Ernest Rossi - Ritmos Ultradianos, de Las Moléculas A La Mente PDF

Ultradian Rhythms de las moléculas al Mind
David Lloyd • Editores Ernest L. Rossi
Ultradian Rhythms de las

moléculas al Mind
Una nueva visión de la vida

editores
El profesor David Lloyd Cardiff Dr. Ernest L. Rossi 125
University Microbiología (BIOSI 1) Howard Ave. Los Osos
Edificio Principal de Cardiff CF10 CA 93402, EE.UU.
3TL Gales, Reino Unido
E-mail: lloydd@cf.ac.uk
ISBN 978-1-4020-8351-8 e-ISBN 978-1-4020-8352-5
Biblioteca del Congreso de control el número: 2008930863
© 2008 Springer Science + Business Media BV

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987654321
springer.com
David Lloyd le gustaría dedicar este libro a la memoria
de Gregorio Weber, Geoffrey Callely y David E.
Hughes, y otros dos científicos experimentales
excepcionales
J. Woody Hastings y Britton Chance en sus
cumpleaños 80ª y 95 respectivamente.
Finalmente el Dr. RR Klevecz, que hizo enormes

contribuciones a nuestras ideas fundamentales en la dinámica
complejidad de los sistemas biológicos. Lamentablemente, Bob
falleció el 13.05.2008, mientras que este volumen estaba en el
curso de la preparación.
v
La belleza es la adecuada conformidad de las partes entre sí y con el todo
HEISENBERG: El significado de la belleza en las ciencias exactas
La simplicidad casi aterrador y la integridad de las relaciones que la naturaleza se extiende repentinamente
ante nosotros y para los que ninguno de nosotros estaba en absoluto preparada
Heisenberg en discusión con EINSTEIN

Expresiones de gratitud
DL desea dejar constancia de su deuda con todos los que ayudaron a este volumen a través de su
producción, especialmente la señora Drusilla Lewis para la interpretación de mi guión, el Dr. Douglas
Murray por muchas de las figuras y los miembros de mi familia (Margaret, Alun, y Siôn Anvita) por su
asistencia.
Finalmente agradecemos a los que están en Springer, Fabio de Castro, Marlies Vlot, Meran Owen, Tanja van
Gaans, André Tournois, S. Padmasani, y V. Ramakrishnan, por su ayuda en todas las etapas de producción de este
libro. 27 de de diciembre de, de 2007
David Lloyd
Ernest L. Rossi
vii
Contenido
Expresiones de gratitud .................................................. ...................................... vii
Introducción: la organización temporal de los sistemas vivos de molécula a la mente .................................................

................................ 1
D. Lloyd, EL Rossi, y MR Roussel
La Parte I genético-molecular-nivel celular
1 El reloj Ultradian (~ 40 min) en levaduras

Saccharomyces cerevisiae .................................................. ...................... 11
D. Lloyd, DB Murray, RR Klevecz, J. Wolf, y H. Kuriyama
2 Enox Proteínas: ultradianos base-hexahidrato Copper

Osciladores de reloj biológico de la célula .............................................. 43
DJ Morré y DM Morré
3 autoorganizado intracelular Ultradiana Ritmos Proporcionar directa

La comunicación celular-celular .................................................. ...................... 85
VY Brodsky y D. Lloyd
4 La fosforilación Dinámica en células de mamífero .................................. 105

DA Gilbert y KD Hammond
5 ¿Hay un reloj mitocondrial? .................................................. .......... 129

MA Aon, S. Cortassa, y B. O'Rourke
Parte II Sistemas de invertebrados
6 Ultradian y ritmos circadianos: Experimentos y modelos ............ 147

B. Fuentes-Pardo, C. Barriga-Montoya, M. Lara-Aparicio, y S. López
de Medrano
ix
X Contenido
7 Ultradian Lovesong Rhythms en Drosophila ......................................... 163

CP Kyriacou
8 de gama media Ultradian Rhythms en Drosophila y el

Problema del reloj circadiano .................................................. ...................... 175
HB Dowse
9 Tidal Rhythms .................................................. ........................................ 201

MK Chandrashekaran y VK Sharma
Parte III El Neuroendocrineal y nivel de desarrollo
10 pulsátil de la hormona de secreción: Mecanismos,

Significación y Evaluación .................................................. .................. 229
JD Veldhuis
11 Ultradiana Ritmos como la firma dinámica de la vida ......................... 249

FE Yates Yates y LB
12 El sistema de mamífero Circadian indicación de la hora ................................. 261

U. Schibler
Parte IV Ultradian y ritmos circadianos en la experiencia humana
13 ultradianos Ritmos de rendimiento cognitivo durante

La privación del sueño .................................................. ................................... 283
CM LaJambe y FM Brown
14 EEG de alta frecuencia y su relación con la función cognitiva ..... 303

HC Sing
15 Total de la privación del sueño y el rendimiento cognitivo:

El caso de múltiples fuentes de variación ............................................ 343
H. Babkoff, A. Goldstein, y G. Zukerman
16 Preguntas abiertas en mente, los genes, la conciencia y el comportamiento:

Los circadianos y ultradianos Ritmos de arte, la belleza y la verdad en la creatividad .................................................
.......................... 391
EL Rossi y Rossi KL
17 genes, y sueños del sueño .................................................. ...................... 413

S. Ribeiro, C. Simões, y M. Nicolelis
18 Epílogo: Una nueva visión de la vida .................................................. ............. 431

D. Lloyd y EL Rossi
Índice .................................................. .................................................. .............. 441

Introducción: la organización temporal de los
sistemas vivos de molécula a la mente
D. Lloyd 1, EL Rossi 2 y MR Roussel 3
Es el patrón mantenidos por esta homeostasis, que es la piedra angular de nuestra identidad
personal. Nuestros tejidos cambian a medida que vivimos: los alimentos que comemos y el aire
que respiran convertirse en carne de nuestra carne y hueso de nuestro hueso, y los elementos
momentáneos de nuestra carne y hueso pasan fuera de nuestro cuerpo todos los días con
nuestros excrementos. No somos más que remolinos en un río de agua inagotable. No somos
el material que permanece, pero los patrones que perpetúan a sí mismos.
Wiener, 1954
¿Cómo se llaman estructuras son procesos lentos de larga duración, las funciones
son procesos rápidos y de corta duración.
Von Bertalanffy, 1952
Imágenes de la Tierra tomadas desde un satélite en órbita hacen hincapié en la transición brusca de la intensidad de la
luz, temperatura y humedad relativa que casi todos los puntos en nuestras experiencias planeta dos veces al día. La
media luna del alba barrer la tierra, como lo ha hecho a un millón de millones de veces desde que comenzó la vida,
quedará impreso en nuestra trayectoria evolutiva y las características fisiológicas de nuestro linaje ancestral. Nacemos
en circunstancias regularmente periódicas; las capacidades de los organismos vivos para utilizar la separación de la
luz ambiental de la oscuridad han dado un extraordinario repertorio de medios para su explotación. Las propiedades
del organismo están inmersos con parámetros geofísicos del planeta por la circadiano ( τ aproximadamente 24 h) de
reloj, un mecanismo biológico con compensación de temperatura interna que es a la vez re-ajustable y entrainable.
Evolución de los procesos mediante los cuales se produce la adaptación de la red bioquímica endógena a los ciclos
diarios de noche y de día no es más que un aspecto de la auto-optimización del sistema viviente. El reloj circadiano,
ubicuo, al menos, de las cianobacterias a los seres humanos se basa en una estructura de tiempo enormemente
complejo, por lo que si consideramos típica
1 Microbiología (BIOSI 1), Edificio Principal, Escuela de Biociencias de Cardiff, PO Box 915, Cardiff CF10 3TL, Gales,
Reino Unido
2 125 Howard CVA. Los Osos, CA 93402, EE.UU.
3 Departamento de Química y Bioquímica, Universidad de Lethbridge, Lethbridge, Alberta, TIK 3M4, Canadá
D. Lloyd, E. Rossi (eds.), Ultradian Rhythms de las moléculas al Mind, 1

© Springer Science + Business Media BV 2008
2 D. Lloyd et al.
tiempos de relajación de las reacciones de componentes, estos se extienden durante muchas décadas logarítmicas de tiempo
(Fig. 1a). Nosotros por lo tanto debemos estar preparados para estudiar los procesos que son relevantes para la vida en
escalas de tiempo que van desde attosegundos a gigaseconds y más allá, de esos eventos completados en escalas
sub-moleculares a las tasas de cambio evolutivo. Visto de esta manera, el control circadiano representa una ventana muy
pequeña en un inmenso abanico, uno que todavía está comprendido vagamente, porque no se estudia como parte de un todo
más complicado enormemente.
La clave para la comprensión de que todo es un centro más central, una base de tiempo más primitivo,
una que abarca tanto la biofísica y la bioquímica, tanto la biología celular y la reproducción celular (Lloyd et
al, 1982;. Lloyd y Gilbert, 1998; Lloyd y Murray, 2005, 2006, 2007). Este es el reloj ultradian; designado con
mayor precisión el reloj circahoralian (Brodsky, 1975), ya que su periodo es de aproximadamente 1 h. Esta
base de tiempo sólo ha sido reconocida desde su descubrimiento en la ameba suelo
castellanii Acanthamoeba en 1979, de nuevo como un mecanismo de compensación de temperatura, que es

por lo tanto más de una oscilación e incluso más de un ritmo. Mientras en A. castellanii su periodo es de
aproximadamente 69 min (Edwards y Lloyd, 1978,
1980), en otros organismos este valor es diferente. En una especie de levadura, Candida utilis, es 30
min (Kader y Lloyd, 1979), en otra, Schizosaccharomyces pombe, 40 min (Poole et al., 1973). El
protozoo ciliado, Tetrahymena piriformis
tiene un reloj de 50 min (Lloyd et al., 1978); en el flagelado fasciculata Crithidia es 66 min (Edwards et al.,
1975, Fig. 1b). Estos valores no tienen un significado especial
per se, que no sea como una expresión de una selección auto optimizado, especialmente apropiado para las redes de
característica algo diferentes de estas diferentes especies. En los seres humanos, el 90 min básica ritmo de actividad
resto (BRAC) observada por primera vez en 1953, por Aserinsky y Kleitman probablemente representa un fenómeno
análogo.
Excepto en los organismos en sus estados criptobiótico, en las actividades de la red bioquímicos se reducen al
mínimo a niveles muy bajos de actividad, parece probable que este reloj ultradiana opera en todos los organismos
unicelulares, en todas las células de metazoos y las plantas, y por lo tanto en todos los organismos en casi todo
momento . Su naturaleza omnipresente subraya su importancia fundamental en el núcleo de la coherencia, el ritmo
de batería insistente a la que están vinculados los metabólicas y biosintéticas caminos, eventos y procesos. La red
intracelular, con la participación como lo hace no sólo secuencias de pasos catalizadas por enzimas, sino también la
unión de control de ligandos, tanto la proteína-DNA estimuladores e inhibidores, así como y las interacciones
proteína-proteína menos bien entendidos está orquestada por referencia a este reloj.
Al igual que los relojes se pueden construir que indican el año, fecha, hora, minuto y segundo, los organismos vivos
también tienen que coordinar las actividades en un rango de escalas de tiempo. Lejos del ecuador, el año es una escala
de tiempo biológicamente importantes, y es bien sabido que las plantas y los animales son muy expertos en la
preparación para los cambios de las estaciones. Podría decirse que el reloj biológico mejor estudiado es el circadiano,
que permite una variedad de organismos, desde bacterias a seres humanos, para hacer frente a los ciclos diarios de
iluminación y la temperatura. El reloj circahoralian los organismos que aportan con una hora biológica, con
consecuencias que se analizan en detalle en este libro. Lo de minutos y segundos biológicos? ¿Nuestros relojes
internos tienen ritmos rápidos que permiten la medición de intervalos de tiempo más corto que la hora del reloj biológico
de la circahoralian?
Introducción: la organización temporal de los sistemas vivos 3
UNA
La activación de los
canales de Na +
Acontecimientos y procesos
dentro de las proteínas
La rotación de la
rodopsina en varilla
Transcripción
membrana ciclo completo de
de la pared y la
crossbridging muscular
membrana de
Backbone
montaje,
movimientos locales
traducción
enzima más rápido ciclo completo de Na + K +
la cadena lateral
reacción bomba
movimientos locales
metabolismo intermediario
El tiempo de conservación de la energía y de membrana

Lunar circadiano humano Anual
tránsito de Na + en fenómenos de transporte
esperanza
canal de vida
Proteínas de membrana y los
cambios conformacionales
t 12 reoxidación de la cadena de transporte de electrones

CH 3 colisiones
atómicas rotaciones
citocromo a + a 3 succinato deshidrogenasa
H 2 rotación O
en agua a
granel
- 12 -6 0 6
log [Tiempo (s)]
segundo CIRCADIANO
ultradiana
24h
CIRCAHORALIAN
ciclo celular
18 h
100 min
circadiano quantal
Acanthamoeba incrementos
Dictyostelium Chlamydomonas
Crithidia Paramecium
Schizosaccharomyces infradianos
5 minutos Tetrahymena
ultradiana Candida 4h
Acanthamoeba
Paramecium
Crithidia
Cell - dominio ciclo
Dictyostelium
Chlamydomonas
Tetrahymena
ST
Schizosaccharomyces
epigenética
dominio metabólica Tetrahymena dominio
AII
Candida
-1 0 1 2 3
log [Tiempo (min)]
Figura 1 Los dominios de tiempo de los sistemas vivos: ( una) tiempos de relajación aproximada (a un retorno de 1 / e de un pequeño efecto
perturbative (Goodwin, 1963) se indican. ( segundo) tiempos de ciclo de reloj y la división celular ultradian en eucariotas inferiores
4 D. Lloyd et al.
El reloj biológico puede tener varios de los minutos. oscilaciones de calcio tienen períodos que van de
segundos a minutos, pueden ser iniciados por una variedad de estímulos biológicos (hormonas, etc.) y pueden
servir como una base de tiempo para la transmisión de señal fiable y la orientación en vivo ( Berridge y Galione,
1988; Gu y Spitzer, 1995; Hajnóczky et al., 1995; Dolmetsch et al., 1998). Las oscilaciones en el transporte de
iones a través de las membranas mitocondriales, de nuevo con períodos de unos pocos minutos, se han
observado en las suspensiones mitocondriales (Gooch y Packer, 1974). oscilaciones sostenidas de potencial
mitocondrial interna de la membrana, NADH y la producción de especies reactivas del oxígeno con una frecuencia
similar también se han observado en células intactas (Aon et al., 2003). oscilaciones mitocondriales que ocurren
en las células no alteradas también se han visto (Bashford et al, 1980;.. Aon et al, 2007). Sin embargo, no es
inconcebible que tales oscilaciones proporcionan una referencia de tiempo local (es decir, dentro de la
mitocondria individuo) en la escala de tiempo de minutos.
Recientemente, hemos observado oscilaciones metabólicos simultáneas en tres, y tal vez de cuatro
diferentes escalas de tiempo en una población de levadura en ciernes crecido en cultivo continuo (Roussel y
Lloyd, 2007). La Figura 2 muestra los tres modos de oscilación que hemos estudiado en detalle. El período más
largo observado el resultado de sincronía cellcycle parcial. El ritmo circahoralian conocido también apareció
claramente en nuestros datos, a pesar de que fue borrada periódicamente por el ciclo celular asociada a
11 20
10.5
15
10
9.5
10
9
8.5
0 20 40 60 80 0 50 100 150 200 250
t / min t / min
35
30
PAG 32 ( unidades arbitrarias)
25
20
15
10
5
680 700 720 740 760 780
t/h
Figura 2 los m / z = 32 señal del experimento reportado por Roussel y Lloyd (2007). Esta señal se corresponde con el oxígeno
disuelto en el medio fermentador. Vemos una jerarquía de oscilaciones asocia, desde la más lenta a más rápida, con el ciclo
celular, el reloj cirahoralian, y un oscilador bioquímica, que aún no identificado con un período de aproximadamente 4 min
oscilaciones. También observamos oscilaciones de pequeña amplitud con un periodo de 4 min. Estas
oscilaciones parecen tener un origen celular (es decir, que no son estrictamente un fenómeno colectivo de
la cultura, ni son un artefacto físico-química) y pueden ser la manifestación a nivel de población de las
oscilaciones mitocondriales descritos anteriormente.
Además de los tres modos de periódicos descritos anteriormente, se observó fluctuaciones muy irregulares en el
CO 2 y H 2 señales S con un tiempo característico del orden de 1 min. Por desgracia, la escala de tiempo de estas
fluctuaciones fue similar a nuestro tiempo de muestreo (12 s), de modo que es difícil hacer afirmaciones definitivas
sobre la naturaleza de este oscilatoria (caótica?) De modo. Curiosamente, las fluctuaciones rápidas e irregulares (con
un tiempo característico de unos pocos segundos) también se han observado en hojas de la planta después de la
transferencia a un mínimo de CO 2 medio ambiente (Roussel et al., 2007). En ambos casos, se presentan estas
fluctuaciones rápidas en organismos sanos. Además de los relojes con salidas regulares, por tanto, parecería que las
células pueden mostrar los modos oscilatorios irregulares. Ya sea que estos modos son caóticos o estocástico es
desconocido en este momento, como lo son sus posibles mecanismos y funciones fisiológicas, en su caso.
Lo de los relojes más rápidos, con períodos en la segunda escala de tiempo? Debido a las dificultades inherentes
al estudio de tales ritmos rápidos, se sabe muy poco de la relojería celular en esta escala de tiempo, y menos aún en
escalas de tiempo por debajo del segundo. oscilaciones de calcio operan en diferentes tejidos y situaciones en un
intervalo de escalas de tiempo, hasta el segundo rango (Berridge y Galione, 1988). Este versátil cronometrador puede
así funcionar como el segundero del celular en algunas situaciones.
En los relojes hechos por el hombre, típicamente hay un solo oscilador rápido que está orientado hacia abajo
varias veces para generar segundos, minutos, horas y cronómetros día. Lo que los relojes biológicos? Se sabe
teóricamente que osciladores rápidos pueden ser acoplados para generar ritmos más lentos cuyo período se
determina en parte mediante el acoplamiento de topología (Barrio et al., 1997). También hay un par de líneas de
evidencia que sugieren que los osciladores circadianos circahoralian y están relacionados de alguna manera (Dowse
y Ringo, 1992; Fuentes-Pardo y Hernández-Falcón, 1993; Lloyd y Murray, 2005). Parece poco probable sin embargo,
que todas las funciones de cronometraje de las células derivan de un solo reloj primitivo. Incluso cronometraje
circadiano puede implicar más de un reloj en algunos organismos (Morse et al, 1994;. Johnson, 2001; Lillo et al.,
2001). La metáfora tal vez deberíamos tener en cuenta para las funciones de cronometraje de un organismo vivo es,
pues, el de un laboratorio científico en el que existen múltiples relojes para satisfacer diversas necesidades: nuestros
sistemas de adquisición de datos por lo general se han incorporado en los relojes. Normalmente tenemos algunos
cronómetros de sobremesa sencillos para la sincronización de tareas rutinarias. Y, por supuesto, el experimentador
lo general posee un reloj de pulsera para él o ella misma de la hora del té recordar.
Los “dominios de tiempo de los sistemas vivos”, presentado en la Fig. 1a y b son, evidentemente, una
perspectiva “bottom-up” de moléculas a células y organismos que ilustra la forma en que normalmente construimos
una visión reduccionista de la vida. Si bien esta perspectiva de abajo hacia arriba es impecablemente científica no
siempre es significativa para la mente filosófica buscar el significado y la importancia de todo esto para la
comprensión de la vida humana y la experiencia (Rossi, 2007). Para el significado y la comprensión, nuestra
conciencia menudo parece preferir una perspectiva “top-down” en donde podemos utilizar la reduccionista
6 D. Lloyd et al.
“Hechos” para construir una comprensión cada vez más útil de nosotros mismos en el mundo. Esto es lo que
se espera lograr en la cuarta sección de este volumen: Ultradiana y ritmos circadianos en la experiencia
humana.
Charles Darwin, en una pequeña declaración di cuenta en la selección natural en el capítulo cuatro de El origen de
las especies, comentarios sobre el significado de lo que hoy designamos como ultradian y ritmos circadianos en la
experiencia humana.
Se puede decir que la selección natural es diario y minucioso examen por hora, en todo el mundo, todas las variantes,
incluso el más mínimo; rechazar aquello que es malo, preservando y añadiendo todo lo que es bueno; trabajando silenciosa
e insensiblemente, donde y cuando se presente la ocasión en la mejora de cada ser orgánico en relación con sus
condiciones orgánicas e inorgánicas de vida. No vemos nada de estos cambios lentos en curso, hasta que la mano del
tiempo ha marcado los largos lapsos de edades, y luego de manera imperfecta es nuestra opinión en largas edades
geológicas pasadas, que sólo vemos que las formas de vida son ahora diferentes de lo que antes eran.
Tomamos esta declaración por Darwin muy en serio, de hecho, para ayudar a unificar los de abajo arriba y de arriba
hacia abajo perspectivas de este volumen. En nuestro último capítulo generalizamos las implicaciones de la selección
natural de Darwin para explorar una nueva vista de la importancia del arte, la belleza y la verdad en el nivel
molecular-genómico. Utilizamos la investigación actual sobre los orígenes evolutivos de la conciencia que distingue
entre la experiencia y el comportamiento de los seres humanos y otros primates en los niveles de la anatomía del
cerebro, la actividad neuronal, y la expresión génica. Tomamos unos pasos tentativos hacia la creación de una nueva
ciencia de la genómica psicosocial para resolver la controversia naturaleza-educación ahora canoso con la
investigación epigenética recientes sobre las vías moleculares de comunicación entre la mente, el cerebro, el cuerpo y
los genes.
En todo esto hay que pedir la indulgencia del lector para que realmente identificamos con Isaac Newton
cuando describe la ética científica.
No sé lo que puede parecer que el mundo, pero en cuanto a mí mismo, me parece haber sido sólo como un niño jugando en la
orilla del mar y divirtiéndome ahora y luego encontrar un guijarro más liso o una concha más bonita que de ordinario , mientras el
gran océano de la verdad estaba por descubrir todo delante de mí.
Sólo podemos esperar que la incertidumbre creativa que todos naturalmente experimentar con nuestros esfuerzos
torpes en el laboratorio, la clínica y la difusión pública serán resueltos al menos en parte, por los serios esfuerzos y
la imaginación de los excelentes colaboradores de este volumen.
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humanos. Nueva York: Doubleday, p 96
Capítulo 1
El reloj Ultradian (~ 40 min) en levadura ( Saccharomyces
cerevisiae)
D. Lloyd 1, DB Murray 2, RR Klevecz 3 *, J. Lobo 4, y H. Kuriyama 5
Resumen A, crecido continuamente, el sistema de cultivo de levadura aeróbica controlada con precisión muestra
una oscilación respiratoria sostenida autónoma (es decir, un alto cambio de amplitud en O disuelto 2 niveles: el
residual S 2 lo que queda después de que los organismos usan lo que necesitan). Este estado síncrona organizada
de forma espontánea puede mantenerse durante largos periodos (meses) y continuamente monitoreado para el
estado redox intracelular (por salida directa fluorimétrico para los nucleótidos de nicotinamida: excitación 366 nm,
emisión 450 nm), y se disolvió gases (O 2 electrodo y / o membrana directo de entrada de espectrometría de masas
para O 2, CO 2 y H 2 S, muestreado en un ciclo de 15 s). La población de cultivo completo ( ~ 5 × 10 8 organismos / ml) se
comporta metabólicamente como si se tratara de una sola célula, por lo que el análisis para los intermedios
metabólicos (ceto y amino-ácidos, ácidos carboxílicos), componentes redox (glutatión, cisteína, NAD (P) H y
reactiva O 2 especies) y productos (acetaldehído, ácido acético y etanol), con el muestreo a intervalos de tiempo
frecuentes da información fiable sobre las relaciones de fase en el ciclo ultradiano aproximadamente 40 min. los
niveles de peroxidación lipídica indican los niveles cambiantes de estrés oxidativo. Microarray análisis muestra una
oscilación de todo el genoma en la transcripción, con máximos de expresión en tres intervalos casi igualmente
espaciados en la 40 min de tiempo de base. El primer grupo temporal (4.679 de 5.329 genes expresado) se
produjo al máximo durante la fase reductora, mientras que los 650 restantes se detectaron transcripciones máximo
en la fase oxidativa. Además, cuando se analizaron muestras fijadas de levaduras de ADN usando citometría de
flujo, ráfagas síncronos en la iniciación de la replicación del ADN (que se produce en aproximadamente el 8% de la
población total) se muestran para coincidir con la disminución de las tasas de respiración. Un aspecto definida con
precisión de la generación dependiente conformacional de energía mitocondrial
* Dr. Bob Klevecz falleció el 13.05.2008

1 Microbiología (BIOSI 1) Edificio Principal, Escuela de Biociencias de Cardiff, PO Box 915, Cardiff CF10 3TL, Gales,
Reino Unido
2 Instituto Avanzado de Biociencias de la Universidad de Keio, Tsuruoka, Yamagata, 997-0017, Japón
3 Dinámica de Grupo, Departamento de Biología, Instituto de Investigación Beckman de la Ciudad de la Esperanza Medical
Center, Duarte, CA 91010, EE.UU.
4 Universidad Humboldt, Berlín Invalidenstr 42/43, D-10115, Alemania
5 Ingeniería Bioquímica Lab., Instituto Nacional de Ciencia Industrial Avanzada y Tecnología, AIST
Tsukuba, Ibaraki, Japón

12 D. Lloyd et al.
cambios, la maquinaria para la síntesis de proteínas y la degradación y para el montaje ribosoma mitocondrial
son también todos los bloqueados en la fase de ciclo de reloj ultradian. Esto indica la naturaleza penetrante y
global de la coordinación temporal del crecimiento y la división celular. Los actores principales en este sistema
modelo de levadura se identifican como algunos de los componentes más altamente conservadas comunes a
todos los eucariotas. Por lo tanto un tambor-beat primordial, fundamental e insistente resuena en todos los
sistemas eucariotas, en microbios, animales y plantas. El reloj ultradian que la co-evolucionó con el aumento de
O atmosférica 2 es anterior y apuntala el reloj circadiano en el núcleo central de la relojería intracelular endógeno.
Representa el prototipo de toda la ritmicidad biológica: los relojes circadianos evolucionado mucho más
recientemente, casi como la guinda del pastel.
Palabras clave Levadura, auto-sincronía, la respiración, estado redox, interruptor metabólico, regulación transcripcional,
la división celular ciclo de reloj ultradiana
1.1 Introducción: El cultivo continuo de levadura - un sistema ideal para el

estudio
comprensión detallada de la estructura de tiempo de los procesos intrincadamente ordenados de generación

de energía, transformaciones metabólicas, la síntesis y el ensamblaje de las membranas y orgánulos, así como
la organización de la dinámica cromosómicas y el ciclo de división celular, requiere estudios, ya sea en una
sola célula o en síncrono poblaciones de células u organismos. Mientras que el primero se limita incluso ahora
(a pesar de enormes avances en microscopía óptica, procesamiento de imágenes, la microfluídica y
microscopía de fuerza atómica), y el último es generalmente problemático debido a las dificultades asociadas
con la preparación de material sin perturbativamente perturbado “normalidad”. Sin embargo, en una
contribución seminal publicado en 1992, el grupo de Kuriyama descubrió un método que dio espontánea
auto-sincronía de la densa (~ 5 × 10 8 organismos / ml) los cultivos de Saccharomyces cerevisiae ( Satroutdinov
et al.,
1992). La cepa empleada (IFO-0233, IFO, Instituto de Fermentación, Osaka, Japón), es la levadura de un
destilador. Durante lotes crecimiento en medio de crecimiento complejo que contiene glucosa a pH 3,4 con un
suministro constante de aire (calculado para cada reactor de acuerdo con su coeficiente de transferencia de
oxígeno específica), la glucosa se consume para producir biomasa, CO 2, H 2 O y etanol, así como muchos otros
productos de fermentación. Después de la utilización de etanol, el agotamiento de trehalosa y glucógeno en la
segunda etapa de esta diauxico resultados de crecimiento en la iniciación de la respiración oscilatorio, como se
indica por 40 ciclos min de O disuelto 2 y compañía 2 Inicio de cultivo continuo (Fig. 1.1) en esta etapa, da un
suministro continuo de material para la vigilancia a largo plazo de los organismos a través de muchos miles de
generaciones durante un período de muchos meses. Las sondas rápidamente respondieron inmersos en la cultura
dan intervalos altamente muestreados, por ejemplo para NAD (P) H de fluorescencia 50 k muestras / s, para dis-
1 El reloj Ultradian (~ 40 min) en levaduras 13
Fig. 1.1 (a) El Dr. Hiroshi Kuriyama trabajar con un cultivo continuo de Saccharomyces cerevisiae:
( segundo) El sistema de cultivo continuo. Los impulsores fueron impulsados por un motor de 24 V (K; línea verde) y controlados por una fuente
de alimentación ( UNA). Se midió la temperatura utilizando un 100 sonda Pt (línea amarilla) y controlado ( SEGUNDO) a un usuario del punto de
ajuste por un 333 W calentador (línea rosa). Una camisa de agua (a 10 ° C) que consiste en un tubo de goma envuelta alrededor del recipiente
de vidrio ( SOL) proporciona refrigeración (no mostrado). pH se midió utilizando un electrodo de vapor gel esterilizable conectado (línea cian) a
una
(continuado)
14 D. Lloyd et al.
Fig. 1.1 ( metro continuación) pH ( DO). pH se controló automáticamente ( RE) por la adición de
M NaOH 2,5 (línea azul oscuro) o 2 N de ácido fosfórico (línea roja). Un medidor de oxígeno ( MI) estaba conectado a un electrodo de
oxígeno polarográfico (línea magenta). aire seco estéril se alimenta (línea de color negro) al fermentador a través de un brazo de rociado, su
caudal regulado por el controlador de flujo de un Aalborg mas ( F). aire de escape se pasó a través de un condensador (10 ° C) y salió a
través de dos filtros estériles ( J). medio estéril se almacenó en un embalse (10 l; L) y se bombea en el fermentador por bajo flujo de la bomba
peristáltica (I; Microperpex, LKB) Para evitar volver contaminación el medio se bombea a través de un dispositivo de antigrowback antes de
la entrada al recipiente ( SOL). Los residuos se recogió del fermentador por un vertedero brazo de cristal. Una bomba peristáltica ( H; 101U
Watson-Marlow) bombea entonces los residuos en un recipiente de recogida (línea blanca). Además había un conjunto de doble válvula de
muestra y tres puertos auxiliares con septos de goma que se utilizaron para el aparato adicional o adición de impulsos de agentes
purturbating. Los datos fueron adquiridos por un software interno que controla el tablero acquistion de datos (DAS 16, placas de
computadoras) y fue programado por el usuario para recopilar y almacenar datos (hasta 1 s intervalos). En algunos experimentos (no
mostrados), se utilizó una sonda de espectrometría de masas de membrana de entrada (para la medición de gases y compuestos volátiles
de bajo peso molecular directamente), ya sea por inmersión en el cultivo, o se expone al gas de espacio de cabeza, y un disco giratorio de
doble canal fluorímetro (para medir los niveles redox de NAD () H y / o flavinas P; Johnson Foundation, Universidad de Pensilvania) estaba
ligado a la embarcación utilizando guías de luz condiciones estándar empleadas fueron: vol trabajo. 800 ml; tasa de dilución, 0.085 h -1; velocidad
del agitador, 800 rpm; tasa de flujo de aire, 180 ml min -1; temperatura 30 ° C (± 0,2) y pH controlados en 3.4. inyecciones de pulso se llevaron
a cabo a través de un filtro estéril (0.2 μ m porosidad)
O resuelto 2 10 muestras / s (Murray et al., 2007). La lectura más conveniente, se disolvió O 2, también puede ser
supervisada por membrana entrada de espectrometría de masas, como pueden co 2, H 2 S y etanol. Near-infra-rojo
espectroscopia se pueden utilizar en línea para el etanol, glucosa, NH 3, glutamina y la biomasa (datos no publicados).
El estado oscilatorio de este sistema de forma autónoma autosostenido es en gran medida independiente de la
glicólisis, y las puertas del ciclo celular (Klevecz et al., 2004); su período de aproximadamente 40 min es
compensado en temperatura (Fig 1.2;. Murray et al., 2001). Por lo tanto sus características de cronometraje colocan
en el dominio del tiempo ultradian (como se define por su característica de ciclismo muchas veces durante un día).
Ese control de reloj similar puede ser demostrado cuando se utiliza etanol como fuente de carbono dominante en el
medio de crecimiento muestra que estas oscilaciones no son las oscilaciones asociadas del ciclo celular glucolítica o
bien conocidos (Keulers et al., 1996).
Fig. 1.2 Efectos de los cambios de temperatura a paso sobre las oscilaciones respiratorias en un cultivo continuo de S.
cerevisiae crecido en medio que contiene etanol. (A) disuelto O 2, y (b) la temperatura se mide continuamente en línea (Murray
et al., 2001)
1.2 Descubrimiento del reloj Ultradiana
Es su naturaleza sostenida que confiere al 40 min periodicidad el estado de un ritmo y independencia de la

temperatura eleva todavía más que a la de un reloj biológico. Por lo tanto, comparte propiedades importantes
con el reloj circadiano más estudiado intensamente-así como relojes físicos (Lloyd et al., 2002a): El último fue
reconocido por primera vez como un cronometrador endógeno en 1729 (de Mairan). El reloj Ultradian,
inicialmente llamado el “epigenética Reloj” finalmente fue caracterizado en 1982 como un cronometrador
ultradian con compensación de temperatura en la ameba suelo, Castellanii Acanthamoeba ( Edwards y Lloyd,
1978, 1980; Lloyd et al., 1982). oscilaciones respiratoria durante el ciclo de división celular de los cultivos
síncronos de este organismo que había sido producido por un procedimiento de selección de tamaño
mínimamente perturbar mostraron ser de fase acoplados a los cambios de amplitud altos en los tamaños de
agrupación de nucleótidos de adenina (ATP, ADP y AMP) y para ciclos de acumulación de ARN celular total y
las proteínas. La Q 10 valores para los periodos de la O 2 de consumo y de proteínas ritmos fueron,
respectivamente, 1,03 y 1,05 sobre el intervalo de temperatura de 20 ° C a 30 ° C mientras que el Q 10 para el
ciclo de división celular (16 y 7,8 h, respectivamente) era sólo más de 2 sobre el mismo rango de temperatura
(Fig 1.3a;.. Marques et al, 1987). Estas observaciones establecieron claramente una función de cronometraje
de este reloj Ultradian, de modo que una relación quantal entre este reloj y el tiempo de ciclo celular, como
anteriormente propuesto para células de mamífero (Klevecz, 1976) y posteriormente se muestra en eucariotas
inferiores (Chisholm y Costello, 1980; Lloyd et al, 1982;. Homma y Hastings, 1988) es evidente. resultados
similares obtenidos previamente para cultivos síncronos de otros eucariotas inferiores (las levaduras, Candida
utilis ( Kader y Lloyd,
dieciséis D. Lloyd et al.
una
90
τ
(MIN) 60
EPIGENÉTICA
RESPIRACIÓN
CELULAR (H)
30
(Gales)
PROTEIN
CICLO (MINNESOTA)
0
20 25 30
TIEMPO
16 = 2)
12
8
20 25 30
TEMPERATURA ( 8 C) (Q 10
Fig. 1.3 Dependencia de la temperatura de la oscilación respiratoria en ( una) Los períodos de las salidas de reloj impulsado en ultradian Castellanii
Acanthamoeba, en contraste con los tiempos de ciclo celular (Marques et al., 1987); análisis de datos de proteínas calculadas por métodos
independientes en Gales ( una) y Minnesota ( segundo). Los periodos de la oscilación respiratoria en la levadura calculados por Período
Analyzer y transformada rápida de Fourier análisis (FFT) (Murray et al., 2001)
1979) y Schizosaccharomyces pombe ( Poole et al., 1973), para un protista flagelado ( fasciculata
Crithidia, Edwards et al., 1975) y un ciliado ( Tetrahymena piriformis,
Lloyd et al., 1978) indicó que el reloj Ultradian es un temporizador en muchos sistemas. Analogías con el
BRAC 90-min (ciclo básico resto-actividad) observada durante el sueño
Los estudios en seres humanos en el laboratorio de Chicago Nathanial Kleitman (Aserinsky y Kleitman,
1953) son claras, y sugieren que el reloj Ultradiana es un controlador de tiempo universal a partir de ameba a
los seres humanos. El periodo del reloj Ultradiana es diferente en cada uno de los organismos estudiados, es
de suponer que representa un valor selfoptimized para la red intracelular que es distintivo para cada especie.
De todas las especies estudiadas, parecía que la proliferación celular asimétrica de las levaduras de
panadería o de cerveza por gemación haría estudios de ritmos ultradian más complicado. Sin embargo, las
observaciones fortuitas de Satroutdinov et al. (1992) modificado este punto de vista, y pronto se hizo evidente
que el sistema de cultivo continuo auto-organizados espontáneamente ofreció enormes posibilidades para el
control continuo del reloj Ultradiana durante períodos de tiempo prolongados y por métodos no invasivos. La
naturaleza compensación de temperatura del oscilador min levadura 40 se investigó intensamente (Figs 1.2,
1.3b;. Murray et al., 2001). Así culturas de glucosa alimentados mostraron una Q 10 de 1,06 entre 27 ° C y 34 ° C
mientras que los cultivos con etanol crecido dio un valor de 0,85 (es decir, fueron compensado en exceso algo)
de control homeodinámica como una función de la tasa de dilución de los cultivos continuos también se tomó
nota.
1.3 Estudios metabólicos de la levadura Reloj Ultradiana
1.3.1 Carbono Metabolismo
El cultivo continuo aeróbica de levadura puede ser suministrado con glucosa (Satroutdinov et al, 1992;.. Keulers
et al, 1996) (. Keulers et al, 1996), etanol, o acetaldehído (Keulers y Kuriyama, 1998) como las principales
fuentes de carbono (además de los presentes en el extracto de levadura común a todos los medios de cultivo
empleado. mientras que para el crecimiento en glucosa o etanol el período de la oscilación “metabólico” era de
unos 40 min, con acetaldehído 290 mM como fuente de carbono primaria era aproximadamente 80 min.
acetaldehído, acetato, etanol, O disuelto 2 y compañía 2 producción eran todas las variables oscilatorios (Fig. 1.4),
con el acetaldehído y acetato aproximadamente en fase con O 2 velocidad de absorción (es decir, estos
productos eran en un máximo durante baja concentración de oxígeno disuelto). Esta respiración mejorada
indica que el acetaldehído y acetato nunca superaron sus niveles potencialmente inhibidoras, y que este era el
mismo con independencia de cuál de las tres fuentes de carbono principales fueron empleados. cálculos de
flujo de equilibrio indicaron que la producción de etanol a partir de acetaldehído se produjo periódicamente
durante la oscilación, y fue acompañado por una disminución de la conversión de acetaldehído a acetato y
acetil-CoA. Se sugirió que las tasas de disminución de flujo de acetaldehído al ciclo TCA estaban relacionados
con la disminución de la actividad respiratoria debido a algún efecto inhibidor sobre la cadena respiratoria
mitocondrial. La importancia de acetaldehído (pero no O 2 o etanol) como agente de sincronización específico se
había sospechado previamente (Keulers et al., 1996), cuando se observó que las altas tasas de aireación que
conduce a la pérdida de CO 2 y el aldehído volátil condujo a la pérdida del estado oscilatorio. La confirmación de
que el sincronizador
18 D. Lloyd et al.
200 una
160
[O 2] metro METRO
120
80
40
0
6 12 18 24
Tiempo (h)
40 180
segundo 1.4
160
36
1.2
140
[Acetaldehído] mM
1.0
[Etanol] mM
32
120
0.8
28
100
0.6
24 80 0.4
[O 2] metro METRO
60 0,2
20
180 90
do
2.4
S 2- PR ( metro moles g (celular) - 1 h- 1
160
2.0
80
140
NAD (P) H fluorescencia
(unidades arbitrarias)
1.6
120
70
1.2
100
0.8
80 60
0.4
60
0.0 50
0 90 180 270 0 90 180 270 360 0
Fig. 1.4 las variables oscilatorios vigiladas de forma continua (disuelto O 2 y NAD (P) H y metabolitos en la muestra de los cultivos
continuos de aeróbicos de levadura. ( una) La oscilación respiratoria. ( segundo, do) ángulo de fase parcelas con respecto a O disuelto 2 (....), de
acetaldehído ( ▲); ( segundo), etanol ( ●; segundo)
S 2- PR (tasa de producción de sulfuro, ■; do), y NAD (P) H de fluorescencia (-; do). se doubleplotted Los datos (de lado a lado) con el fin de
aclarar los eventos relacionados con fase-(Murray et al., 2003)
Fig. 1.5 curvas de respuesta de fase para acetaldehído desplazamiento de fase de la oscilación respiratoria en la levadura. El O
disuelto 2 (...) parcela proporciona una guía a la fase de la inyección. La línea recta en el panel superior (3 mM) es la regresión lineal de los
puntos obtenidos antes y después del “punto de interrupción” (0 °). Los datos son de doble trazado (lado a lado) con el fin de aclarar los
eventos relacionados con fase-(Murray et al., 2003)
era acetaldehído en lugar de CO 2 esperado los experimentos definitivos de Murray et al. (2003) que demostró la
capacidad de desplazamiento de fase de acetaldehído (Fig. 1.5, véase también el capítulo 3).
Metabolismo 1.3.2 Azufre
Un avance en la comprensión del mecanismo de la oscilación vino con el descubrimiento de que H 2 S se

produce en el inicio de rebajado O 2 las tasas de absorción. Este gas, un inhibidor potente respiratoria, alcanzó
un máximo (1,5 μ M) justo antes de las tasas de respiración mínimos (Fig 1.4;. Sohn et al, 2000).. Después de
esto, la concentración de H 2 S disminuyó a 0,2 μ M antes de la restauración de la respiración alta de nuevo.
Perturbants
20 D. Lloyd et al.
tales como 50 μ M glutatión, 50 μ M de NaNO 2 o acetaldehído 4,5 mM transitoriamente aumentó H 2 niveles de S a

más de 6 μ M. Fase de desplazamiento de la oscilación mediante adiciones de 0,77 μ M (NH 4) 2 S activar una curva
de respuesta de fase que se obtiene (Murray et al., 2003) y la importante conclusión de que la oxida fácilmente,
difundiendo rápidamente gas H 2 S actúa como un mensajero intercelular que amplifica la oscilación respiratoria.
Esto se logra mediante la unión al centro de reacción de cobre-hemo binuclear de citocromo do oxidasa, el
componente de transporte terminal de electrones de la cadena respiratoria mitocondrial. curvas Fase-respuesta
indican que no actúa por sí mismo como un agente de sincronización sino que está implicada en la modulación
de amplitud de los ciclos.
La fuente de la H 2 S mostró ser parte de la red de la síntesis de aminoácidos que contienen azufre
donde los actos sulfito reductasa en sulfito (formado por reducción del sulfato presente a alta concentración
en el medio de crecimiento (Sohn y Kuriyama, 2001a). Pulso de inyección de 100 μ M cisteína o metionina
perturbados la oscilación respiratoria y alteraron el tiempo de H 2 producción S (Sohn y Kuriyama, 2001b): se
considera que la inhibición de la retroalimentación de la captación de sulfato en la levadura por estos
aminoácidos puede tener una importante contribución a las oscilaciones respiratorias como se sugiere por
el modelado matemático (Wolf et al, 2001; Henson. ,
2004). El sulfato de alta afinidad permeasa de mRNA (tanto sul1 y SUL2) muestra la expresión cíclica
durante la oscilación respiratoria, y los patrones de expresión de ARNm de todas las enzimas implicadas
en la ruta de asimilación de sulfato preceden endógeno H 2 generación S (Klevecz et al, 2004;.. Murray et
al, 2007).
Además Glutathione da una perturbación relacionada fase de la oscilación respiratoria (Murray et al.,
1999;. Sohn et al, 2000) y esto afecta a la función esencial de la glutatión reductasa que cataliza la bicicleta
dependiente de NADPH del sistema GSHGSSG en el mantenimiento del estado redox del organismo (Sohn
et al., 2005 a, b) Crecimiento de una oxidorreductasa glutatión perturbador confirmó esto. Los niveles de
expresión de mRNA GSH1 y GLR1 mRNAs (codificación γ- glutamilcisteına sintetasa y glutatión
oxidorreductasa), así como las actividades de oscilación de glutatión oxidorreductasa, cisteína y glutatión
también estaban de acuerdo con esta propuesta. La confirmación de esta importante conclusión provino de
los estudios extensos sobre los niveles de expresión de GSH1 y GLR1 ARNm, así como las actividades de la
glutatión reductasa y oscilaciones en cisteína y glutatión. Los efectos de la inyección de impulsos de agentes
modificadores redox tiol (maleato de dietilo, NORTE- etilmaleimida), de los inhibidores de la glutatión
reductasa (DL-butathionine [ S, R] - sulphoxamine) o de la síntesis de glutatión (5-nitro-2-furaldehído)
reforzado aún más estos datos. La red de interacciones de aminoácidos de absorción y de azufre sulfato se
muestra (Fig. 1.6). Que esta red está estrechamente entretejido con la regulación del estado redox se
demostró adicionalmente (Kwak et al., 2003). Celular per-oxidativos aductos, tal como se mide por los
niveles de productos de peroxidación de lípidos, oscila fuera de fase con los niveles de O disuelto 2. Además
de pulso en los mínimos de O disuelto 2 de 100 μ METRO NORTE- acetilcisteína (que neutraliza H 2 O 2 y los
radicales hidroxilo) perturbados la oscilación respiratoria y atenuadas H 2 la producción de S a 63% de su
amplitud normal en el siguiente ciclo de 40 min. Entonces la oscilación respiratoria amortiguado, sólo para
ser recuperado 20 h más tarde. El no tóxico limpiador de radicales libres, ácido ascórbico, así como el
inhibidor de la catalasa (3-aminotriazol) o superóxido dismutasa ( NN 1 diethyldithio carbamato) dio una prueba
más de esto. H 2 O 2 ( 0,5 mM) en un mínimo de O disuelto 2
Fig. 1.6 la captación de sulfato y el metabolismo en los genes de levadura y enzimas que catalizan reacciones
individuales son: 1. SHM1 y SHM2: serina hidroximetiltransferasa (SHMT; EC 2.1.2.1); 2. MET12 y MET13:
metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR; EC 1.5.1.20); 3. Met6: metionina sintasa (EC 2.1.1.14); 4. SAM1 y SAM2:
S-adenosilmetionina sintetasa (EC 2.5.1.6);
5. SAH1: S-adenosilhomocisteína hidrolasa (EC 3.3.1.1); 6. CYS4: cistationina β- sintasa (CBS; EC 4.2.1.22); 7. CYS3:
cistationina γ- liasa (EC 4.4.1.1); 8. MET14: quinasa adenylsulfate (CE 2.7.1.25); 9. MET10: sulfito reductasa (EC
1.8.1.2); y 10. MET17: O-acetilhomoserina (tiol) liasa (CE 2.5.1.49). “X” representa cualquier aceptor de grupo metilo
(Chan y Appling 2003)
tanto perturbado la oscilación respiratoria y elevado H 2 la producción de S en el ciclo subsiguiente; 50 μ M

menadiona, un agente generador de superóxido, imitaba estos efectos, pero en dos órdenes de magnitud
menor concentración, lo que indica que celulares reactivos especies de oxígeno defensas estaban activos
durante todo el ciclo. Sin embargo un incremento ROS localiza en las mitocondrias causadas por menadiona
podría perturbar el sistema a bajas concentraciones.
Trabajo adicional sobre los efectos de la perturbación glutatión en aminoácidos que contienen azufre de
cadena ramificada y tiende a sugerir que los efectos observados están más estrechamente relacionados con
metabolismo de aminoácidos y H 2 generación S que con estado redox celular per se ( Sohn et al., 2005 a, b). La
confirmación de esta sugerencia esperaba análisis más a fondo de la transcriptoma y metaboloma (Murray et al.,
2007).
1.4 Un oscilador preciso transcripcional define la arquitectura dinámica

del fenotipo
Se está convirtiendo en claro que la regulación de los niveles de genes individuales (y en última instancia sus
proteínas) es principalmente un proceso de transcripción. Con el aumento de la complejidad genómica de metazoos
hay un aumento dramático de la fracción del genoma que
22 D. Lloyd et al.
se transcribe pero no se traduce (Taft et al., 2007). En S. cerevisiae el papel de los ARN no codificantes
parece ser menos dominante que en algunos otros eucariotas modelo estudiado, y esto nos permite
descubrir la arquitectura y la dinámica del fenotipo sin el estorbo de lo que se estima, en los seres humanos,
para ser más de un millón de pequeños ARNs reguladores. Análisis de las oscilaciones en todo el genoma
en la transcripción (Fig. 1.7) revela que toda la célula organismo o animal unicelular es un oscilador, y
porque su trayectoria puede progresar como serie de duplicaciones período durante el curso de su cambio
de patrón de expresión, es muy parsimonia visto como un atractor (Klevecz y Li, 2007). Las simulaciones de
la dinámica que permitan duplicaciones período aún todavía permiten tanto un fenotipo estable y
cronometraje relativamente preciso se han publicado (Bolen et al., 1993). Un atractor caótico de la que gran
parte de la imprevisibilidad podría sintonizarse implica arreglos necesarios de la fase entre los miles de sus
osciladores transcripcional. En esencia, el mantenimiento de un fenotipo estable requiere que los máximos
de expresión en la expresión en grupos de transcripciones debe estar listo en fases antípodas de todo el
estado estacionario - esta es la arquitectura dinámica del fenotipo.
Recientemente, Li y Klevecz (2006) caracterizaron adicionalmente el primer ejemplo de periodo de

duplicación comportamiento en la oscilación en todo el genoma de la transcripción (Salgado et al., 2002) se ve en
los cultivos de levaduras creciendo a altas densidades celulares y exhibiendo sincronía cerrada continua, y
sugirieron que este comportamiento estaba estrechamente modelada por una simple modificación del atractor
Rossler (Rossler,
1976). Desde la perspectiva de los sistemas dinámicos que podemos tomar este modelo riguroso para describir
el comportamiento global del oscilador de cronometraje y comenzar a construir un gen por gen o una red de
sistemas dinámicos regulón por regulón. El modelo también ofrece de inmediato una representación gráfica
accesible de los cambios a gran escala del genoma que pueden conducir a una alta frecuencia de reloj a la del
ciclo celular y los ritmos circadianos. la señalización de célula a célula en cultivos continuos de S. cerevisiae conduce
al arrastre mutuo o de sincronización que se manifiesta como una oscilación en el estado redox y una
oscilación de todo el genoma en la transcripción y el metabolismo (Lloyd et al., 2003) (Klevecz et al, 2004;..
Murray et al, 2007). A su vez, estos tiempos de la transcripción redox atractor de ciclo o puertas, la replicación
del ADN y otros eventos del ciclo celular. En este sentido, el ciclo celular es un proceso de desarrollo
programado por el atractor. la replicación del ADN se limita a la fase reductora del ciclo y se inicia como niveles
de aumento de sulfuro de hidrógeno. Esto se ve como un mecanismo evolutivamente importante para prevenir
el daño oxidativo al ADN durante la replicación (Klevecz et al., 2004). Tanto la exposición a fármacos (por
ejemplo, Li + o de tipo inhibidores de la monoaminooxidasa) se sabe que alteran los ritmos circadianos (Fig
1.8;. Salgado et al., 2002) y deleciones de genes del reloj conocidos en S. cerevisiae producir un aumento en el
periodo de la atractor que sigue una trayectoria de bifurcación de 40 min a 34 h. Este hallazgo resuena con una
observación anterior de un 3-4 h oscilación que cerrada eventos del ciclo celular en los organismos superiores
(Klevecz, 1976). Sugerimos que la oscilación de todo el genoma descubierto en la levadura es un oscilador
primordial, y que las vías de diferenciación a múltiples fenotipos (por ejemplo, formación de esporas o
filamentos) tal vez a través de procesos que se caracterizan por período de duplicación y el período de tres
bifurcaciones.
Fig. 1.7 El transcriptoma de Saccharomyces cerevisiae en cultivo continuo: actividad con respecto a tres ciclos de las
oscilaciones respiratorias. ( UNA) O disuelto 2 en la cultura, acetaldehído y H 2 S. ( SEGUNDO) Transcripciones en fase con la
fase oxidativa de la cultura (rojo), y aquellos en fase con la fase reductora (verde). ( DO) La escala de las transcripciones se
obtuvo dividiendo la intensidad de la expresión de ese gen en ese punto por la intensidad mediana para cada experimento
(datos derivados de Klevecz et al., 2004)
Antes del desarrollo de métodos para examinar la expresión de todo el genoma, pistas de
la estructura dinámica de la célula sólo podían ser evaluadas por medición de pequeños
subconjuntos de componentes celulares a partir de cultivos síncronos (Lloyd et al, 1982;.
Klevecz y Ruddle, 1968) o por perturbación intencional y la medición de las curvas de
respuesta de fase de eventos tales como la replicación del ADN y la división celular a la
perturbación (Mitchison, 1971;. Klevecz et al, 1984). Estos primeros estudios proporcionaron
un boceto de la arquitectura dinámica de fenotipo y ofrecen una alternativa rigurosa para
modelos secuenciales ramificados simple basado en el análisis mutacional del ciclo celular
(Hartwell et al., 1974). tiempos de generación cuantificados, junto con el análisis de la
perturbación,
24 D. Lloyd et al.
Fig. 1.8 Efectos de Li + en la oscilación respiratoria en la levadura. ( una) La perturbación de la oscilación ultradian producida
durante el cultivo continuo de S. cerevisiae por LiCl 1,0 mM. La barra vertical indica los puntos de inyección. ( segundo) La influencia
de la concentración de LiCl en periodo de oscilación. La línea de trazos horizontal representa la periodicidad sin inyección de LiCl
(Salgado et al., 2002)
ciclos o atractores complejos se fusionaron (Shymko et al., 1984). La idea básica era que los puestos de
control representan oscilaciones sub-umbral en un atractor que subyace en el ciclo celular (Klevecz et al.,
1984). El oscilador que dio lugar a divisiones celulares cerradas en células de mamífero ha demostrado ser de
fase sensible y con compensación de temperatura (Klevecz et al, 1978;. Klevecz y King, 1982). El modelo de
tiempo de generación cuantificado se extendió a otros eucariotas unicelulares y para gating de la división
celular basado en el ritmo circadiano en plantas, dinoflagelados y una variedad de células de mamífero en
cultivo. Una predicción de los modelos atractor era que todos los eventos del ciclo celular se gated por el
atractor, y este período sería un sub-múltiplo entero del ciclo celular o ritmo circadiano que timed.
Estas oscilaciones de alta frecuencia en células de mamífero (Klevecz y Stubblefield,

1967) fueron posteriormente codificado como tiempos de generación cuantificados y el hallazgo más reciente indica que
el sistema de cultivo continuo en la levadura parece estar cronometrado por un oscilador similar que puede ser
sintonizado o conducido a “doblar” (es decir, sufren una serie de período de dos o período de tres bifurcaciones). Por lo
tanto, que los eventos del ciclo celular en S. cerevisiae se cerrada por este ciclo transcripcional sugiere que un fenómeno
similar está funcionando en todos los sistemas de la levadura a las células de mamíferos. Esta toma de conciencia ha
abierto un camino nuevo y experimental más accesible a las investigaciones de compuerta sincrónica y el papel de las
oscilaciones en la generación y el mantenimiento de un fenotipo estable. Hay un fuerte argumento evolutivo demasiado
para esperar que el reloj circadiano comenzó como un oscilador de alta frecuencia.
1.5 El Espacio-Temporal auto-organización de la Reactome
La opinión predominante durante el siglo pasado ha sido que una vez que un sistema biológico se ha desglosado a sus
componentes “importantes” y estos componentes tienen cada uno ha caracterizado, y luego una propiedades de los sistemas
de alguna manera se hará evidente. Este enfoque ha dado lugar a una visión estática y lineal de la biología, en donde en su
mayor parte, la investigación se ha fragmentado, centrándose en proteínas individuales o bien pequeños módulos (por
ejemplo, membranas aisladas u orgánulos). Con el advenimiento de alto rendimiento de los análisis, basado en micromatrices
por ejemplo múltiples ensayos y metabolómica de espectrometría de masas, este punto de vista se ha convertido
progresivamente menos sostenible. Las estimaciones conservadoras durante su ciclo de vida y en su respuesta a los retos
medioambientales (por ejemplo, en la exposición al calor) indica que entre el 20-50% de los altera sistema de levadura. Esto
ha sido confirmado por de todo el genoma y en todo el metaboloma elucidación de propiedades de las oscilaciones
respiratorias en levadura (Klevecz et al., 2004). En conjunción con el advenimiento de los análisis de alto rendimiento, los
enfoques computacionales se están desarrollando para cura y entender mejor las implicaciones de la amplia gama de nuevos
datos obtenidos. Construcción de redes celulares y elucidación de la lógica que subyace en los procesos celulares muestra
que estas redes son ahora conocidos por ser de diversa arquitectura (Murray et al., 2007). Los datos obtenidos de los
inmunoprecipitados de la cromatina de alto rendimiento hibridaron a microrray de ADN que contiene las sondas para las
secuencias reguladoras aguas arriba o suelo de baldosas microarrays de ADN (chip-chip) revelan que el subyacente En
conjunción con el advenimiento de los análisis de alto rendimiento, los enfoques computacionales se están desarrollando para
cura y entender mejor las implicaciones de la amplia gama de nuevos datos obtenidos. Construcción de redes celulares y
elucidación de la lógica que subyace en los procesos celulares muestra que estas redes son ahora conocidos por ser de
diversa arquitectura (Murray et al., 2007). Los datos obtenidos de los inmunoprecipitados de la cromatina de alto rendimiento hibridaron a microrr
UNA segundo
Uga3p
[GAT1] Stp4p
[LEU3] Msn4p
[Mbp1] Sok2p
[WTM1] Phd1p
[GCN4] Mga1p
[GPT2 ] Rgt1p
[CIN5] Sut1p
[MTH1] Sip4p
[ACA1] Ino2p
Actividad
[PHD1] Gcn4p
[RGT1]
Gln3p
[SOK2]
Cbf1p
la abundancia de transcripción
[Xbp1]
Leu3p
[MSN4]
Arg80p
[RPI1]
Mbp1p
[TOS8]
Met32p
[STP4]
Met31p
[YHP1]
Met4p
[MGA1]
Arg81p
[GLN3]
Gat1p
[SIP4]
[UGA3]
180 °
360 °
540 °
720 °
900 °
[YGR067C]
[Arg80]
[ARG81]
[CBF1] F
[SUT1]
[Ino2]
[Met28]
[Met32]
[MET4]
[MET30]
20
40
60
80
100
Tiempo (min)
do TOS8
STP4 1.0
Ino2 OO
Xbp1
YGR067C YHP1
PHD1
RGT1
SOK2
SUT1 CIN5
Arg80
MTH1
Mbp1
MSN4
ARG81
GAT1
WTM1
MGA1
UGA3
CCR1 RPI1 GLN3
SIP4
RMC
0°
transcripción 60 ° CBF1
MET4 LEU3
MET30
actividad
120 °
proteína de j 180 °
Met31
transporte de la 240 °
Met32
proteína-producto Met28
300 °
reactivo-proteína
proteína-proteína ADN de la proteína 360 ° GCN4
re
la autorregulación de control de factor de cruz feed-forward bucle mixto
n=9 n=2 n = 97 n = 21
Fig. 1.9 La regulación transcripcional de la oscilación respiratoria levadura. ( una) La red central reguladora de la transcripción implicado
en la regulación de la oscilación respiratoria de levadura se deriva de los mejores concentraciones de transcripción oscilantes
(resistencia a la oscilación ≥ 0,75; Murray et al., 2007). ( segundo) Actividades de los reguladores transcripcionales se derivaron del
análisis estadístico de sus objetivo transcripciones (resistencia a la oscilación ≥ 0,75). Ambos mapas de calor se ordenan de acuerdo
con el ángulo de fase de la producción pico de las mediciones. Una representación de red de bola y palo de los reguladores
transcripcionales que se muestran en ( una) y ( segundo). (do) La figura proporciona una guía a la red.
estructuras del sistema implicadas en la transcripción global puede ser profundamente alterados en
respuesta a estímulos ambientales (MacIsaac et al., 2006). La topología de la red de interacción
proteína-proteína ha sido abordado por una serie de inmuno-precipitación, de 2 híbridos y análisis MS (Ito et
al, 2001;. Gavin et al, 2006;.. Krogan et al,
2006). En conjunción con esto ha habido una serie de avances en la informática que han revolucionado la
manipulación y la correlación de los datos obtenidos a partir de información bioquímica anterior que utilizan
apropiado seleccionado recursos en línea (por ejemplo, KEGG, SGD o SwissProt).
A pesar de estos avances han llevado a una comprensión más profunda de la estructura de la red celular, que
han hecho poco para avanzar en nuestra comprensión de la dinámica celular. Además, poco se ha hecho para
combinar las redes derivadas juntos, y aún menos se ha hecho para modelar grandes conjuntos de datos de
escala para producir una visión coherente de la formación de fenotipos celulares.
Con esto en mente, recientemente hemos combinado los enfoques de redes computacionales y estadísticos, con la
transcripción de alta calidad y datos de metabolómica, para analizar el panorama global del fenotipo de levadura oscilatoria
(Murray et al., 2007) (Fig. 1.9). Esto reveló que toda la red bioquímica o Reactome auto-organiza en dos regiones distintivas;
oxidativo y reductora (Fig. 1.10). Transcripción durante la fase oxidativa era casi exclusivo centrado en la biosíntesis, y se
inició un programa temporal claro a partir de la biosíntesis de nucleótidos y que termina con el metabolismo de etilo (Fig.
1.10). Este programa abarcó 10-12 min, y metabólica, procesos fisiológicos y morfológicos (por ejemplo, la captación de
sulfato, la biosíntesis de aminoácidos, la fase S, etc.) se produjo 10-14 min después del pico en su actividad transcripcional.
El análisis estadístico de los objetivos vinculantes factor de transcripción y la reconstrucción de un mapa de levadura de la
interacción proteína-proteína implicada la construcción temporal y la destrucción de un complejo de factor de transcripción

que comprende Cbf1 (factor de unión centrómero), Met4, Met28, Met31 y Met32 (factores de regulación de la metionina), y
Gen4 (proteína de control general implicado en la represión catabólica de nitrógeno); estos procesos orquestados la mayoría
de los cambios en la transcripción. El análisis de redes de la red de factor de transcripción oscilatoria (que comprende unos
33 reguladores transcripcionales) indicó que esto funciona espaciando la transcripción de genes y Gen4 (proteína de control
general implicado en la represión catabólica de nitrógeno); estos procesos orquestados la mayoría de los cambios en la
transcripción. El análisis de redes de la red de factor de transcripción oscilatoria (que comprende unos 33 reguladores
transcripcionales) indicó que esto funciona espaciando la transcripción de genes y Gen4 (proteína de control general
implicado en la represión catabólica de nitrógeno); estos procesos orquestados la mayoría de los cambios en la transcripción.
El análisis de redes de la red de factor de transcripción oscilatoria (que comprende unos 33 reguladores transcripcionales)
indicó que esto funciona espaciando la transcripción de genes vía la formación de múltiples circuitos genéticos alimentación de avance de entrad
Fuera de fase con la transcripción fase oxidativa, un grupo mucho mayor de las transcripciones ( ~ 80% de los
transcritos más oscilatorios) mostró un pico de producción en la fase reductora. Muchas transcripciones codifican
para proteínas que están implicadas en azufre
Fig. 1.9 ( continuación) Los círculos representan la abundancia de transcripción y los cuadrados representan la actividad del factor de
transcripción. Si la actividad del factor de transcripción de un nodo fue mayor que su concentración transcripción, la plaza se colocó
detrás del círculo, de lo contrario la plaza se colocó en frente del círculo. Los nodos están sombreadas de acuerdo con el ángulo de
fase ( Ψ) y la fuerza de oscilación (O) se indica mediante el tamaño del nodo. La caja sombreada indica el complejo CMTR, y el círculo
sombreado muestra un área enriquecida con bucles de control de factor de cruz. ( re) Los motivos de la red gen (p val <
0.01) se anotó para la calidad (z Puntuación > 7) donde el número de nodos fue de 3. El color del círculo representa lo fase en la que se
enriquece el motivo; donde se distribuyen las unidades de autorregulación en todas las fases que son de color negro
Fig. 1.10 Un mapa del Reloj Ultradiana ( τ _ ~ 40 min) en Saccharomyces cerevisiae. fase reconstrucción
ción de la relación señal a ruido (S / N) se midió para las variables durante la oscilación respiratoria en continuo crecimiento de la levadura.
El diagrama polar se construye a partir de la transformada rápida de Fourier análisis de numerosos conjuntos de datos. El texto rojo
representa los parámetros de línea donde el S / N tuvo que ser dividido por 10. El texto azul representa metabolitos medidos en métodos de
bajo enzimáticas rendimiento o HPLC. El texto negro muestra los datos de las mediciones de GC-MS de alto rendimiento. El texto gris
representa las transcripciones que participan en el metabolismo medido utilizando los estudios de microarrays. El momento de la
transcripción construye a partir de los ángulos de fase y valores de resistencia a la oscilación. La región azul indica la fase oxidativa y la
región roja representa fase reductora. marcadores fisiológicos se indican en el texto centrado en el pico del fenotipo. Por ejemplo,
sensibilidad perturbación se refiere a la sensibilidad de esta región en Redox compuestos que alteran tales como ROS y glutatión, así como
otros agentes químicos. El gráfico inferior representa un ciclo normalizado fase de oxígeno disuelto y está destinado a guiar al lector. Los
nombres de transcripción son nombres comunes que se encuentran en la base de datos del genoma de levadura y los nombres de
metabolitos son de un modelo de metabolismo de la levadura (Datos de Murray et al., 2007)
asimilación (Fig. 1.11) ensamblaje mitocondrial, la respiración, el catabolismo de los hidratos de carbono y la
respuesta al estrés (Fig. 1.11) y estos procesos se muestran a ocurrir 14- 18 min más tarde. Estaba claro desde la
anotación y el análisis estadístico de la estructura de red que este grupo de proteínas reguladoras de la
transcripción que controlan la expresión de estos procesos son los nodos más altamente interconectadas en la
red de levadura. Estos tienen patrones de regulación complejos y son componentes clave de las respuestas de
diferenciación en la levadura (por pseudohifas y la formación de esporas). Sin embargo, las funciones de la
mayoría de las transcripciones de destino, que muestran un patrón oscilatorio fuerte y el pico en la fase reductora,
permanecen en gran parte un enigma. Esta
1.0
AcCoA
hSer MET2
OO
COA
GCN4
OBUT
Xbp1
NH3
CYS OAHSER
MET
CYS3
Met28
SER
MET4
CYS4
Hcys
LLCT
Met31 MET17
C.A.
CBF1
ECM17
Met32
H2S
MET10
0° 0 min
TYE7 NADP 60 °
120 °
MET16 NADPH
j 180 ° 20 minutos
240 °
MET14 H2SO3
300 °
SUL2 MET3
360 ° 40 min
PAPILLA
PAPS proteína de
transcripción transporte de la
ADP
SLF proteína-producto
ATP actividad
APS reactivo-proteína
metabolito proteína-proteína ADN de la proteína
Fig. 1.11 Red de deriva para la asimilación de azufre de las mejores transcripciones oscilantes y metabolitos. La clave
figura proporciona una guía a la red SLF, sulfato; LLCT, cistationina; HSer, homoserina; OASER, o-acetilhomoserina;
OBUT, 2 oxobutanoato; AC, acetato; AcCoA, acetylcoenzyme A; COA, la coenzima A (Para más detalles ver Murray et
al., 2007)
30 D. Lloyd et al.
hace que sea difícil analizar la red de regulación transcripcional de programas temporales. La falta de anotación
para muchas de las transcripciones de fase reductiva puede ser debido en parte al enfoque de la actividad
investigadora de la comunidad en el crecimiento de la levadura glucosa reprimido, donde los programas de
diferenciación y la respiración son reprimidos (Peña-Castillo y Hughes, 2007).
La oscilación respiratoria filtra a través de casi todas las facetas de la bioquímica y la biología celular de los procesos
celulares, y aunque transcripcional de alimentación hacia adelante es importante para la regulación y largo plazo la
estabilidad de la oscilación, que no actúa de forma aislada. dogma actual dicta que hay una jerarquía distintivo en los
procesos celulares donde ADN forma de ARN para formar proteínas que bioquímicamente alteran otras proteínas o producir
metabolitos; Sin embargo redes biológicas no pueden ser tan convenientemente modular. Como se ha mencionado en la
sección anterior, la regulación metabólica de la oscilación respiratoria es crítico para la respuesta rápida de la oscilación a la
perturbación, y para la comunicación intra e inter-celular. También hemos demostrado que la regulación post-transcripcional
del mRNA GCN4 es importante para la sincronización correcta de metabolismo de los aminoácidos durante la oscilación
respiratoria. Por lo tanto, llegó a la conclusión de que las redes biológicas reales son heterárquica en lugar de jerárquica en
su organización. Así, un Reactome altamente interconectada responde de manera dependiente de la fase redox, que puede
adaptarse a la mayoría de robustamente influencias perturbativos. Esto tiene implicaciones importantes en que puede explicar
la dependencia del contexto observado en los procesos de señalización celular, y así la formación de sub-poblaciones
independientes en colonias. Así, un Reactome altamente interconectada responde de manera dependiente de la fase redox,
que puede adaptarse a la mayoría de robustamente influencias perturbativos. Esto tiene implicaciones importantes en que
puede explicar la dependencia del contexto observado en los procesos de señalización celular, y así la formación de
sub-poblaciones independientes en colonias. Así, un Reactome altamente interconectada responde de manera dependiente
de la fase redox, que puede adaptarse a la mayoría de robustamente influencias perturbativos. Esto tiene implicaciones importantes en que pued
Las redes que hemos construido han recorrido un largo camino hacia la comprensión de la organización
temporal de la levadura durante la respiración. Sin embargo, hay muchas preguntas importantes que son
difíciles de tratar. Quizás la principal pregunta es cómo la estructura biofísica y compartimentación física
pueden integrarse en nuestro punto de vista de la estructura temporal de los sistemas biológicos. La
heterogeneidad espacial de la estructura celular influye mucho en todos los aspectos de la cinética de reacción
de toda la red celular. Por consiguiente, la Reactome tiene una relación intrincada con la organización de ADN,
ARN, proteínas, membrana y la estructura de orgánulos.
Los cambios mitocondriales durante el ciclo respiratorio: 1,6 Orgánulos

Remodelación
La oscilación de alta amplitud de O disuelto 2 ( 80-170 μ M) durante las oscilaciones respiratorias están
acompañados por una modulación en fase de NAD (P) H directa y continuamente monitorizado en el fermentador
por fluorimetría (Murray et al., 1998). Este indicador clave del estado redox intracelular (. Chance et al, 2005) es
fundamental en el núcleo de toda la red celular (Lloyd y Murray, 2005, 2006; Lloyd et al., 2003). Las micrografías
electrónicas de secciones finas de levaduras fijos rápidamente en diferentes etapas del ciclo de 40 min mostraron
marcadas cambios ultra-estructurales en las mitocondrias (Lloyd et al., 2002a,
segundo). Los extremos de estado conformacional corresponden a los descritos originalmente para
mitocondrias de hígado (Hackenbrock, 1968) como “ortodoxo” o “condensado”. En el primero, un volumen relativamente
grande de la matriz con la membrana interna estrechamente adosados a la membrana externa estrechamente opuesto a
la membrana externa: este estado se identificó a altos niveles de O disuelto 2 ( cuando la tasa de respiración era baja). En
la forma condensada, las crestas se hizo más claramente define como el compartimento de inter-membrana era más
grande esto corresponde al estado energizado (Chance y Williams, 1956). Se ha entendido desde hace muchos años
que los cambios masivos y rápidos en las concentraciones de iones entre los dos compartimentos mitocondriales y el
citosol en coche estos cambios, y que están perturbados por protonóforos y ionóforos que desacoplan la conservación
de energía mitocondrial de transporte de electrones por el colapso de electroquímico de membrana interior potencial de
membrana (Hackenbrock, 1968; Mitchell y Moyle, 1969). La evidencia adicional para el cambio de la función mitocondrial
fue proporcionado por un estudio de los citocromos de la cadena respiratoria durante el ciclo de reloj ultradian 40 min.
Determinación del contenido mitocondrial total de citocromos antes de Cristo 1, do y Automóvil club británico 3 tal como se
mide en los espectros de diferencia a 77 K mostró que los cambios estaban por debajo del nivel de detectabilidad. Sin
embargo, los estados redox fisiológicas de citocromos do y Automóvil club británico 3 en vivo indicó que la alta respiración
se asoció con una reducción elevada de estos dos componentes redox. Efectos de dos protonóforos ( metro- chlorocarbonylcyanide
fenilhidrazona, CCCP, y 5-cloro- t- butil-2 1- cloro-4 1-
nitrosalicylanilide, S-13) (Fig. 1.12) fueron dramáticos y similar. La aceleración bien establecido de la frecuencia
respiratoria en adición de desacopladores inicialmente y rápidamente conduce abajo de la O disuelto 2 en el
fermentador. A concentraciones sub-óptimas, el ciclo subsiguiente se prolonga y se requiere más de cinco ciclos
para la recuperación al tiempo de ciclo normal. A concentraciones más altas (Fig. 1.12) ambos desacopladores
producidos efectos muy interesantes que proporcionan nuevos conocimientos (Lloyd, 2003). Por ejemplo, en 10 μ M
FCCP el efecto de desacoplamiento es más evidente y la O disuelto 2
sigue siendo baja durante más de 5 h, durante las cuales no se observó oscilación. Recuperación de amplitudes
normales requiere más de 20 h, aunque las oscilaciones respiratorias fueron restaurados antes de esto, aunque
con amplitud disminuido en gran medida. Otra observación muy importante fue que el tratamiento desacoplador
da una forma de onda compleja duradera con la oscilación dependiente del ciclo celular la modulación de la
amplitud del reloj 40 min a fin de producir un sobre 8 h. Por lo tanto, la interferencia con la generación de energía
mitocondrial puede inducir una alineación de los controles de ciclo de división celular con control de reloj
ultradian. La adición adicional de desacoplador aparentemente detiene el reloj (o desincroniza los organismos) y
prolonga el tiempo de ciclo de división celular: cuál de estas dos explicaciones alternativas explica esos datos
requiere más investigación.
En términos de la cinética de los procesos mitocondriales, es bastante notable que estos orgánulos
característicamente asociados con una potencialidad muy dinámico (como se determina por sus respuestas
metabólicas rápidas en vivo después de la extracción a partir de organismos debe mostrar tales características que
cambian lentamente in vitro). In vitro se comportan de manera muy diferente y sus propiedades y funciones que
cambian durante el ciclo de reloj 40 min se evidentemente limitados (Lloyd, 2003). Hemos sugerido que dentro de
las células u organismos de la observación de que las mitocondrias no muestran una cinética rápida sugieren que
“bailan con una melodía que se juega por un rendimiento piper
32 D. Lloyd et al.
Fig. 1.12 Efectos de las adiciones protonóforo a cultivos continuos de Saccharomyces cerevisiae
(Lloyd, 2003)
en la célula en otro lugar”. En el lugar la mitocondria está esclavizado al ritmo más lento del sistema
núcleo-citosólica. Otro testimonio de esto es la compartimentación temporal entre los sistemas nucleares
de cytostolic mitocondrial y. Se ha sugerido (Searcy et al, 1981;. Searcy, 2003; Lloyd, 2006) que la primera
eucariota consistía en un anfitrión archeal capaz de producir H 2 S a partir de sulfato ambiental y un H
proteobacterial 2 S oxidante endosymbiont que se había convertido engullido por un proceso de fagocitosis
(Fig. 1.13). Un eco de esos tiempos primitivos existe aún hoy en día, y se ha puesto de manifiesto no sólo
en la orquestación organizada de phaseseparated H 2 S ciclismo en el organismo de la levadura, sino
también en protozoos ciliados (Searcy y Peterson, 2004).
Fig. 1.13 H 2 S de sincronización y syntrophy azufre. ( una) Oscilaciones de disuelto y H 2 S en un cultivo continuo sincronizado
espontáneamente de Saccharomyces cerevisiae. La liberación pulsada de H 2 S (línea azul) se origina a partir SO 4
2- en el medio de cultivo a través de la actividad de sulfito
reductasa, y corresponde a la respiración disminuida de organismos (debido a la inhibición del citocromo mitocondrias do oxidasa) y
un consiguiente aumento de la disuelto 0 2 ( línea roja). La oxidación del H 2 S entonces se produce y la respiración se enciende hasta
que los iniciados ciclo (Sohn et al., 2000). ( segundo)
Propuesto origen evolutivo de las mitocondrias como socio en una syntrophy azufre. reducción de sulfato a H 2 S por un
archaeon heterotrófica (tal vez una Thermoplasma especies) se acompaña de H 2 S oxidación por una una- proteobacterium (o
fotosintéticamente por O 2), Searcy (2003)
1.7 El Redox Core del oscilador
Ese ciclo redox subyace a la progresión del crecimiento fue propuesto originalmente por Rapkine (1931), que se dio
cuenta de que en sincrónicamente-dividiendo huevos de erizo de mar, los niveles de tiol de ácido solubles totales
medidos por un colorimétrico nitroprusiato-basado
34 D. Lloyd et al.
reacción variarse cíclicamente con el tiempo interdivisión. Mano (1970) llegó a demostrar que la fertilización
inicia una serie de ciclos de división celular rápida en estos huevos, prácticamente en ausencia de
crecimiento celular red, y que un factor citosólico soluble se caracteriza por una relación tiol / disulfuro
cambiante. El factor soluble se piensa que es la pareja de glutatión redox (GSH / GSSG) que interactúa con
una enzima de intercambio de tiol-disulfuro localizado en los ribosomas (Mano, 1977) y que puede controlar
la actividad de síntesis de proteínas por la activación periódica de los ribosomas unidos a la membrana. En
retrospectiva, fue especialmente interesante que estos ciclos “mitóticas” mostraron características de
temperatura compensada en el rango de 15-25 ° C (Mano, 1975). En estudios teóricos Sel'kov (1970) y
Gilbert (1974) propusieron mecanismos redox para el control del ciclo de división celular de tal manera que
cualquier fase del ciclo celular estaría representada por una combinación única de las formas oxidada y
reducida de un cofactor. Gilbert (1974) llegó a sugerir que la perturbación del ciclo límite podría resultar en
la detención no cíclico en el G o estado para ser seguido por transformación.
En el sistema de cultivo continuo, la levadura también muestra los cambios de estado redox (Fig. 1.14). Además
de los efectos directos de los ciclos o la respiración, centrales para el proceso oscilatorio es el ciclo de NAD (P) H
(Lloyd et al., 2002a, b) y glutatión (Murray et al.,
1999). Así como las perturbants descritos anteriormente cuando se considera el metabolismo del
azufre, una confirmación adicional de vino de la utilización de los donantes NO + (Murray et al.,
1998), nitrato de sodio, nitroprusiato de sodio y NORTE- nitrosoglutatión. Más recientemente, las
relaciones entre el estrés oxidativo (evidente en cierta medida durante nuestras condiciones de
fermentación de funcionamiento estándar, Ohmori et al., 1999) y el estrés nitrosativa
especialmente en las mitocondrias se han vuelto más evidentes (AON et al., 2006), y la revelación
de que las mitocondrias, -generated aniones radicales superóxido son moléculas de señalización
clave que controlan la decisión de si los cardiomiocitos (O'Rourke et al., 2005) o levaduras (Lemar
et al., 2005, 2007) viven o mueren por apoptosis está validado como un principio generalizado.
Toda la cuestión de cómo las relaciones entre el envejecimiento celular (medido en la levadura por
Bud-cicatrices por célula), la senescencia y la apoptosis relacionada con el número de ciclos de
reloj ultradian atravesados sigue siendo una abierta altamente susceptibles de ser dirigida (Lloyd
et al., 2003) . Analogías entre el ciclo redox en un reloj de base de tiempo ultradiana con eso en el
dominio del tiempo circadiano (Lloyd y Murray, 2005) guían la sugerencia de que existe una
relación de profundidad a través de escalas de tiempo (Lloyd y Murray, 2007) y que el tiempo
circadiano se compone de contado ciclos más altos de frecuencia (ultradian) en un sistema de
rendimiento de la red de auto-adaptativa optimizado. funcionamiento robusto en presencia de
ruido generado externamente o que surjan internamente a partir de los procesos estocásticos que
implican un pequeño número de moléculas efectoras se modela más fácilmente en circuitos de
control que no son implícitamente 24 h de duración (Paetkau et al., 2006).
Fig. 1.14 El núcleo redox de la 40 min reloj ultradian. Redox ciclismo de tioles intracelulares en el núcleo de la ritmicidad. Generación de
ritmos implica el ciclo de proteínas entre sus estados oxidado y reducido. La oxidación es por especies reactivas de oxígeno (ROS),
producidas por procesos respiratorios especialmente de transporte de electrones en la mitocondria. Las respuestas al estrés pueden
sobrevenir. Estos procesos pueden ser mejorados por la iluminación, los cambios de temperatura o la perturbación química. La oxidación
de algunas proteínas pequeñas (por ejemplo tiorredoxina o glutaredoxina) se produce durante las reacciones biosintéticas, especialmente
la síntesis de ADN. En última instancia las principales especies implicadas en la reducción de estas proteínas se reduce glutatión (GSH),
que a su vez se convierte en oxida. GSSG es a su vez reducido por NAD (P) H, el otro mayor tampón redox en el organismo. Numerosos
procesos (magenta) han demostrado ser oscilatoria y proponemos que los conjuntos de osciladores están acoplados a través de este
mecanismo primordial. análisis perturbación del sistema de levadura ultradian la utilización de NO + donantes, 5-nitro-2-furaldehído (1),
d, l- agentes butathionine (S, R) -sulphoximine (2), o el transporte de electrones de la cadena de desacoplamiento (por ejemplo,
carbonilo m-clorofenilhidrazona cianuro) (3), confirma el papel central de este sistema redox; el número de la figura representa el sitio
de perturbación (Lloyd y Murray, 2007)
1.8 Modelación Matemática de Ultradiana Ritmicidad en cultivo celular

continua de Saccharomyces cerevisiae
Una multitud de procesos está implicado en la ritmicidad ultradiana. Una cuestión crucial, pero todavía abierto
es que del mecanismo molecular generar el ritmo. Qué procesos y regulaciones son críticos para el
oscilador? ¿Cuál de ellas determinar las características oscilatorias como el período y los cambios de fase?
preguntas relacionadas han sido abordadas por otros ritmos celulares, los ritmos circadianos por ejemplo, las
oscilaciones de calcio o el ciclo celular. En todos estos casos, la modelación matemática jugó un
36 D. Lloyd et al.
papel importante en el esclarecimiento del oscilador núcleo (Goldbeter, 1996). De hecho, el modelado
matemático permite un extenso análisis de hipótesis biológicas. En el caso de los ritmos celulares, los modelos
matemáticos se pueden formular para la red bioquímica considerado como el oscilador de núcleo. En su
mayoría, estos modelos son sistemas de ecuaciones diferenciales ordinarias y toman todas las interacciones y
regulaciones importantes en cuenta. Los modelos resultantes pueden entonces ser investigadas con respecto
al número y la estabilidad de estados estacionarios, la aparición de soluciones oscilatorias, la dependencia de
las características de oscilación de los parámetros cinéticos, o la sensibilidad hacia las perturbaciones.
Para el ritmo ultradian en cultivo continuo de Saccharomyces cerevisiae primero modelado enfoques
centra en las 40 oscilaciones que ocurren min en medios etanol. Los modelos están basados en hipótesis
derivados experimentalmente-sobre el mecanismo oscilatorio y se centran en los procesos metabólicos. En
particular, dos modelos matemáticos alternativos han sido investigados (Wolf et al., 2001). Una primera
hipótesis centrado en la red de la vía de sulfato de asimilación, el metabolismo del etanol, la fosforilación
oxidativa y sus regulaciones correspondientes. Estas vías están estrechamente vinculados. Sulfato que es
absorbido en la célula se convierte a través de la vía de sulfato de asimilación a H 2 S, que reacciona con O- acetilhomoserina
a cisteína. O- acetilhomoserina se genera a través de la degradación de etanol, que también conduce a la
producción de acetil-CoA, un sustrato del ciclo del ácido citrato y por lo tanto la respiración. En el contexto de
las oscilaciones dos regulaciones son críticos dentro de esta red, estos son: (i) la inhibición de la captación
de sulfato por cisteína, y (ii) la retroalimentación inhibidora de sulfuro de hidrógeno a la fosforilación
oxidativa. El modelo basado en estos procesos y regulaciones de hecho muestra dinámica oscilatoria
sostenidos. Además, se explica la mayoría de las relaciones de fase observadas en experimentos, por
ejemplo, los de etanol y NAD (P) H a DOT. Sin embargo, la oscilación fuera-de-fase de ATP y DOT está en
contraste con los datos experimentales.
Un modelo alternativo centrado en bucles de regulación central en el metabolismo de carbono como un

mecanismo subyacente para la dinámica rítmicas. Como un ejemplo, se analizó la retroalimentación negativa
indirecta de ATP en el círculo de citrato. Esta retroalimentación se produce porque el ciclo del ácido citrato y
varias rutas biosintéticas comparten el sustrato acetil-CoA. Mientras que los procesos biosintéticos consumen
ATP, el ciclo del ácido cítrico, junto con la cadena respiratoria conduce a ATP-producción. Las simulaciones
muestran que el bucle de regulación indirecta resultante puede dar lugar a limitar oscilaciones de ciclo. Pero
muchas de las relaciones de fase observados experimentalmente, por ejemplo, los de ATP o NADPH con
DOT, respectivamente, están no reproducido por este mecanismo.
Para ambos modelos se ha demostrado que las relaciones de fase entre los componentes oscilatorios es
específico para la estructura de la red subyacente. Las variaciones en los parámetros cinéticos no son suficientes
para cambiar estas relaciones de fase de manera significativa. Tomados en conjunto, los modelos matemáticos
indican que el conjunto de las vías y los reglamentos del oscilador central no fue completamente determinado y
tiene que investigarse más a fondo. De hecho, esta conclusión fue confirmada posteriormente por experimentos
que muestran que una red más grande está implicado en la generación de la dinámica oscilatoria. Estos
experimentos han demostrado que el mecanismo subyacente es mucho
más complejo e incluye una red de interacción de levadura a gran escala con diferentes capas de regulación, por
ejemplo de traslación, mecanismos de regulación de proteómica y metabólicas. Por lo tanto, una revisión de los
procesos y reglamentos subyacentes del oscilador núcleo es necesario. Esto podría verse obstaculizado por el
hecho de que los procesos genéticos y metabólicos son a menudo considerados como capas separadas
y-regulaciones cruz son menos comprendido entonces regulaciones dentro de las capas individuales. Sin embargo,
la investigación de este comportamiento dinámico complejo promoverá la comprensión de la arquitectura de las
redes celulares.
Sin embargo, otra capa de complejidad surge del hecho de que todas las observaciones del ritmo
ultradian en cultivo continuo de Saccharomyces cerevisiae se realizan en el nivel de la población en una
suspensión de millones de células. Con el fin de observar el comportamiento oscilatorio en estas condiciones
las células individuales deben estar sincronizados. El acetaldehído y el sulfuro de hidrógeno se discuten
como agentes que median la comunicación célula-célula difusora. modelado Población de células acopladas
a través de H 2 S proporcionó información para las condiciones bajo las cuales las células de levadura puede
sincronizar su dinámica (Henson, 2004). El ejemplo de las oscilaciones glicolíticas, donde el mecanismo
oscilatorio se descubrió mucho antes, muestra que una comprensión cuantitativa de sincronización no
siempre es sencillo y puede revelar aspectos adicionales de regulación (Wolf y Heinrich, 2000; Hynne et al,
2001;. Dano et al ., 2007).
1.9 dinámica no lineal del reloj Ultradian
operación Chaotic ha sido demostrado experimentalmente en cultivos de levadura continuos bajo varias
condiciones:
1. Bajo control “permittistatical” (es decir, utilizando la salida de una impedancia AC dispositivo para controlar la
velocidad de suministro de medio de crecimiento (Davey et al medir., 1996).
2. Paso a paso disminuye en la cultura pH revela un aumento progresivo de la complejidad de las trayectorias
y el eventual descubrimiento de un atractor extraño (Murray y Lloyd, 2007) con el aumento de estrés
celular.
3. Un experimento a largo plazo (3 meses), produciendo casi 40.000 puntos de datos usando una sonda de
espectrometría de masas inmersión directa (disuelto O 2, CO 2, H 2 S; Fig. 1.15) indicó un atractor caótico de bajas
dimensiones (Roussel y Lloyd, 2007).
4. Después de la adición del tipo inhibidores de la monoaminoxidasa, fenelzina, a los cultivos, se produce período de 2
duplicación (Salgado et al, 2002;. Li y Klevecz, 2006). Estos resultados apoyan que la propuesta de que un atractor
caótico controlada permite la coordinación de la operación de los sistemas a fin de producir salidas multioscillatory
sintonizables en muchas escalas de tiempo (AL Lloyd y D Lloyd, 1993) con todas las ventajas biológicas que esto
puede conferir (AL Lloyd y D Lloyd, 1995). Además la interdependencia de operación a través de múltiples escalas de
tiempo como un todo heterárquica (Yates, 1992) se evidencia por el reciente descubrimiento de que la dinámica de
ambos sistemas de levaduras y de cardiomiocitos muestran organización de auto-similar (fractal) en el tiempo (MA
Aon, no publicado).
38 D. Lloyd et al.
Fig. 1.15 Un atractor caótico opera en levadura cultivos continuos. La trama se obtuvo mediante la monitorización de
espectrometría de masas de O disuelto 2, CO 2 y H 2 S durante un período de 3 meses (más de 36.000 puntos) (datos de Roussel
y Lloyd, 2007)
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Enzymol 210: 630-675
Capitulo 2
Ultradian osciladores Enox proteínas, basadas en
hexahidrato de cobre del reloj biológico de las células
DJ Morré y DM Morré
Resumen A homodimérica, relacionado con el crecimiento y la hidroquinona tiempo de mantenimiento de la [NAD (P)
H] oxidasa de la superficie de células de mamíferos (y la planta) con un centro de cobre binuclear y actividad de
intercambio de disulfuro de tiol proteína tiene características de un conductor ultradian del 24 biológica h reloj
circadiano. Un miembro de la ecto-NOX o familia ENOX proteína, la ENOX constitutiva, ENOX1 (EntrezGene ID 55068
el número de acceso NCBI Gen Bank EF432052), exhibe un complejo recurrentes 2 + 3 conjunto de oscilaciones en la
estructura secundaria, la actividad enzimática y el potencial redox con una período de duración de 24 min (se repite 60
veces durante 24 h). La longitud del periodo es independiente de la temperatura y arrastrado por la luz, la melatonina y
baja EMF frecuencia. células COS transformadas con ENOX2 (EntrezGene ID 10495) en la que los codones de
cisteína específicas fueron reemplazados por codones de alanina, oscilaciones ENOX2 con longitudes de período de
22, 36 o 42 min produjeron periodos circadianos de 22, 36 o 42 h, respectivamente, basado en la actividad de
glyceraldehyde3-fosfato deshidrogenasa. Las oscilaciones requieren cobre unida y se recapitulan en solución por sales
de cobre. La longitud del periodo de tanto el ENOX y cobre oscilaciones II en D 2 O se aumenta a 30 min (Organismos
cultivadas en exhibición óxido de deuterio un día circadiano 30 h.). El patrón oscilatorio parece estar determinada por
variaciones periódicas en las proporciones de orto y espines nucleares para del hidrógeno o deuterio átomos
apareadas de la estructura octaédrica alargada de la proteína unida hexahidrato de cobre II según lo determinado por
análisis espectroscópico. Que las oscilaciones son el resultado de más física que representan eventos químicos, por
primera vez, para la independencia de la temperatura de la duración del periodo de pheonomena relacionados con el
reloj.
Palabras clave Reloj biológico; Los ritmos circadianos / ultradianos; Cobre II; Ecto-NOX (ENOX); Hidroquinona
(NADH) oxidasa (CNOX; tNOX); Crecimiento; Baja frecuencia campos electromagnéticos; proteína disulfuro tiol
intercambio; el tiempo de mantenimiento
Departamento de Química Médica y Farmacología Molecular, Universidad de Purdue, 201 S. University

Street, West Lafayette, IN 47907, Estados Unidos

44 DJ Morré, DM Morré
2.1 Descubrimiento de NOX
proteínas de NOX fueron descubiertos como resultado de los esfuerzos en nuestros laboratorios
para descubrir una o más proteínas de la superficie celular que participan en la ampliación celular
y el cáncer. La búsqueda fue para las enzimas plasmáticas asociadas a la membrana redox
(oxidorreductasas piridina nucleótido) que fueron inhibidos por adriamicina en plantas y animales
y estimuladas por auxinas en plantas (Morré et al, 1986;.. Brightman et al, 1988; Morré, 1998) .
Los resultados de esa búsqueda produjo un adriamycin- inhibido, auxina estimulada NADH
oxidasa de membranas plasmáticas de soja y un adriamicina-inhibida no regulada NADH oxidasa
de membranas plasmáticas tumor (ENOX2) designado tNOX (por NADH oxidasa asociado a
tumor). Un adriamicina resistente (de mamífero y células de la planta) y 2,
Mientras que la primera describe y caracteriza oxidasas exteriores de la superficie de la célula (proteínas
Enox) se basaron ensayó sobre una capacidad de oxidar NADH, una segunda actividad, la de la proteína de
intercambio de disulfuro, se asoció posteriormente con la actividad auxina estimulada de las plantas (Morré et
al., 1995), las actividades adriamicina inhibida de las células cancerosas y tejidos (Morré et al., 1998) y la
constitutiva CNOX de plantas y animales (Morré et al., 1999a). La actividad tiol intercambio disulfuro de
proteína fue el primero observado que es periódica (Morré et al., 1995). Extensión de estas observaciones
revelaron que ambas actividades, la oxidación del NADH y la proteína de intercambio de disulfuro, fueron
catalizadas por una sola proteína, pero que dos actividades alternó para crear un ritmo ultradian complejo con
máximos separados por 24 min (ENOX1) o 22 min (ENOX2) (Morré , 1998).
2,2 ecto-NOX proteínas definidas
Por definición, las proteínas ecto-NOX son NAD (P) H oxidasas con actividad de intercambio
de disulfidethiol proteína situada en la superficie celular externa (Fig. 2.1). Carecen de unión
transmembrana motivos (Morré et al., 2001b) y se liberan de la superficie celular de células
HeLa, por ejemplo, mediante tratamiento con acetato de sodio 0,1 M, pH 5 (del Castillo et al.,
1998). En células de vertebrados, se liberan a partir de células como es una característica de
ectoproteins en general, en el que son transportadas por la sangre por todo el cuerpo. Las
oscilaciones periódicas resultantes de la alternancia de las dos actividades que catalizan
distingue, además, proteínas ecto-NOX. Carecen de motivos de unión flavina y no requieren ni
flavina ni proteínas auxiliares para la actividad.
Las proteínas ecto-NOx se incluyen en la base de datos de nomenclatura HUGO Human Gene
(http://www.gene.ucl.ac.uk/nomenclature/) y se designan como proteínas Enox. CNOX es ENOX1 o
ecto-NOX de intercambio de disulfuro-tiol 1 (EntrezGene ID: 55068). El tNOX asociado a un tumor se
designa ENOX2 o ecto-NOX intercambiador de disulfuro de tiol 2 (EntrezGene ID: 10495).
Ultradian osciladores 2 Enox proteínas, basadas en hexahidrato Copper 45
PROTEÍNAS ecto-NOX
Metalocatalysts con centros de cobre binucleares que oscilan
2 (NAD (P) H) 2 (NAD (P) +)

2QH 2 2Q
S S
PAG PAG
S S
Cu 2+ 2+ Cu
O2
(H 2 O) 6 (H 2 O) 6
SH
SH
2+ Cu
SH SH Cu 2+ (H 2 O) 6
PAG PAG (H 2 O) 6 2H 2 O
SH SH
S
S de transporte de electrones de la
membrana de plasma
sustratos proteicos proteína ecto-NOX
PROTEÍNA DISFULFIDE tiol INTERCAMBIO Quinol (NAD (P) H) OXIDACIÓN
12 min 12 min
Función Tiempo de Mantenimiento
Fig. 2.1 (ENOX) proteínas-NOX ecto son oxidasas diméricos con centros de cobre binucleares que carecen de flavina. Catalizan cuatro
transferencias de electrones de hidroquinonas (QH 2) en la membrana o de NADH externo al oxígeno para formar 2 H 2 O durante una parte
de su ciclo catalítico y llevar a cabo el intercambio de disulfuro de proteína (una actividad isomerasa-como disulfuro de proteína) en la
segunda parte del ciclo catalítico. Este último es a pesar del hecho de que las proteínas Enox carecen del motivo CXXC común a la
mayoría, si no todos, de los miembros de la familia clásicos disulfuro isomerasa de proteínas (Chueh et al., 2002a)
Mientras NADH como sustrato ofrece facilidad de ensayo, hidroquinonas (coenzima Q para los animales,
filoquinona para las plantas) de la membrana de plasma, reducida a través de la acción de reductasas de
quinona en la interfase membrana citosol-plasma, emerger como los sustratos fisiológicos para la porción
oxidativo del ciclo de ecto-NOX (Kishi et al, 1999;.. Puente et al, 2000).
2.3 Mecanismos
Las proteínas ecto-NOX parecen llevar a cabo cuatro transferencias de electrones de 2 NADH + 2H + o
hidroquinona (2 QH 2) a oxígeno para formar 2 H 2 O. NADH se encontró con poca frecuencia, en todo caso, en el
exterior de la célula, donde se encuentran las proteínas ecto-NOX. En ausencia de flavina, una implicación de metal
en el mecanismo catalítico ha postulado (Fig. 2.1). Tanto el ENOX1 clonado NCBI GenBank número de acceso
EF432052 y ENOX2 NCBI número de acceso GenBank AF207881 contiene un motivo H546-VH (en ENOX2)
conservado en las oxidasas de cobre periplastic junto con Y556 o H562 para formar ligandos de unión de cobre que
se requieren para la actividad enzimática como se determina por mutagénesis dirigida al sitio y son potencialmente
importantes para la unión de oxígeno. El H546-V-
HPFG motivo se conserva en el sitio de unión de cobre tanto de la superóxido dismutasa humana y pollo. Una segunda
secuencia de unión de cobre candidato es H582-TF. En ENOX1, un sitio de cobre requerida para la actividad es la
conservada motivo H579-VHPFG mientras que un segundo sitio de cobre potencial requerido para la actividad es
proporcionado por H260-YS.
estudio posterior ha llevado a la hipótesis de que las proteínas ecto-NOX funcionan como osciladores básicos
de reloj biológico de las células (Morré et al., 2002a). Esto se sigue de la alternancia observada de las dos
actividades enzimáticas que catalizan, hidroquinona (NADH) oxidación e intercambio de disulfuro de tiol, dando
lugar a una longitud período regular de 24 min para CNOX (Morré y Morré, 2003a) (Fig. 2.2). CNOX lleva a cabo la
oxidación de la hidroquinona o de la oxidación de NAD externo H (P) durante 12 min y luego descansa esa
actividad. Mientras que la actividad oxidativa hidroquinona (NADH) descansa, las proteínas CNOX participan en la
actividad de intercambio de disulfuro de tiol por 12 min. Esa actividad descansa entonces como el ciclo de 24 min
se repite. El patrón general, sin embargo, es mucho más complejo. Dentro de la parte de oxidación hidroquinona
del ciclo, hay dos máximos separados por 6 min y dentro de la porción de intercambio de proteína disulfuro-tiol del
ciclo, hay tres máximos separados por intervalos de 4,5 min (Fig. 2.3). el periódico
Oxidasa terminal para PM de

transporte de electrones
NAD (P) H + H +
SS
PROTEÍNA 1/2 O 2
NAD (P) +
INTERCAMBIO
H2 O
SSS.S NOX NOX
PROTEÍNA
reversible locales una-

AMPLIACIÓN DE CÉLULAS La CoQ 10 H 2
holix-
segundo- estructura ΔΨ
MEMBRANA DE PLASMA
La CoQ 10
QR
tiempo de mantenimiento
(RELOJ)
NAD (P) H ++ H + NAD (P) +
sol 1 Sitio para
controlar el tamaño de celda
Detención del
La apoptosis
ciclo celular
Fig. 2.2 Las relaciones entre proteínas Enox de la superficie celular, el interior NAD (P) H quinona reductasa y la piscina de la membrana de la
coenzima Q (Q 10) ( Vitamina K 1 en las plantas) a los electrones de enlace y protones a través de la membrana plasmática. De esta manera, las
proteínas Enox funcionan oxidasas como terminales de transporte de electrones de la membrana plasmática que donan electrones de NAD
citosólica (P) H o bien al oxígeno molecular en una transferencia de cuatro electrones o para reducir los disulfuros de proteínas. La parte
izquierda del diagrama resume las reacciones catalizadas por las actividades de intercambio de disulfuro de tiol de proteínas que se producen
en ausencia de agentes reductores externos y tienen un papel en el crecimiento. Los factores de crecimiento parecen servir como
interruptores para acoplar esta parte del mecanismo para la ampliación de la célula. La alternancia de estas dos actividades dentro de un 24
min (ENOX1) o un ciclo de 21-22 min (ENOX2) da lugar a la función de reloj periódica de estas proteínas inusuales
260
UNA segundo
240
220 1 μΜ La capsaicina
200
180
160
140
120
DTDP Escote, nmoles / min / mg de proteína NADH oxidación, nmoles / min / mg de proteína
100
80
60
40
20
do re
1 μΜ La capsaicina
220 240
12 24 36 0 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 0 12 24 36
HORA, MIN
Fig. 2.3 Las mediciones de actividad de dominio de unión a celulosa (CBD)-etiquetados recombinante tNOX [ttNOX (CDB)] con una
longitud de período acortado de 21 min a 37 ° C como una función del tiempo durante 100 min a 35 ° C. La capsaicina (1 μ Después, se
añadió M) y se continuó los ensayos para un 60 min adicionales. ( UNA) Velocidad de oxidación de NADH. Un modelo de repetición de
cinco máximos a intervalos de 21 min (flechas). Dos máximos separados por 5 min, ➀ y ➁, dominar. ( SEGUNDO) Descomposición ajuste de
0-100 min de A que muestra la reproducibilidad del patrón oscilatorio conforme a una longitud período de 21 min. Las medidas de
precisión obtenidos fueron ciento error promedio (MAPE) 21,43, desviación media media (MAD)
10,7 y la media de la desviación estándar (MSD) 3.1. ( DO) Proteína disulfuro tiol intercambio. Los tres máximos, ➂, ➃, y ➄, separados por
4-4,5 min alternativo como una tríada con los dos máximos en tasa de oxidación de NADH. ( RE) Descomposición ajuste de 0-100 min de
C que muestra la reproducibilidad del patrón oscilatorio más de dos ciclos completos de 21 min cada uno. Las medidas de precisión
obtenidos MAPE 50.0, MAD
19,0 y MSD 2.1. La estimación de la oxidación de NADH se basa en la disminución de la A 340 como se describe (Morré et al., 1995). Proteína de
intercambio de disulfuro de tiol se determinó a partir de la escisión de un sustrato ditiodipiridina artificial (DTDP) se indica en C (Morré et al.,
1999a). Ambas actividades fueron inhibidas completamente por 1 μ M capsaicina añadió después de 100 min. La descomposición se ajusta para
dos periodos completos muestran la reproducibilidad de las oscilaciones y una longitud período de 21 min (Kim et al., 2005)
comportamiento es exhibida por la proteína recombinante pura tNOX y se acompaña de un patrón recurrente
de amida I / amida II FTIR y CD cambios espectrales sugestivo de
α- hélice- β- transformaciones hoja (Morré y Morré, 2003a;. Kim et al, 2005; Fig. 2.4).
Las oscilaciones periódicas asociados con el tiempo de mantenimiento de las actividades de las proteínas
ECTONOX no sólo requerir de cobre (Fig. 2.4) pero parecen ser inherentes a la estructura molecular de la Cu II aqua
propio ion (Jiang et al., 2006) como se detalla en las secciones que siguen.
Resultados no publicados (Nina Gorenstein, Universidad de Purdue) sugieren la existencia de las proteínas en
solución ECTONOX principalmente como dímeros. El resultado neto podría ser un intercambio dimérica de los cuatro
átomos de cobre para permitir una transferencia concertada de los necesarios cuatro electrones de NADH al oxígeno
molecular, como se ilustra en la Fig. 2.1. El cobre es necesario para la actividad de ambos ENOX1 (CNOX) (Jiang et
al., 2006) y ENOX2 (tNOX) (Morré y Morré, 2003a). El cobre unida de las proteínas Enox aparentemente está
secuestrado en el interior del dímero y es inaccesible tanto al cobre externo o al quelante de cobre, batocuproína.
Para el cobre o cobre quelantes para obtener acceso al sitio de cobre que ha sido primero necesario para desplegar
la proteína usando ácido trifluoroacético (Jiang et al., 2006). Los cambios en el dicroísmo circular y la absorbancia
infrarroja sugestivo de α- hélice- β- transiciones de lámina acompañan las oscilaciones de actividad (Kim et al.,
2005) y también requieren la presencia de cobre (Morré y Morré, 2003a; Fig. 2.4). La actividad de intercambio de tiol
proteína disulfuro que alterna con la actividad oxidativa no da como resultado una transferencia neta de protones o
electrones y no requiere una fuente externa de oxidantes o reductores distintos de los tioles de proteínas que
participan en el intercambio (. Figs 2.1 y 2.2) . Sobre la base de mutagénesis dirigida al sitio, cisteínas numerados
505 y 569 son necesarios para la actividad y, presumiblemente, están involucrados en la actividad de intercambio
de disulfuro de tiol (Fig. 2.5).
Fig. 2.4 Actividad de la proteína ENOX2 recombinante se desarrolló en presencia de ácido trifluoroacético al 0,1% (TFA)
solo ( A, C) o en presencia de 25 μ M batocuproína para eliminar cobre unido ( B, D). Tras la eliminación del TFA por diálisis,
se retuvo la actividad en ausencia de batocuproína ( A, C). Tras la eliminación del TFA de la muestra batocuproína tratados
no se observó actividad ( B, D) pero la actividad fue restaurada por adición de 100 μ M Cu II Cl 2 ( no mostrado). Se obtuvieron
resultados similares para CNOX humana recombinante (Jiang et al., en preparación) y para una planta CNOX aisladas de
membranas plasmáticas de soja (Jiang et al., 2006)
0.5
tNOX
tNOX 22
Efecto de la mutagénesis dirigida al sitio de ttNOX sobre la min
22 min
0.4
actividad NADH oxidasa enzima, longitud de periodo y la
inhibición por la capsaicina 0.3
Período de actividad enzimática La 0.2
capsaicina Mutación longitud inhibición

0.1
Ninguna + 22 min +
0.0
C505A * - 0.6 C575A mutante
36 min
C510a + 36 min + 0.5
La NADH oxidasa ACTIVIDAD, nmoles / min

C558A + 42 min + 0.4 La capsaicina
C569A * -
0.3
C575A + 36 min +
0.2
C602A + 36 min +
0.1
M396A + 22 min -
H546A - 0.0
0.7 mutante
C558A mutante
H562A - 42 min
42 min
0.6
G592V - Lacapsaicina
La capsaicina C558A
0.5
* actividades específicas absolutas determinadas a partir de los análisis
cinéticos detallados tanto de la oxidación del NADH y la proteína de 0.4
intercambio de disulfuro de tiol para cada mutante (es decir ,. con C505A y
0.3
reemplazos de ambas actividades C569A estaban ausentes).
0.2 UNA
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156

HORA, MIN
36 min = 36 h 42 min = 42 h
60
C575A mutante C558A mutante
segundo Tipo salvaje
re
Tipo salvaje
50
40
30
GAPDH ACTIVIDAD, nmoles / min / mg de proteína
20
10
do C575A Mutante - Tipo Salvaje mi C558A Mutante - Tipo Salvaje
32
28
24
20
16
12
04
- 4
-8
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88
Tiempo, HORAS
Fig. 2.5 Efecto de las sustituciones de cisteína por alanina en la longitud del periodo de ENOX2 ( UNA) y el efecto correspondiente en la
longitud del período circadiano de células COS en respuesta a la transfección ( SER). La sustitución C575A con una longitud de período
ENOX de 36 min, GAPDH exhibido ( SEGUNDO)
maxima (flechas sólidas) ausente de tipo salvaje (símbolos abiertos, líneas discontinuas y flechas discontinuas). Máximos y mínimos
(asteriscos) fueron significativamente diferentes ( p < 0,005). ( SEGUNDO) actividades GAPDH de células COS de tipo salvaje restados de los
que llevan la sustitución C575A ambos mostraron una de las principales (flechas individuales) y un menor (flechas dobles) longitud período
circadiano de 36 h (período ecto-NOX X 60) ( DO). Al igual que en B y D, pero para la sustitución C558A tiene una longitud de período de 42
min y una longitud período circadiano de 42 h ( D, E) ( p < 0,005) (Morré et al., 2002a).
La característica motivo CXXC común a la mayoría, si no todos, los miembros de la disulfuro familia
isomerasa de proteínas de proteínas (Ohnishi et al., 1995) y está presente, también, en la tiorredoxina
reductasa y proteínas en las que aparece para catalizar la transferencia de relacionado electrones en
conjunción con flavina unida (Russel y Model, 1988;. Gilberger et al, 1997) tiene deficiencia en tNOX.
Además de carecer de CXXC, tNOX no parece contener flavina unida ni su actividad depende de la adición
de flavinas (FAD o FMN) (Chueh et al., 2002a). Por lo tanto, el intercambio de disulfuro de tiol-proteína
catalizada por tNOX parece ser única del de disulfuro isomerasas de la proteína clásico o tiorredoxina
reductasa (Gilberger et al., 1998).
Mientras que los dos CXXC motivos característicos de flavoproteínas faltan de tNOX, el disulfuro
redox-activo de la tiorredoxina reductasa del parásito de la malaria
Plasmodium falciparum contiene un motivo, C88-XXXX-C93 (Gilberger et al., 1998), similar a una
encontrada en tNOX. Junto con una corriente abajo Su 509, este motivo ha demostrado ser un putativo de
donantes de protones / receptor. Ya sea un C88A o la sustitución C93A dieron como resultado en la pérdida
completa de la actividad enzimática (Gilberger et al., 1998). Un motivo C535-X-XX-X-C540 en la misma
proteína estaba implicado crucialmente en coordinación sustrato y / o de transferencia de electrones
(Kliman y Hey, 1993). Un reemplazo C535A dio como resultado la disminución de la actividad enzimática,
pero la sustitución C5440A no lo hizo (Kliman y Hey, 1993). Por lo tanto, uno o ambos de los dos motivos
comparables presentes en tNOX, C505X-XXX-C510 o C569-XXXXX-C575, solo o junto con histidinas
aguas abajo, proporcionar a los posibles sitios activos para la proteína de intercambio de disulfuro de tiol.
Con tNOX, P. falciparum proteínas, pero la C510a y C575A no hicieron como con la sustitución C540A
anteriormente para la P. falciparum proteína (Chueh et al., 2002a).
2.4 Estudios Moleculares
Tanto ENOX1 (adhesión 55.068) y ENOX2 (adhesión 10495) se han clonado y expresado en bacterias
(Chueh et al., 2002a). Las proteínas expresadas tienen las mismas características y propiedades que las
proteínas asociadas a la membrana que demuestran que las proteínas auxiliares no están implicados en su
actividad. Las proteínas recombinantes se unen cobre en la relación aproximada de 2 moles de cobre / mol
de proteína ECTONOX de acuerdo con el modelo de la Fig. 2.1.
La principal diferencia entre las proteínas ENOX1 y ENOX2 clonado y expresado es la presencia de
una quinona o putativo sitio de unión de drogas en ENOX2 E394E-MTE que, basado en mutagénesis
dirigida al sitio (Chueh et al., 2002a, b), es responsable de la fármaco de inhibición de característica de
ENOX2. También confirmó por mutagénesis dirigida al sitio es el requisito del sitio de cobre H546-VH para
la actividad y la de la T589-GVGASL y un nucleótido de adenina E605 (NADH) sitio de unión cerca de
terminal C de la proteína (Chueh et al., 2002a). Un segundo sitio de cobre potencial en H582-TF también
ha sido confirmado por mutagénesis dirigida al sitio.
Para determinar si las proteínas ecto-NOX podrían representar los guardianes de tiempo ultradian
(marcapasos) del reloj biológico, las células COS se transfectaron con ADNc
que codifican proteínas tNOX tienen una longitud de período de 22 min o con C575A o cisteína C558A a
sustituciones de alanina que tienen longitudes de período de 36 o 42 min (Morré et al., 2002a). Tales
transfectantes mostraron 36, o 40-42 h patrones circadianos en la actividad de deshidrogenasa de
gliceraldehído-3-fosfato, una proteína común reloj regulada, además de la 24 h longitud período circadiano
endógeno (Fig. 2.5). El hecho de que la expresión de una sola proteína ecto-NOX oscilatorio determina la
longitud del periodo de un marcador bioquímico circadiano (60 X la ecto-NOX período de longitud)
proporciona pruebas convincentes de que las proteínas ecto-NOX representan los controladores ultradian
bioquímicas del reloj biológico celular .
Cuando se ensayó para la actividad GAPDH a las 4 h intervalos de más de 76 o 88 h, los experimentos por
triplicado reproducen un importante 24 h ritmo circadiano de máximos y mínimos con (tipo silvestre) no transfectadas
alterna células cos. La actividad GAPDH de las células COS transfectadas con tNOX retuvo el patrón de tipo salvaje
además de un segundo conjunto de máximos con una longitud de período de 22 h reflectantes del período de 22 min
longitud de tNOX (ENOX2) (Morré et al., 2002a).
El patrón circadiano de la actividad GAPDH para transfectantes que portan el reemplazo C575A con un
período de 36 min mostró un patrón de oscilaciones actividad circadiana distinta de la de tipo salvaje. Cuando la
actividad de tipo salvaje para que la serie experimental particular, se restó de la de la actividad de reemplazo
C575A, las diferencias debido a la sustitución C575A fueron vistos como un nuevo conjunto de grandes
oscilaciones espaciados a intervalos de 36 h (ecto-NOX período X 60 ) (Fig. 2.5 B, C). La sustitución C558A
produjo una longitud de periodo de 42 min y una longitud período circadiano de 42 h (Fig. 2.5 D, E).
Las longitudes de período de las oscilaciones de la actividad de las proteínas de NOx son
independientes de la temperatura (temperatura compensada) (Morré y Morré, 1998; Pogue et al, 2000;.
Wang et al, 2001;. Morré et al, 2002b;. Tabla 2.1) , y sus fases son entrainable (Morré et al, 1999b, 2002b,
c;. Morré y Morré, 2003b). Estos dos
Tabla 2.1 longitud de periodo ecto-NOX es independiente de la temperatura (temperatura compensada
plasma de soja glóbulo de grasa láctea plasma HeLa

Membrana una Membrana segundo Membrana do
Temperatura longitud Periodo (min)
17 ° 24,4 ± 1,3 23.8 24,5 ± 0,0

27 ° 24,1 ± 1,9 23.8 24,7 ± 1,1
37 ° 23,8 ± 2,4 23.5 24,0 ± 0,9
Promedio 24,1 ± 0,3 23,7 ± 0,2 24,4 ± 0,4
una Morre y Morré (1998)
segundo Morre et al. (2002b)
do Wang et al. (2001)
longitud período también independiente de la temperatura para:
• actividad ecto-NOX y ampliación de las células CHO y actividad ecto-NOX de membranas plasmáticas
de células CHO (Pogue et al., 2000b)
• actividad tNOX y ampliación de las células HeLa (Wang et al., 2001)
• Ampliación de células de soja y el alargamiento de las secciones de tallo de soja (Morré et al., 2001a)
características, compensación de temperatura y de arrastre (acoplamiento del reloj intrínseca a señales

ambientales), son dos características definitorias de la reloj biológico (Dunlap, 1996; Edmunds, 1988).
Ecto-NOX sincronía se logra a través autosynchrony en solución, mediante el acoplamiento a rojo (plantas)
y azul (plantas y animales) (Morré et al, 2002c (Morré et al., 2002b) (Morré et al., 1999b);. Morré y Morré,
2003b) fotorreceptores de luz y en respuesta directa a la melatonina (Morré y Morré, 2003b) o a los campos
electromagnéticos (Morré et al., 2008b).
2.5 Estudios con deuterio Oxide
óxido de deuterio ( 2 H 2 O, D 2 O, agua pesada) es el ejemplo más impresionante de un pequeño número de

sustancias que, por sí mismas, modificar de manera significativa, de forma reproducible y en una amplia
gama de organismos, la longitud del día circadiano. Por lo tanto, es significativo que el óxido de deuterio se
alarga el período de ecto-NOX en proporción a sus efectos en el día circadiano (Fig. 2.6). Que el óxido de
deuterio se alarga de forma reversible se ha establecido tanto para el período y la fase del período del día
circadiano para una variedad de organismos (Bruce y Pillendrigh, 1960; Suter y Rawson, 1968). en E uglena
gracilis adaptado para largos periodos de varios meses a D 2 O, el periodo del ritmo circadiano de
funcionamiento de phototaxis se alargó de su valor normal (cerca de 23 h) a 28 o 29 h (Bruce y Pillendrigh,
1960). Muchos estudios posteriores incluidas las de Suter y Rawson (1968) y Enright (1997) indicaron que
esta
tNOX en Re 2 O
35
NADH oxidación, nmoles / min / mg de proteína
30
La capsaicina
25
20
15
10
05
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144
HORA, MIN
Fig. 2.6 la oxidación del NADH de nus-etiquetados tNOX recombinante a 37 ° C medido en la presencia de una mezcla de
reacción en la que el agua se sustituyó por D 2 O. La concentración de NADH final fue 150 μ M y todo el sistema fue tamponada a
pH 6,5 con 50 mM Tris-HC1. La longitud del periodo se incrementó proporcionalmente en un 25% del 22 al 25 min en D 2 O
comparación con el agua. Con la ENOX1 constitutivo o CNOX, la longitud del periodo en D 2 O se aumentó de 24 a 30 min de
acuerdo con la respuesta de los organismos a D 2 O donde la longitud del día circadiano se incrementa de 24 h a aproximadamente
30 h (véase el texto)
efecto de D 2 O era de ocurrencia generalizada. re 2 O alarga el período en las plantas verdes (Bunning y
Baltes, 1963), en isópodos (Enright, 1997), aves (Palmer y Dowse, 1969), ratones (Suter y Rawson, 1968;
Palmer y Dowse, 1969; Dowse y Palmer, 1972; Richter., 1977), insectos (Pittendrigh et al, 1973) y
unicelulares organismos (Bruce y Pittendrigh, 1960;. McDaniel et al, 1974). El efecto puede ser general
desde sin excepciones fueron encontrados en 12 especies diferentes examinados (Pittendrigh et al.,
1973).
2.6 El papel del cobre
Como se detalla en los apartados anteriores, se requiere unión a proteínas de cobre para la actividad
ECTONOX y la característica de patrón de 2 + 3 oscilatorio. En el cobre ozono experimento de la sección
3, el material eliminado por quelación con batocuproína se comprobó y exhibió un patrón de 2 + 3 de
NADH oxidación similar a la de las proteínas ecto-NOX, excepto que NADH se redujo a niveles casi
iguales por los cinco oscilatorio máximos en lugar de la ➀, ➁ patrón de la parte oxidativa del ciclo ecto-NOX
(Jiang et al., 2006). Las soluciones de cobre de sí mismos exhiben el patrón característico 2 + 3 oscilatorio
sobre la base de tasas de NADH oxidación (Fig. 2.7). La principal diferencia es que en la ausencia de la
proteína, las oscilaciones del patrón 2 + 3 son aproximadamente de igual magnitud. Asimetría se sigue
manteniendo con máximos ➀ y ➁ estando separados por seis min mientras que los máximos ➂, ➃
y ➄ están separados entre sí y de ➀ y ➁ por 4,5 min (2 X 6 + 4 X 4,5 = 24). Al parecer, la principal diferencia con la
proteína presente es que el potencial redox de las oscilaciones ➂, ➃ y ➄ son desviados en la proteína de
intercambio de disulfuro de tiol. La longitud del periodo de las oscilaciones de cobre no sólo es independiente de
la temperatura, sino también independiente del pH, concentración de cobre y la concentración de NADH (Jiang et
al., 2006). Como se desarrollará en las secciones que siguen, un posible patrón subyacente de distorsión en los
cuatro oxígenos ecuatoriales del Cu II aqua ion a corta distancia con respecto a los dos átomos de oxígeno axial en
una distancia más larga se indica de extendido de absorción de rayos X de estructura fina (EXAFS) estudios se
correlacionó con cambios en el potencial redox suficiente para catalizar la oxidación de NADH en solución. Los
resultados fueron consistentes con los cambios en las moléculas de agua coordinadas de la Cu II aqua ion
posiblemente relacionadas con una condición de equilibrio metaestable en la proporción de orto al párrafo
orientación del espín nuclear del hidrógeno o deuterio átomos asociado con el agua (Morré et al. 2008a).
2.7 El reloj Copper
Sobre la base de las conclusiones anteriores que solvatados Cu II como el cloruro o otras sales solo exhiben
la propiedad de la catálisis de la oxidación de H NAD (P), un cobre “reloj” se ideó como se ilustra en la Fig.
2.8. Al consultar el reloj, uno podía precisión
Fig. 2.7 catálisis periódica de la oxidación de NADH por 25 μ Cu M acuoso II Cl 2 ( UNA) con una longitud de período de 24 min y de
30 min con Cu II Cl 2 solvatado en Re 2 O ( SEGUNDO). La concentración de NADH final fue 150 μ M. La solución se tampona a pH
6,0 usando 50 mM Tris-HC1. Dentro de cada período de 24 min dos máximos están separados por 6 min (7,5 min para D 2 O) y
los máximos restante están separadas por 4.5 min (5,5 min para D 2 O). El primer máximo del doblete separado por 6 min (7,5
min para D 2 O) se designa como ➀ y el patrón se repite después de la quinta máxima para generar el periodo de 24 min (30 min
para D 2 O) (Morré et al., 2007)
predecir los tiempos precisos de iniciación de nuevos ciclos de 24 min. La base de cobre oxidación
catalizada de NAD (P) H parece ser las oscilaciones periódicas en el potencial redox exhibida por
soluciones de cobre acuosas (Fig. 2.9). El oscilatorio 2 + 3
Fig. 2.8 El reloj de cobre (Morré et al., 2008b). La fase de las oscilaciones en la oxidación de NADH se determinó como se ha descrito por Jiang
et al. (2006). La hora del reloj en minutos se muestra para cada uno de los cinco máximos marcado 1 a 5 más de 120 min después de lo cual se
repite el ciclo. Esos tiempos marcados E son por horas de tiempo de reloj con números pares. Esos tiempos marcados F son números impares
horas de tiempo de reloj
Fig. 2.9 Las oscilaciones en el potencial redox de una solución no tamponada 10 mM de Cu II Cl 2 como se determina utilizando un electrodo de
platino y un CH Instruments (Austin, TX), Modelo 600 / sistema de estación de trabajo electroquímico Analizador Serie B como una función
del tiempo bajo condiciones de agotamiento de oxígeno. El patrón máximo de cinco se reproduce la excepción de que varios de los máximos
parece bifurcarse y se representan como dobletes que puede ser el reflejo de la resolución mejorada del método (Morré et al., 2007)
la catálisis de la oxidación del cobre sigue un patrón 2 + 3 oscilatorio similar de cambio en el potencial redox
medido como se observa para NAD oxidación H (P).
Lo importante es darse cuenta de que la existencia del reloj de cobre demuestra que todo lo que es responsable
de las oscilaciones de cobre en solución son altamente sincronizada. Además, todas las soluciones de cobre,
incluyendo aquellos almacenados durante semanas o meses son los mismos que recién preparado. Cuando
blindado, el reloj de cobre parece convertirse en realidad menos bien sincronizado con el tiempo. En ausencia de
blindaje las soluciones permanecen síncrona pero salen abruptamente de una secuencia existente desplazada hacia
adelante o hacia atrás por unos pocos min como si se está eliminando el reloj de cobre (sincronizado) por una
fuerza externa, la mayoría probablemente fluctuaciones en el campo electromagnético de la Tierra (ver a
continuación) (Morré et al., 2008b).
2.8 EXAFS Investigaciones
Por consiguiente, el entorno local del Cu 2 + aqua de iones en soluciones de cloruro de cobre (Fig. 2.10) se
investigó mediante espectroscopía de absorción de rayos X (Morré et al.,
2007). Detallada ampliada de absorción de rayos X de la estructura fina (EXAFS) análisis revelaron un patrón de
oscilaciones muy parecidas a las de la oxidación catalizada por cobre de NADH. con CuCl 2 en Re 2 O, se observó
un patrón con una longitud de período de 30 min. Los resultados sugieren un patrón regular de distorsión en los
átomos de oxígeno ecuatoriales de las moléculas de agua coordinadas que se correlacionan con los cambios de
potencial redox suficiente para oxidar NADH axial y / o. Por lo tanto, la independencia de la temperatura del reloj
biológico puede ser entendido como la consecuencia de un físico en lugar de una base química para los eventos
de temporización.
2+
OH 2
H2 O OH 2
Cu
H2 O OH 2
OH 2
Fig. 2.10 El cu II ion hexaaqua

Cuando los valores individuales para Cu acuosa II Cl 2 se representaron gráficamente como una función del tiempo
para una k ( UNA -1) valor de 9, se observó un patrón oscilatorio (Fig. 2.11) que recuerda a las tasas de oxidación de
NADH. Un patrón alternante produjo máximos y mínimos con dos de los máximos separados por un intervalo de 6
min y los máximos restante separados por intervalos de 4,5 min. análisis de Fourier confirmó una separación
periódica 24 min (Fig. 2.12A). El análisis estadístico de los cambios en la amplitud se evaluaron por
descomposición se ajusta para crear el patrón general de alterna máximos y mínimos en
k ( UNA -1) de 9 (Fig. 2.12b) en base a un período de tiempo total de la recopilación de datos de 92 min. Cuando varios de estos
ataques de descomposición fueron superpuestas y un promedio de 8.9 a 9.1 por
k ( UNA -1) y los errores estándar se calcularon, se observaron estadísticamente diferentes máximos y mínimos
que recapitula las oscilaciones observadas con Cu II- oxidación catalizada de NADH (Fig. 2.7) y en el potencial
redox de Cu acuosa II Cl 2 ( Fig. 2.9).
Para un experimento similar llevado a cabo en D 2 O, el análisis de Fourier revela ahora
una longitud período de 30 min en lugar de 24 min (Fig. 2.14 A). La descomposición se ajusta a los patrones
cedidos de oscilaciones similares a los observados para el Cu II Cl 2 en agua, excepto que los intervalos entre los
máximos y mínimos se incrementaron en cerca de 25% para generar un cambio de período total de 6 min de 24
a 30 min (Fig. 2.14b). Los promedios de varios dicha descomposición encaja cuando superpuestas reveló
diferencias significativas entre los máximos y mínimos dentro del patrón de cinco pico de repetición de
oscilaciones (Fig. 2.15).
EXAFS estudios anteriores de Cu II Cl 2 soluciones indicadas coordinación oxígeno seis veces con cuatro
enlaces ecuatoriales cortos y dos enlaces ya axiales (Filipponi et al.,
Fig. 2.11 datos de absorbancia EXAFS de K 2 ponderado χ ( k) espectros para una solución acuosa 0,1 M de Cu II Cl 2 a 25 ° C y 170 bar
representaron gráficamente como una función del tiempo representa gráficamente en AK (Å -1) de 8,9. Las mediciones se recogen en ca.
intervalos de 1,5 min (± 0,1 min) durante 90 min. valores trazados son tiempos reales con los tiempos trazados correspondientes a las
veces al final de las mediciones. Maxima ➀ y ➁ están separados por 6 min mientras maxima ➂, ➃ y ➄ están separados entre sí y de ➀ y
➁ por 4,5 min (6 + 4 X 4,5 min = 24 min) (Morré et al., 2007)

Fig. 2.12 Rápida de Fourier y análisis de descomposición de datos de la Fig. 2.9. ( UNA) análisis de Fourier rápida reveló longitudes de
periodo correspondiente de 24, 36 y 60 min correspondiente a frecuencias medidas de 0,017, 0,108 y 0,042 min -1. ( SEGUNDO) Descomposición
ajuste de los datos que utilizan una longitud de periodo de 24 min determinados por análisis de Fourier Rápido. La descomposición encaja
mostrar claramente un ak patrones (Å -1) de 9,0 con máximos recurrentes, dos de los cuales etiquetados ➀ y ➁ separados en el tiempo por 6
min y tres máximos adicional separadas en el tiempo por 4,5 min etiquetada ➂, ➃ y ➄. La precisión de medidas, por ciento promedio de error
(MAPE), la media de desviación media (MAD) y la media de la desviación estándar (MSD) son indicativos de un ajuste estrecho entre el los
datos empotrados original y (Morré et al., 2007)
1994; Fulton et al., 2000; Korshin et al., 1998). Los bonos ya axiales tienen una gran amplitud de vibración y
sólo contribuyen a la EXAFS a baja k. Debido a que los cambios de distancia calculada entre el cobre y los
oxígenos de agua del hexahidrato de cobre fueron relativamente pequeños, y puesto que los cambios se
encuentran en relativamente alto k, Se indicó alguna participación la participación de los 4 enlaces cortos de la
ion aqua cobre.
Fig. 2.13 Descomposición encaja un promedio de los datos recogidos a intervalos de 0,1 k (Å -1) en el rango
8.9-9.1 ± desviaciones estándar. Máximos y mínimos son significativamente diferentes (* p < 0,006; ** pag
<0,003) como se determina por las comparaciones de prueba T de dos colas. Valores promediados sobre el rango de 8.8 a 9.4 k (Å -1) fueron similares
excepto por las variaciones alrededor del máximo etiquetado NORTE correspondiente a la última (Morré et al., 2007)
Con las soluciones de cobre o con proteínas ecto-NOX, solvatación en D 2 O aumenta la longitud del
periodo de 24 a 30 min y para el agua pura del 20 al 24 min. El agua pesada es la única perturbación
conocido para alterar la longitud del periodo del día circadiano y es significativo que tanto el NOx y de cobre
relojes son igualmente alterados.
2.9 Las oscilaciones inherentes a la estructura del Agua
Las oscilaciones con máximos separados por intervalos de 4,5 o 6 min son lentos en comparación incluso a
equilibrios Jahn-Teller (Bersuker, 1984). El único fenómeno atómica que se produce en una escala de tiempo
similar es el equilibrio de las dos orientaciones alternativas de los espines nucleares (orto y para) de los
átomos de hidrógeno del agua (Tikhonov y Volkov, 2002). El tiempo de relajación para convertir hielo de espín
modificado a la 3: 1 orto: relación de equilibrio párrafo se ha estimado que requeriría varios meses. tiempos
de vida líquidos se midieron como 26 ± 5 min para el agua para y 55 ± 5 min para el agua orto. Metales y
otras impurezas pueden resultar en orto: párrafo desequilibrio y, posiblemente, una condición de no equilibrio
oscilatorio que se traduciría en un patrón periódico regular de distorsión en los cuatro oxígenos ecuatoriales
del ion aqua cobre y los cambios redox concomitantes en última instancia afectan a las tasas de la oxidación
de NADH (Morré et al., 2007). Una contribución similar de los dos oxígenos ecuatoriales podría explicar la
asimetría 2 + 3 (Morré et al., 2007).
Fig. 2.14 Como en la Fig. 2.12, excepto que el Cu II Cl 2 fue solvatado en Re 2 O y las determinaciones fueron por 60 min en lugar de 90
min. ( UNA) análisis de Fourier rápida en k (Å -1) en el rango de 10.0 <k <10.4 cedidos longitudes de periodo de 30 y 60 min
correspondiente a las frecuencias de 0.017 y 0.033 min -1.
( SEGUNDO) Descomposición encaja en k (Å -1) de 10 que utiliza una longitud de período de 30 min reveló un patrón de cinco pico dentro del
período de 30 min con máximos marcado ➀ y ➁ separadas por 7.5 min y máximos marcado ➂, ➃ y ➄ separados por intervalos de 5,5 min.
Maxima ➁ se resolvió en dos máximos no se observa en los datos promediados (por ejemplo, Fig. 2.9). Las medidas de precisión, significan
por ciento promedio de error (MAPE), la media de desviación media (MAD) y la media de la desviación estándar (MSD) son indicativos de
un ajuste estrecho entre el los datos empotrados original y (Morré et al., 2007)
La nuclear átomo de hidrógeno hace girar puede ser o bien paralelo (spin total es 1) en las moléculas orto o
antiparalela (spin total es 0) en las moléculas de Pará (Tikhonov y Volkov,
2002). Cada isómero giro tiene su propio sistema de niveles de rotación. No se permiten las transiciones ópticas
entre los niveles de los diferentes isómeros de espín. El número de moléculas de isómeros orto es tres veces
mayor que el número de moléculas de isómero para en el estado de equilibrio térmico a temperatura ambiente.
Fig. 2.15 Como en la Fig. 2.14 de datos para Cu II Cl 2 solvatado en Re 2 O a intervalos de 0,1 k (Å -1) en el rango de 9.8 a 10.1. Máximos y
mínimos fueron significativamente diferentes (* p < 0,03; ** p < 0,009) como se determina por las comparaciones de prueba T de dos colas.
Valores promedio en el rango de 8.8 a 9.2 como en la Fig.
2,10 fueron similares, excepto para una resolución menos pronunciada en las regiones de máximos de marcado ➃ y ➄
(Morré et al., 2007)
La región espectral infrarroja media ha sido reportado como adecuado como un método indirecto para
estudiar estados de agua líquida (Binhi y Stepanov, 2000;. Mumma et al,
1987). medición espectroscópica infrarroja de la para-H 2 O / orto-H 2 relación O por encima de la superficie de la
muestra de agua se basa en el hecho de que el espectro infrarrojo de vibración de muchas moléculas dependen de
su estado de espín nuclear. Para una gama espectral estrecha que incluye dos líneas de cierre pertenecientes a las
diferentes modificaciones de moléculas de agua dentro de la misma transición cuántica, las alturas relativas de las
líneas, en promedio, igual a la orto natural para relación de composición para del agua de 3: 1 (Binhi y Stepanov ,
2000).
patrones oscilatorios similares a los observados con soluciones de cobre acuosas o con las
proteínas ecto-NOX se ve que es inherente a las propiedades del agua pura o de D 2 O (Fig. 2.16; Fig
2.17.). Debido a las diferencias espectrales que comparan agua y D 2 O, las oscilaciones potenciales en el
equilibrio orto-para de hidrógeno de agua y D 2 O se registraron a 3.801 y 3.779 cm -1 para el agua y en el
intervalo de
2,600-2,650 cm -1 o 2.425 a 2.475 cm -1, para D 2 O, donde los cambios oscilatorios sobre el valor basal diferían en
aproximadamente tres veces (Fig. 2.18a, b). La repetición de los patrones de cinco máximos a aproximadamente se
obtuvieron los intervalos de 18 min que, cuando se analizaron por ataques de descomposición (Figs 2.18c-e.), Indicó
2 + 3 patrones de oscilaciones similares a los observados previamente (Jiang et al, 2006;. Morré et al., 2007).
resultados
con D 2 O fueron similares excepto que la longitud del periodo se amplió de 18 a 24 min (Morré et al. 2008a).
¿Por qué las composiciones de hidrógeno / orto deben exhibir un patrón regular de oscilación de su relación de
equilibrio de 3: 1 permanece sin explicación pero tal variación explicaría el comportamiento oscilatorio del
potencial redox y la actividad catalítica de las soluciones acuosas en relación con nuestro modelo de
mantenimiento de tiempo (Morré et al., 2002a).
La explicación de por qué la longitud del periodo de la transición orotho-para aumentaría de 18 a

24 min en presencia de Cu II parece residir en la respuesta observada previamente para el medio
ambiente iónica del agua (Tikonov y Volkov,
Fig. 2.16 catálisis periódica de la oxidación de NADH por, agua destilada desionizada ( UNA) con una longitud de período de 18 min y
D 2 O ( SEGUNDO) con una longitud de período de 30 min. La concentración de NADH final fue 150 μ M. La solución fue no tamponada.
Dentro de cada período de 18 min maxima marcado
➀ y ➁ están separados por 4,5 min para H 2 O y 5,8 min para D 2 O. Los máximos restante designado ➂, ➃ y ➄ están separados
por 3,4 min para H 2 O y por 4.4 min para D 2 O. El patrón se repite después de la quinta máxima para generar el período de 18
min para H 2 O o 24 período min para D 2 O (Morré et al. 2008a)
Fig. 2.17 Mover promedio de las mediciones EXAFS grabados a intervalos de 10 s en una constante k (Å -1) de 9,3 para desionizada, agua
destilada. Un patrón oscilatorio se observó con un patrón recurrente de cinco máximos (flechas). análisis de Fourier rápida y ataques de
descomposición reveló una longitud de periodo de 18 min. Mediciones similares para D 2 O produjo una longitud de periodo de
aproximadamente 24 min (Morré et al. En prensa)
2002). Hemos medido longitudes de periodo de los patrones oscilatorios para una serie de soluciones iónicas y
encontrar proporcionalidad de la longitud del periodo del agua asociado a la radio iónico con Cu II dando
únicamente lugar a un período de 24 min (Fig. 2.18). Esta observación proporciona una base para la importancia
potencial de unión a proteínas hexahidrato de cobre a tiempo biológico mantener en el nivel molecular (Morré et
al., 2002a).
Varios mecanismos de / para-conversión orto se han discutido en la literatura. Un mecanismo
paramagnético para dihidrógeno se ha desarrollado en donde la conversión de centrifugado es causada por
la interacción magnética del hidrógeno gira con centros paramagnéticos tales como el electrón desapareado
sí mismos hace girar (Wigner,
1933). Normalmente, el / para-conversión orto es un proceso lento pero impurezas paramagnéticas, es decir, giros
no apareados de electrones o electrones con momento orbital tal como la proporcionada por cationes metálicos
incluyendo cobre serviría como centros catalíticos para el proceso de interconversión (Kummer, 1962). En un
modelo reciente (Buntkowsky et al.,
2006), orto / para-H 2 Se sugirieron moléculas en un estado de espín particular, para reaccionar con un
catalizador adecuado para crear un XH 2 complejo. Dentro del complejo una evolución postulada de la matriz de
la densidad inicial de la dihidrógeno iniciaría una conversión parcial de un estado de rotación a la otra. Tras la
decadencia del estado de enlace, la matriz densidad final entonces sería transferido al estado de dihidrógeno
libre.
Las moléculas de agua toman en los dos estados de espín diferentes de una manera análoga a las moléculas de
hidrógeno y la interconversión neto de las dos formas se podrían producir por un mecanismo similar incluso dentro de
la Cu II hexahidratado. Sin embargo, las oscilaciones que se observan con agua no son al parecer debido a la posición
neta de equilibrio final
3801 3779
0,152 0,112
una 3801 (izquierda) 3779 (derecha)
0,150 0,110
ABSORBANCIA
0,148 0,108
0,146 0,106
0,144 0,104
segundo
1.42
3801/3779 RATIO
1.40
1.38
1.36
0,010 do 3801 3779 3801/3779

1 4 2
1
2 5 1
0,005 3 3 45
3 5
2
4
0.000
amplitud relativa
---
- 0,005
MAPE 0.724 MAD 0.001 MAPE 0,465 0,00046 MAPE 0,602 0,008 MAD
MSD 0.000002 MAD MSD 0.0000041 MSD 0.000119
re mi
- 0,010
0 4 8 12 16 20 0 4 8 12 16 20 4 0 8 12 16 20
TIEMPO, min
Fig. 2.18 FTIR medición espectroscópica de la relación de para-H 2 O / orto-H 2 O por encima de una superficie de la muestra de agua determinado en
3,801 y 3,779 cm -1 respectivamente ( una). La relación de las dos longitudes de onda exhibió un patrón repetitivo de oscilaciones de cinco máximos a
intervalos de aproximadamente 18 min (flechas) ( segundo). La descomposición se ajusta utilizando una longitud de periodo impuesto de 18 min de
los datos recogidos en
3.801 cm -1 ( do), y en 3,779 cm -1 ( re) así como la relación de los dos (e) reveló el patrón oscilatorio típico de agua con cinco máximos
recurrentes, dos de las cuales, marcada ➀ y ➁, fueron separados en el tiempo por alrededor de 4,5 min y tres máximos adicional
separadas en el tiempo por 3,4 min marcado
➂, ➃ y ➄. Las medidas de precisión, significan por ciento promedio de error (MAPE), la media de desviación media (MAD) y la media de la
desviación estándar (MSD) son indicativos de un ajuste estrecho entre el los datos empotrados original y (Morré et al. 2008a)
determinar las conversiones / orto. conversiones netas orto / para son dependiente de la temperatura (Milenkl et
al., 1997) y se redujo en hielo (Tikhonov y Volkov, 2002). Mientras amplitudes de los fenómenos oscilatorios
reportados son dependientes de la temperatura, la longitud del periodo por el contrario es independiente de la
temperatura (Jiang et al.,
2006) y sin cambios incluso a temperaturas de nitrógeno líquido (fig. 2.19).
Ultradian osciladores 2 Enox proteínas, basadas en hexahidrato Copper sesenta y cinco
UNA segundo
5.2 CuCl 2 CuCl 2

4 3 3 45 1
3 1
7.9
5.1
2
5.0
2 5
7.8
4.9 4
1 1
AMPLITUD
4.8
5
7.7
4.7
4.6
7.6
4.5
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
HORA, MIN
Fig. 2.19 EPR amplitud de soluciones no tamponadas 10 mM de Cu II Cl 2 determinada a la temperatura del nitrógeno líquido (110 k)
oscilar con una longitud de período de 22,8 min. A y B son de dos experimentos diferentes
Las diferencias en las energías de los diferentes isómeros de spin de agua son pequeñas (menos de 10 -24 erg)
(Emsley et al., 1965) y son mucho más baja que la energía del movimiento térmico. Por lo tanto, no se espera
una interacción spin-sólo para afectar a las interacciones intermoleculares (Emsley et al., 1965). Por otro lado, los
índices de absorción de orto y agua para de vapor de agua a diversos sorbentes orgánicos e inorgánicos se han
observado a diferir notablemente. La unión del isómero para de estas preparaciones es claramente más rápido
que la unión del isómero orto. Encuadernación avidez es más probable determina a partir de las diferencias en la
estadística cuántica para los dos isómeros giro diferente según lo observado por Potekhin y Khusainova (2005).
Las estimaciones de las barreras de energía que determinan las tasas de absorción sugeridas por estos autores
que la diferencia en las barreras de energía libre puede superar la energía de espín-espín y la interacción
spinorbit en muchos órdenes (Potekhin y Khusainova, 2005). Esto plantea la posibilidad de que el estado de
espín de agua puede influir sustancialmente físicas, químicas y fenómenos biológicos incluyendo el potencial
redox.
2,10 Período longitud determinada por Ionic Radio de liganded de cationes
Cloruros en solución de otros miembros del Grupo II, los llamados metales de la invención, tales como plata y oro,
también mostraron oscilaciones periódicas pero las longitudes de periodo eran más largas que las de cobre. a
continuación, se buscó alguna propiedad de estos metales diferentes que podrían correlacionarse con la duración del
periodo de las oscilaciones. Se encontró radio iónico para hacerlo (Fig. 2.20). longitud del período de las oscilaciones de
una solución acuosa
Cs + 1
7 Rb + 1
Au + 1
K +1
6 Ag + 1
Na + 1
5
Fe + 2
Li + 1
Tiempo promedio entre MAXIMA, MIN
Ni + 2 Cu + 2
+1
Zn + 2 Li
4 Fe + 3
mg + 2
Como + 3
Como + 5 al + 3
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0
Radio iónico, angstroms
Fig. 2.20 longitud del período de las oscilaciones de una solución acuosa es directamente proporcional a la radio iónico del catión
presente y independiente de la concentración de cationes. Todas las soluciones se ensayaron como el cloruro a una concentración
final de 10 μ M. Sólo con Cu + 2 ( reemplazable por Ni + 2) fue la longitud del periodo asimétrica de 5,8 min X 5 = 24 min observó
solución es directamente proporcional a la radio iónico del catión presente y independiente de la concentración de
cationes. Todas las soluciones se ensayaron como el cloruro a una concentración final de 10 μ M. Sólo con Cu II ( reemplazable
por Ni II) Se observó X 5 = 24 min la longitud del periodo asimétrica de 5,8 min.
2.11 Relación to Cell La ampliación y crecimiento
la ampliación de la célula de tanto animales (Pogue et al, 2000;. Wang et al, 2001;. Fig. 2.21) y células de
plantas (. Morré et al, 2001a) y tejidos (mijo y Badot, 1996;. Morre et al, 2002d ) es periódica que presenta un
periodo de 24 min. La fase lineal de la ampliación celular se correlaciona con la porción de intercambio de tiol
proteína-disulfuro del ciclo ENOX (Morré y Morré, 2003a; Fig. 2.2). La longitud del periodo es independiente
de la temperatura (Tabla 2.1) y en las células cancerosas que expresan ENOX2 (tNOX) la
1200
1150
1100
Área de célula, mm 2
1050
1000
950
900
850
800
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108
HORA, MIN
Fig. 2.21 Tasa de crecimiento celular de células animales y vegetales oscila con una longitud de periodo de 24 min. se ilustra la
ampliación de una sola célula cito medido por imagen mejorada microscopía de luz automatizado. producto de la ampliación de la célula en
ráfagas más de 12 min separados por períodos de descanso de alrededor de 12 min, donde las células realmente encogen (flechas). Los
máximos de contenido dentro de la fase de elongación corresponde a la porción de intercambio de disulfuro de tiol de proteínas del ciclo de
NOX cuando se determina en paralelo (Morré y Morré, 2003a)
oscilaciones, así como la ampliación de células se bloquean por inhibidores ENOX2, el EGCG y phenoxodiol
(Yagiz et al., 2007).
Un modelo se ha propuesto que implica un AAAATPase transplasmamembrane situado por lo que la
actividad de intercambio es responsable de vincular la AAAATPase a proteínas de membrana en un proceso
que implica la fuerza-extensión y la membrana desplazamiento proteína (Morré et al., 2006). vesícula de
membrana oscilatorio ampliación con una longitud de período igual a la de la proteína presente ecto-NOX ha
sido reconstituida en un sistema completamente libre de células que contiene lípidos purificados, albúmina
como fuente de tioles de proteína, proteína recombinante ecto-NOX recombinante AAA-ATPasa y (Morré et al.,
2006).
El crecimiento celular (agrandamiento celular) es tan fundamental para el crecimiento de organismos como es la división
celular. Implícito en el crecimiento celular es un aumento en el tamaño celular, es decir, la ampliación de la célula. Sin
alargamiento celular, ningún organismo puede seguir creciendo. Células incapaces de ampliar el tiempo son incapaces de
dividirse de tal manera que el crecimiento cesará. Sin embargo, en comparación con la división celular, la fase de la
ampliación del crecimiento celular se ha descuidado en gran medida por los biólogos celulares. Por otra parte, es esta parte
del proceso de crecimiento, donde las proteínas ECTONOX parecen estar más estrechamente involucrados.
Las células proliferantes en cultivo tienden a doblar tanto su tamaño y su masa antes de cada división
(Mitchison l97l). Una célula de dividirse, si esférica, con el fin de duplicar en volumen, debe aumentar la superficie
cubierta por la membrana plasmática por un factor de
1,6 (Graham et al., 1973). Además, deben producir material de la membrana a
compensar la degradación (volumen de negocios). Se incluyen dentro de esta categoría son células que forman una gran
parte de su membrana de la superficie de novo lo largo del plano de división dentro de un tiempo relativamente corto, tales
como durante la mitosis en las plantas superiores de división (para una revisión véase Whaley, 1975).
La observación de que las células en proliferación continua duplican precisamente su tamaño durante cada ciclo para
mantener volúmenes constantes ha dado como resultado la sugerencia de la existencia de un mecanismo de control de
tamaño de la celda activa en las células eucariotas, alguna forma de control de punto de control, que funciona para prevenir
celular retardada o prematuro división en el tamaño o masa insuficiente. Tal mecanismo parece bien definido en levaduras,
pero sigue siendo un problema abierto con células de mamífero. Las células eucariotas de coordenadas tamaño de la celda
con la división celular mediante la regulación de la longitud de las fases G1 y G2 del ciclo celular (Sweiczer et al., 1996).
La coordinación del crecimiento celular (ampliación) y la división es de importancia fundamental en el mantenimiento del
tamaño de una célula viva estable dentro de ciertos límites en el tiempo. Los organismos han desarrollado estrategias
elaboradas para asegurar que la división celular no se produce hasta que se alcanza un tamaño mínimo de la celda
particular que garantiza la producción de progenie de células viables después de la división celular. Las vías que regulan el
crecimiento son a menudo trastornados en enfermedades humanas tales como cáncer.
Para hepatocitos de rata, la tasa absoluta de la síntesis de proteínas de membrana de plasma se ha estimado para ser
aproximadamente 7 fg / célula por min (Franke y Kartenbeck, 1976).
Una función como una parte integral del mecanismo de accionamiento para la ampliación celular emerge como
una función primaria del ciclo ENOX ultradian. La alternancia de actividades probable es esencial para su
participación en la ampliación de la célula. ciclo máximos
➂, ➃ y ➄ resultar en una mayor área de superficie celular y, en consecuencia, el volumen celular. Durante
máximos ciclo ➀ y ➁ la ampliación restos celulares y las células realmente puede encogerse. Parece razonable
que esta porción oxidativa del ciclo ENOX serviría alguna función esencial en el proceso de ampliación celular,
así que implica el transporte de electrones de la membrana plasmática per se. Como los protones y los
electrones de NADH citosólico se mueven a través de la membrana de plasma se genera la energía suficiente
para crear una membrana sustancial potencial o incluso para generar ATP o equivalentes de ATP requeridas
en la parte de extensión fuerza del ciclo vinculado a máximos ➂, ➃ y ➄. La ventaja metabólica del patrón 2 + 3 de
las oscilaciones debe tener una base fundamental en la evolución y puede descansar con el proceso celular
fundamental de aumento en el tamaño celular antes de la división celular. Como tal, una función de reloj sería
un secundario, aunque importante, la función de sincronizar las actividades de los organismos vivos con el
ciclo de rotación de 24 h día / noche de la tierra.
2.12 Fases del Ritmo
Dado que la operación del “reloj de cobre” requiere un alto grado de sincronía en solución, tiene que
haber algún medio de eliminación simultáneamente el patrón oscilatorio. En células y tejidos rojos
(Morré et al., 1999b) y azul (Morré et al, 2002c;. Morré y Morré, 2003b) luz marcar el ritmo de manera
que al día romper todos
Fig. 2.22 El reloj de cobre es eliminado (SET) por EMF. patrón oscilatorio de NADH (120 μ M) oxidación catalizada por tamponadas
(50 mM Tris-MES) 100 μ M cobre a pH 6,0 en ausencia de la proteína alterada por EMF. maxima actividad etiquetado ➀ y ➁ están
separados por 6 min y son seguidos por la actividad maxima marcado ➂, ➃ y ➄ que están separadas por 4.5 min. Los máximos de
dos actividad separados por 6 min se repiten cada 24 min para establecer la actividad periódica 24 min. Los dos ensayos se
llevaron a cabo en paralelo con la misma solución de cobre usando dos espectrofotómetros emparejados con la única diferencia
de la exposición a los CEM como se indica para B que desplazó pico de actividad
➀ por delante en aproximadamente 15 min o hacia atrás por aproximadamente 9 min para coincidir con el pico ➃ en la preparación de control. El
cambio real dependía de en qué parte del ciclo se inició la FEM. Se observaron resultados similares con ambas preparaciones ENOX1 y
ENOX2 tanto como proteínas solubles y asociadas con las células y membranas (Morré et al., 2008b)
las células de una planta expuesta al sol están en sincronía. La luz azul también sincroniza en células de
mamífero como una base potencial para la utilización con éxito de la terapia de luz azul para el tratamiento de
enfermedades de la piel como la psoriasis patológicos. Light, sin embargo, no tiene ningún efecto directo en
cualquiera de las soluciones de cobre o proteínas ecto-NOX. La melatonina (Morré y Morré, 2003b), litio
(Kromkowski et al., 2008) y cafeína (J. Kromkowsky, la Universidad de Purdue, resultados no publicados 2007)
afectan directamente CNOX mediante la eliminación gradual del ritmo. Presumiblemente proteínas CNOX unen
específicamente estas sustancias de alguna manera para dar lugar a la sincronización de la función. proteína
ECTONOX en solución también autoentrain (Morré et al., 2002b). Si dos de las preparaciones de fase se mezclan
y se incuban juntos durante varias horas a toda la noche, las preparaciones combinadas se ajustará sus ciclos
oscilatorios para generar un nuevo período, con un máximo situado a medio camino entre los dos períodos
originales. Sin embargo, autoentrainment, la melatonina, litio o cafeína, todos los cuales arrastran CNOX
(ENOX2), por ejemplo, no tienen efecto sobre el arrastre de cobre en solución. Algunos otros medios para lograr
la sincronía deben operar para asegurar la sincronía del reloj de cobre.
Los resultados de varios laboratorios sugieren que los campos electromagnéticos afectan a una serie de procesos
que parecen estar relacionados con el reloj. En un artículo reciente, proporcionamos resultados de Cu II Cl 2 soluciones que
las oscilaciones pueden ser eliminados por la exposición a campos electromagnéticos de baja frecuencia de la misma
manera como los responsables de oscilaciones actividad mediada por ecto-NOX (Morré et al., 2008b).
2.13 EMF ajusta el reloj de cobre
Los campos electromagnéticos (EMF) aplican cuando el ciclo de cobre estaba en maxima ➁, ➂
o ➃, para la mayor parte de la actividad retardada en un ciclo y después se reanudaron en el mismo punto en el
ciclo, como cuando se irradia [retardo total de 9 ± 5 min (2 X 4,5 min)]. Cuando EMF se aplicó cuando el ciclo
de cobre estaba en maxima ➀ o ➄, la actividad se retrasó y cambió de nuevo una o dos máximos a ➃ o ➄ de
máximos ➀ o para ➂
o ➃ para obtener el máximo ➄ ( retardo total de 13.5-16 min (2 X 4,5 + 4,5 o 6). Este patrón se confirmó en más
de 30 repeticiones (Morré et al., 2008b).
Estos experimentos pueden entenderse mejor en el contexto de que el reloj de cobre se ilustra en la Fig. 2.8.
Dentro de un lapso estrecha de varios días, el reloj de cobre se mantendrá el tiempo muy preciso. Sin embargo, se
observaron cambios de fase abrupto de 5-15 min en ocasiones en las preparaciones no apantallados al de fuentes
de microondas ambientales. preparaciones blindados permanecieron síncrona más tiempo. Sincronía no se limita a
una solución de cobre en particular o fuente.
El comportamiento oscilatorio de la actividad ecto-NOX de células HeLa cultivadas en cultivo, la proteína

ecto-NOX liberado de la superficie de las células HeLa por el tratamiento con
acetato de sodio 0,1 M, pH 4,5 o ecto-NOX recombinante (tNOX o ENOX2), todos mostraron un desplazamiento
de fase cuando se expone a 2 min de exposición a los CEM 50 Hz (Morré et al., 2008b). Estos experimentos se
llevaron a cabo en paralelo en dos alícuotas de la misma preparación, uno expuesto a EMF y no uno. Los análisis
fueron en lado de la otra
Hitachi U3210 espectrofotómetros con la exposición a CEM siendo la única variable. Del mismo modo
ecto-NOX-que contiene vesículas de membrana de plasma aisladas de una fuente vegetal (soja) también exhibió
un patrón oscilatorio de NADH oxidación phaseshifted por irradiación de microondas. La longitud período fue de 24
min. Al igual que con la humana ecto-NOX, la longitud del periodo no fue modificado por irradiación de
microondas. Sin embargo, la fase del patrón de oscilación se cambió por aproximadamente 6 min en el
experimento y en alrededor de 12 min en otro experimento.
Lo que hemos propuesto como base para el reloj de cobre es un cambio periódico relativamente lento
en la forma de los orbitales ocupados por los electrones de valencia de Cu II que da lugar a una progresión
de cobre II especies aqua de iones con diferentes potencial redox que alcanzan un máximo cada 4,5 min
(Morré et al., 2007). Asimetría al patrón de periodicidad parece ser impartida por la interacción con el
emparejado (orto-para equilibración) espines de los protones de los seis aguas Bound (Morré et al. 2008a).
Ha habido preocupación pública acerca de la posibilidad de que la exposición a campos magnéticos de

frecuencia extremadamente baja, particularmente los generados por líneas eléctricas de transmisión, líneas de
distribución y aparatos eléctricos, puede influir en la carcinogénesis humana (Fedrowitz et al., 2002,
Thun-Battersby et al. ., 1999; Wolf et al, 2005;. Yoshizawa et al, 2002; Simko et al, 2001;. Henshaw, 2002).
Algunos, pero no todos los estudios epidemiológicos han sugerido que los campos electromagnéticos pueden
estar asociados con una mayor incidencia de cáncer (Simko y col., 2001). Thun-Battersby et al. (1999)
mostraron que los campos magnéticos 50-Hz de bajo (100 micro Tesla = 100 μ T) densidad de flujo el desarrollo
del tumor mejorada glándula mamaria y el crecimiento en el 7,12dimethylbenz (a) modelo antraceno de cáncer
de mama en ratas hembra Sprague-Dawley. exposiciones a campos magnéticos elevados se han asociado con
un mayor riesgo de leucemia infantil, así (Henshaw, 2002).
Células HL-60 de leucemia, Rat-1 fibroblastos y WI-38 fibroblastos diploides cuando se expusieron durante 24 72 h
a 0,5-1,0 mT de un dependiente de la dosis 50-Hz campo magnético exhibieron incrementos en la tasa de proliferación
de hasta aproximadamente 30% después de 72 h de la exposición (Wolf et al., 2005). Un aumento del porcentaje de
células en la fase S acompañó al aumento en la proliferación. Un aumento dependiente de la dosis en roturas de la
cadena de ADN en respuesta a EMF se observó junto con aumento de la formación de 8-OHdG aductos por el
pretratamiento de las células con el antioxidante alfa-tocoferol como era un aumento de especies reactivas de oxígeno
diclorofluoresceína-detectable en Raf-1 fibroblastos que sugiere la participación de especies de radicales libres. Las
células también mostraron modificaciones de NF κ proteínas relacionadas con B-(p65-p50 y yo κ segundo α), sugestivo de
aumento de la formación de p65-p50 o p65-p65 formas activas, un proceso que atribuye a reacciones redox que
implican posiblemente especies de radicales libres también.
La capacidad de los campos electromagnéticos débiles para afectar a las células humanas y la salud
humana ha sido objeto de numerosos estudios epidemiológicos y celulares, con una variedad de resultados.
especies reactivas del oxígeno, las respuestas inmunológicas, inflamación, proliferación celular, cicatrización de
heridas, los procesos de desarrollo y regeneración de nervios pueden ser afectados por los campos
electromagnéticos (Byus et al, 1988;. Goodman et al, 1993;. Lyle et al, 1988;. Matanoski , 1995; Savitz, 1995;.
Sisken et al, 1993).
Un campo sinusoidal 50 Hz magnético con una densidad de flujo magnético de las variaciones inducidas 0,5
mT en la expresión de moléculas de adhesión celular (CAMs) en dos líneas humanas de osteosarcoma de células
(MG-63 y Sao-2) (Santini et al., 2003). Entre las CAMs efectuadas fueron VLA-2, el receptor de integrina para el
colágeno, y VLA-5, el receptor de integrina para la fibronectina. La angiogénesis se analizó por Ruggiero et al.
(2004) utilizando el ensayo de membrana corioalantoica de embrión de pollo. Se informó de que la exposición a un
campo magnético estático 0,2 T bloqueó la respuesta angiogénica inducida por el tratamiento con prostaglandina E 1
y suero de ternera fetal. Chakkalakal et al. (1999) informaron de que una dosis relativamente baja (0,1 mg / ml) de
adriamicina combinada con el campo magnético un inhibió la proliferación de células de osteosarcoma humanas
en cultivo en un 82%, mientras que el campo magnético o adriamicina solo causó sólo el 19% y la inhibición 44%,
respectivamente. Tales observaciones ofrecen la posibilidad de reducir la dosis terapéutica de los fármacos por
combinación con EMF.
Hasta qué punto estos efectos de los CEM sobre los sistemas biológicos también pueden referirse a estados
alterados de agua líquida (Binhi y Stepanov, 2000) no se conoce. Las alteraciones inducidas por el EMF pueden ser
transducidas en un nivel biológico como resultado de la participación de agua en diversas reacciones metabólicas
como propusimos para las oscilaciones relacionados ECTONOX.
cambios metaestables en las propiedades físicas de agua líquida se han discutido anteriormente en ambos trabajos
experimentales y teóricos como el objetivo para los campos EM. espectros de baja frecuencia de la conductividad eléctrica
del agua líquida bajo la exposición a campos EM fueron estudiados por Fesenko y Gluvstein (1995) y atribuido a la
formación de grupos de moléculas de agua. Se observaron cambios metaestables de la estructura del agua (Lobyshev et
al., 1999) como cambió espectros de luminiscencia UV y asumió que se derivan de los defectos de la estructura del agua a
nivel microscópico. espines nucleares de los protones de agua fueron considerados como objetivo principal para el campo
magnético externo por Binhi y Stepanov (2000). Se sugirió que los espines de protones participan en las interacciones
spin-órbita modificando así el movimiento de protones y que influyen en la tasa de formación y disolución de las
agrupaciones de agua.
Un problema central es cómo se sincronizan en la naturaleza, incluso en ausencia de luz y fuera de un

organismo vivo las oscilaciones base de cobre. Sincronía parece ocurrir a intervalos irregulares, tal vez cada 3-5
días. Desde sincronía se logra mediante la exposición a campos electromagnéticos de baja frecuencia, puede
resultar en la naturaleza mediante la detección de campo electromagnético de la tierra. Grandes cambios (ca. 800
nT) en el campo magnético de la Tierra se producen a nivel mundial (http://www.antidiv.gov.au/default.asp?casid =
2,140) a intervalos irregulares similares a los que hemos observado para la reposición natural de el reloj de cobre.
Minorsky (2007) informó que ritmo infradiano en la inhibición de la semilla de frijol se correlacionan con
extremadamente pequeñas oscilaciones en el vector vertical (Bz) del campo magnético interplanetario. Llegó a la
conclusión de que las correlaciones positivas entre la fase lunar y la inhibición de semillas que se informaron
previamente (Brown y Chow, 1973; Brown, 1977;. Spruyt et al, 1987) eran puramente casual. La hipótesis
alternativa propuesta por Minorsky (2007) era que los ritmos de 7 días y de 14 días en la inhibición de la semilla
de frijol estaban relacionados con subarmónicos del ciclo de rotación solar 27,3 días y tal vez sincronizados por
EMF en mucho la misma manera que propuesto por nosotros para el reloj de cobre y para las proteínas ecto-NOX
(Morré et al., 2008b).
2.14 ENOX Reloj y cáncer
Varios estudios cuidadosamente diseñados a partir de la década de 1960 (véase Levi 2002
por la literatura) documento que la alteración de los ritmos circadianos afecta el desarrollo del
tumor. exposición a la luz constante (como en personas que trabajan predominantemente de
noche) o pinealectomía acelera la proliferación de células epiteliales de mama vástago, induce
el desarrollo de la glándula mamaria, aumenta la formación de tumores de mama en modelos
de roedores y se correlaciona con aumento de la incidencia y el desarrollo de tumores
mamarios. La robustez de rythmicity diurna también surge como un predictor significativo de la
supervivencia de los pacientes con cáncer de mama (Sephton et al., 2000). En pacientes con
cáncer colorrectal metastásico,
La forma ecto-NOX dominante de células cancerosas (ENOX2 o tNOX) tiene una longitud
período de 21-22 min en lugar de 24 min. Se esperaría que un período de NOX 21 o 22 min
para generar un día circadiano 21 o 22 h como se observa en patrones de actividad de
algunos pacientes de cáncer (Levi, 2000). ENOX en la superficie de las células cancerosas es
sensible de drogas y que debería ser posible a la quimioterapia tiempo, por ejemplo, a donde
las células cancerosas y tejidos son máximamente sensibles al fármaco en comparación con
las células y tejidos para aumentar el margen de seguridad normales. Este es el principio de la
cronoterapia en oncología que es para tomar ventaja de las asincronías en la proliferación
celular y los ritmos metabólicos de drogas entre los tejidos normales y malignos mediante la
administración de la terapia en un momento específico del día.
2.15 son los NOX osciladores relacionadas con los factores del reloj
circadiano y ¿Cómo se relacionan?
Las oscilaciones de NOX aparecen de algún modo estar vinculados a los conductores del reloj circadiano de 24 horas. Tales
indicaciones provienen de dos fuentes:
1. Los experimentos de transfección con sustituciones de cisteína tNOX

2. experimentos correlativos con agua pesada, litio y cafeína, entre las pocas sustancias conocidas para alterar
la longitud del periodo del día circadiano Los experimentos de transformación fueron con células COS
transfectadas con ADNc tNOX en la que los codones para cisteínas específicas fueron reemplazados por
codones de alanina. El resultado fue proteínas tNOX que tienen oscilaciones periódicas de 22 (tNOX normal),
36 y 42 min. El período circadiano de células COS fue sincronizado por la exposición a la luz. La actividad de
una casa glucolítica común mantener dehidrogenasa proteína glyceraldehyde3-fosfato (GAPDH), que
normalmente exhibe una 24 h periodicidad, se utilizó como la medida de los cambios en la duración del día
circadiano. En los tres casos,
el período circadiano 24 h (correspondiente al período de 24 min de la constitutiva CNOX) fue retenido por
las células transfectadas pero, además, 22, 34 y 42 h circadianos ritmos diarios se superpusieron
correspondiente, respectivamente, a la 22, 34 y 42 longitudes de periodo min exhibidas por las proteínas
tNOX generados como resultado de la transfección.
Igualmente o tal vez incluso más indicativo son los resultados de las sustancias conocidas para alterar la longitud del
periodo del día circadiano en los organismos vivos. Paramount son los estudios con agua pesada (D 2 O) se resume en la
Sección 5, donde tanto el período ENOX y las longitudes de periodo de reloj de cobre se incrementan en un 30% a partir
de 24 min a aproximadamente 30 min de acuerdo con la respuesta del día circadiano a D 2 O que es aumentar la longitud
del periodo de aproximadamente 24 h a aproximadamente 30 h.
Litio, usado en el tratamiento del trastorno bipolar, también se ha informado para alargar el día
circadiano en alrededor de 3 h y altera los ciclos Enox y reloj de cobre en consecuencia del 24 al 27
min (Kramkowsky et al., 2008). Observaciones de rápidamente-ciclo pacientes maníaco-depresivos
han sugerido que algunos pueden tener ritmos circadianos de funcionamiento libre que ciclo más
rápido de una vez por 24 h (Abe et al, 2000;. Kripke et al., 1978). El efecto terapéutico de litio podría
ser para ralentizar o retrasar estos ritmos (Kripke et al., 1978; Welsh y MooreEde, 1990).
Lithium hace retrasar el ritmo de sueño-vigilia, tanto en sujetos normales sanos (Kripke et al., 1979) y desde litio puede
estar cambiando el reloj circadiano, el trastorno bipolar podría, de hecho, ser un trastorno reloj circadiano. La relación de litio
para el tratamiento del trastorno bipolar se basa en la hipótesis de que los individuos con trastorno bipolar sufren de una
perturbación del reloj maestro en el cerebro y que los ciclos de sueño, la temperatura corporal y el metabolismo no están
sincronizados adecuadamente (Abe et al., 2000;. Yin et al, 2006). El litio se cree que restaurar estos ritmos diarios (Atkinson
et al, 1975;. Kripke et al., 1978; Wehr y Goodwin, 1983; Yin et al., 2006). Del mismo modo dormir de avance de fase se ha
sugerido para mantener los efectos de la privación total de sueño, tanto con o sin un tratamiento fármaco antidepresivo
combinado (Benedetti et al., 2001). A privación solo sueño seguido de 3 días de avance de fase del sueño (que comienza con
el sueño permitido de 17:00 a 24:00, con las partes posteriores diarias de desplazamiento de 2 h) en pacientes deprimidos
bipolares admitidos consecutivamente que estaban tomando tratamientos sales de litio crónicas resultado en sostenida efecto
antidepresivo aguda de la privación de sueño y de litio total de la mejora del efecto del tratamiento cronobiológico. El
resultado clínico mejorado observado en pacientes tratados con litio se atribuyó a la fase efecto de litio retrasar en los ritmos
biológicos, lo que lleva a una mejor sincronización de los ritmos biológicos dentro del ciclo de sueño-vigilia (Benedetti et al.,
con las partes posteriores de cambio diarias de 2 h) en pacientes deprimidos bipolares admitidos consecutivamente que
estaban tomando tratamientos sales de litio crónicas resultado en sostenido efecto antidepresivo aguda de la privación de
sueño y de litio total de la mejora del efecto del tratamiento cronobiológico. El resultado clínico mejorado observado en
pacientes tratados con litio se atribuyó a la fase efecto de litio retrasar en los ritmos biológicos, lo que lleva a una mejor
sincronización de los ritmos biológicos dentro del ciclo de sueño-vigilia (Benedetti et al., con las partes posteriores de cambio
diarias de 2 h) en pacientes deprimidos bipolares admitidos consecutivamente que estaban tomando tratamientos sales de litio crónicas resultado
2001). Litio retrasa los ritmos circadianos en la aislada Aplysia ojo (Engelmann,
1973) y retrasa o retrasos en los ritmos circadianos Kalanchoe ( Engelmann, 1972), una planta, en
cucarachas (Engelmann, 1973; Hofmann et al., 1978) y en roedores (Kripke y Wyborney, 1980). Con kalanchoe,
una concentración de LiCl 1 mM se demostró para alargar el periodo de más de 1 h de 22,3 h en el
control a 23,6 h para las plantas tratados con litio (Engelmann, 1972). Con ratas, litio aumentó el ritmo
circadiano rueda de funcionamiento de funcionamiento libre en el laboratorio de 24 a 24,4 h (Kripke y
Wyborney, 1980).
Que el litio aumenta la longitud del día circadiano alrededor de un 4% apoya nuestro trabajo anterior de que las
proteínas ecto-NOX constitutivos son los conductores de las células reloj circadiano (Morré et al., 2002a). Un segundo
efecto de litio para inducir un nuevo conjunto de oscilaciones con una longitud de período ligeramente más corto que
24 min (Kromkowsky et al.,
2008) fue inesperado, pero también podría tener relevancia para el trastorno bipolar y el uso de litio en su
tratamiento.
síntomas de ansiedad elevados se han observado entre los consumidores de grandes cantidades de cafeína y
los casos de depresión maníaca inducido por cafeína con las mejoras relacionadas con la interrupción de la
cafeína en la dieta han sido reportados (Iancu et al.,
2007). En el trabajo no publicado, J. Kromkowsky et al. (2007 Universidad de Purdue) observó una prolongación del ciclo
ENOX de aproximadamente 1 min por un periodo en presencia de 0,4 μ M cafeína.
La evidencia adicional para la proteína ENOX ser el conductor ultradian del reloj circadiano proviene
de puesta en fase de luz de la actividad ENOX y el día circadiano por la luz roja y azul en las plantas y por
la luz azul con la piel del ratón y los pacientes clínicos con trastornos de la luz azul de la piel sensible ( JH
Wilkins, DJ Morré y D.
M. Morre, resultados no publicados, 2006), así como a partir de una respuesta a la melatonina con
tanto vegetales como animales CNOX donde un nuevo máximo ➀ aparece exactamente 24 min
después de la adición de melatonina. Con luz azul, aparece el nuevo máximo después de 12 + 24 = 36
min después de la exposición a la luz de los tejidos. Ni luz roja ni azul ni la melatonina altera el reloj de
cobre en ausencia de la proteína ENOX. ¿Cómo entonces se la ENOX ultradiana y los relojes
circadianos vinculados? Dado que los receptores de luz putativos (fitocromo para la luz roja en plantas;
crytochrome para la luz azul) se cree en gran parte a ser citosólica, sería razonable considerar un
sistema de receptor transmembrana que podrían enlazar proteínas Enox a las células de interiores. Dr.
X. Tang en nuestro laboratorio genera un anticuerpo anti-idiotípico para un péptido complementario a
las regiones seleccionadas de tNOX que se podría esperar para reconocer un receptor de superficie
celular, si existe.
La vía, sin embargo, sigue siendo oscuro como lo hace la relación, si la hay, entre el ciclo min ENOX 24
y los ocho o más genes circadianos básicos que han sido identificados hasta ahora junto con los modelos de
control concomitantes de retroalimentación transcriptiontranslation bucles (Véase la contribución de U.
Schibler , este volumen). Presumiblemente, el mecanismo sería algo análogo a un reloj mecánico tradicional
que cuenta oscilaciones del péndulo (el 24 min ritmo ultradian) para conducir un ritmo 2 h o engranaje, por
ejemplo, lo que participar 12 veces en una secuencia que eventualmente generar el 24 h día circadiano
(véase 2.18).
2.16 Enox Las proteínas tienen propiedades prión: Los priones son proteínas
redox
No hay discusión de las proteínas Enox estaría completa sin discusión de sus propiedades como priones. proteínas Enox
exhiben la mayoría de las propiedades de los priones incluyendo la resistencia a las proteasas, resistencia a la digestión
con bromuro de cianógeno, y una capacidad de
filamentos forma de amiloide muy parecidas a las de las encefalopatías espongiformes y todas las cuales son
características de PrP sc ( PrP res), la partícula presunta infecciosa y proteinasa K resistente del prión scrapie
(Kelker et al., 2001). La proteína tNOX de la superficie celular HeLa co-purifica con auténtico
gliceraldehído-3phosphate deshidrogenasa (forma muscular) (GAPDH). Sorprendentemente, la GAPDH
músculo tNOXassociated luego se convirtió en proteinasa K resistente. Combinación de auténtico GAPDH de
músculo de conejo con tNOX rindió la resistente a la digestión con proteinasa K GAPDH. Esta propiedad, que
de la conversión de la forma normal de una proteína en una semejanza de sí mismo, es una de las
características que definen el grupo de proteínas designado como priones.
Los priones también exhiben propiedades características de las proteínas Enox (Kim y Morré,
2004). Tanto recombinante proteína prión de ratón de longitud completa expresado en Escherichia coli y la
proteína priónica nativa (PrP Carolina del Sur) de cerebro de ratón exhibió NADH actividades de intercambio de disulfuro
de tiol de proteínas oxidasa y similares a los de las proteínas Enox. Las dos actividades exhibieron el complejo
patrón de 2 + 3 de las oscilaciones propias de proteínas Enox donde las dos actividades alternativo para
generar una longitud de periodo de 24 min. Las oscilaciones fueron aumentados por cobre y disminuidos por
adición de la batocuproína quelante de cobre. Que la actividad podría ser atribuible a una proteína contaminante
fue descartada por experimentos en los que los extractos que contienen priones recombinantes purificados se
resolvieron por SDS-PAGE y la actividad se limitó a una sola banda correspondiente a la Mr predicha del prión
recombinante según lo verificado por análisis de Western blot.
2.17 Mecanismos de priones se explica cómo el herbicida 2,4-D mata las plantas
La actividad de la hormona estimulada y relacionado con el crecimiento hidroquinona

superficie celular oxidasa (NADH) a partir de plantas también oscila con un periodo de
aproximadamente 24 min o 60 veces por 24 h día. Las membranas plasmáticas de hipocotilos
de soja cultivadas en la oscuridad contienen dos de tales actividades NADH oxidasa que se
han resuelto mediante purificación en concanavalina A columnas. Uno en el intervalo de peso
molecular aparente de 14-17 kDa es estimulada por el herbicida de auxinas ácido
2,4-dichorophenoxyacetic (2,4-D). La otra es más grande y no afectado por 2,4-D. Que la
auxina estimulada superficie celular NADH oxidasa era distinta de la oxidasa constitutiva se
indicó por primera vez por Morré y Grieco (1999) usando inhibidores del crecimiento
quasinoides. La actividad NADH oxidasa constitutiva y la elongación celular constitutiva fueron
inhibidas por simalikalactona D, pero no por la glaucarubolona, mientras que la 2,
La actividad de 2,4-D-estimulada requiere absolutamente 2,4-D para la actividad y presenta una longitud de periodo de
aproximadamente 24 min. También exhibiendo 24 oscilaciones min es la velocidad de la ampliación celular inducida por la
adición de 2,4-D o el crecimiento auxina naturales
regulador, ácido indol-3-acético (IAA). Inmediatamente después de 2,4-D o adición IAA, un patrón muy complejo de
las oscilaciones se observa con frecuencia (Fig. 2.23). Sin embargo, después de varios período de 24 min dominante
ha emerge a expensas de la actividad constitutiva. La suma de las dos actividades se mantiene constante. Un proceso
de selección mediante el cual una forma de proteína alterada convierte una forma normal de una proteína en una
semejanza de sí mismo análoga a la mostrada por priones (Griffith, 1967;. Prusiner et al, 1998) se ha postulado para
explicar este comportamiento inusual a un crecimiento- la regulación de los herbicidas (Morré et al, 2003; Fig. 2.24.).
2,4-D es una auxina sintética que fue descubierto y desarrollado durante Mundial
Guerra II como un herbicida selectivo para el control general de malezas en el maíz, los granos pequeños y otras
gramíneas. Las auxinas, tanto naturales como sintéticos, como clase, estimulan a las células de la planta para
aumentar de tamaño (ampliar). Una actividad ENOX auxina estimulada de fracciones de membrana de plasma de
soja se informó temprano (Morré et al., 1986). La actividad se purificó y se demostró que requerir la adición de
auxinas para la actividad (Brightman et al., 1988). Se han propuesto una variedad de mecanismos para entender
cómo 2,4-D y las auxinas naturales tales como IAA promueven la ampliación de la célula. Nuestros hallazgos
implican oxidasas hidroquinona superficie (proteínas NOX) como los conductores del proceso de ampliación de
células, una de las cuales requiere auxina para la actividad. El nuevo periodo inducida por 2,4-D a continuación,
persiste como crecimiento de los tejidos afectados y partes de plantas se convierte en no regulada y cancerlike. El
resultado definitivo con el 2,
2.18 ¿Por qué Oscillate? Una consecuencia de sitios activos en

metalo-proteínas?
No hay una explicación clara de por qué las actividades rítmicas ultradian pueden ofrecer ventajas
adaptativas por las manifestaciones continuas de las mismas actividades. Uno de ellos podría ser que la
función periódica proporciona oportunidades para alternancias secuenciales de actividades. Un ejemplo de
ello es el reloj de segmentación molecular implicada en la formación de somitas - regiones del mesodermo
pre-somitic que dan lugar a los precursores de la columna vertebral y los músculos segmentados (Andrade et
al, 2007;. Shifley y Cole, 2007). Estas estructuras aparecen con un período ultradian de uno cada 2 h (120
min), es decir, cada cinco ENOX1 24 min oscilaciones. Si el patrón de 2 + 3 de las oscilaciones periódicas
persiste a través de sucesivas rondas adicionales de transducción de señales, un período ultradian 2 h (5 x 24
min) podría ser anticipado para uno de éstos (véase 2.16).
La participación de las proteínas ecto-NOX en el crecimiento puede ser en realidad el resultado funcional
principal del patrón oscilatorio a nivel celular con una función de cronometraje ser ninguno de los de menos resultado
importante pero secundario. Durante la parte de intercambio proteína disulfuro-tiol del ciclo, las células se someten a
tres ciclos de la ampliación de la célula. Esta fase luego descansa durante la parte oxidante del ciclo en el transporte
de electrones de la membrana plasmática se produce presumiblemente para cumplir cierto requisito metabólico para
continuar el proceso de ampliación de la célula. El período ultradian 24 min
SOJA membrana plasmática DÍA 1
No 2,4-D
La NADH oxidasa ACTIVIDAD, nmoles / min / mg de proteína
0 1 2 3 4 UNA
segundo
1 μ M 2,4-D
4
0
6 12 18 0 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 126 132
HORA, MIN
SOJA membrana plasmática DÍA 2
UNA
segundo
Fig. 2.23 Las oscilaciones en la actividad oxidasa NADH de las membranas plasmáticas de soja en ausencia ( UNA) y presencia ( SEGUNDO)
de 1 μ M 2,4-D en el día 1 (panel superior). Los ensayos se llevaron a cabo simultáneamente con dos espectrofotómetros en paralelo y con
la misma preparación de membrana de plasma. La característica CNOX longitud período de 24 min se ve claramente en ambas
preparaciones (flechas individuales). en ( SEGUNDO), un segundo componente sensible 2,4-D, que no se ve en ( UNA) en ausencia de
2,4-D apareció con una longitud de periodo de aproximadamente 24 min (flechas dobles). El panel inferior muestra la actividad de las
mismas dos preparaciones medidos en paralelo en el día 2 después de la adición de 2,4-D. Las flechas individuales indican la actividad
original CNOX todavía presente en ambos A y B pero muy disminuido en B. En contraste, la actividad inducida por 2,4-D se ilustra en B se
ve aumentada en la actividad a un valor que se aproxima a la suma de las dos actividades originalmente presente (Morré et al., 2003)
UNA
2,4D-Activado dNOX CNOX
CNOX
2,4D-Activado dNOX
segundo
molécula convertida
Activado original dNOX molécula
+
molécula
convertida Molécula híbrida en fase de
reconversión
do
una
re
NOX población en gran parte

Propagación replegada a parecerse
2,4D-Activado dNOX
Fig. 2.24 Diagrama para explicar las observaciones de la Fig. 2.23. Un reclutamiento activo de proteínas CNOX por proteínas
dNOX se postula, seguido de una conversión de un (CNOX) en una semejanza de la otra (dNOX), tanto en la forma de la creación
de proteínas priónicas infecciosas de proteínas priónicas no infecciosa por una interacción de uno con el otro. ( UNA) A dNOX
activado-2,4-D se postula para reclutar proteínas normales CNOX y hacer que someterse a una alteración conformacional para
permitir su arrastre con otras moléculas estimuladas con 2,4-D. Este proceso continúa mucho después de que el 2,4-D se ha
metabolizado y conduce a la muerte de la planta. ( SEGUNDO) se consideran entonces las moléculas convertidas (sombreadas)
para participar en la conversión de otras proteínas CNOX. ( DO) El resultado neto es una propagación de la respuesta de 2,4-D y
una pérdida neta de no convertido CNOX. ( RE) Finalmente, el grueso de la población NOX se vuelve a doblar a través de arrastre
para producir predominantemente una sola oscilatorio actividad NOX y el crecimiento de respuesta de 2,4-D-estimulada parecida a
la de la dNOX original (Morré et al., 2003)
es aparentemente única para cobre y, posiblemente, de níquel. El período de tNOX 22 min puede ser modulada
por el zinc, pero no como un metal redox desde la valencia de zinc no sufre cambios redox. Hasta qué punto otros
metales podrían conducir ritmos ultradian cuando apropiadamente ligada a centros catalíticos de proteínas
proporciona una posibilidad intrigante para el estudio futuro.
Expresiones de gratitud Agradecemos a Natalie Bronstein, Mercy College, valiosa para los debates relativos a la generación de reloj
regulado de somitas, Elyse Freiberger para las contribuciones a los datos de las figuras 2.9 y 2.19 y Peggy Runck para la preparación
de manuscritos.
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Capítulo 3
Autoorganizado intracelular Ultradiana Ritmos proporcionar una
comunicación directa célula-célula
VY Brodsky 1 y D. Lloyd 2
Resumen El ritmo ultradian de la síntesis de proteínas en los hepatocitos in vitro se utilizó como un marcador para la
comunicación directa célula-célula. La auto-organización de los ritmos conduce a células co-operación y la
sincronización de toda la población. Los gangliósidos y / o catecolaminas y Ca 2+ dependiente de la proteína quinasa
mediada por fosforilación de la proteína da modulación de fase para la interacción célula-célula durante el
establecimiento de la sincronía. Así, la ruta implica la señalización de los gangliósidos o otros agonistas de calcio, Ca 2+
liberación de los almacenes intracelulares, la elevación de Ca 2+ pasos de citosol de la proteína quinasa de activación,
la fosforilación de proteínas, la sincronización de las tasas de síntesis de proteínas y los resultados en la inducción
ritmo común en toda la población.
procesos análogos en la levadura, como todavía no investigado mecánicamente, conduce a espontánea de

auto-sincronía en cultivos aeróbicos agitó continuamente.
Mensajeros responsable de las interacciones célula-célula en la expresión de este 40 min reloj ultradian incluyen H 2 S y
acetaldehído, como se muestra por los experimentos de reajuste de fases. La división celular ciclo de sincronía se logra
espontáneamente durante aproximadamente 8% de la población total de aproximadamente 5 x 10E8 organismos / ml para
cada ciclo de reloj ultradian. Una oscilación más rápido respiratorio (período de 4 min) también se produce de forma
concomitante en estos cultivos.
Este corto-período de oscilación es también evidente en monocapas de organismos perfundidos con

glucosa y O 2, según lo revelado por excitación de 2 fotones. Varias actividades mitocondriales: (NAD (P) H
estado redox, membrana interna potencial electroquímico y niveles de reactivo O 2 especies) se observaron
simultáneamente. Este ritmo intracelular es sincrónico entre las mitocondrias dentro de una sola levadura,
así como en toda la población de organismos.
Llegamos a la conclusión de que el desarrollo de la cooperación celular que conduce a la organización

multicelular de los tejidos y el funcionamiento armonioso de todo el organismo es
1 Instituto de Biología del Desarrollo, Academia Rusa de Ciencias, 26 Vavilov Street, 119334 GSP-1,
Moscú, Rusia Email: Brodsky.idb@bk.ru
Reino Unido

86 VY Brodsky, D. Lloyd
basan en mecanismos antiguos, y que los hepatocitos y levaduras proporcionan sistemas altamente convenientes para
el estudio.
Palabras clave las interacciones célula-célula, de sincronización, los hepatocitos, de levadura.
3.1 Auto-sincronización espontánea
La sincronización de osciladores es un fenómeno natural bien estudiado y universal en los sistemas físicos
y biológicos, pero es un proceso que aún no se conoce bien. (Pikovsky et al., 2002, Strogatz, 2000;. Wiley
et al, 2006). Su presencia generalizada en los sistemas mecánicos se estudió sistemáticamente por
primera vez por Huygens en
1665. ... “dos relojes que cuelgan junto a la otra ...... cuando está en consonancia, los péndulos no oscilan paralelos entre sí,
pero en cambio, acercarse y separarse en direcciones opuestas”. Llegó a la conclusión de que los relojes podrían estar
interactuando por medio de pequeñas vibraciones de su apoyo común. interpretación detallada en términos de dinámica no
lineal es más reciente (Bennett et al., 2002), y un componente importante para la auto-sincronización en este sistema de reloj
“débilmente acoplado” se ha demostrado que la fuerza de acoplamiento entre los osciladores (Klarreich, 2002 ). el
comportamiento síncrono en otras estructuras mecánicas (y su fracaso a veces catastrófico) es una preocupación importante
en la ingeniería estructural de barcos y puentes. Sincronía de los electrones en los circuitos, el flujo molecular en los gases, y
de los fotones de la luz láser y otros circuitos optoelectrónicos son todos los procesos que indican la universalidad de los
principios comunes (Strogatz., 2003; Lee et al, 2005). En biología, el fenómeno más estudiado que surge principalmente a
causa de su espectacular magnificencia, es el parpadeo sincronizado de las luciérnagas, un conjunto de oscilaciones
selfsustained similares en todo disparando al mismo tiempo (Buck, 1988). De latido síncrono de los cilios protozoaria (Gueron
y Levit-Gurevich, 1998), los grupos de marcapasos de células en el núcleo supraquiasmático (Morin, 2007) o en el nodo
sinoauricular (Michaels et al., 1987), a la coherente eléctrica oscilatoria salidas del cerebro, la función rítmica es una pieza
central de la función biológica. Las complejidades de los ritmos biológicos y la mayor complejidad de la biología de la
población (Lloyd y mayo, En biología, el fenómeno más estudiado que surge principalmente a causa de su espectacular
magnificencia, es el parpadeo sincronizado de las luciérnagas, un conjunto de oscilaciones selfsustained similares en todo
disparando al mismo tiempo (Buck, 1988). De latido síncrono de los cilios protozoaria (Gueron y Levit-Gurevich, 1998), los
grupos de marcapasos de células en el núcleo supraquiasmático (Morin, 2007) o en el nodo sinoauricular (Michaels et al.,
1987), a la coherente eléctrica oscilatoria salidas del cerebro, la función rítmica es una pieza central de la función biológica.
Las complejidades de los ritmos biológicos y la mayor complejidad de la biología de la población (Lloyd y mayo, En biología, el fenómeno más es
1999) puede ser plenamente comprendida y cuantitativamente descrito sólo cuando comportamiento análogo
en la fase-coherencia de electrones apareados en un superconductor (Josephson, 1962, 1974), en las redes
electrónicas (Winfree, 2001; Pyragas, 2006), los láseres (Lee et al ., 2005) y la World Wide web (mayo y Lloyd,
2001) se ha dilucidado.
La tendencia importante de la interacción entre los microorganismos individuales para dar comportamiento
concertada encuentra ejemplos, incluso en los procariotas donde la infección, la invasión, y la patogenicidad
pueden requerir ataque colectiva y de este modo un sistema inmune del huésped abrumado (patogenicidad). La
detección de quórum, descrito por primera vez como la autoinducción de la bioluminiscencia en diversas
especies de Photobacterium (Hastings y Greenberg, 1999) y recientemente como un fenómeno muy gran escala
observable desde el espacio (Nealson y Hastings, 2006) es crucial en interacciones célula-célula bacterianas y
organizado colectiva efectos. Que el conjunto del desarrollo
3 Auto-Organizado intracelular Ultradiana Ritmos 87
procesos en el celular limo-molde, Dictyostelium discoideum, depende de liberación oscilatorio de cAMP está
estudiado ampliamente, como es la formación de formaciones de onda espiral de amebas de hambre en placas
de Petri (Wurster, 1976). En este capítulo, describimos descubrimientos recientes que indican que las
actividades comunales de células de mamífero en cultivo (Brodsky, 1975, 2006) y de la levadura de panadería
(Murray et al., 2003;. Aon et al, 2007) tienen sus orígenes en ultradiana intracelular ritmos.
3.2 Auto-sincronización en los hepatocitos
la comunicación célula-célula directa se produce por medio de contactos apretados entre las células adyacentes
o por intercambio intercelular de iones y moléculas pequeñas a través del medio extracelular acuoso (Berridge y
Galione, 1988 (Evans et al., 2006); Berridge, 1990, 1993; Frame y DeFeijter, 1997;. Isakson et al, 2003).
En los organismos multicelulares tales mecanismos actúan junto control nervioso y hormonal central, mientras que
en organismos unicelulares, intercambio de información depende únicamente de mecanismos directos, ya sea cuando
los individuos de células en contacto entre sí (incluso de forma transitoria) o cuando se están comunicando a distancia.
Aunque se demostró sugerido por Pye (1969) y por Ghosh et al. (1971) que las oscilaciones glucolíticas pueden estar
involucrados en la levadura conversaciones intercelulares, evidencia de un papel definido para la transmisión de
mensajes oscilatoria llegó años más tarde, cuando Ca 2+ ondas, se mostró a estar involucrados en los sistemas de
mamíferos. Los años transcurridos han visto el crecimiento de una extensa literatura sobre este tema e incluso la
publicación de una revista especializada. Todos estos estudios fueron de osciladores “metabólicas”, con períodos en
una escala de minutos. Muy recientemente, nuevos conocimientos sobre los ritmos ultradian (en la escala de tiempo
circahoralian) (Brodsky, 1975, 1992, 2006;. Brodsky et al, 2000, 2003a, b, 2004, 2005, 2007) han llevado a la creación
de su importancia recientemente -reconocidos funciones en las interacciones intercelulares y el rendimiento coherente.
Aquí se revisa la evidencia creciente de que la ritmicidad subyace en los aspectos básicos de la evolución de la
pluricelularidad.
La posibilidad de que las investigaciones sobre el papel de los ritmos circahoralian en la comunicación
intercelular directa surgió sólo cuando un sistema adecuado se había desarrollado. (Brodsky et al., 2000) La
síntesis ritmo de proteínas en cultivos de hepatocitos se comparó con la primera descubierto en el crecimiento
de las células ganglionares (Brodsky, 1960) y el trabajo temprano revisado (Brodsky, 1975). Los hepatocitos son
células maduras y prácticamente no proliferantes. La propia existencia de ritmos ultradian como una
característica celular innata con una estructura fractal (Barnsley et al, 1987;. Brodsky,
1992, 2006; Gilbert et al., 2000; Aon et al., 2000; Lloyd, 1992, 2005; Lloyd y Lloyd, 1993, 1995) sólo pueden
producirse como consecuencia de la comunicación entre las células y los procesos de autoorganización. Crucial
para este trabajo fue la elaboración de un medio libre de suero para el cultivo de hepatocitos primarios de rata.
Además, los estudios fueron facilitadas por la observación de dos tipos de comportamiento cultura que
dependían de sus densidades de células. En cultivos en los recuentos de células altas (Fig. 3.1), las células se
hicieron dispuestos estrechamente mientras que en cultivos dispersos se separan ampliamente individuos. El
ritmo síntesis de proteínas se muestra en cultivos densos pronto después de la renovación medio, y su
detección indica necesariamente sincronía (como
Fig. 3.1 Ejemplos de la cinética de síntesis de proteínas en cultivos de hepatocitos densas con células estrechamente dispuestas ( UNA), y cultivos
dispersos que consiste en células ampliamente separadas ( SEGUNDO). Los cultivos se obtuvieron a partir de la misma suspensión de hepatocitos de
rata aislados 24 h después de la inoculación de cualquiera de 4 × 10 6 hepatocitos aislados (cultivos densos) o 4 × 10 5 hepatocitos (cultivos dispersos)
sobre portaobjetos recubiertos con colágeno. Los portaobjetos se lavaron y muestras de tres cultivos de cada uno fueron tomadas a intervalos de 10
min simultáneamente para ( UNA) y ( SEGUNDO). Icorr es la tasa de síntesis de proteína calculado como 3 incorporación H-leucina corregido para el
tamaño de la piscina de un cultivo dado. Los valores son media ± SEM calculado para tres cultivos en cada punto de tiempo. La media total ± SEM
para todos los valores de una curva dada se muestra mediante las líneas de puntos horizontales (Brodsky et al., 2000)
culturas asíncronos darían salidas promediadas en el tiempo sin rasgos). En cultivos dispersos (Fig. 3.2), por otra
parte, los individuos no son síncronos. De ese modo dos sistemas de prueba se hicieron disponibles: (a)
desincronización de los cultivos a los recuentos de células altas, y (b) la sincronización de las células que están
muy alejados y bien separada por medio. sustancias que promueven la sincronización de los ritmos de síntesis de
proteínas se describieron por primera señalización (Brodsky et al., 2000) y caracterizado como gangliósidos,
aunque no todos los gangliósidos fueron eficaces. Por lo tanto, 0,3-0,5 μ M de una
Fig. 3.2 Cinética de la síntesis de proteínas en sparse 1-día cultivos

de hepatocitos primarios. ( UNA) Los cultivos de control, lavadas y
transferidas a medio normal fresco durante 2 min, se lavaron de
nuevo y se transfirieron a un medio fresco de 10 min, después de lo
cual se tomaron muestras para la estimación de la síntesis de
proteínas a partir de este medio. ( SEGUNDO) cultivos lavados
similares transfieren a un medio que contiene 2 μ M fenilefrina durante
2 min, luego se lava y se transfiere a medio normal durante 10 min; se
tomaron muestras de este medio. ( DO) Mismos procedimientos que ( SEGUNDO)
pero los cultivos fueron tratados con 10 μ METRO
2,5-di (terc-butil) -1,4-benzohidroquinona durante 2 min, lo que

estimula Ca 2+ elevación de una manera nonreceptor. Todos los
cultivos de un experimento dado se obtuvieron de la misma
suspensión de hepatocitos aislados a partir de un hígado y se
ensayaron al mismo tiempo. Icorr se calcula la tasa de síntesis de
proteínas 3 incorporación H-leucina corregido para el tamaño de la
piscina de un cultivo dado. Los valores son media ± SEM calculado
para tres cultivos en cada punto de tiempo. La media total ± SEM
para todos los valores de una curva dada se muestra por las líneas
horizontales (Brodsky et al., 2003a)
mezcla de gangliósidos de cerebro bovino a medio de cultivo fresco, junto con cualquiera de los dos
0,06-0,2 μ M GM1 o 0,2-0,2 μ M GM1 o 0,1-0,2 μ M GDIa dio resultados positivos. GTIb y GDIB no
produjeron oscilaciones, ni determinantes de gangliósidos de hígado humano mantenidas en el medio
condicionado con anticuerpos policlonales purificados a GM1. interacción célula-célula se acopló con
actividad de la proteína oscilatorio sintético (sincronización metabólica). La incubación de cultivos
densos con GM1-anticuerpos durante 24 h disminuyó la amplitud de las oscilaciones. Expresión de
GM1 fue baja en aquellos cultivos dispersos mantenidas en medio fresco y se produjo ninguna salida
oscilatoria.
El papel de los iones de calcio en cooperación célula-célula entre hepatocitos cultivados fue establecido por
los efectos potenciadores sobre la sincronización por 2 min de exposición a 2 μ M fenilefrina, una α 1-adrenoreceptor
agonista que eleva [Ca 2 +] cyt ( Woods, et al.,
1986) mediante la liberación de estos iones de los almacenes intracelulares. En estas condiciones la
estimulación del ritmo la síntesis de proteínas en cultivos dispersos resultó en la iniciación del aumento de la
interacción cooperativa entre las células. Un resultado similar se obtuvo en la administración de 10 μ M de 2,5-di
(terc-butilo) -1,4-benzohidroquinona durante 2 min. Este compuesto aumenta [Ca 2 +] cyt por un proceso mediado no
receptor (Brodsky et al., 2003a). El quelante de calcio intracelular, 1,2-bis (2-aminofenoxi) ethaneN 1 norte 1 norte 1
1 norte 1- tetra-acético (acetoxymethy / éster) (BAPTA-AM) a 10-20 μ M para 30- 60 min resultó en la
pérdida de ritmo síntesis de proteínas observable (es decir, pérdida de células co-operatividad) en cultivos
densos. pre-acondicionado en tales cultivos Medium inició ritmos en cultivos dispersos, mientras que un medio
similar tratado con quelante de calcio es no. El contenido monosialogangliósido GM1, secuestrado
específicamente en Ca 2 + -
vesículas shedded dependientes (pero no el sobrenadante del cultivo restante) iniciaron actividad cooperativa
cuando se añade a cultivos Disperso (Brodsky et al., 2003b). liposomas GM1containing también fueron capaces
de hacer esto, y lo hicieron en concentraciones extremadamente bajas (0,3 a 60 nm). Se señaló que la elevación
de la [Ca 2 +] cyt se espera que conduzca a cambios en la actividad de la proteína quinasa y la fosforilación de
proteínas (Carafoli, 2002), y podría ser estas vías que modulan las oscilaciones en el metabolismo de las
proteínas. Que la composición del medio de crecimiento fue más importante para la producción de estos efectos
fue confirmado por experimentos con el medio libre de suero suplementado con 0,2 mg / ml de albúmina y 0.5 μ g
/ ml de insulina (Brodsky et al., 2004). En las células cultivadas a partir de ratas 3 meses de edad, la amplitud de
las oscilaciones fue en promedio de dos veces la de las células de animales viejos 2 año. Además de
0.3 μ M gangliósidos de cerebro bovino, o 2 μ M fenilefrina dio como resultado la restauración de las amplitudes
deficientes a las de las células de rata joven. También la adición de 10% de suero de sangre de rata a cultivos
dispersos no sincrónicos de ratas jóvenes resultó en un ritmo síntesis de proteínas medible.
En los estudios más recientes (Brodsky et al., 2007) tratamiento de los cultivos densos con inhibidores de
proteína quinasa 40 μ M H7 (1- (5-isoquinolinsulfonilo) dihidrocloruro -5-methylpiperasine) o 25 μ M H8
(N-metilamino-etil) -5-isoquinolin-sulfonamida como resultado la pérdida del ritmo la síntesis de proteínas, es
decir, la supresión de la célula de la auto-organización. La estimulación de la actividad de quinasa de proteína,
ya sea con 0.5-
1.0 μ M forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) o con 10 μ M forskolina dio lugar a la aparición del ritmo
síntesis de proteínas en no síncrono (en condiciones normales
condiciones) culturas dispersas. Después de la inhibición de la actividad de la proteína quinasa con H7, señal de factores
tales como gangliósidos y fenilefrina no inició ritmo síntesis de proteínas en cultivos dispersos. La activación de la
actividad de quinasa de proteína, con PMA cambió el modelo de fase del ritmo síntesis de proteínas. Así la actividad de
la proteína quinasa, y por consiguiente reacciones de fosforilación de proteínas (Barford, 1999), son el paso crucial para
el inicio de los procesos en cascada resultantes en sincronización celular durante la auto-organización de las células a fin
de formar un ritmo coherente de una población de células. La vía general (Fig. 3.3) se puede presentar como sigue: la
señalización de los gangliósidos u otros agonistas de calcio → flujo de salida de iones de calcio de las reservas
intracelulares (Parek y Putney, 2005), la elevación de la concentración de calcio en el citoplasma → la activación de
proteínas quinasas
→ la fosforilación de proteínas → sincronización de oscilaciones individuales de la tasa de síntesis de

proteínas → formación del ritmo común.
En todos estos estudios se utilizó el ritmo ultradian de la síntesis de proteínas como el marcador para la
comunicación célula-célula directa en células cultivadas. Se estableció previamente que muchos correlatos
bioquímicos (por ejemplo, la respiración y la adenilato piscinas de nucleótidos) muestran las relaciones de fase
distintos con la síntesis de proteínas en eucariotas inferiores sincronizados y en células de mamífero (Lloyd, 1992;
Brodsky 1992, 2006). Estos ritmos intracelulares proporcionan un marco a escala fina para el establecimiento de
salidas integradas en una escala mayor en los tejidos y en los órganos (CardioDynamics, la actividad cerebral) y
actuar como la base misma de la conducta modelada temporal. Así, el reloj ultradian regula los tejidos y la función
del órgano, y algunas disfunciones ( “enfermedades dinámicas”, por ejemplo arritmias cardiacas y la epilepsia) el
resultado de la ritmicidad interrumpido (Goldberger y West, 1987; Vidrio y Mackey, 1988; Skinner et al., 1990;
Wheatley, 2000; Wuhl et al., 2005).
Fig. 3.3 Secuencia de los procesos principales que resultan en la auto-organización de los hepatocitos en la sincronización de las oscilaciones
de síntesis de proteínas individuales y la formación de ritmo común de una cierta población de células (Brodsky et al., 2007)
Aunque los estudios de modelos emplean hepatocitos cultivados, en el lugar estudios con cortes de hígado
denervado (Brodsky et al., 1995) también indican ultradian ritmicidad síntesis de proteínas, donde los suministros
nativas de gangliósidos de suero sanguíneo (Bergelson, 1995) se complementan en los experimentos descritos
anteriormente. Las catecolaminas (por ejemplo epinefrina y norepinefrina) también se han determinado en el suero
sanguíneo (Prozorovskaya, 1983;. Jensen et al, 1993), y los hepatocitos se sabe que poseen receptores
adrenérgicos. Entre los muchos auto-organizadores (autoinductores) de neurotransmisores comportamiento
bacterianas han demostrado ser eficaces. La norepinefrina, la serotonina y la dopamina proporcionan
organismo-organismo directa y la comunicación entre colonias, y también inducen el crecimiento bacteriano (Lyte y
Ernst, 1992; Oleskin et al, 1998;. Walters y Sperandio, 2006;. Freestone et al, 2007). Así se ven los
neurotransmisores a surgir en la evolución mucho antes de que un sistema nervioso. Durante la embriogénesis
animal, neurotransmisores ya funcionan en la fase de blástula (Buznikov, 1990). En nuestros experimentos, la
norepinefrina y su comportamiento organizada fenilefrina análogo sintético de hepatocitos in vitro; es muy probable
que esto ocurre también en el lugar en el hígado (Fig. 3.3). Por lo tanto, en todo el organismo, las células pueden
recibir señales de sincronización. Las variaciones en el grado de sincronización en cultivo de tejidos como se
demostró, dependen de la separación de las células individuales y de las edades de las ratas de las que se
cultivan. Por lo tanto la variación en el grado de auto-organización puede surgir de una variedad de influencias,
pero estos incluyen la concentración de las señales de sincronización que varían con la edad, los factores de estrés
funcionales o enfermedad se miden como una “fuerza de acoplamiento” integrado. Los modelos matemáticos de los
sistemas de auto-organizadas predice mecanismos (Gelfand y Tsetlin, 1960; Romanovsky y Chernavsky, 1972;
Pavlidis, 1973) por lo que las oscilaciones de gran amplitud se propagan y se mantienen a lo largo de una población
de individuos con el fin de dar lugar a cerca de eliminación de coherencia.
3.3 Auto-sincronización en levaduras
Es muy notable que los fenómenos de sincronización, tan importante en el establecimiento y

mantenimiento de la organización funcional de los tejidos y órganos en los sistemas de mamíferos deben
tener analogías en eucariotas inferiores. Aquí la bioquímica de las interacciones celulares no está tan bien
aclarada y es actualmente un campo investigado intensivamente.
3.3.1 Interacciones de levadura-levadura en suspensiones Stirred
cultivos continuos de levadura cuando se opera bajo un conjunto de condiciones controladas definidas y altamente
(véase el capítulo 2) después de la iniciación de un cultivo en fase estacionaria de hambre (y después del
agotamiento de la glucosa y etanol, cuando los depósitos de carbono intracelulares, trehalosa y glucógeno, están
en disminución) se convierten en auto-sincronizado (Satroutdinov et al, 1992) Las salidas concertadas (como se
mide principalmente como la respiración, pero también implican muchos metabolitos y coenzimas (ver Murray,
2004; Murray et al., 2001;. Lloyd y Murray, 2005, 2006, para una revisión concisa) de la población densa (aprox. 5 x
10 8 organismos / ml) muestran oscilaciones de gran amplitud
(A veces tanto como 40% de los valores de saturación del aire). Este comportamiento coherente indica que
casi toda la población se ha vuelto altamente sincronizado con el min período de reloj ultradian endógeno
circa 40.
Identificación de dos candidatos como compuestos de sincronización se ha descrito. Así propuestas
que el acetaldehído serían una señalización adecuada en cultivos de levaduras anaeróbicas y se
suspende fecha sustancia volver a trabajar en el grupo de Britton Chance (Chance et al., 1973) poco
después de oscilaciones glicolíticas habían sido descubiertos (Ghosh y Chance, 1964; Pye, 1969). Para
las oscilaciones respiratorias en el sistema de cultivo continuo aeróbica, evidencia concluyente para la
misma sincronizador putativo (Keulers et al., 1996, 1998) se incluye con la observación de desplazamiento
de fase por adiciones de pulso de acetaldehído (Murray et al.,
2003). Una respuesta fuerte ( “Tipo O”, utilizando la nomenclatura del Winfree, 2001) fue producido en
acetaldehído 3 mM, mientras que en 1 mM este compuesto provocó una (Tipo 1) respuesta débil.
Otro producto metabólico altamente volátil, fácilmente difusible y rápidamente desechable, H 2 S, fue
identificada como una forma de onda periódica con púas en estos cultivos (Sohn et al., 2000) como un producto
de la reacción de sulfito reductasa de la síntesis de aminoácidos que contienen azufre desde el sulfato inorgánico
del medio de crecimiento (Sohn y Kuriyama, 2001) . Detalles adicionales de H 2 producción S han sido
recientemente descubierto (Kwak et al, 2003;.. Sohn et al, 2005a, b).
El uso de sulfuro de amonio como un efector, las curvas de respuesta de fase mostraron que las
adiciones de impulsos sólo dan desplazamiento de fase de la oscilación respiratoria cuando se hace en los
momentos cuando la producción de sulfuro endógeno son máximas (Murray et al., 2003). Único tipo 1 se
observaron respuestas. Las adiciones de 3 μ M sulfito dio desplazamiento de fase máximo Δθ a 60 °, donde
el valor de θ se calculó como 360 ° × (T * - 3 x τ / τ), donde t * era el tiempo transcurrido entre la última
máxima concentración de oxígeno disuelto y la tercera máxima concentración de oxígeno disuelto
después de la adición del efector. Se concluyó a partir de estos experimentos que generaron
endógenamente acetaldehído y sulfuro (que reacciona con el grupo carbonilo de aldehído) sintonizar la
oscilación, mientras que el sulfuro es el principal determinante de la sincronía población. Sin embargo, se
sugirió (Murray et al., 2003) que las otras moléculas pequeñas y las interacciones moleculares están
involucrados, y que el mecanismo completo es complejo con una participación mitocondrial fuerte y
esencial (Lloyd et al., 2002), como H 2 S actúa como un inhibidor de la cadena respiratoria en el nivel del
citocromo do oxidasa. especies reactivas del oxígeno también pueden estar involucrados (Lloyd et al.,
2003), como es el caso de la red mitocondrial concertada que desencadena cardiomiocitos golpes
síncrona (AON et al, 2003, 2006;.. Cortassa et al, 2004).
3.3.2 Interacciones levadura-levadura sobre un sustrato
Más recientemente, otro período más corto de oscilación ( τ ~ 100 s a 30 ° C) se ha descubierto en la levadura (. Figs 3.4, 3.5).
Cuando se cultiva aeróbicamente Saccharomyces cerevisiae está atado a un portaobjetos recubiertos con poli-lisina y se
perfundieron con solución salina tamponada con fosfato y se

Fig. 3.4 Espontáneas, oscilaciones sincronizadas en una capa contigua de S. cerevisiae las células se incubaron con ( UNA, SEGUNDO) o
sin ( DO) aireación del tampón de perfusión, monitorizado por 2-fotón microscopía láser de barrido. ( UNA) Aeróbico celular, toda Ψ M y
NAD (P) H oscilaciones exhibidas por un campo microscópico de ~ 30 levaduras perfundidos con aireado PBS, pH 7,4, en presencia de
glucosa 5 mM. ( SEGUNDO) Synchronous NAD (P) H oscilaciones de células de levadura individuales, así como la fluorescencia promedio
de todo el campo microscópico. La inserción (véase también el material complementario) muestra un histograma de células enteras NAD
intensidad H de fluorescencia (P) en presencia de cianuro de 5 mM (CN) o 2 μ M FCCP, una Δψ m desacopladores, para n = 60 levaduras;
consulte la sección 2 para más detalles. *** P <0,001. ( DO) Total de células de levadura oscilaciones NAD (P) H en condiciones de
perfusión similares como en el panel A, pero en ausencia de aireación. ( RE) microesferas fluorescentes (véase la sección 2 para más
detalles) de aproximadamente el mismo diámetro de una célula de levadura fueron imágenes en el mismo campo microscópico de
levadura y su fluorescencia siguió simultáneamente durante la respuesta oscilatoria. Una disminución monotónica en la intensidad de
fluorescencia de las microesferas se puede notar y eran esencialmente debido al fotoblanqueo. Tres microesferas fluorescentes se
muestran en el recuadro: la barra corresponde a 5 μ m (Aon et al., 2007)
glucosa, oscilaciones de gran escala espontáneas de NAD (P) H y el potencial electroquímico

trans-membrana mitocondrial interna ( ΔΨ m) se producen a lo largo de toda la población. (AON et al., 2006).
Sincronía de la emisión de fluorescencia azul de NADH, sincronizado en una sola capa de levaduras es un
fenómeno espectacular (ver película material suplementario en línea en Aon et al., 2007). Tanto el nucleótido
nicotinamida y
ΔΨ m podría controlarse simultáneamente por excitación de 2 fotón a 740 nm usando un láser de Ti: Zafiro y
autofluorescencia (<490 nm) y tetrametilrodamina (éster etílico) (605 nm) de las emisiones. Cuando se detuvo
la perfusión, las oscilaciones cesaron, y las piscinas NAD (P) H se convirtió reducen completamente.
mitocondrias individuales (Fig. 3.6) oscilar en fase uno con el otro y en toda la población celular. Dentro de
una sola
Fig. 3.5 oscilaciones espontáneas en TMRE y NAD (P) H de fluorescencia en un único S. cerevisiae
célula incubó aeróbicamente con glucosa 5 mM. ( UNA) células enteras TMRE, NA (P) de fluorescencia H, ( ANTES DE CRISTO) trazas
representativas de mitocondrial y NAD citoplásmico (P) H autofluorescencia. Las células cargadas con TMRE permitieron la
determinación de las regiones de interés correspondiente a mitocondrias o espacio extra-mitocondrial con el fin de cuantificar la
autofluorescencia en los dos compartimentos (Aon et al., 2007)
Fig. 3.6 microscopio confocal 'de intensidad máximos'

reconstrucciones de alargados, sausageshaped, y mitocondrias
reticulares dentro aeróbicamente-adulto S. cerevisiae. Las
mitocondrias se han teñido de verde con yoduro de
3,3-dihexil-oxacarbocianina, DiOC6 ( UNA, fluorescencia, 484/501
nm, y superposición de la luz transmitida) y rojo con esterTMRE
tetrametilrodamina etilo, 549/573 nm ( ANTES DE CRISTO) ( Aon et
al., 2007)
4 min) a 30 ° C son producidos por los mismos mecanismos que aquellos recientemente descubierto en cultivos en
crecimiento agitó continuamente-de levadura (Roussel y Lloyd, 2007), ver p., Queda por investigar. Parece probable
que las oscilaciones mitocondriales anteriormente
levadura (Fig. 3.5) aislado de los demás, las mitocondrias individuales oscilan en sincronía. oscilaciones
sincrónicas de estado redox de la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe se informó anteriormente.
(Bashford et al., 1980). Considerando que este fenómeno es un ejemplo sorprendente de auto-sincronía, otro tipo
de experimento indica que un único destello láser localizada, se centró en un punto de <l μ m puede desencadenar
oscilaciones mitocondriales en una sola célula, y esto sugiere que la mitocondria se comporta como un oscilador
autónomo. Un resultado similar se ha obtenido con los cardiomiocitos (Aon et al., 2003), donde se ha demostrado
que las especies reactivas del oxígeno actúan como moléculas de señalización para la rápida filtración de las
respuestas de excitación sincronizados (Aon y Cortassa 2006, Aon et al., 2006 , 2007). La importancia fisiológica
de estos procesos en los miocitos ventriculares es de importancia tan profunda, que es un “estado crítico”
mitocondrial que determina si las células permanecen viables (O'Rourke et al., 2005). En la levadura
Candida utilis técnicas similares se han utilizado para determinar el estrés oxidativo inducido por el alcohol
alílico o disulfuro de dialilo: ambas especies reactivas del oxígeno y la depleción de glutatión se midieron junto
y simultáneamente con ρΨ m y NAD (P) H estado redox (Lemar et al., 2005, 2007). fluoróforos similares
(carboximetil-dichlorodihydrofluorescein) y monochlorobimane han sido utilizados respectivamente para
supervisar oscilatorio generación de especies de oxígeno reactivo y glutatión en S. cerevisiae ( Fig. 3.7, KM
Lemar y MA Aon, 2006 resultados no publicados). Si estas oscilaciones ( τ acerca de
Fig. 3.7 Imágenes de levaduras obtenidos usando 2-fotón microscopía de escaneo láser. ( una) Autofluorescencia de NADH. Las
sondas fluorescentes utilizados fueron: ( segundo) éster etílico de tetrametilrodamina (potencial de membrana mitocondrial interna), ( do)
clorometil-dichlorohydrofluorescein (especies reactivas de oxígeno), ( re) monochlorobimane (glutatión), ( mi) Transmitida imagen de luz
usando Nomarski óptica de interferencia diferencial (Katey M. Lemar y Miguel A. Aon, no publicado 2006)
98 CP Kyriacou
demostrado en orgánulos aisladas de músculo cardíaco y otros tejidos (Mustafa y col, 1966;.. Packer et al,
1966) y (Gooch y Packer, 1971, 1974) son también responsables de en vivo oscilaciones respiratorias
mitocondriales en la levadura.
3.4 Conclusiones
En cultivos de hepatocitos ritmos circahoralian de la síntesis de proteínas inducen un ritmo común en toda la
población (espontáneo auto-sincronía) por un proceso de comunicación directa célula-célula. Los
experimentos demuestran claramente que celular co-operación implica gangliósidos y / o catecolaminas en
una parte importante de todos los individuos, ya que después de la activación inicial, la periodicidad es
retenido durante algún tiempo. Así, una coordinación mediada medio que suplementa en vivo influencias
nervioso y hormonal es fisiológicamente efectuarse por componentes del suero de la sangre. Agonista y
antagonista administración indica la vía: señalización de gangliósidos o otros agonistas de calcio → eflujo de
Ca 2+ de los almacenes intracelulares y la elevación de Ca 2+ citosol → la activación de la proteína quinasa → la
fosforilación de proteínas → sincronización de oscilaciones individuales en las tasas de síntesis de proteínas →
inducción de un ritmo común en toda la población.

Recientemente, incluso más amplias implicaciones para la comunicación directa célula-célula se han descubierto
extendiendo sus funciones como factor determinante de la muerte celular. Por lo tanto la proteína quinasa C que juega un
papel clave en la celda autoorganización (Brodsky et al., 2007) puede ser un componente importante de la señalización del
receptor de muerte (Harper et al., 2003). La activación de PKC objetivos muerte de señalización de la formación del complejo
conduce a la inhibición de la apoptosis en células HeLa debido a receptor disminuyó procesamiento Capase-8 y la activación
incompleta de la caspasa-3. La interrupción de los contactos entre las células epiteliales a lo largo con dañados resultados de
la membrana basal en la apoptosis (Fouquet et al., 2004). E-cadherina, una proteína clave de la adhesión celular, la
apoptosis puede controlar también. Por otro lado, los contactos célula-célula entre los fibroblastos, es decir, en el caso de
anormalidad de los contactos directos, desencadenar necrosis programada (Bizik et al, 2004;.. Siren et al, 2006). (. Brodsky et
al, 2000), gangliósidos importantes factores de señal de celular auto-organización puede implicar la muerte celular también
(Bektas y Spiegel, 2004; Segnui et al., 2006).
Por lo tanto la auto-organización genera como salida coherente de múltiples funciones de reloj
guiado y sincronizado ultradian (Murray y Lloyd, 2006; Lloyd y Murray, 2007) y se transmite hasta el
heterarquía temporal de las interacciones de las células individuales a través de la estructura
organizada de tejidos y órganos es esencial para el funcionamiento armónico de todo el organismo.
Además de las hormonas externas y controles neuronales, todas las células de una población pueden
producir y liberar algunas moléculas de señal que se transfieren entre las células a fin de coordinar
ciertas funciones. Esta “tercera vía” de organización funcional puede haber sido el primero haber
surgido en la evolución (Fig. 3.8).
Vemos fuertes signos de esto en experimentos con levadura; que la generación espontánea de la coordinación
análoga no es sorprendente, porque nuestro concepto de S. cerevisiae
1. no interactúan células individuales u organismos

unicelulares (unicelulares)
2. 3. 4.
sincronía mitocondrial intracelular en un “marcapasos” célula (organismo)
tejido
Orden superior biopelícula Intercelular
Organismo Organo
organización Interacciones
espacio-temporal sociales
Otros tipos de células
6. organismo multicelular, fuerte 5. conversaciones célula-célula, la

interacción célula-célula comunicación mutua
Fig. 3.8 La evolución de los organismos multicelulares ha utilizado ritmos ultradian tanto para la coherencia intracelular y la
señalización intercelular; esto ha llevado a la sincronización, las interacciones sociales y el desarrollo de los tejidos y órganos que
conducen a mayores niveles de complejidad en metazoos y las plantas (Ilustración de la doctora Victoria Grey)
como un organismo unicelular típico sugeriría independencia y autonomía en cada una de las células dentro
de una población.
Sin embargo, el descubrimiento de que las células de levadura se pueden comunicar uno con el otro se
remonta a 1969 cuando este fue propuesto por primera vez por Pye (1969) y exploró adicionalmente por Ghosh
et al. (1971) y por Aon et al. (1992) en una búsqueda para el sincronizador extracelular del oscilador glicolítica.
se produce Se propuso el mecanismo por el que la comunicación entre organismo involucrar acetaldehído
posiblemente junto con otros,, rápidamente difusora, de bajo peso molecular, productos de fermentación
adecuadamente volátiles no identificados. Ca extracelular 2+ También juega un papel (Aldridge, 1976). La
confirmación de la importancia de acetaldehído como un mensajero de sincronización en una escala de tiempo
más largo ha llegado con la construcción de una curva de respuesta de fase mediante la adición de pulsos de
este compuesto a levaduras aeróbicas continuamente cultivadas (Murray et al., 2003) en diferentes momentos
de el min ultradian circa 40 impulsado ciclo respiratorio reloj. Una sustancia segundo mensajero, sulfuro de
hidrógeno, que comparte con acetaldehído otra propiedad, su facilidad de pérdida por oxidación adicional,
también está implicada en la capacidad de auto-sincronización de S. cerevisiae ( Sohn et al., 2001). Estas
propiedades han sido fundamentales en la elucidación de la “paisaje temporal” de crecimiento de la levadura
(Lloyd y Murray, 2006) que encuentra extensas homologías en otros metabólico eucariota y control
transcripcional
sistemas (Klevecz et al., 2004) y la coherencia del procesamiento paralelo multilayering, y la convergencia
de la energía y los flujos de información de los sistemas vivos.
Aunque todavía no hemos investigado los mecanismos implicados en las respuestas oscilatorias observados
en este trabajo, hemos establecido una serie de principios que indican claramente que las actividades comunes de
los individuos en una población de levaduras son comunes. Estos organismos interactúan y se comunican a tal
punto que se convierte en claro que considera a esta especie como unicelular es demasiado simplista (Dickinson,
2005). En sus hábitats naturales (Rose y Harrison, 1999) S. cerevisiae vidas unidos a varios sustratos en agregados,
flóculos o películas (Reynolds y Fink, 2001), casi invariablemente en asociación con otros microorganismos
(bacterias, otras levaduras y especies de hongos, protozoos y algas): o en las superficies de, o dentro de las
plantas o animales. Sus interacciones sociales (Ohkuni et al., 1998) aún no se han investigado más a fondo.
Expresiones de gratitud Vsevolod Brodsky agradece a sus colegas del Instituto para la discusión muy valiosa y al Fondo
de Rusia para apoyar la investigación básica. David Lloyd reconoce espléndida colaboración con los miembros de la
Cardiobiology Molecular Group (MA Aon, S y B Cortassa O'Rourke) y Katey Lemar de la Universidad Johns Hopkins con 2
fotones microscopía de escaneo láser, AJ Hayes (Cardiff Biosciences) para imágenes confocal y Victoria gris para la Fig.
3.8.
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Capítulo 4
Dinámica de fosforilación en células de mamífero
DA Gilbert 1 y KD Hammond 2
Resumen Las células vivas son auto-dinámico debido a los sistemas de control que operan en su
modo periódico. Ellos comprenden diversas redes de regulación y por tanto son multioscillators
que cubren una amplia gama de características. reacciones de fosforilación están involucrados en
prácticamente todos los aspectos de la función celular. A continuación, describimos una serie de
nuestros estudios sobre la ATP y la fosforilación de proteínas con el fin de resaltar ciertas
características de la dinámica ultradian no reconocidos ni apreciados. Nuestro trabajo en este
campo solo es compatible con el concepto multi-oscilador de la célula viva y confirma sus
complejidades no menos importante con respecto a la importancia de oganisation temporal de los
procesos dinámicos. Los hallazgos apoyan la idea de que la regulación de la función celular,
palabras clave Oscilaciones, la dinámica celular, ATP, la fosforilación, la diferenciación
La célula viva es, ciertamente, dinámico, el comportamiento

de manera muy errática. ¿Por qué es tan cierto que todos,
pero algunos se obstina en hablar estática?
4.1 Para empezar ...
La naturaleza de la vida determina todo lo que sucede en biología sin embargo, está muy rara vez tenida en
cuenta a la hora de intentar entender los fenómenos biológicos (Gilbert y Lloyd, 2000). El atributo principal de la
vida es el comportamiento de auto-dinámico y que
1 113 Dellow Cerrar, Ilford, Essex IG2 7ED, Reino Unido Correo
electrónico: dgilbert92@googlemail.com
2 Departamento de Medicina Molecular y Hematología de la Universidad de la Escuela de Medicina de Witwatersrand,

York Road, Parktown, Johannesburg 2193, Sudáfrica e-mail: kate.hammond@wits.ac.za

106 DA Gilbert, KD Hammond
es también la forma en que decidimos su existencia. De suma importancia para esta función son los sistemas de control,
que, paradójicamente, pueden favorecer tanto la constancia de la composición y también dar lugar a comportamientos de
auto-dinámica (por ejemplo, Gilbert, 1968). propiedades celulares, la función y el comportamiento de este modo dependen
de los aspectos cuantitativos de los sistemas de control celulares y por lo tanto la organización de los procesos en el
tiempo, no menos importante su coordinación (Gilbert, 1968, 1969, 1974b, 1984). Pero los principios de análisis
dimensional (por ejemplo Segel, 1980) muestran claramente que sólo podemos explicar las características cuantitativas y
temporales en términos de factores que, explícita o implícitamente, han masa y tiempo incorporados en ellos. Esto implica
una dependencia total de procesos celulares en las velocidades de reacción, no la estructura del gen. Aquí nos limitamos
a centrar la atención sobre la existencia de un comportamiento oscilatorio en varios sistemas celulares asociados con la
fosforilación. Sin embargo, se destaca que la existencia y características de periodicidades se rigen íntegramente por el conjuntos
de las velocidades de reacción en cuestión. Por lo tanto, aunque no se menciona específicamente a este último, nosotros
reconocemos y implicamos su significado total.
Desde la predicción de la participación celular de los procesos de fosforilación en estudios teóricos sobre la
naturaleza del ciclo celular y el cáncer (Gilbert, 1974a; cf. también MacKinnon y Gilbert, 1992), hemos estado
haciendo observaciones experimentales sobre la dinámica de tales reacciones. In vitro estudios sobre la mitosis por
otros han confirmado que varios componentes fosforilados son de hecho tan involucrados (por ejemplo Kirschner,
1992), sino que se han centrado en las reacciones no directamente relacionados con la mitosis y resumen de
algunos estudios aquí, con el fin de subrayar la complejidad de los procesos celulares en el tiempo. Comenzamos
con algunas de las cuestiones más simples ''.
Los enfoques convencionales a teléfonos bioquímica han indicado la importancia de coenzimas y cofactores
para funcionar, propiedades y comportamiento. Esto implica una dependencia no sólo en los niveles de estos
compuestos, sino también en la forma en que cambian con el tiempo. A su vez, aquellos aspectos reflejan la síntesis
y degradación (utilización) e inter-conversión. Todavía hay un enfoque en detrimento de la atención en las funciones
de los genes, pero aparte de otros aspectos, las explicaciones para problemas dinámicos no puede venir sólo de la
identificación de compuestos que participan ni es adecuada para interpretar todo en términos de constituyentes
individuales cuando la vida depende de los sistemas de los componentes. Coenzimas y cofactores son dominantes
en la función y el comportamiento durante al menos dos razones celular; en primer lugar, que están involucrados en
una amplia gama de reacciones (lo que les da la capacidad de coordinar procesos) y en segundo lugar, aquellas
propiedades dan lugar a las dependencias en bucle que proporcionan acción de control. Sin los conjuntos cíclicos de
reacciones, sólo pueden actuar como reguladores. Algunos problemas asociados con tales estudios han sido
considerados por Gilbert y Ferreira (2000).
4.2 ATP y aspectos relacionados
Comenzamos considerando un compuesto fosforilado especial de este tipo. El ATP es un componente que es
necesario para muchas de las reacciones de interés y que menciona brevemente algunos de nuestros hallazgos
debido a esto una amplia repercusión. Como se mencionó
4 La fosforilación Dinámica en células de mamífero 107
anteriormente, por implicación también estamos preocupados con las reacciones que participan en su síntesis, la
degradación y la inter-conversión con ADP; uno puede esperar que esté involucrado en varios sistemas de control
distintos. Por lo tanto, ampliamos brevemente nuestra competencia ligeramente para incluir algunos comentarios sobre la
glucólisis y la función mitocondrial a pesar de que estos temas solo merecen un capítulo entero y, sin duda, va a recibir la
atención en este volumen en otro lugar. Las consideraciones anteriores también proporcionan razones para esperar
cambios oscilatorios en el nivel de este componente, ATP, y así es el caso. De hecho, varios autores han informado de
variaciones periódicas por lo que nos centramos en el aspecto complejidad no, creemos que, hasta ahora considerado por
los demás, aunque sugerida por las formas de onda complejas.
4.2.1 ATP
Figura 4.1A y B muestran periodograma Enright análisis de las oscilaciones de ATP observados en las células
L y en células eritroleucémicas murina (MEL), respectivamente. De acuerdo con Gilbert y Lloyd (2000), estos
diagramas solo añaden más peso a la vista
Fig. 4.1 ATP está involucrado en muchas reacciones celulares y es razonable esperar que muchas de ellas para formar partes de los
sistemas de control distintos que pueden oscilar de una manera relativamente independiente. Siendo esto así, el nivel de ATP en una
célula reflejaría la suma de varios ritmos. Como puede verse en estas periodogramas Enright, análisis de series de tiempo de las
fluctuaciones en dos líneas celulares de ratón, células L (Fig. 4.1A) y células MEL (Fig. 4.1B), apoyan este argumento. Resultados
comparables También se han obtenido usando una línea celular de riñón de hámster
que las células son múltiples osciladores. Cada diagrama indica la existencia en los datos de varios ritmos de
diferentes períodos (frecuencias) que contribuyen a la variación total en el nivel de ATP en las células indicadas -
y presumiblemente todas las células (que hemos observado resultados similares con células HAK). Las bandas
distintas de diferentes períodos sugieren fuertemente la participación de los diversos procesos metabólicos
aunque, debido a la naturaleza de los procesos rítmicos, no se puede descartar por completo las contribuciones
de los armónicos o la dinámica morfológica (Visser et al., 1990). Sin embargo, hay un factor adicional que no
puede ser desestimada, a saber, que se trata de la suma de los cambios en las subpoblaciones de células que
exhiben distintos períodos de oscilación, tal como se detecta en los estudios sobre periodicidades morfológicas
(Visser et al.,
1990). No observadas en estos ejemplos particulares son derivas en los periodos de algunos ritmos (por ejemplo,
Gilbert et al., 2000), aparentemente debido al agotamiento gradual de nutrientes que también confirman argumentos
teóricos que el estado dinámico no está fijado rígidamente en características.
Aunque algunos no están directamente relacionados con los procesos de fosforilación, es pertinente mencionar
brevemente las oscilaciones asociadas con la glucólisis y la acción mitocondrial que son responsables de la
producción de ATP.
4.2.2 La glucólisis
cambios rítmicos se han observado en las actividades y los patrones de isoenzimas de un número de las
enzimas y hexoquinasa y deshidrogenasa láctica (LDH) en particular (véase Gilbert y Lloyd, 2000).
Observamos informes de que la última enzima y ciertas otras enzimas glicolíticas son fosforilados en los
sitios-tirosina específicos (Cooper et al, 1983;.. Cooper et al, 1984).
'Oscilador glicolítica' El término se refiere generalmente a cambios periódicos generados por la fosfofructoquinasa (PFK)
y se podría suponer que otras periodicidades de enzimas glicolíticas hemos reportados son el debido al oscilador PFK. Sin
embargo, no todos pueden ser el resultado de que la periodicidad porque existen diferencias temporales variables y distintas
entre los diferentes ritmos. Debe tenerse en cuenta que mucha discusión temprana rodeaba la posibilidad de más de un
oscilador glicolítica. Estudios sobre LDH indican que las variaciones periódicas independientes se producen en los niveles de
isoenzimas individuales (Ferreira et al., 1996b) y existe cierta evidencia de la implicación de los reguladores de la manera de
las diferencias entre las mediciones de actividad piruvato electroforéticas y extraer. Una observación controversial en nuestro
trabajo en LDH era que tanto la actividad como la cantidad de isoenzima activo oscilado en preparaciones de células y
particlefree (Ferreira et al., 1996a), como hacen los sustratos glicolíticas (ver Edmunds, 1988). Tales preparaciones no
pueden por lo tanto ser supone que tiene composición constante, ni pueden las oscilaciones primarias observadas ser
atribuido a la interacción entre citoplasma y mitocondria o a reacciones membrana plasmática. El comportamiento, sin
embargo, puede referirse a modificación covalente de la proteína enzimática por fosforilación. En otros estudios, hemos
llamado la atención sobre las consideraciones teóricas sobre la eficiencia de la oscilación de la glucólisis, particularmente en
relación con el fenómeno de envejecimiento (Gilbert, 1995). al igual que los sustratos glicolíticas (véase Edmunds, 1988).
Tales preparaciones no pueden por lo tanto ser supone que tiene composición constante, ni pueden las oscilaciones
primarias observadas ser atribuido a la interacción entre citoplasma y mitocondria o a reacciones membrana plasmática. El
comportamiento, sin embargo, puede referirse a modificación covalente de la proteína enzimática por fosforilación. En otros
estudios, hemos llamado la atención sobre las consideraciones teóricas sobre la eficiencia de la oscilación de la glucólisis,
particularmente en relación con el fenómeno de envejecimiento (Gilbert, 1995). al igual que los sustratos glicolíticas (véase Edmunds, 1988). Tale
4.2.3 Acción mitocondrial
Nuestros estudios sobre las oscilaciones en la interconversión de NAD / NADH (el estado redox del sistema), y el efecto
sobre el mismo de la insulina, se han descrito (por ejemplo, Visser et al, 1990;. Gilbert y Lloyd, 2000). Este ritmo de múltiples
frecuencias se suele atribuir principalmente al ritmo PFK. A modo de un cambio, aquí incluimos evidencia de cambios
oscilatorios en el estado redox de FAD / FADH que tentativamente puede estar asociada con reacciones mitocondriales y, por
lo tanto, la síntesis de ATP (Fig. 4.2). Este último diagrama de análisis del espectro de potencia de nuevo implica la existencia
de un número de periodos y también muestra que la oscilación FAD no se detiene rápidamente al dejar caer repentinamente
la temperatura desde 37 ° C hasta 4 ° C; de hecho la energía se ve reforzada por el tratamiento (debe señalarse que los
datos se ha mejorado para enfatizar la diferencia entre las secciones conmocionado no afectados y frías de los datos, ver
Visser et al., 1990). Resultados similares se han observado con dispersión de luz estudios morfológicos - véase, por ejemplo
Visser et al. (1990). Puede preguntarse por qué dicho tratamiento debe estimular los ritmos. En otro lugar (Gilbert y Visser,
1993), que han demostrado que la insulina estimula las vibraciones de la superficie celular y se sugirió que las acciones no
específicos de la insulina sobre el metabolismo son debido a la agitación eficaz de la capa de difusión de los alrededores. Y el
tipo de efecto FAD discutido aquí por lo tanto podría reflejar un intento general de las células para contrarrestar una caída en
la tasa metabólica mediante el aumento de la absorción de nutrientes. 1990). Resultados similares se han observado con
dispersión de luz estudios morfológicos - véase, por ejemplo Visser et al. (1990). Puede preguntarse por qué dicho
tratamiento debe estimular los ritmos. En otro lugar (Gilbert y Visser, 1993), que han demostrado que la insulina estimula las
vibraciones de la superficie celular y se sugirió que las acciones no específicos de la insulina sobre el metabolismo son
debido a la agitación eficaz de la capa de difusión de los alrededores. Y el tipo de efecto FAD discutido aquí por lo tanto podría reflejar un intento
4.2.4 phosphoamino ácido fosfatasas
Antes de la llegada de los sustratos de proteínas fosforiladas adecuados, hemos desarrollado un ensayo
espectrofotométrico para la determinación de la hidrólisis de fosfotirosina (Ferreira et al., 1996c). Figura 4.3,
muestra las oscilaciones en esta actividad en células MEL
Fig. 4.2 Hemos utilizado un método de fluorescencia diferencia (excitar las células con luz de una frecuencia y la detección de la luz emitida
en otro) para seguir los cambios en el estado redox de la FAD en las células y que aquí se muestra el efecto estimulante de un choque
repentino frío (del 37 ° C hasta 4 ° C) en el estado de oxidación en un cultivo en suspensión de células MEL mediante el análisis de espectro
de potencia de los datos. Aunque parece que una gama de oscilaciones se producen sólo después de que el cambio de temperatura, esto es
debido a que aumentar el efecto sólo por el trazado de los valores que son mayores que un umbral establecido arbitrariamente (Visser et al.,
1990). Tenga en cuenta la escala de tiempo no lineal de este método de análisis
y el efecto sobre el mismo de la insulina mientras que el diagrama adjunto, la Fig. 4.4, también indica que
la hormona afecta el ritmo y hace evidente que esta actividad es inhibida por reducción de la temperatura.
Fig. 4.3 La actividad fosfotirosina fosfatasa (PTPasa) en células MEL se ha encontrado para oscilar y, como se ve aquí, la insulina afecta a
este ritmo como lo hace por varias oscilaciones celulares, en consonancia con los amplios efectos de la hormona sobre los procesos
celulares. No es claro, sin embargo, si este último actúa directamente sobre la periodicidad de la PTPasa oa través de otro sistema que
modula el ritmo. Las células de control se muestran en las células izquierda y tratados con insulina-a la derecha. Período (---). Amplitud
(...........)
Fig. 4.4 Aquí se puede ver que la oscilación fosfotirosina fosfatasa en células MEL se inhibe a baja temperatura. Este diagrama
sugiere un período de oscilación del orden de horas, mientras que la última cifra parece indicar un periodo de minutos. Ambos pueden
estar equivocado, pero el primero es sin duda lejos de la marca. Esto es debido al problema de aliasing y por lo tanto una dependencia
en el intervalo de muestreo
4.2.5 coordinación temporal
Una característica muy importante ignorado pero de gran importancia es la coordinación temporal de los procesos
celulares en el tiempo. La relación temporal entre dos ritmos así que estudiamos mediante el uso de parcelas plano
de fase en el que los pares correspondientes de valores de datos de interés, determinados en el mismo extracto
celular, se representan frente a la otra (Gilbert, 1969). En estos diagramas, el tiempo no aparece explícitamente,
sino como un movimiento del punto en el plano de la gráfica. En situaciones de estado estable los diversos puntos
de datos caen en líneas definidas que son positivas en la pendiente donde los dos ritmos en cuestión son en fase y
negativo en la pendiente donde están fuera de fase, suponiendo que sus períodos son los mismos. Cuando exista
una relación de tiempo intermedio, el resultado es una curva cerrada en estas condiciones. los resultados más
complejas se obtienen si los períodos difieren. En la Fig. 4,5 A y B, que damos ejemplos que muestran diferentes
phasings entre los LDH y hexoquinasa ritmos de isoenzimas en diferentes células. Para LDH hemos utilizado las
tasas hacia butirato de (B) como un sustrato y piruvato (P) para el sustrato alternativo para estimar patrón de
isoenzimas; Por otro lado, para nuestra
Fig. 4.5 Especialmente cuando las frecuencias de dos ritmos son los mismos, es posible estudiar la relación de fase entre ellos
representando los valores correspondientes, determinado en los mismos extractos, uno contra el otro. Este enfoque ha sido utilizado en
estos diagramas de trazado plano de dos fases para observar los tiempos relativos de variaciones periódicas en los patrones de
isoenzimas eficaces para la deshidrogenasa láctica (B / P) y la hexoquinasa (log / HIG) en HaK (Fig. 4,5 A) y HeLa (Fig. 4.5B) líneas
celulares. Se puede observar que en estos dos casos, los valores de los datos caen en una u otra de dos líneas rectas, pero en una de las
líneas son de pendiente positiva, mientras que de pendiente negativa en la segunda. Nuestra interpretación de este resultado es que (a) los
dos ritmos estaban en fase (pendiente positiva) en una línea celular, pero fuera de fase (pendiente negativa) en la otra y (b) de
conmutación metabólica se estaba produciendo en ambos casos que dan lugar a la pares de líneas. Así, las diferentes pendientes apoyan
la opinión de que las células pueden presentar diferentes patrones de organización temporal y que los dos periodicidades no se deben a la
misma proceso rítmico. La naturaleza altamente lineal de las líneas indica que tanto las células fueron esencialmente en un estado
estacionario (cf. Gilbert, 1974b, 1984)
Fig. 4.6 Con estas células de hepatoma de rata, la trama plano de fase de las actividades de LDH y hexoquinasa inicialmente produjo
una curva cíclica cerrado que indica que los dos ritmos estaban en una relación de fase intermedio cuando las células estaban a 37 °
C. Sin embargo, cuando la temperatura se disminuyó rápidamente a 4 ° C, hubo una rápida caída en el nivel medio de la actividad
hexoquinasa y los dos ritmos entonces oscilaban en fase, como se muestra por la trama lineal
estudios de hexoquinasa se utilizó un nivel bajo de glucosa (LoG) o de alto valor (HIG). También es evidente en estos
dos diagramas son los cambios en las relaciones causadas al parecer por conmutación metabólica. El mismo enfoque
se ha utilizado para estudiar los efectos de los agentes en las relaciones de temporización y Fig. 4.6 muestra que un
cambio de 37 ° C a 4 ° C causó una caída rápida de la actividad media de la hexoquinasa y un cambio en la
eliminación gradual de la oscilación en relación con el ritmo LDH.
Todos nuestros resultados apoyan claramente la idea de que, en condiciones definidas, las células tienen
patrones característicos de organización temporal (Gilbert, 1968, 1984).
4.3 La fosforilación de proteínas Dinámica
Hay pruebas abrumadoras de que la fosforilación reversible de proteínas influencias prácticamente todos los
aspectos de la función celular, a partir de las interacciones en la membrana celular, a través de redes de señales
de control de transcripción en el núcleo, pero poca atención se ha prestado a los aspectos temporales de estos
procesos, excepto con respecto a la mitosis. En las siguientes secciones, consideramos los aspectos más
generales pero el estrés el comportamiento cíclico relativa a la fosforilación de proteínas, destacando el hecho de
que el control celular de la diferenciación se puede conseguir mediante la modulación de los ritmos (véase Gilbert,
1984).
En los estudios que describimos, se ha utilizado el eritroleucémicas murino, MEL, y leucémica promielocítica
aguda humana, HL60, las líneas celulares. Estas líneas de células, la proliferación en cultivo, pueden ser inducidas a
diferenciarse y perder sus características malignas por una variedad de agentes; De este modo, proporcionan
modelos valiosos para el estudio
la dinámica moleculares y celulares implicados en la diferenciación, así como la patogénesis del cáncer y su
inversión (Rovera et al, 1979;.. Breitman et al, 1980;. Reuben et al, 1980). Los resultados se discuten son
consistentes con nuestro concepto (Gilbert, 1984) que la diferenciación y el cáncer implican cambios en el
conjunto de la dinámica de sistemas de control, es decir, en los patrones de organización temporal, mediante
la modificación de las frecuencias, amplitudes, medios y phasings de celular ritmos.
4.3.1 potenciales de fosforilación
La naturaleza altamente dinámica de los procesos de fosforilación de proteínas, incluso mayor que los estudios del
ciclo celular parecen indicar (Norbury y Nurse, 1992), se ilustra en un estudio de los cambios en los potenciales de
fosforilación de ciertas proteínas específicas (Ferreira et al., 1994a). Cuando las preparaciones de células MEL se
incubaron con 32 P-ATP, y después se sometieron a SDS-PAGE, análisis autorradiográfica mostró una banda muy
intensa, un componente principal de las células, denominada proteína X, correspondiente a una masa molecular de
81 kDa; una banda más débil, correspondiente a una masa de 63 kDa y proteína designada Y, también se observó.
Sorprendentemente, las variaciones en la fosforilación de tanto como 100 veces se encontraron dentro de un
intervalo de 10 min. Las identidades de las proteínas X e Y no son conocidos y que no son capaces de definir la
naturaleza de las reacciones subyacentes, aunque observamos un informe que describe el efecto estimulador de
factores de crecimiento en el en vivo fosforilación (posiblemente autofosforilación) de una proteína de 80 kDa en
células 3T3 (Rozengurt et al., 1983).
gráficos de tiempo revelaron la naturaleza periódica irregular de los cambios, tanto para la proteína X y
proteína Y a pesar de los procesos de selección al azar implicados; tanto los periodos y amplitudes parecían ser
modulados rítmicamente, pero al parecer por diferentes procesos. análisis periodograma de los datos (Fig. 4.7)
confirmó la complejidad de la dinámica de fosforilación de las dos proteínas. Aunque hubo cierta similitud entre los
X e Y oscilaciones de proteína, había una falta de cualquier relación de fase distinta entre ellos; la relación de
intensidades fluctuó de manera pseudoperiodic con variaciones de hasta 50 veces. Puede haber varias
explicaciones para la complejidad de los ritmos, incluso si se supone que las bandas X e Y representan proteínas
individuales. Las variaciones pueden ser el resultado de cambios en las actividades de las quinasas y fosfatasas y
la extensión y la multiplicidad de la fosforilación (que refleja la participación de varias quinasas distintas que
afectan a diferentes residuos). Como quinasas son generalmente muy específica, parece probable que los
catalizar las reacciones para la proteína X y proteína Y son diferentes, independientemente de si sólo una enzima
está implicada en cada caso. Si ambas actividades varían con el tiempo de una manera periódica, las
complejidades observadas pueden ser comprendidos, especialmente si las frecuencias son diferentes. Más de
dos oscilaciones parecen estar involucrados para ambas proteínas y esto podría explicar la falta de una relación
particular en los gráficos de fase, como efectos de competencia fuerzas. Sin embargo, la cuestión que se plantea
es cómo dos, posiblemente más, actividades quinasa pueden ser reguladas de manera independiente en forma
periódica. Los cambios en la concentración de proteína puede ser otro factor; oscilaciones se sabe que se
producen en la síntesis de proteínas
Fig. 4.7 Estos periodogramas Enright muestran la dinámica de fosforilación de dos proteínas, la proteína X ( UNA y SEGUNDO) y la proteína Y ( do y RE),
en células MEL. UNA y DO: las células de control no tratadas. segundo y RE:
las células tratadas con insulina. Para los ritmos cuyos periodos caer dentro del rango mostrado, las magnitudes (la varianza relativa)
tienden a variar con el tiempo, pero son más marcados después de la adición de la hormona (Adaptado de Hammond et al., 1998)
(Aunque no dependiente de ATP) y en la tasa de incorporación de aminoácidos en la proteína

(Brodsky et al., 1992).
Se encontró que la insulina para mejorar la proteína X y oscilaciones Y de una manera compleja, en que puede
afectar el nivel medio de ritmos particulares que contribuyen al comportamiento general, así como las características
dinámicas de que la contribución. La acción de la hormona parecía ser general, pero no todas las oscilaciones se
vieron afectados de manera similar. La insulina estimula variaciones rítmicas en la morfología celular (Visser et al.,
1990) y sus efectos sobre la fosforilación son de hecho comparable. Al igual que con los cambios morfológicos, la
respuesta dependiente de la aparente frecuencia a la hormona puede ser debido a un rápido cambio, discreta en los
períodos de ciertas oscilaciones en lugar de incrementos simples y disminuciones en sus amplitudes. La complejidad
de la respuesta a la insulina es consistente con la multiplicidad de sus efectos sobre los procesos celulares.
4.3.2 Proteínas quinasas y fosfatasas fosfoproteína
Claramente, los procesos de fosforilación son altamente dinámicos, incluso en condiciones de reposo, y se ha
convertido cada vez más evidente que la interconversión cíclico de las enzimas reguladoras, las proteínas
quinasas y fosfatasas fosfoproteína, representa el proceso dinámico en el que el equilibrio de estado
estacionario entre las formas activas e inactivas varía dependiendo de los parámetros determinados por el
estado metabólico del sistema. La matriz emergente de fosfatasas fosfoproteína ha demostrado que la
naturaleza
ha creado una diversidad de estructura y función muy superior a la de las proteínas quinasas (Shi et al,
1998;. Virshup, 2000; Janssens y Goris, 2001; Cohen, 2002; Sim y Ludowyke, 2002).
Un posible papel de las serina / treonina fosfatasas en la regulación de la diferenciación granulocítica

de células HL60 fue sugerido por Morita et al. (1992) y Tawara et al. (1993). Nuestros estudios de la serina
/ treonina fosfatasas, la proteína fosfatasa 1 (PP1) y la proteína fosfatasa 2A (PP2A), y de la proteína
tirosina fosfatasa expresión de la proteína 1B (PTP1B) enzima durante la proliferación y la diferenciación
de células MEL y HL60, que implicaban SDS-poliacrilamida análisis electroforético en gel de extractos de
células seguido por inmunotransferencia utilizando anticuerpos específicos, mostró marcadas variaciones
temporales en las intensidades de las bandas inmunorreactivas. La magnitud de las fluctuaciones de PP1
era tanto como de siete a ocho veces y para PP2A y PTP1B hasta 10-12 veces (Hammond et al, 1998;.
Bhoola y Hammond, 2000;. Bodalina et al, 2005).
La masa molecular de 38 kDa se observó para PP1 en las células HL60 correspondía estrechamente a la
dada por Mumby y Walter (1993) para la subunidad catalítica de la proteína. La diferenciación de las células
HL60 a lo largo de los granulocítica y monocíticas vías, inducidas por el ácido todo trans retinoico (ATRA) y
acetato de forbol miristato (PMA), respectivamente, se asoció con variaciones en los patrones de la banda de
PP1. Con PMA, también hubo un marcado cambio en la expresión media de PP1. Los resultados
representativos que muestran el efecto de ATRA se dan en la Fig. 4.8. En células MEL, encontramos una sola
proteína inmunoespecífica de masa 33 kDa. Las variaciones temporales en la expresión de esta proteína fueron
vistos y había diferencias entre los patrones en la proliferación y bisacetamida hexametileno (HMBA) inducida
por células que se diferencian. En algunos casos, hubo cambios en amplitud y fase, mientras que en otras hubo
una amortiguación o un aumento global de la expresión de proteínas en células de HMBA-tratado en
comparación con los controles. Un ejemplo se muestra en la Fig. 4.9. La trama diferencia elimina de forma
efectiva las variaciones medias y proporciona una ilustración adicional de la naturaleza dinámica del sistema.
período instantánea y amplitud tanto variada con
Fig. 4.8 La expresión de PP1 en las células HL60 muestra un patrón rítmico de comportamiento ( UNA) que es modulado durante la
diferenciación inducida por ATRA a lo largo de la vía granulocítica ( SEGUNDO). El problema aliasing (ver leyenda a la Fig. 4.4) es,
evidentemente, también es relevante aquí, de nuevo porque el intervalo de muestreo a largo
Fig. 4.9 Las variaciones en la expresión de PP1 también se pueden ver en sin tratamiento, la proliferación (•) y HMBA-tratados, diferenciando
(°) MEL células ( UNA). Las curvas de diferencia ( SEGUNDO) proporcionar ilustración adicional de la naturaleza dinámica del sistema
el tiempo por lo que es difícil estimar período de media y amplitud; las variaciones observadas entre los no
tratados y las células HMBA tratados indican que los cambios estaban teniendo lugar durante la diferenciación
celular.
En las células HL60, con un anticuerpo específico para la subunidad catalítica de PP2A, detectamos tres
bandas de masa 34, 37 y 46 kDa. Las 34 y 37 kDa bandas eran predominante y pueden representar diferentes
estados de fosforilación (Mumby y Walter, 1993); la banda de 46 kDa era una forma menor. Los tres de las
proteínas inmunorreactivas que observamos mostraron comportamiento temporal y los patrones fueron
modificados durante la diferenciación inducida a lo largo del granulocítica y las vías monocíticas. Un efecto
moderador sobre la expresión de la 34 kDa PP2A subunidad catalítica, de posible importancia reguladora, fue
visto en tratamiento con ATRA o PMA. Durante la diferenciación inducida por ATRA, nuestros resultados
mostraron diferentes tendencias en la expresión de los 34 y 37 kDa subunidades que sugiere que su expresión
puede ser modulada independientemente. Con PMA, las tendencias se hicieron similares, y en fase, para las
diferentes subunidades. Preparaciones de células MEL, cuando sondeó para PP2A, mostraron dos bandas de
masas 32 y 36 kDa; la banda de 36 kDa representaba probablemente la subunidad catalítica y la banda de 32
kDa de una especie escindidos de la subunidad catalítica (ver Tung et al., 1984, 1985). Tiempo variaciones
dependientes en la expresión de la 32 y
se observaron 36 kDa subunidades, utilizando 15, 30 y 60 min y 12 h tiempos de muestreo y HMBA

modificarse la dinámica. Figura 4.10 ratios de espectáculos para las dos subunidades y una trama plano de
fase. Claramente, las dos proteínas eran oscilante y había alguna evidencia de que en ciertos casos que
estaban haciendo así en fase entre sí. Esto sugiere un proceso subyacente común, pero por otro lado, no
hubo diferencias que implicaban un cierto grado de independencia. Como con PP1, el período y las curvas
de amplitud varió con el tiempo; períodos de medias cubiertas de una amplia gama. Observaciones de nuevo
demostraron que la frecuencia de muestreo es un factor importante en período de determinación y los
valores reales puede ser mucho menor, debido al problema de aliasing (Hammond et al, 1998;. Gilbert y
Ferreira, 2000; Calvert-Evers y Hammond, 2002).
También hemos observado cambios en la diferenciación asociada en el comportamiento oscilatorio para la

expresión de PTP1B en células HL60. Nuestros hallazgos para la expresión de PTP1B, como para PP1 y PP2A,
han indicado que los mecanismos de control dinámicos que operan durante la diferenciación inducida a lo largo de
los granulocítica y monocíticas vías son diferentes. El dominio catalítico de PTP1B se detectó como una banda de
46 kDa, que era por lo general la forma principal; Además, se ve una forma 42 kDa. Durante la diferenciación a lo
largo de la vía granulocítica, inducida por ATRA, hubo un aumento general de
Fig. 4.10 Las relaciones entre los componentes de PP2A de 32 y 36 kDa mostraron cierta variabilidad; las dos proteínas eran
oscilante y en ciertos casos que estaban en fase entre sí. En este experimento, su expresión en no tratada, la proliferación (•) y
HMBA tratados, diferenciando (°) MEL células se representa como relaciones ( UNA) y como una parcela plano de fase ( SEGUNDO)
la expresión de PTP1B y un efecto moderador sobre la oscilación. Para la diferenciación monocítica

PMA-inducida, hubo un aumento en la magnitud de la oscilación (Fig. 4.11). Además, el efecto visto con PMA
fue notable con un cambio completo en la distribución de las dos formas de una manera dependiente del tiempo
y el predominio de la subunidad de 42 kDa después de 48 h. Este cambio podría haber sido el resultado de la
desfosforilación, o alternativamente, la calpaína catalizada escisión de la proteína puede haber causado un
cambio en la movilidad (Frangioni et al., 1993). Los estudios han indicado que las células HeLa se someten a la
fosforilación de PTP1B durante la mitosis cuando se observa la banda de movimiento más lento; en células
sincrónicas la banda más rápido predominó (Schievella et al., 1993). En un estudio de los efectos de diferentes
tampones de lisis sobre la expresión de PTP1B, se demostró que cuando se incluyeron fluoruro y fosfato, la
proteína se detectó exclusivamente como la forma de masa molecular superior; en tampones de la que se
omitieron estas sustancias sólo se observó la banda inferior (Calvert-Evers y Hammond, 2000a).
Los estudios de la dinámica relativas a las concentraciones de proteína y las actividades de proteína tirosina
fosfatasa (PTP) y de la proteína tirosina quinasa (PTK) han proporcionado una evidencia más de los ritmos
oscilatorios (Calvert-Evers y Hammond, 2000b,
2002, 2003). Estos examen implicado de las variaciones dependientes del tiempo durante la proliferación y la
diferenciación, las correlaciones lineales y las relaciones phasing sobre una base de tiempo y las variaciones en
las características de los ritmos. La evaluación cuantitativa de la actividad de la PTPasa y PTK en la proliferación y
diferenciación de células HL60 inducidas por ATRA era por no radiactivo enzima fotométrica inmunoensayo ligado.
organización temporal y variaciones dependientes del tiempo se observaron para las actividades enzimáticas de
PTP y PTK y la cantidad de proteína total extraído de ambos proliferación y diferenciación de las células. tratamiento
ATRA alteró significativamente los patrones de las formas de onda de oscilación. Para la actividad de la enzima PTP, el
efecto de ATRA dio lugar a cuatro distintos patrones de comportamiento oscilatorio - amortiguación, desplazamiento de
fase parcial, cambio de fase y efecto aleatorio aperiódica. Los patrones de comportamiento observados
Fig. 4.11 cambios dependientes del tiempo en la expresión de la 42 ( UNA) y 46 kDa ( SEGUNDO) formas de PTP1B pueden ser vistos en las
células HL60. Los patrones se han mejorado durante la diferenciación inducida por PMA a lo largo de la vía monocítica. las células de control sin
tratar (•); células tratadas con PMA (°)
para la actividad de PTK en tratamiento ATRA incluida la supresión o la amortiguación, la supresión leve con
cambio parcial de fase, aumento de la actividad y un efecto irregular aleatoria. Ejemplos se muestran en las Figs.
4.12 y 4.13. No relación obvia podía distinguirse entre la actividad de las enzimas PTK PTP o y la concentración
de proteína, ya sea para la proliferación o diferenciación de células; los pobres grado de correlación sugiere una
relativa independencia de estos conjuntos de osciladores. Si los cambios temporales en las actividades de PTP y
PTK fueron causadas simplemente por las fluctuaciones en la cantidad de proteína extraída de las células, la
relación de temporización no sería evidente, ya que las actividades de las enzimas deben variar al unísono con
los cambios en las proteínas. Si las actividades de las dos enzimas eran interdependientes, parcelas plano de
fase no deben han demostrado tal desviación marcada de la linealidad. Como no hay relaciones particulares
podrían ser detectados por estas periodicidades, es posible que las frecuencias de los ritmos son diferentes, o
que interactúan múltiples ritmos están involucrados. Esto es
Fig. 4.12 Los diferentes tipos de comportamiento se ven para la actividad PTP durante la diferenciación inducida por ATRA de las células HL60 a lo
largo de la vía granulocítica. Esta figura muestra un experimento en el que se produjo un cambio de fase. las células de control sin tratar (•); células
tratadas con ATRA (°). Observamos que los patrones observados para la actividad específica PTP fueron esencialmente los mismos (ver Calvert-Evers
y Hammond, 2000b)
Fig. 4.13 Las fluctuaciones en la actividad de PTK en las células HL60 se pueden ver aquí. La diferenciación a lo largo de la vía granulocítica
inducida por ATRA como resultado una amortiguación de los ritmos en este experimento. las células de control sin tratar (•); células tratadas
con ATRA (°)
consistentes con nuestros resultados para otros estudios (Gilbert y Tsilimigras, 1981;. Ferreira et al, 1994b).
El análisis de los datos mostró que el período y la amplitud de las actividades de PTP y de enzimas PTK en
células HL60 variar con el tiempo y que hubo cambios distintos en estas características durante la
diferenciación a lo largo de la vía granulocítica. Los períodos cubiertos una amplia gama de valores (5-26
min) y eran de un orden similar de magnitud en la proliferación y diferenciación de las células, y para ambas
enzimas. Las diferencias en los valores de amplitud para PTP en células sin tratar y inducida eran obvias. Se
observó una disminución muy notable donde había amortiguación o supresión de la actividad durante la
diferenciación. Esta observación proporciona para una dimensión extra de control metabólico a través de la
modulación diferencial de características rítmicas tales como amplitud.
La amplia variedad de efectos moduladores después del tratamiento de las células con agentes
diferenciadores refleja su naturaleza dinámica y las complejas interacciones dependientes del tiempo entre los
procesos de regulación individuales dentro de la celda, entre los sistemas de control metabólicos de diferentes
células y con el medio ambiente.
4.3.3 proteína quinasa C
La proteína quinasa C (PKC) desempeña un papel crítico en la regulación de una multitud de redes de transducción
de señal que incluye ciertas rutas mitogénicas que controlan la proliferación celular y la diferenciación (Nishizuka,
1992; Dekker et al, 1995;. Toker, 1998; Buchner,
2000). Los primeros trabajos de nuestro laboratorio sugiere un papel para PKC en la diferenciación de las
células MEL (Sprott et al., 1991a) y los resultados reportados por otros grupos indica la implicación de las
isoformas específicas (Melloni et al, 1989;.. Melloni et al, 1990 ; Leng et al, 1993;.. Patrone et al, 1994;. Pessino
et al, 1994; Rosson y O'Brien, 1995;. Mallia et al, 2000). Posteriormente, se introdujo la dimensión del tiempo a
un estudio de la expresión de las isoformas de PKC α, ε y ζ, que representa la clásica, novedoso y un grupos
típicos, respectivamente (Hammond et al., 2000a). Se confirmó la presencia de la α, ε y ζ formas de PKC en
células MEL y aspectos dinámicos estudiados de su expresión. La expresión de las proteínas de isoenzimas se
determinó por electroforesis en gel SDSpolyacrylamide seguido de inmunotransferencia de Western usando
anticuerpos específicos. comportamiento cíclico se observó para las tres isoformas y en la inducción de la
diferenciación de células MEL, utilizando bisacetamida hexametileno (HMBA), durante períodos de tiempo de
varios días, o de varias horas, los cambios fueron evidentes. También se presentaron los primeros informes de
los cambios cíclicos en la expresión de ARNm. La expresión de ARNm para PKC α y PKC ε se midió después de
la extracción de ARN, transcripción inversa, reacción en cadena de la polimerasa y análisis electroforético en
geles de agarosa. Hubo claras diferencias entre los patrones en la proliferación y diferenciación de las células
tanto para PKC α y PKC ε ARNm; los efectos difieren un tanto en diferentes experimentos, lo que refleja la
complejidad del sistema, pero, en general, había un cambio en la amplitud y la eliminación gradual en lugar de
frecuencia (Fig. 4.14). En estos estudios, tanto para el ARNm y la expresión de proteínas, nos dimos
comparaciones de
Fig. 4.14 Las variaciones temporales en la expresión del ARNm para PKC α ( UNA) y PKC ε ( SEGUNDO) visto en células MEL y el efecto de la
diferenciación inducida por HMBA se muestran aquí. las células de control sin tratar (•); células tratadas con HMBA (°)
los resultados para los valores medios con los correspondientes a los experimentos individuales. Estos recibieron una
mención especial, ya que demostraron claramente la importancia de examinar las conclusiones de una manera
dependiente del tiempo para cada uno de los conjuntos de datos, con el fin de proporcionar información completa sin
enmascarar la dinámica. Hemos sugerido, basado en nuestros estudios de tiempo, que la modulación de la dinámica de
las señales entregadas por las diferentes isoformas de PKC es uno de los mecanismos moleculares implicados en la
diferenciación de células MEL. Los ritmos de las diferentes isoformas pueden variar en concierto entre sí, así como con
los de cascadas de transducción, tales como RAS / RAF (Kolch et al, 1993;. Young et al, 1996;. Van Dijk et al., 1997;
Toker, 1998), con el fin de producir una respuesta coordinada a los efectores extracelulares.
4.3.4 La señal de Transducción de red RAS
Otro aspecto de nuestro trabajo tiene estudios involucradas el RAS gen y su producto de la proteína en
relación a la diferenciación inducida de células MEL. los RAS genes codifican proteínas que forman parte de
un complejo conjunto de interactuar redes reguladas por quinasas y fosfatasas (hacia abajo, 1990;.
Campbell et al, 1998; Chen et al, 1998;. Malumbres y Pellicer, 1998). Varias investigaciones sugieren un
papel para la proteína RAS en la diferenciación eritroide (Downward, 1990;. Scheele et al, 1994; Ge et al,
1998;.. Matsumura et al, 1998); que mostraron cambios en las actividades de la proteína quinasa A y la
proteína quinasa C, los cuales interactúan con la vía de RAS y modulan su actividad, durante la
diferenciación de las células MEL (Sprott y col.,
1987, 1991a, b). También vimos los cambios temporales en la expresión de las isoformas de PKC en el estudio descrito
anteriormente.
En nuestros estudios de RAS, demostramos cambios cíclicos en la expresión de H- RAS

y N- RAS ARNm, tal como se mide por análisis de transferencia Northern, y el producto de proteína, como se
determina por SDS-PAGE e inmunotransferencia Western (véase Fig. 4.15)
Fig. 4.15 La expresión del ARNm específico a H- RAS ( UNA) y la expresión de la proteína RAS ( SEGUNDO) en MEL células muestran un
comportamiento cíclico que se modifica durante la diferenciación inducida. las células de control sin tratar (•); células tratadas con HMBA (°)
(Hammond et al., 2000b). Una vez más, hemos demostrado que una serie de resultados
puede ser posible debido a un comportamiento periódico y se demostró que las
comparaciones estadísticas basadas en el punto de tiempo sola análisis presentó una imagen
incompleta, que no es necesariamente un reflejo de la situación real y puede ser engañosa.
Cuando se evaluaron los valores medios, los aumentos en la expresión de ARNm y proteína
fueron evidentes después del tratamiento con HMBA durante 96 o 100 h; estos cambios
pueden estar asociados con la activación de la vía de RAS que conduce a la diferenciación
terminal, o pueden ser una coincidencia en función de la puesta en fase de los ritmos. Los
cambios en la frecuencia y fase de los patrones de expresión en el tratamiento con HMBA se
observaron a lo largo de los cursos de tiempo estudiados, lo que sugiere la participación de
RAS en la diferenciación de células MEL desde una etapa temprana.
4.3.5 La proteína p53
La proteína p53 es una fosfoproteína nuclear, que, como otras proteínas, se ajustando constantemente a los cambios en la
célula; es una proteína supresora de tumor que responde a daños en el ADN, la proliferación celular anormal y la hipoxia
deteniendo la proliferación celular o inducir la muerte celular (Hollstein et al, 1991;. Lane, 1992;. Greenblatt et al, 1994;
Vousden, 2002). El sistema de p53 es de particular interés para nosotros para examinar los conceptos de organización
temporal entre otras cosas porque la proteína se ha informado a oscilar. Hay ciclos de retroalimentación en el que P53
controla la expresión de su propio regulador, MDM2, y se ha presentado un modelo matemático simple, lo que sugiere que las
oscilaciones en las proteínas p53 y MDM2 pueden ocurrir en respuesta a una señal de estrés (Bar-Or et al. , 2000; Monk,
2003;. Lahav et al, 2004; Tyson, 2004; Harris y Levine, 2005). Oscilaciones de ambas proteínas se producen en la exposición
de los diversos tipos de células a la radiación ionizante. Estos pueden estar asociados con la reparación del ADN, la
prevención de la activación de p53 continua, excesivo. Otros estudios han demostrado que el daño del ADN provoca impulsos
cuánticos de P53 (Lahav et al, 2004;. Tyson, 2004). Monk (2003) considera retardos de tiempo que resultan de la
transcripción, corte y empalme de la transcripción y el procesamiento y la síntesis de proteínas, que en principio puede
resultar en mRNA oscilatorio y expresión de la proteína; se puede demostrar matemáticamente que la expresión oscilatorio
observada de proteínas, incluyendo P53, que son componentes de los bucles de inhibición corto de retroalimentación parece
estar impulsado por retrasos transcripcionales. activación P53 excesiva. Otros estudios han demostrado que el daño del ADN
provoca impulsos cuánticos de P53 (Lahav et al, 2004;. Tyson, 2004). Monk (2003) considera retardos de tiempo que resultan
de la transcripción, corte y empalme de la transcripción y el procesamiento y la síntesis de proteínas, que en principio puede
resultar en mRNA oscilatorio y expresión de la proteína; se puede demostrar matemáticamente que la expresión oscilatorio
observada de proteínas, incluyendo P53, que son componentes de los bucles de inhibición corto de retroalimentación parece
estar impulsado por retrasos transcripcionales. activación P53 excesiva. Otros estudios han demostrado que el daño del ADN provoca impulsos c
Fig. 4.16 Los cambios en la expresión de la proteína P53 en la proliferación y diferenciación de células MEL, medidos por el Western
Blot ( UNA) o por ELISA ( SEGUNDO). las células de control sin tratar (•); células HMBAtreated (°)
En nuestros estudios, el objetivo de explorar la contribución de P53 a la naturaleza auto-dinámica de células

MEL, la proteína se analizó tanto por inmunotransferencia Western y mediante un procedimiento de ELISA más
sensible; con ambas técnicas, el comportamiento oscilatorio, en consonancia con la observada en las poblaciones
de células MCF7 (Lahav et al., 2004), fue aparente (Bodalina et al., 2007). Nuestros resultados fueron consistentes
con la opinión de que HMBA influye en la dinámica P53; (Ver Fig. 4.16) el período y las curvas de amplitud diferían
en la proliferación y diferenciación de las células. El periodo del ritmo P53 fue similar a la observada para PP1 y
PP2A (30 min o menos) en células MEL (Bodalina et al., 2005). Para PTK y la PTPasa en las células HL60, el
período estimado fue menor y del orden de 10 min (Calvert-Evers y Hammond, 2002).
Al igual que en todas las otras investigaciones, las variaciones fueron complejas como sería de esperar
en el entorno celular, donde hay numerosas interacciones que influyen en la expresión de proteínas. Los
modelos y experimentos de Bar-Or et al. (2000) y Monk (2003), que reveló pulsos cuánticos y los patrones
oscilatorios armónicas, involucrado situaciones relativamente sencillos en un entorno ideal. comportamiento
coherente sólo es posible en los sistemas simples, es decir, en experimentos en los que se hacen reaccionar
juntos sólo unos pocos componentes aislados o en estudios con células individuales.
4.3.6 El proceso de fosforilación de proteínas
Soporte para la existencia de numerosos periodicidades celulares asociados con la fosforilación de proteínas
reversible es ahora considerable e incluye variaciones rítmicas en la expresión de proteínas fosforiladas y
desfosforilado clave y expresión de la proteína enzima y la actividad. La evidencia indica que la fosforilación de
proteínas es un proceso dinámico que varía constantemente de acuerdo a las necesidades de la célula. Un
cambio drástico puede resultar en un estado alterado de la célula, como en el cáncer. La expresión de
proteínas críticas puede verse afectada como resultado de perturbaciones en el equilibrio entre las actividades
de las quinasas y fosfatasas. Estos cambios dinámicos e interacciones complejas parecen reflejarse en los
patrones oscilatorios de componentes celulares, que pueden ser usados como un medio de seguimiento de la
transformación y, posiblemente, la modulación del proceso.
4.4 Para concluir ...
Todas las reacciones celulares deben cumplir con las leyes y principios básicos simples pero creemos que aquí solo
hemos demostrado que las consecuencias pueden ser extremadamente complejos. Siguiendo desde ese lugar común es
la comprensión de que nuestra capacidad para analizar e interpretar los datos reales es desafiado increíblemente.
Expresiones de gratitud Nuestro agradecimiento y reconocimiento a nuestros colegas y ex colegas por sus valiosas
contribuciones a estos estudios.
referencias
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Capítulo 5
No es un reloj mitocondrial?
MA Aon *, S. Cortassa, y B. O'Rourke
Resumen Un oscilador mitocondrial dependiente de especies reactivas de oxígeno (ROS) se describió por
primera vez en las células del corazón. La evidencia disponible indica ahora que las variables energéticas
mitocondriales oscilan de forma autónoma como parte de una red de osciladores acoplados, tanto en
condiciones fisiológicas y patológicas. Además, la evidencia experimental y teórica emergente indica que las
oscilaciones de la red mitocondriales exhiben una amplia gama de frecuencias, desde milisegundos a horas,
en lugar de una frecuencia dominante. Con el estrés metabólico, el espectro de frecuencia estrecha y aparece
una frecuencia oscilatoria dominante, lo que indica la transición de la fisiológica al comportamiento
fisiopatológico.
Aquí mostramos que en el régimen fisiopatológico el oscilador mitocondrial de las células del corazón tiene
compensación de temperatura dentro del intervalo de 25-37 ° C con un Q 10 = 1.13. A temperaturas superiores a 37 °
C, las oscilaciones se detienen después de unos pocos ciclos, mientras que a temperaturas inferiores a 25 ° C las
oscilaciones son asíncronas. Usando nuestro modelo de oscilador mitocondrial se muestra que esta
compensación de la temperatura se puede explicar por la compensación cinética. Además, se muestra que en la
compensación de temperatura dominio fisiológico actúa para preservar la amplia gama de frecuencias exhibidas
por la red de osciladores mitocondriales acoplados.
Los resultados obtenidos indican que la red mitocondrial se comporta con las características de un reloj
biológico, dando lugar a la hipótesis intrigante que puede funcionar como un cronometrador intracelular a
través de múltiples escalas de tiempo.
Palabras clave oscilaciones mitocondriales, compensación de temperatura, los relojes biológicos, potencial de
membrana, especies reactivas de oxígeno, espectrales de potencia y los análisis dispersional relativos, dinámica
fractal
The Johns Hopkins University, Institute of Molecular Cardiobiology, 720 Rutland Ave., 1059 Ross Bldg.,
Baltimore, MD 21205 a 2195
*
Correspondencia a: E-mail: maon1@jhmi.edu

130 MA Aon et al.
5.1 Introducción
5.1.1 Rhythms Biológica y relojes
Desde una perspectiva evolutiva, la adaptación de la conducta de un organismo a su medio ambiente ha

dependido de uno de los rasgos fundamentales de la vida: la generación de ritmo biológico. En prácticamente
todos los organismos sensibles a la luz de las cianobacterias a los seres humanos, los relojes biológicos se
adaptan fisiología cíclico en cuando geofísica con propiedades de tiempo de mantenimiento de la en el circadiano
(24 h), ultradian (<24 h) y infradian (> 24 h) dominios (Edmunds, 1988; Lloyd, 1998;. Lloyd et al, 2001; Lloyd y
Murray, 2006; Lloyd, 2007; Pittendrigh, 1993; Sweeney y Hastings, 1960) Por definición, todos los ritmos
presentan periodicidades regulares, ya que constituyen un mecanismo de sincronización. Timing ejercida por
mecanismos oscilatorios se encuentran en todo el mundo biológico y sus períodos abarcan una amplia gama de
milisegundos, como en el potencial de acción de las neuronas y los miocitos, a los cambios evolutivos lentos que
requieren miles de generaciones. En este contexto, para entender la sincronización de una población de
osciladores acoplados es un problema importante para la dinámica de la fisiología en los sistemas vivos (Aon et
al, 2007a, b;. Kuramoto, 1984; Strogatz, 2003; Winfree, 1967).
Los ritmos circadianos, el más intensamente estudiado, están dedicados a la medición diaria de 24 ciclos h.
Una variedad de procesos fisiológicos en una amplia gama de organismos eucariotas que se vea la ritmicidad
circadiana que se caracteriza por las siguientes propiedades importantes (Anderson et al, 1985; Edmunds, 1988.):
(I) estable, autónomo (autosostenida) oscilaciones que tienen una período de marcha libre bajo condiciones
ambientales constantes de California. 20-28 h; (Ii) la labilidad fase, que se refleja por la capacidad de la oscilación
para restablecer su fase en respuesta a un estímulo ambiental (Zeitgeber); y (iii) la conservación del período
(aunque no la amplitud) del ritmo a diferentes temperaturas ambientales dentro del rango fisiológico. La última
propiedad se denomina compensación de temperatura; Debido a este rasgo, el período de funcionamiento libre de
la mayoría de los ritmos circadianos es bastante estable en un amplio intervalo de temperaturas constantes.
Sin embargo, la opinión establecida del ritmo circadiano como el marco de tiempo dominante de los ritmos
biológicos ha sido cuestionada. Un distinto, emergente, vista propone ampliar el período de tiempo 24 h para
incluir el dominio ultradian (es decir, menos de un día). Convincente, este marco emergente sostiene que 24 h es
mucho tiempo y, evidentemente, demasiado estrecho para dar cuenta de todo el espectro de escalas de tiempo
asociado a funciones fisiológicas cruciales exhibidas por los organismos y células (Lloyd y Murray,
2007). En el pasado, las ideas sobre el tiempo de mantenimiento de los ritmos asume la existencia de un oscilador
básico cuyo período impulsará el ritmo. Sin embargo, datos recientes parecen socavar esta idea simplista al
demostrar que el genoma entero está involucrado durante las oscilaciones respiratorias en la levadura (Klevecz et
al., 2004). Un informe muy reciente (Roussel y Lloyd, 2007) describe que el ciclo de división celular de la levadura
obtenida en cultivos continuos es sólo uno entre otros diversos procesos cíclicos exhibidas por levadura, entre
ellos el reloj circahoralian conspicuo de ~ 40 min (Murray et al., 2001).
En este trabajo vamos a suscribirse a la vista expandida de tiempo de mantenimiento biológica y elaborar en ella basado
en la idea de que los relojes biológicos (es decir, la temperatura compensada

5 ¿Hay un reloj mitocondrial? 131
ritmos) función simultáneamente a través de múltiples escalas de tiempo. Teóricamente, nuestra propuesta se basa en
la idea de que la interrelación entre los procesos a través de múltiples escalas de tiempo se logra a través de escala
de modo que lo que afecta a una escala de tiempo que afecta a todos. Esta propiedad crucial es capturado por el
concepto de los fractales dinámicos. Además, vamos a proponer, y mostrar los datos de apoyo, que el núcleo central
del reloj biológico y su gran dinámica está profundamente anidado en la red mitocondrial y procesos asociados.
Evidencia muy reciente y acumulando rápidamente de levadura y el corazón mitocondrias apoyar este punto de vista.
5.2 Métodos
Aislamiento de cardiomiocitos. Todos los experimentos se llevaron a cabo a 37 ° C en miocitos ventriculares del cerdo
recién aisladas de adultos de indias preparadas por dispersión enzimática como se ha descrito previamente (Aon et al.,
2003).
Las sondas fluorescentes para dos fotones de microscopía de barrido láser y de adquisición de imágenes y
análisis. La catiónico potenciométrica TMRM colorante fluorescente (100 nM) se utilizó para monitorear los cambios en ΔΨ
metro como se ha descrito previamente (Aon et al.,
2003, 2006). Las imágenes se registraron utilizando un microscopio de barrido láser de dos fotones
(Bio-Rad MRC-1024MP) con excitación a 740 nm y se recogió la emisión roja de TMRM a 605 ± 25 nm
(Tsunami Ti: Sa láser, Spectra-Physics).
El análisis de series de tiempo TMRM. series de tiempo extendido de TMRM fluorescencia (1500 a 4000
imágenes) registrados a una resolución temporal máxima de 110 ms se sometieron a análisis relativa
Dispersional (RDA) y análisis espectral de potencia (PSA) como se describe previamente (Aon et al., 2006).
modelo computacional del oscilador mitocondrial. Un modelo integrado de la energética

mitocondrial (Cortassa et al., 2003), que se extiende para incluir una derivación de electrones de la
-, un ROS
cadena respiratoria a la generación de O 2
sistema de barrido, y una vía de flujo de salida anión activado por ROS través de la membrana interior (Cortassa
et al., 2004), se utilizó para las simulaciones se muestran en las Figs. 5.4 y 5.5, utilizando las condiciones
descritas en paramétricas (AON y otros, 2006;. Cortassa et al, 2003, 2004.).
Análisis estadístico. La estimación de la significación estadística de las diferencias se realizó con GraphPad
Prism (Ver 3.0;. San Diego, CA). Los resultados se presentan como media ± SEM (95% intervalo de confianza)
después de una prueba t (muestras pequeñas, t-test no pareado con los valores de p de dos colas).
5.3 resultados
Conservación del período de un ritmo a diferentes temperaturas ambientales dentro del rango fisiológico se
denomina compensación de temperatura, y es una de las características más conspicuas que califican un
ritmo como un reloj. La capacidad de compensar
132 MA Aon et al.
fluctuaciones en la temperatura es precisamente lo que se podría anticipar de cualquier mecanismo de reloj

con el fin de ser un cronometrador fiable (Edmunds, 1988; Lloyd, 1998; Murray et al., 2001; Pittendrigh, 1993).
En otro lugar (AON et al., 2006) hemos demostrado que en condiciones “fisiológicas” mitocondrial ΔΨ metro fluctúa
de una manera no aleatoria (correlacionados) a alta frecuencia dentro de un rango de amplitud restringido, lo que
implica despolarizaciones de sólo microvoltios a unos pocos milivoltios. Nuestro trabajo previo (AON et al., 2003,
2004) también mostró que el estrés oxidativo podría provocar oscilaciones de baja frecuencia de gran amplitud
que caracterizan la respuesta “fisiopatológico”. Nos preguntamos si los dos regímenes funcionales de la red
mitocondrial cardíaca fueron compensados temperatura.
5.3.1 Compensación de la temperatura en la baja frecuencia de gran

amplitud Régimen
Whole celular oscilaciones mitocondriales, provocada por un destello láser local, como se ha descrito previamente
(Aon et al., 2003), se analizaron con respecto a su período a diferentes temperaturas en cardiomiocitos aislados
recientemente cargado con TMRM, una ΔΨ metro sonda. Figura 5.1A muestra período del oscilador mitocondrial en los
dos extremos de la gama de temperatura, 25 ° C y 37 ° C, y más allá. Se puede observar que el período de la
oscilación se mantiene relativamente constante entre 25 ° C y 37 ° C; siendo la diferencia no es estadísticamente
significativa. Por otra parte, la ΔΨ metro período de oscilación se mantuvo igual después de un salto de temperatura de
25 ° C a 37 ° C dentro de la misma célula (Fig. 5.1B).
UNA segundo
200 25 C 37 C
160
121 ± 6
período (s) oscilatorio
Fluorescencia (au)
120 104 ± 7
** 36
71 ± 5
80
28 32
40 n = 22 n = 22 n = 22
20 24
0
0 300 600 900 1200
25 C 37 C 40-42 C
Tiempo (s)
Fig. 5.1 La compensación de temperatura exhibida por el oscilador mitocondrial en el régimen fisiopatológico. Recién
cardiomiocitos aislados se cargaron con 100 nM TMRM, una
ΔΨ metro sonda y fotografiada por microscopía de dos fotones. oscilaciones mitocondriales han sido provocadas por un rayo láser. La
temperatura en la etapa de un microscopio vertical Nikon E600FN fue controlado termostáticamente con un acceso sin
restricciones al oxígeno atmosférico. ( UNA) El período de oscilación ± SEM en segundos (tres experimentos independientes) se
analizaron a las temperaturas indicadas. La línea en la parte superior de las dos primeras barras indica el rango de temperatura
compensado de las oscilaciones. ( SEGUNDO) Este panel muestra un salto de temperatura entre los dos extremos (25-37 ° C) del
rango de compensación en una sola célula. Note la preservación del periodo de oscilación.
* * p <0,01
temperaturas intermedias en el intervalo de 25-37 ° C se analizaron también con resultados similares a los
mostrados en la Fig. 5.1A (no mostrado).
La constancia del período de un reloj se caracteriza por el coeficiente de temperatura, Q 10. En términos
generales, la Q 10 expresa que las tasas de muchos procesos fisiológicos y bioquímicos difieren por un factor de
2 o 3 a temperaturas de 10 ° C de diferencia. Así, cuando se dice que un ritmo biológico a ser compensado por
temperatura, la Q 10 valor es cercano a la unidad a pesar de una variación amplia gama de la temperatura
ambiente en estado estacionario. El coeficiente de temperatura se calculó como sigue (Anderson et al., 1985):
10 1
( TT - 2)
• •
2
Q 10 = t
•• ••
t 1
dónde τ 1 y τ 2 son los períodos de medias, respectivamente, a temperaturas T1 y T2 (con T1> T2). Se
obtuvo una Q 10 = 1,13 con τ 1 = 104 s, τ 2 = 121 s, T 1 = 37 ° C y T 2

= 25 ° C (Fig. 5.1A). Por lo tanto, las oscilaciones mitocondriales se temperaturecompensated dentro del rango
de 25-37 ° C con un período medio de ~ 110 s para toda la gama (Figs. 5.1A, 5.2B, C). Por debajo de ese rango
(23 ° C) el mecanismo de sincronización falla mostrando sólo oscilaciones asíncronos (Fig. 5.2D), mientras que
por encima de ese (42 ° C), las oscilaciones se detienen después de algunos ciclos (Fig. 5.2a).
5.3.2 Compensación de la temperatura en la alta frecuencia y baja amplitud

Régimen
A continuación se determinó la respuesta a la temperatura del régimen fisiológico. Anteriormente,

hemos caracterizado este régimen oscilatorio de la red mitocondrial cardíaca con Dispersional relativa
(RDA) y el análisis espectral de potencia (PSA) (Aon et al., 2006).
En la Fig. 5.3 se muestran los resultados representativos obtenidos a partir de las células del corazón cargadas
con TMRM, y la imagen con dos fotones microscopía de barrido láser. PSA detectó una diferencia significativa entre
células analizadas exterior (23 ° C) o dentro del rango de temperatura compensada (35 ° C). De hecho, el espectro
de potencia se caracteriza por varias frecuencias que faltan (es decir, mostrados como depresiones profundas) a 23 °
C en comparación con 35 ° C. Como se muestra en las inserciones de la Fig. 5.3A y C, el exponente espectral, β, en el
dominio de alta frecuencia (frecuencias> 0,3 Hz) disminuyó junto con la desaparición de determinadas frecuencias a
la temperatura exterior ( β = 1,39) en comparación con el plazo de ( β = 1.54) el intervalo de temperatura compensada.
La disminución de la β
en el de alta frecuencia, baja amplitud dominio del espectro (Fig. 5.3A y C) se había demostrado que resultará
predominantemente a partir de una pérdida significativa de correlación coherente con un acoplamiento más
débil entre los osciladores mitocondriales en la red (Aon et al., 2006 ). Sin embargo, el espectro total de
potencia exhibió similares β
y el análisis RDA no detectó diferencias en la dimensión fractal de las veces
134 MA Aon et al.
UNA TMRM continua

42 8 do 32 25 8 do
30
25
Fluorescencia (au)
28
Fluorescencia (au)
20
24
15
10 20
0 100 200 0 200 400 600 800
Tiempo (s)
segundo corriente
37 8 do
48 23 8 C
50 56
Fluorescencia (au)
Fluorescencia (au)
52
44
40
48
40 44
30
40
0 200 400 600 36

0 100 200 300
Tiempo (s)
Fig. 5.2 Características de las oscilaciones mitocondriales dentro y fuera del rango temperaturecompensated. Los cardiomiocitos
se aislaron y oscilaciones mitocondriales activan como se describe en la leyenda de la Fig. 5.1. Mostrados son representativos ΔΨ metro
oscilaciones obtenidas en cardiomiocitos vivos después de un flash de láser a las temperaturas indicadas. en el panel RE, las
oscilaciones exhibidas por cuatro células diferentes a 23 ° C se muestran
serie (Fig. 5.3A-D). Este último efecto indica que, en general, y a pesar de una disminución de la correlación, los
osciladores todavía exhiben memoria a largo plazo.
5.3.3 Compensación de temperatura por Kinetic Compensación
Decidimos probar in silico la hipótesis de la compensación de temperatura si se puede lograr a través de la

compensación cinética. El período de 100 s ΔΨ metro oscilaciones mitocondriales fueron simuladas a dos
temperaturas 10 ° C de diferencia (27 ° C y 37 ° C) con nuestro modelo previamente descrito del oscilador
mitocondrial (Cortassa et al.,
2004). La razón fundamental de esta in silico experimento se da por dependencia de la temperatura de una constante de
velocidad como se describe por la ecuación de Arrhenius:
Ej
RT
k J = Un correo
j
que después de reordenamiento se convierte en:
ln k= E LNA -
RT
con k, tarifa constante; UNA, constante Arrhenius; MI, energía de activación para la reacción;
R, constante de los gases ideales; T, temperatura.
0
UNA continua
0 -2
-2
0 β = 1.54
0 23 8 do 35 8 do -4
β = 1.39
-4 -6
-2 -6
-2 -8
-8 - 10
- 0.5 0.0 0.5 1.0
-4 -4
Poder registro
Poder registro
- 10
- 0.5 0.0 0.5
-6 -6
β = 1.71 β = 1.73
-8 -8
- 10 - 10
-3 -2 -1 0 1 -3 -2 -1 0 1
Frecuencia de registro Frecuencia de registro
segundo
- 0.8
corriente
- 0.8
- 1.2 - 1.2
- 1.6 - 1.6
ingrese CV
ingrese CV
0,95)
- 2.0
re f = 1,02 (r = 0,95) - 2.0
- 2.4 - 2.4
- 2.8 - 2.8
- 0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 - 0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
m log log m D f = 1,03 (r =
Fig. 5.3 Espectral de potencia (PSA) y relativa Dispersional (RDA) analiza dentro y fuera de la gama de temperatura con compensación de ΔΨ
metro series de tiempo de los cardiomiocitos vivos. Recién cardiomiocitos aislados se cargaron con 100 nM TMRM y la imagen por
microscopía de dos fotones en un intervalo de trama de 110 ms como se describió previamente (Aon et al., 2006). RDA y PSA se aplicaron
a series de tiempo compuesto de 2.000-4.000 puntos de tiempo (Aon et al., 2006). Representado es el análisis estadístico de ΔΨ metro serie de
tiempo de la red mitocondrial de los cardiomiocitos que viven cargados con TMRM exterior (23 ° C) ( UNA, SEGUNDO) o en el interior (35 °
C) ( DO, RE) el intervalo de temperatura compensada, la aplicación de PSA ( UNA, DO) o RDA ( SEGUNDO, RE) los análisis. en los paneles UNA
y do las inserciones muestran en detalle el espectro en el dominio de alta frecuencia (a color a> 0,3 Hz). Note las frecuencias que faltan
(vistos como depresiones) en la inserción del panel A en comparación con la riqueza de la inserción en el panel DO.
Una importante disminución en el exponente espectral, β, se determinó a bajas temperaturas. dispersión relativa (o coeficiente de
variación) como una función del parámetro de agregación, m, da una dimensión fractal, D F, cerca de 1,0 para los miocitos que
muestran grandes oscilaciones de amplitud en
ΔΨ metro o aquellos en condiciones fisiológicas, lo que indica un proceso de control determinista, mientras que D F
es 1,5 para un proceso completamente aleatorio (Aon et al., 2006). PSA ΔΨ metro series de tiempo después de Transformada Rápida de
Fourier, también revela un amplio espectro de oscilación en la mitocondria normalmente polarizadas con un exponente espectral, β = 1,79,
mientras que un proceso aleatorio da una β = 0 lo que significa que no existe una relación entre la amplitud y la frecuencia en una señal
aleatoria (Aon et al., 2006)
136 MA Aon et al.
Las energías de activación para las reacciones enzimáticas son del orden de 40-80 kJ mol -1. Como una guía general
esto significa que un C aumento de 10 ° de temperatura entre 20 ° C y 30 ° C se incrementará la velocidad de reacción
por un factor de ~ 2. Por lo tanto, suponiendo que
UNA 0.15
37 8 do
0.12
0.09
ΔΨ m (V)
0.06
0.03
0
0 100 200 300 400 500
segundo 0.15
27 8 do
0.12
0.09
ΔΨ m (V)
0.06
0.03
0
0 100 200 300 400 500
Tiempo (s)
Fig. 5.4 Simulación de compensación de temperatura mediante el modelo de oscilador mitocondrial. Simulación de las
oscilaciones mitocondriales se llevaron a cabo utilizando el modelo integrado de la energética mitocondrial con incorporado
IMAC, la producción de ROS, y ROS de barrido descrito anteriormente (Cortassa et al., 2004). los ΔΨ metro oscilaciones mostrados
corresponden a la 100 s período observado experimentalmente en cardiomiocitos de vida bajo estrés oxidativo, fisiopatológico,
las condiciones (Aon et al., 2003). Ver Cortassa et al. (2004) y Cortassa et al. (2003) para los parámetros utilizados en las
simulaciones
la ley de Arrhenius se aplica a todas las reacciones por el mismo factor, las constantes de velocidad de todos procesos
a 27 ° C se redujo a la mitad con respecto a los valores utilizados a 37 ° C para simular el 100 s oscilaciones
período en ΔΨ m ( Fig. 5.4A) (Cortassa et al.,
2004). En estas condiciones, se obtiene el mismo período a ambas temperaturas (Figs. 5.4A y B).
Con el fin de demostrar adicionalmente que hay una compensación cinética, y como una cuestión de
control, se redujo a la mitad las constantes de velocidad de todos los procesos con la excepción de aquellos
relacionados con la velocidad de la respiración, VO 2, ATPasa, y el IMAC. En estas condiciones paramétricas
obtuvimos un período de 100 ms en lugar de 100 s. Con el fin de restablecer período el 100 s de nuevo, sin
disminuir VO 2, un casi el doble aumento de la tasa de ROS barrido por la superóxido dismutasa (Et CÉSPED de
1,87 × 10 -3 a 3,48 × 10 -3 mmol s -1), tuvo que ser aplicado. Esto demuestra que la compensación cinética está
ocurriendo ya que tenemos que aumentar la tasa de ROS barrido para compensar las mayores tasas de
producción de ROS. De hecho, obtenemos período el 100 s si, en lugar de aumentar Et CÉSPED, una doble
disminución de la cantidad de portadores de electrones o enzimas o canales se impone para tener en
cuenta el salto de temperatura a través de las tarifas de los VO 2, ATPasa, y IMAC, respectivamente.
5.4 Discusión
La principal contribución del presente trabajo es mostrar que la red mitocondrial cardiaco exhibe
compensación de la temperatura dentro del intervalo de 25-37 ° C. Recientemente hemos descrito que las
mitocondrias cardíacas se comportan como una colección de osciladores débilmente acoplados con una
distribución de frecuencias amplia en condiciones normales (fisiológicos) que puede pasar a un estado
oscilatorio con una sola frecuencia dominante en condiciones de estrés metabólico (Aon et al., 2006, 2007a ).
Los resultados obtenidos muestran que la compensación de temperatura afecta a ambos regímenes aunque
de una manera diferente. Las altas oscilaciones de amplitud de baja frecuencia (fisiopatológico) presentan una
Q 10 de 1,13 lo que significa que el período de oscilación se mantuvo constante incluso con temperaturas tan
separadas como 12 ° C. Sin embargo, en el dominio fisiológico, compensación de temperatura parece
mantener la amplia distribución de la frecuencia de las oscilaciones de baja amplitud. Parece que a
temperaturas inferiores a 25 ° C, fuera del rango de temperatura compensada, las pérdidas de la red
mitocondrial “reserva espectral” por falta varias frecuencias. (. Goldberger et al, 1985) El término “pérdida de la
reserva espectral” se ha introducido en el contexto de la actividad eléctrica cardíaca durante la transición de
normal a estados patológicos (Casolo et al, 1989;. Ewing, 1991; Skinner et al. , 1993).
¿Cuál es la relevancia de la compensación de la temperatura en una red que exhibe un comportamiento de

ley de potencia inversa con un espectro libre de escala (como en la mitocondria cardiaca en el dominio
fisiológico)? Sugerimos que es importante para la conservación de la amplia distribución de la frecuencia de las
oscilaciones exhibidas por la red. En aras de la claridad, la escala libre significa que la red mitocondrial en la
fisiológico
138 MA Aon et al.
dominio no presenta una frecuencia característica (oscilatorio), sino toda una serie de ellos que abarca al
menos tres órdenes de magnitud. Esta es sin duda una situación diferente en el régimen fisiopatológico, en la
que predomina un único periodo en comparación con el dominio fisiológico donde varios períodos podrían ser
utilizados como temporizadores para un amplio abanico de escalas de tiempo. El hecho de que, según el
análisis RDA, no se pierde la correlación general entre los osciladores, argumenta a favor de la idea de que lo
que importa en el comportamiento fisiológico de la red mitocondrial es la distribución de frecuencias de los
osciladores.
5.4.1 Compensación Kinetic como un mecanismo de

compensación de temperatura
Una compleja red de reacciones que exhiben oscilaciones se dice que es la temperatura compensada cuando el
período del ritmo se mantiene constante a pesar de la variación de temperatura, y el hecho de que la mayoría
de las reacciones individuales (enzimas, canales) son dependientes de la temperatura. A modo de advertencia,
el Q 10 de la IMAC ha demostrado ser dependiente de pH y Mg 2+ la concentración de mitocondrias aisladas
(Beavis y Powers, 2004), una dependencia que no se contabiliza en nuestro modelo matemático (Cortassa et
al., 2004).
La compensación cinética encontrado en nuestro modelo del oscilador mitocondrial para simular la
compensación de temperatura descrito experimentalmente (Fig. 5.1), está relacionado con el concepto de
“retroalimentación antagonista” de Franck (Franck, 1980). Este concepto establece que la ocurrencia simultánea de
reacciones positivas y negativas en redes de reacción oscilatorios, da cuenta de las contribuciones positivas y
negativas a plazo de un oscilador. Teniendo en cuenta que las oscilaciones glicolíticas son dependiente de la
temperatura (Betz y Chance, 1965;. Mair et al, 2005), y la contabilidad de una dependencia de la temperatura de
tipo Arrhenius de las constantes de velocidad, un enfoque similar fue utilizado por otros autores para diseñar
teóricamente una con temperatura compensada oscilador glucolítica (Ruoff et al., 2003).
Compensación 5.4.2 La temperatura y el comportamiento de la red

mitocondrial
Para conseguir la compensación de temperatura, las mitocondrias deben actuar como una red con el fin de
compensar de forma simultánea para la cinética de todos los procesos que intervienen después de un cambio de
temperatura C 10 °. En una alta correlación, coordinado, la red de osciladores cada mitocondria afecta el
comportamiento temporal de sus vecinos. Este comportamiento coordinado se alcanza a través de ROS, el factor de
acoplamiento entre las mitocondrias, según lo sugerido por la pérdida de correlación entre los osciladores inducidos
por diferentes intervenciones que disminuyen estos mensajeros intracelulares (Aon et al., 2006, 2007a). Como
resultado, el comportamiento dinámico de la red corresponde a una vista estadístico
fractal, auto-similar, proceso caracterizado por un gran número de frecuencias en múltiples escalas de tiempo.
Curiosamente, cuando se pierde la organización de red de la mitocondria, es decir, después del aislamiento,
las oscilaciones se vuelven dependientes de la temperatura. Las oscilaciones iónicos descritos por (Chance y
Yoshioka, 1966) en las mitocondrias aisladas de corazón paloma dependencia de la temperatura exhibido. Estos
autores detectaron un aumento en la frecuencia de 80 a 20 s en el intervalo de temperatura de 26 a 35,5 ° C,
respectivamente.
5.4.3 El reloj mitocondrial y la ampliación de hipótesis
En esto se demostró que las oscilaciones exhibidas por la red mitocondrial y su red de reacciones
interrelacionadas (ciclo de Krebs, la fosforilación oxidativa, Ca 2+
dinámica, la liberación de ROS inducida por ROS) es compensado en temperatura. Las mitocondrias actúan como
“hubs” metabólicos y como productores de ROS como moléculas con dinámicas libres de escala de señalización (Aon
et al., 2007a). Estos resultados sugieren fuertemente que el rasgo de cronometraje intracelular de las mitocondrias
pertenece a las de un reloj biológico.
De acuerdo con los auto-similares, fractal, dinámica exhibidas por la red de osciladores
mitocondriales acoplados (Aon et al., 2006), las simulaciones de modelos indican que el periodo de
oscilación puede ser modulada a través de una amplia gama de escalas de tiempo (Aon et al. , 2007b;.
Cortassa et al, 2004). Esto sugiere que el oscilador mitocondrial puede jugar un papel como un
cronometrador intracelular (Fig.
5.5). En condiciones “fisiológicas”, mitocondrial ΔΨ metro fluctúa a alta frecuencia dentro de un rango de
amplitud restringido, lo que implica despolarizaciones de solamente
μ V a unos pocos mV (Fig. 5.5A). El estrés oxidativo puede provocar baja frecuencia,
oscilaciones de gran amplitud que caracterizan la respuesta “fisiopatológico” (Fig. 5.5B). Con
sólo cambiar un parámetro (la tasa de la superóxido dismutasa) varios períodos a través de una
amplia gama de escalas de tiempo de milisegundos (Fig. 5.5A) a horas (Fig. 5.5B) se puede
obtener. Por otra parte, el conocer experimentalmente la dinámica de ruido coloreado exhibidas
por las mitocondrias en el régimen fisiológico, y su transición a un comportamiento
fisiopatológico, podría ser simulado de dinámica determinista (oscilatorios) mediante la mezcla
de un cierto número de frecuencias de ambos dominios (Figs. 5.5A y 5.5B ). Por lo tanto, el
comportamiento de escala libre exhibido por la dinámica de la red mitocondrial nos permite
proponer que, como un controlador de tiempo,
Esta propuesta está de acuerdo con la hipótesis de escala introducido por West (1999). Esta hipótesis establece
que las correlaciones de largo alcance en las fluctuaciones dinámicas de la variable de un sistema (por ejemplo, ΔΨ metro)
se deben a la existencia de inestabilidades locales en la dinámica del sistema; de lo contrario el sistema conserva su
estabilidad dinámica global. El más largo y las escalas de tiempo más cortos exhibidos por la dinámica de un proceso
están ligados entre sí por medio de la escala, así que lo que afecta a una escala de tiempo
140 MA Aon et al.
UNA
125
120 100 ms 70 ms
ΔΨ m ( mV) 140 ms
115
s
0m
20
110
0 200 400 600 800

Nuevo
.c (
O2 Méjico)
segundo
ΔΨ metro
120
100 s 1 s
min 650 s
80
12 h 43
ΔΨ m ( mV)
40
0 30 60 90
.c ( μ METRO)
O2
Fig. 5.5 Comportamiento del modelo mitocondrial en el dominio de alta y baja frecuencia de las oscilaciones. Esta figura
-
muestra la relación de plano de fase entre ΔΨ metro y superóxido periplásmico, O 2 do,
liberado de las mitocondrias, en las altas (ms, UNA) y baja (sec a h, SEGUNDO) dominio de la frecuencia del comportamiento oscilatorio
que corresponden a ciclos límite estables. Ambos paneles muestran las amplias excursiones de concentración ROS asociados con el
grado de ΔΨ metro despolarización y el aumento del periodo de oscilación. flechas exteriores señalan el sentido de la bicicleta durante la
oscilación mientras que en el interior (de espesor) los denotan el aumento de período.
Se alcanzaron los diferentes períodos oscilatorios, dentro del dominio oscilatorio, después de cambiar la tasa de la superóxido
dismutasa (SOD) con ( UNA) o sin ( SEGUNDO) ligera modificación de la derivación (definida como la fracción del flujo de electrones
en la cadena respiratoria desviado a la generación de anión superóxido, O 2
-). Ver Cortassa et al. (2004) y Aon et al. (2006) para otros parámetros utilizados
en las simulaciones
les afecta a todos. Este tipo de interrelación de los datos a través de múltiples escalas de tiempo es
capturado por las estadísticas auto-similares (fractal) que presenta el ΔΨ metro series de tiempo de la red
mitocondrial cardiaco. Que este tipo de fractal temporal
surge de la bifurcación de la dinámica mitocondrial y sus propiedades de cronometraje a través de

múltiples escalas de tiempo ya se ha demostrado (Fig. 5.5) (Aon et al.,
2006, 2007a, b; Cortassa et al., 2004).
5.4.4 El reloj mitocondrial, envejecimiento y la enfermedad
Harman (1956) presentó la hipótesis de que el envejecimiento sería el resultado de un daño molecular inducido por la
ROS producidos por las mitocondrias (Harman, 1956). En el resumen de su propuesta seminal Harman dijo: “El
envejecimiento y las enfermedades degenerativas asociadas con él se atribuye fundamentalmente a los ataques
secundarios nocivos de los radicales libres sobre constituyentes celulares y en los tejidos conectivos. Los radicales
libres probablemente surgen en gran parte a través de las reacciones que implican oxígeno molecular catalizada en la
célula por las enzimas oxidativas y en los tejidos conectivos por trazas de metales tales como hierro, cobalto y
manganeso”.
Perspicacia, Harman conjeturó que un objetivo principal de los daños ROS sería el ADN, la presunción de
que en gran medida ha sido confirmada (Finkel y Holbrook, 2000; Lane, 2005;. Wright et al, 2004). Otra
observación profética fue la asociación entre el envejecimiento y la enfermedad degenerativa. De hecho, la
incidencia de enfermedades cardiovasculares, cáncer y neurodegenerativas (por ejemplo, Alzheimer,
Parkinson) enfermedades aumenta exponencialmente dentro del período de vida entre 45 y 65 años,
respectivamente (Finkel y Holbrook, 2000; Finkel, 2005).
El campo de la investigación sobre el envejecimiento y, en particular, en relación con la hipótesis de la Harman, está
llena de controversia, los resultados contradictorios, y las trampas (Lane, 2002, 2005). Aunque el consenso general es
que la hipótesis de Harman es, en general, correcta (Balaban et al., 2005), también se sabe que, como formulado
originalmente, es demasiado simplista. El último punto de vista ha sido confirmada por los resultados producidos por una
intensa investigación sobre los efectos de ROS en esperanza de vida y la enfermedad. El presente punto de vista es que
las mitocondrias representan el sitio principal de la producción de ROS en la célula (Turrens, 2003), y el estrés oxidativo
es una ruta importante fisiopatológico al colapso de ΔΨ metro.
Sin embargo, cuando se mantienen bajo control, ROS sirven como moléculas importantes de señalización (Cadenas,
2004; Droge, 2002; Haddad, 2004; Marin-Garcia y Goldenthal, 2004; Morel y Barouki, 1999) y su señalización de la
expresión génica depende altamente la capacidad de las células para mantener un ambiente intracelular reductora
(Cadenas, 2004; Droge, 2002). Otra línea de investigación sobre el envejecimiento hace hincapié en otros aspectos,
además de la “teoría de los radicales libres del envejecimiento”, tales como el enfoque dirigido por Kirkwood y la “teoría
del soma desechable” (Kirkwood, 1999, 2005). Este enfoque se conecta con la asociación de envejecimiento y la
enfermedad.
Varios años más tarde después de formular su hipótesis, Harman (1972), en un artículo titulado: “El reloj
biológico: Las mitocondrias?” propuso que el reloj biológico de la vida útil máxima de mamíferos sería en la
mitocondria (Harman, 1972). Más precisamente, sugirió que el tiempo de vida es en gran parte una
expresión de control genético sobre la tasa de utilización de oxígeno, una propuesta que, en retrospectiva,
parece también demasiado simplista. Sin embargo, nos gustaría hacer hincapié en que, al menos,
142 MA Aon et al.
en un aspecto Harman fue de nuevo correcta: mitocondrias tienen propiedades dinámicas consistentes con un
reloj biológico.
5.4.5 Observaciones finales
Llegamos a la conclusión de que la compensación de temperatura que presenta el comportamiento oscilatorio de

la red mitocondrial califica como un reloj biológico. estudios de simulaciones realizadas con un oscilador
mitocondrial dependiente de ROS sugieren que la compensación de temperatura se produce como resultado de la
compensación cinética. Las mitocondrias en el acto de red como un centro anidado en una red de reacciones
interrelacionadas, tales como el ciclo de TCA, la fosforilación oxidativa, Ca 2+ dinámica, la producción de ROS y
eliminadores de ROS, y la liberación de ROS inducida por ROS. Las propiedades de cronometraje red
mitocondriales se expresan por la dinámica fractal exhibidas por osciladores acoplados con múltiples y
simultáneas salidas en varias escalas de tiempo.
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Capítulo 6
Ultradian y ritmos circadianos:
Experimentos y modelos
B. Fuentes-Pardo 1, C. Barriga-Montoya 1, M. Lara-Aparicio 2,

y S. López de Medrano 3
Resumen La importancia de ambos ritmos circadianos y ultradian en la naturaleza es bien conocida. En la

literatura se pueden encontrar muchos artículos que se refieren a las características y propiedades de tales
ritmos y, en algunos casos, de su modelado matemático.
Sin embargo, en lo que sabemos, no hay suficiente información sobre estos dos tipos de ritmos, ya
sea desde un punto de vista biológico o matemática.
En este capítulo se describen las principales características de la estructura del ritmo circadiano cangrejos de
río y su simulación matemática a través de diferentes etapas de desarrollo y situaciones experimentales. Durante el
trabajo que se observó la persistencia de los ritmos ultradian incluso cuando están enmascarados por los ritmos
circadianos.
Por otra parte, cuando los transitorios se analizaron en ambos modelos, biológicos y matemáticos, que nos llevó a
considerar la hipótesis de que los ritmos ultradian podrían representar una regresión a un estado dinámico de vital
importancia primordial.
Finalmente, se presenta en ciertos nuevos experimentos y sus modelos matemáticos, donde podemos
observar la presencia inicial de un ritmo circadiano y su posterior regresión a un nuevo uno ultradian por la
influencia de una perturbación externa.
Parece que los ritmos ultradian surgen por primera vez en la evolución y en la ontogenia, anterior, en ambos
casos, la aparición de los ritmos circadianos.
Palabras clave ritmos circadianos ultradian, ritmos, Modelo matemático
1 Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México, México,
DF, CP. 04510, México

Los correos electrónicos: bfpardo@servidor.unam.mx; carolina@mmc2.igeofcu.unam.mx
2 Departamento de Matemáticas, Facultad de Ciencias, Universidad Nacional Autónoma de México,

México, DF, CP. 04510, México Correo electrónico: aparicio@servidor.unam.mx
3 Instituto de Matemáticas de la Universidad Nacional Autónoma de México, México, DF, CP. 04510, México.
E-mail: santiago@matem.unam.mx

148 B. Fuentes-Pardo et al.
6.1 Antecedentes biológicos
A través del conocimiento que obtuvimos cuando simulamos las diferentes etapas y propiedades de un ritmo
circadiano en los cangrejos nos dimos cuenta de la importancia de las relaciones entre ultradiana y los ritmos
circadianos.
Los ritmos circadianos se han reconocido durante mucho tiempo como una característica fundamental en
la organización de los sistemas vivos (Aschoff, 1960; Bünning, 1973; Pittendrigh, 1974). Particularmente en el
sistema visual de cangrejo de río, la actividad rítmica ha sido ampliamente estudiado (Fuentes-Pardo y
Inclán-Rubio, 1981; Fuentes-Pardo y Ramos-Carvajal, 1982; Fanjul-Moles et al, 1987;.. Fuentes-Pardo et al,
1992, 1997; Fuentes-Pardo y Hernández-Falcón, 1993). Cuando un animal intacto se mantiene bajo
oscuridad completa (excepto para los pulsos de luz de prueba) y se controla la temperatura ambiente, un
ritmo circadiano claro (con período de 23,4 h) se obtiene en la amplitud de la respuesta eléctrica los
fotorreceptores visuales a la luz (electrorretinograma, ERG ). El ERG es sólo la suma de la actividad de los
fotorreceptores visuales y su amplitud depende tanto de la probabilidad de que un fotón llega a la retina y la
excitabilidad células fotorreceptoras. Las células que contienen pigmentos de blindaje de la retina, proximal y
distal, son las estructuras responsables de la regulación de la transmisión de la luz a los fotorreceptores
visuales. Durante muchos años se ha sabido (Welsh,
1941) que el control hormonal dicta la posición pigmentos de blindaje de la retina; este es mediada
principalmente por la hormona dispersante del pigmento (PDH) y el pigmento de concentración de rojo
hormonal (RPCh) (Garfias et al, 1995;. Porras et al, 2001;. Aréchiga y Rodríguez-Sosa, 2002).
Recientemente, se ha propuesto que, además de la función de la PDH en la regulación de pigmentos
accesorios visuales, esta hormona influye en el ritmo circadiano ERG modificar la densidad y / o la
sensibilidad de los receptores de membrana que participan en el proceso de la fototransducción, durante el
ciclo de 24 h (Verde et al., 2007).
En la actualidad, no existen estudios concluyentes sobre el origen de la oscilación ERG. Un enfoque a este
problema está relacionado con el estudio de la ontogenia de este ritmo circadiano.
Para la expresión de un patrón circadiano es necesario que la estructura anatómica alcanza la

madurez y establece las relaciones estructurales y fisiológicas necesarias entre sus partes. Durante el
desarrollo, las diferentes estructuras y funciones comienzan a mostrar un poco de organización
temporal que eventualmente adquirir características circadianos. Esto implica que subyace en el
sentido del tiempo del organismo no están presentes una serie de cambios en su organización
anatómica y funcional. De hecho, el organismo exhibe cambios sucesivos en el período, la amplitud
relativa y el nivel de actividad de sus ritmos circadianos durante todo el proceso ontogenia. Se puede
suponer que la variación en estos parámetros implica cambios en los elementos principales de un
sistema circadiano, es decir, las estructuras implicadas en la generación,
En cangrejos muy jóvenes (inmediatamente después de la eclosión), la amplitud ERG es muy baja (~ 4 μ V) y
muestra claras fluctuaciones periódicas ultradian con un período que varía de 15 min a 4 h. Cuatro semanas de edad
cangrejos expresan mayor amplitud ERG (~ 50 μ V)
6 Ultradian y ritmos circadianos: Experimentos y modelos 149
y, por primera vez, la presencia de una oscilación circadiano. El análisis de estas grabaciones
también revela un ritmo ultradian similares a los registrados de los cangrejos de río más joven,
pero ahora superpuesta sobre una oscilación con periodos circadianos (aunque algo
irregulares). Cuando el joven cangrejo de río se registraron a diferentes temperaturas
ambientales de los ciclos de alta frecuencia no cambiaron ya sea frecuencia o amplitud. Los
animales más viejos (alrededor de 5 meses después de la eclosión) muestran un incremento
progresivo de la ERG amplitud y duración de período, así como una desaparición progresiva
de los ciclos de alta frecuencia. Desde este momento, la amplitud y período de oscilación
muestran los valores característicos para esta especie (Fig. 6.1).
Es tentador proponer que durante la ontogenia, antes de la maduración completa del sistema
neuroendocrino, sólo hay osciladores de frecuencia ultradian, que desaparecen progresivamente hasta
desaparecer bajo la influencia de algunos neurosecreciones circadianos liberados principalmente de la glándula
sinusal (en el pedúnculo ocular). La aparición de un ritmo circadiano coincide con la maduración del sistema
neuroendocrino. En apoyo de esta idea está el hecho bien establecido de que en el primero y segundo instar
(desde el nacimiento hasta 28 días) la migración de los pigmentos de detección (que depende de la presencia
de al menos dos hormonas, PDH y RPCh) no se observa. etapas de cangrejo de río avanzada muestran una
respuesta normal fotomotor, que indica que ambos de detección células pigmentarias y mecanismo de
liberación de la neurosecreción han alcanzado una etapa de maduración adecuado.
El patrón 4 h encontrado en el cangrejo de río más joven es similar al patrón encontrado en la amplitud
ERG grabado del tallo óptico aislado de un cangrejo de río adulto (Sánchez y Fuentes-Pardo, 1976). En este
diseño experimental, se pudo observar que, superpuesta a las variaciones circadianas en la amplitud ERG,
había ciclos de alta frecuencia (con períodos de alrededor de 2-4 h) que parecen estar correlacionados con
el tiempo circadiano, ya que su amplitud depende de la fase del ritmo circadiano cuando
Fig. 6.1 Ontogenia del ritmo circadiano ERG. Véase el texto para la explicación
aparecieron (Fig. 6.2). Es notable que estos cambios periódicos de la amplitud de ERG están presentes
en la eyestalk aislada sin cambios en las ubicaciones de los pigmentos accesorios.
grabaciones largo plazo de la ERG de cangrejo de río privados de una o ambas glándulas de los senos paranasales
muestran un ritmo circadiano muy irregular con ciclos ultradian superpuestas (Moreno-Sáenz et al, 1986, 1992.): estos
fueron más clara en los animales privados de ambas glándulas de los senos paranasales (Fig . 6.3). En estos
experimentos, parece que estamos observando cambios en la organización de un ritmo circadiano producido como
consecuencia de
0.3
0.10
0.2
ERG, mV
ERG, mV
0.05
0.1
10 12 14 dieciséis 14 dieciséis 18 20 22
Tiempo, h
Fig. 6.2 ERG grabación de un tallo ocular aislado. oscilaciones de frecuencia alta, tomadas del mismo experimento, en dos momentos
circadianos diferente. Tenga en cuenta que la forma de onda y la amplitud son muy diferentes dependiendo del tiempo circadiano de la
observación
Fig. 6.3 registros de ERG simultáneas a largo plazo de ambos ojos de los cangrejos de río con la ablación de la glándula sinusal. Obsérvese la
presencia de ciclos de alta frecuencia superpuestas sobre la actividad circadiana
la pérdida de un oscilador. Este oscilador sería una salida de la glándula sinusal que, en condiciones
normales, los bloques de los ciclos de ultradian e impone cambios circadianos en sensibilidad a la luz los
fotorreceptores a través de la liberación circadiano de PDH (Verde et al., 2007).
Más difícil de explicar son los resultados obtenidos con los experimentos con óxido de deuterio (D 2 O);
esto fue empleado a diferentes dosis en grabaciones a largo plazo de la ERG (Fuentes-Pardo y
Moreno-Sáenz, 1988). En este trabajo los autores analizaron el efecto del óxido de deuterio sobre las
oscilaciones circadianas obtenidos a partir de tanto animal intacto y eyestalk aislado, y sobre las
oscilaciones ultradian obtenidos del tallo óptico aislado. Los resultados mostraron un alargamiento de
ambos periodos circadianos y ultradian. Además, no había una relación directa entre la D 2 dosis O y la
duración del período en ambos ciclos circadianos y ultradian. También había una relación directa entre el
alargamiento de la ultradian y los ciclos circadianos observado con cada dosis de D 2 O emplea. Se propuso
que la prolongación del período circadiano es debido al efecto de D 2 O en las oscilaciones de alta
frecuencia. Los experimentos eyestalk aisladas refuerzan esta interpretación, ya que el grupo de
osciladores (células) que eran parcialmente desacoplado debido a la ablación eyestalk, también muestra un
incremento en el periodo en presencia de D 2 O, ya que provoca un alargamiento de los ciclos ultradian
superpuestas en los ciclos circadianos (Fig. 6.4). El alargamiento producido por D 2 O podría resultar de la
difusión de esta sustancia a todas las células, tejidos y órganos del organismo, en particular a las células
implicadas en la generación y la expresión de la actividad oscilatoria ERG. Estas células serían realmente
los osciladores que reducen su frecuencia de oscilación producida por los cambios físico-químicas de D 2 O.
Los resultados nos permiten proponer que la D 2 O afecta la maquinaria oscilatorio por su propiedad general
bien establecida de ralentizar la cinética de reacción bioquímicos debido a los “efectos de isótopos
pesados”.
34
30
período circadiano (h)
26
22
30 34 38 42
período Ultradian (h)
Fig. 6.4 Relación entre ciclos ultradian y circadianos en el eyestalk aislado obtenidos con diferentes D 2 dosis O
(1,25%, 2,5%, 5,0%, 10,0%, 20,0% y 30,0%)
Cuando el ritmo circadiano ERG grabado de un cangrejo de río mantiene bajo oscuridad constante es
perturbado por la presencia de un estímulo de luz, esto induce un cambio de fase, un avance o un retraso,
que puede ser detectada una vez que el ritmo vuelve a un estado estacionario. El sentido y la magnitud del
cambio dependen del tiempo circadiano de la aplicación del estímulo. Vale la pena señalar que
inmediatamente después de la aplicación de la luz, el ritmo circadiano ERG muestra una etapa transitoria
caracterizada por la presencia de oscilaciones (ultradian) irregular de alta frecuencia; las características de
estos, en particular de fase, así como el momento circadiano cuando se aplicó el estímulo, parecen
determinar si el ritmo mostrará avance o retraso en el estado estacionario.
Se puede proponer que los ritmos ultradian observados en todos y cada uno de los escenarios
experimentales anteriores (ontogenia, eyestalk seccionada, seno privación glándula, D 2 O y la aplicación de un
estímulo de luz) aparecen como una consecuencia de la falta (o disminución de la velocidad en el caso de D 2 O)
de la liberación periódica de algunos de hormonas, particularmente PDH.
Por desgracia, no tenemos una explicación concluyente de la función fisiológica de los ciclos ultradian
en el ritmo circadiano ERG. Es tentador proponer que en la ontogenia, antes de la maduración completa
del sistema neuroendocrino, sólo hay ultradian osciladores, y que en los animales adultos de su
reaparición se produce durante algunas perturbaciones exógenas.
En resumen, y de acuerdo con muchos autores que trabajan diversas especies (Goldbetter, 1991;
Veldhuis, 1992; Lloyd y Kippert, 1993; Lloyd et al, 2002; Lloyd y Murray, 2005.), Los ciclos de alta frecuencia:
(a) posee propiedades similares a los ciclos circadianos, es decir, muestran mecanismos de compensación
de temperatura y son afectados por los mismos productos químicos que afectan a los circadianos.
observaciones algo similares han sido hechas por los autores que trabajan con diversos sistemas biológicos;
(B) son una expresión muy temprana de la actividad celular en la ontogenia; (C) desaparecerá cuando la
oscilación circadiana sobretensiones; (D) volver a aparecer si falla el sistema circadiano neuroendocrino; y (e)
resurge bajo algunas condiciones de perturbación externa.
6.2 Antecedentes matemáticos
Los ritmos circadianos se han modelado durante muchos años por los sistemas dinámicos con ciclos
límite, a partir de la obra de Wigglesworth y Kalmus (1960) y continuada por muchos autores, entre otros
K. Klotter que propusieron un oscilador de van der Pol, RA Wever que era el primero para modelar los
ritmos circadianos humanos,
T. Pavlidis que publicó un importante libro sobre el tema (Pavlidis, 1973), y
A. Winfree que desarrolló en una serie de artículos una teoría geométrica de los relojes biológicos que
sintetiza en su famoso libro (Winfree, 1980). Una lista importante de problemas en los principios
matemáticos que rigen la ritmicidad circadiana también fue establecido por Winfree (1979). Para una
descripción detallada de estos desarrollos ver Lara-Aparicio et al. (2006).
ultradian ritmos pueden ser modelados en la misma forma que los circadianos. De hecho, se ha observado que
tanto los ritmos comparten muchas de sus propiedades y, hasta ahora, los ritmos ultradian no han planteado nuevos
problemas para el modelado.
Más interesante ha sido el problema de los sistemas de modelado implica ritmos circadianos y tanto
ultradian en la interacción. La mayor parte del trabajo en este aspecto está relacionado con la cuestión del
origen de los ritmos circadianos. Dado que la mayoría de los ritmos a nivel celular son ultradiana es natural
imaginar que los circadianos globales son el resultado de la unión de un gran número de ultradian osciladores
locales. Un primer intento de construir un modelo de esta hipótesis fue hecha por Winfree (1967) que acopla
físicamente a un gran número de osciladores. A partir de entonces, se han sugerido muchos modelos
matemáticos diferentes. Uno de los más recientes (Paetkau et al., 2006) tiene la característica de estar
basada en modelos de ultradian osciladores reales en la biología molecular. Sin embargo, en este caso, el
oscilador circadiano no se le da una interpretación concreta basada en datos reales derivados
biológicamente, y la linealidad supuesta de los osciladores involucrados no refleja todas las características de
los biológicos. Muchos de los otros modelos propuestos sólo tratar de modelar la posibilidad abstracta de
tales acoplamientos sin interpretación concreta de cualquiera de oscilador.
Un tal modelo matemático interesante fue construido por Pavlidis (1969) mediante el acoplamiento de un gran
número de osciladores de la misma frecuencia de una manera tal que la salida sumada resultante tiene una frecuencia
considerablemente más pequeño.
Una limitación del modelo Pavlidis se señaló en Barrio et al. (1997). La frecuencia de la resultante de los
osciladores ultradian en el modelo depende en gran medida el número de ellos, en contraste con el
comportamiento observado de los osciladores circadianos que conservan su frecuencia, incluso cuando una
gran parte del tejido de soporte que se eliminan. En este interesante artículo se muestra cómo mejorar el
modelo Pavlidis' mediante un acoplamiento jerárquica de los osciladores de tal manera que la frecuencia del
oscilador resultante no depende en gran medida del número de osciladores ultradian por encima de una cierta
cantidad. Otros modelos interesantes también se discuten en el artículo de Barrio.
Nos encontramos en nuestra modelar una situación muy diferente. En la ontogénesis de un ritmo circadiano
los experimentos mostraron un ritmo ultradiana global en individuos muy jóvenes que se desarrolla en un ritmo
circadiano global con una etapa intermedia en la que se superponen los dos ritmos. ¿Cómo se podría construir
un modelo de este basado en el acoplamiento de muchos osciladores ultradian?
La fuerza de acoplamiento de los osciladores debe variar durante el desarrollo del ritmo: En las primeras etapas,
el acoplamiento debe ser lo suficientemente débil como para preservar el carácter ultradiana de la salida resultante,
pero lo suficientemente fuerte como para sincronizar todos los osciladores (de lo contrario el resultado sería una
señal prácticamente constante, siendo la suma de muchos relojes no sincronizados). En el otro extremo del proceso,
en la etapa adulta, la fuerza del acoplamiento debe ser capaz de producir un resultado circadiano global, como en
los modelos descritos anteriormente. Y también debería reproducir el paso intermedio donde ambos ultradiana y los
ritmos circadianos coexisten!
Para nuestro propósito, hemos tomado una opción diferente, sin negar que sería interesante para
buscar un modelo simple cuyos osciladores individuales y modos
de acoplamiento evolucionar de forma natural en la manera anterior. Nuestro enfoque consiste en asumir
la existencia de un ritmo ultradiana bien definido desde el principio de los ontogénesis y de un ritmo
circadiano que emerge gradualmente, pero cuyo carácter circadiano está bien definida desde su primera
manifestación. Y nos concentramos en el modelado de las relaciones entre los dos. Esto no excluye la
posibilidad de que el oscilador circadiano podría ser el resultado de la unión de muchos ultradian
osciladores. Si el oscilador ultradiana que vemos desde el principio es uno de ellos o no es irrelevante
para el modelado. Sin embargo, la interpretación biológica señala con mucho énfasis al hecho de que
cada uno de los osciladores existe en diferentes estructuras anatómicas.
Desde hace algún tiempo hemos estado trabajando con un modelo matemático basado en el trabajo
experimental descrito anteriormente, desarrolló por primera vez para simular la ontogenia del ritmo circadiano en
cangrejos de río y luego confrontado con otras situaciones experimentales en las que era objeto sólo para pequeñas
adaptaciones. Este modelo se basa en la consideración de que una cierta estructura anatómica tiene la capacidad de
oscilar con una frecuencia ultradian mientras que otro es capaz de oscilar con una frecuencia circadiano.
Vamos a explicar cómo funciona este modelo matemático en términos descriptivos: Trabajamos de
acuerdo con una larga tradición en el tema (ir al menos tan atrás como Kalmus y Wigglesworth, 1960), que
asocia un ciclo límite a un ritmo circadiano (véase Lara -Aparicio et al., 1993), pero se utilizó un sencillo de
dos oscilador dimensional con un ciclo límite circular en lugar del oscilador usual Pol van der.
Básicamente, el modelo está constituido por dos osciladores acoplados de ciclo límite de este tipo, uno
de ellos de una alta frecuencia relativa (ultradian), y el otro con una baja frecuencia relativa (circadiano) que
gobierna al oscilador anteriormente.
Una descripción completa del modelo matemático aparece en muchos artículos publicados (Véase la
bibliografía al final del capítulo).
Por el momento, queremos hacer hincapié en varios hechos importantes que se interrelacionan los ritmos circadianos
y ultradian, ya que se puede comprobar a través del comportamiento del modelo de la persistencia de los ciclos ultradian
durante la vida completa de los cangrejos de río.
El ritmo ultradiana se ve en el electrorretinograma (ERG) de los más jóvenes cangrejos de río, e incluso
durante su juventud; sólo desaparece en la edad adulta (Fig. 6.1 y 6.5).
Fig. 6.5 curva de amplitud ERG generado por el modelo matemático. Se puede observar la ultradiana (0 ® 1), superpuesta
(1 ® 2) y circadiano (2 ®) etapas
Fig. 6.6 La modelización matemática de la supresión del ritmo circadiano que regula
Fig. 6.7 Efecto de un solo pulso de luz en el ritmo circadiano ERG. La flecha indica la aplicación zeitgeber
La existencia de un ritmo ultradiana latente en la etapa adulta es un hecho básico del modelo que se puede
observar en diferentes situaciones experimentales:
1. Cuando se suprime el ritmo circadiano de gobierno, el ritmo ultradian reaparece (Fig. 6.6).
Si uno perturba el ojo del cangrejo de río con un único pulso de luz de señal, se observa la reaparición del
ritmo ultradian en la curva de respuesta durante la fase transitoria corto que precede a la restitución del
ritmo circadiano con un desplazamiento anticipado o retardo de fase (Fig. 6.7). Estas dinámicas transitorias
son de una gran importancia evolutiva de acuerdo con A. Winfree que escribió (Winfree, 1979): La dinámica
de los transitorios han sido casi universalmente ignorado. Pero a la mente es la esencia de la adaptación
temporal y el principal objetivo del cambio evolutivo. ...
2. Más recientemente, en los experimentos descritos en la sección siguiente, cuando un cangrejo macho
es perturbado por la presencia de una hembra, la aparición del ritmo ultradian se observa de nuevo,
esta vez superpuesta sobre una circadiano.
6.3 acción de las hormonas sexuales en ERG ritmo circadiano
El ritmo ERG amplitud circadiano en cangrejo de río está bien caracterizado. Con el objetivo de obtener
(y algunas veces de predecir) modificaciones en su fase de muchos diferentes señales externas, tanto
fótica y no photic período, amplitud y, se han aplicado. Estas manipulaciones permiten una mejor
comprensión de los principios fisiológicos que subyacen en el ritmo.
Es bien conocido que las sustancias químicas, así como estímulo fótica influyen en gran medida los
mecanismos de sincronización del ritmo circadiano. Con menor frecuencia, sustancias químicas tienen un
efecto sobre el periodo del ritmo, como es el caso de ecdisterona, una hormona capaz de modificar la
amplitud, el nivel de excitación, el período y nivel de ruido del ritmo circadiano ERG de una manera
cuantitativa y cualitativa.
Ecdysterone se ha propuesto como una feromona u hormona sexual. También participa en el ciclo de
muda, en el desarrollo del sistema nervioso, en la muerte neuronal programada y en muchas otras
funciones. En cangrejo de río, su síntesis tiene lugar en el Y-órgano y está regulada por la hormona de la
muda de inhibición, un polipéptido secretado por la glándula complejo X-órgano-sinusal en la eyestalk.
Experimentos recientes han llevado a cabo en un cangrejo macho adulto ( P. clarkii)

previamente adaptado a LD 12:12 ciclos, grabados a 16 ° C bajo oscuridad constante, a excepción de la luz de
prueba parpadea (1,8 lux de intensidad y 10 μ s de duración) enviado al ojo cada 3 min (ver Fuentes-Pardo y
Inclán-Rubio, 1981 para una explicación detallada del método de grabación) y que muestra el ritmo circadiano
normal, claro en su amplitud ERG. Después de 3 o 4 días de ERG grabación bajo estas condiciones
ambientales controladas, ya sea un cangrejo de río hembra adulta o una solución de ecdisterona se introdujo
en el baño durante 20 min. En comparación con el experimento de control antes de la flecha, cuando volvemos
a las condiciones controladas, los cambios cualitativos importantes se pueden observar en este ritmo (Fig. 6.8).
El análisis de la serie de tiempo antes y después de la perturbación muestra que las series de tiempo no
son estacionaria: acortamiento de la duración del período circadiano (típicamente media hora) se observa,
así como la aparición de alta frecuencia oscilaciones (ultradian) con períodos de aproximadamente 16, 12, 6
y 3 h superpuesta a la oscilación circadiana. Es crucial entender también que estas perturbaciones son
irreversibles durante toda la duración de la grabación experimental (unos 20 días).
Como control para nuestro experimento ponemos un cangrejo macho en el baño (en lugar de la mujer).
Durante la grabación de ERG que no podemos observar cualquier cambio en las características del ERG ritmo
circadiano. Lo mismo sucede si el macho observada
31.00
30.00
29.00
ERG Amplitud ( μ V)
28.00
27.00
26.00
25.00 24
12 24 12 24 12 24 12 24 12 24 12 24 12 24 12 24 12 24
Tiempo (h)
Fig. 6.8 ERG ritmo circadiano de un adulto, cangrejos macho registrada en presencia de una hembra (indicado por la flecha) cangrejo de
río
deutocerebrum de cangrejo de río se lesiona o se elimina antes de la grabación ERG: la presencia de cualquiera
de una mujer, o un macho, o de una solución de ecdisterona en el baño no produce los trastornos observados en
el cangrejo de río intacto en presencia de una hembra.
Se sabe que ecdisterona (y más en general, cualquier señal externa químico) es detectado por los
receptores químicas situadas en la base del antennulas y que esta información es procesada por el
deutocerebrum (un sitio probable para la generación de actividad circadiana).
Proponemos que deutocerebrum envía una señal circadiano a la glándula sinusal (a través de protocerebro)
enmascarando la oscilación circadiana glándula inicial sinusal y que expresa una nueva oscilación circadiana con ciclos
de alta frecuencia superpuestas sobre ella.
6.4 Modelación Matemática de Experimentos Hormonas sexuales
Teniendo en cuenta que el modelo que inicialmente utilizado para simular la ontogenia del ritmo circadiano
(Lara-Aparicio et al., 1993) ha demostrado ser útil para el modelado de varias características del ritmo
circadiano, entre ellos los de los apartados (1) y (2 ) en la Sección 6.2 (Fuentes-Pardo y otros, 1995, 2001;..
Lara-Aparicio et al, 2006), se decidió emplear que, con las modificaciones pertinentes, para simular el ritmo de
la perturbación de los cangrejos de río macho por la presencia de una hembra (Fig. 6.9).
En el sistema experimental, nuestros biólogos observaron que la frecuencia circadiano original de contrae
mientras aparece otra frecuencia circadiano (con un valor ligeramente diferente de la oscilación circadiana el
original) en la que está superpuesta una oscilación de alta frecuencia relativa (ultradian).
A partir de la evidencia biológica se procedió a modificar nuestro modelo anterior mediante la adición de
un tercer oscilador, que se supone modelar el que se encuentra
700000 800000
25
24.55
600000 700000
600000
500000
periodograma
periodograma
500000
400000
400000
300000
3.61
300000
17.53
200000 13.89
200000 7.2211.16
100000
6.94 100000
0 0
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30
Fig. 6.9 El gráfico de la izquierda muestra el análisis de frecuencia del ritmo circadiano ERG grabado de un cangrejo macho durante los
primeros 4 días de grabación. El gráfico de la derecha muestra el análisis de frecuencia del mismo ritmo durante y después de la
presencia de un cangrejo de río hembra. Obsérvese la presencia de ciclos de alta frecuencia y el ligero cambio en la frecuencia de la
oscilación circadiano
Fig. 6.10 Sistema de ecuaciones diferenciales del modelo matemático
Fig. 6.11 Mi etapa = maduración; i = 1, 2; p = perturbación químico
Fig. 6.12 simulación matemática de ERG ritmo circadiano de un adulto, cangrejos macho registrada en presencia de una hembra
(indicado por la flecha) cangrejo de río
en el deutocerebrum. Se supone que ser circadiano con una frecuencia ligeramente diferente de la de
oscilación circadiana original y que afecta principalmente el oscilador circadiano hormonal original, que a su
vez regula el uno ultradian neural. El modelo matemático final está dado por el conjunto anterior de
ecuaciones (véase la Fig. 6.10).
En la Fig. 6.11 se presenta un diagrama de bloques de la relación entre los diferentes osciladores. El tipo
de acoplamiento empleado es el mismo que en los modelos anteriores (Lara-Aparicio et al., 1993).
Finalmente, la Fig. 6.12 muestra la curva simulada.
6.5 Conclusión
El trabajo experimental y modelado que aquí se presenta apoya la tesis de que los ritmos circadianos y
ultradian coexisten y juntos participan en la organización de los cambios periódicos (adaptativos) en la luz
característica de sensibilidad del sistema visual cangrejos de río. Proponemos que la actividad ultradiana inicia
antes durante pero está enmascarado por las oscilaciones circadianas cuando el cangrejo de río ha alcanzado
un cierto grado de maduración. Además, resurge cuando algunas perturbaciones exógenas afectan el sistema
circadiano y así es omnipresente.
Se repite la filogenia en la ontogenia? Esto significaría que en nuestros experimentos que podríamos estar
también revelando los ritmos ultradian enmascarados que estaban presentes durante la sucesión evolutiva.
Los autores agradecen el profesor David Lloyd por comentar su manuscrito y por compartir con ellos sus
puntos de vista sobre este tema.
Con el apoyo de subvención IN200207 DGAPA.
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Capítulo 7
Ultradiana Lovesong Ritmos en Drosophila
CP Kyriacou
Resumen ciclo de canciones de cortejo ultradiana parece ser una característica de las canciones de cortejo varón de
entre los melanogaster subgrupo de especies, así como algunas otras especies más alejadas. diferencias específicas
de las especies en el ciclo de canciones entre
D. melangaster y D. simulans mapa en la región repetitiva Treonina-glicina codificada por el gen reloj período. Las
mutaciones en el período gen altera de una manera paralela ambos ciclos circadianos y lovesong, pero
mutantes hembras no prefieren las características del canto de la correspondiente macho mutante, lo que no
hay 'de acoplamiento genético' entre los sistemas de comunicación macho y hembra con respecto a período.
El ciclo de la canción parece tener una base neural en el tórax, posiblemente dentro de la glía que expresan la
proteína PER. hallazgo recientes sugieren que los cambios plásticos en el sistema nervioso torácica que están
mediadas por la período y eterno los genes pueden jugar un papel en la neurogénesis del ciclo canto de cortejo
Palabras clave Circadiano, lovesong, periodo, sin tiempo, Específico de la especie, el comportamiento
Han pasado más de 15 años desde la primera edición de este libro y el capítulo sobre el ciclo lovesong de
Drosophila. Este ritmo de comportamiento ultradiana fue identificado por primera vez por Kyriacou y Hall
(1980) y estimulado un interés considerable y cierta controversia a lo largo de esa década. En lugar de repetir
toda la historia que ha sido revisado muchas veces, tengo la intención de centrarse en los acontecimientos
que han ocurrido desde la redacción de esta última aportación en 1991-1992. Sin embargo, esto requiere
tejer el material nuevo en lo viejo, así que espero que el lector perdonará algunas repeticiones.
Departamento de Genética de la Universidad de Leicester, Leicester LE1 7RH, Reino Unido Correo electrónico:
cpk@leicester.ac.uk

164 CP Kyriacou
7.1 El cortejo Canción Ritmo: A Comportamiento específico de la especie
Moscas de la fruta, al igual que muchos organismos superiores, se entregan a comportamientos de cortejo, innatas complejos
antes del apareamiento. En Drosophila melanogaster, machos hacen el cortejo activo, mientras que las hembras hacen el
rechazo de, al menos hasta que finalmente se aplacan (Billeter et al.,
2006). La parte más llamativa de la pantalla es la vibración del ala del macho, que produce una salida acústica
modelado. Esto puede ser capturado utilizando un micrófono sensible, y se compone de un tren de impulsos,
además de un zumbido (Fig. 7.1). Los impulsos están separados por intervalos interpulse (IPI) de 10-200 ms,
dependiendo de la especie, pero estos intervalos no son invariantes, como inicialmente se creía, pero oscilan,
con un período de 30-80 s, de nuevo dependiendo de la especie, o el genotipo dentro de las especies
(Demetriades et al., 1999; Kyriacou y Hall, 1980, 1986). En D. melanogaster, este ciclo canción tiene un período
de entre 50-65 s, superpuesto sobre un IPI que varía entre 15 a 100 ms (Fig. 7.1). Un IPI promedio para esta
especie es de entre 30 a 40 ms, mientras que para la especie de hermanos simpátricas D. simulans, es entre 40 y
70 ms, dependiendo de la cepa (Kyriacou y Hall, 1986). En D. simulans Sin embargo, el ciclo de la canción es
más corto, de unos 35-40 s. experimentos de reproducción en el que las dos características del canto, es decir,
las especies promedio IPI y el ciclo de la canción se mezclan y se
Fig. 7.1 Inicio: Se muestra un estallido de canto de

cortejo que se produce por la vibración de las alas del
macho, que consta de zumbidos y legumbres.
intervalos entre impulsos individuales (IPI) pueden estar
en cualquier lugar entre 15-100 ms, en cualquier sola
ráfaga de vibración ala. El IPI promedio para
D. melanogaster los machos es de 30-40 ms. Baja:

durante los 160 s de tiempo real se muestra, el IPI
medias oscilan con un periodo de ~ 60 s
7 Ultradian Lovesong Rhythms en Drosophila 165
compensada entre las especies, revelan que la combinación de las características dos especies específicos
mejora la receptividad de la hembra (Kyriacou y Hall, 1982). Así, una canción artificial que contiene 55 S
ciclos y 35 ms promedio IPI es altamente eficaz en la estimulación D. melanogaster hembras, mientras que 48
ms IPI y 35 s ciclos son los preferidos por D. simulans hembras (Kyriacou y Hall, 1982, 1986). Cualquier otra
mezcla de IPI y ciclo no es mucho más eficaz que el silencio.
Una modificación interesante de este tema también se aplicó mediante la presentación a las
hembras, las mismas IPI individuales que se presentarían de forma coherente melanogaster ciclo
de la canción, pero presentarlos al azar aunque dentro de ráfagas normales duración de la
canción (Ritchie et al., 1999). En estas condiciones, las hembras prefieren las canciones de
ciclismo, reforzando el valor funcional de este tipo de entrada de patrón. ¿Por qué las mujeres
prefieren estas canciones rítmicas? Una idea era que cada individuo tiene una hembra IPI
preferido, y ella necesita escuchar una serie de éstos antes se aparea. Un hombre, en una
situación natural, puede encontrarse con varias hembras, y cambiando sistemáticamente su IPI,
esto puede permitir que él 'exploración' los IPI preferido de varias hembras, dándole
oportunidades adicionales para aparearse. Se hizo un intento para seleccionar de forma
bidireccional para las mujeres que prefieren los IPI mayores o menores, y los resultados de las
primeras generaciones fueron alentadores. Sin embargo,
Mientras que las canciones pueden ser presentados a las hembras en presencia de cortejo pero mudos machos
(sin alas), otro paradigma es comprobar la validez de exponer las hembras con canciones, a continuación, añadir
machos alados normales, y observar si el estímulo de cebado ha tenido ningún efecto sobre la receptividad hembra (
Kyriacou y Hall, 1984). Utilizando este método, se observó que las hembras aparentemente 'recordar' la exposición
previa a la canción pulso rítmico para un máximo de 3-4 minutos, en la que se aparean más rápido haberla oído.
canción Hum es también un prestimulus eficaz, pero pre-exposición de las hembras a una canción artificial modelado
con tanto una canción pulso rítmico y un componente canción hum potencia significativamente el efecto sobre la
receptividad (Griffith et al., 1993). La relación de este tipo de sensibilización acústica al aprendizaje y la memoria se
pone de manifiesto cuando se observó que las mujeres que lleva las mutaciones clásicas burro, amnésico y nabo sueco, mostraron
una respuesta alterada a la pre-exposición de la canción (Kyriacou y Hall, 1984).
7.2 Genética del ritmo de canción
cruces genéticos entre D. melanogaster y D. simulans han puesto de manifiesto que la

X cromosoma es importante para especificar el ritmo canción específica de la especie (Kyriacou y Hall, 1986).
Así, un macho híbrido con una melanogaster X ( de su madre), canta con una melanogaster como, ~ 60 s
ciclo, mientras que el macho lleva el recíproco simulans X, canta con ciclos más cortos IPI característicos de
la especie maternas. híbridos de sexo femenino que llevan ambas especies X cromosomas tienen un
complejo conjunto de preferencias dependiendo de si la media del IPI que se les presenta es
melanogaster- como (35 ms promedio), o simulans- como (48 promedio ms), o interme-
166 CP Kyriacou
comió (42 ms). Básicamente en una melanogaster IPI fondo, prefieren 55 s ( melanogaster) ciclos, pero
cambian a 35 s ciclos cuando se les ofrece una simulans IPI fondo. Sorprendentemente, cuando se les da un
IPI intermedio, que prefieren un ritmo intermedio de 45 s (Kyriacou y Hall, 1986). En consecuencia, el IPI y el
ritmo canción parecen estar inextricablemente ligado dentro del cerebro de la hembra.
Los genes de la X Por lo tanto, el cromosoma se vieron implicados en el control del ritmo canción específica de la
especie. El único gen candidato que se ofrecen en ese momento era período
( por), el locus reloj circadiano ligada al sexo (Konopka y Benzer, 1971) .Using mutagénesis química, tres por mutantes
habían sido aislados, que se alargó, acortar o borrado ritmo circadiano de la mosca de la actividad locomotora.
Cuando se examinó el ritmo canto de estos mutantes, que reflejaban lo que estaba ocurriendo en el dominio
circadiano, por lo que la por s mutación que tenía un ciclo de comportamiento de funcionamiento libre 19 h,
mostró un corto 40 s ritmo, canción. los por L mutación era largo en ambos fenotipos (29 h y 80 s), mientras que
el arrítmico por 01 mutantes mostraron poca evidencia de un ritmo coherente canción (Kyriacou y Hall, 1980),
aunque un estudio posterior reveló que la mitad del por 01 Los machos mostraron muy rápidos pero débiles ~ 30
s ciclos (Kyriacou y Hall, 1989). Así, un producto del gen era común a dos sistemas de cronometraje cuyo
periodicidades eran órdenes de magnitud aparte!
Esta conexión inesperada entre ultradiana y fenotipos circadianos, también fue revelado más adelante
en el tau hámster mutante, cuyo ciclo circadiano más corto se reflejó en una frecuencia reducida de ultradian
~ 30 min ráfagas de la secreción de LH (Loudon et al., 1994). Para completar, la por Drosophila mutantes
también afectados fenotipos infradianos, tales como la duración de las diferentes etapas de crecimiento y
desarrollo (Kyriacou et al., 1990a). Estos primeros resultados se han extendido por varios otros grupos, en
particular Sharma y colegas que han estudiado la relación entre el reloj, temprana y tardía eclosión y el
tiempo de desarrollo (por ejemplo Paranjpe et al., 2005). La relación entre los ciclos circadianos y celulares,
en que se basa el desarrollo (Hunt y Sassone-Corsi, 2007), también ha proporcionado un campo de
investigación fértil desde que se descubrió primero que los genes clave del ciclo celular mostraron ciclismo
circadiano en la expresión génica (Akhtar et al ., 2002).
Una cuestión interesante que surgió de la por mutantes era si, por ejemplo, una por s mujeres preferirían una por
s ritmo de la canción? Si una por- hembra mutante fue 'sintonizado' en la canción macho mutante correspondiente,
esto apoyaría la opinión de que en sistemas de comunicación animal, puede haber un acoplamiento genético del
transmisor (el macho en este caso), con el receptor (la hembra). experimentos de reproducción inicial reveló que,
de hecho, por s hembras realidad preferido 40 s por s- como canciones (Greenacre et al., 1993). Sin embargo, este
experimento había usado una acción de homocigotos por s las mujeres que habían sido mantenidos en el
laboratorio durante unos 20 años. Cuando se llevó a cabo un riguroso sistema de retrocruzamientos, por lo que la por
s y alelos de tipo salvaje se colocaron sobre un fondo congenic, la normal de 55 s canción ritmo preferencia de por s
las hembras fue restaurado. El efecto 'acoplamiento' obtenido con el de larga data por s
Stock fue debido evidentemente a la selección secundaria en otros loci. Los machos de esa misma población habían
mantenido su por s 40 s ciclo más de dos décadas que sugieren que la preferencia femenina fue más evolutivamente
flexible que el personaje masculino (Greenacre et al.,
1993). Por lo tanto esas mujeres que habían preferido 40 s ciclos de canciones (estos ciclos fueron las
cerebro
torácica
Tórax
cefálica
24 h 24 h
Locomotor
circadiano
37 37
60s 45s
36 36
ultradiana
35 35
canción
34 34
33 33
Fig. 7.2 Representación esquemática de los resultados de Konopka et al. (1996). los por s alelo se semidominantes en ambos caracteres
circadianos y de canciones y períodos más cortos en ambos fenotipos se puede distinguir de los de tipo salvaje (Konopka y Benzer,
1971; Kyriacou y Hall, 1980). Cuando el ganglio cefálico de un mosaico era heterocigota (blanco), pero el sistema nervioso torácica era
de tipo salvaje (negro), el comportamiento circadiano de que mosaico mostró una corta periodicidad semi-dominante (~ 20-22 h), como
se muestra en la actogram (5 días de actividad se ilustran), pero el ritmo de la canción (eje Y es IPI en ms, el eje X es el tiempo) dieron
una periodicidad de tipo salvaje ~ 60 s. El mosaico de reciprocidad (cerebro de tipo salvaje-negro, pero el tórax heterocigóticos-blanco),
dio de tipo salvaje comportamiento circadiano, pero 40-45 s ciclo de canciones corto ~
únicos que se ofrecen en esa población) deben haber estado a una ventaja selectiva, en la que habrían apareado más rápido,
y puso su progenie en el medio de alimentos en primer lugar. En consecuencia, no es difícil imaginar que su preferencia
canción cambiado a lo largo de muchas generaciones, proporcionando un ejemplo convincente de la microevolución.
Un análisis neurogenetic del ritmo lovesong también era informativo usando mosaicos allmale, que lleva
tanto por + y por s / por + tejido. Como por s tiene un fenotipo dominante canción, así como un fenotipo circadiano
semi-dominante, que era posible marcar simultáneamente el comportamiento circadiano y el canto de cada
mosca, antes de determinar la distribución interna de por + y por s / por + tejido usando un marcador de enzima
benigna. Se observó que el fenotipo circadiano mapeado en el cerebro, y el fenotipo canción al ganglio
torácico, revelando una independencia del desarrollo de los dos osciladores (Fig 7.2;.. Konopka et al, 1996).
Como sistema nervioso POR expresión en el tórax parece estar restringida a la glía (véase Hall, 2003),
parece que este tipo de células juega un papel interesante e inesperado en la generación de ciclos de
canciones.
7,3 base molecular de la Canción Rhythms
La base molecular de los ritmos de canciones se inició con la clonación básico de por
fragmentos de ADN, y su transformación en por 01 mutantes (Hamblen et al, 1986;.. Zehring et al, 1984). Los
mismos fragmentos de ADN que restauraron la ritmicidad circadiana
168 CP Kyriacou
También rescató el ciclo de la canción, aunque con un poco más de tiempo normal. Posteriormente, se descubrió
que la eliminación de un pequeño tramo o aminoácidos repetitivos codificados dentro de la región central de la
proteína PER por in vitro mutageneis, seguido de transformación en por 01 anfitriones, ciclos de canciones cortejo
afectadas mucho más que el comportamiento locomotor circadiano (Yu et al., 1987). En las moscas de datos
eliminados de esta Thr-Gly codificación de repetición, mostró ciclos de canciones similares a D. simulans, con
períodos de aproximadamente 40 s, pero los ciclos circadianos cerca de 24 h (Yu et al., 1987). Esta región de PER
fue muy divergentes entre D. melanogaster y D. simulans, y como el trabajo anterior había asignado la diferencia ciclo
de canciones entre las dos especies a la X
cromosoma (Kyriacou y Hall, 1986), el siguiente paso fue la de sustituir eficazmente el

D. melanogaster por gen con la de las especies hermanas utilizando transformaciones de la línea germinal. La
resultante D. simulans por moscas transgénicas con cantaban D. simulans 40 s ciclos (Wheeler et al., 1991). los
genes quiméricos con una D. melanogaster por gen cuya región Thr-Gly se sustituyó por el de D. simulans, moscas
transgénicas producidas que cantaban con D. simulans características. Lo contrario, una D. simulans por
con un D. melanogaster Thr-Gly, cambió la moscas transgénicas canciones de nuevo a

D. melanogaster 60 s ciclos (Wheeler et al., 1993).
Este notable estudio había revelado que un fragmento de ADN pequeño, lo que lleva a lo sumo, 12 diferencias de
aminoácidos entre las dos especies, era responsable de codificar un comportamiento específico de la especie. Esta
era una especie de shock, especialmente para los biólogos evolutivos, que habían llegado a creer que los caracteres
de especies específicas de adaptación acumulados durante miles de generación mediante pequeños cambios en
cientos de genes (Coyne, 1992; Orr, 2005). Evidentemente, esto no fue el caso por y los ritmos de la canción, ni fue con
locomotores o apareamiento patrones circadianos específicos de especie, los cuales también fueron codificados de
manera similar por por ( Petersen et al., 1988; Tauber et al., 2003). Estos experimentos marcó un cambio en la vista,
que tuvo lugar durante muchas décadas, en la vista 'infinitesimal' de adaptaciones, defendidas originalmente por Fisher
(1930).
7.4 Ritmos Canción: real o artefactos estadísticos?
En el momento del último capítulo, sin embargo, las nubes de tormenta se habían reunido sobre esta canción ritmo
de trabajo, en el que los dos estudios se habían publicado en 1988 que puso en duda la existencia de estos ciclos de
canciones, lo que sugiere que eran, de hecho, artefactos estadísticos. Por lo tanto, también siguió de que podría
haber diferencias significativas entre los cantos de por mutantes (Crossley, 1988; Ewing, 1988). La diferencia clave
entre los enfoques de Kyriacou y Salón en sus estudios, y los críticos, Crossley, por un lado, y Ewing en el otro, se
encontraba en la forma en que trata los datos de canciones que faltan, es decir, los tiempos en que el hombre se
quedó en silencio, que es inherente a la mayoría noviazgos. Crossley y Ewing estimarían necesariamente los datos
canción que fue 'falta' para aplicar su 'fuera de la plataforma' análisis espectral, mientras que Kyriacou y Hall había
evitado este potencial artefacto, inicialmente utilizando análisis de regresión, luego aplicar el análisis espectral en los
datos que faltan se trató como Exactamente eso, desaparecido. Un importante punto de inflexión en el debate fue
cuando los registros de canciones de Crossley en el que hay
hubo datos que faltan se inspeccionaron (es decir, su análisis espectral era apropiado para estos) (Kyriacou y
Hall, 1989). Resultó que siete de nueve de estos registros mostraron ~ 60 s periodos espectrales, tal como se
esperaba, y la probabilidad de que esto ocurra por casualidad era pequeña.
Mientras Kyriacou y Hall había pasado un considerable esfuerzo en informar de sus métodos, para mostrar
cómo 'debería' hacer y analizaron estos experimentos (Kyriacou y Hall, 1989;. Kyriacou et al, 1990b), un grupo
independiente, más o menos ignorado todos estas instrucciones, y se fueron por delante en un intento de resolver el
debate el uso de su propia, la grabación de canciones de comportamiento y métodos estadísticos (Alt et al., 1998).
Fue así como una agradable sorpresa que vinieron con resultados similares a Kyriacou y Hall, a saber, que los
cuatro por alelos tenían diferentes ciclos de canciones, lo que sugiere que el ritmo canción es más robusto que se
creía originalmente (Alt et al., 1998). Tomados en conjunto con las repeticiones y las extensiones de los trabajos de
reproducción por el grupo independiente se mencionó anteriormente (Ritchie et al., 1999), parecería que el debate
ha quedado definitivamente enterrado.
Otros han descubierto ahora ritmos de canciones de otras especies de Drosophila. En un estudio de D.
pseudoobscura y D. persimilis canciones, un corto ciclo de robusta se detectó 1,23 s en el ritmo D. persimilis canciones
(Noor y Aquadro, 1998). Este ritmo era independiente de la temperatura, que recuerda a los ciclos IPI de D.
melanogaster
(Kyriacou y Hall, 1980). Una observación interesante se hizo también en las canciones de las especies de plagas, la
mosca del melón, cucurbitae Bactrocera. Los machos tienen las canciones de cortejo con una muy densa generación
de impulsos de cada tren, y con un intervalo regular entre estos trenes (Miyatake y Kanmiya, 2004). Se estudiaron
dos cepas mutantes circadianos, uno con un corto de 22 h, el otro con un largo de 30 h período circadiano de
funcionamiento libre. Los intervalos de tren de pulsos fueron significativamente más corto para los varones jóvenes y
viejos en la cepa 22 h en comparación con la cepa 30 h (Miyatake y Kanmiya,
2004). Estos resultados ponen de manifiesto una vez más una conexión genética entre los relojes circadianos y canciones de
cortejo.
7.5 ¿Cómo se genera el ciclo de la canción?
El gen reloj canónica, período, es un autoregulator negativa de su propia transcripción, y genera 24 h ciclos de
su propio ARNm y proteínas (Hall, 2003). Por lo tanto, uno podría legítimamente preguntar cómo un fenómeno
tan dinámico podría relacionarse con ciclos de canciones en los dominios de tiempo de 30-80 s. Es evidente
que el ritmo canción no puede ser transcripcional dentro de este marco de tiempo limitado. La respuesta a este
dilema radica probablemente en las observaciones realizadas utilizando microarrays con el ARNm mosca.
Muchos genes muestran ciclos de transcripción de 24 h en un fondo genético de tipo salvaje (Ceriani et al,
2002;. Claridge-Chang et al, 2001;. Lin et al, 2002;. McDonald y Rosbash, 2001;. Ueda et al, 2002), y la mayoría
de éstos desaparecen en una por 01 fondo mutante (Claridge-Chang et al, 2001;.. Lin et al, 2002). Sin embargo, lo
que es interesante y relevante, es que varios cientos de otros genes, que normalmente no se expresan, son
rítmicamente hacia arriba o downregulated por 01 mutantes (Claridge-Chang et al.,
170 CP Kyriacou
2001; Lin et al., 2002). Estos son los efectores de PER, y controlan muchos procesos fisiológicos diferentes.
Por lo tanto, podría ser que todo lo que el factor de transcripción que está implicado en la vía al ciclo de la
canción, se arriba o hacia abajo regulada en diferentes grados en el clásico por mutantes.
Es de esperar que, con base en experimentos con dosis génica por y el ciclo de la canción, que por s representa
un tipo de mutación hypermorphic, debido a apilar copias adicionales de por + da períodos más cortos
(Hamblen et al., 1986). A la inversa, por L
representaría un alelo hypomorphic. El mutante nulo, por 01, Bajo este esquema, tendría un fenotipo canción
super largo, sin embargo, no lo hace - la mitad de las moscas son arrítmico, la otra mitad tiene súper cortos 30
s ciclos que son más bien débil (Kyriacou y Hall, 1989; Kyriacou et al., 1990a) . Este último resultado es
consistente con de período corto ciclos de actividad locomotora observados en por 01 mutantes (Dowse et al,
1987;. Dowse y Ringo, 1987) y experimentos en los que heterocigotos rítmica por diplo- mutante X
las mujeres, que se han transformado a pseudomales utilizando el transformador sexo mutación determinación,
muestran un efecto de acortamiento semi-dominante en el ciclo de canciones en cualquier combinación con por 01 ( Kyriacou
y Hall, 1980). Claramente, la ruta entre PER como un regulador transcripcional de los factores de canciones aguas
abajo es compleja. Sin embargo, podemos suponer que todo lo que la red neuronal genera el ciclo de la canción, y
suponemos que es neurogénica en lugar de miogénica basado en experimentos que cierran de forma reversible la
transmisión neuronal (Kyriacou y Hall, 1985), las mutaciones en por
ajustar este ciclo en la dirección correcta a través de algunos de los factores corriente abajo aún no determinado,
probablemente se expresa en células gliales torácica (Konopka et al, 1996;. Hall, 2003).
Recientemente, el papel de por, y su molécula de pareja, atemporal (Tim), se ha documentado en un papel

diferente. Los músculos dorsolongitudinal controlan los movimientos de las alas de la mosca y se ha observado
que el tamaño Bouton en los terminales neuromusculares tiene un ritmo circadiano que se mantiene en
condiciones constantes y se ve perturbado por mutaciones nulas en el por y tim genes (Mehnert et al., 2007).
Además, neuronal ramificación en estos terminales no es rítmica, pero se ve afectada drásticamente por tim 01 mutantes
nulos, que muestran hiper ramificación, y por por 01 mutantes que muestran una modesta reducción de ramificación
(Mehnert et al., 2007). Por lo tanto PER y TIM tienen efectos opuestos sobre este fenotipo de ramificación, con el
anterior que actúa como un factor de crecimiento, y el último como un represor, lo que sugiere que el equilibrio
entre ellos es importante. Estos son nuevos e interesantes resultados, que muestran fenotipos no rítmicos
adicional determinado por por y tim. Sin embargo, son difíciles de entender si tenemos en cuenta que en tim 01 mutantes,
muy poco PER permanece porque PER requiere TIM para la estabilidad (Price et al., 1995). Así, en términos de
PER, una mosca que es tim 01 o
por 01 da un parecido muy baja a nivel inexistente de por producto, por lo que los niveles de PER sola no puede explicar
los fenotipos opuestos. Tal vez estos efectos pueden estar mediados por diferentes objetivos de regulación de PER y
TIM, en lugar de ser simplemente un efecto indirecto de la tim 01 mutación en los niveles de PER? Sin embargo, podría
haber consecuencias funcionales de estos resultados para los ritmos de canciones?
Hace muchos años, hemos observado que tim 01 mutantes que son arrítmico circadiano, son sin embargo
fuertemente rítmica en sus ciclos de canciones, pero sus períodos se Superlong, mucho más de lo por L, y opuesta a
la de ciclo corto por 01 ciclos de canciones (H. Roe y CP Kyriacou, observaciones no publicadas (1977)),
proporcionando una correlación con
el fenotipo de ramificación observa en los dos mutantes de reloj (Mehnert et al., 2007). Podría ser que
este fenotipo hiper ramificación en la unión neuromuscular en
tim 01 mutantes alarga el período del ciclo de la canción mientras que el hypobranching en
por 01 acorta o borra el ciclo? Es una idea tentadora. Sin embargo, por el contrario, se podría también racionalizar
los resultados de la canción de la siguiente manera, utilizando de nuevo el efecto de tim 01 sobre los niveles de
PER. los tim 01 mutantes son extremadamente hypomorphic para PER expresión (Price et al., 1995), mientras por L mutantes
son hypomorphs en un contexto genético para ambos ritmos circadianos y de la canción (Hamblen et al, 1986;.
Smith y Konopka, 1982). Así, el ciclo de la canción más larga de tim 01 comparado con por L puede reflejar su
naturaleza más 'extremo' hypomorphic. Sin embargo, esta última hipótesis sugeriría que el neuronal frente a
fenotipos ramificación observó para por 01 y tim 01,
son simplemente incidentales.
7.6 Resumen
En conclusión, los próximos años pueden ver dos líneas de investigación adicional en los ritmos de canciones
mosca. Uno podría ser evolutiva, con una descripción de los ritmos de canciones de otras especies estrechamente
relacionadas Drosophilid, en particular los de la melanogaster subgrupo. Hacer todas estas especies tienen ritmos de
canciones, o es sólo limitan a D. melanogaster, simulans y yakuba, el último de los cuales tiene una larga s ciclo 70
(Demetriades et al., 1999). Si ritmos de canciones se están extendiendo más amplia, podrían mostrar los periodos
ningún patrones filogenéticos consistentes? Un segundo enfoque podría ser utilizar el sistema binario de expresión
errónea GAL4 / UAS (Brand y Perrimon, 1993) con el fin de sondear la base neurogenético subyacente para el ciclo
de la canción. Esto podría hacerse de varias maneras, por ejemplo, un experimento primero que se presente podría
ser la de conducir POR expresión en el tórax a través de un promotor de la glía para ver si tal expresión restringida
restaurado canción ritmicidad a por 01 los machos. Estos tipos de experimentos podrían representar posiblemente el
mejor camino a seguir para tratar de comprender la naturaleza biológica difícil de alcanzar el ritmo de la canción
mosca.
Expresiones de gratitud CPK gracias la Real Sociedad para la concesión de mérito Wolfson de Investigación.
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Capítulo 8
De gama media Ultradian Rhythms en Drosophila
y el reloj circadiano Problema
HB Dowse
Resumen El modelo molecular actual del temporizador circadiano presume un escape de 24 h sobre la base de un
oscilador de transcripción / traducción (TTO) como la fuente de frecuencia final. La salida de un reloj circadiano de
mamíferos muy precisa de funcionar tanto en funcionamiento libre y el modo de LD-arrastrado se aquí analizados
utilizando metodología clocktheory. Los resultados se utilizan para preguntar si este postulado oscilador molecular es
constante en la teoría con la precisión observada. El resultado sugiere que la TTO se encontró con ganas en este
sentido y una serie de razones por las que esto puede ser lo que se discute. En contraste, de gama media
oscilaciones ultradian ( t ~ 1-18 h) proporcionan evidencia probable de oscilaciones aún más rápidas, y estas
oscilaciones ultradian de muy alta frecuencia, a su vez ofrecen una alternativa a la OTT como escape del reloj
biológico. El TTO bien estudiado actuaría como el “integrador” de esta información de temporización inherentemente
más precisa su traducción en un marco de tiempo relevante. sistemas de cronometraje de dos partes como este son
universales en todos los relojes hechos por el hombre.
Palabras clave Reloj circadiano, Drosophila, La teoría cronometrador, ultradiana
Ritmicidad en los organismos vivos ha sido conocida desde hace milenios. Fue probablemente notó por
primera vez en las plantas, ya que era notable que algo que falta un sistema nervioso podría tener un
“sentido” de la hora del día. El fenómeno fue objeto de escrutinio científico en el siglo 18 (por ejemplo
DeMairan, 1729). Nada menos que Charles Darwin (Darwin y Darwin, 1880) dio un vistazo de cerca. Sin
embargo, un estudio cuidadoso con equipos modernos esperaba a los rápidos avances de la fisiología en el
siglo 20, con los primeros trabajos de Bünning, entre otros, sentando las bases (revisión: Bünning, 1964).
Estaba claro que, de alguna manera, los organismos podrían decir la hora con precisión y algunos horologe
de estar planteó la hipótesis de que la base de los fenómenos observados. El trabajo en estos días felices fue
delineando en gran medida las propiedades “formales” de los ritmos. Los mecanismos se mantuvieron las
cajas negras.
Facultad de Biología y Ecología, 5751 Murray Hall, Universidad de Maine, Orono, ME

04469-5751 E-mail: dowse@maine.edu

176 HB Dowse
que la conducta manifiesta de las cajas negras daría pistas sobre su funcionamiento interno. En el proceso, una
enorme cantidad de información sobre los ritmos y sus comportamientos se compiló a partir de una amplia
variedad de organismos bajo múltiples paradigmas experimentales. Efectos de la temperatura, el comportamiento
de arrastre, fásica y efectos tónicos de luz y otros zeitgebers, respuesta o falta de la misma a muchas toxinas y
fármacos, todos fueron cuidadosamente registrados. El punto de referencia 1960 Cold Spring Harbor Symposium
resume la mayor parte de este trabajo clásico y sigue siendo un difícil toobtain clásico digno de la posesión
(Chovnik, 1960).
No fue hasta la década de 1960 que los esfuerzos concertados de averiguar el reloj en sí comenzó
en serio (revisión: Edmunds, 1988). Una serie de modelos hipotéticos de reloj incorporado
sistemáticamente avances en biología celular y molecular como aparecieron. Entre éstos, como es
sabido, fue el chronon (Ehret y Trucco,
1967), que postula una cadena cíclica de los acontecimientos de transcripción y traducción secuenciales.
No mucho después de que se estableció el modelo de mosaico fluido de la membrana, se propuso un
modelo de escape basado en la difusión de membrana (Njus et al., 1974). Se propusieron Oscilaciones en
gradientes de protones en mitocondrias (Chay, 1981). No ha habido una falta de propuestas de 24 h
escapes.
8.1 El Molecular Reloj Dogma
A finales de 1960, Ronald Konopka decidió adoptar un enfoque hacia adelante genética para el problema con el
organismo más lógico trabajar con en el momento, o tal vez en cualquier momento, a saber, Drosophila
melanogaster. La contribución de la mosca de la biología a través del tablero ha sido y sigue siendo titánica y las
herramientas moleculares y genéticos disponibles todavía van a la cabeza (véase, por ejemplo, Hall, 2003a).
descubrimiento revolucionario de Konopka fue el período de (per) gen (Konopka y Benzer, 1971). Aquí estaba un
gen con tres alelos en la mano que produjeron corto ( por S), largo ( por L) períodos, y nulos ( por 0 y por -) que eran
arrítmico. Por algunos criterios, esto era evidencia formal de que un “verdadero engranaje” del reloj había sido
encontrado. La lógica es, si se puede cambiar el periodo o eliminar el temporizador cambiando una sola proteína,
entonces debe, por fuerza, ser una parte de un oscilador con un período de 24 h (Dunlap, 1999).
A partir de este punto de apoyo, se reveló que el resto de la maquinaria molecular que ahora comprende la
teoría casi universalmente aceptado de la relojería biológica. Estos han sido revisados extensamente en otro
lugar en múltiples ocasiones, y no deberán hacerlo aquí aparte establece los fundamentos del mecanismo
suficientes para nuestro propósito (revisión: Dunlap, 1999). En esencia, hay un subconjunto de los “genes reloj”
que producen proteínas a través de la transcripción y la traducción. Esta es la parte “positiva” del bucle. Estas
proteínas del reloj y luego interactuar de diversas maneras en última instancia, se retroalimentan
negativamente en su propia transcripción en concierto con otros productos de los genes reloj. El resultado se
reduce títulos de las proteínas iniciales. El ciclo continúa como los elementos negativos descenso en el sistema
y la fase de expansión comienza de nuevo. Este es el núcleo de transcripción-traducción oscilador (TTO)
(Dunlap, 1999). Los genes y proteínas específicas y sus roles varía en los organismos, pero la
8 de gama media Ultradian Rhythms en Drosophila y el reloj circadiano Problema 177
principio sigue siendo el mismo. En la marcha, la por y eterno genes se transcriben en la fase positiva, y
las proteínas PER y TIM inician retroalimentación negativa (revisión: Hall, 2003b).
Cuando los laboratorios moleculares y genéticos agarraron la por hallazgos y corrió, el cuerpo imponente de la
información recopilada por los primeros trabajadores, la mayoría de ellos cuidado, personas innovadoras, parece haber
quedado en el olvido. Pero siempre llega un ajuste de cuentas. En este capítulo se iniciará visitando de nuevo un
resultado de edad y su puesta en marcha para el análisis cuidadoso como un reloj “patrón oro”. Vamos a aplicar estos
números para el modelo de reloj molecular TTO genérica actual a la crítica de su desempeño. a continuación, vamos a
examinar un modelo alternativo y la evidencia concreta de que se encuentran en los ritmos de la mosca.
8.2 Lecciones de los Herederos de William Harrison
Para analizar el rendimiento de nuestro reloj de prueba vamos a emplear las técnicas estadísticas estándar
de la ciencia de cronometraje (Allan et al., 1997). Aquí, por supuesto, se trata de un inherentemente incorrecto
reloj. Es hacia dian, por lo que no mide la longitud de un día particularmente bien. Pero un reloj circadiano
dado todavía puede ser muy preciso, ya que puede mantener así su propio período innata, y al relajar el
requisito de que se mida con precisión un día, lo podemos comparar estadísticamente a otros relojes.
Casi todos los relojes conocidos de invención humana constan de dos partes distintas (Allan et al., 1997). El
primero es el oscilador de fuente de tiempo o patrón de frecuencia. En tiempos pasados, que consistió en la
observación de los procesos celestes tales como la rotación de la tierra medida contra el sol, luna, estrellas, o
con nombre. Este progresó a relojes de péndulo con fuentes de energía y mecanismos de escape para liberar
esa energía en alícuotas regulados. Continúa la necesidad de relojes cada vez más precisos llevó a emplear
vibraciones de cristal de cuarzo piezoeléctricos y de ahí a los relojes atómicos utilizando la llamada estructura
fina de las líneas de absorción y emisión cuántica. El reloj atómico de cesio es un ejemplo y proporciona el
estándar actual para el segundo UTC utilizado en la red de distribución del tiempo GPS y en los laboratorios
estándar casi todos los tiempos actuales. La segunda parte de un reloj es una mostrador o “ integrador ”Que
convierte la salida del oscilador fundamental en la información en tiempo útil. La periodicidad frecuencia
relativamente alta del péndulo, por ejemplo, estaba conectado a un mecanismo que convierte la entrada de
oscilación en la medición del tiempo útil. Ambas partes del mecanismo tendrán inexactitudes inherentes que
surgen de causas únicas para su mecánica de funcionamiento (reseña: Allan et al., 1997).
Para probar el máximo rendimiento, se necesita un punto de referencia. Si una versión específica de un sistema
alcanza un punto de referencia de rendimiento dado, entonces hay que aceptar que el sistema y sus parientes son, en
general, capaz de un rendimiento al menos similares, aunque la norma no siempre se alcanza en todos los casos
individuales. Tomaremos un contador de tiempo circadiano muy buen comportamiento y preciso como nuestro punto
de referencia. En el anteriormente mencionado volumen 1960 Cold Spring Harbor Symposium (Chovnik,
178 HB Dowse
1960), los registros fueron publicadas por la ardilla voladora, volans Glaucomys por DeCoursey (1960). La figura
2 de ese documento, en particular, merece atención. El animal se puso en DD a 20 ° y se registró su actividad
rueda de funcionamiento durante 25 días. La alimentación se realiza según sea necesario y discretamente en
completa oscuridad. La precisión de la periodicidad es sorprendente, y esto no es atípico de la actuación de los
cuales los mamíferos son capaces.
La Figura 2 de la DeCoursey (1960) de papel se escaneó (HP Scanjet 4850 ®) y el resultado se hizo una
imagen jpg (Fig. 8.1) como. Para extraer información sobre el calendario, se eligió un solo evento en la fase
del animal, a saber, el inicio de la actividad de rueda de rodadura. Esto se hizo mediante la colaboración con
la imagen escaneada en Microsoft Photo Editor ® que proporciona la posición del cursor en píxeles. La escala
de 24 h en la imagen escaneada era 529 píxeles de longitud. El inicio de la actividad durante cada objetivo 24
h día por lo tanto se pudo estimar el límite de 2 min 42 s, la anchura de un solo píxel. número de píxeles se
convirtió en horas y fracciones de los mismos del día 24 h (ordenadas) con horas del experimento como la
abscisa. Estos datos se sometieron a análisis de regresión (Sistema de Análisis Estadístico, procedimiento
GLM). Como podría esperarse, el ajuste lineal es excelente: P = 0,0001, P = 0,0001, r 2 = 0,99945. La
intersección es 14.49 ± 0.028 h (SEM) y la pendiente es -0,017 ± 0,00008337 (SEM). A partir de esta línea de
regresión, se estima el periodo ( τ) del ritmo, en 23.586 h de la manera estándar.
Normalmente, el análisis de la precisión de cronometraje se realiza mediante la determinación de lo bien que un reloj
calcula la longitud de la segunda estándar sobre un cierto intervalo. Esto es un
Fig. 8.1 Veinticinco días de datos tomados por registrador de eventos para la actividad de rueda para correr de una ardilla voladora, volans
Glaucomys, alojada en 20 ° en la oscuridad constante. (De DeCoursey, 1960.) Horas de inicio se digitalizaron para el análisis como se describe
en el texto
Fig. 8.2 Los tiempos de inicio de la actividad tomada de la Fig. 8.1 se representan por “*”. La línea continua es la regresión de la hora de
inicio de la actividad en el tiempo (en horas)
intervalo establecido por la oscilación de un átomo de Cs (Quinn, 1991). mediciones son esenciales precisión
de la frecuencia y la estabilidad y precisión de la hora y la estabilidad. Vamos a hacer sólo una suposición para
trabajar los datos ardilla en este formato, es decir, que el reloj del animal está intentando medir un segundo
estándar contando hasta
84,909.6 s por ciclo circadiano, es decir, de la actividad de inicio a la siguiente aparición. Este número proviene
del periodo calcula a partir de la línea de regresión como el período real del ciclo, pero dado que el modelo lineal
es un ajuste perfecto cerca, esta se justifica. Inicialmente, para mayor claridad y continuidad con la trama
actogram y la práctica común en la literatura, horas serán utilizados como el intervalo de tiempo fundamental en
lugar de la segunda.
Lo primero que mira en el error por el trazado de la diferencia entre los puntos calculados a partir de la
ecuación de regresión y el inicio real de cada día. Esto produce la Fig. 8.2. El análisis de estos errores, obtenemos σ
2= 0.2292 h y σ = 0.0957 h. Por lo que nuestra ardilla puede medir 23.586 h, o 84,909.6 s ± 0,0957 h o ± 344,5 s, casi
dentro de los límites impuestos por el tamaño de píxel en la imagen escaneada. Esto se traduce además a la
medición de una hora dentro de ± 14,3 s y el segundo UTC estándar de ± 3,99 × 10 -3 s, o aproximadamente 4 ms.
Aquí es de referencia del reloj biológico.
Hay más matemáticamente formas sofisticadas para analizar estos datos que vamos a emplear para la
integridad y para permitir la comparación con otros cronometradores. Las medidas estándar de varianza no se
comportan bien cuando se aplica a los temporizadores. Ellos tienden a aumentar sin límite cuando se extiende la
longitud del intervalo de muestra y
180 HB Dowse
una mejor estadística fue elaborada, la varianza de Allan σ τ 2 ( Sullivan et al., 1990; reseña:. Allan et al, 1997).
Para cada prueba, tomamos el error de frecuencia a ser y (t) = ( ν 1 - ν 0) / ν 0, dónde ν 0 es la frecuencia del oscilador
de calibración y ν 1 la de que el oscilador está probando Howe et al., 1981). Hemos establecido la frecuencia
observada como el recíproco del periodo observado de cada ciclo en comparación con la calculada a partir de
la ecuación de regresión. Los errores de frecuencia para cada ciclo y 1, y 2, Y ... norte son diferenciada para producir
N - 1 lecturas: y 1 = mi 2 - e 1, y la suma de las diferencias al cuadrado de la media se calcula seguido por la media /
2. Esta estadística tiene claramente la forma de varianza y su raíz cuadrada de que la desviación estándar.
Normalmente, esta raíz cuadrada σ τ se informa a cabo (Howe et al., 1981). Hacer esto para el Glaucomys
los rendimientos de reloj σ τ = 7.118 × 10 -4. Un reloj de cristal de cuarzo barato podría tener una varianza Allan, de 10 -7 en
este intervalo de tiempo, mientras que un reloj de hidrógeno-maser se presentará en el 10 -14 nivel (Clynch, 2002).
Entonces, ¿cómo este reloj ardilla comparar con otros cronometradores? William Harrison, en el siglo 18, en
última instancia, ganó un premio en metálico sustancial para el cronómetro de una nave para medir la longitud
suficiente para cumplir con el estándar de la Corona de precisión - 3 s por día (Allan et al., 1997; Sobel, 1995). reloj
viviente de nuestra ardilla en realidad se encuentra dentro de unos pocos minutos de conocer a esta norma y que han
publicado datos para establecer este número dura. Ahora podemos evaluar si el mecanismo putativo TTO es, de
hecho, capaz de este tipo de rendimiento. Si no es así, entonces tenemos que, por fuerza, recurren a la pregunta
fundamental de lo que es en realidad el temporizador. Continuamos nuestro análisis.
8.3 Fuentes de Precisión e imprecisión en TT osciladores
Vamos a considerar el reloj biológico a la luz de esta generalización fundamental de reloj de dos partes. Cualquiera que
sea la frecuencia fundamental del oscilador subyacente es, debe ser acoplado a la salida biológicamente significativo. El
instante de inicio de la carrera es un momento de fase mandado por el sistema de salida, pero no está necesariamente
conectado directamente con el patrón de frecuencia. El animal se le pide que introduzca la rueda por alguna señal del
sistema nervioso central, a continuación, comienza a funcionar. Esto debe ser una cadena secuencial bastante ruidoso
de los acontecimientos en y de sí mismo. Parte del error en el funcionamiento libre es de inexactitud del oscilador
inherente (imprecisión, en sentido estricto), que forma parte de la encimera o el acoplador y ahora hay que sumar un
error del mecanismo neural que acopla el reloj con el comportamiento real.
Hay una manera de dividir el error si los datos son suficientes en la mano. En la misma página de (1960)
Artículo DeCoursey, hay un registro de otra ardilla arrastrado a un ciclo LD (la Fig. 4). Aquí, tenemos un reloj que
es a la vez precisa y preciso. El periodo de salida del reloj / integrador / acoplador es casi exactamente 24 h a
juzgar por el punto de fase inicio correr, y el estándar de frecuencia de la información de temporización del reloj
de temporización mecánica puede ser considerado perfecto en términos relativos. Si nos fijamos en el error del
reloj arrastrado en este animal, se puede estimar la cantidad de variación es el resultado de la “salida del
comportamiento contando /” la mitad del reloj. Esta es la parte
Fig. 8.3 Cincuenta y tres días de pruebas la actividad de la rueda de una ardilla voladora. Light-en durante la fase de LD indicada por las líneas
sólidas. (De DeCoursey 1960, Fig. 4.)
182 HB Dowse
Fig. 8.4 registros de actividad como anteriormente para otra G. volans inicialmente de funcionamiento libre en DD hasta el día
5. La exposición a la luz baja comenzó el día 5, y un 12L: 12D ciclo comenzó el día 8 y continuó hasta el día 48. Después de un
período de transitorios que llevaron al animal en fase con el ciclo LD, permaneció arrastrado desde aproximadamente día 21
hasta que se terminó una vez más el ciclo. Veinticinco días de inicios de actividad fueron digitalizados a partir del día 22 en (De
DeCoursey, 1960)
es decir, utilizando la información geofísica, aquí un ciclo LD impuesta por un reloj de precisión. Podemos
comparar su rendimiento con los datos adquiridos en DD cuando el mecanismo de salida de ese animal en
particular estaba consultando su oscilador interno. La diferencia debe ser el error del oscilador interno solo.
Figura 8.3 muestra los datos del animal arrastrado (DeCoursey, 1960). Para mantener la coherencia con el primer
animal, vamos a ver una carrera de 25 días a partir de 3 días después de que el animal se estableció a partir de los
transitorios de cambio de fase. Posiblemente, puede haber un efecto posterior residual aquí y Esto se evidencia por una
muy pequeña inclinación en la línea con el mismo signo que los transitorios observados antes de arrastre encerrado. Los
datos se escanea y se registró con aproximadamente la misma precisión de píxel como anteriormente para la parecida
animales DD. El análisis de regresión dio una pendiente de 0,00046 intercepción 14.91 h. τ = 24.01 h, con p = 0,0001, (Fig.
8.4). En términos estadísticos estándar, la precisión es de ± 2,57 min o 154 s donde estamos NO en comparación con el
reloj interno del animal, que no está poniendo a cabo exactamente un período de 24 horas, pero al período zeitgeber de
exactamente 24,0 h ya que esto es lo que es en última instancia, consultar. estadística de Allan σ τ = 8,98 × 10 -5, o sobre un
pedido
de magnitud menor que el reloj de funcionamiento libre en DD. Simplemente restando este “integrador” desviación
estándar del valor para el animal en los rendimientos DD ± 190 s, o menos de 2 ms de error en la medición de un
segundo estándar.
8.4 El TTO Objetivamente considerado como un estándar de frecuencia
En el caso del reloj basado en TTO putativa de nuestra ardilla, tres por genes se transcriben no
sincrónicamente en respuesta a una señal positiva de un heterodímero, RELOJ :: Bmal, que consta de
productos de la reloj y Bmal genes. Estos forman un complejo en el citoplasma, potencialmente con otros
jugadores, y desde allí regresar al núcleo donde operan negativamente en el reloj :: Bmal para apagar la
transcripción de la por genes. El complejo POR disminuye en el citoplasma, probablemente debido a la
fosforilación, y la retroalimentación negativa cesa como el complejo disminuye posteriormente en el núcleo,
liberando RELOJ :: Bmal a la rampa hasta la transcripción en los tres por genes una vez más para renovar el
ciclo (revisión: Dunlap, 1999). Nos preguntamos si una secuencia de eventos, con picos anchos de
abundancia de las transcripciones y las proteínas del orden de 8-12 h tal, es capaz de la clase de precisión
que vemos en el reloj que acabamos de analizar. El inicio de la ejecución debe ser programado por el reloj de
a bordo con un error conocido que es muy pequeño en comparación con los eventos de largo de la oscilación.
La familia TTO de los osciladores se ha modelado ampliamente, y los modelos matemáticos pueden ser útiles para
abordar la cuestión de precisión, pero hay problemas. Se ha argumentado (Endy y Brent, 2001) que el modelado de
procesos celulares es problemático, ya que algunos ejemplos han dado lugar a predicciones del comportamiento futuro.
La inicial Drosophila modelo de reloj de Goldbeter (1995) es un ejemplo digno de mirar en esta luz. Es determinista con
parámetros libres que deben ser elegidos cuidadosamente y de forma arbitraria. Tiene solamente una estrecha gama
de valores de los parámetros que pueden producir una solución que oscila, aunque estas oscilaciones son robustos.
Más allá de esta ventana se encuentran oscilaciones amortiguadas que degeneran a un estado estacionario.
Descubrimiento de componentes moleculares más la hacía discutible rápidamente, pero sirvió como base para el
trabajo posterior.
Es importante destacar que esto era un modelo determinista, es decir, basado en ecuaciones diferenciales que
resuelve numéricamente (Goldbeter, 1995). El problema es que las reacciones cruciales en el esquema de reloj TTO
presentados anteriormente son estocásticos, y sujeto al error aleatorio. RELOJ :: Bmal debe encontrar sus sitios de unión.
La velocidad de esta depende fundamentalmente de la cantidad de estos heterodímeros en el núcleo (Riggs et al, 1970;..
Berg et al,
1981). Del mismo modo, para crear el complejo necesario para el transporte fuera del núcleo a través del poro
nuclear, eventos de unión estocásticos para el transporte deben ocurrir proteínas (Alberts et al., 2002). En el
citosol, el complejo PER debe formar como resultado de la difusión y enocunters aleatorios. Y así sucesivamente
en cada paso. Con esto en mente, un modelo estocástico fue desarrollado que tuvo en cuenta estas
preocupaciones (Barkai y Leibler, 2001). El uso de simulaciones de Monte Carlo, se puso a prueba un modelo
muy simple reloj. Inicialmente, el modelo produjo periodos y amplitudes muy fluctuantes. Sin embargo, con el
refinamiento, este problema fue resuelto. Aún así, lo mejor que podría hacer
184 HB Dowse
era producir períodos con errores algo menos de 10%, es decir 2,4 h (Barkai y Leibler, 2001). Esto está
lejos de la más o menos 2 min la ardilla puede producir. Un modelo más determinista para el reloj de los
mamíferos fue desarrollado que tuvo información más adelante molecular en cuenta (Leloup et al., 2003),
así como una versión estocástica basado en un modelo simplificado (Gonze et al., 2002). En este último
caso, el periodo producido fue de ± 2,8 h. Aún lejos de la realidad.
A partir de la precisión conocida del reloj ejemplar anterior, y dado el número desconocido, pero podría
decirse moderado de pasos en cualquier TTO del mundo real concebible, el término de error para cada paso
tendría que ser pequeña, una vez que se divide, sin duda en el orden de unos pocos segundos para producir 2-3
errores min al final de cada ciclo. Esto es especialmente desalentador cuando la información de tiempo
resultante deberá ser integrado a poner la ardilla en su rueda de correr en el momento justo, un proceso con sus
propios errores inherentes a añadir en.
8.5 Un Ultradiana Frecuencia estándar para el reloj circadiano
¿Es esta la única manera de una célula podría decir la hora, el único modelo queda en pie? Una familia de hipótesis en
competencia sostiene que el sistema molecular TTO 24 h observable NO es el estándar de frecuencia, en lugar de que
comprende la otra mitad del reloj, el contador o integrador / lado de salida que las parejas cualquiera que sea el oscilador real
es a la fisiología del organismo . Los supuestos sobresalientes son que mucho de mayor frecuencia osciladores celulares
ultradian proporcionan el patrón de frecuencia, y que existen múltiples osciladores en una sola célula que actúa en conjunto.
Los osciladores son independientes de los sistemas que se están programados para no imprecisiones debido a la
retroalimentación potencialmente caótico. La razón de la hipótesis de este escenario no es que se basa en los relojes de
ingeniería humanos en busca de inspiración, más bien lo contrario. Desde una perspectiva evolutiva, la naturaleza tiende a
evolucionar las configuraciones más eficaces por la selección natural. Más tarde, los ingenieros encuentran que la naturaleza
les ha golpeado con el punzón. Un ejemplo de ello: el sistema de reloj que programas de eventos durante el ciclo celular
proporciona algunos ejemplos excelentes de lógica gating que se utilizan en los ordenadores digitales (Alberts et al., 2002).
Este es un claro ejemplo de evolución convergente. No reloj humandesigned ha tenido un patrón de frecuencia de 24 h desde
fueron abandonados relojes de sol y mesas de ocultación astronómicos (Allan et al., 1997). Este es un claro ejemplo de
evolución convergente. No reloj humandesigned ha tenido un patrón de frecuencia de 24 h desde fueron abandonados relojes
de sol y mesas de ocultación astronómicos (Allan et al., 1997). Este es un claro ejemplo de evolución convergente. No reloj
humandesigned ha tenido un patrón de frecuencia de 24 h desde fueron abandonados relojes de sol y mesas de ocultación
astronómicos (Allan et al., 1997).
El argumento expuesto y promocionado como férreo, que por debe codificar o ser en realidad un engranaje, es que
la serie alélica para el gen muestra periodicidades cortas, largas, y nulos en el rango circadiano como se describe en
más detalle a continuación (Dunlap, 1999). Por analogía, al cambiar la longitud de un péndulo o la destrucción de un
reloj mecánico, se podría lograr resultados similares. Pero tenga en cuenta lo siguiente: La entrada a un reloj de pared
eléctrica común es la tensión de la línea 60 Hz de forma sinusoidal. Este es el patrón de frecuencia. La segunda mitad
de este reloj de dos partes es un mecanismo de engranaje que transforma esta entrada de alta frecuencia a segundos,
minutos y horas. Si cambia el diámetro o destruir un solo engranaje de este mecanismo integrador, también puede
cambiar la salida predecible. Pero lo harás no han cambiado el patrón de frecuencia en absoluto.
Un oscilador ultradiana como patrón de frecuencia tiene varios componentes muy atractivos. En primer lugar, los relojes
más precisos que se utilizan actualmente tienen los osciladores de frecuencia más altos como su base (Itano y Ramsey,
1993). Para un reloj celeste, la rotación de la Tierra es una base de tiempo de 24 h justo, pero con las mareas, etc., no es tan
bueno como se podría pensar. Es cierto que es muy lejos el dinero en comparación con los relojes atómicos modernos (Allan
et al.,
1997). En segundo lugar, dado que incluso los relojes más precisos tienen errores inherentes, publicada el estándar de
tiempo no se basa en una sola unidad que se sienta en alguna parte, pero en la salida combinada de un conjunto de relojes.
Todos los centros oficiales de temporización usan este paradigma (Allan et al., 1997).
Las estadísticas de por qué funciona es sencilla. Considere un oscilador de funcionamiento independiente.
Cada ciclo tiene un error que es independiente de cualquier error anterior, pero los errores todavía será
acumulativo. Si nuestro oscilador tiene una desviación de 1 ms en 1 s (basado en el cálculo de una unidad de
desviación estándar de los datos), a continuación, después de 100 s, sería fuera por 1 × Ö 100, o 10 ms. Pero si
tenemos, por ejemplo, 100 de estos osciladores operan en un conjunto, entonces tomar 10 / Ö 100, o sólo 1 ms
(ejemplo práctico:. Allan et al, 1997). Mediante el uso de un conjunto de osciladores de alta frecuencia dentro de
la propia célula, el marcapasos podría fácilmente alcanzar el alto nivel establecido por el reloj de nuestra ardilla.
Esto ha sido demostrado a nivel macroscópico. Cuando las neuronas individuales de reloj maestro del mamífero
en el supraquiasmático Nucleus (SCN) se prueban individualmente, que producen ritmos inexactos. Como
conjunto, sin embargo, la precisión mejora notablemente (Herzog et al., 2004).
ritmos ultradian son casi tan ubicuo como los ritmos circadianos. Aquí, definimos períodos ultradian como aquellos
de entre aproximadamente 1 y 18 h y les etiquetar de gama media para distinguirlos de frecuencias muy altas:
oscilaciones más rápidos reflejan los procesos metabólicos (Lloyd y Edwards, 1984; Edmunds, 1988), y 19 h es
aproximadamente el período medio se muestra por el mutante reloj circadiano por S en Drosophila ( Konopka y Benzer,
1971; Hall y Kyriacou, 1990). oscilaciones ultradian se han encontrado en organismos tan dispares como organismos
unicelulares (Lloyd et al, 1982;. Michel y Hardeland, 1985) y mamíferos (Daan y Aschoff, 1981). Se producen tanto en
la presencia y la ausencia de los ritmos circadianos normales, y se encuentran también en los animales que carecen
de los ritmos circadianos, pero manifiestan un periodicidad de las mareas o lunar (Dowse y Palmer, 1990, 1992).
8.6 ultradianos Ritmos en Drosophila
Pasamos ahora a ritmos ultradian en la mosca, y nos centramos en tres cuestiones fundamentales. En primer lugar,
son ritmos ultradian evidencia de oscilaciones subyacente o son simples epifenómenos debido su existencia a las
interacciones entre los relojes circadianos o “ruido aleatorio”? En segundo lugar, ¿cuál es la función de estos relojes
de alta frecuencia si las hay? En tercer lugar, ¿hay alguna relación funcional entre los ritmos circadianos y
ultradian? Para abordar estas cuestiones, se revisan los experimentos, principalmente los que utilizan
Drosophila como un sistema modelo.

ritmos en ultradian Drosophila la actividad locomotora se informó por primera vez por Dowse et al. (1987) en los
animales mutantes que carecen de un alelo funcional de la período de (per)
186 HB Dowse
gene. Las mutaciones de este gen ligado al sexo afectan ritmicidad en Drosophila en formas sorprendentes
(Konopka y Benzer, 1971; Hall and Kyriacou, 1990). por Largo ( por L) ralentiza el reloj a un período de
aproximadamente 29 h, mientras por Corto ( por S) acelera el reloj a un período de aproximadamente 19 h. El no
funcional ( nulo) alelo se mencionó anteriormente, por 0, junto con deleciones superpuestas heterocigotos que
eliminan el locus completo (aquí
por -) ( Smith y Konopka, 1981; Bargiello y Young, 1984; Reddy et al., 1984) para eliminar también los ritmos
circadianos normales, al tiempo que revela una gran cantidad de periodicidades higherfrequency (Dowse y col.,
1987).
Cuando por o o por - moscas se crían en un ciclo de luz-oscuridad (LD) y su movimiento se registra en la
oscuridad constante (DD), no existe una organización coherente de la actividad en combates claros (Konopka y
Benzer, 1971; Smith y Konopka, 1981). Esto contrasta con el tipo salvaje, por +, moscas, que exhiben la
modulación de la amplitud de la actividad en ciclos evidentes de aproximadamente 24 h (Konopka y Benzer,
1971). La simple inspección de los datos del registrador de eventos, y el uso de técnicas de análisis de señales
digitales groseramente insensibles como el “periodograma” (Enright, 1965, 1990) son generalmente insuficientes
para revelar los patrones subyacentes (ver Dowse y Ringo, 1991), sin embargo estos ritmos en realidad son
suficientemente robusto que incluso esta técnica analítica Qué revela periodicidades ultradian en
aproximadamente 30% de por 01 moscas analizadas (Tomioka et al., 1998).
(. Dowse et al, 1987), se utilizó una técnica de análisis espectral sensible, MESA (análisis de
máxima entropía espectral; Dowse y Ringo, 1989a, 1991;. Levine et al, 2002), junto con una prueba
sólida para la significación, la correlogram ( Chatfield, 1989; Dowse y Ringo, 1989a), y descubrieron
que más de la mitad de la por o y
por - animales ensayados tenían ritmos ultradian clara-en el rango de 4-18 h. Por lo general, el análisis
espectral reveló más de una periodicidad. Los períodos de estos ritmos eran múltiplos rara vez simples (por
ejemplo, 10,0 y 17,5 h), y por lo tanto no podrían haber surgido de armónicos de un período más largo. La
presencia de ritmos ultradian no se limita a por 0 y por - mutantes. Encontramos eso por L moscas también se
muestra fuertes ritmos ultradian en los espectros de su actividad; tipo salvaje hizo también, aunque en
menor medida (Dowse y Ringo, 1987). por S animales muestran mucho menos potencia en el rango ultradian
(Dowse y Ringo, 1987); alternando potencia de la señal de corriente es equivalente a la varianza en los
datos con la media componente (corriente continua) elimina y proviene de una analogía señal electrónica
(Beauchamp y Yuen, 1979).
Cuando de tipo salvaje Drosophila son criados en la oscuridad constante y luego se prueban como adultos en
DD, sin haber sido expuesto a la luz y mucho menos cualquier iluminación cíclico, que con frecuencia se asemejan por
0 en ser ya sea arrítmico o en la visualización de múltiples ritmos ultradian (Dowse y Ringo, 1989b; Potencia et al.,
1995a). Algunos de estos animales DD-criados tener residual de tipo salvaje ritmicidad circadiana, algunos tienen por
L-
como ritmos, y algunos son inusuales en la visualización de los ritmos circadianos cortas, débiles ( τ = 20-22 h;
Dowse y Ringo, 1989b; Potencia et al., 1995a). La cría de animales en LD o luz constante (LL), seguido de la
prueba en LL también produce por o- como el comportamiento, con múltiples periodicidades ultradian (Fig. 8.5) (Power
et al., 1995a).
Otros investigadores han informado de que DD-cría de moscas de tipo salvaje no produce la ritmicidad
ultradiana hemos observado (Sehgal et al., 1992;. Tomioka y col,
Fig. 8.5 Una mosca de tipo salvaje criado en LD y probado en LL brillante. Una vez más, todos los análisis indican ritmicidad ultradian
significativa en la ausencia total de cualquier componente circadianos en el espectro (Power et al., 1995a)
1997; Kaneko et al., 2000), sin embargo en todos los casos huevos embrionados de animales alojados en LD,
fueron trasladados a DD. En nuestro trabajo, fueron alojados nuestras culturas para múltiples generaciones en DD.
Los cultivos se tendieron ya sea bajo rojo lejano (Dowse y Ringo, 1989b) o con luz infrarroja (Power et al., 1995a).
En ningún momento se expusieron a cualquier otra luz.
Es difícil cambiar sobrevuela desde el modo ultradiana al modo circadiano. Las moscas prestados rítmica en
el modo ultradian por cría DD adecuada se pueden conmutar al exponerlos a ya sea un pulso de horas o a dos
ciclos completos de LD como adultos (Power et al., 1995b). Cuando regresó a DD, por S animales vuelven a sus
patrones rítmicos normales con periodicidad corta adecuada, mientras que de tipo salvaje moscas a menudo no
para convertir a su cerca de 24 h periodicidad. La exposición de embriones o larvas no tuvo efecto sobre los
patrones de adultos (Power et al., 1995b).
desconectado (Disco) mutantes poseen ojos que no se pueda conectar a la del desarrollo del
cerebro, y faltan otras partes del sistema nervioso, incluyendo porciones de los lóbulos ópticos (Steller
et al., 1987). Estos animales son ciegos, y son
por o- como en el comportamiento rítmico (Dushay et al., 1989). Ellos también muestran fuertes ritmos ultradian
(Dowse y col., 1989). Ceguera sí sola es insuficiente para bloquear ritmicidad normal, como el mutante ningún
potencial receptor A (NorpA) bloques de la retina
188 HB Dowse
transmisión de la luz en todas partes, no sólo en los ojos compuestos (Pak, 1975, 1979), sin embargo,
permite ritmos normales entrainable a ciclos de luz (Dushay et al., 1989). Del mismo modo, la falta completa
de ojos o lóbulos ópticos no produce la disco En consecuencia, desde pequeños lóbulos ópticos (SOL) y oculis
sinusoidales (SO) mutaciones están muy cerca de tipo salvaje en su comportamiento rítmico (Helfrich y
Engelmann, 1983; Helfrich, 1986;. Dushay et al, 1989). Este efecto es análogo a la destrucción de
organización circadiano en mamíferos después de lesioning del núcleo supraquiasmático (SCN) del
hipotálamo (Rusak, 1977; Rosenwasser y Adler, 1986). Basado en la evidencia variada considerable
“neuronas marcapasos” se han localizado en el cerebro de la mosca, ausente en el disco moscas mutantes,
que parecen absolutamente esencial para la ritmicidad circadiana (Zerr et al, 1990; Helfrich-Förster, 1998;
revisión:. Hall, 2003b) (véase más adelante para mayor discusión).
Otros manipulación ambiental también puede enriquecer la porción ultradian del espectro. Los ritmos de actividad
de Drosophila que el óxido de deuterio se había administrado ( 2 H 2 O o D 2 O) a través de agua potable reveló aumento de
potencia en el rango ultradian; esto era cierto para todo el por alelos mutantes y de tipo salvaje (White et al., 1991).
Curiosamente, los efectos sobre el poder y la fuerza de la señal ultradiana no fueron estrictamente la dosis
dependiente. Incluso la concentración más baja de 2 H 2 0 utilizado en el experimento (10%) causó graves interferencias
con la función de reloj circadiano normal. También había una pérdida general de la fuerza en la señal circadiano como
se evidencia por una disminución de la relación señal a ruido (SNR). Y, sin embargo, las moscas no estaban
enfermos. Lejos de ello, la supervivencia fue mayor al 10% y el 20% 2 H 2 0 que en 0%. La capacidad de inducir la
ritmicidad ultradiana farmacológicamente es una herramienta potencialmente interesante para la investigación de alta
frecuencia de la periodicidad en este sistema.
8.7 Son Ultradiana Ritmos en Drosophila "Real"?
Una cuestión importante es si o no los ritmos de comportamiento se ultradian (1) producidos por las
interacciones de los cronometradores circadianos, (2) artefacto al azar puro, o (3) las expresiones abiertas de
los relojes celulares de muy alta frecuencia. periodicidades ultradian están bien documentados en los
sistemas de mamíferos. Por ejemplo, se producen de forma natural en forma de episodios de sueño de
movimientos oculares rápidos (REM), sustituido con periodicidad en el estado de conciencia y el dominio
psicomotor durante los períodos de vigilia (Webb y Dube, 1981). En ratas, la medida de la ritmicidad ultradian
en el registro de actividad está bajo control genético, con algunas cepas que muestra episodios de alta
frecuencia muy pronunciadas de actividad superpuesto sobre el ritmo circadiano (Büttner y Wollnik, 1984;
Wollnik et al, 1987;. Schwartz y Zimmermann , 1990). ritmicidad Ultradian también puede ser inducida
quirúrgicamente. En los animales de prueba, el sistema circadiano típicamente se rompe después de lesiones
SCN, dejando sólo ritmos ultradian (Rusak, 1977; Rosenwasser y Adler, 1986). La cirugía en el SCN también
puede afectar a la ritmicidad ultradian en cepas en las que se produce naturalmente, ya que las lesiones SCN
abolir ultradian así como los ritmos circadianos en las ratas (Wollnik y Turek, 1989).
Para este sistema, se ha propuesto que estos períodos ultradian son el resultado de múltiples osciladores
circadianos de desacoplamiento (Rosenwasser y Adler, 1986). El análisis espectral de la actividad de los
mamíferos puede indicar ritmos ultradian, pero la inspección de los datos en bruto representados en
actograms indica múltiples ritmos circadianos todavía en el trabajo. ¿Cómo podrían múltiples oscilaciones
interactuar para producir otros ritmos, distintos? En un ejemplo sencillo, si dos relojes circadianos actúan en
fase para producir un único pico, y posteriormente desacoplar, pueden ocurrir dos cosas. Los dos ritmos
pueden permanecer desacoplada y distanciarse. Suponiendo que no hay interferencia destructiva se produce,
un tiempo suficientemente largo registro con un análisis de alta resolución mostraría ambos periodicidades en
el espectro, ni ultradian. Un período largo espuria también aparecería en la frecuencia “beat”, el punto en que
se produce el refuerzo mutuo. frecuencias de batido debe ser siempre más largo que ambos ciclos que
contribuyen (Tyson et al., 1976). Alternativamente, los dos osciladores pueden recouple a 180 ° fuera de fase.
El análisis espectral mostraría una “ultradian” 12-h pico, pero las oscilaciones fundamentales sería circadiano.
Si tres osciladores están en el trabajo, puede ser que producen un patrón trimodal con un 8-h pico en el
espectro.
Es más difícil de explicar en ritmos ultradian Drosophila como resultado de la interacción de los ritmos
circadianos. Actograms de individuos que exhiben ritmos ultradian, por ejemplo, por O, no muestran múltiples
componentes circadianos y picos en los espectros no son submúltiplos de 24 h. Continuando con el ejemplo
anterior para explicar estos resultados, suponiendo que el acoplamiento no 180 ° es, pero tal vez 105 °,
entonces se producirá dos intervalos durante cada periodo de 24 h: 7 y 17 h. Pero esto no se sigue que el
análisis espectral dará lugar a dos líneas espectrales a las 7 y 17 horas. Sólo la mitad el número de picos
están presentes necesaria para 7- y 17-H ritmos, como cada otro está “faltantes”. En términos prácticos, al
analizar Drosophila registros con dos picos de actividad por California 24 h día alineado como se describe
anteriormente, habitualmente sólo vemos una única línea espectral en el período circadiano (HB Dowse,
1989). Para explicar varios períodos que resulta de la interacción periodos circadianos por lo tanto requiere
el “razonamiento de Ptolomeo”, multiplicando el número de componentes a la complejidad ridícula. se
necesita un período de 7 h cuatro relojes 28-H acoplados 7-h fuera de fase, y no hay manera de explicar el
periodo de 17 h otro de dos relojes de 34-h 180 ° antifase. No podemos concluir de esto, sin embargo, que
los ritmos que registramos en realidad reflejan la salida directa de osciladores con el mismo periodo.
Podemos excluir otra explicación ofrecida por Enright (1990), a saber, que estos ritmos son fenómenos de
corta duración que aparecen en el registro de datos por sólo uno o dos ciclos. Estos podrían ser o bien ondas
de corta duración transitoria en un estado estacionario, o verdaderamente variaciones aleatorias espurios
carentes de importancia biológica. Cuando actograms de registros ricos en ritmos ultradian se trazan modulo
24 h - el procedimiento normal para ritmos circadianos-ultradians rara vez son evidentes. Si, sin embargo,
periodicidades ultradian son detectados por el análisis espectral, y los datos se representan modulo τ para un
fuerte periodo del ritmo ultradian, ese período ultradian se hace evidente en el actogram (Dowse y col., 1987).
ritmos ultradian representados de esta manera aparecen como fuerte y regular los ritmos circadianos, y,
fundamentalmente, continúan sin cambios en el periodo o fase para toda la duración de algunos registros. los
190 HB Dowse
Fig. 8.6 Los datos de una Drosophila melanogaster que lleva el por 0 mutación que se crió y se probó en fuerte LL. No hay evidencia
alguna de la ritmicidad circadiana en la gama, sin embargo la periodicidad ultradiana es muy clara. Máxima análisis Entropía
espectral (MESA) da un pico agudo a las 11 h, y esto está fuertemente corroborada por el autocorellogram. Los datos en bruto se
representaron gráficamente como una actogram análisis array (recuadro) módulo el periodicidad ultradian primaria (recuadro), y un
simple parcela de actividad como una función del tiempo se da a la derecha (De Potencia et al., 1995a)
registro de una por 0 volar tanto criados y probado en fuerte LL se muestra en la Fig. 8.6. Cualquiera de las
condiciones o el genotipo LL deberían haber dado lugar a un animal profundamente arrítmico de forma individual,
por no hablar juntos, pero las oscilaciones ultradian son robustos y de larga duración (Power et al., 1995a). Esto es
apenas lo que se esperaría si sólo uno o dos ciclos estaban presentes, como se ha sugerido Enright (1990). Este
también más recortes en ninguna sugerencia de que interactúan los ritmos circadianos están produciendo la salida,
como en virtud de esta combinación de condiciones, no hay tales ritmos deben estar presentes en absoluto.
Cabe señalar que, si, como se argumenta más adelante, el propio reloj circadiano utiliza un conjunto de
ultradian osciladores de alta frecuencia para su base de tiempo, puede ser que los de gama media ritmos
observados en ultradian Drosophila registros de comportamiento reflejan salidas de artefactos producidos o
prestados visible por un sistema integrador dañado o ausente. Esto explicaría la alta variabilidad que hemos visto
en los períodos de estos ritmos. No hay período de ultradiana favorecida en Drosophila - Los valores son
extendido bastante uniformemente a través de la región de 4 a 18 h del espectro. Esto deja abierta la
cuestión de si muy alta frecuencia osciladores cuánticos todavía se pueden encontrar que pueden dar cuenta
de los períodos ultradian ya observados y el propio reloj circadiano.
8.8 Do de gama media Ultradiana ritmos tienen una función?
A renglón seguido debe preguntar qué propósito estos ritmos ultradian (osciladores?) Sirven de Drosophila, Si
alguna. No hay correlatos geofísicos pertinentes obvias o incluso crípticas; Además, los ritmos abiertas se
caracterizan por su amplia variabilidad (Dowse y col., 1987), lo que hace una búsqueda de una sola infructuosa
variable ambiental de enganche de fase. Conductualmente, un temporizador de 24 h es claramente útil. Por
ejemplo limitando la eclosión y la actividad adulto para las frescas veces húmedas cerca del amanecer y al
atardecer es crítico, ya Drosophila son altamente susceptibles a la desecación (Pittendrigh,
1958). Parece poco probable que la organización de Drosophila actividad en sesiones cortas discretas podría tener el
mismo valor de adaptación a lo largo de las líneas postuladas para los vertebrados (Daan, 1981) cuando hay una alta
variación interindividual tales tanto en período y en el nivel de expresión.
8.9 ¿Existe una relación entre los ritmos circadianos y

ultradianos?
La última cuestión que debe abordarse se refiere a las relaciones entre los osciladores cuánticos hipotéticos, los de gama
media observada ritmos ultradian de comportamiento, y el sistema circadiano. Si los ritmos ultradian de gama media
observada carecen de cualquier función demostrable en Drosophila, y sin embargo, si son reales (es decir, no “ruido
aleatorio”), entonces son más propensos a ser subproductos del sistema que proporciona orden temporal, y por lo tanto
proporcionar una ventana a los procesos fisiológicos de este sistema. Hemos sostenido en longitud (Dowse y Ringo, 1992)
que el reloj circadiano que observamos es en realidad el mecanismo de acoplamiento, es decir, el estándar de frecuencia no
es un oscilador con un 24-h escape. Hemos planteado la hipótesis (Dowse et al, 1987;. Dowse y Ringo, 1992), en compañía
de muchos otros investigadores (por ejemplo Pavlidis, 1971; Winfree, 1980; Klevecz et al, 1984;. Lloyd y Edwards, 1987), que
la reloj circadiano se basa en muchos escapes en conjunto. Las constantes de tiempo de estos componentes en muchos de
estos sistemas propuestos están más cerca de los de los procesos metabólicos intermedios alrededor de dos a tres órdenes
de magnitud más rápido que cualquier proceso de 24 h (Lloyd y Edwards, 1987; Edmunds, 1988). Del mismo modo, los
fenómenos de compensación de temperatura, precisión y resistencia a la intromisión farmacológico puede ser más fácil de
explicar en poblaciones de osciladores acoplados. Los modelos han tomado muchas formas. Algunos se refieren a conjuntos
de neuronas que, como se señaló anteriormente, pueden comportarse con mayor precisión en el rango circadiano de una
célula individual (Herzog et al., 2004). Los modelos han tomado muchas formas. Algunos se refieren a conjuntos de neuronas
que, como se señaló anteriormente, pueden comportarse con mayor precisión en el rango circadiano de una célula individual
(Herzog et al., 2004). Los modelos han tomado muchas formas. Algunos se refieren a conjuntos de neuronas que, como se
señaló antes, pueden comportarse con mayor precisión en el rango circadiano de una célula individual (Herzog et al., 2004).
192 HB Dowse
Se han propuesto múltiples OTT como unidades ultradian acoplados para formar el temporizador circadiano (Paetkau
et al., 2006). unidades ultradian múltiples acopladas dentro del SCN del reloj de los mamíferos se han propuesto
como la fuente de temporización, y la relación entre el número de unidades participantes y el periodo de salida ha
sido investigado numéricamente (Barrio et al., 1997). A manera de validar estas hipótesis ha sido propuesto por
Edwards et al. (2007), es decir, mediante el análisis espectral de registros rítmicos, y el trabajo realizado en nuestro
laboratorio (Dowse y Ringo, 1987) se cita como “primeros pasos en esta dirección ...”. Estos trabajadores tienen
producir un realista, por lo tanto estocástico, modelo, mostrando cómo periodicidades ultradian podrían producir
ritmos circadianos.
Nuestra hipótesis es que específicamente anteriormente por en Drosophila y por- como se requieren análogos
en otros organismos para el montaje de los componentes ultradian descubrimos en el sistema circadiano Dowse y
Ringo (1992). Postulamos una población de osciladores acoplados por los débiles, no lineal, inhibidores enlaces
fásicos. El papel de la proteína PER en este esquema era para facilitar el acoplamiento entre los osciladores.
Esta hipótesis ya no es sostenible. El papel del POR en el sistema, al menos en lo que se refiere a su
papel en el 24-h TTO, está bien trabajado y no parece haber ninguna posibilidad de que funcione de esta
manera. Además, se ha argumentado convincentemente por Hall (2003b) que la ubicuidad de los osciladores
ultradian contrasta con un papel de por en el acoplamiento de ellos. Si POR proteína es responsable de los
ritmos de acoplamiento, ya sea intra o inter-celularmente, la manifestación de este acoplamiento o falta de
ella se ve en la salida de las neuronas identificadas como el “reloj maestro” en la mosca. Se señala que si las
neuronas faltan por completo, al igual que en disco
moscas, a continuación, los animales portadores de esta mutación debe ser profundamente arrítmico, incluso hasta el nivel
de ultradians. Todavía disco moscas tienen ritmos de alta frecuencia en aproximadamente la misma proporción que se observa
en por 0 ( Dowse et al., 1987, 1989).
Pero esto apenas se condena el concepto de ultradian osciladores como patrones de frecuencia. Por el contrario,
la estructura de la TTO dilucidado en los años intermedios se presta idealmente a su reinterpretación como el contador
en una estructura de reloj de dos partes como se expone anteriormente. Como muestra el análisis anterior, es muy
difícil para apoyar la idea de que un sistema tan inherentemente descuidado podría medir el tiempo con la precisión
observada. No se puede medir una actividad al nivel de segundo bien con una frecuencia estándar órdenes de
magnitud más largos. La subdivisión de tal ciclo de periodo largo en miles de subunidades parece más allá de la
capacidad de la célula para efectuar con precisión. por tanto, planteamos la hipótesis de un reloj de doble mecanismo,
como el anterior. Un conjunto de osciladores de alta frecuencia proporciona el patrón de frecuencia y la TTO es la
subunidad dispersión contador / tiempo.
La robustez de este contador es de primordial importancia para el rostro de los ritmos observables resultantes.
Normalmente, el sistema tiene un aproximado de salida de 24 h. Esto aparecerá en prácticamente todos los aspectos
del metabolismo del organismo en todos los niveles. Mediante la alteración de un engranaje del mecanismo de salida,
más largo, más corto, o una falta de períodos se observa como se ha argumentado anteriormente. Esto es evidente en
el por
alélica serie, y hay evidencia circunstancial para apoyar la afirmación. La proporción de la ritmicidad ultradian
en las moscas homocigóticas para cada uno de cuatro alelos de
por: tipo salvaje, Largo corto, y nulo. Se encontró que la nulo alelo, por 0, tiene casi exclusivamente ritmos
ultradian, por L tiene menos, pero todavía son numerosos y están
encontrado en la presencia del período de tiempo característica, por + tiene unos ultradians, y por S prácticamente
no tiene períodos ultradian en absoluto en el espectro (Dowse y Ringo, 1987).
Así periodo se refiere a la cantidad de potencia ultradian de una manera simple. Robustez de
acoplamiento de la frecuencia media estándar del reloj a la media contador permitiría variar la potencia en el
rango ultradian a aparecer en el ritmo de la actividad locomotora. Esto se cuantificó formalmente como SNR,
calcula utilizando una técnica waveformindependent de nuestra propia invención (Dowse y Ringo, 1989a). A
la luz del reloj bipartito hipótesis de aquí, la correlación entre la fuerza putativo oscilador / contador de
acoplamiento y el período, la dependencia de la frecuencia loglineales en SNR informó en este trabajo tiene
aún más sentido. Es predecible a partir de la ecuación de regresión que, si por o debían tener un ritmo
circadiano en absoluto, que aparecería en el rango de 35 a 40 h (D y R). Esto fue confirmado de manera
espectacular por el análisis de la por o alelo, por 04. Se trata de una mutación hypomorphic, en contraste con el
amorfo original, por 01 ( no existen por 02. o por 03 alelos). Los períodos de aproximadamente 40 h se descubrieron
con una técnica de análisis espectral establecido específicamente para buscar tales ciclos largos
(Hamblen-Coyle et al., 1989).
También se planteó la hipótesis (Dowse y Ringo, 1989b) que en el Drosophila

Se requiere luz sistema o algún otro estímulo fásica activo para la inicialización correcta del reloj circadiano, en
este caso ya sea de acoplamiento interna de los múltiples osciladores de frecuencia estándar componente, o el
acoplamiento de esta población a su contador TTO, o ambos. DD-criado animales muestran una amplia gama de
periodicidades en su actividad, como se ha señalado anteriormente, y el conjunto de azar y parcial de
subunidades en diversos niveles de organización es la hipótesis sólo defendible actualmente para la amplia gama
de los resultados observados. Tenga en cuenta que por S las moscas criadas en DD realmente puede mostrar por L- como
ritmos (Fig. 8.7). Es desconcertante cómo esto podría ser posible si la maquinaria molecular se orienta a producir
un corto período de tiempo. Sin embargo, si la TTO es un integrador, su conexión con los ultradians subyacentes
podría ser altamente maleable, especialmente en animales criados-DD, fácilmente explicar la amplia distribución
de períodos observados a través de los genotipos en estas circunstancias (Power et al., 1995a). La hipótesis del
oscilador / contador es consistente con toda la evidencia. Adolece del problema de que se deben identificar los
osciladores de alta frecuencia subyacentes.
8.10 ¿Existe evidencia de muy alta frecuencia Candidato Ultradiana

osciladores?
Bünning (1964) planteó la hipótesis de hace mucho tiempo que el mantenimiento del orden temporal interno era un deber
principal de cualquier reloj celular: procesos celulares mutuamente incompatibles que no pueden ser separados en el espacio
deben estar separados en el tiempo. Es necesario que los productos del metabolismo de la célula para estar en el lugar
correcto en el momento adecuado. Oatley y Goodwin (1971) también observaron que las oscilaciones en torno a un estado
estacionario son inevitables, y que estas oscilaciones pueden ser accionados por la selección natural para producir
194 HB Dowse
Fig. 8.7 Esta mosca, probado en DD, era de un stock de animales portadores de la por S mutación que se mantuvo durante muchas
generaciones en DD sin exposición a la luz que no sea de infrarrojos. No fue expuesto a la luz visible en cualquier momento.
Sorprendentemente, es registro es indistinguible de los producidos por las moscas que llevan por L mutaciones que fueron criados
normalmente en LD y probado en DD (De Potencia et al., 1995a)
cualquier período de uso. Se propone, pues, que las múltiples oscilaciones ultradian de gama media que vemos
en Drosophila son manifestaciones de los relojes celular-mantenimiento internas de frecuencia más alta. Su
aparición como periodicidades de gama media en el registro de actividad es un artefacto de la interrupción por
cualquier medio del sistema integrador intracelular responsable de la entrega de información de tiempo circadiano
de los centros superiores de comportamiento en el SNC. La mejor relojes cuánticos serían presuma-
Bly tienen un período mucho más corto, y se encuentra en cada célula del cuerpo. Una célula que carece de estos
cronometradores moriría.
Amplias pruebas se ha acumulado en las oscilaciones de larga vida, con compensación de temperatura
en un número de organismos unicelulares (Lloyd y Edwards, 1984). El ciclo celular en estos organismos es
dependiente de la temperatura, y por lo tanto no parece ser un candidato para el control putativo por estos
osciladores de frecuencia más alta. Pero si son quantal en la naturaleza, como bloques de construcción,
pueden sumarse o restarse a alargar o acortar el período del ciclo controlada como los cambios de
temperatura, y la discrepancia se resolverían (Lloyd y Edwards, 1987; Lloyd y Kippert, 1987). Usando la
misma lógica, Lloyd y Edwards (1987) han extendido este argumento para el reloj circadiano.
Hay oscilaciones de alta frecuencia bien caracterizados en la célula que son fuertes candidatos
para los osciladores cuánticos subyacentes tal reloj (Klevecz et al, 1984;. Klevecz y Dowse, 2000;
Klevecz et al, 2004;. Li y Klevecz, 2006; Lloyd y Murray, 2007). Buscando una prueba más de este
tipo de osciladores y dilucidar sus mecanismos moleculares y las relaciones con los ritmos
circadianos en Drosophila parece ofrecer la mejor oportunidad de desentrañar el reloj de 24 horas en
este organismo.
8.11 Resumen
Se argumenta que la precisión de los relojes circadianos ejemplares es numéricamente inconsistente con el 24-h
Oscilador de transcripción / traducción (TTO) hipótesis de temporización biológica. De gama media ritmos ultradian (tener
períodos en el intervalo de 4-18 h) se han observado en la actividad locomotora de Drosophila melanogaster. Estos ritmos
de actividad ultradian son especialmente prominente cuando fuertes ritmos circadianos están ausentes, que es
característica de dos mutantes de reloj no relacionados por o y disco, así como de los individuos de poblaciones de moscas
que nunca han sido expuestos a la luz a través de generaciones o están planteadas y analizadas en LL. ritmos de
actividad ultradian ocurren también en moscas con los ritmos circadianos normales, LD criados por ejemplo, de tipo
salvaje moscas probados en DD; en estas moscas normales, sin embargo, los ritmos ultradian son generalmente débiles
y están presentes sólo en algunos individuos. En general, la fuerza de los ritmos ultradian de individuos varía
inversamente con la fuerza de sus ritmos circadianos. En muchos de los genotipos en los que hemos informado hasta el
momento, los períodos de estos ritmos se distribuyen uniformemente en todo el rango 4-18 h. A menudo, son fuertes y de
larga duración, pero, puesto que ningún correlato geofísica es evidente, su función en la regulación del comportamiento
es problemático. Se plantea la hipótesis de que estos ritmos reflejan la actividad de osciladores celulares todavía mayor
frecuencia, y que estos osciladores subyacen en el sistema de sincronización circadiano actuando como patrones de
frecuencia en conjunto. La evidencia circunstancial favorece esta hipótesis.
Expresiones de gratitud El Dr. John Ringo ha contribuido ampliamente a este capítulo en la primera edición de este libro. Agradezco al Dr.
Joel Levine para comentarios. Este trabajo ha sido posible en parte por la venta de reliquias de la familia
196 HB Dowse
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Capítulo 9
Los ritmos de las mareas
MK Chandrashekaran y VK Sharma
Resumen Varios organismos marinos que viven en la zona intermareal muestran ritmos de marea. El
carácter endógeno del ritmo permite a los organismos para determinar
hora con precisión incluso cuando la luna se oculta durante dos a tres meses a causa de cielo perpetuamente nublado.
Mientras que las características básicas de los ritmos se determinan de manera endógena, se puso a punto por las mareas
altas y bajas causadas por la atracción gravitacional ejercida por el sol y la luna. La presión hidrostática, han sido todos
propuesto turbulencia de las olas y la agitación mecánica resultante para ser señales de tiempo. El carácter fundamental de
los mecanismos de sincronización de organismos intermareales ha sido motivo de controversia durante mucho tiempo. La
evidencia empírica sugiere fuertemente un componente circadiano de la actividad apareciendo superpone a un componente
de marea. Una estrecha relación entre los ritmos de marea y los ritmos circadianos también se ha inferirse del hecho de que
los ritmos de marea son también, en gran medida, refractario a la temperatura. Mientras que en la mayoría de los casos la
importancia ecológica de los fenómenos cíclico lunar es bastante obvio, los resultados de algunos estudios preliminares
sugieren que los ritmos de marea, circadianos y lunares están conectados intrincadamente que confiere un valor adaptativo
para los organismos que habitan en los bordes de los océanos. Se revisan aquí algunas de las principales conclusiones de
los estudios tempranos que pueden ser relevantes para la comprensión de la naturaleza básica de los ritmos de las mareas.
Se revisan críticamente estos estudios con el fin de traer un poco de claridad en la manera de ver los ritmos de las mareas, y
para entender su relación con los ritmos circadianos. Se revisan aquí algunas de las principales conclusiones de los estudios
tempranos que pueden ser relevantes para la comprensión de la naturaleza básica de los ritmos de las mareas. Se revisan
críticamente estos estudios con el fin de traer un poco de claridad en la manera de ver los ritmos de las mareas, y para
entender su relación con los ritmos circadianos. Se revisan aquí algunas de las principales conclusiones de los estudios tempranos que pueden s
Palabras clave ritmos de marea, lunar, marina, cangrejo, zeitgeber, circadiano, circatidal.
9.1 El medio ambiente intermareal
La zona intermareal, también llamada la zona litoral, es la tira relativamente estrecha de la tierra, que se
encuentra entre las altas y bajas marcas de marea. Rica en nutrientes y oxígeno, esta zona es un entorno en
constante cambio e inhóspito inundado dos veces al día
Cronobiología Unidad de Biología de Organismos de laboratorio, evolutiva y, Jawaharlal Nehru Centro Superior de
Investigaciones Científicas, Bangalore-560 064, India Correo electrónico: mkc@jncasr.ac.in

202 MK Chandrashekaran, VK Sharma
por la marea alta y expuesto por la marea baja. Los organismos que viven en la zona litoral se han adaptado a los
grandes cambios en la humedad, la temperatura, la turbulencia y la salinidad. Muchos animales intermareales
madriguera en la arena como las almejas, cangrejos topo, y copépodos, viven debajo de las piedras, o se adhieren a
las rocas como los mejillones y percebes. Cuatro zonas verticales caracterizan la tira litoral de tierra:
1. La zona de pulverización o salpicaduras es seco la mayor parte del tiempo y se rocía con agua salada durante las mareas
altas y es el hogar de percebes, isópodos, líquenes, cochinillas, lapas y caracoles.
2. La zona de la marea alta, que se inunda sólo durante la marea alta, es el hogar de las anémonas de mar, percebes,
estrellas de mar, estrellas de mar, chitones, una variedad de cangrejos, algas verdes, isópodos, lapas, mejillones,
caracoles y algunos vegetación marina .
3. La zona de mareas del medio es un área de cerca de turbulencia perpetua cubierto y descubierto dos veces al día
con agua salada de las mareas y está habitado por mucho los mismos animales como se encuentran en la zona de
marea alta y, además, por esponjas.
4. La zona de marea baja es perpetuamente bajo el agua de ser expuesto cuando la marea es inusualmente bajo. Esta zona
es el hogar de oreja de mar, algas pardas, cangrejos, hidrozoos, pepino de mar, lechuga de mar, palma al mar, hierba de
surf y gusanos de tubo. Dado que muchos de los organismos litorales nombrados anteriormente son conocidos para llevar a
cabo las migraciones de marea que se pueden encontrar en las cuatro zonas en fases de marea adecuadas. Solamente los
percebes y mejillones, que se adhieren firmemente a las rocas en la zona de la marea alta, no caer en las migraciones de
las mareas. animales litoral tienen una amplia variedad de depredadores como peces, gaviotas, cuervos y milanos, que los
comen.
9.1.1 Las mareas oceánicas
El océano está en un estado constante de flujo predecible. El sol y la luna ejercen una atracción gravitatoria
hacia ellos en la superficie de la tierra, y esta fuerza afecta particularmente aguas oceánicas. La atracción
gravitatoria sobre los océanos hace que el agua se abulte hacia la luna que orbita la creación de la marea alta.
En un entorno de marea semi-diurna, entre dos mareas altas se producen las mareas bajas. Como la luna gira
alrededor de la tierra cada día, el agua se desplaza desde el lado de la tierra frente a la luna y también desde el
lado de la tierra frente lejos de la luna (Fig. 9.1). El abultamiento de las aguas en ambos lados de la tierra se
produce en respuesta a la órbita de la luna. Debido a que cada órbita lunar toma 24 h y 50 min, por lo general
hay dos mareas altas y dos mareas bajas al día. Sin embargo, debido a que cada órbita tarda un poco más de
24 h, el momento de mareas altas y bajas desplace por sobre idealmente 25 min. Cuando el sol y la luna están
alineados - durante la luna llena y luna nueva - la fuerza de gravedad es mayor que causa las mareas muy altas
y muy bajas mareas llamados mareas vivas. Por el contrario, cuando la luna y el sol no están alineados - en la
primera y tercera cuartas partes de ciclo lunar - sus fuerzas gravitacionales se anulan parcialmente entre sí, y la
amplitud de la marea o amplitud es menor. Estas mareas se llaman mareas muertas. Durante la mayor parte de
la costa atlántica y el resto del mundo, la diferencia media de los niveles de agua
9 Tidal Rhythms 203
59 radios terrestres 2 radios terrestres
Centro de masa
común del sistema
Tierra-Luna
Polo
Norte
Luna
Tierra
El nivel de agua
(distorsionado por
Tide de fondos fuerza) de nivel de agua uniforme
(teórico)
fuerza fuerza de inercia
Fuerza gravitacional marea
de fondos
Fig. 9.1 El factor principal que controla el ritmo y la amplitud de las mareas es la luna. La atracción gravitatoria de la luna sobre la
superficie de la Tierra hace que dos protuberancias de marea en el lado más cercano a la luna y en el lado opuesto. Cuando el sol y
la luna están alineados - durante la luna llena y luna nueva - la fuerza de gravedad es mayor que causa las mareas muy altas y muy
bajas mareas llamados mareas vivas. Por el contrario, cuando la luna y el sol no están alineados - en la primera y tercera cuartas
partes de ciclo lunar - sus fuerzas gravitacionales se anulan parcialmente entre sí, y la amplitud de la marea o amplitud es menor.
Estas mareas se llaman mareas muertas
con la marea alta y la marea baja - amplitud de marea - es 2 m. La mayor amplitud de las mareas en el mundo se
produce en la bahía de Fundy - entre Nueva Escocia y Nuevo Brunswick alcanzando valores de 16 m.
9.2 Estudios anteriores sobre Tidal Ritmos
Varios organismos que viven en la zona intermareal del mar muestran ritmos de las mareas. En la costa de Gales
cerca de Cardiff y Swansea y en las playas de Bretaña, en una estrecha zona justo debajo de la línea de marea
alta de mareas muertas, vive un pequeño gusano turbellarian acoelous, roscoffensis convoluta. Durante las horas
de oscuridad de las noches y durante las mareas, estos gusanos zoo-xanthellae devengan viven enterrados en la
arena, pero emergen a la superficie durante las mareas bajas durante el día. De este modo, se expone al sol las
algas simbióticas dentro del cuerpo bellamente sinuosa de las planarias fotosíntesis, dando a los gusanos un brillo
verde hierba. Dado que estos gusanos se producen en gran densidad de miles por metro cuadrado, grandes
extensiones de las playas durante la marea baja aparecen verde espinaca. Cuando el mar sube y cubre la convoluta
parches, los gusanos madriguera en la arena para evitar ser arrastrados hasta la playa. Ellos reaparecen con el
advenimiento de la marea baja (Gamble y Keeble, 1903; Bohn, 1903, 1904). Estos movimientos de los Turbelarios
son un tipo de migración vertical. ritmos de las mareas
También se han descrito para la actividad de natación de la poliqueto diversicolor Hedistes y un caracol Littorina
rudis. Los papeles de Gamble, Keeble y Bohn son posiblemente los primeros informes científicos sobre el
fenómeno de la persistencia de los ritmos de las mareas en condiciones de laboratorio. Después de estas
primeras observaciones, se reportaron varios casos de ritmos de marea en la tasa de consumo de oxígeno,
cambio de color y la actividad locomotora de un número de invertebrados litorales (Fingerman, 1960;
Hauenschild, 1960). Si estos gusanos se ponen en el laboratorio y se colocan en placas de Petri o pequeños
tanques con agua de mar y arena en luz continua, la migración vertical persiste en el laboratorio durante 4-7
días en sincronía aproximada con las mareas (Martin, 1907). Que los componentes de fototácticas y
fotosintéticos están involucradas se ponen de manifiesto en que la migración vertical de circatidal convoluta persiste
en luz constante (LL), pero no la oscuridad constante (DD). También son conocidos diatomeas y euglenoids a
someterse a ritmos migración vertical, que al parecer persisten bajo las (LD) condiciones de luz / oscuridad del
laboratorio durante unos días. Bohn (1906) informó que la anémona de mar equina actinia, guardado en un
acuario continúa para expandirse y contraerse durante un máximo de 8 días. Sin embargo, los estudios con los
invertebrados intermareales asiatica Emerita en la costa y Madras Emerita talpoida en las playas en Wilmington,
Carolina del Norte reveló que el número de días durante los cuales los ritmos de las mareas persisten puede
depender de las condiciones ambientales tales como la temperatura ambiente y la presión parcial de oxígeno
del agua de mar, así como de la especie.
Brown et al. (1953) fueron de los primeros en informar de los ritmos de las mareas y diurnas de cambio de color, la
actividad y el consumo de oxígeno en el cangrejo violinista pugnax UCA.
Brown lamentablemente utiliza métodos estadísticos abstrusas 'extraer' ritmos de marea de datos de series de
tiempo largo. Él, además, confunde a sus lectores al exponer sin descanso en las variaciones del campo cómo
electrostáticas y magnéticas derivadas de la rotación de los organismos de la Tierra proporcionado con 24 h
señales, incluso bajo las condiciones constantes de laboratorio. Cole (1957) en un trabajo contundente, utilizando
estadísticas controvertidas de Brown demostró un ritmo estrictamente 24 h biológica en ese animal mítico, el
unicornio. A partir de entonces Brown se enfrentaron en una batalla solitaria y perder y su influencia en la
cronobiología se debilitó. Afortunadamente esto no actuó como un elemento de disuasión o revés para el progreso
del campo.
Enterrado en la parte alta de las playas del sur de California vive el anfípodo S ynchelidium. Su hábitat
está sumergido durante la marea alta cuando los anfípodos salen, y nadar sobre alimentación y en el lavado
de las olas. Dos o 3 h más tarde, cuando el mar reflujos, los anfípodos madriguera en la arena húmeda a la
seguridad. Enright (1963) investigó la persistencia de la ritmicidad de mareas en la actividad de natación de
este crustáceo en las condiciones constantes de laboratorio. Se coloca una gran población de Synchelidium en
comederos cubetas de vidrio como con agua de mar y arena, y siguió con la fotografía a intervalos el número
de anfípodos natación. Hubo un ritmo de marea impresionante en la actividad de natación de estos animales
(Fig. 9.2), que sin embargo amortiguadas después de aproximadamente 3 días en el laboratorio. Los dos
primeros picos reflejan fielmente la fase, la altura y las desigualdades semidiurnas de las mareas de la costa
de California. Otros tres crustáceos que ocurren en la misma playa, un cangrejo topo anomuro Emerita, un
mísido Archaeomysis y un isópodos chiltoni Excirolana todos poseen ritmos de marea similares a las Synchelidium
( Enright, 1963).
9 Tidal Rhythms 205
6 13.8 hr 10.43 h
5
4
altura de marea (ft)
0
24 de june 1960 25 de june 1960
18 24 6 12 18 24 6
300
13.50 h 12.75 h
midtime de máxima actividad
número de anfípodos de natación
200
duración de la actividad máxima
100 máximo = 118
0
fotografiado en intervalos de 30 min
Fig. 9.2 ritmo de marea en la actividad de natación de recién recogido Synchelidium sp, gráfico superior:. altura de la marea de las
predicciones Costera de Estados Unidos geodésicas de La Jolla, California. MLLW: nivel de referencia marea cero = media inferior
bajo el agua; gráfico inferior: recuentos de número de anfípodos de natación durante las observaciones de laboratorio de dos
fotografías por hora. líneas centrales de picos de actividad determinaron como midtime de la actividad máxima (Modificado de Enright,
1963)
el isópodos chiltoni Excirolana que también se produce en las mismas playas en California con sus
complejos patrones de ritmos de marea persistente fue el objeto de estudio de Klapow (1972). Bajo las
condiciones constantes de laboratorio, los patrones de actividad de natación de este crustáceo de
madriguera reflejan la amplitud y fase de las mareas, que a su vez eran bastante complejo. Hubo, sin
embargo cantidad sustancial de variabilidad en los ritmos de las mareas persistentes de Excirolana. Hubo
muestras especialmente tenaces Excirolana ( Enright, 1972) (el isópodos virtuoso) en el que el ritmo de las
mareas en la actividad de natación persistió hasta 65 días - un registro, a la vez que imitan las
características cambiantes y desigualdades de las mareas. La pregunta sin respuesta es cómo incluso sin
entradas zeitgeber de refuerzo no puede haber tal sincronización compleja y de larga duración de los
patrones de actividad a la altura real de las mareas.
Honnegger (1973) trabajó en California en el cangrejo violinista crenulata UCA.

Expuso sus cangrejos a las mareas artificiales e informó de que la mayoría de los especímenes podrían ser sincronizados
por las mareas. Sin embargo, la actividad locomotora fue meramente exógenamente conducido y el arrastre aparente
podría haber sido sólo un efecto de “enmascaramiento” de las mareas. Bajo condiciones constantes, después de arrastre
de marea, bimodal o unimodal
patrones de actividad, se exhibieron. Debe tenerse en cuenta que Honegger recogió sus cangrejos de una laguna de
marea donde se experimentan cambios sólo hidrostáticas menos la turbulencia. Cuando un ciclo LD 24 h y un ciclo de
marea 12,35 h se impusieron simultáneamente, su efecto combinado en la sincronización de la actividad de los cangrejos
era variable. Es probable que los cangrejos, que exhiben un patrón de actividad unimodal, son sensibles a los estímulos
de luz, mientras que aquellos con un responden patrón de actividad bimodal a la luz, así como estímulos de marea.
Honegger concluye que, dado que la respuesta de sus cangrejos a las mareas y los ciclos LD fueron similares, el oscilador
básico para los ritmos circadianos de actividad de las mareas y puede ser el mismo.
En la India se puede detectar violinistas machos de cangrejo de annulipes UCA agitar sus garras (quelicera) en
las orillas de los estuarios durante la marea baja, como puede ser presenciado en las orillas de los estuarios y
Cooum Adyar en Madrás y en las orillas del río Mandovi en Goa. La agitación de los quelíceros ampliada es muy
marcada y con gran sincronía cuando la marea baja coincide con la salida del sol y son una reminiscencia de dhobis
(lavanderos) superando la ropa sobre las piedras en las orillas de los ríos - una vista común en la India antes de las
lavadoras se puso de moda. Por lo que la literatura más antigua de origen indio se refiere a cangrejos violinistas
como “dhobi cangrejos”. Cuando el agua sube la marea alta los cangrejos desaparecen en sus madrigueras,
taparlos y permanecer prácticamente bajo el agua. de la Iglesia et al. (1994) proponen que el comportamiento de su
madriguera enchufar cangrejo violinista uruguayensis UCA es adaptativo para estar dentro de un medio de aire, más
adecuado para su modalidad respiración, durante la marea alta y también porque evita el colapso madriguera.
cangrejos no habitan directamente la zona intermareal al igual que otras especies de cangrejos braquiuros como quadratum
Sesarma y el cangrejo fantasma
Ocipoda albicans.
El pez intermareal pholis Blennius muestra clara ritmo de las mareas en su actividad de natación cuando se
observa en condiciones de laboratorio durante al menos 5 días (Gibson,
1967). Se trata de un pez litoral, que vive bajo las piedras sueltas en las piscinas entre las zonas alta y baja
marea y migra entre la alimentación y el recinto de descanso con cada marea. Gibson estudió el comportamiento
de la actividad locomotora de este pez en el laboratorio en un actógrafo que fue diseñado en el conocimiento de
que el pescado se hundió y descansó en el fondo del mar entre los ataques de la actividad coincidiendo con la
marea alta. Grabación realizada en LL y DD a temperatura constante y lejos de las mareas en el laboratorio de
revelado impresionante ritmicidad tidal manifiesta en la actividad de natación, que, sin embargo, disminuyó y
amortiguado a cabo después de 4-5 días (Fig. 9.3). Gibson ya ha reportado (1973) que el joven platija ( Pleuronectes
platessa L.) capturados en la zona intermareal presenta un ritmo de las mareas de corta duración cuando se
registra su actividad de natación en la oscuridad del laboratorio. Este ritmo de marea cambia rápidamente a uno
de frecuencia circadiano tanto en la oscuridad y en ciclos de luz-oscuridad. Gibson concluye que el ritmo básico
es circadiano en la naturaleza, que puede ser arrastrada a estar en fase con las mareas por algunos, hasta ahora
desconocido, Zeitgeber presente bajo condiciones de marea. (1967) Papel de Gibson en ritmos circatidal en la
actividad locomotora de los peces intermareal pholis Beennius fue el primer informe para describir este tipo de
ritmos en un vertebrado. que Daan y Koene (1981) reportaron que las aves ostrero
ostralegus haematopus sincronizado sus vuelos de forrajeo de tal manera que llegaron durante la marea baja en las
marismas de marea.
9 Tidal Rhythms 207
200
150
actividad por hora
100
50
0
20 40 60
hora del día (hr)
Fig. 9.3 La actividad de las mareas persistente del shanny pholis Blennius en oscuridad continua (Modificado de Gibson,
1965)
9.3 Algunas investigaciones recientes sobre las mareas Ritmos
Wikelski y Hau (1995) observaron durante 3 años en dos islas las iguanas marinas de
Galápagos, un reptil herbívoro que se alimentan de algas en las zonas intermareales durante
la marea baja. Estos reptiles se acercó a la zonas de alimentación de las zonas intermareales
lejos que descansan en previsión de la marea baja. El grado de anticipación dependía de
parámetros ambientales tales como la acción de las olas y de suministro de alimentos. Ellos
postulan un ritmo endógeno de las mareas para explicar este comportamiento. Las iguanas
reunidos en gran número en las rocas intermareales durante las noches de marea muerta, lo
que puede indicar que las iguanas poseían información sobre ritmos semi-mensuales en las
alturas de marea. experimentos recinto mostraron que los ritmos de forrajeo bitidal de las
iguanas pueden FUNC.LIBRE en ausencia de señales directas de su hábitat.
stutchburyi Austrovenus, que También se desvanece después de varios días. Este ritmo de las mareas en la boca
abierta podría ser reintegrado por los autores, ofreciéndoles pulsos de algas puestos a su disposición a una
frecuencia de marea. Los autores afirman que la apertura de las válvulas no es sólo una respuesta a la llegada de la
comida; por lo general, su apertura se anticipa la llegada de los pulsos de alimentos. El patrón de marea visto
durante el tratamiento de los alimentos pulsada persiste durante dos ciclos cuando la comida es retenido que indica
la implicación de un sistema de temporización interna. pectunculus Helicion es una alta orilla, grieta vivienda de lapa
activa durante las mareas bajas nocturnas y diurnas bajas mareas. Gris y Hodgson (1999) llevaron a cabo
experimentos de laboratorio grabación de su actividad locomotora. entropía máxima de análisis espectral (MESA)
reveló que las lapas poseen un ritmo endógeno de funcionamiento libre de la actividad locomotora con tanto
circadiano (periodo = 28.1 h) y los componentes circatidal (periodo = 13,8 h).
La playa de arena isópodos cookii Cirolana habita en la zona intermareal a mediados o superior de costas
resguardadas del noreste de Nueva Zelanda. En la marea baja, las poblaciones se distribuyen en bandas
distintas en el sedimento dentro de la zona intermareal-media-alta. A medida que la marea sube, nadan en la
columna de agua y son arrastrados en la orilla, donde se limpian y luego se lavan de nuevo hacia abajo por la
marea baja. Mehta y Lewis (2000) han realizado experimentos críticos que registran la actividad de natación de
los isópodos individuales recién recogidas en el laboratorio y han informado de una persistencia duradera
robusta y larga de la ritmicidad de las mareas. En la oscuridad constante los isópodos exhibieron actividad de
natación espontánea con un periodo de funcionamiento libre media de 12,5 h. Un modelo cuantitativo de estos
autores simula con éxito muchas de las propiedades de los ritmos endógenos de natación C. cookii,
incluyendo el comportamiento de funcionamiento libre, el arrastre por 2 h pulsos de turbulencia, y las curvas de respuesta
de fase. El ritmo de las mareas de C. cookii podría ser arrastrado en el laboratorio por los ciclos de turbulencia 1:11 (1 h
pulso cada 12 h) creados por aireación vigorosa del agua de mar. Actividad cerraduras de aparición en 1 hora a intervalos
de agitación después de algunos días de exposición. Mehta y Lewis (2000) interpretan los dos picos de actividad
coincidiendo con las mareas altas como ser circatidal en la naturaleza y como adaptaciones temporales a un medio
ambiente intermareal complejo. componente circadiano estaba ausente en los patrones de actividad de C. cookii.
El carácter fundamental de los mecanismos de sincronización de organismos intermareales ha sido motivo de

controversia durante mucho tiempo. Recientemente dos principales hipótesis se han formulado para explicar el
control subyacente de los ritmos de las mareas que muestran dos componentes por día lunar. Se propuso la primera
hipótesis para el control del reloj de los ritmos de marea del cangrejo de orilla mediterránea (cangrejo verde Reid y
Naylor,
1989). Esta hipótesis es una explicación del comportamiento independiente de los dos componentes de reloj, día
solar (24 h) y de las mareas (12,4 h) versiones. Sin embargo, una hipótesis alternativa establece que cada
componente de un ritmo de las mareas se controla mediante su propio reloj, que puede funcionar de manera
independiente de su contraparte. Cada reloj tiene un (24,8 h) la periodicidad lunidian fundamental y se acopla en
fase opuesta a su socio (Palmer y Williams, 1986; Palmer, 1989, 1995). En condiciones naturales, las dos fases
de actividad se mantienen a una distancia fija entre sí y muestran (12,4 h) ritmicidad abierta de marea.
Mehta y Lewis (2000) llegan a la conclusión de los ritmos de las mareas en cookii Cirolana
que: “El comportamiento de nuestra población de isópodos y el modelo cuantitativo de su sistema de
sincronización rítmica ... en términos generales apoyan el modelo propuesto por primera circalunidian Palmer
y Williams (1986). Nuestros datos no apoyan el sistema circadiano-circatidal interactuar de Naylor para el
cangrejo de orilla cangrejo verde
(Naylor, 1996). Este cangrejo muestra un fuerte componente circadiano (Palmer, 1997).”Es pertinente
mencionar aquí que Blume et al. (1962) había trabajado en los ritmos circadianos y la marea del cangrejo de
orilla cangrejo verde y sometido sus datos a análisis matemáticos, que reveló una periodicidad de
aproximadamente 12,4 h además de la normal de 24 h periodicidad.
Observaciones sobre la actividad rítmica de especímenes juveniles del blenny intermareal Zooarces
vivíparos ( Cummings y Morgan, 2001) revelaron patrones endógenos de natación en tres
periodicidades diferentes: la más obvia y más
9 Tidal Rhythms 209
frecuencia patrón observado era un (12,4 h) período predominantemente circatidal. picos de actividad se escalonan
inicialmente a las horas de las mareas altas se esperan del hábitat, pero poco a poco a la deriva fuera de fase.
modulación circadiano de la actividad de natación se hace evidente cuando algunos de los datos a largo plazo se
representan como actograms. La mayoría de los peces estudiados se volvieron inactivos dentro de una semana o
menos, de colección, pero en ocho peces el nivel de actividad se mantuvo suficientemente alta para permitir el análisis
durante un largo plazo. La actividad general fluctuó con un período semilunar de la actividad máxima coincidiendo con
las mareas de primavera. Los embriones unidos al cangrejo hembra haematocheir Sesarma escotilla de forma
sincrónica dentro de 1 h. La eclosión se sincroniza también cerca de la hora de la marea alta nocturna. Estos eventos
se rigen por un único reloj circatidal en el cangrejo hembra (Saigusa, 2002).
el cumáceos Dimorphostylis asiatica ( Crustáceos) exhibe una actividad de natación circatidal ritmo (Akiyama,
2004). Los animales fueron expuestos a un cambio sinusoidal 12,5 h de la presión hidrostática de 0,3 amplitud
atm en el laboratorio. Bajo constantes condiciones de oscuridad, la mayoría de los especímenes fueron arrastrado
a un ritmo de actividad de natación bimodal diariamente por el ciclo de presión hidrostática. Una característica
marcada era una relación de fase flexible entre el ritmo bimodal arrastrado y los ciclos de presión hidrostática que
sugieren un efecto semanas arrastre de la presión hidrostática.
Chabot et al. (2004) informan de los ritmos circadianos y circatidal de locomoción en el cangrejo de herradura Limulus
polyphemus. El aumento nocturno en la sensibilidad del ojo lateral de este cangrejo encontrado a lo largo de la costa
atlántica, se han establecido firmemente como ser controlado por un reloj circadiano endógeno localizado en el
cerebro (Barlow, 1983). No se sabe mucho, sobre el control de los ritmos de las mareas de comportamiento de los
animales de apareamiento y desove que se observan en la zona intermareal durante las mareas altas a finales de la
primavera. La playa de arena semi-diurna sirve como sitio de cría de animales marinos como filogenéticamente
diversas como la grunion Pacífico Leuresthes tenuis, varias especies de tortugas marinas y el cangrejo de herradura Limulus
polyphemus
(Rudloe, 1980).
9.4 de marea y en los ritmos circadianos asiatica Emerita

(M.-Edw.)
Los resultados se basan en extensos experimentos realizados por uno de los autores en el período de 1961
a 1963 (Chandrashekaran, 1963, 1965). El cangrejo anomuro mol
Emerita asiatica ( M.-Edw.) Vive en colonias poblados en la franja intermareal estrecha de la playa en Madras (13 ° 4 ' N,
80 ° 15 ' E), que está a sólo 8-12 m de ancho y bastante empinada. Las colonias viven cerca del borde del agua y se
mueven en sincronía gran arriba y abajo de la playa durante la marea alta y baja, por lo tanto permaneciendo siempre
bajo unos pocos centímetros de agua. Comprometida con el filtrado de su alimento a través de sus antenas
elaboradamente plumose los cangrejos pueden verse a la cepa partículas y pequeños copépodos arena de vida de
los lavados retroceso durante la marea alta. Al hacerlo se enfrentan los cangrejos hacia el mar y saltar fuera de la
arena y enterrar a sí mismos con la llegada de cada interruptor.
do
AG H
segundo
re
mi
Fig. 9.4 El dispositivo de jaula de plástico simple que se usa para registrar la actividad de natación del cangrejo asiatica Emerita con la
disposición continua de agua de mar de flujo para permitir estimaciones de consumo de oxígeno simultáneas. (A) la actividad jaula (B) cámara
de animales (C) marcado palanca (D) a través del nivel de agua constante (no dibujado a escala) (G) de entrada (H) de salida. Cuando el
cangrejo nadaba arriba en el agua lejos de la parte inferior, la jaula se levantó dentro de la cámara. Tales períodos de actividad registrado a sí
mismos a través del extremo libre de la palanca de escritura en un tambor giratorio quimógrafo lentamente (modificado después de
Chandrashekaran, 1965)
Los experimentos se realizaron en el laboratorio con el fin de examinar si los ritmos de actividad de
natación en Emerita persistiría en las condiciones constantes del laboratorio en ausencia de las mareas de
hábitat. Utilizando un simple flujo continuo y la actividad jaula configuración (Fig. 9.4) el consumo de oxígeno a
intervalos de 2 h y la actividad locomotora continua se controló. Dado que los ritmos de marea en la actividad
no persisten más allá de 4-5 días los cangrejos se colocaron en el actógrafo las pocas horas de la captura de la
playa que era un mero 200 m del acuario y el laboratorio. Higos. 9.5 a 9.8 describir la tasa de consumo de
oxígeno y la actividad de natación medido en cuatro cangrejos hembras durante 24 h períodos individualmente.
No habíamos tenido éxito en la búsqueda de sexo masculino Emerita y no se sabía entonces que había un
dimorfismo sexual en esta impresionante cangrejo topo. Los machos son considerablemente más pequeños
que las hembras y con frecuencia se transportan en grandes cantidades bajo el telson plegado de las hembras.
Eran incluso confundido con cangrejos juveniles. Además, las hembras nonovigerous en las etapas intermuda
eran más resistentes y de tamaño ideal para grabaciones de actividad. Se desprende de las figuras que hay
una ritmicidad marea persistente en la actividad tasa metabólica y la natación.
Un examen más detallado de las figuras. 9.5 a 9.8 revela que la altura de la marea alta que ocurre durante las
horas de oscuridad en la costa Madras fue mayor en los 4 días que que coincidiendo con las horas del día. Desde
la duración del día no varía significativamente en esta latitud, una de las mareas altas invariablemente ocurrieron
durante horas nocturnas. Curiosamente, también resulta que los cuatro cangrejos eran más activos durante la
noche la marea alta. Por lo tanto, no está claro si la actividad exagerada refleja un circadiano
9 Tidal Rhythms 211
0.5
altura de marea (m)
0.0
30
actividad
15
0
(mm 3 / g / hr)
O 2 consumo
200 300
14 18 22 2 6 10
METRO
hora del día (hr)
Fig. 9.5 La tasa de consumo de oxígeno y la actividad de natación espontánea estima simultáneamente en una hembra no
ovígera asiatica Emerita cangrejo en relación con las etapas de marea en el hábitat. datos de mareas, se obtuvieron de las tablas
de mareas de la costa Madras (13 ° 4 ' N lat; 80 ° 15 '
E largo) publicado por la Encuesta geodésica de la India. barras sombreadas indican las horas de oscuridad en el hábitat (modificado
después de Chandrashekaran, 1965)
componente que está siendo añadido el al componente de actividad de las mareas o si la

actividad de natación elevada era una función de la altura de las mareas altas. presión de
depredación no es tan alta durante las horas de oscuridad y los cangrejos podría ser más
activo. Cuanto mayor sea la marea la zona más tierra está bajo el agua y por lo tanto más
alimentos disponibles. Un experimento crítico para burlan de super-posición separada
circadiano en un lado, y la actividad que se produce como la función de la altura de la marea
alta, por otra parte, sería llevar a cabo experimentos en los días cuando la altura de la marea
alta nocturno sería la misma que la altura de la marea alta durante el día. Tales días eran muy
raros por razones desconocidas geofísicos - al menos desconocido entonces para el
experimentador.
Un escrutinio de las tablas de mareas reveló que entre el 12 y 14 de febrero de 1963, el marea alta por
la noche se predijo a ser de la misma magnitud que la luz del día (0,9 m). Un experimento se llevó a cabo
durante este período y los resultados se presentan en la Fig. 9.9. Se encontró que el cangrejo mostró un
nivel pico de actividad
1.5
1.0
altura de marea (m)
0.5
45
30
actividad
15
0
(mm 3 / g / hr)
O 2 consumo
100 200 300
14 18 22 2 6 10
METRO
hora del día (hr)
Fig. 9.6 La tasa de consumo de oxígeno y la actividad de natación espontánea estima simultáneamente en una hembra no ovígera asiatica
Emerita cangrejo en relación con las etapas de marea en el hábitat. Otros detalles como en la Fig. 9.5 (modificado después de
(39 de jaula-inclina / h) claramente mayor por la noche que la actividad máxima durante el anterior diurna marea alta (29
jaula-inclina / h) en los picos. Incluso la magnitud global de la actividad fue mayor durante la noche.
Otro experimento se llevó a cabo cuando la marea alta del mediodía era mayor
que en las dos noches antes y después. un régimen de marea Tal invertida se consideró que era una situación
ideal para aclarar esta cuestión complejo más. La actividad locomotora de un cangrejo recién capturado se
registró durante un período continuo de 39 h desde las 9 de la tarde 2 de marzo al 12 hrs 5 marzo de 1963. Fue
de nuevo notó (Fig. 9.10) que la actividad fue más intensa durante la marea alta coincidiendo con la primera (B 1) y
segunda noches (B 2) ( 26 de jaula-inclina / h y 24 de jaula-inclina / h respectivamente). La actividad coincidiendo
con el día de marea alta (A), que era mucho más alto en la línea de costa de mareas B 1 y B 2, fue mucho más
moderada correlación cuantitativa entre la amplitud de la marea alta y la magnitud de la actividad locomotora
podría ser discernido. Los resultados sugieren fuertemente un componente circadiano en actividad apareciendo
superpone a un componente de la marea, lo que representa los niveles de actividad elevados durante las mareas
altas nocturnos.
9 Tidal Rhythms 213
1.5
altura de la marea 1.0

(metro)
0.5
30
actividad
15
400
(mm 3 / g / hr)
O 2 consumo
300
200
14 18 22 2 6 10
METRO
hora del día (hr)
Emerita cangrejo en relación con las etapas de marea en el hábitat. Otros detalles como en la Fig. 9.5 (modificado después de
9.4.1 La disminución de la Tidal Ritmos de Emerita en el

Laboratorio
La actividad de natación de un solitario Emerita fue rastreado kymographically a través de 6 días y noches
consecutivas. El cangrejo, una hembra no berried en la fase de intermuda, estaba en una condición
saludable en la liberación de la jaula actividad al cierre del experimento. Los datos obtenidos en este
experimento se presentan en la Fig. 9.11. Es obvio que la amplitud y fase de los ritmos de actividad están en
claro acuerdo con la amplitud y fases de los ciclos de las mareas a cabo en el hábitat de la primera 72 h del
experimento. En el 4º, 5º y 6º día hay una marcada disminución en el nivel de actividad. La amplitud y fases
del ritmo de actividad están tan escalonados en relación con el ciclo de las mareas en estos días que no
ritmicidad clara puede ser visto. Sobre la última parte del sexto día de lo que era la actividad continua
anterior parece haber caído en los esfuerzos espasmódicos. Esto es un claro caso de disminución de ritmos
en el laboratorio en ausencia de refuerzo de marea. Los niveles elevados de actividad locomotora durante
las mareas altas nocturnas para los 3 primeros días son impresionantes
1.0
altura de la marea
(metro)
0.5
90
60
actividad
30
0
O 2 de consumo (mm 3
400
g / hr)
300
/
200
1 5 9 13 17 21 1
METRO
METRO
norte
hora del día (hr)
Emerita cangrejo en relación con las etapas de marea en el hábitat. Otros detalles como en la Fig. 9.5. Los experimentos ilustrados
en las Figs. 9.5 a 9.8 se realizaron en diferentes días (modificado después de Chandrashekaran, 1965)
y una confirmación adicional de circadiano superposición (nocturna) de la actividad en los ritmos de marea. Esta
interpretación también explicaría los resultados de Enright (1963) en los niveles de actividad elevados en Synchelidium
ya que las mareas altas de la noche en la costa de California, donde también la altura de la marea alta noche es
claramente superior a la altura de la marea alta de las horas del día.
Puesto que la temperatura del agua de mar ambiente de los canales de agua en la que Emerita
se mantuvieron estaba en el intervalo de 26-28 ° C, era difícil mantener los cangrejos en buen estado de salud durante
más de 3-4 semanas. El agua también se aireó con fuerza para mantener el contenido de oxígeno razonablemente
alto. Uno de cangrejo fue examinado por el perfil de sus patrones de actividad de natación de 10 días después de la
captura. Figura 9.12 ilustra los datos y es evidente que sólo el componente circadiano había sobrevivido a las
condiciones constantes de laboratorio.
9 Tidal Rhythms 215
1.0
UNA segundo
altura de la marea
(metro)
0.5
actividad
15 30 45
16 0 20 24 4 8 12 dieciséis 20 24 4 8 12
METRO norte METRO norte
hora del día (hr)
Fig. 9.9 Ilustración de los ritmos circadianos de las mareas y la actividad locomotora de una hembra solitaria
Emerita durante un periodo de 48 h cuando días (A) y la noche (B) las mareas altas eran de igual magnitud (0,9 m). barras sombreadas
indican las horas de oscuridad en el hábitat. Datos en texto (modificado después de Chandrashekaran, 1965)
1.0
segundo 1 segundo 2
UNA
altura de la marea
0.5
(metro)
actividad
15 30
20 0 24 4 8 12 dieciséis 20 24 4 8
hora del día (hr)
Fig. 9.10 Ilustración de los ritmos circadianos y la marea en la actividad locomotora de una hembra de Emerita grabado a través de 39
h cuando la marea alta durante el día (A - 0.8 m) fue mayor que el tiempo de la noche la marea alta marea alta (B 1 y B 2 - 0,6 m) en las
barras de hábitat sombreadas indican las horas de oscuridad en el hábitat. Datos en texto (modificado después de Chandrashekaran,
1965)
altura de la marea
(metro)
1
actividad
15 30 45
16 0 24 8 16 24 8 16 24 8 16 24 8 16 24 8 16 24 8 16 24 8 16 24 8
hora del día (hr)
Fig. 9.11 La disminución del ritmo de las mareas en la piscina de una hembra Emerita en el transcurso de la grabación experimental de 6
días. barras sombreadas indican las horas de oscuridad exterior (modificado después de Chandrashekaran, 1965)
1.0
altura de la marea
(metro)
0.5
actividad
15 30
16 0 20 24 4 8 12
METRO norte
hora del día (hr)
Fig. 9.12 El patrón de la actividad locomotora espontánea de una hembra Emerita 10 días después de la captura del hábitat. barra
sombreada indica las horas de oscuridad exterior (modificado después de Chandrashekaran, 1965)
9 Tidal Rhythms 217
9,5 Zeitgeber (s)
realmente no se conocen los zeitgebers (cues) de arrastre de los ritmos de las mareas. La presión hidrostática, la
turbulencia de las olas y la agitación mecánica resultante han sido todos afirmado ser incorporador de señales.
Enright (1961) encontró que un anfípodo de la zona de mareas puede reaccionar a cambios de presión de menos
de 0,01 atmósferas. Se puede mencionar aquí que durante los experimentos y mantenimiento de cangrejos en
cubetas de agua de mar que asiatica Emerita era extremadamente sensible a la presión hidrostática. Vivían
cómodamente si la arena estaba sembrada en el fondo de los valles y la columna de agua de mar era sólo de 3-4
cm. Cuando los cangrejos más grandes correteaban alrededor de su dorso gris pizarra se exponen y se agitaban
y se airea el agua superficial. Enright (1963) también observó que el anfípodo Synchelidium de La Jolla, California
responde principalmente a la turbulencia del agua en streaming como el sincronizador decisiva de los ritmos de
las mareas. Esto es válido también para el anfípodo chiltoni Excirolana
(Klapow) Las variaciones en la presión hidrostática y acción de las olas son sincronizadores para el cangrejo de
arena Eurídice pulchra ( Jones y Naylor, 1970). Es razonable concluir que los invertebrados intermareales de la
costa Madras también estaban respondiendo, además, en la naturaleza de la turbulencia del agua de mar, al
igual que Synchelidium, chiltoni Excirolana y Eurídice pulchra.
Uno de nosotros tenía (MKC) observaron que, además de Emerita asiatica, otro cangrejo enterrar anomuro Albunea
sp. y una almeja cuneiforme donax mostraron migraciones twicedaily de las mareas en la costa de Madrás.
Estos animales se lavan hasta la orilla durante la marea alta y 3 h más tarde por la orilla durante la marea baja,
por los llamados interruptores. Interruptores son grandes maremotos, que se producen una vez cada 10-15 olas
y terminan con un ruido silbante grande y una gran cantidad de espuma con ello la oxigenación de las aguas
ricamente. El misterio era cómo estos animales “sabían” un interruptor estaba rodando hacia ellos,
especialmente en el caso de la almeja cuneiforme donax con sus blancos y robustos conchas calcáreas. Las
almejas, literalmente surgido por la arena cada vez que un interruptor lava hasta la playa. Era difícil ver almejas
vivas para que rápidamente enterrados en la arena y desaparecieron de la vista. Turner y Belding (1957)
sugirieron que los límites de las mareas migratorias del bivalvo variabilis donax que ocurre en la costa este de
los EE.UU. probablemente se establecen en los “choques acústicos” generadas por los interruptores. Para
probar esto se pisotearon en la playa húmeda y vieron que los bivalvos simplemente surgió. Chandrashekaran
(1963) realizó un experimento en el laboratorio para investigar si cuneiforme donax respondido a estas “choques
acústicos” utilizando un generador de audiofrecuencia Philips (GM 2308/01) con un amplificador de 20 W y un
altavoz de diafragma 10 W para el propósito y descubierto que cuneiforme donax respondido a bombardeos
acústicas de frecuencias 50, 100 y 150 Hz con los movimientos de la cáscara de ventilación cada vez más
rápidos y saliente del pie y sifones. Este interesante también pasa a ser el rango de vibraciones acústicas /
mecánicas de los interruptores generan en la playa. Si uno ponga cerca de la marca de agua con el oído en el
suelo, uno podía oír las olas rugientes con estas frecuencias típicas. Las almejas no respondieron a las
frecuencias más altas de 500, 1.000, 1.500, 2.000 y 2.500 Hz, que estaba en la naturaleza de un zumbido, lo
que obviamente no tienen ninguna relevancia ambiental a ellos. Los resultados de estos experimentos
confirman que la acústica
bombardeo generada por los interruptores de disparar el apareciendo como de organismos

Emerita, Albunea y cuneiforme donax desde debajo de la arena, para ser lavados arriba y abajo de la playa
(Chandrashekaran, 1963).
A pesar de que la sensibilidad de varias especies de donax al sonido o la vibración se había informado tan
pronto como en 1938 (Mori, 1938) datos cuantitativos sobre los sonidos que suscitó el apareciendo respuesta de
las almejas no estaban disponibles, literalmente, durante los próximos 50 años hasta 1995 (Ellers, 1995a, b). Ellers
(1995b) señaló que en una playa cerca de la Carolina del Norte variabilis donax almejas 'saltaron' fuera de la arena y
montaron las olas, la migración hacia la costa con la marea ascendente y hacia el mar durante la marea baja. Este
método de locomoción ha sido nombrado 'montar oscilante' (Ellers, 1987,
1988). Se elabora “En las playas disipativas donde viven las almejas, una onda de fractura se convierte en un
taladro (una estructura itinerante acantilado como de agua cayendo) y el agujero se convierte en una resaca, que
las almejas ( Donax spp.) paseo". Ellers postula que el sonido es una señal razonable que permite anticipar las
almejas a las ondas ya que el sonido viaja más rápido que, y por delante de, el taladro, anunciando así su llegada.
El ruido sordo de un taladro que se acerca consistía principalmente de las frecuencias bajas que van de 40 a 300
Hz, con las mayores amplitudes en el intervalo de 60-100 Hz. los variabilis donax estaban recién capturado y
llevado al laboratorio y se coloca en un terreno de arena entre la parte frontal del altavoz de un hidrófono y el
extremo más alejado del acuario. Sonidos fueron producidos en diferentes maneras. Sound se registró de las olas
en la playa o generado por un circuito generador de onda sinusoidal. ondas de sonido de impulsos de 22 s de
duración se presentaron a las almejas empezando 40 minutos después de y terminando 3 h y 15 min después de
la marea alta. Almejas 4-16 cm de distancia del altavoz saltaron de la arena en respuesta al sonido pulsos.
Almejas eran sensibles a los sonidos de baja frecuencia similar a las producidas en una playa por las olas y eran
más sensibles a los sonidos más fuertes. Capacidad de respuesta a estímulos sonoros en el laboratorio tuvo un
impresionante ritmo tidal endógeno con alta actividad coincidiendo con horas de marea alta y ninguna actividad en
absoluto durante la marea baja (Fig. 9.13). Como todos los ritmos de las mareas reportados esta sensibilidad
endógena a sonar también persiste durante sólo tres a cinco ciclos de marea menguante antes. Un examen
cuidadoso de la Fig. 9.13 revela una elevada sensibilidad de las almejas durante las mareas altas que coinciden
con las horas de oscuridad en el hábitat. Nos gustaría creer que la elevada actividad podría ser indicativo de la
superposición de un componente circadiano nocturno en el componente de la marea alta todas las noches. Dado
que los experimentos no se realizaron más allá del quinto ciclo de las mareas, y puesto que el autor tampoco ha
dado los detalles de la altura real de las mareas altas, es difícil ser firme en este punto. Este es el primer informe
que demuestra el uso de sonidos inducidas por el flujo por un invertebrado.
La marejada muy probablemente representa una liberación, así como un estímulo de orientación para el
movimiento de animales a zonas de cría y durante sus migraciones de marea dos veces al día arriba y abajo de la
playa. ritmos de marea disminuyen rápidamente, que son impermeables al arrastre LD, compensado por los cambios de
temperatura y los zeitgebers no son bastante conocidos. Hasta el punto de que son fenómenos efímeros a los
investigadores del ritmo. La precisión de los ritmos de las mareas también son de ninguna manera comparable a la de
los ritmos circadianos, lo cual no es sorprendente, ya que en la naturaleza los ciclos de luz / oscuridad engendradas por
el amanecer y el atardecer arrastrarlas. La salida y la puesta de sol en cualquier latitud son una alta fiabilidad y el ruido
zeitgeber libre (Bünning, 1969; Chandrashekaran
9 Tidal Rhythms 219
altura normal de la marea
30
35
25 30
25
20
número de almejas salto
20
15
15
10
10
5
5
0
0
julio agosto
Fig. 9.13 Número de variabilis donax en el salto de laboratorio en relación con la hora del día y la marea. Noon es N; medianoche es M.
Las almejas eran más sensibles en la época de la marea alta y no mostraron ninguna respuesta en la época de la marea baja. El patrón
que se muestra es una recopilación de los resultados de varios experimentos. Los experimentos se realizaron a la luz continua
(modificado después de Ellers, 1995b)
y Loher, 1969). investigadores del ritmo lunares / mareas, por razones prácticas, pueden trabajar sólo en las
instituciones biológicos marinos situados cerca del mar. Estos factores pueden dar cuenta de la relativa escasez de
literatura sobre los ritmos de marea.
Los libros de texto nos informan que un día lunar es de 24 h 50 min larga. por lo tanto, dos mareas altas deben ocurrir
12 h 25 min aparte y así sucesivamente. Sin embargo, un estudio cuidadoso de la tabla de mareas dejará claro que la
situación en realidad nunca sucede en el mundo real fuera debido a la topografía de la tira de las mareas y las condiciones
meteorológicas. Naturaleza, obviamente, no puede programar para acomodar para el ruido, que puede ser la razón por
ritmos de las mareas carecen de la precisión de los ritmos circadianos. Labilidad del período puede ser un activo en un
entorno en constante cambio como el medio ambiente intermareal. Tampoco se sabe si los ritmos de las mareas / lunares
tienen una base genética, como los ritmos circadianos.
9,6 Lunar y Semi-Lunar Rhythms
Varios organismos marinos se sabe que tienen ciclos de reproducción lunares con sus actividades
fisiológicas coincidiendo con muertas o resorte mareas. Ellos tienen el período lunarmonthly de 29 días o
períodos semilunares de 14-15 días (Korringa, 1957).
Se describe aquí sólo algunos de los casos más conocidos. El gusano palolo de los océanos Pacífico y Atlántico
pantallas probablemente el más famoso ritmos lunares de todos. Este animal se reproduce sólo dos veces al
año, es decir, durante las mareas muertas del último cuarto de luna en octubre y noviembre aprovechando las
mareas más altas. En la cresta de las olas, se llega a la playa, donde deposita sus huevos y esperma. Los
huevos fertilizados se desarrollan en la arena caliente, húmedo y son seguros para el agua no les llega para las
próximas 2 semanas. Sólo mediante la siguiente marea viva serían los peces se han desarrollado lo suficiente
como para ser liberados de sus huevos y se lava hacia el mar abierto. Actividades con una periodicidad tal lunar
también se han descrito en mejillones, erizos de mar y de descarga de los gametos en las algas. El alga parda dichotoma
dictyota descarga su gametos dos veces en un ciclo lunar. La característica notable de estos ritmos es que
algunos de ellos persisten en el laboratorio sin la exposición de las mareas o de la luna lo que es probable que
también son endógenas (Bünning, 1973).
La luna afecta a la vida en la tierra de dos maneras: (1) a través de la influencia directa de la luz (especialmente
durante la luna llena), y (2) a través de los cambios de marea que trae consigo. Luz de la luna es la luz solar reflejada
desde la superficie lunar con casi la misma composición espectral pero con un ligero desplazamiento hacia el rojo.
Moonlight tiene una intensidad de aproximadamente 0,20-0,25 LX dependiendo de la latitud. Hauenschild (1960)
demostró que una débil luz de la intensidad de luz de la luna por etapas de los ciclos lunares del gusano marino
Platynereis. Esto también es cierto para el alga parda dichotoma dictyota, que exhibe esta relación aún más
claramente. Bünning y Müller (1962) mostraron que la descarga máxima de huevos en dichotoma dictyota se lleva a
cabo de 9 días después de la exposición a la luz de la luna. El próximo máximo luego sigue después de un intervalo
de 15-16 días. Midges de género Clunio se encuentran en las zonas intermareales de las costas del Atlántico y del
Pacífico de las zonas templadas al Ártico. Ellos tienen ciclos de vida muy curiosos y complicados. los marinus Clunio de
la costa atlántica de Europa occidental, por ejemplo, vive en el más baja partes de la zona intermareal expuestos
sólo durante la primavera bajo agua. Es sólo durante estos tiempos que los insectos son capaces de emerger
(Neumann, 1963). Ambos sexos son extremadamente breve (aproximadamente 2 h) y por lo tanto la cópula y
oviposición debe ocurrir antes de que la marea sube y cubre el sitio de las larvas. En la costa de Normandía, marea
baja se produce dos veces al día a intervalos de 12,4 h; en consecuencia, las mareas altas y bajas son
aproximadamente 50 min más tarde cada día y se tarda un período de aproximadamente 15 días antes de los
tiempos de las mareas altas y bajas círculo. Superpuesto a este ciclo de marea semidiurna es una gama semi-lunar
de las mareas. eclosión de marinus Clunio en la costa de Normandía está restringido a la noche la marea baja
(componente circadiano) y semi-lunar (componente lunar) ritmos.
Neumann (1963, 1966a, b) analizó eclosión ritmos en C. marinus y lo mostró a ser regulado por la
posición súper de los ritmos circadianos regulan la eclosión y los ritmos semi-lunares que regulan la
iniciación de la fase de pupa. En las poblaciones de
C. marinus criados en el laboratorio en ciclos LD de 16: 8 h, la eclosión se produce hacia el final del fotoperiodo. Los
cultivos LL muestran eclosión arrítmico pero una transferencia a LD o una exposición a un solo período oscuro
re-inicia un ritmo circadiano con un cerca de un periodo de 24 h. Los resultados muestran que de Neumann, un reloj
circadiano controla el C. marinus
el ritmo de la eclosión. El ritmo semi-lunar de la pupación, que se superpone sobre el ciclo circadiano, fue
arrastrado por luz de la luna natural o artificial (Neumann, 1966b).
9 Tidal Rhythms 221
Los cultivos de C. marinus de Normandía fueron criados en LD 12:12 h o LD 16: 8 h y después se expuso a
pulsos de luz débil (0,4 lx) durante el periodo de oscuridad durante 4-6 días a intervalos de 30 días. Este
tratamiento iniciado y arrastrado una ritmicidad semi-lunar, que estaba ausente de las poblaciones de control
sin luz de la luna. En LD ciclos de varios períodos, una sincronización fuerte sólo era posible en LD 12:12 h y
LD 11:11 h, mientras que en LD 10:10 h y LD 15:15 h la sincronización por el ciclo de luz de la luna 30 días
era débil o ausente. Neumann (1989) concluyó que un ciclo LD con un período de cerca de 24 h es un
zeitgeber esencial para la temporización semilunar y lunar en este insecto marino.
Se conocen las diferencias considerables que se produzca entre las poblaciones de estos mosquitos
en diferentes localidades y diferentes especies de Clunio. Estas diferencias se han demostrado ser
genotípica (Neumann, 1966a, b) y poligénica. ritmos lunares de actividad o la eclosión (con un período de
ca. 28 días) se han descrito en condiciones de campo para un número de insectos (Saunders, 1976). En
al menos dos ejemplos, en el mayfly adusta Povilla y la hormiga león obscurus Myrmeleon ( HartlandRowe,
1958; Youthed y Moran, 1969a), estos ritmos han demostrado ser endógena. Hartland-Rowe (1955, 1958)
demostró que la mosca de mayo adusta Povilla
emergido de las aguas del Lago Victoria, en sus grandes números justo después de la luna llena. Este ritmo se
mantuvo incluso después de que las ninfas se habían mantenido en la oscuridad durante 10 días y en dos individuos
durante 6 semanas. El segundo caso se refiere al ritmo de la actividad de construcción de boxes por las larvas de la
hormiga león obscurus Myrmeleon. Uso de volumen medio pozo como una medida de la actividad, Youthed y Moran
(1969b) demostraron que la actividad máxima se produjo a la luna llena. También había un ritmo claro día lunar (24,8
h) con un pico en la actividad de aproximadamente 4 h después de la salida de la luna. Los autores demostraron que
el ritmo lunar observado (periodo de unos 28 días) fue una combinación de este día lunar y el día solar (circadiano)
ritmo (Youthed y Moran, 1969a), que produce un pico en la actividad poco después de oscuro. La importancia
funcional de estos ritmos todavía no está claro.
Gwinner (1973) estableció que la inquietud nocturna de Robins y RedStars aumentó durante la temporada
migratoria en conjunción con la iluminación nocturna de la luna. En el mono nocturno trivigatus Aotus, actividad
aumentó con la luz de la luna, sino en el bate phyllostomatid literatus Artibeus, actividad disminuyó con la luz
de la luna (Erkert, 1974). ritmos lunares mensuales se han registrado en los estudios de trampas de luz en la
abundancia del número de especies de insectos, la mayoría de ellos desde las latitudes tropicales. En unas
pocas especies de murciélagos microquirópteros en Madurai, se encontró que había muy poca actividad de
forrajeo abierta durante las noches de luna llena y una mayor actividad durante noches de luna nueva.
Morrison (1978) informó que el murciélago de la fruta jamaicensis Artibeus regresado a sus nidos entre las
01.00 y las 07.00 h en las noches de luna llena a pesar de que el cielo estaba nublado. En noches de luna
nueva que siguieron al forraje fuera toda la noche. Morrison postula que el ciclo de actividad de los
murciélagos frutas es de alguna manera bloqueado a las fases del ciclo lunar y llama la fobia lunar fenómeno.
Nosotros en Madurai Universidad Kamaraj (9 ° 58 ' N lat; 78 ° 10 ' E largo) estaban fuera haciendo el recuento de
murciélago de unas pocas especies de murciélagos insectívoros en la noche del 13 de marzo de 1979, cuando, desconocidas
para nosotros, un eclipse lunar ocurrió a partir de 01.15 a 04.30 horas El murciélago
conteos realizados eran principalmente en pipistrellus spp., Rhinopoma hardwickei y

hipposideros speoris o H. bicolor. Los observadores trabajaron en dos grupos en dos sitios (sitios A y B) en los extremos
oriental y occidental de la ciudad universitaria. Se encontró que la actividad de murciélagos de forrajeo (recuento de
murciélago) aumentó repentinamente durante el eclipse. Figura 9.14 se exponen los datos sobre el recuento de murciélago y
la abundancia de insectos en los dos sitios para la noche del 13 de marzo de 1979. Las zonas negras de las barras
horizontales en la parte superior indican la hora y la duración del eclipse lunar durante esta noche de luna llena. Los gráficos
en la medición de control inferior muestran en los mismos sitios en una noche de luna llena una
Un sitio de forrajeo sitio de forrajeo B
Luna llena: Eclipse Luna llena: Eclipse
30
20
la abundancia de insectos
10
Tiempo (h)
número de murciélagos (cuentas / 30 minutos) el
número de murciélagos (cuentas / 30 min)
700
10 20 30 40 50
0 100 200 300 400 500 600
0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12 2 4 6 8 10 12
Tiempo (h) 0 Tiempo (h) 0
Luna llena: Control Luna llena: Control
50 100
10
0 2154 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12
Tiempo (h) 0 5 Tiempo (h) 0
Fig. 9.14 los patrones de actividad de vuelo de varias especies de murciélagos microquirópteros en la noche del 13 de marzo 1979 registró
simultáneamente por dos grupos de investigadores en dos sitios de forrajeo ca. 6 km de separación, en Madurai (9 ° 58 ' N lat; 78 ° 10 ' E largo)
(modificado después de Usman et al., 1980)
9 Tidal Rhythms 223
mes lunar después (Usman et al., 1980). Interpretamos los datos de la actividad de murciélagos en el sentido de que la luz de
la luna llena es demasiado brillante, ya que aumenta el riesgo de ataques de depredadores en estos murciélagos ecolocación
por búhos que se basan en la visión. Por lo tanto, los murciélagos empiezan a volar bajo cubierta de copas. El único factor
ambiental que habíamos dado cuenta de que puede suprimir la actividad de estos murciélagos y los llevan a sus nidos
durante el día son fuertes vientos y lluvias torrenciales. No encontramos ninguna necesidad de invocar a un ritmo lunar
endógeno para explicar la actividad de los murciélagos en las noches de luna llena. A pesar de los primeros informes de que
la luna actúa como un sincronizador de ciclos lunares, los experimentos más cuidadosos hay que hacer para hacerse con el
tema.
9.7 Similitudes entre Circatidal, Lunar circadiano y

Ritmos
Una estrecha relación de los ritmos de marea con los ritmos circadianos puede deducirse del hecho de que los ritmos de
marea son también, en gran medida, independiente de la temperatura (Bünning, 1973; Chandrashekaran, 2005). Aún
más sorprendente es el hecho de que los cangrejos en tierra, tales como cangrejo verde mostrar sólo el componente
circadiano de la actividad. En asiatica Emerita el componente circadiano es la más resistente y persiste durante semanas
en las condiciones constantes de laboratorio. Los resultados de Honnegger (1973) para crenulata UCA también apoyan
firmemente la interrelación de los ritmos circadianos y marea. Resultados de los experimentos de Neumann (1963,
1966a, b) son el soporte más convincente para la hipótesis de que los ritmos de marea, circadianos y lunares están
estrechamente interdependientes que confiere un valor adaptativo para los organismos que habitan en los bordes de los
océanos.
9.8 Importancia ecológica
En la mayoría de los casos la importancia ecológica de los fenómenos cíclicos lunar es bastante obvio. La
reproducción puede ser adaptado a las condiciones ambientales de las mareas vivas y muertas. En algunos casos, la
liberación de los gametos masculinos y femeninos se sincroniza y las posibilidades de fertilización mejorada
considerablemente. En la reproducción, además de ser restringido a unos pocos días en el ciclo lunar, a menudo se
limita a una determinada época del año e incluso a una hora determinada del día. Esto limita los procesos
reproductivos en los organismos marinos, plantas y animales, a veces incluso un par de horas en un año entero como
en el caso de los peces grunion Leuresthes tenuis de la costa de California y él palolo gusano del Pacífico y Atlántico,
que reproduce sólo dos veces al año, como se mencionó anteriormente. Esto es, por ejemplo, también para los ciclos
semilunares y lunares de liberación de esporas en el alga Dictyota. Por tales “gating” de liberación de gametos, se
incrementan las posibilidades de que los gametos masculinos y femeninos que unen un 1,000 veces sobre las
posibilidades cuando la liberación es al azar (Bünning, 1973). La naturaleza endógena de la ritmicidad permite al
organismo para encontrar el momento apropiado en la naturaleza, incluso cuando la luna se oculta durante 2 o 3
meses a causa de un cielo perpetuamente nublado.
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Capítulo 10
La secreción pulsátil de la hormona: Mecanismos,
Importancia y Evaluación
JD Veldhuis
Resumen La secreción de anterior y posterior de la hipófisis hormonas, los glucocorticoides adrenales, mineralocorticoides y
catecolaminas, los esteroides sexuales gonadales, parathormona, insulina y glucagón es pulsátil (burst-similares o episódica).
entradas neuronales, excitabilidad celular y retroalimentación con retrasos de tiempo constituyen mecanismos próximos
conducir impulsos recurrentes. Tanto la amplitud y la frecuencia de la gonadotropina, tirotropina, prolactina y pulsos de
esteroides sexuales determinan sus concentraciones medias. En contraposición, principalmente la amplitud de la hormona del
crecimiento, adrenocorticotropina, cortisol, parathormona y de la insulina impulsos controla sus valores medios. Hormona
liberadora de gonadotropina y la hormona del crecimiento pulsos transmiten información de señalización único a los tejidos
diana. Evaluación de los mecanismos que gobiernan la secreción de hormona pulsátil requiere cuantificación simultánea del
número, tamaño y forma de ráfagas secretoras, la secreción subyacente no pulsátil (basal) y cinética de eliminación
asociados. La metodología necesaria se denomina análisis de deconvolución. Otros modelos Conjuntos complejos se utilizan
para interconectar señales de neurohormonas mediante la estimación de las curvas de dosis-respuesta endógena de forma
no invasiva. La estadística de la entropía aproximada es una medida específica y sensible de la fidelidad de retroalimentación
dentro de un sistema conjunto. Implicaciones de pulsatilidad neurohormona incluyen la regulación del crecimiento somático,
reproducción, masa muscular y ósea, carga de grasa visceral, metabolismo de la glucosa, el parto, y equilibrio de sodio y
agua. no pulsátil subyacente secreción (basal) y cinética de eliminación asociados. La metodología necesaria se denomina
análisis de deconvolución. Otros modelos Conjuntos complejos se utilizan para interconectar señales de neurohormonas
mediante la estimación de las curvas de dosis-respuesta endógena de forma no invasiva. La estadística de la entropía
aproximada es una medida específica y sensible de la fidelidad de retroalimentación dentro de un sistema conjunto. Implicaciones de pulsatilidad
Palabras clave Pulsátil, hormona, el análisis, la secreción, el modelo, deconvolución, señal, endocrino
Unidad de Investigación de Endocrinología, Mayo médica y Graduate School, Centro de Ciencia Traslacional Mayo Clinic,
Rochester, MN 55905, EE.UU. Correo electrónico: Veldhuis.Johannes@mayo.edu

230 JD Veldhuis
10.1 Introducción
La intermitencia de la secreción de la hormona está dotado por el origen embrionario de las células endocrinas de
neuroectodermo primitivo y la interfaz anatómica entre neuronas y células endocrinas en el adulto. Un pulso es definible como
un evento timedelimited puntuada marcada por un incremento secuencial y la disminución de la tasa de secreción de
neurohormona. Pulsos sirven como señales que median control homeostático. entradas múltiples reguladores son necesarios
para generar impulsos recurrentes. mecanismos fisiológicos que generan pulsatilidad, aunque no completamente entendido,
se alteran en el envejecimiento, regulado por el desarrollo e interrumpido por el estrés, la enfermedad y la enfermedad.
Patológicamente mecanismos de generación de impulsos defectuosa ambos reflejan y dan lugar a la enfermedad evidente,
tales como hipogonadismo hipogonadotrópico cuando hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) impulsos se abolieron
(Urban et al., 1988), y la falta de crecimiento cuando la función del receptor growthhormone (GH) liberar la hormona (GHRH)
se suprime (Giustina y Veldhuis, 1998;. Veldhuis et al, 2006). El tema de pulsatilidad hormona abarca tanto los mecanismos
de generación de impulsos y las acciones objetivo de tejido de pulsos. En ambas circunstancias, el médico y el investigador
debe ser capaz de cuantificar pulsos objetiva y precisa. Por lo tanto, este capítulo se dirige a mecanismos de generación de
impulsos, importancia fisiológica y cuantificación analítica. En ambas circunstancias, el médico y el investigador debe ser
capaz de cuantificar pulsos objetiva y precisa. Por lo tanto, este capítulo se dirige a mecanismos de generación de impulsos,
importancia fisiológica y cuantificación analítica. En ambas circunstancias, el médico y el investigador debe ser capaz de
cuantificar pulsos objetiva y precisa. Por lo tanto, este capítulo se dirige a mecanismos de generación de impulsos,
importancia fisiológica y cuantificación analítica.
10.2 Mecanismos de generación de impulsos
10.2.1 Prototípicos neuroendocrino ejes
Un eje neurohormona funcional requiere la existencia y el funcionamiento de dos o más señales reguladoras,
por ejemplo, una señal de activación (feedforward) que emana de la glándula que secreta hormonas, y una
señal inhibidora (feedback) secretada por las células actuado sobre por la hormona. Un eje se puede ver en los
distintos niveles de complejidad. Un eje sencillo comprende parathormona (PTH) e iones calcio, que interactúan
recíprocamente (Fig. 10.1). En particular, PTH eleva las concentraciones de calcio, y las concentraciones de
calcio reprimir la secreción de PTH. En la mayoría de los ejes, tercera señal reguladora confiere modulación
más precisa. En el sistema de calcio-PTH, la tercera efector es la vitamina D. En los niveles más altos de
complejidad normativa, numerosas otras señales también participan. Para la regulación del calcio / PTH,
efectores colaterales incluyen fósforo, magnesio, phosphotonin y otros moduladores.
10.2.2 PTH y calcio Pulsos
Parathormona (PTH) es pulsátil. Sin embargo, no se han dilucidado los mecanismos fundamentales de la
generación de impulsos de PTH. La frecuencia de los pulsos de PTH (un impulso cada 7 min) es mucho
mayor que la de las hormonas anterior-hipofisario
10 Control de la secreción pulsátil 231
Fig. 10.1 Modelos de un eje endocrino prototípico que comprende PTH y Ca 2 + ( arriba a la izquierda), PTH, Ca 2+
y vitamina D ( parte superior derecha), y los mismos tres señales a lo largo con el fósforo ( abajo a la izquierda) y otros comodulators ( abajo a la
derecha)
(Alrededor de un pulso cada 60 min). Además, al menos el 65% de la secreción de PTH es basal (no pulsátil), en
comparación con sólo el 5-15% para la mayoría de hormonas de la pituitaria (Veldhuis et al., 1990). PTH y Ca 2+ concentraciones
varían inversamente con desfase de 2-min, denotando acoplamiento recíproco apretado. Breve inducción de
hipercalcemia o hipocalcemia disminuir, respectivamente, y aumentar el tamaño del pulso de PTH sin interrumpir la
frecuencia. Análogamente, fisiopatologías como la insuficiencia renal en fase terminal y el hiperparatiroidismo
primario aumentan la masa de PTH liberado por ráfaga sin alterar la frecuencia de ráfaga (Goodman et al., 1998).
Por lo tanto, la secreción de PTH está bajo un fuerte control de amplitud específica.
10.2.3 gonadotropic Eje
En el eje reproductivo, cerebro hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) impulsos de disparo impulsos de la
pituitaria de la hormona luteinizante (LH), que a su vez estimulan el estrógeno gonadal y los pulsos de testosterona
(TE) (Evans et al, 1992;.. Urban et al, 1988) . El conjunto de señales (GnRH, LH y esteroides sexuales) constituye el
eje central, dado que la pérdida de un solo efector suprime la función global. Comentarios (inhibidora) y feedforward
(estimuladora) intercambio de señales mantiene las concentraciones de GnRH, LH y esteroides sexuales dentro de
rangos relativamente estrechos, la edad, el género y específicas de especie (Keenan y Veldhuis, 2003a) (Fig. 10.2).
Las propiedades de dosis-respuesta de las interacciones cambian durante intrauterino desarrollo, infancia, la niñez,
la pubertad y el envejecimiento, así como en respuesta al estrés interno y externo o enfermedad manifiesta.
Reciente
232 JD Veldhuis
Fig. 10.2 esquema simplificado del macho GnRH-LH-testosterona (célula hipotálamo-pituitaryLeydig) eje [Te] con retroalimentación
tecla (-, inhibidora) y feedforward (, + estimuladora) interacciones. Interacciones están mediadas por implícita en vivo interfaces de
dosis-respuesta, que se muestra por las curvas descendentes y ascendentes
los análisis de los eje gonadal masculino indican que la retroalimentación y feedforward dinámica (homeostáticos) se
desarrollan de una manera que refleja no sólo causa-efecto (determinista), pero también entradas impredecible
(aleatorio, estocástico) (Keenan et al., 2004). Por ejemplo, las características estocásticas tipifican temporización del
mecanismo pulsante GnRH, el tamaño de los pulsos de LH sucesivas y estallar-por-burst propiedades de
dosis-respuesta que definen LH → Te anticipativo (Keenan et al., 2006).
En el eje gonadal, las tres señales (GnRH, LH y TE o estradiol) son vívidamente pulsátil cuando se mide
a o cerca de sus sitios de secreción (Veldhuis et al., 2004). En el mono, caballo, oveja y de rata, de GnRH y
LH impulsos coinciden uno-a-uno cuando cuantificados juntos en la sangre portal hipotalámico o sangre
intercavernoussinus que sale de la glándula pituitaria (Clarke y Cummins, 1982). Aunque el muestreo
invasivo de sangre pituitaria no es posible en el ser humano, se inyecta pulsos GnRH provocan pulsos de
LH en una manera dependiente de la dosis en pacientes de GnRH-cebado con deficiencia de GnRH (Conn y
Crowley, 1991;. Veldhuis et al, 1989b).
Los experimentos genéticos y farmacológicos establecen que la producción de GnRH hipotalámica supervisa la
pulsatilidad de la secreción de LH Te y de ese modo. Mientras que ni la secreción de LH ni Te es pulsátil in vitro, LH y
Te impulsos coinciden estrechamente en vivo
(Foresta et al., 1997). Estos eventos no son independientes del hipotálamo, ya
antagonistas de GnRH-receptor suprimen tanto de LH y Te pulsatilidad. Además, Te y sus metabolitos reprimen el

número y tamaño de los pulsos de la GnRH a través de la retroalimentación negativa, enmarcando de esta manera un
bucle inhibidora testículo-cerebro. Por otra parte, Te reduce la eficacia de la GnRH en gonadotropes estimulantes,
creando en su interior un arco de realimentación testículo-hipofisario (Urban et al, 1988;. Veldhuis et al., 2004). Por lo
tanto, surgen la dinámica general de dos feedforward (GnRH → LH y LH → Te) y dos retroalimentación (Te → GnRH y Te →
[ GnRH → LH]) vínculos (Fig. 10.2). Precisamente cómo los cuatro bucles de regulación modulan pulsatilidad dinámica no
se ha establecido experimentalmente. Sin embargo, los modelos biomatemático pueden relacionarse satisfactoriamente
las vías combinadas a través de interacciones recíprocas timedelayed (Keenan et al., 2004, 2006).
10.2.4 somatotrópico Eje
La secreción de cada una de GH, GH hormona liberadora (GHRH) y la somatostatina (SS) es pulsátil. Un tercer
regulador peptidil es el péptido de liberación de GH (GHRP), grelina, que funciona como un amplificador de
unidad de GHRH y un antagonista de restricción SS (Veldhuis et al., 2006). Ya sea SS, GHRH o neuronas de
grelina son capaces de generar ráfagas de secreción coherentes ex vivo sigue siendo incierto. En consecuencia,
los últimos constructos biomatemático formulan GH pulsatilidad como la consecuencia de interacciones
recíprocas tiempo de retraso entre GHRH (estimuladora) y SS (inhibidoras), las neuronas en el hipotálamo y
entre GHRH y SS péptidos que dirigen la síntesis y liberación de GH por la pituitaria (Farhy et al, 2007;. Farhy y
Veldhuis, 2004) (Fig 10.3).. interneuronal
Fig. 10.3 Conexiones (- estimuladoras, y-inhibitorios) entre los tres reguladores de peptidilo primarios que controlan conjuntamente la
secreción de GH. GHRH = hormona liberadora de GH, ArC = núcleo arqueado, y CNS = sistema nervioso central. Las interacciones
entre las señales, en lugar de los efectos de cualquier una señal, el control de la secreción hipofisaria de GH
234 JD Veldhuis
sinapsis, en lugar de GHRH péptido per se, parecen regular SS y de este modo impulsos de GH, ya que los pacientes
raros con mutaciones de deleción del receptor de GHRH mantienen pulsos de GH que son 30 veces más pequeña,
pero de la sincronización normal (Roelfsema et al.,
2000). Alternativamente, las neuronas SS periventriculares pueden funcionar como osciladores que son
accionados por la retroalimentación negativa retardada en el tiempo a través de los autorreceptores (SSTR-1). Un
generador de impulsos SS primario sería compatible con la preservación de la frecuencia normal de impulsos GH
en voluntarios con mutaciones receptor de GHRH y los pacientes que recibieron solo y combinado infusiones
intravenosas continuas de GHRH y GHRP [un análogo de la grelina sintética] (Roelfsema et al, 2000;. Vance et
al., 1985; Veldhuis et al, 2002).. Mientras que diferentes modelos de simulación son capaces de crear patrones
esperados de GH, GHRH y pulsatilidad SS, la discriminación experimental directa entre los modelos aún no es
posible. Esta deficiencia refleja la enorme dificultad en el estudio en vivo mecanismos de generación de impulsos.
Se necesitan esfuerzos interdisciplinarios para combinar con éxito los métodos moleculares, celulares,
neurofisiológicos y matemáticas.
10.2.5 sensibles al estrés suprarrenal Eje
El eje corticotropic (ACTH) está regulado principalmente por dos señales de alimentación directa
hipotalámica, la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y arginina vasopresina (AVP), y dos
señales de realimentación adrenally derivados, cortisol y aldosterona (Keenan et al., 2001) (Fig. 10.4a).
El sitio próximo de generación de impulsos es hipotalámico, ya que ambos CRH y AVP se secretan
desde el cerebro en ráfagas distintas (Engler et al, 1989;. Redekopp et al., 1986). Además, ni ACTH ni
la secreción de cortisol es pulsátil in vitro. Ya sea CRH y AVP neuronas son estrictamente
independientes osciladores o generadores de impulsos variable, junto tampoco es cierto, dado que AVP
y CRH pueden actuar recíprocamente dentro del hipotálamo.
la secreción de cortisol es pulsátil debido a la estimulación intermitente por ACTH (Fig. 10.4b). El cortisol tiene
varios destinos en el plasma, que reflejan su unión a una globulina de alta afinidad (CBG) o albúmina de baja
afinidad. cortisol Sin consolidar está sujeto a la difusión, advección y eliminación rápida (Keenan y Veldhuis, 2003a).
Ya sea de cortisol en plasma libre, encuadernado o total retroalimenta para reprimir la secreción de ACTH no está
todavía claro.
Sistema de oxitocina 10.2.6
las neuronas de oxitocina se han estudiado más ampliamente. Considerando que la base molecular exacta para la
generación de impulsos es revelada, autofeedback por la oxitocina en neuronas afines parece ser importante (Moos et
al., 2004). será necesaria la eliminación genética selectiva de los receptores cerebrales de oxitocina para verificar esta
inferencia.
Fig. 10.4 Panel A. Dual feedforward hipotalámica por CRH y AVP sobre la secreción de ACTH y dual retroalimentación por el
cortisol y aldosterona en CRH, AVP y la secreción de ACTH. Panel B.
concentraciones de ACTH en coche secreción de cortisol ( la sección superior). Las concentraciones de cortisol libre y unida ( sección inferior) están
determinados por las concentraciones de cortisol totales, albúmina y cortisol unión-globulina (CBG). El cortisol puede someterse a los cinco
destinos indicados por las constantes de velocidad subindicadas (k de)
10.2.7 sola glándula pulsatilidad
islotes pancreáticos generan pulsos de insulina cada 4-8 min en vivo y in vitro. La glucosa aumenta selectivamente el
tamaño de las ráfagas de secreción de insulina en el ser humano sin alterar su frecuencia (Ritzel et al., 2003).
Peaks son censurados parcialmente inmediatamente después de la secreción, porque el hígado extrae 50-85% de
entrante a la insulina, y el gran volumen de distribución sistémica diluye insulina marcadamente (Meier et al., 2005).
células beta individuales mantienen oscilaciones rítmicas rápidas (cada 12 s y cada 3 min) en intracelular
de Ca 2+ concentraciones y capacitancia de la membrana, esta última
236 JD Veldhuis
Fig. 10.5 Hypothesizedstimulatory (+) y

inhibitorias (-) vínculos entre insulina,
glucagón y somatostatina (SS) en la
regulación de las concentraciones de
glucosa. Las interacciones colectiva más que
el efecto de cualquier hormona sola
putativamente Interlink de glucosa, insulina,
SS y glucagón pulsos
que refleja la fusión de vesículas de exocitosis (Porksen et al., 2002). Lo que queda es desconocido cómo se
sincroniza la secreción por las células beta individuales dentro de un islote y entre los islotes para producir
explosiones rápidas. sustancias difusibles dentro del islote (por ejemplo, excitatorias e inhibitorias
neurotransmisores, ATP, amilina, somatostatina, péptido C-, glucagón, zinc, adenosina Entre otros) puede ser
relevante. Además, una red neuronal intrapancreática se origina en el plexo celíaco y insulinotrópico péptidos
entéricos como GLP (péptido similar al glucagón) podría conferir sincronía a mayor escala entre las agrupaciones
de los islotes. Un modelo integrador plausible para la secreción de insulina, aunque no probado, es que intraislote
(a) la insulina estimula el glucagón y la liberación de la somatostatina; (B) la somatostatina inhibe la secreción de
ambas otros péptidos; y (c) glucagón induce la somatostatina y reprime la secreción de insulina (Fig. 10.5). La
evidencia indirecta para esta noción es la correlación inversa con retardo de tiempo entre la insulina y la secreción
de glucagón, y la capacidad de la somatostatina para saciar la liberación de ambos péptidos (Porksen et al., 1996).
10.3 Implicaciones de la secreción pulsátil de la hormona
10.3.1 eje reproductivo
Un ejemplo convincente de la exigencia de pulsatilidad es la estimulación intermitente de GnRH de la secreción

de LH (Veldhuis et al., 2004). neuronas GnRH en el núcleo arqueado del hipotálamo primate exhiben estallidos
recurrentes de la actividad electrofisiológica multiunit, que se correlacionan uno-a-uno con pulsos de la GnRH de
LH y putativamente (Knobil, 1990). El muestreo directo de los fluidos tisulares mediana-eminencia, sangre portal
hipotálamo-pituitaria y la hipófisis (cavernoso-sinusal) sangre ha demostrado puntuada ráfagas de GnRH de
salida (Evans et al, 1992;.. Urban et al, 1988). Con raras excepciones posibles, tales como la insuficiencia renal
en fase terminal, los pulsos de la GnRH coinciden Oneto-uno con pulsos de LH muestreados en sangre de la
yugular o periférico (Schaefer et al., 1994). Destrucción del núcleo arqueado, la interrupción quirúrgica del
hipotálamo-pituitaria
tallo y la deficiencia de GnRH genética abolir los pulsos de LH a gran amplitud, mientras que los pulsos de la GnRH
inyectados restaurar pulsos de LH concordantes (Conn y Crowley, 1991).
El suministro continuo de GnRH regula a la baja rápidamente (causa taquifilaxia
farmacológicos de la secreción de LH) (Conn y Crowley, 1991). Regulación a la baja se impone
también por frecuencias más altas de pulsos de la GnRH, típicamente superior a un pulso cada 40
min (Knobil, 1990). Los mecanismos de la regulación a la baja comprenden la represión del gen
de la subunidad beta de LH-específica, el agotamiento de los receptores de GnRH asociadas a la
membrana, y alteración de la señalización intracelular a gránulos de secreción. Por razones que
no son tan clara, más altas frecuencias de pulsación GnRH upregulate FSHspecific la expresión
de genes subunidad beta. La implicación clínica de estas dinámicas es que los agonistas de
GnRH-receptor sintético de acción prolongada potentes suprimen LH gonadotrope (y en menor
grado FSH) secreción, y de ese modo disminuir las concentraciones sexsteroid gonadales (Conn y
Crowley, 1991).
En contraste con los requerimientos de la glándula pituitaria para los pulsos de la GnRH, ya sea máxima gonadal
secreción de hormonas sexuales requiere la estimulación pulsátil de LH no ha sido comprobada en el ser humano. Sin
embargo, pulsátil y administración LH constante tienen una eficacia comparable en la estimulación de la secreción de
Te en la rata y oveja (Chase et al, 1988;. Gibson-Berry y Chase, 1990).
10.3.2 la hormona del crecimiento Eje
GHRH induce downregulation homóloga-receptor in vitro ( Giustina y Veldhuis, 1998; Veldhuis et al., 2006). En
contraposición, la infusión constante de GHRH para 2 semanas en vivo aumenta la secreción de GH pulsátil sin
alterar la temporización de los impulsos de GH (Vance et al., 1989). De hecho, los tumores neuroectodérmicos
raras que secretan grandes cantidades de GHRH en un continuo de pulsos de GH de alta amplitud de
accionamiento de la moda (Veldhuis et al., 2006). Por lo tanto, la intermitencia fisiológico de la liberación de GHRH
no es obligatorio para mantener la secreción pulsátil de GH.
El endógeno GHRP, la grelina, se mínimamente pulsátil en comparación con GHRH o GnRH. Ya sea la
exposición grelina continua mantiene la secreción pulsátil de GH no se conoce. La consideración es
probable, porque infusión constante del análogo de la grelina, GHRP-2, amplifica salida GH pulsátil por
doble durante al menos 90 días (Bowers et al., 2004).
secreción hipotalámica SS es pulsátil. No obstante, la administración continua de un análogo de SS

(octreotida o lanreotida) suprime la amplitud de los pulsos de GH por
> 85% en individuos sanos y en> 50% en algunos pacientes con tumores hipofisarios secretores de GH
(Biermasz et al., 2004).
inyecciones de GH intermitentes y continuas difieren en sus eficacias para inducir o reprimir ciertos genes
(Jaffe et al, 2002;.. Shapiro et al, 1989). Grandes pulsos de GH (poco frecuentes ≤ 6 pulsos / 24 h) típicas de la
rata adulta masculina inducen CYP2C11 hepática y la expresión del gen IGF-I músculo más eficazmente que
pequeñas frecuentes
238 JD Veldhuis
(pulsos de GH ≥ 7 pulsos / día) característicos de la hembra de animal (Veldhuis et al., 2001b). El patrón de
impulsos GH femenino induce especialmente la expresión hepática de CYP2C12, IGF-I, proteína GH-unión y
el receptor de LDL (Giustina y Veldhuis, 1998). Los estudios clínicos indican que un solo pulso de GH es más
eficaz que la misma dosis de GH infunde continuamente en la estimulación de la lipólisis, y que la respuesta
de IGF-I en las mujeres estrógeno suficiente GH menos sensible que la de testosterona suficientes hombres
(Veldhuis et al., 2006). En los estudios a largo plazo, pulsátil y entrega GH continua en el humano ejercen
efectos distinguibles en el metabolismo de fármacos hepática, el colesterol LDL y las concentraciones de
IGF-I (Jaffe et al., 2002). La reproducibilidad y la importancia de estos hallazgos aún no es clara.
Los análisis moleculares indican que un único impulso de GH puede activar el STAT-5b (transductor de señal y
activador de la transcripción) vía de señalización. mutaciones genéticas raras y silenciamiento transgénico de
STAT-5b demuestran además que esta señal intracelular media la acciones promotoras del crecimiento de la GH
(Hwa et al., 2005). exposición GH continua regula a la baja la actividad de STAT-5b induciendo el represor de
retroalimentación, SOCS (supresor de la señalización de citoquinas), y concomitantemente regula al alza genes GH
que responden a través de STAT-5a, HNF (factor nuclear hepático) y otras proteínas transcripcionales. El estrógeno
también atenúa acción de la GH mediante la estimulación de SOCS (Leung et al., 2003). De acuerdo con ello, el
tiempo-modo de entrega GH a las células diana dirige vías de señalización distintas que convergen en genes
específicos. patrones de pulsatilidad en la rata dotan fuerte dimorfismo sexual de tamaño del cuerpo, enzimas
hepáticas drugdetoxifying, receptores de lipoproteínas y la síntesis de IGF-I específicos de tejido. Aunque pueden
existir diferencias similares dependiente de género en el ser humano, los estudios clínicos han sido pocos, en
conflicto, y diseñado de manera imperfecta.
10.3.3 parathormona (PTH)
la secreción de PTH se produce en ráfagas frecuentes (una ráfaga cada 7 min) superpuesta a alta liberación de la
hormona basal (> 65%). No hay estudios de infusión han reproducido el patrón de alta frecuencia en el ser humano.
Sin embargo, en una escala de tiempo de horas en lugar de minutos, entrega PTH intermitente es más eficaz que la
administración de PTH continua en el mantenimiento de la masa ósea (Morley, 2005). Esta observación importante,
aunque incompletamente analizada mecánicamente, se ha traducido clínicamente en la inyección de una dosis diaria
de PTH biosintética (teriparatida) en el tratamiento de la osteoporosis.
10.3.4 insulina y el glucagón
La secreción de insulina es de al menos 70% pulsátil, como se infiere por muestreo directo frecuente de sangre venosa
pancreatico-portal en el perro y humano (Porksen et al., 1997). Varios, pero no todos, los estudios clínicos indican que
pulsátil es la infusión de insulina a continuación, continua más eficaz en el corto plazo (horas) en la supresión de la
gluconeogénesis hepática
(Porksen et al., 2002). A la inversa, pulsátil infusión glucagón puede estimular la producción de glucosa hepática
más de infusión continua. Sin embargo, los estudios clínicos proporcionan necesariamente la insulina periférica en
lugar de portally. Lo que queda por probado es si los pulsos de insulina portal venosa regulan el metabolismo de
glucosa hepática con más fuerza que los pulsos de insulina sistémicos. La justificación de este postulado es que los
islotes pancreáticos liberan insulina casi directamente en el hígado; pulsos de insulina portal-venosa son seis veces
más grande que sus homólogos sistémicos; y el flujo transhepática insulina elimina 50-85% de la hormona contenida
en pulsos (Meier et al, 2005;.. Porksen et al, 1997).
10.3.5 Otras hormonas
La testosterona, estradiol, progesterona, aldosterona, cortisol, oxitocina y hormona antidiurética también se

secretan en pulsos distintos (Evans et al, 1992;.. Siragy et al, 1995; Urban et al, 1988;. Veldhuis et al, 1989a.). A
excepción de la oxitocina, no se conoce el impacto de los tejidos diana de pulsos de estas hormonas. Los
estudios clínicos sugieren que las inyecciones de oxitocina pulsátiles requieren menos hormona de infusión
continua para estimular las contracciones uterinas efectivas en la gestación tardía (Salamalekis et al., 2000).
10.4 La cuantificación de la Hormona de pulsatilidad
10.4.1 La secreción pulsátil
liberación de la hormona episódica es difícil de cuantificar en un objetivo manera, reproducible, preciso y válido.
obstáculos sobresalientes incluyen la serie escaso datos, la variabilidad de procedimiento y ensayo, las observaciones
que faltan, la cinética de eliminación desiguales en diferentes individuos, la forma secretora-burst desconocido, tamaño
y número, la secreción pulsátil concomitante, y las dependencias de tiempo de días. los avances técnicos significativos
en la última década han comenzado a abordar estos temas. En este contexto, un avance conceptual importante es
cuantificar la secreción de hormona episódica usando modelos analíticos compuestos. construcciones analíticas
compuestos incluyen parámetros para ráfagas de secreción con flexibilidad de forma, la cinética de eliminación
biexponencial, la liberación basal y efectos aleatorios (Keenan et al., 1998, 2005). Para producirse validez matemática,
todos los parámetros se deben estimar de forma simultánea.
Un método de estimación de máxima probabilidad reciente implica primero la creación de múltiples conjuntos de
veces objetivamente estimados candidato pulso de inicio (Keenan et al., 2005) (Fig. 10.6). Un procedimiento
denominado de deconvolución ( 'desenredado, desenrollar') se aplica entonces a cada uno del potencial impulso de
tiempo fija para calcular de la secreción pulsátil, la eliminación biexponencial, la secreción basal y la variabilidad
aleatoria. El set-tiempo de pulso óptima se elige a continuación, utilizando los criterios de selección de modelos
estadísticos (como el Akaike o criterio de información bayesiana). Esta estrategia ha sido validado empíricamente por
frecuente (5 min) y ampliado (4-12 h) de muestreo de pituitaria hypothalamo-
240 JD Veldhuis
Fig. 10.6 Concepto básico de análisis de deconvolución para reconstruir pulsatilidad hormonal. Deconvolución significa desentrañar o
descomponer un pulso de hormona de concentración ( parte superior derecha) en sus partes que contribuyen ( medio) marcado de la A a E.
candidatos conjuntos de tiempo de pulso se determinan primero por suavizado incremental (A). Entonces, para cada conjunto de candidatos,
el algoritmo de análisis calcula los parámetros de máxima probabilidad para la secreción pulsátil (B), la eliminación de la hormona (C) y la
secreción basal (D), mientras que la contabilidad para la variabilidad al azar (E). El paso final es la selección del modelo estadístico, que
define el conjunto óptimo de tiempo de pulso usando el Akaike o criterio de información bayesiano (AIC, BIC). símbolos griegos denotan
parámetros
portal y sangre yugular-venosa en la oveja consciente y caballo (Keenan et al., 2001, 2004). El
marco modelo ha sido verificado por la prueba directa matemática [Ph.D. tesis de W. Sun (1995),
R. Yang (1997) y S. Chattopadhyay (2001)].
10.4.2 análisis basados en modelos Ensemble
Adecuadamente conjunto enmarcado modelos (multihormone) permiten una para reconstruir las interacciones entre
varias señales. El modelo ideal tendría capacidades tanto de análisis y simulación. Ejemplos son formalismos
biomatemático que incorporan, interacciones sensible a la dosis con retardo de tiempo entre (i) GnRH, LH y
testosterona; y (ii) CRH, AVP, ACTH y cortisol (Keenan et al., 2001, 2004) (. Figs 10.2 y 10.4). La fuerza analítica de
análisis conjunto del eje gonadal masculina se ilustra por la inferencia de que el envejecimiento en los hombres
sanos aumenta el número y disminuye el tamaño de no observados (secretadas) pulsos de la GnRH (Keenan et al.,
2006). En el eje corticotropic, no invasiva reconstrucción de la dosis-respuesta indica que las ráfagas de secreción
de ACTH consecutivos tienen una eficacia variable en la conducción de la secreción de cortisol, consistente con
posible desensibilización y resensibilización de acción ACTH sobre la esteroidogénesis adrenal (Fig. 10.7) de
pulso-bypulse. Una inferencia comparable se aplica a LH → Te feedforward (Fig. 10.8).
Fig. 10.7 Panel A. La reconstrucción (analíticamente estimar) una función de dosis-respuesta de alimentación directa a partir de pares de
tiempo de retraso (líneas interrumpidas) de concentraciones en serie medidos de una entrada pulsátil (aquí, el agonista es ACTH) y la
salida pulsátil (aquí, la secreción de cortisol). La función de respuesta a la dosis no lineal (curva ascendente continua con números en
cajas) se reconstruye matemáticamente. Los resultados son el estímulo potencia (un medio eficaz máxima concentración de estímulo), la
eficacia de estímulo (respuesta máxima), y la sensibilidad de respuesta (pendiente positiva máxima de la curva de dosis-respuesta). Panel
B. Cortisol y ACTH concentraciones (CON y señal) [ columna izquierda], tasa de secreción de cortisol calculado (Sec) [ parte superior
derecha] y el mecanismo de interconexión funciones dosis-respuesta no lineales calculados sobre una base de impulso por impulso ( abajo
a la derecha). La eficacia de la ACTH →
unidad de cortisol se dejó variar de impulso a impulso sobre la sesión de muestreo de 24 h. curvas dosis-respuesta de diversas
empinadas y planas reflejan mejora momentánea y la represión de las respuestas suprarrenales a pulsos de ACTH
242 JD Veldhuis
Fig. 10.8 reconstrucción analítica de alimentación directa relaciones dosis-respuesta de LH-Te en vivo.
Estimación se basa en la medición de las concentraciones de LH ( arriba a la izquierda) y las concentraciones totales de TE ( la parte superior del medio) en
un joven sano cada 10 minutos durante 24 horas y el cálculo de las concentraciones libres de Te ( parte superior derecha). El resultado comprende
funciones dosis-respuesta curvilíneas para LH → Te ( abajo, de izquierda a derecha). Los modelos estadísticos permiten posibles efectos aleatorios sobre la
sensibilidad de respuesta, la potencia de estímulo y la eficacia de estímulo. Las estimaciones se hicieron sobre una base de impulso por impulso,
produciendo de este modo múltiples curvas de dosis-respuesta
formulaciones conjunto actual de la liberación de GH regulado no son analíticos, pero sí

permiten la simulación y la predicción (Fig. 10.3). La simulación permite una a: (a) la intuición
clínica crítica de las interacciones esperadas; (B) implicaciones integradoras prueba de
alteraciones en cualquiera de señal; y (c) formular nuevas hipótesis reguladoras. Por ejemplo,
los modelos de conjunto de eje de somatotrópicas incorporan las capacidades publicadas de
grelina / GHRP a: (i) estimular la secreción de GH hipofisaria directamente por dos a cuatro
veces; (Ii) inducir la liberación de GHRH hipotalámica; y (iii) oponerse a las acciones de los
SS, tanto en el núcleo arqueado [ArC] y la glándula pituitaria (Farhy y Veldhuis, 2004).
10.4.3 La entropía aproximada medir Ensemble Interacciones
entropía aproximada (ApEn) es una medida regularidad estadística, que cuantifica la consistencia patrón en series de
tiempo (Pincus, 2000). La estadística discrimina diferencias sutiles en la regularidad de serie o el orden de las
sub-patrones. secreción de la hormona desordenada se evoca de forma experimental mediante la interrupción de la
retroalimentación negativa o superponiendo
feedforward invariable (Veldhuis et al., 2001c). Los modelos matemáticos establecen que el desacoplamiento de
las conexiones de retroalimentación en un sistema aumenta la aleatoriedad. Por consiguiente, elevado ApEn
cuantifica la interrupción de control interactivo dentro de una red (Pincus et al., 1996).
ApEn se calcula como un solo número entre cero [denota salida perfectamente ordenada] y el logaritmo natural
de 10 (2.3026) [significando salida máximo azar]. Figura 10.9A ilustra el orden de una onda sinusoidal perfecta
(ApEn = 0) en comparación con las versiones corrompidas progresivamente de la misma (aumento de ApEn). ApEn
tiene alta especificidad y sensibilidad (ambos> 90%) en la discriminación entre series normal y desordenada tiempo
(Hartman et al, 1994;. Pincus et al., 1999). En particular, los tumores autónomas mantienen (alta ApEn) patrones de
secreción muy irregulares o irreproducibles, tal como se documenta en la acromegalia (GH), la enfermedad de
Cushing (ACTH), prolactinoma, hiperparatiroidismo, aldosteronoma y adenoma cortical adrenal (Goodman et al,
1998;. Hartman et al, 1994;.. Roelfsema et al, 1998; Siragy et al, 1995).. La pubertad también eleva ApEn de LH y
secreción de GH significando control inhibitorio reducida (Pincus et al, 2000;. Veldhuis et al., 2001a). ApEn de la
secreción de insulina se eleva en noninsulindependent temprano (tipo II) diabetes mellitus, definiendo así la
regulación de las células beta deteriorada antes de la enfermedad manifiesta (Schmitz et al., 1997). El aumento de
ApEn también es típico de la secreción de LH en los individuos mayores (Pincus et al., 1996) (Fig. 10.9B ( parte
superior) ).
Una estadística relacionadas, cross-Apen, cuantifica la sincronía relativa entre dos series de tiempo. La
utilidad de cross-ApEn radica en la identificación pathwaydependent deteriorada o la regulación a nivel de
conjunto. valores Cross-ApEn de LH-TE y ACTHcortisol pares de secreción son altos en personas de edad
avanzada, que denota deterioro de coordinar el control de las señales de enlaces (Pincus et al., 1996). Figura
10.9B ( fondo) muestra que el envejecimiento eleva transversal ApEn de la secreción de LH y tumescencia
peneana nocturna (NPT), un marcador de flujo de salida neurohormona. Alta cruzada ApEn en este contexto
cuantifica la erosión significativa de sincronía entre dos procesos centrales neural,
Fig. 10.9 ( continuado)

244 JD Veldhuis
Fig. 10.9 ( continuado) Panel A. Concepto de entropía aproximada (ApEn) como medida de la aleatoriedad relativa. Alta ApEn designa
patrones irregularmente irregulares (impredecibles o desordenados) ( parte superior). Low ApEn indica patrones más ordenadas o
reproducibles ( fondo). Panel B. Parte superior: ApEn alta significa patrones de LH menos ordenada en mayores que los hombres
jóvenes. Fondo: Alta cruzada ApEn de LH-NPT en individuos envejecimiento define pérdida de sincronía de neurohormona y salida
autónomo. NPT = tumescencia peneana nocturna
que controla el generador de pulsos GnRH y la otra actividad del sistema nervioso autónomo (Veldhuis et al.,
2000). El envejecimiento también erosiona sincronía entre LH y FSH, LH y prolactina, y LH y las variaciones
electroencefalográficas en los hombres.
Los datos comparables no se han obtenido en las mujeres.
10.5 Resumen
sistemas endocrinos impulsos generan a intervalos que van desde varias min (PTH, ADH, insulina) a
varias horas (LH y la secreción de progesterona en la fase lútea del ciclo menstrual). El tamaño de las
ráfagas de secreción varía en una escala de tres
órdenes de magnitud (GH). Análisis de pulsatilidad confiere conocimientos sobre los mecanismos de generación de
impulsos-primarios. Pulsatilidad es un mecanismo fisiológico para aumentar las concentraciones de hormonas
rápidamente y para transmitir información de señalización distinta a tejidos diana seleccionados. pulsos GnRH
ilustran estos puntos, en la medida de GnRH ráfagas secretoras reflejan la descarga neuronal multiunit en el
hipotálamo, amplificar la secreción de LH durante la oleada de LH preovulatorio, y mantener la función reproductiva
normal. entrega GnRH continua regula a la baja la secreción de LH, y por lo tanto agota esteroides sexuales
gonadales. Regulación a la baja por este medio se usa para tratar enfermedades dependientes de hormonas
sexuales, tales como la pubertad precoz, cáncer de próstata y la endometriosis. administración pulsátil de GH es
más lipolítica de la administración continua, pero esta última induce la producción de IGF-I hepática y el receptor de
LDL de manera más eficaz. pulsos de oxitocina son equivalentes o superiores a infusión de oxitocina constante en
la estimulación de las contracciones uterinas durante el parto. pulsos de insulina pueden reprimir la
gluconeogénesis hepática con más eficacia que la administración de insulina continua. impulsos de glucagón
pueden promover una mayor producción de glucosa hepática que la estimulación de glucagón continua. Las
implicaciones clínicas de pulsos de alta frecuencia de la PTH, ADH y las hormonas esteroideas (estradiol,
testosterona, cortisol, aldosterona, progesterona) son inciertos. Sin embargo, la administración una vez al día PTH
es más osteotrophic de administración continua. modelos analíticos actuales estimar tanto la secreción y las tasas
de eliminación de los perfiles de concentración de hormonas (análisis de deconvolución), y reconstruir el
mecanismo de interconexión funciones dosis-respuesta de forma no invasiva (análisis de conjunto). La estadística
aproximada-entropía (ApEn) cuantifica fracaso insidiosa de conexiones de regulación en el envejecimiento y
estados premórbida. Se necesitarán esfuerzos multidisciplinarios para avanzar en estos temas más.
Expresiones de gratitud Agradecemos a Kay Nevinger para el apoyo diligente de preparación de manuscritos; Ashley Bryant para
una excelente análisis de datos y gráficos; el Laboratorio Immunochemical Mayo de asistencia de ensayo; y el personal de enfermería
de investigación de Mayo para la implementación del protocolo. Apoyado en parte a través del Centro de Investigación traslacional
adjudicado a la Clínica Mayo y la Fundación del Centro Nacional para Recursos de Investigación (Rockville, MD), y R01 NIA
AG029362, R21 DK072095, DK 063609, RR019991 de los Institutos Nacionales de Salud (Bethesda, MARYLAND).
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Capítulo 11
Ultradiana Ritmos como la firma dinámica
de la vida
FE Yates 1,2 * y LB Yates 3,4
Resumen En este capítulo definimos primero ritmos ultradian y ofrecemos un breve tutorial sobre métodos
espectroscópicos para extraerlos de datos, incluyendo algunos comentarios de precaución relativas a las
identificaciones falsas positivas. a continuación, se contrasta características de ritmos ultradian con los de los ritmos
circadianos y conjetura de que los primeros son la firma rítmica básica de la vida. Para justificar esa conjetura se
introduce una heurística física - homeodinámica - que presenta acción cuantizada, cíclico (el producto de la energía x
tiempo) como una característica esencial termodinámico de los sistemas abiertos que persisten en tiempos que son
largos en comparación con sus tiempos de proceso internas. Desde esa perspectiva se argumenta que la puesta en
marcha de la vida terrestre comenzó con la energética (metabolismo) como la dinámica que se manifiestan por ritmos
ultradian, sólo más tarde adquirir recuerdos y las limitaciones moleculares informativos como códigos relativamente
estáticos.
Palabras clave y frases ciclos de acción y la estabilidad marginal termodinámica de sistemas abiertos,
bioespectroscopía, el contraste entre ultradian y los ritmos circadianos, la dinámica y el origen de la vida,
la homeostasis y homeodinámica
11.1 Introducción
Los estudios de los ritmos biológicos han estado dominadas por la atención a los aproximadamente 24 h,
el ritmo circadiano debido a su ubicuidad, de gran amplitud y de fácil comprensión significado: sincroniza
el negocio de los organismos vivos a la
1 El profesor Ralph y Marjorie Crump de Ingeniería Médica, Universidad de California, Los Angeles (Emérito)
2 Asesor Científico de la Fundación The John Douglas francesa de Alzheimer, Los Ángeles, California
3 División de Envejecimiento, Brigham y Hospital de Mujeres de Boston, Massachusetts
4 Escuela de Medicina de Harvard, Boston, Massachusetts
* Correspondencia a: Fundación El John Douglas francesa de Alzheimer, 11620 Wilshire Boulevard, Suite 270, Los
Angeles, CA 90025, EE.UU.. E-mail: gyates@jdfaf.org

250 FE Yates, Yates LB
día / noche ciclo de geofísica. genes de veinticuatro horas 'reloj' se han encontrado y sus redes identificadas
por muchas clases de organismos. En contraste, proponemos aquí que los ritmos ultradian aparentemente
menores son, de hecho, la firma rítmica primaria del estado vivo, y que el ritmo circadiano es una 'ocurrencia
tardía' de la evolución. Para justificar esta conjetura, ofrecemos una actualización en el concepto histórico de
la homeostasis para proporcionar bases para considerar una base termodinámica para ritmos ultradian. Se
discuten varias características distintivas de ritmos ultradian y proporcionamos un breve tutorial sobre su
análisis espectroscópico. Finalmente, se propone una respuesta a la pregunta: ¿Por qué los ciclos ultradian la
firma dinámica de la vida?
11.2 De la homeostasis a homeodinámica
En 1926, Walter Cannon introdujo el término homeostasis y ampliado el concepto en un artículo ya clásico en
Physiological Reviews (Cannon, 1929). Él estaba interesado en la 'sabiduría del cuerpo', marcada por su
capacidad para recuperarse de perturbaciones impuestas por cualquiera de los eventos internos o un entorno
vicissitudinous. Se ofreció muchos ejemplos y también citó trabajos previos de Bernard, Pflüger, Fredericq y
Richet, todos los cuales fueron atraídos por la estabilidad de los organismos vivos. Contrariamente a malas
interpretaciones comunes, sin embargo, la noción de homeostasis no requirió la constancia ( homeo = mismo; estasis
= condición, no constancia estática). De hecho, Cannon permitió oscilaciones como una forma de estado
homeostático.
concepto de homeostasis de Cannon se puede considerar una teoría temprana de un organismo, aunque no
se echó en matemática, ingeniería, o las condiciones físicas. Sin embargo, puede ser representado como un
elemental, la retroalimentación negativa construir con los puntos de ajuste. (Véase Riggs, 1963; Yates, 1996,
2005 para los detalles.) Más recientemente, aprovechando los avances en ciencias de sistemas y la ampliación
de la noción de homeokinetics como una ciencia de sistemas complejos (Iberall, 1977; Iberall y Soodak, 1987;
Soodak y Iberall, 1978), Yates (Yates, 1982, 1994, 1996) ha actualizado la homeostasis de Cannon en una homeodinámica
heurístico. Basado en una extensión de la física, homeodinámica proporciona una base para tanto la
organización temporal y espacial, con un énfasis en la centralidad de la acción como un principio de
coordinación. Se racionaliza la ubicuidad de los ritmos biológicos, como se discutirá más adelante.
11.3 varias perspectivas sobre Ultradian Rhythms
Muchos puntos de vista diferentes podrían tomarse del carácter y 'significado' de los ritmos ultradian.
Metafóricamente, se sugiere que podrían jugar en cualquiera de las siguientes funciones biológicas:
1. Son análogos dinámicas de enjutas de arquitectura (Gould y Lewontin,

1979). Es decir, en lugar de existir algún propósito adaptativo, que son accidentales
11 Ultradiana Ritmos como la firma dinámica de la vida 251
y los subproductos no esenciales de acciones dinámicas esenciales que ocurren en el organismo en otro lugar.
2. Ellos están apoyando a los jugadores en un conjunto de ópera, cada uno con un giro coreografía para cantar.
3. Se entrenan y mantener el nivel de preparación del sistema para responder a altas frecuencias.
4. Ellos están alertando a señales a otras partes del sistema.

5. Son oscilaciones parásitas simplemente indican inestabilidades.
6. Son importantes firmas homeodinámica de una estabilidad marginal que mantiene el sistema capaz de adaptarse
rápidamente.
11.4 Definición de Ultradiana Ritmos por medios espectroscópicos

Caracterización
Si una evolución temporal de las observaciones de un proceso biológico de interés se consulta por cualquier contenido
que se repite, se necesitan algunos criterios para la detección de antemano. Un ritmo puede ser cualquier recurrencia
ordenado de un evento o un valor de una variable, independientemente de la forma. Sin embargo, en la vista más
amplio, el concepto de recurrencia cubre más posibilidades que hace la propiedad espectral más estrecha de la
periodicidad o ritmo (Zak et al., 1997). En esta discusión nos centramos en el problema especial, pero común de medir
el intervalo entre las recurrencias ordenada de eventos similares y evaluar su regularidad o aleatoriedad. Si se buscan
ritmos ultradian, a continuación, los intervalos deben tener una longitud de separación promedio de menos de 12 h, en
el supuesto de que un 12 h periodicidad puede ser un armónico de un ritmo circadiano y no el signo de una oscilación
independiente. Cuando está presente (y que son ubicuos), los ritmos circadianos generalmente representan una
fracción muy grande del espectro de varianza si el registro es de 24 h o más. ritmo ultradiano, por el contrario, son
generalmente de mucha menos energía (producto al cuadrado de la amplitud), y que pueden ser intermitentes. Nunca
tal es el caso de un ritmo circadiano.
11.5 Espectroscopia: el enfoque clásico de caracterizar periódicas

Comportamientos
Un modelo para una función periódica tiene cuatro parámetros que caracterizan: valor medio, amplitud, periodo (o su
recíproco, frecuencia), y la fase. El enfoque clásico de la identificación de las funciones periódicas es la serie de Fourier,
implementado como la Transformada Rápida de Fourier (FFT), que suministra una serie lineal de funciones seno
armónica y coseno que, cuando se suman, pueden caber (en principio) cualquier periodicidad en una serie temporal
conjunto de datos, independientemente de la forma del elemento periódica.
En la práctica, sin embargo, el resultado FFT es muy dependiente de la forma, y el método es apropiado para analizar
espiga trenes, ondas cuadradas, o de datos con cualquier forma recurrente de esquinas afiladas o elementos verticales.
Para adaptarse a un pico agudo, por ejemplo, una
Se requiere serie infinita de senos y cosenos con su shapeliness redondeado. Por razones prácticas, por lo
tanto hay que truncar la serie con un número limitado de términos, tal vez sólo dos, por ejemplo, la frecuencia
fundamental (frecuencia más baja) y el segundo armónico.
A diferencia de la FFT, el método rápido ortogonal Búsqueda (FOS) (Korenberg, 1988) genera una serie de
funciones sinusoidales no armónicos que no tienen que ser proporcionales, ni múltiplos enteros de la frecuencia
fundamental correspondiente a la longitud de registro. Este algoritmo es robusto frente a los datos que faltan o
desigualmente espaciadas, pero algunos de corte también puede ser necesaria para limitar el número de
características modeladas para ajustar los datos periódicos. El método aproximado de entropía (ApEn) (Pincus, 1991)
es un enfoque alternativo para análisis espectroscópico en que proporciona una medida de la 'regularidad' (no
necesariamente periodicidad) que pueden acechar en una serie de tiempo.
Todos estos métodos se benefician de registros largos, si los datos son continuas (por ejemplo, presiones de sangre), o
muchos eventos, si los datos son discretos (por ejemplo, espiga trenes neuronales).
Fig. 11.1 registro de monitoreo ambulatorio de veinticuatro horas de las presiones arteriales sistólica y diastólica y el ritmo cardíaco de un
hombre de 57 años de edad, sanos (Yates y Benton, 1991). Las mediciones se hicieron cada 7,5 min mientras el sujeto siguió sus actividades
de rutina (líneas continuas = datos mientras se está despierto; líneas discontinuas = datos durante el sueño)
11.5.1 Ejemplos de análisis espectroscópico de Ultradian Rhythms
La figura 11.1 muestra los registros de datos en bruto de la presión arterial y la frecuencia cardíaca obtenidos de forma
continua durante 24 h en un hombre sano. Un ciclo circadiano de la presión sistólica se detecta fácilmente por el ojo, pero
ritmos ultradian (si los hay) son menos obvias. Figura 11.2
Fig. 11.2 Análisis y reconstrucción de datos de presión arterial sistólica en la Fig. 11.1 (panel UNA) utilizando la Transformada Rápida de
Fourier (FFT) con 20 coeficientes (panel SEGUNDO) y la búsqueda rápida ortogonal (FOS) método (paneles do y RE). en el panel DO, 23
características sinusoidales fueron seleccionados cuando el criterio de corte de FOS fue> 2% de reducción del error cuadrático medio total. en
el panel re el criterio de corte fue
> reducción del 5%. La reconstrucción en el panel re capturado 50% de la varianza total del registro de datos en bruto utilizando seis
características sinusoidales, incluyendo un período circadiano y cinco períodos ultradian
demuestra los resultados de la grabación 'buscar' sistólica presión para los ritmos ultradianos por FFT (panel B) y
por FOS (paneles C y D, el uso de dos configuraciones diferentes de corte). patrones Aparentemente periódicas
en la gama ultradian aparecen en las salidas de ambos métodos. El panel D muestra una reconstrucción de los
datos utilizando las características sinusoidales menor cantidad, que incluyen el ritmo circadiano más cinco
períodos ultradian. Aunque la reconstrucción parece ser una aproximación razonablemente buena de los datos en
bruto (Panel A), queda la pregunta: ¿Cuántos de los cinco periodicidades ultradian eran fisiológicamente real (es
decir, que surge de bioquímica real, incluso las actividades de comportamiento fisiológico o)? Sería una tarea de
tontos para buscar osciladores en los datos si los períodos ultradian extrae matemáticamente sólo existían
matemáticamente, no físicamente.
11.6 Determinación del momento en el 'espectroscopio' ha encontrado todos los

ritmos Matemáticamente justificadas
Ritmos en una historia de tiempo crean un conjunto ordenado de datos, pero sólo el orden natural es significativa.
Una forma de evaluar el significado matemático de cualquier informó elemento rítmico es 'aleatoria' de la secuencia
de los datos de la historia, si se rompe el orden natural, y luego volver a ejecutar el analizador espectral. El
analizador debe entonces no detectar ningún elementos rítmicos en los conjuntos barajadas. (Ver Odell et al., 1975
para los detalles metodológicos.) Los datos presentados en la Fig. 11.2 panel C, que incluía 23 elementos
periódicos, pasado esta prueba. Sin embargo, podría haber habido características periódicas adicionales en los
datos? Para responder, si el patrón en el panel C se restaron de los datos en bruto (panel A), los residuos después
de la resta deben ser ruido blanco sin 'color' periódica restante si se han encontrado todos los elementos rítmicos.
Como se ha señalado, que era de hecho el caso.
En contraste, sin embargo, si el patrón de la Fig. 11.2 el panel D, incluyendo seis características periódicas, se
restaron de los datos en bruto (panel A), los residuos todavía tendrían elementos periódicos, a saber, los 17
elementos adicionales detectados en el 23- reconstrucción característica muestra en el panel C (23 - 6 = 17). ¿Cuál
es la mejor patrón para describir potencialmente auténticos ritmos ultradian fisiológicas presentes en los datos
originales? Volveremos a elegir el panel D, a sabiendas de que los elementos periódicos ultradian 22 '' que
comprenden la reconstrucción de datos en el panel C son en su mayoría, tal vez incluso por completo, osciladores
ficticios matemáticos, y no indicadores de generadores oscilatorios fisiológicos reales en el tema.
Esto también podría ser cierto, sin embargo, de los cinco elementos ultradian de panel de D. Una solución a
salir de esta trampa de ambigüedad es para ajustar los parámetros del analizador espectral por adelantado y para
poner a prueba una a priori hipótesis. Por ejemplo, si se sospecha que el ubicuo, 90 min, ciclo básico
resto-actividad (BRAC) de Kleitman (Kleitman, 1982) estaban presentes en el registro de la presión arterial
sistólica, el espectroscopio podría fijarse para encontrar un ciclo circadiano 24 h y un ciclo ultradian con período de
90 min, la supresión de todas las demás características periódicas. Si se detecta el período de 90 min, pruebas
estadísticas relevantes (incluyendo la prueba de barajado) podría ser
aplicado para estimar su validez. Si estadísticamente válida, la hipótesis sería apoyado. (Hay, por
supuesto, otras cuestiones relativas tipo 1 y tipo 2 errores;. En este caso no hay ningún problema
acerca de un falso negativo, aunque podría ser un falso positivo)
11.7 espurias Ritmos: Aliasing, Beat Frecuencias y caótico

Dinámica
Cuando un proceso periódico se muestrea discretamente por un proceso periódico de una frecuencia diferente,
pueden aparecer frecuencias irreales e ilusorias. Tal aliasing por un obturador de la cámara es una vista familiar en
películas del oeste que muestran un carromato en marcha hacia adelante, mientras que los radios de las ruedas
parecen estar girando hacia atrás. Aliasing es una ilusión creada por muestreo y frecuencias de solapamiento no
están presentes en la situación física generar los datos.
frecuencias de batido, por otro lado, son ilusiones de suma y son creados por superposición lineal de dos
procesos periódicos que tienen diferentes frecuencias (períodos). Como ejemplo, considerar la simulación de
dos ondas sinusoidales puras superpuestas, cada una con valor medio cero, uno amplitud y fase cero. Una
onda sinusoidal tiene un período de 24 h, mientras que el período del otro es 21,33 h. El muestreo se
produce cada 4 h y se continúa durante 43 días (1.032 h). El análisis espectroscópico (no mostrado aquí) se
revelan tres frecuencias significativas en el registro combinado: 24 h y 21.33 h períodos, como se esperaba,
así como una frecuencia adicional con un período de aproximadamente 200 h (8 días). Este período es
gratuita la frecuencia de batido, real en el espectro, pero no indica la presencia de un generador física.
dinámica caótica no producen periodicidades, pero bajo algunas condiciones que pueden parecen ser casi
periódica. Por ejemplo, es bien sabido que una trayectoria que lleva el caos a través de una sucesión de
duplicaciones de la época, y que 'periodo de tres implica el caos'. Sin embargo, los movimientos de atractores
caóticos no son estrictamente periódica. (Ver Vidrio y Mackey, 1988 para más detalles.)
11.8 Métodos espectroscópicos Los no a extraer patrones de tiempo de

datos de historia
polinomios de orden superior también se pueden utilizar para modelar una serie de tiempo. ataques polinómica de datos
tienen el potencial para dibujar una curva que pasa a través de cada punto de una serie de tiempo discreto, que muestra la
versatilidad de ajuste polinómico, pero los rendimientos poca información acerca de la presencia de ritmos ultradian, si el
último es el análisis deseado. Un defecto de una función de base polinomio para el montaje es que no se puede utilizar
para extender el modelo de forma fiable más allá del último punto de datos, para que no extrapolar a infinito. Otros métodos
de análisis de series temporales incluyen autocorrelaciones y periodogramas, para la descripción de periodicidades, y
autorregresión y correlograms para detectar características
que no sea periódica. Box Jenkins autoregressive- integrado de media móvil (ARIMA) modelos son útiles para
el pronóstico, pero no son necesarios tales modelos para extraer patrones ultradian. técnicas más avanzadas
para explorar organización temporal de los sistemas vivos, incluyendo el tiempo fractal, están disponibles
(Yates, 1992).
11,9 intermitencia de un Ultradian Rhythm
La figura 11.3 muestra los registros de flujo de sangre y tasa de secreción de cortisol por la glándula suprarrenal
izquierda de un, perro en reposo no anestesiado. Incluso sin el uso de un 'espectroscopio' el ojo puede apreciar
la presencia de un ritmo ultradian con un período de 2 min en el flujo sanguíneo (10 picos en 20 min, desde
minutos 10-30). El patrón de la tasa de secreción es más difícil de analizar visualmente, aunque en 15 min de la
ficha (de minutos 15-30) había siete 'golpes', lo que sugiere un período de 2 min, como se ve en el flujo de
sangre correspondiente. (Esta impresión se confirmó por análisis espectral cruzada formal, que no se muestra
aquí).
La figura 11.3 muestra también una característica igualmente interesante en la parte plana del registro de flujo de
sangre desde minutos 0-10, cuando comenzó la oscilación. Así, el ultradiana
Fig. 11.3 historias de tiempo simultáneas del flujo sanguíneo y la tasa de secreción de cortisol por la glándula suprarrenal izquierda de un
perro anestesiado, en reposo (Benton y Yates, 1990). Las mediciones se realizaron cada 15 s durante 30 min
ritmo, aunque fisiológicamente real y de buena amplitud, era intermitente. intermitencia similar se
observa en la tasa de secreción, aunque el segmento plano, no oscilatoria duró 15 min.
Las diferencias entre los registros de flujo de sangre y tasa de secreción son informativos, porque la tasa de secreción
se calculó a partir del flujo sanguíneo y la concentración de cortisol en la sangre que sale de la glándula suprarrenal (no
mostrados). Así, mientras que el flujo de sangre y registros de velocidad de secreción deben ser correlacionados, que
claramente no son iguales. Sus diferencias sugieren que alguna otra actividad, más allá de lavado por el flujo sanguíneo,
estaba afectando a la disponibilidad de cortisol para la secreción.
11.10 Resumen: Características del ultradianos ritmos y métodos para

analizarlos
● Hay muchos métodos matemáticos para extraer características rítmicas de un registro del historial de tiempo,
pero algunas de las características extraídas pueden ser falsas. La presencia matemática de una función
periódica no es una prueba irrefutable de la existencia de un oscilador real con ese período en el sistema que
generó los datos de series de tiempo. Se debe tener precaución en la interpretación de las periodicidades
extraídos matemáticamente.
● ultradian ritmos pueden ser intermitentes - ahora los ves, ahora no lo ves. Como resultado, pueden tener de fase
arbitrario, en contraste con los ritmos circadianos, que han de fase definidos fuertemente (como cualquiera que haya
sufrido el jet lag después de viajar rápidamente a través de múltiples zonas de tiempo pueden dar fe).
● El poder de un ritmo ultradiana puede variar de un latido a latido.

● Generadores de ritmos ultradian reales pueden tener períodos ruidosos, es decir, que pueden 'oscilación'.
11.11 La racionalización Ultradiana Ritmos Dinámica como esencial para la estabilidad
La discusión anterior se refiere a algunos aspectos de la detección y la descripción de los ritmos

ultradian. En esta sección ofrecemos nuestra opinión con respecto a su significado funcional. Nuestro
interés aquí es la contribución dinámica de los ritmos ultradian a la estabilidad operativa de un
organismo. Por supuesto, el ritmo puede ser una señal informativa - la regulación hormonal de frecuencia
modulada de la ovulación es un impresionante ejemplo (Knobil, 1981). Sin embargo, no puede haber una
funcionalidad sin degradados, potenciales, y la energía que pagar costes termodinámicas. Creemos que
la perspectiva de homeodinámica (Yates, 1994) ilumina el significado funcional de los ritmos ultradian a
través del concepto físico de la acción (energía x tiempo).
¿Por qué? 11.11.1 Ciclos La cuantización de Acción
La forma básica de organización temporal en la física y en biología es la recurrencia (es decir, ciclos). Eso es
mucho más de definición, pero es que hay una base más profunda de la ubicuidad de los ciclos en la
naturaleza? Creemos que son expresiones necesarias de la termodinámica de sistemas abiertos. Aunque los
termodinámica clásica de los sistemas aislados es una ciencia completado, hay vigorosa, disputas sobre las
formulaciones termodinámicas adecuadas para sistemas abiertos de continuar. La heurística de homeodinámica
ofrece un marco físico para la contabilidad de cambios y transformaciones energéticas y entrópicos en sistemas
abiertos y sus entornos. Dentro de los límites de este capítulo no podemos suministrar el razonamiento
detallada que justifique esta afirmación, pero sí una lista de algunos de los supuestos y principios sobre los que
descansa la perspectiva homeodinámica.
1. Los sistemas abiertos con un entorno obedecen a las primera y segunda ley de la termodinámica, como era de
esperar, en general, a pesar de que lo hagan de una manera especial.
2. En todos los procesos naturales en sistemas abiertos los requisitos de la primera ley se satisfacen de forma
instantánea ya que el proceso se ejecuta. Sin embargo, la contabilidad de la segunda ley puede haber retrasado el
cierre, con el ajuste de cuentas no ha terminado hasta que un ciclo interno se ha completado. Por supuesto, para
mantener el equilibrio de la contabilidad debe tener en cuenta tanto los cambios internos y externos (ambientales).
3. El producto de la energía × tiempo (es decir, la acción) es la variable fundamental cuantificada en la dinámica (la
ciencia del movimiento y el cambio) en todos los niveles de organización, empezando en el nivel cuántico con la
constante de Planck (que tiene las dimensiones físicas de la acción ).
4. Un ciclo termodinámico expresa un paquete característica de la energía en cada período de completado,

produciendo una unidad de escalado de la acción por ciclo en cada nivel de organización en un sistema
complejo, jerárquica.
5. ritmos ultradianos expresan 'tiempo biológico' que es la coordinación funcional de un sistema de vida de
sus eventos internos.
6. ritmos ultradianos expresan los campos de acción que son la firma de la vida. Son los coordinadores.
11.12 conjetura: Ultradiana Ritmos en el inicio de la vida
Estructural 'orden' biológico no es físicamente notable. Por unidades entrópicos físicos una roca tiene más
orden que un mamífero. Los sistemas vivos son físicamente notable lugar para su orden funcional ( Carieri,
1984). Aunque los detalles de la transición de la geoquímica de la bioquímica hace 4 mil millones de años sigue
siendo desconocido, sugerimos que el inicio fue dinámica (es decir, lleno de energía, por el movimiento y el
cambio), no informativo ( 'on', 'off'; cero o uno). La energía es necesaria para la geoquímica para convertirse en
bioquímica, antes de la evolución de los códigos informativos y sus consecuencias elaborados, energéticamente
costoso.
Los requisitos para cualquier proceso químico dispuesto para persistir son, primero, que haya algún límite físico
para la restricción o confinamiento, aunque también está abierto a los flujos químicos. En segundo lugar, debe haber
ciclos energéticos de modo que las condiciones iniciales son recuperados cuando un proceso se ha completado.
Homeodinámica hace hincapié en la importancia de paquetes energéticos que cuantización acción física y lograr la
persistencia a través de ciclos. Estos ciclos tendrían que ser ultradian en periodicidad para satisfacer rápidamente
cambiantes condiciones de reacción y para lograr la estabilidad de los organismos.
Sugerimos que la secuencia primordial para el origen de la vida, como crudamente visto desde una
perspectiva homeodinámica, podría haber sido: geoquímica → restricciones físicas para mantener
concentraciones locales de reactivos → paquetes acción ciclos termodinámicos ultradian → síntesis de moléculas
que funcionan como restricciones informativas sobre la dinámica de → organismo simple → adaptaciones del
ritmo circadiano →
parasitismo y la simbiosis.
Si esto 'primero el metabolismo' escenario se cruza con la verdad, entonces la visualización de las variedades
y bellezas de ritmos ultradian que se ilustran con elegancia en este libro más que justifica nuestra teniendo en
cuenta que un punto de referencia. (La continua, vigoroso debate entre el 'replicador primero' y el 'primero el
metabolismo' pensó colectivos recientemente ha sido bien informado (Shapiro, 2007)).
En resumen, se propone que los ritmos ultradian sirven como la firma dinámica y coordinadores de la vida.
El metabolismo es un 'baile' auto-orquestada y coreografiado química. ritmos ultradian en un organismo de
referencia a otros socios en que la danza y los próximos pasos aparecen.
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capítulo 12
El sistema de mamíferos circadiano de hora normal
U. Schibler
Resumen En la mayoría de las especies de mamíferos, los procesos fisiológicos se someten a oscilaciones diarias que
son controlados por el sistema de cronometraje circadiano. Este sistema consta de un marcapasos principal situado en
el núcleo de cerebro supraquiasmático (SCN) y osciladores esclavos periféricos en prácticamente todas las células del
cuerpo. El SCN, cuya fase es arrastrado por los ciclos de luz-oscuridad diarias, impone ritmos manifiestas en el
comportamiento y fisiología por una variedad de neuronal, humoral, y salidas físicas. Si bien algunas de estas salidas
SCN tienen consecuencias directas sobre el comportamiento circadiano, otros sirven como entradas para sincronizar
los osciladores circadianos en innumerables tipos de células periféricas. ciclos diarios de alimentación-ayuno son los
principales zeitgebers (cues de temporización) para la sincronización de osciladores en muchos órganos periféricos. la
expresión del gen circadiano y fisiología han sido particularmente bien estudiado en el hígado. En este órgano, los
relojes circadianos locales desempeñan un papel importante en la coordinación de la elaboración de alimentos y la
desintoxicación de xenobióticos. Aunque todos los mamíferos estudiados contienen un reloj maestro lightentrainable en
el SCN, algunas especies muestran locomotora ultradiana y el ritmo de alimentación. Por ejemplo, el ratón de campo
común Microtus arvalis forrajes en episodios de 150 min durante todo el día. En este roedor ultradian reloj circadiano y
genes clockcontrolled se expresan rítmicamente en el SCN, pero a niveles intermedios constantes en los tejidos
periféricos.
Palabras clave Mus musculus, Microtus arvalis, relojes circadianos, núcleo supraquiasmático (SCN),
osciladores periféricos
Todos los procesos biológicos se miden el tiempo, ya sea por los relojes de reloj de arena u osciladores. relojes vidrio de la
hora de determinar la duración de los procesos que ocurren sólo una vez durante el tiempo de vida de una molécula, una
célula, o un organismo individual. Dichos temporizadores determinar el tiempo de vida media de macromoléculas y la longitud
de la gametogénesis, el desarrollo embrionario, la diferenciación celular, alcanzando la madurez sexual, el envejecimiento, la
esperanza de vida y la evolución. En contraste, los osciladores biológicos controlan recurrente regularmente
Departamento de Biología Molecular, Universidad de Ginebra, 30, Quai Ernest Ansermet, CH-1211
Ginebra-4, Suiza Correo electrónico: ueli.schibler@molbio.unige.ch

262 U. Schibler
eventos dentro de células u organismos, tales como los ritmos metabólicos, frecuencia de latido del corazón, los ciclos de
reposo-actividad, ciclos de estro femenino, y ritmos estacionales. Algo arbitrariamente, los osciladores se subdividen en los
osciladores circadianos con longitudes de período de aproximadamente 24 h, osciladores ultradian con longitudes de periodo
de milisegundos a unas pocas horas, y osciladores infradianos con longitudes de período de días a años. osciladores
circadianos se encuentran en prácticamente todos los organismos sensibles a la luz de las cianobacterias a los seres
humanos. Han sido descubiertos tan pronto como en 1729 por el astrónomo francés Jean-Jacques Dertous de mairano, que
notaron que las plantas de mimosa cerraron sus hojas en un ciclo diario, incluso si no se expone al fotoperíodo (De mairano,
1729). Como se ha indicado por su nombre - circa muere medios acerca de un día - relojes circadianos pueden medir un día
de 24 h sólo aproximadamente. Por lo tanto, tienen que sincronizarse todos los días. La desviación de tiempo circadiano de
vez geofísica depende de la especie, pero en los organismos de tipo salvaje siempre permanece dentro de la capacidad de
arrastre de fase (flexibilidad) del reloj circadiano de las especies respectivas. Por ejemplo, los seres humanos tienen una
capacidad de desplazamiento de fase diario limitado (de 1-3 h, dependiendo de las condiciones de iluminación (Menores et al,
1991;. Khalsa et al, 2003), y una repentina gran alteración de fase tal como la causada por. un transatlánticos resultados de
vuelo en el jet lag (Waterhouse et al., 2007). en contraste, algunos organismos unicelulares tienen relojes muy flexibles que
se pueden adaptar muchas horas, a veces incluso que corresponde a una inversión de fase completa (Edmunds y
Laval-Martin, 1984; Roenneberg y Taylor, 1994). El comportamiento de desfase de los relojes circadianos se representa
generalmente por la respuesta de fase (PRC) y las curvas de transición de fase (PTC) (vidrio y Winfree, 1984). En las curvas
de respuesta de fase las magnitudes de los retardos de fase (desplazamiento de fase negativo) y los avances de fase
(desplazamiento de fase positivo) resultantes de estímulos de desplazamiento de fase (por ejemplo, pulsos de luz)
entregados a lo largo de la (eje X) día circadiano se representan en el eje Y . En las curvas de transición de fase, la nueva
fase (eje Y) se representa frente a la fase de edad (eje X). osciladores circadianos con un fuerte rendimiento capacidad de
desplazamiento de fase de tipo cero curvas de transición de fase, porque la pendiente (Y / X) de la curva es en torno a cero.
Tales osciladores se restablecen a la misma nueva fase independientemente de cuando se han entregado los estímulos de
desplazamiento de fase. La actividad locomotora circadiano de roedores de laboratorio muestra una curva de transición de
tipo una fase, debido a las desviaciones de la nueva fase de la fase de edad son bastante pequeñas, y la inclinación se
aproxima por lo tanto un valor de uno (Comas et al., 2006) . Este capítulo se centra en los mamíferos, en el que casi todas las
células del cuerpo abriga su propio oscilador circadiano. Estos relojes pueden mostrar un tipo-uno o un comportamiento de
desfase de tipo cero, dependiendo de su estado jerárquico (Nagoshi et al, 2004;. Y las referencias en él). En este capítulo se
presenta una breve visión general sobre la composición molecular y la arquitectura celular del sistema de sincronización
circadiano de mamíferos. 2006). Este capítulo se centra en los mamíferos, en el que casi todas las células del cuerpo abriga
su propio oscilador circadiano. Estos relojes pueden mostrar un tipo-uno o un comportamiento de desfase de tipo cero,
dependiendo de su estado jerárquico (Nagoshi et al, 2004;. Y las referencias en él). En este capítulo se presenta una breve
visión general sobre la composición molecular y la arquitectura celular del sistema de sincronización circadiano de mamíferos.
2006). Este capítulo se centra en los mamíferos, en el que casi todas las células del cuerpo abriga su propio oscilador
circadiano. Estos relojes pueden mostrar un tipo-uno o un comportamiento de desfase de tipo cero, dependiendo de su
estado jerárquico (Nagoshi et al, 2004;. Y las referencias en él). En este capítulo se presenta una breve visión general sobre
la composición molecular y la arquitectura celular del sistema de sincronización circadiano de mamíferos.
12.1 Los osciladores moleculares: ¿Cuál es el principio subyacente?
Vertebrados y osciladores circadianos dipterian comparten muchos componentes y se piensa que depender de los
bucles de retroalimentación negativa en la expresión de genes reloj (Reppert y Weaver, 2001; Yu y Hardin, 2006). De
acuerdo con el modelo actualmente en manos de
12 El sistema de mamífero Circadian indicación de la hora 263
osciladores de mamíferos (Fig. 12.1), la transcripción hélice-bucle-hélice factores de BMAL1, el reloj y

NPAS2 activan los genes que codifican dos Periodo 1 (PER1, PER2) y dos (CRY1, CRY2) isoformas
criptocromo. Estas cuatro proteínas forman complejos de múltiples subunidades heterotípicos que atenúan
el potencial de transactivación de BMAL1-reloj o BMAL1-NPAS2 heterodímeros y de ese modo reprimen la
transcripción de sus propios genes. Como consecuencia, las concentraciones de llorar y proteína por
disminuyen a niveles a los que ya no puede reprimir sus genes, y un nuevo ciclo de Llorar y Por la
transcripción puede sobrevenir. La transcripción de los genes Per / Cry es antiphasic a la de Bmal1
transcripción. Esto se logra por la acción antagonista de los miembros que pertenecen a las familias ROR y
REV-ERB de receptores nucleares huérfanos que se unen a dos elementos RORE que actúan en cis dentro
del promotor Bmal1. Bmal1 transcripción es estimulada por activadores ROR e inhibida por represores
REV-ERB (Preitner et al, 2002;. Sato et al., 2004). Dado que la expresión cíclica de
ROR
α, β, γ
Reloj
NPAS2
Bmal1
Fbxl3
do segundo nótese bien
CRY1,2
REV-ERB α, β
PER1,2
WDR5 NO NO
Per1,2
GSK3 β
CK1 δ, ε
Cry1,2
Rev-erb α, β
DEC1,2
Dec1,2
EZH2
Fig. 12.1 Modelo molecular del oscilador circadiano en mamíferos. La transcripción de Por y
Llorar genes se activa por heterodímeros entre BMAL1 (B) y, o bien del reloj dos proteínas relacionadas (C) o NPAS2 (N). La
proteína Polycomb EZH2 interactúa con estos heterodímeros y por lo tanto facilita su acción. La acumulación y la actividad
de proteínas por y llorar también se ven influidas por la fosforilación por quinasas de proteínas (CK1 δ, ε), por ubiquitinación a
través de un complejo que contiene la proteína F-box Fbxl3 (específico para CRYs), por la transferasa de histonas metil
proteína de unión WDR5, y por NONO, un ARN y ADN de la proteína de unión. DEC1 y DEC2 (d1,2) competir con
heterodímeros NPAS2 BMAL1-CLOCK / para la unión caja E y con ello reducir caja E mediada transactivación. Un bucle de
retroalimentación accesorio, empleando los receptores huérfanos nuclear ROR α, ROR β, y ROR γ ( ROR α, β, γ) como
activadores, y REV-ERB α y REV-ERB β
(REV-ERB α, β) como represores, regula la transcripción de circadiano Bmal1. Véase el texto para más explicaciones
(Reproducido de Schibler, 2007)
264 U. Schibler
genes Rev-erb está regulada por los activadores y represores transcripcionales que también controlan Per
y genes Cry, la acumulación cíclica resultante de REV-ERB α / β
los resultados en la represión circadiano de Bmal1 transcripción. El acoplamiento de Bmal1 y Per / Cry expresión
por este bucle de retroalimentación accesorio, aunque no es esencial para la generación de ritmo, hace que la
circuitería de un reloj más exacto y aumenta su capacidad de resistencia hacia perturbaciones por estímulos
cambiantes de fase (Preitner et al., 2002). proteínas reguladoras de la transcripción adicionales, incluyendo el /
proteína de unión a ADN-ARN NONO (Brown et al., 2005), la proteína de unión transferasa-histona metil WDR5
(Brown et al., 2005), el miembro del grupo Polycomb EZH2 (Etchegaray et al. ,
2006), y las dos proteínas hélice-bucle-hélice de dominio naranja DEC1 y DEC2 (Honma et al., 2002) se
ha informado que estar implicados en la generación de ritmo circadiano.
Varias interacciones adicionales pueden estabilizar adicionalmente los osciladores circadianos de mamíferos.
De hecho, las modificaciones postraduccionales de las proteínas de reloj por una variedad de quinasas, fosfatasas,
y ligasas de ubiquitina han demostrado que desempeñan funciones importantes en la generación de ritmo y
determinación período de longitud (véase la Fig. 12.1) (Gallego y Virshup, 2007). Esto se ejemplifica por una
variedad de observaciones genéticas realizadas en roedores y seres humanos. Por ejemplo, una mutación de serina
a glicina, resultando en un deterioro de la fosforilación de la proteína PER2 humano por caseína quinasa 1 epsilon
(CK1 ε) y / o caseína quinasa 1 delta (CK1 δ), ha sido identificado como el culpable de una forma familiar de síndrome
de fase de sueño avanzado (Toh et al.,
2001). Además, una mutación en el bolsillo catalítico de CK1 ε se ha demostrado que es responsable de la
longitud de periodo corto de hamsters Tau (Lowrey et al., 2000). Dos mutaciones de sentido erróneo
diferentes en la proteína F-box Fbxl3, el sustrato reconocer subunidad de una ubiquitina ligasa hipótesis de la
señal CRY complejos, conducen a largos períodos en la actividad locomotora de los ratones (Busino et al,
2007;. Godinho et al., 2007; Siepka et al., 2007). Amplia modelado matemático ha sugerido que los circuitos
de retroalimentación acoplada presenta en la figura 12.1 de hecho puede generar selfsustained 24-H
oscilaciones que son resistentes al ruido intrínseco y extrínseco (Smolen et al, 2001;.. Leloup y Goldbeter,
2003; Leloup y Goldbeter, 2004 ; falsificador y Peskin, 2005).
A pesar de la evidencia genética, bioquímica, y la matemática sólido apoyo a la viabilidad del modelo de bucle
de realimentación presentada anteriormente, la última palabra no está todavía fuera. Por lo tanto, no podemos
excluir rigurosamente que las oscilaciones de la expresión de genes reloj son manifestaciones de un mecanismo
más fundamental, tal vez sobre la base de las interacciones posteriores a la traducción aún por identificar. Los
estudios impresionantes sobre el oscilador circadiano de cianobacterias han revelado recientemente que un
oscilador de fosforilación de la proteína / desfosforilación sigue avanzando en ausencia de transcripción y
traducción (Tomita et al., 2005). Este oscilador se puede reconstituir
in vitro con sólo tres proteínas purificadas - KAIA, Kaib, y Kai C - y trifosfatos de adenosina (ATP)
(Nakajima et al, 2005;. Kageyama et al., 2006). Se trata de la fosforilación y la desfosforilación de
una serina y una treonina dentro KaiC, que puede actuar tanto como un autokinase y un
auto-fosfatasa. Los modos de operación de fosforilación y desfosforilación de KaiC están mediados
por sus interacciones con Kaia y KaiB. Sorprendentemente, el 24-h fosforilación-desfosforilación
ciclos persisten durante muchos días en el tubo de ensayo y se compensan la temperatura. Se han
presentado los modelos matemáticos que explican la fosforilación KaiC rítmica recientemente
(Miyoshi et al, 2007;. Rust et al, 2007;. van Zon et al., 2007).
12.2 El sistema de mamíferos: una red jerárquica de osciladores
Quirúrgicos de la lesión y trasplante experimentos han identificado de forma inequívoca el núcleo supraquiasmático
del hipotálamo ventral como el marcapasos maestro de mamífero (Ralph et al, 1990;. Silver et al., 1996). En la rata,
cada uno de los dos SCNs se compone de sólo alrededor de 10.000 neuronas. neuronas disociadas SCN muestran
ciclos robustas en frecuencia de disparo circadiano y la expresión de genes, lo que sugiere que el ritmo de
generación principio opera de un modo autónomo de la célula (Welsh et al, 1995;.. Jin et al., 1999; Liu et al, 2007).
Sin embargo, las longitudes de periodo grabadas para las neuronas individuales varían enormemente, y estos
osciladores celulares se vuelven por lo tanto desincronizar dentro de unas pocas horas en cultivos de neuronas del
SCN disociadas. Sin embargo, la fuerte coherencia de fase entre las neuronas SCN se observa en cultivos de
cortes de cerebro organotípicos, en el que las neuronas SCN permanecen acoplados a través de señales de
difusibles (Kriegsfeld y Plata, 2006) sináptica y / o. Este acoplamiento también hace osciladores SCN más
resistentes a las lesiones genéticas. Por ejemplo, las neuronas SCN homocigotos para un alelo nulo Cry1 son en su
mayoría arrítmico en cultivos disociados pero todavía rítmica en cultivos de cortes organotípicos (Liu et al., 2007).
El SCN consigue fase ajustada a diario por el fotoperiodo (Fig. 12.2). señales de luz percibida por los
fotorreceptores clásicos en las células de la capa retina y ganglionares melanopsincontaining exteriores en
la capa de retina interna se transmiten a las neuronas SCN a través del tracto retino-hipotalámico. La
liberación sináptica de polipéptido de adenilato-activación de glutamato y la pituitaria adenilato (PACAP)
conduce a una afluencia de Ca ++ en SCN neuronas postsinápticas, y esto provoca la activación de una
variedad de proteínas quinasas (Kriegsfeld y plata, 2006). A su vez esto desencadena la activación del
factor de transcripción temprana inmediata CREB (proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc).
CREB se une a elementos de respuesta a AMP cíclico (CRE) en promotoras y potenciadoras regiones de
los genes PER1 y Per2 y por lo tanto provoca un aumento en PER1 y PER2 acumulación (Gillette y Mitchell,
2002;
2007). expresión inducida por la luz Per1 / 2 durante amanecer y al anochecer avance y retardo,
respectivamente, la fase de acumulación de PER circadiano, y esto mantiene los ritmos circadianos
sintonizados en el fotoperiodo (Albrecht et al., 2001). El SCN fase-arrastrado entonces se comunica con las
regiones del cerebro aguas abajo y órganos periféricos a través de varias vías de salida neuronales y
humorales. Por ejemplo, se activa el factor de liberación de corticotropina (CRF), las neuronas que producen
en el hipotálamo, dando como resultado la liberación diurna de ACTH por corticotropas de la glándula pituitaria
y glucocorticoides por la corteza suprarrenal (Vrang et al, 1995;. Kalsbeek et al, 1996. ). Las vías por las que el
SCN gobierna ciclos resto-actividad diaria son menos bien
266 U. Schibler
SCN
SCN
TGF α
CIC
PK2
fotoperíodo SALIDAS ritmos

ENTRADA manifiestos en la
fisiología
Fig. 12.2 Las entradas y salidas a partir del SCN. El SCN se compone de neuronas que contienen, osciladores auto-sostenida
células autónomas. coherencia de fase se mantiene a través del acoplamiento de osciladores celulares (representado por líneas
rojas entre los relojes). Estos relojes están sincronizados a diario por entradas fóticas de la retina a través del tracto
retinohypothalamic. El marcapasos maestro SCN transmite información circadiano a otras regiones del cerebro y de la periferia, lo
que resulta en ciclos manifiestos en la fisiología y el comportamiento. El tres quimiocinas factor de crecimiento tumoral alfa (TGF α),
Se han propuesto citoquina cardiotrofina-como (CIC), y procineticina 2 (PK2) para regular los ritmos resto-actividad circadianos.
Vea el texto para más explicaciones
entendido, pero el factor de crecimiento tumoral alfa (TGF α), procineticina 2 (PK2), y citoquinas
cardiotrofina-como (CIC), tres péptidos secretados por el SCN, pueden participar en este esfuerzo
(Kramer et al, 2001;.. Cheng et al, 2002; Kraves y Weitz, 2006).
Sorprendentemente, existen autosostenida y osciladores circadianos células autónomas no sólo en el SCN

pero en casi todos los tejidos, e incluso en cultivos de fibroblastos (Gachon et al., 2004). En contraste con los
osciladores de neuronas del SCN, los de los tipos de células periféricas no están acoplados, y por lo tanto la
coherencia de fase rápidamente suelta en animales SCNlesioned (Yoo et al, 2004;. Guo et al., 2006). Por lo tanto,
deben estar sincronizados periódicamente por el marcapasos maestro SCN. fibroblastos cultivadas pueden ser
transitoriamente sincronizado por una desconcertante variedad de señales, que comprende los activadores de
proteína quinasas (MAPK, PKA, PKC), glucocorticoides y receptores nucleares de ácido retinoico, ionophors calcio
y glucosa (para revisión, véase Gachon et al.,
2004). En los animales ciclos diarios de alimentación-ayuno son los zeitgebers dominantes para relojes periféricos en
muchos órganos, incluyendo el hígado, riñón, páncreas y corazón (Damiola et al, 2000;. Le Minh et al, 2001;.. Stokkan
et al, 2001) . Sin embargo, las vías de señalización moleculares por los cuales esto se logra siguen siendo
desconocidos. La identificación de genes tempranos inmediatos que interpretar las señales sistémicas cíclicos en los
órganos periféricos puede ser una estrategia valiosa en este esfuerzo. Se espera que la expresión de tales genes a
permanecer rítmico, incluso en ausencia de osciladores periféricos funcionales. De hecho, un modelo de ratón
transgénico en el que los relojes de hepatocitos se pueden conectar y desconectar ha proporcionado una lista de
genes sistémicamente impulsadas, y algunos de
estos son candidatos atractivos para los jugadores implicados en las vías de sincronización
fisiológicamente relevantes. Estos incluyen los genes que especifican el componente mPER2 reloj
de núcleo y la hormona hígado factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21) (Kornmann et al,
2007;.. Kornmann et al, 2008). Por otra parte, FGF19, una hormona relacionada con FGF21 que es
secretada por las células intestinales, también se ha informado de que someterse a oscilaciones
diurnas en el plasma sanguíneo (Lundasen et al., 2006). Posiblemente, los ciclos diarios de
alimentación-ayuno coche la secreción cíclica de FGF19 y FGF21, lo que resulta en la activación
rítmica del activadas por mitógenos proteína quinasas (MAPK). A su vez MAPK puede fosforilar el
factor de transcripción CREB y de ese modo estimular su capacidad de transactivación. Como se ha
mencionado más arriba,
El modelo de ratón reloj hígado condicional, en conjunción con un enfoque novedoso proteómica que
permite la identificación de factores de transcripción de actividad diurna, ha dado a conocer otra vía de
señalización, en lugar inesperado. Cada día, de choque térmico factor de transcripción 1 (HSF1) se activa
durante unas pocas horas, supuestamente por la temperatura corporal y ciclos de alimentación (Reinke et
al., 2008). Durante la fase de reposo HSF1 forma un complejo citoplásmico inerte con la HSP90 y algunos
co-chaperones. Los niveles de este factor de transcripción no están sujetos a variaciones temporales,
pero en el inicio del período de actividad HSF1 se libera de su complejo inerte, migra al núcleo, y activa
sus genes diana. Es probable que algunos de los genes controlados HSF1, tal vez incluso el calor genes
de la proteína de choque, participan en la puesta a punto de la función oscilador circadiano,
relojes
periféricos
hormonas
glucocorticoides
marcapasos centro temperatura corporal
SCN
SCN
HSF1 PER1,2
ciclos resto-actividad
FGF21
FGF19
ciclos de alimentación
Fig. 12.3 Sincronización de osciladores periféricos. El SCN sincroniza osciladores esclavos circadianos en la periferia a través de
una variedad de señales químicas y físicas. Heat shock factor de transcripción 1 (HSF1) y dos miembros de la factor de crecimiento
fibroblástico 19 familia (FGF19 y FGF21) pueden modular la expresión génica Per1 y Per2 en tipos de células periféricas y por lo
tanto contribuir a la sincronización de fase para relojes periféricos. Vea el texto para más explicaciones
268 U. Schibler
mostrar un período significativamente más largo que los ratones de tipo salvaje (Reinke et al., 2008). La activación
diaria de HSF1 también puede participar en el arrastre de fase de los osciladores periféricos, dado que los ciclos de
temperatura son fuertes zeitgebers para relojes circadianos de cultivos de fibroblastos (Brown et al, 2002;. C. Saini y
Estados Unidos, 2007). Un modelo especulativo de rutas de señalización implicadas en la sincronización de relojes
periféricos se muestra en la Fig. 12.3.
12.3 Salidas: Metabolismo circadiano
transcriptome estudios de perfiles de todo el genoma sugieren que muchas vías metabólicas en el hígado y
otros órganos periféricos están sujetos a las fluctuaciones diarias (Kornmann et al, 2001;. Akhtar et al, 2002;.
Panda et al, 2002;.. Storch et al, 2002 ; Ueda et al, 2002;. Walker y Hogenesch, 2005). Del mismo modo, en la
levadura se cultivan en condiciones aerobias muchas actividades metabólicas son controlados por un reloj
respiratoria ultradiana (ver Tu y McKnight, 2006; Lloyd y Murray, 2007; y otros capítulos de este libro). La puesta
a punto temporal del metabolismo puede servir para tres propósitos actuando en concierto con los demás:
Optimización de la eficiencia metabólica por la anticipación, el secuestro de las vías químicamente
contradictorias a diferentes ventanas de tiempo, y limitar la expresión de enzimas potencialmente dañinas para
periodos que durante los cuales se necesitan .
Anticipación: No tendría sentido para preparar la maquinaria de procesamiento de alimentos antes de que se
absorben los nutrientes. De hecho, la secreción de HCl en el estómago (Bumm et al., 1987), la producción y
secreción de enzimas digestivas por el páncreas (Keller y Capa, 2002; Zabielski, 2004;. Woods, et al, 2006), y la
expresión de muchas enzimas metabólicas en el hígado siguen oscilaciones circadianas. La anticipación intestinal y
hepática de los reguladores y las enzimas que participan en la desintoxicación de xenobióticos puede ser
particularmente importante, a fin de reducir los insultos potencialmente causadas por toxinas transmitidas por los
alimentos.
el secuestro temporal de las vías químicamente incompatibles: Las células a veces deben ejecutar
reacciones químicas antagonistas. Ejemplos típicos son las cianobacterias marinas, que son capaces tanto
de la fijación de nitrógeno y la fotosíntesis. Esto plantea un problema, ya que el oxígeno producido por
fotosíntesis envenena la actividad de la nitrogenasa implicado en la fijación de nitrógeno. El enigma se
resuelve mediante un secuestro temporal de estos dos procesos (Berman-Frank et al., 2001). Soluciones
similares se emplean por células de mamífero. Por ejemplo, los hepatocitos secuestran la síntesis de
glucógeno y fosforolisis a la absorción y la fase de post-absorción, respectivamente (Ishikawa y Shimazu,
1976).
limitación temporal de reacciones potencialmente dañinos: La desintoxicación de xenobióticos perjudiciales

en el hígado y el intestino delgado implica la acción de las enzimas de fase I (enzimas del citocromo P450), fase
II, enzimas (enzimas de conjugación), y los transportadores de la fase III. (Por ejemplo P-glicoproteína, proteínas
de resistencia a múltiples fármacos, transportador de aniones orgánicos polipéptido 2) (Xu et al., 2005). enzimas
del citocromo P450 son monooxigenasas que contienen hemo que hidroxilan xenobióticos.
Los grupos hidroxilo resultantes están esterificados por fase II enzimas de conjugación, y estas
modificaciones hacen xenobióticos soluble en agua y de este modo excretable. En ausencia de sustrato,
las monooxigenasas del citocromo P450 pueden producir especies de oxígeno reactivas genotóxicos de
oxígeno molecular (Zangar et al., 2004). Puede así ser ventajoso limitar la expresión de tales enzimas para
el momento en que se necesiten. Del mismo modo, la síntesis de ácidos biliares y su secreción en el
intestino se limitan a la fase de absorción (Balabaud et al, 1975;. Noshiro et al., 2007), tal vez porque la
presencia constante de estos detergentes sería corrosivo para el epitelio intestinal .
la regulación circadiana de las rutas metabólicas trabaja en estrecha cooperación con los mecanismos de
control inducibles. Por ejemplo, en componentes de hígado varios implicados en la homeostasis ácido colesterol
biliar /, tales como INSIG2, HMG CoA reductasa, inhibidores de la HMG Co A sintasa, escualeno
monooxigenasa, esterol 14 alfa-desmetilasa, isopentenyldiphosphate δ isomerasa y colesterol 7 α hidroxilasa
(CYP7A1), se expresan de una manera diurna. La expresión cíclica de algunas de estas enzimas depende de
los relojes de hepatocitos funcionales (Gwendal Le Martelot y Estados Unidos, 2008). Sin embargo, la mayoría
de los genes asociados con la síntesis de colesterol son genes diana de elemento regulador de esteroles
proteína de unión (SREBP), un factor de transcripción de detección de las concentraciones de esteroles en las
membranas del retículo endoplasmático (ER) (Brown y Goldstein, 1999; McPherson y Gauthier, 2004 ). El
precursor de SREBP, una proteína de dominio de dos transmembrana, forma un complejo con la proteína de
escisión de SREBP activación (SCAP), que en sí es atado a ninguna de las dos proteínas ER residentes INSIG1
y INSIG2. Tras el agotamiento de colesterol en membranas del RE, SCAP pierde su afinidad a INSIG1 / 2, el
complejo SREBP-SCAP se transloca a las vesículas de Golgi, y SREBP se escinde mediante la acción de dos
proteinasas asociadas con las membranas de Golgi. El resto N-terminal de SREBP, un factor básico de
transcripción hélice-bucle-hélice, se libera en el citosol, migra al núcleo, y activa los genes implicados en la
síntesis de colesterol y el transporte. Una vez que el colesterol se repone en el ER, recién sintetizado SREBP
permanece anclada a membranas de ER en el complejo inerte descrito anteriormente. El procesamiento cíclico
de SREBP puede no así ser controlada directamente por los osciladores circadianos de hepatocitos, sino por la
variación diaria de los niveles de colesterol. A su vez, estas fluctuaciones pueden ser la consecuencia de la
síntesis circadiano de ácidos biliares (que consume grandes cantidades de colesterol durante la fase de
absorción) y la de reflujo de los ácidos biliares en el tracto gastrointestinal. Los receptores nucleares de FXR y
LXR desempeñan funciones importantes en esta tarea (Houten et al, 2006;. Kalaany y Mangelsdorf, 2006). FXR
se activa directamente por los ácidos biliares, y esto provoca un mecanismo inhibitorio que atenúa el potencial
de transactivación de LXR para la transcripción CYP7A1.
Una interacción compleja entre la regulación circadiana y inducible es también operativo en la

desintoxicación de xenobióticos. receptor constitutivo de androstano (CAR), un receptor huérfano nuclear que
actúa como un sensor de muchos xenobióticos, se expresa de una manera circadiano (Handschin y Meyer,
2003). En ausencia de CAR activación de xenobióticos (por ejemplo, barbitúricos), CAR es secuestrada en un
complejo citosólico inerte con chaperones y compañeros de chaperones. En presencia de activadores, CAR se
disocia de los chaperones, se mueve al núcleo, y activa las enzimas del citocromo P450
270 U. Schibler
que metabolizan los activadores de xenobióticos. Como CAR es más abundante durante la fase de absorción,
los compuestos CAR-inducir provocan una estimulación mucho más potente de la enzima citocromo P450 que
codifica genes durante la absorción en comparación con la fase de postabsorción (Gachon et al., 2006).
12.4 Interacción entre circadiano y ritmos Ultradiana
Los ratones, hámsteres y ratas cuya organización circadiano se ha interrumpido a través de knockout de genes o
experimentos de lesión de SCN todavía muestran actividad locomotora rítmica. Sin embargo, dependiendo del
insulto genética o quirúrgica, la longitud del periodo de comportamiento es ahora entre los 4 y 8 h (Redlin y
Mrosovsky., 1999; van der Horst et al, 1999; Bunger et al, 2000;.. Bae et al, 2001;. Zheng et al, 2001). Estos
ritmos ultradian no se observan fácilmente en actograms y periodogramas de ratones intactos, ratas o hámsteres,
lo que sugiere que están normalmente enmascarados por los ritmos circadianos en estas especies. Los ritmos
ultradian 4-8-H aún no podrían estar asociados con los ritmos moleculares, y por lo tanto los mecanismos
subyacentes siguen siendo oscuros (pero ver abajo).
ritmos de comportamiento ultradian se manifiestan más abiertamente en el topillo común ( Microtus arvalis) ( Gerkema
y van der Leest, 1991; Gerkema et al., 1993). Tanto en el campo como en el laboratorio esta intestino posterior
fermentación de forrajes de roedores a sesiones regulares de aproximadamente 150 min en toda la 24-h días (Fig.
12.4A, panel superior). La región del cerebro que conduce este comportamiento ultradiana aún no se identifica de
forma inequívoca, pero los experimentos sugieren que la lesión del núcleo arqueado y la región retroquiasmáticas
parecen estar implicados (Gerkema et al., 1990). Campañoles poseen un SCN perfectamente operativa y la luz
entrainable (Gerkema et al, 1990;.. Gerkema et al, 1994;. Van der Veen et al, 2006), pero las señales circadianos
emitida por este marcapasos principal circadiano debe estar enmascarada por dominante comandos ultradian de otros
centros cerebrales. Curiosamente, si los ratones de campo se mantienen en jaulas equipadas con ruedas de
rodadura, su actividad locomotora muestra un fuerte componente circadiano además de combates ultradian residuales
(Fig. 12.4a, panel inferior) (van der Veen et al., 2006). Por lo tanto, similar a lo que se ha observado en ratones,
hámsteres y ratas, los ritmos circadianos y ultradian parecen interactuar unos con otros en los ratones de campo
comunes. Sin embargo, mientras que los ritmos circadianos dominan ritmos ultradian en ratones, hámsteres y ratas, lo
contrario es cierto en campañoles.
Como se ha indicado anteriormente en este capítulo, los ciclos de alimentación-ayuno son potentes zeitgebers para la
sincronización de relojes periféricos. Entonces, ¿cuál es el impacto de la conducta alimentaria en la transcripción ultradiana
circadiano en los órganos periféricos de ultradiana y roedores circadianos (véase van der Veen et al., 2006)? En ratones de
campo mantenidos en condiciones normales de vivienda, todos los genes Clock- y reloj controlado centrales examinados se
expresan en niveles intermedios constantes en el hígado y el riñón (Fig. 12.4B, panel izquierdo). Sin embargo, los ratones de
campo sometido a un circadiano exposición régimen de alimentación robusta expresión de genes circadianos en el hígado
(Fig. 12.4B, panel derecho) y riñón (no mostrados). Esto indica que la
UNA do
80 rueda Comida ad libitum
40
60
30
40 20
actividad promediada por cada 10 minutos
actividad promediada por 10 min

20 10
0 0
80 rueda sin régimen de alimentos Ultradian

40
60
30
40
20
20 10
0 0
18 20 22 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0 4 8 12 dieciséis
tiempo zeitgeber (ZT) tiempo zeitgeber (ZT)
segundo alimentos ZT00-ZT24 alimentos ZT12-ZT04 re Bmal1

0 ZT 4 8 12 16 20 0 4 8 12 16 20 120
cry1
80
Bmal1 40
intensidad relativa
Per1 0
160
Rev-erb α
120
Per2
80
Rdo α
40
DBP
0
0 4 8 12 dieciséis 18 24
Zeitgeber tiempo (ZT) 20
Fig. 12.4 oscilaciones circadiano y ultradian en ratones. A. Cinco días promedió patrón de actividad de un campañol alojada sin (panel superior) y
con (panel inferior) de una rueda de rodadura. condiciones de luz ambiental se muestran en la parte superior de los paneles. SEGUNDO. acumulación
temporal de las transcripciones codificadas por el reloj y los genes del reloj controlado en el hígado de ratones de campo sometidas a diferentes
condiciones de alimentación (indicado en la parte superior de los paneles). Campañoles fueron alojados en jaulas sin ruedas en funcionamiento. DO.
la actividad locomotora espontánea, tal como se mide por saltos de haz infrarrojo, se registró durante 10 días para los animales alimentados a
intervalos de 150 min (n = 11) y los animales alimentados ad libitum (N = 7). Las actividades de todos los animales (de los grupos respectivos)
monitorizados durante 10 días consecutivos fueron compilados en diagramas que muestran la actividad media de contenedores de 10 min
durante un día. RE. Los ratones, mantenidos en jaulas sin una rueda para correr y se expusieron a un 12 h luz / 12 h régimen oscuro, fueron
alimentados durante 11 días con las comidas entregados cada 150 min por una máquina de alimentación impulsada por ordenador. A los 11
días de la acumulación temporal del ARNm y Bmal1 Rev-erb α mRNA se registró usando Taqman ®
En tiempo real RT-PCR. Los animales control fueron alojados en condiciones idénticas, pero tuvo acceso ilimitado a los alimentos. Tenga en
cuenta que la alimentación ultradiana avanzado la fase de la expresión génica hepática circadiano en aproximadamente 4 horas, pero tuvo
poca influencia en la amplitud (Reproducido de van der Veen et al., 2006)
272 U. Schibler
vías de sincronización dependiente de alimentos siguen siendo funcionales en los tejidos del campañol periféricos. La
imposición de ciclos de alimentación ultradian con una longitud de período de 150 min en ratones genera combates
correspondientes en la actividad locomotora durante tiempos (Fig. 12.4c) alimentar, pero no atenúa la amplitud o
magnitud de la expresión génica del hígado circadiano en ningún grado significativo (Fig. 12.4 RE). Supuestamente,
otras señales de sincronización SCNdependent, tales como los ritmos de glucocorticoides, son todavía suficientes para
eliminar-arrastran la expresión génica hepática circadiano en ratones expuestos a la alimentación ultradian.
Queda por determinar si el comportamiento ultradian en ratones con un sistema circadiano interrumpido y que la
observada en ratones de campo natural ultradian son manifestaciones de uno y el mismo oscilador ultradian. Una hipótesis
atractiva es que el reloj de somitas / segmentación participa en este esfuerzo. Este cronometrador ultradiana se basa en un
bucle de retroalimentación negativa que incluya miembros de la familia de HES de hélice-bucle-hélice represores de la
transcripción básicos. Durante HES embriogénesis oscilaciones mediadas se sincronizan a través de FGF, Notch, y la
señalización de Wnt (Dequeant et al, 2006;.. Kageyama et al, 2007b;. Wahl et al, 2007). Cada onda del oscilador
segmentación da lugar a la deposición de una nueva somitas. Las longitudes de periodo de relojes somite son bastante
flexible, por ejemplo 2 h durante el desarrollo del ratón y 5 h durante el desarrollo humano (William et al., 2007). Son, pues,
dentro de la gama de las longitudes de periodo determinadas para la actividad locomotora de los ratones con un sistema
circadiano deficiente y para el comportamiento de los ratones de campo. Curiosamente, las oscilaciones HES1 ultradian
pueden ser sincronizados por el suero en diferentes líneas celulares cultivadas (Hirata et al, 2002;.. Kageyama et al, 2007a) (.
Balsalobre et al, 1998), similar a lo que se ha observado para los relojes circadianos. Por lo tanto, la actividad del bucle de
realimentación HES se puede reactivar después de la embriogénesis. Se atractiva para examinar la periodicidad de la
actividad locomotora en ratones-lesioned SCN con interrupciones específicos de neuronas de los genes del reloj somite.
oscilaciones ultradian HES1 pueden ser sincronizados por el suero en diferentes líneas celulares cultivadas (Hirata et al,
2002;. Kageyama et al, 2007a.), similar a lo que se ha observado para los relojes circadianos (Balsalobre et al., 1998). Por lo
tanto, la actividad del bucle de realimentación HES se puede reactivar después de la embriogénesis. Se atractiva para
examinar la periodicidad de la actividad locomotora en ratones-lesioned SCN con interrupciones específicos de neuronas de
los genes del reloj somite. oscilaciones ultradian HES1 pueden ser sincronizados por el suero en diferentes líneas celulares
cultivadas (Hirata et al, 2002;. Kageyama et al, 2007a.), similar a lo que se ha observado para los relojes circadianos (Balsalobre et al., 1998). Po
12.5 Conclusiones y Perspectivas
Durante la última década hemos sido testigos de un impresionante impulso de la investigación ritmo
circadiano molecular. Muchos genes del reloj esenciales se han identificado y estudiado mediante el empleo
de métodos bioquímicos y genéticos (para una revisión, véase Schibler, 2007). Debido a los enfoques de
genómica avanzada, transcriptomes circadianos que contienen cientos de genes expresados rítmicamente
podrían ser ensamblados por varios tejidos (Walker y Hogenesch, 2005). Estos estudios ponen de relieve la
importancia de los relojes circadianos en la coordinación del metabolismo y otros procesos fisiológicos. El
descubrimiento de los osciladores circadianos autosostenidas en tejidos periféricos y células cultivadas ha
prestado estos relojes susceptibles de disección bioquímica, tanto con respecto a los circuitos de reloj de
núcleo molecular y las vías de entrada y salida.
A pesar de todos estos logros notables, muchas cuestiones importantes siguen pendientes de resolución. Por lo tanto,
los modelos de bucle de retroalimentación molecular actualmente publicitados todavía sufren de muchas inconsistencias
(Lakin-Thomas, 2006). Podemos por lo tanto no excluimos rigurosamente que las ondas observadas en la expresión génica
de reloj son manifestaciones de los osciladores más fundamentales, quizás depender de mecanismos postraduccionales. De
hecho, tanto en cianobacterias y hongos filamentosos, la fosforilación de proteínas / ciclos de desfosforilación parecen jugar
papeles clave en la generación de ritmo circadiano (Nakajima et al, 2005;. Tomita et al, 2005;. Schafmeier et al., 2006). La
arquitectura jerárquica del sistema de sincronización circadiano de mamíferos plantea la cuestión de cómo el marcapasos
maestro en el SCN establece la coherencia de fase en la periferia. La investigación de las vías de señalización implicadas no
es una tarea trivial, ya que muchas rutas de señalización funcionalmente redundantes parecen coexistir. Como consecuencia,
el control de la fase de estado estacionario de la expresión de genes circadianos en los animales deficientes para una sola
vía de señalización en cuestión probablemente no revelará información decisiva. La medición de la cinética de
desplazamiento de fase sería un enfoque más sensible (Le Minh y otros, 2001;.. Kornmann et al, 2008), pero esto requiere
nuevas tecnologías de la imagen de todo el cuerpo que permiten la grabación de la expresión génica periférica en tiempo real
y en animales de vida . Por último, pero no menos importante, la ventaja selectiva de poseer relojes circadianos sigue siendo
objeto de especulación, al menos para las especies de mamíferos. Claramente, sería absurdo argumentar que el complejo
circuito de reloj circadiano se ha conservado filogenéticamente para cientos de millones de años sólo para proporcionar un
tema de investigación para chronobiologists. Sin embargo, la evidencia convincente que asocia los relojes funcionales con
aumento de la aptitud todavía no se ha logrado en los mamíferos, y aunque varias morbilidades se han atribuido a la
interrupción de los genes del reloj, esto no significa necesariamente identificar ritmos alterados como los culpables. Los genes
con frecuencia reciben sus nombres de acuerdo con el campo de la investigación de los científicos que los habían
descubierto. Por ejemplo, y aunque varias morbilidades se han atribuido a la interrupción de los genes del reloj, esto no
identifica necesariamente ritmos alterados como los culpables. Los genes con frecuencia reciben sus nombres de acuerdo
con el campo de la investigación de los científicos que los habían descubierto. Por ejemplo, y aunque varias morbilidades se
han atribuido a la interrupción de los genes del reloj, esto no identifica necesariamente ritmos alterados como los culpables.
Los genes con frecuencia reciben sus nombres de acuerdo con el campo de la investigación de los científicos que los habían
descubierto. Por ejemplo, Reloj representa Los ciclos circadianos de salida Kaput,
ya que este gen ha sido identificado por chronobiologists en una pantalla genética adelante para ratones con
actividad rueda corriente alterada (King et al., 1997, y referencias en él). Unos años despues, Reloj ratones
mutantes mostraron ser susceptibles a “síndrome metabólico” (SM) (Turek et al, 2005;.. Scott et al, 2007), un
trastorno de la combinación de resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hiperglucemia, hipertensión, y la
hipercolesterolemia que se observa con frecuencia en las personas con sobrepeso. Tenía Reloj
sido descubierto por primera vez por un diabetólogo en una pantalla para loci de rasgos cuantitativos (QTL)
asociados con el síndrome metabólico (Dandona et al., 2005), que puede haber sido doblada SM-X. De hecho, todos
los trastornos de salud reportados estar correlacionada con mutaciones del gen reloj puede, de hecho, tienen poco
que ver con los ritmos circadianos. Lo que se necesita es la demostración de que el aumento de la aptitud es el
resultado de las funciones de genes dependientes del tiempo. Esto ha sido muy bien logrado para la cianobacteria elongatus
Synechococcus y la planta verde Arabidopsis thaliana ( Ouyang et al., 1998; Woelfle et al., 2004; Dodd et al., 2005),
mostrando que los organismos con un reloj que resuena con ciclos de luz-oscuridad ambientales poseen una
ventaja selectiva sobre los organismos con un oscilador no resonante. Tales experimentos deben ser ahora posible
con hamsters y ratones que albergan mutaciones longitud de periodo circadiano.
274 U. Schibler
Expresiones de gratitud La investigación en el laboratorio del autor fue apoyado por la Fundación Nacional de Suiza (a
través de una beca de investigación individual y el Centro Nacional de Competencia en el Programa de Investigación Frontiers
in Genetics), Estado de Ginebra, la Fundación Louis Jeantet de Medicina, el Bonizzi-Theler Stiftuung, y el sexto EUCLOCK
Proyecto Marco Europeo.
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capítulo 13
Ultradian Ritmos de rendimiento cognitivo durante la
privación del sueño
CM LaJambe 1 y FM Brown 2
Resumen Existen ritmos ultradian que modulan el comportamiento humano durante el día y el
rendimiento cognitivo. Sin embargo, su sutileza puede hacerlos susceptibles a los efectos de mayor
excitación, la atención, la motivación y el enmascaramiento. Los diseños experimentales utilizando
la atenuación del sueño y falta de sueño total parecen desenmascarar ciertos ritmos ultradian. Este
capítulo revisa los pocos estudios diseñados para evaluar los ritmos de vigilia en las actuaciones del
EEG y de la tarea durante la privación de sueño. Algunos estudios de EEG demuestran un
aproximado de 90 min ritmo en la excitación. No hay confirmación de que se ha alcanzado un ciclo
básico común subyacente resto-actividad (BRAC) que une las fases de la noche de 90 min ciclicidad
sueño NREM-REM a las de los siguientes períodos de tiempo similares a raíz de vigilancia y
rendimiento ritmos. Los estudios también han encontrado una más lenta 4-h ritmo. Otros excitación y
de rendimiento ritmos más cortos de 90 minutos y más de 4 h se han sugerido, pero no están tan
bien fundamentada. Los ritmos de 90 min y 4 h parecen dominar la mañana y parte de la tarde ritmo
circadiano durante la vigilia, pero se atenúan más tarde por el aumento del ritmo circadiano, o tal vez
otros ciclos ultradian más lentas. expresión ritmo ultradiana parece estar relacionado con una mayor
susceptibilidad para la excitación reducida y somnolencia. Reducción de la capacidad
cognitiva-conductual se produce en momentos de baja influencias circadianos y el aumento de las
fluctuaciones ultradian. Estos efectos, en combinación con cualquier cantidad de privación de sueño,
sus preocupaciones acerca de ocurrencia natural disminución del rendimiento potencialmente
amplias.
1 Instituto Pennsylvania Transporte, Facultad de Ingeniería, 201 Edificio de transporte de Investigación de la Universidad Estatal
de Pennsylvania, University Park, PA 16802, EE.UU. Correo electrónico: cml149@psu.edu
2 Human Performance Laboratory Ritmos, Departamento de Psicología, 354 Moore Building, The Pennsylvania
State University, University Park, PA 16802, EE.UU. Correo electrónico: f3b@psu.edu

284 CM LaJambe, FM Brown
13.1 Introducción
El gran número de investigaciones de investigación durante los años 1950 y 1960 vio una demostración exitosa
de la ritmicidad circadiana endógena básica (cerca de 24 h) en casi todos los sistemas fisiológicos en todos los
animales de sangre caliente estudiados en las décadas pasadas. Esto fue seguido más tarde por la
confirmación de sus orígenes genéticos en los genes Per, Tim, cloc y Llorar, y sus variantes en una variedad de
animales. En los talones de la ciclicidad circadiano bien demostrada fue la sugerencia de Nathaniel Kleitman
(1961) de un ritmo de tiempo de despertador sub-armónicos del ciclo circadiano, un ciclo de aproximadamente
90 min. Este ritmo se cree que incluyen actividades de supervivencia básicos de la fisiología y el
comportamiento; pensó que se deriva de la arquitectura cíclico NREM-REM del sueño, descubierto por Eugene
Azerinsky y Nathaniel Kleitman (1953) y caracterizado por William Dement (1955) como el patrón de
sueño-soñando profundo cíclico en el sueño nocturno conocido hoy. Este ciclo de 90 min se marcó el ciclo de
descanso-actividad básica o BRAC. La relación entre las actividades por el estado de sueño wakingand que
culminan en una BRAC de un solo sistema no ha alcanzado el nivel, bien comprobados del ritmo circadiano. Sin
embargo, investigación generada por su intento de falsificación ha demostrado una gran variedad de
manifestaciones rítmicas cognitivos y de comportamiento de períodos variables tanto debajo y por encima 90
min. Ciertos ritmos de excitación y el rendimiento parecen relacionarse con el BRAC. Independientemente,
estos ritmos y desaparecer con los cambios fisiológicos y ambientales endógenos. En este capítulo se va a
discutir los efectos de la vigilia prolongada en los ritmos de la excitación y el rendimiento.
13.2 Durante el día Ultradiana Alerta Ritmos en el EEG
Utilizando el supuesto razonable de que las fluctuaciones básicos alerta durante el día influyen en los niveles de
rendimiento, hemos revisado estos estudios para examinar aparición de ritmos ultradian que preceden a los
cambios en los niveles de rendimiento. Un estudio ritmos temprano EEG (Nakagawa, 1980) probó la presencia del
ritmo BRAC día. Los sujetos fueron colocados bajo tranquilas condiciones sosiego relativamente en posición
supina en la iluminación minimizado natural, sonido, e información de tiempo. Después de una noche de
aclimatación de dormir en el laboratorio, una noche de registro del EEG fue seguido por 10-12 h durante el día de
la grabación adicional. Aunque los sujetos fueron instruidos para no quedarse dormido, el punto del estudio fue
examinar la frecuencia y la aparición de la siesta espontánea y cualesquiera períodos REM inicio del sueño que
pueden ocurrir. Mientras que la extensión en el día de la noche aproximada de 90 min REM-NREM no se
encontró, sobre 90 min post-despertar un pico en el sueño se produjo, seguido de 4 h más tarde por un segundo
pico de episodios calculado grupos de siestas. Nakagawa concluyó ninguna conexión de la siestas diurnas con
aproximada arquitectura del sueño NREM-REM 90-min la noche antes de y no hay soporte para el ritmo BRAC.
En lugar de ello, el autor sugiere que un ritmo de 3-4 h podría estar relacionado con el ritmo de trabajo-descanso
diurno.
13 Ultradiana rendimiento cognitivo Ritmos Durante la privación del sueño 285
En otra prueba de ritmo BRAC 90-100-min de Kleitman, Lavie y Shearson (1981) que se utiliza un único 15-min despierto
y 5-min procedimiento-sueño intentado probar por cualquier ritmo subyacente más de 40 min. Tres condiciones diferentes de
sueño precedieron a la rutina de prueba común. La primera (línea de base) condición consistía en los nueve sujetos que
entran en el laboratorio de la mañana después de una noche de sueño regular en casa. Empezando a media mañana
(1000-1155 h) y continuando durante 12 h, las sesiones de treinta y seis de 20 min cada uno recogieron 5-min de EEG.
Después de cada periodo de actividad de 15 minutos, se les pidió a los sujetos que acostarse en una cama durante los 5
minutos de registro de EEG en un dormitorio sonido atenuado, y se les dijo que tratar de conciliar el sueño. En la segunda
condición (que se considera la privación REM), seis de los nueve temas originales fueron llevados al laboratorio en una noche
después de un día habitual, pero sin siestas. El inicio del sueño se inició en 2300 h. Al inicio de cada etapa REM nocturno, los
sujetos fueron despertados durante 10 min antes de reanudar el sueño. Después de despertar a las 07.00 h, seguido de
desayuno, como en el estado básico de los treinta y seis 15-5 sesiones de grabación de EEG comenzaron alrededor 0840 h,
y continuaron durante todo el día. La tercera condición experimental fue la privación total de sueño, en el que cuatro de los
sujetos participaron originales. Se quedaron toda la noche en el laboratorio bajo La tercera condición experimental fue la
privación total de sueño, en el que cuatro de los sujetos participaron originales. Se quedaron toda la noche en el laboratorio
bajo La tercera condición experimental fue la privación total de sueño, en el que cuatro de los sujetos participaron originales.
Se quedaron toda la noche en el laboratorio bajo ad libitum condiciones y bajo el escrutinio de los experimentadores a
permanecer despierto durante todo.
EEG se inició bajo el programa de 15-5 temprano por la mañana a las 07.00 h por dos sujetos y en 0840
h para los dos restantes. Los resultados de las 36 sesiones de grabación EEG 5-min mostraron que el sueño
durante el día de la etapa 1 siguió una estadísticamente significativa 100-min (14,4 ciclos / día) ritmicidad.
Etapa 2 del sueño fluctuó
3.6 ciclo / día durante la línea base, mientras que mostró picos a las 7:30, 9: 30-10: 00 y 14: 00-15: 00 después de
la privación total de sueño. Por el contrario, Etapa 1 BRAC-como ritmicidad se produjo sólo durante el día, la línea
de base, pero ninguno en el REM-privación ni las condiciones de privación total de sueño. Los autores
concluyeron este 90-min Etapa 1 para estar en apoyo de la predicción de Kleitman por "... demostrando
variaciones rítmicas en sujetos capacidad para conciliar el sueño durante el día'(p. 171). Sin embargo, no trata de
corroborar la idea principal de BRAC Kleitman que la relación de fase de ritmicidad diaria de 90 minutos y el ciclo
REM-REM son idénticos. Lavie y Shearson (1981) sugirieron que la Etapa 1 ritmicidad diurna es una 'puerta
sleepability', donde durante las horas pico, si las condiciones lo justificaban, una persona podría conciliar el sueño
con facilidad para dormir la siesta.
Un estudio posterior por Lavie y Zomer (1984), utilizando una actualización del mismo diseño
experimental general que en el estudio Lavie y Shearson (1981), demostró una fase de sincronización
entre el sueño NREM-REM y los ciclos despierto 'sleepability'. Este estudio despertó sujetos ya sea al
principio o al final de la fase REM después de cuatro ciclos completados. A espectral-análisis
computarizada demostró un / día (3,3 h) ritmo 7,2 ciclo presente de mañana y tarde de series de
tiempo. Además, cuando los datos individuales de la mañana fueron sincronizados con el comienzo del
último período REM nocturna, la ciclicidad mañana sleepability mostró 14,4 ciclos / día, en sincronía
con el ciclo de NREM-REM. Los autores concluyeron que sleepability, una tendencia a ser somnolencia
durante el día, está regulada por dos ritmos ultradian así como el ritmo circadiano: uno se aproxima el
período de NREM-REM 90min, y un ritmo más lento período oscila entre 3,5 a 4 h. Estas
hallazgos son similares a (1980) la constatación de un prominente intervalo de 4 h que se produjo entre dos picos de la
mañana en el EEG de Nakagawa.
Tsuji y Kabayashi (1988) realizaron un análisis de componentes principales en un análisis espectral de potencia de EEG
junto con puntuaciones MSLT en sujetos tranquilamente sentado al otro lado de 8,5 h de vigilia durante el día (entre 1100 y
1930 h). El MSLT se utilizó en la repetición de períodos de 20 min de prueba, similares pero no idénticas en la manera a la
prueba de sueño 15-5 min en el anterior citada Lavie y estudios de compañeros de trabajo. Los resultados confirmaron la
presencia de una ciclicidad 100-min en la actividad alfa y beta, los dos estando correlacionado negativamente. Demostrada
así era un más largo 3-8 h (y particularmente un 5 h) ritmo en theta y la actividad alfa rápido, de nuevo una correlación
negativa. Los autores concluyeron que la excitación ultradian consta de un corto (100 min BRAC) ritmo que representa resto /
actividad y una larga ritmo que representa el estado de vigilia / somnolencia. Además, observaron una media tarde (alrededor
de 1600 h) 'punto de ruptura' en el estado de excitación, después de lo cual los ritmos ultradian del estado de excitación eran
menos prominentes. Los autores sugirieron que los ritmos más cortas parecen estar enmascarada por las más largas. En
otras palabras, los ritmos EEG ultradian de descanso del ritmo / actividad y niveles de conciencia asociados con el ritmo de
alerta / somnolencia se cruzan. Los antiguos ritmos se atenúan a medida que aumenta el estado de alerta hasta que la
presión homeostática del sueño nocturno se hace cargo justo antes de la hora de dormir. EEG ritmos ultradian de descanso
del ritmo / actividad y niveles de conciencia asociados con el ritmo de alerta / somnolencia se cruzan. Los antiguos ritmos se
atenúan a medida que aumenta el estado de alerta hasta que la presión homeostática del sueño nocturno se hace cargo justo
antes de la hora de dormir. EEG ritmos ultradian de descanso del ritmo / actividad y niveles de conciencia asociados con el
ritmo de alerta / somnolencia se cruzan. Los antiguos ritmos se atenúan a medida que aumenta el estado de alerta hasta que la presión homeost
Los resultados de otros estudios basados-EEG de las fluctuaciones estado de alerta encontraron ritmos BRAC-como
cortos y más largos de 3 a 6 h ritmos. Okawa et al. (1984) informaron de fluctuaciones de vigilancia de 60-110 min que
eran más evidente durante la primera mitad del día. Chapotot et al. (2000) estudiaron el cerebro implicaciones del área de
medición-EEG durante una tarea de 70-s-visual fijación repetitiva. Cada 10 min de 0900 a 1800 mediciones de EEG h se
tomaron como sujetos fijan su mirada en un punto de estímulo visual proyectada en una pared 2 m por delante de ellos.
Una advertencia de 30 s cada uno precedido la presentación del estímulo. Si somnolencia era evidente y el sujeto no
respondió, se repitió la advertencia. resultados de EEG indicaron alta frecuencia (22,5 + Hz) actividad frontal que alterna
con ambos 1-3 actividades de la banda Hz alfa y. Las altas frecuencias alcanzó su punto máximo a finales de la mañana y
la disminución en la mitad de la tarde, mientras que las frecuencias más bajas alcanzaron su punto máximo a mediados
de la tarde. Un aumento se produjo en las frecuencias de EEG inferiores alrededor del tiempo de la 'dip post-almuerzo',
que por lo general asiste a un aumento de somnolencia. Además, las altas frecuencias frontocentral y la actividad parietal
alpha mostraron un ritmo ultradian 3-4 h. Los autores concluyeron que la disminución de las frecuencias del EEG más
altos (más de
22,5 Hz) y aumento de la actividad parietal alfa refleja la desactivación cortical central asociado con el estado
de alerta reducida. Asimismo, indicaron que el ritmo lento ultradiana representó un fluctuante endógeno de la
excitación que subyace a las oscilaciones en el nivel de vigilancia.
Conclusión de estos estudios de EEG sugieren que el ritmo BRAClike 60-120 min se manifiesta como
parte de las etapas de un día por la mañana despertar, incluso en condiciones de sueño cada noche
relativamente adecuada, como un mecanismo para volver a dormir temprano en el día. A partir de entonces la
presión circadiano del sistema de los dos procesos se ejerce y el ciclo ultradiano día temprano sueño corto /
resto se disipa hasta reemergentes el día siguiente a despertar. También, como se sugiere en el estudio
Lavie y Zomer (1984), la falta de sincronía entre el ciclo del sueño no REM-REM
y el ciclo de BRAC diaria es probablemente el resultado de todos los días re-adaptación de la parte circadiano del
sistema de los dos procesos al despertar por la mañana. Por lo tanto, con el sueño nocturno adecuado ninguna
expectativa debe ocurrir por un ritmo continuo de ultradiana corta 'sleepability' durante todo el día. Se está disipando
como la temperatura corporal comienza a acercarse a su nivel máximo a mediados de la tarde tarde. En cuanto a la
3-h o más episódica, si no rítmico, eventos EEG, Tsuji y Kobayashi (1988) sugieren ocurrencias son el resultado de
posibles eventos de entorno. Se enumeran como posibles eventos los intervalos entre comidas, mientras que Chapotot
et al. (2000) sugirieron la posibilidad de que la comida del mediodía y 'chapuzón después del almuerzo,' eventos que
deben ser estrechamente investigados y descartados.
13.3 Ultradiana vigilancia y rendimiento cognitivo Ritmo Interacciones
La conexión entre el rendimiento y los ritmos de excitación basadas en EEG se examinó en un estudio realizado por
Hayashi et al. (1994). Treinta y seis sesiones de prueba de 15 minutos se llevaron a cabo 0.830 a 1.730 h. Se
recogieron datos de EEG, tiempo de reacción, la detección visual, y las medidas de desempeño de tareas de
vigilancia auditiva, además, y el razonamiento lógico, además de auto-reporte de calificaciones de somnolencia. Los
resultados mostraron un día (rango BRAC) ritmo 12-14 ciclo / y seis ciclo / día (4-h ritmo) para los componentes de
EEG. somnolencia subjetiva y tareas de rendimiento fluctuaron principalmente a los 12 ciclos / día. Sin embargo, no
hay conclusiones definitivas se pueden extraer acerca de la relación entre los ritmos ultradian de rendimiento y el
estado de alerta relacionados con EEG.
En esencia, la investigación discutida hasta ahora muestra que las fluctuaciones en el estado de alerta ultradian /
somnolencia involucran múltiples componentes que pueden cambiar en su expresión a través del tiempo. Por un lado, los
ritmos ultradian tales como claras ciclos de 1,5-h que están presentes durante la primera parte de la forma de dar día con
el aumento de la presión del sueño más tarde en el día a oscilaciones más lento ultradian de 3 h o más largo que
entonces enmascaran ellos (Tsuji y Kobyashi , 1988;. Chapotot et al, 2000). Tal vez, como ha sugerido Lavie,
ciclos de 1,5-h están presentes pero oculto o 'enmascarado' por ritmos más lentos o interactúan con ellos,
o los ciclos más rápidos son no estacionario y han cambiado con el tiempo. En cualquier caso, su relación
con el rendimiento sigue siendo poco clara. Lavie ha sugerido además que una serie de efectos de
enmascaramiento '' puede impedir la detección de los ritmos de rendimiento ultradian durante la
experimentación. Por ejemplo, las tareas simples parecen no ser sensible a las fluctuaciones ultradian,
mientras que el conocimiento de los resultados puede aumentar la motivación y la excitación, que luego
suprimir ritmos ultradian. Manseau y Broughton (1984) estudiaron los sujetos 0.930-1.700 h en aislamiento
parcial durante una tarea monótona 'unperformed' antes de que se fijaron visualmente en un punto
proyectado. Los resultados demostraron que los ritmos 16 ciclos / día (1,5 h) y ocho ciclo / día (3 h)
surgieron para la actividad EEG frontal 4-20 Hz.
Un estudio sistemático EEG combina efectos de la motivación y la somnolencia subjetiva y la fatiga de

enmascaramiento de las fluctuaciones ultradian en la excitación (Hayashi et al., 1998).
Los sujetos se presentaron las escenas de vídeo paisaje sin interés que aumentaron su somnolencia subjetiva y la fatiga.
También se presentaron con escenas de animación interesantes que aumentaron sus niveles de excitación. Los resultados
indicaron que la actividad alfa para escenas de paisajes producidos 22 ciclos / día mientras que las escenas de animación
produjeron 11 ciclos / día. actividad beta fue de ocho ciclos por día para el paisaje y dos ciclos / día para los vídeos de
animación. Los autores llegaron a la conclusión de que los ciclos de somnolencia ultradian fueron desenmascarados por los
bajos niveles de excitación, que llamaron baja motivación, mientras está viendo escenas de paisajes sin interés. A la inversa,
de alta excitación, o la motivación con la ausencia de somnolencia o fatiga aparentemente enmascarado ciclos de excitación
ultradian y resultó en un menor número de ciclos por día. Además, concluyeron que la vigilia prolongada, que pueden
conducir a la excitación o la motivación reducida y precipitar los niveles elevados de la somnolencia, podría desenmascarar
ritmos ultradian. Lavie (1989) encontró ritmos 1,5-H (16 / día) en medidas de actigrafía durante una segunda noche de
privación total de sueño, ritmos que típicamente no son detectables en las condiciones de vida libre normales. Estos
resultados sugieren que los ritmos ultradian en el rendimiento cognitivo pueden surgir durante los períodos de vigilia
prolongada. Evidencia adicional para esta conclusión se discute a continuación. Estos resultados sugieren que los ritmos
ultradian en el rendimiento cognitivo pueden surgir durante los períodos de vigilia prolongada. Evidencia adicional para esta
conclusión se discute a continuación. Estos resultados sugieren que los ritmos ultradian en el rendimiento cognitivo pueden
surgir durante los períodos de vigilia prolongada. Evidencia adicional para esta conclusión se discute a continuación.
13.4 La falta de sueño: Efectos sobre el rendimiento cognitivo Ritmos
13.4.1 La falta de sueño, los ritmos circadianos, y el rendimiento cognitivo
Efectos de la privación del sueño sobre el rendimiento cognitivo son evidentes con tan sólo 24 horas de vigilia
continua. Después de una noche de privación de sueño, los sujetos perdieron significativamente más objetivos
en una tarea de vigilancia monótona (Gillberg y Åkerstedt, 1998) y una tarea de la cancelación de dos y de tres
letras (Casagrande et al.,
1997). decrementos significativos en una compleja tarea de resolución de problemas también se encontraron (Linde y
Bergstrom, 1992), lo que sugiere deterioro en la codificación (atención selectiva) y la incapacidad para controlar
mentales 'cálculos.' Además, tanto los tiempos de reacción se desaceleró y el aumento de los errores de comisión en
una tarea de reconocimiento de las letras se han demostrado después de una noche de privación del sueño (Wimmer et
al., 1992). decrementos rendimiento cognitivo después de las primeras 24 h de privación de sueño varían generalmente
de 30-40%, después de 48 h 55-70%, y disminuciones menos precipitadas a partir de entonces hasta 72 h (Angus y
Heslegrave, 1985; Heslegrave y Angus, 1985; Pigeau et al.,
1995). Además, las influencias de los ritmos circadianos en disminución del rendimiento son más
prominentes durante los días 2 y 3 de la privación del sueño (Mukulincer et al., 1989).
Alteración de los ritmos circadianos de rendimiento por lo general ocurren después de la privación del sueño,
además de la disminución monótona característica en el rendimiento. Estos cambios incluyen un aumento
significativo de pico a valle de amplitud, así como un desplazamiento de fase en los ritmos. Tabla 13.1 da ejemplos
de estos cambios para específica
tareas de rendimiento. En general, los tipos de movimientos repetitivos simples de las tareas son más sensibles a la privación
del sueño que son nuevos y más complejos tipos de tareas (Dinges y Kribbs, 1991). Del mismo modo, la medida depende de
la velocidad es más sensible a la privación del sueño es que la precisión (aunque la razón de esto no está claro). Por ejemplo,
decrementos se limitaron a acelerar en las tareas de tiempo de reacción, tanto el razonamiento lógico y en serie mientras que
la precisión no cambió durante las sesiones de prueba (Heslegrave y Angus, 1985). Además, el número de accesos para las
cartas de destino (número correcto) para tres diferentes variaciones de una tarea cancelación carta (búsqueda y memoria)
disminuyó monotónicamente más de 72 h de privación de sueño (Babkoff et al., 1988). Curiosamente, las respuestas
positivas falsas (tasa de error) no eran monótona. En lugar, que mostraron un 24 h ritmicidad a través de las 72 h, lo que
sugiere que la tasa de errores es más vulnerable a los efectos circadianos que a la privación del sueño. Número de intentos
de elementos en la tarea de razonamiento lógico se redujo en un 65% después de más de 48 horas de privación del sueño
(Haslam, 1982). Otro estudio también encontró una disminución significativa en el porcentaje correcto para frases redactadas
activamente en comparación con frases pasivamente redactadas más de dos días de trabajo continuas (Ryman et al., 1985).
sensibilidad tarea lógico razonamiento a la privación del sueño moderada fue mayor para el número total de elementos
intentados, seguido del número correcto, y menos sensibles a nivel de acierto (Blagrove et al., 1995). Número de intentos de
elementos en la tarea de razonamiento lógico se redujo en un 65% después de más de 48 horas de privación del sueño
(Haslam, 1982). Otro estudio también encontró una disminución significativa en el porcentaje correcto para frases redactadas
activamente en comparación con frases pasivamente redactadas más de dos días de trabajo continuas (Ryman et al., 1985).
sensibilidad tarea lógico razonamiento a la privación del sueño moderada fue mayor para el número total de elementos
intentados, seguido del número correcto, y menos sensibles a nivel de acierto (Blagrove et al., 1995). Número de intentos de elementos en la tare
Tabla 13.1 derivación del sueño y los efectos circadianos en las variables fisiológicas y de comportamiento (Babkoff et al., 1988, 1989,
1991a, b, 1992). La falta de sueño × efectos circadianos (columna 4) se refieren a los cambios circadianos con la privación del sueño
progresiva
La falta de sueño × efecto

Medida efecto de la privación del sueño efecto circadiano circadiano
Corporal central medio corporal reducida Pico: 1800-2000 El aumento de la variabilidad de
temperatura temperatura Trough: 0400-0600 pico / tiempo artesa; no hay

cambios de amplitud de pico a
valle
Auto-reporte aumento lineal de pico bimodal en mayor ritmo circadiano
vigilancia somnolencia (disminución del estado el estado de alerta: Pico: pico a valle de amplitud
de alerta) 1000; 1800-2000 Trough: en los días 2 y. 3 v día 1
0200-0600
Vigilancia disminución lineal en la velocidad, Velocidad (% ensayos El aumento de pico a valle

(Búsqueda y con una precisión de ser más intentó) cambios de amplitud en la
memoria) sensible a las variaciones de tareas Pico: 1600-2200 precisión, pero no la velocidad; La
en la carga de memoria (2, 4, 6 Trough: 0200-0600 privación del sueño retrasada
versiones de letras) que la Precisión (% correcto) picos y valles de rendimiento de
velocidad Pico: 1600-2000 2-4 h
Trough: 0200-0600
Lógico disminución lineal en la velocidad; Velocidad (% ensayos pico a valle Aumento
razonamiento la precisión reportada como intentó) amplitud de la velocidad
insensible a la privación del Pico: 1600-2200 (exactitud no evaluó) en los
sueño Trough: 0200-0600 días 2 y 3. v día 1
Precisión (% correcto)
Pico: 1600-2000
Trough: 0200-0600
Como marcador circadiano del ritmo endógeno subyacente, la temperatura corporal central (TCC) parece
compartir una relación circadiano único con el rendimiento cognitivo. Es decir, los ritmos de rendimiento
cognitivo generalmente paralelo al ritmo TCC en pico y valle veces, a pesar de que no son causados por ella
directamente. Más bien, al igual que la TCC, ritmos rendimiento cognitivo se ven influidas por el estado de
sueño y de la deuda y el reloj circadiano endógeno (Dijk et al., 1992; Johnson et al., 1992). También de
acuerdo con el último estudio, durante un día normal de vigilia, el ritmo desempeño de algunas tareas
cognitivas (en particular los relacionados con la memoria a corto plazo y los cálculos matemáticos) no aparece
en paralelo TCC. ritmos rendimiento cognitivo en muchos tipos de tareas cognitivas, finalmente, se alinean con
el ritmo TCC como horas de privación del sueño aumento (Babkoff et al., 1988; Johnson et al., 1992; Monk et
al., 1997). Por ejemplo, Babkoff et al. (1988) encontrado a través de 3 días de privación de sueño una
alineación de fase creciente en los resultados de las dos tareas de rendimiento cognitivos, razonamiento lógico
y dígitos sustitución de símbolos, con CBT. En esencia, la fase de la TCC puede servir como un indicador de
hora del día de ritmos rendimiento cognitivo a medida que aumenta la privación del sueño (véase la Tabla
13.1).
En cierta medida, los cambios en el estado de alerta subjetiva durante la privación del sueño también reflejan
cambios en el rendimiento cognitivo. Durante las 72 horas de privación total de sueño, el estado de alerta subjetiva,
medido por la Escala de Somnolencia de Stanford (SSS), disminuido junto con una puntuación de rendimiento general
(número total de respuestas) en una búsqueda y la letra de memoria tarea de cancelación. La correlación entre las
puntuaciones de estado de alerta y precisión subjetivos, sin embargo, fue menos sustancial (Mikulincer et al.,
1989). A medida que se extendió la privación del sueño, los efectos del ritmo circadiano en la
velocidad (por una tarea de memoria a corto plazo en prosa y una tarea de cálculo matemático)
alineado con el estado de alerta, tanto subjetiva y los ritmos de TCC (Johnson et al., 1992).
Mikulincer et al. (1989) también encontró que la mayor correlación entre el rendimiento y la
precisión general- y el estado de alerta subjetiva se produjo en el segundo día de la privación
del sueño (véase la Tabla 13.1). Esto fue acompañado por un aumento significativo en la
amplitud de la actuación y los ritmos circadianos estado de alerta subjetivos. Estos resultados
sugieren que las medidas subjetivas estado de alerta, cuando se toma durante la privación de
sueño prolongado, proporcionan un indicador general de la sincronización de los picos y valles
de rendimiento. el estado de alerta Subjetiva muestra el pico más prominente entre 1800 y
2000 h. Sin embargo,
13.4.2 Efectos de la privación del sueño sobre Ultradiana Rendimiento Ritmos
Pocos estudios de investigación están disponibles en la expresión ultradian ritmo durante la vigilia prolongada (más allá
de la normal de 16 h o de modo de vigilia período). Al menos en parte, este tipo de trabajo está limitada por las
dificultades logísticas y las dificultades prácticas asumidas por los sujetos que a menudo son incapaces de tolerar las
pruebas frecuentes en monótona
situaciones objeto de aumentar la presión del sueño. Las pruebas de BRAC y otros ritmos rápidos ultradian es
particularmente difícil debido a la necesidad de aplicar un régimen de pruebas casi continua. Sin embargo, algunos
trabajos realizados en la zona se presenta a continuación.
En un estudio inicial usando la privación del sueño, Kripke (1972) describió 10-20 ciclos / día 'oscilaciones
ultradian' en los registros de EEG de seis sujetos varones jóvenes restringidas a cámaras de aislamiento que
implicaban la privación perceptual y dormir parcial. Utilizando el análisis espectral de datos de EEG de
comportamiento y ambos dormido y despierto despierto sus resultados tienden a apoyar los supuestos anteriores de
un ritmo ultradiana la vuelta al reloj similar al ciclo REM-REM que se encuentra en el sueño. No conclusión se dibuja
como a su origen, aparte de que era similar a un ritmo fisiológico básico observado a través de la 24 h. Sin embargo,
todos los sujetos se durmieron en repetidas ocasiones a lo largo del período de privación de 24 h. Esto hacía difícil
llegar a la conclusión de que las oscilaciones ultradian eran funcionalmente presentes durante intervalos esperados
de vigilia durante el día.
En un estudio conjunto de ambas EEG y el rendimiento cognitivo en condiciones de privación de sueño, Kripke et al.
(1985) midieron la concordancia de la relación de fase de ambos ritmos ultradian dormidos y despiertos a la presunta 90-min
REM-NREM ritmo BRAC. Sesenta estudiantes universitarios predominantemente masculinos fueron divididos en seis grupos
de 10 cada uno, de los cuales tres grupos cada uno fueron asignados a uno de dos experimentos de 42 h. En el primer
experimento, un grupo realizó de forma continua, mientras que un segundo grupo se le permitió a 6 h siesta después de
realizar de 18 a 24 h, y un tercer grupo se le permitió un 1-h siesta después de cada 6 h de rendimiento. El repitiendo
continuamente ciclo de 10 min de tareas de rendimiento consistió en 3 min cada uno de una tarea de seguimiento de
objetivos, una tarea de memoria de patrón visual para evaluar el funcionamiento hemisferio no dominante, y una tarea de
cálculo aritmético para evaluar el funcionamiento del hemisferio dominante. A cada uno se acompaña de una tarea Wilkinson
auditiva Vigilancia (WAV) presentada simultáneamente. En el segundo experimento en condiciones similares, usando los tres
grupos restantes pero sin usar la tarea WAV, las tres tareas corrió 2,5 min cada uno, más adición de la Escala de
Somnolencia de Stanford auto-rating y una medida de soñando despierto para completar cada rendimiento 10-min sesión.
EEG, EOG, EMG y se registraron, junto con la evaluación por intervalo de 10-min de alfa y cantidad de sueño. Además, más
de la auto-calificación de Stanford Escala de Somnolencia y una medida de soñar despierto para completar cada sesión
rendimiento de 10 min. EEG, EOG, EMG y se registraron, junto con la evaluación por intervalo de 10-min de alfa y cantidad
de sueño. Además, más de la auto-calificación de Stanford Escala de Somnolencia y una medida de soñar despierto para
completar cada sesión rendimiento de 10 min. EEG, EOG, EMG y se registraron, junto con la evaluación por intervalo de
10-min de alfa y cantidad de sueño.
Kripke y sus colegas utilizaron análisis de varianza de espectro en los datos normalizados diseñados
específicamente para detectar cualquier 1 ciclo / 100 min o 14,4 ciclos / pico rítmica días. Ninguna otra filtrado
se utilizó lo que podría introducir picos espurios. Resultados de las tareas de rendimiento, así como la mayor
parte de las tareas de mantenimiento físico (comer, beber, baño, etc.), soñando despierto, y evaluaciones de
lateralización del cerebro indicados sólo sugerencias de ritmos, pero ningún pico significativo a ultradiana
14,4 ciclos / día. En la comparación de la coherencia de fase después de despertar para los dos experimentos,
sólo la tarea adición fue significativa a 14,4 ciclos / día en ambos experimentos, como lo fue para a / ritmo día
9,6 ciclos. Por el contrario, varias variables fueron significativas para 14,4 ciclos / día, pero sólo para uno o los
otros experimentos. De las fases nocturnas ciclo REM-NREM, estos fueron consistentes en 9,6 y 14,4 ciclos /
día en ambos experimentos. Sin embargo, hay coherencia se encontró en las tareas de rendimiento de los dos
experimentos con la noche antes de la ciclicidad REM-REM. Sólo se consideró la bebida como bloqueado en
fase a la noche RE-NREM ciclicidad. Sin embargo,
consistencia existía para el seguimiento y rendimiento de la memoria de patrones visuales con el ciclo de 9,6 / día
EEG ciclicidad NREM-REM.
Los autores llegaron a la conclusión de que los tipos de tareas y las condiciones en las que se
presentaron probablemente no eran los medios más eficaces para la visualización de los ritmos ultradian.
De hecho, Lavie (1989) ha señalado que en el estudio de los ritmos Kripke ultradian pueden haber sufrido
de enmascaramiento: Asunto del se les dio conocimiento inmediato de los resultados sobre su
desempeño, lo que puede haber elevado la motivación y la excitación. En cuanto a la falta de
sincronización de fase REM-REM con los ritmos de rendimiento despierto, se hizo la sugerencia de un
despertar re-configuración del oscilador ultradiana subyacente. Esto estaría en línea con las
observaciones de la cronobiólogo temprano, FA Brown, Jr. (1959), que, en base a sus muchos animales y
plantas estudia años antes, Zeitgebers), como la luz solar al despertar. Por lo tanto, si se sustancia ajuste
automático de fases diaria, el 'carro puede estar delante del caballo' por la búsqueda de una
sincronización de fase de la actividad diaria con ritmos ultradian REM-NREM la noche anterior. En
cambio, la hipótesis podría poner a prueba para la ciclicidad ultradiana NREM-REM todas las noches
como una función directa de una mora, pero no abiertamente expresivo, día ritmicidad 14,4 ciclo / día que
se restablece todos los días, y no al revés, como se había concluido.
Más estudios de privación de sueño prolongado posteriormente se llevaron a cabo en el Instituto del Ejército Walter
Reed de Investigaciones. En un estudio psicofísico explícitamente diseñado para medir la exactitud de detección de
señales en condiciones de privación de sueño, Orr et al. (1974) encontraron que un ritmo de 90 min surgió pero sólo hacia
el final de la 48-h de privación de sueño. Los sujetos fueron entrenados a un criterio de trabajo varios días antes de la
recolección de datos en condiciones de privación del sueño. La tarea fue detectar deflexiones programado desde las
posiciones de la aguja nulos en uno de tres diales sin luz, y luego alternar inmediatamente como respuesta a la detección
del interruptor de línea correspondiente. Un botón podría ser presionado para iluminar durante 0,1 s los diales y observar
sus posiciones de la aguja. Los datos fueron recolectados por éxitos-movimiento de la aguja de detección, las pulsaciones
de botón para illuminatings de marcación y la frecuencia cardíaca. La tarea era casi continua, a excepción de una pausa
de 30 min permitido dentro de una sesión de prueba de 3 h. A los sujetos se les dijo que podían terminar el experimento
cuando sintieron que ya no podían hacer la tarea. Sólo 2 de 11 sujetos varones completaron 44 horas de privación de
sueño, mientras que todos completaron al menos 21 h. Los resultados de interés para este tema fueron los golpes, y
prensas de iluminación de los botones.
Análisis de sus datos utiliza un programa especial complejo de demodulación establecido para la detección de un
período de 90 min. Independientemente de la duración de los sujetos de tiempo permanecido bajo la condición de
privación de sueño, sus resultados fueron similares. A muy modesta aparición de un ritmo de 90 min para la detección de
movimiento se produjo durante la primera media a dos tercios de las grabaciones privación de sueño de 48 h, seguido por
un claro aumento de su amplitud durante la última mitad del estudio. Las prensas de iluminación de los botones siguió un
curso similar. En particular, los sujetos que realizaron más de 24 h se habían humedecido los ritmos de respuesta durante
las primeras 24 h. Posteriormente, dentro de unas pocas horas antes de auto-da por concluido el experimento, mostraron
un aumento sustancial en la amplitud del ciclo de 90 min, que alcanzó su punto máximo justo antes de la terminación. Los
autores
interpretado el aumento de la amplitud en las oscilaciones ultradian como el reflejo de una 'reacción de estrés'
acumulativo producido por el aumento de la privación del sueño. Nos proponemos como una interpretación alternativa:
ritmos ultradianos fueron desenmascarados en la parte posterior del experimento. Esto se produjo como sujetos
experimentaron aumentos significativos en la somnolencia y fatiga, junto con la disminución de la motivación justo antes
de su final. Como se ha indicado en la sección anterior (véase la Tabla 13.1), del ritmo circadiano amplitudes
pico-totrough pueden aumentar significativamente a medida que la pérdida de sueño progresa. En el caso de los ritmos
ultradian, por lo general mucho más bajos en la amplitud de los ritmos circadianos, la pérdida de sueño progresiva
aumentaría su amplitud relativa y facilidad de detección.
En un artículo de seguimiento explicando el uso de desmodulación compleja en el análisis de su estudio

anterior Orr et al. (1976) reafirmó su conclusión: Cuando existen ritmos endógenos, lo que aumenta la fatiga de la
privación de sueño produce una mayor disminución en la excitación. Esto se traduce en comportamientos
cognitivos cada vez más susceptibles a sus influencias rítmicas subyacentes. Por el contrario, afirman, además,
que cuando los niveles de rendimiento son relativamente estables, al igual que con el sueño adecuado, no se
espera que las oscilaciones de rendimiento. En resumen, un ritmo rendimiento ultradiana 90 min surgiría en el
punto de un cierto nivel umbral de la fatiga con la consecuente disminución de la excitación. ¿Qué es el nivel de
ese umbral rítmica emergente no se especuló. De nuevo, al igual que otros estudios, éste sugiere que la aparición
de un ritmo rendimiento ultradiana 1-2 h viene sólo en condiciones no normales. En este caso, parece estar bajo la
privación del sueño cuando la presión por el proceso homeostático del sueño es cada vez mayor y la excitación
cognitiva cae por debajo de cierto nivel estable insostenible.
A más reciente de aproximadamente 35-h estudio del sueño-atenuación por Hayashi et al. (1992) informaron de
detección de varios diferentes ritmos ultradian. Las variables medidas incluyeron grabaciones ojos abiertos-EEG, la
somnolencia autopercepción, y medidas de rendimiento de la lógica, la detección de caracteres alfanuméricos, y tareas de
posición de cuatro elección. Una sesión de 20 h de trabajo continuo (CW1) se midió en primer lugar, seguido de la mitad de la
siesta sujeto durante 3 h mientras que la otra media descansaba sin reposo en cama. Después de ello, otras 12 h de trabajo
continuo se midió (CW2). Utilizando el análisis de espectros de potencia en los datos CW1 y CW2 por separado, se confirmó
para la tarea razonamiento lógico la presencia de 12 ciclos / día durante CW1 y 10 ciclos / día para CW2. Para la tarea de
detección, detectaron 12 ciclos / día y 14 ciclos / día, para CW1 y CW2, respectivamente. Somnolencia mostró un ritmo ocho
ciclo / día (3 h) durante ambos períodos de prueba. La actividad alfa EEG mostró un ritmo BRAC-como 16 ciclos / día para
CW1, y un ritmo algo más lento 14 ciclos / día para la alfa actividad 2-banda. Los autores observaron que la 3-h ritmo en la
somnolencia no era consistente con los hallazgos anteriores de un ciclo de sueño de 90 min. Por otro lado, Lavie (1989) ha
señalado que los componentes cíclicos más lentos, tales como los que se ven en el medio después de un día de vigilia
normal tienden a enmascarar las oscilaciones más rápidas. Una amplificación de componentes más lentas que resultan de la
privación del sueño de hecho podría enmascarar el ritmo BRAC-similares. La fuente de estos ritmos más lentos es al parecer
hasta el momento desconocido. y un ritmo algo más lento 14 ciclos / día para la alfa actividad 2-banda. Los autores
observaron que la 3-h ritmo en la somnolencia no era consistente con los hallazgos anteriores de un ciclo de sueño de 90
min. Por otro lado, Lavie (1989) ha señalado que los componentes cíclicos más lentos, tales como los que se ven en el medio
después de un día de vigilia normal tienden a enmascarar las oscilaciones más rápidas. Una amplificación de componentes
más lentas que resultan de la privación del sueño de hecho podría enmascarar el ritmo BRAC-similares. La fuente de estos ritmos más lentos es
Los datos de rendimiento recogidos durante un período prolongado de privación del sueño a menudo contienen
componentes ultradian, además de los componentes circadianos y monótonas dominantes. El trabajo realizado en el
Walter Reed Army Institute de Investigación por Babkoff et al. (Tabla 13.1) a menudo se detecta 12-H frecuencias
ultradian y componentes más rápidos
así siguiente análisis por demodulación compleja. Con frecuencia, las características ultradian de datos recogidos
durante los protocolos de privación de sueño son ignoradas o suavizan. Sin embargo, pueden contener información
importante acerca de los cambios sistemáticos en el rendimiento durante la privación del sueño, y pueden dar cuenta
de las variaciones adicionales en un modelo de la pérdida de sueño también.
Durante un estudio de la privación del sueño de 36 h, se recogieron los datos de rendimiento de 15 estudiantes
universitarios en el Laboratorio de Ritmos Rendimiento Humano de la Universidad Estatal de Pensilvania. Los sujetos
estaban sanos, no fumadores de 18-25 años de edad, con una hora de acostarse habitual de 2400 ± 1 hora y tiempo
de subida de 0800 ± 1 h. Todos los sujetos con falta de sueño, y un grupo comparable de 13 sujetos de control,
fueron 'I-tipos.' Estos son cronotipos intermedios que no eran ni mañana- o por la noche que prefieren, según la
clasificación de sus puntuaciones en tanto el lenguaje Matutinidad escala básica (Brown, 1993) y
Matutinidad-vespertinidad Cuestionario (Horne y Östberg, 1976). Los sujetos informaron al laboratorio a las 17:30 h, y
los sujetos privación de sueño permanecieron allí hasta 2230 h de la noche siguiente. Los sujetos permanecieron
despiertos en todo momento bajo la atenta mirada de los turnos de ayudantes de laboratorio. Se les permitió
solamente de alimentos y bebidas que se sirven en el laboratorio que no contiene cafeína y bajo contenido de azúcar.
Cuando no se prueba, se les permitió ver vídeos, jugar a las cartas y juegos de mesa, y socializar. Completaron una
batería de pruebas incluyendo el Psicomotor Vigilancia de tareas (PVT) (Dinges y Powell, 1985) en forma
computarizada (Thorne et al., 1985) cada 2 h a partir de las 1900 h durante 14 sesiones de prueba. La primera sesión
fue una sesión de práctica no se utiliza en los análisis posteriores. El PVT es una tarea sencilla, el tiempo de reacción.
Los sujetos son instruidos para presionar el botón de respuesta cuando aparece aleatoriamente una pantalla de
tiempo de funcionamiento. duración de la tarea es de 10 min. Según los informes, la prueba no muestra los efectos de
aprendizaje con el uso repetido. Todos los sujetos de control completaron el mismo régimen de pruebas,
PVT datos de seis sujetos en el grupo privación de sueño se muestra en la Fig. 13.1. no se observaron cambios notables
de la nivel de referencia de tiempo de reacción media hasta después de 0.500 h, más de 5 h después de su hora de dormir
típica promedio de 2.400 h. Asunto 2 mostró un 8-h ritmo con grandes degradaciones de rendimiento durante el próximo 16 h.
Sujetos 31 y 84 eran algo menos variable en el rendimiento y exhibieron un 4-h fluctuación en el rendimiento. Notablemente,
el 4-h ritmo de sujeto 31 fue fase retardada por 2 h respecto a la del sujeto 84. Subject 7 mostraron alguna disminución de su
rendimiento, aunque sin ritmo ultradian claro era evidente. Los sujetos 1 y 33 eran muy resistentes a los efectos de la
privación del sueño y mostraron pocos cambios de rendimiento de referencia. La variabilidad individual en la expresión de los
ritmos ultradian es bastante clara, aunque estos sujetos tenían la hora de dormir muy similares y tiempos de subida, y eran
todos cronotipos intermedios. También es interesante observar que en la época de su máximo circadiano, los ritmos ultradian
se atenuaron. Por razones desconocidas, los datos de otros temas (no mostrados en esta gráfica) exhibió ritmicidad menos
organizada en su variabilidad rendimiento, con la excepción de sus ritmos circadianos. Sin embargo, algunos sujetos
mostraron inevitablemente oscilaciones sistemáticas que se pueden caracterizar como ritmos ultradian y garantiza un estudio
adicional. Una consideración cuidadosa de las variaciones de sujetos individuales en la fase y período de sus ritmos es
crucial. Esto se debe a un promedio a través de temas para resumir un grupo y eran todos cronotipos intermedio. También es
interesante observar que en la época de su máximo circadiano, los ritmos ultradian se atenuaron. Por razones desconocidas,
los datos de otros temas (no mostrados en esta gráfica) exhibió ritmicidad menos organizada en su variabilidad rendimiento,
con la excepción de sus ritmos circadianos. Sin embargo, algunos sujetos mostraron inevitablemente oscilaciones
sistemáticas que se pueden caracterizar como ritmos ultradian y garantiza un estudio adicional. Una consideración cuidadosa
de las variaciones de sujetos individuales en la fase y período de sus ritmos es crucial. Esto se debe a un promedio a través de temas para resum
10 minutos Tiempos de reacción psicomotora tarea de vigilancia Mean

Durante la privación del sueño
100
Asunto 1 Asunto 2
Asunto 7 Asunto 31
Asunto 33 Asunto 84
900 1
Tiempo de Reacción (milisegundos)
700
500
300
La hora de tiempo medio pico circadiano

dormir media de subida
100
100
300
500
700
900
2100
2300
1100
1300
1500
1700
1900
2100
Tiempo (horas reloj)
Fig. 13.1 La media de los tiempos de reacción de 10 min PsychomotorVigilance Tarea (datos no publicados, Penn State University)
significaría que podría cancelar oscilaciones rítmicas de otro modo significativo. Este problema perenne puede
conducir a enmascaramiento de tanto ultradian (Lavie, 1989) y circadiano (Babkoff et al., 1991b) ritmos cuando los
datos individuales se agruparon y presentaron como una estadística grupo. Un rasgo como Matutinidad-vespertinidad,
típicamente asociados con los ritmos circadianos, también puede afectar a la expresión ritmo ultradian, especialmente
durante la primera parte del día cuando sus característicos diferencias cronotipo son más evidentes. Por lo tanto, una
cuidadosa evaluación de series de datos individuales antes de la media de grupo es esencial cuando se estudia ritmos
ultradian.
Cómo mejora la privación del sueño o suprimir ritmos ultradian? Hasta ahora los estudios en esta área no conducen
a conclusiones definitivas. Lo que se sugiere es que la privación del sueño puede amplificar ambos ritmos rápidos
BRAC-como subyacentes y las oscilaciones lentas. Las oscilaciones lentas pueden a veces enmascaran las oscilaciones
rápidas, según lo sugerido por Lavie (1989), aunque no existe un mecanismo para este enmascaramiento es definitiva.
Luego, además, los mecanismos subyacentes que promueven la ciclicidad ultradiana y aumento de la actividad después
de la privación del sueño aún no se han delineado.
13.5 Importancia de Ultradiana Rendimiento Ritmos
'Para que la vida es tener ritmicidad' (Brown, 1982, p. 1). El último cuarto de siglo ha afirmado sólidamente esta
simple observación. Aunque esta afirmación se hizo originalmente para los comportamientos rítmicos, esos
comportamientos único espejo del subyacente
procesos fisiológicos, bioquímicos y biofísicos que generan los comportamientos. Dominios de ritmos con
períodos no circadianos ambos (frecuencias infradianos) más largos y más cortos (frecuencias ultradian)
pueblan el funcionamiento fisiológico y conductual de organismos complejos, incluidos los humanos. Para
demostrar la existencia y medir con precisión estos ritmos sólo los dos primeros pasos. El último paso consiste
en especificar la función de adaptación para cada uno de estos grupos de ritmos de comportamiento, ya sean
necesarias cronometradores o los productos de cronometradores básicos.
Para ritmos de comportamiento infradianos tales como los ritmos circalunar y circaseasonal, destacando las
funciones adaptativas plausibles ha sido mucho más fácil que hacer que para los ritmos ultradian. Aquí también,
organismos, aparentemente, han desarrollado mecanismos de adaptación a los estímulos de la suficiente iluminación
lunar para suprimir la producción de melatonina para la regulación de la reproducción, y se han desarrollado
claramente los mecanismos de adaptación para adaptarse a los ciclos fotoperiódicas y de temperatura estacionales
extremas. La sincronía del ciclo menstrual en primates superiores, incluyendo algunos seres humanos, con el ciclo de
iluminación lunar 29,53-día en el servicio de la cría y la duración de la gestación en los mamíferos placentarios
terrestres se ha descrito en otra parte (Brown,
1988). La estacionalidad de funciones animales, incluyendo la cría, anidación, hibernación, y comportamientos de

migración a veces fisiológicas óptimas para la máxima adaptabilidad supervivencia, no se cuestiona.
Numerosas investigaciones han afirmado los orígenes de base genética del ritmo circadiano,
posiblemente el ritmo primaria debido a su relación directa con el ciclo de luz-oscuridad near24
universal del planeta Tierra. El supuesto que subyace a esa hipótesis, por supuesto, es que toda
la vida en la Tierra evolucionó bajo un patrón de luz-oscuridad similar con los ritmos diarios
concomitantes de temperatura y humedad que afectarían las reacciones bioquímicas. En este
contexto, los ritmos ultradian podrían asumir un papel de apoyo al ritmo circadiano dominante.
Aún más interesante es la sugerencia de que acopla ritmos ultradian son la fuente de los ritmos
circadianos, propuesta anteriormente por medio del trabajo en Drosophila (Dowse y Ringo,
1987). El interés en esta área ha llevado a algunos modelado matemático reciente como la de
Paetkau et al. (2006). Sin embargo,
ritmos ultradian de funcionamiento fisiológico, de ultra-segundas ondas cerebrales, los

latidos del corazón ultra-minuto y la respiración, a ciclos ultradian en el comer, la digestión, y
la excreción de hormonas han sido bien documentados (Stupfel y Pavely, 1990; Lloyd, 1992).
Son básicas para la supervivencia de todos los organismos de sangre caliente. Por el
contrario, esos ritmos ultradian que emergen en las funciones cognitivas y comportamientos,
llamados colectivamente 'ritmos de rendimiento,' han sido considerados como secundarios, si
es que, a pesar de que también son importantes para la supervivencia. Existe una clara
evidencia de la presencia de oscilaciones ultradian en estado de alerta, somnolencia, y el
rendimiento cognitivo. Sin embargo, su papel en el funcionamiento general sigue siendo
desconocida y por lo tanto no reconocido en los modelos de vigilancia y rendimiento.
detección. En segundo lugar, sus orígenes hasta ahora se han relacionado principalmente con el modelo de BRAC
Kleitman, que puede ser inadecuada como una explicación de los ritmos ultradian presencia en general.
Al igual que con los ritmos circadianos y infradianos, ritmos ultradian pueden contribuir así a la
supervivencia biológica. Lloyd y Stupfel (1991) han señalado que muchos procesos fisiológicos ultradian se
ajustan temporalmente a las necesidades de las especies individuales. También sugieren que los ritmos
ultradian comportamiento tales como períodos restactivity permiten vertebrados para optimizar la vigilancia
durante la actividad, evitando así posibles peligros relacionados con situaciones depredador-presa. Ellos
sugieren que esta flexibilidad se debe a ritmos ultradian parecen estar endógenamente impulsado en lugar de
fuertemente influenciado por factores ambientales (tales como el sistema circadiano con el ciclo de
luz-oscuridad de 24 h), y por lo tanto son menos estrictamente reguladas. Irónicamente, señalan que esta
variabilidad en los ritmos ultradian los hace más difíciles de estudiar.
Broughton (1985) ha propuesto ciertas características importantes de ritmos ultradian que conducen a un
aumento de la supervivencia de una especie:
(A) las frecuencias ultradianos en animales y seres humanos con frecuencia se producen en 2: 1 inte-
relaciones ger relacionados con el sistema circadiano (en 12, 6, 3 y 1,5 periodicidades), y tal vez en la proporción de
3: 1 también. Una proporción constante de períodos de resultados enteros en las relaciones de fase constante entre
los sistemas de sub-oscilador en el período del oscilador más lenta, lo que resulta en la consistencia óptima y la
eficiencia en la organización temporal de las funciones del organismo. En última instancia, resulta en una mayor
eficiencia energética y el aumento de la supervivencia del organismo. (B) supervivencia de las especies requiere que
tiene la capacidad para mantener la fase constante con relación
tionships entre sub-osciladores endógenos y importantes periodicidades naturales en el ambiente

geofísico como zeitgebers ambientales o señales de tiempo impuestas. Las frecuencias ultradian
submúltiplo mencionados anteriormente son prominentes en la naturaleza, ya que son más
adaptativa y, por tanto, se han conservado durante la evolución biológica.
La historia científica de un BRAC 90-100 min emergente en la actividad diurna despierta se

suele atribuir a Nathaniel Kleitman (1961). A partir de entonces este ritmo se planteó la
hipótesis como paralela a la NREM-REM arquitectura 90-100 min ciclo de sueño descubierto
por Dement y Azerinsky en la década de 1960. Se suponía que esta apariencia ritmo diurno
fue causado por un ritmo fundamental que rige las actividades de ambas despierto y el sueño.
Los intentos más recientes para afirmar el origen común de las dos aproximadamente 90-100
ciclos min se han encontrado con resultados mixtos. No obstante, la existencia de ritmos
cognitiva / conductual ultradian es evidente. Lo que no está bien fundamentada son las
condiciones en que tales ritmos surgen y si pueden ser considerados como emergentes en
condiciones normales o sólo en condiciones inusuales o patológicas tales como la privación
del sueño.
13.6 Ultradiana Ritmos: Implicaciones para la Salud y Seguridad
Claramente, hemos visto que los ritmos circadianos de rendimiento de la memoria, la percepción y el razonamiento
lógico sistemática aumentan y disminuyen con situaciones que afectan a los niveles de privación de sueño. No hay
explicaciones claras son evidentes en cuanto al papel de supervivencia específica de los 75 min a 12 h Enviado
oscilaciones ultradian que surgen durante la pérdida de sueño. El enigma de la existencia del BRAC se mantiene hasta
que la investigación confirma la conexión de la ciclicidad NREM-REM noche a la fase relacionada, si no phaselocked, el
rendimiento durante el día. Aunque un ritmo actuación de 90 minutos está bastante bien fundamentada, sin embargo,
todavía es equívoca. Lo mismo puede decirse de la 4-h ritmo. Menos información está disponible en el apoyo de los
ritmos de rendimiento ultradian debajo de 90 min y por encima de 4 h. Sin embargo, un área en la comprensión de las
implicaciones de los ritmos ultradian para la salud parecen evidentes es que por la mañana comportamientos y juicios.
Cuando noche de sueño es suficiente y privados, lo que surge constantemente es un corto espacio alrededor de 90
minutos después de despertar, cuando es más probable que disminuya la excitación. concepto de la 'puerta del sueño' y
una mayor 'sleepability' en este momento de Lavie sugiere que la vulnerabilidad puede ser bastante fuerte para lapsos
de conciencia, la motivación y el buen procesamiento cognitivo.
La vulnerabilidad a la somnolencia durante el período justo después de despertarse por la mañana puede ser
agravada por la 'privación crónica del sueño-parcial.' privación partialsleep crónica es una condición bajo la cual
dormir reparador adecuada se trunca por las demandas despertar artificiales. Estos incluyen ser despertado por
algún tipo de alarma o la excitación externa que acorta la duración del sueño antes de despertar espontáneamente
al final de un ciclo de REM y sensación de frescor. la privación crónica del sueño-parcial es una enfermedad que
afecta a una proporción significativa de la población humana de las culturas avanzadas. Dentro de ellos las
demandas sociales están asumiendo un 24 h al día urgencia. Por desgracia, los requerimientos biológicos de
sueño adecuado se relegan a un inconveniente molestia. Por consiguiente, la duración del sueño nocturno
primaria se ha reducido notablemente en las últimas dos generaciones. On-thejob, en tránsito, y la somnolencia de
conducción, errores de juicio consciente y para conciliar el sueño se han incrementado, con consecuencias fatales
en algunos casos. Si las conclusiones sostienen que varios ritmos de rendimiento ultradian surgen a medida que
aumenta la somnolencia, pérdida continuación crónica parcial de sueño, como la privación total de sueño, tiene
serias implicaciones para el rendimiento.
Estudios anteriores cronobiológicos indicando un pico en los accidentes de tráfico de la mañana

conmute pueden ser el resultado combinado de conducción durante una bajo punto de circadiano
relativa en la rama descendente de una oscilación somnolencia ultradian 90-min. Teniendo en cuenta las
mejores estimaciones de la Fundación Nacional del Sueño de Estados Unidos, más del 40% de la
población estadounidense es crónicamente parcialmente con falta de sueño. Debido a eso, la amplitud
de la oscilación ultradian se puede amplificar especialmente durante la parte temprana de la actividad
días, y luego atenuar como la oscilación circadiana continúa subiendo hacia su punto máximo en la
última mitad del día. Varios de los estudios que hemos citado demuestran principios del día aparición de
varios ritmos ultradian, con la cerca predominando ciclo de 90 min, seguido por más tarde-día
atenuación.
su combinación con negativos interacciones circadiano-ultradian resultado en un aumento peligroso en el

rendimiento pico deterioro de 1 a 2 h después de despertar.
eventos cognitivos-conductuales episódicos menos dramáticos se producen a diario.
Pueden considerarse como un fenómeno predecible repetitivas, como la programación de
televisión al día. Sin embargo, eso no los convierte en un fenómeno rítmico con características
oscilatorias. Estos pueden incluir la experiencia de la inmersión después del almuerzo en el
estado de alerta y la posterior caída de la tarde en el vigor físico. Su grado depende de las
condiciones antecedentes tales como la cantidad de sueño la noche anterior, la cantidad de
actividad física, y el tipo de comida y bebida consumida antes de su ocurrencia. Sin embargo,
éstos aún no han sido estudiados para conectarlos directamente como eventos que
acompañan a una noche normal de sueño reparador o como consecuencia de la falta de
sueño una buena noche de descanso. Claramente,
Existencia de ritmos cognitivo-conductuales ultradian en condiciones de privación de sueño y no se

cuestiona. Sin embargo, es indeterminado hasta qué debe ocurrir poco o mucho la falta de sueño antes de
los cambios rítmicos son evidentes. Además, no está claro si la falta de sueño afecta de manera diferente
ultradian ritmos de rendimiento cognitivo-conductuales de periodicidades particulares, y si estos ritmos son
amplificadas o atenuadas. Hemos sugerido que los ritmos ultradian durante la excitación y el rendimiento
interactúan con los ritmos circadianos y la acumulación de la privación del sueño para crear vulnerabilidades
potenciales de rendimiento. Este punto requiere más investigación. Claramente, se necesita una urgencia,
especialmente bajo la creciente privación crónica del sueño socialmente impulsado de nuestra cultura 24/7.
Estos pregunta implorar continuó la investigación.
referencias
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capítulo 14
EEG de alta frecuencia y su relación con la función
cognitiva
HC Sing
Resumen evaluación objetiva de los estados de sueño y vigilia en el ámbito clínico y de laboratorio
se determina a partir del electroencefalograma (EEG) como grabaciones de las señales eléctricas
del cerebro. El registro de EEG se puntúa visualmente según el estado despierto y 4 etapas de
profundidad variable del sueño, así como un “movimiento rápido del ojo” (REM) o la etapa de
sueño. Somnolencia o el estado entre despierto y el sueño no se considera en este estándar de
calificación de EEG. La conciencia de la somnolencia es crítico para los individuos como los
conductores de camiones comerciales, pilotos, ingenieros ferroviarios y operadores de plantas
nucleares que se encargan de mantener el estado de alerta alta en la realización de trabajos que
impacta la seguridad pública. La prevención de la progresión de la somnolencia al estado de sueño
una vez detectado en estos individuos es esencial para evitar los posibles eventos catastróficos.
Grabaciones de EEG de voluntarios del estudio, mientras que la realización de diversas tareas cognitivas y la
prueba de latencia del sueño se recogieron a la alta velocidad de muestreo de 1000 Hz en lugar del convencional 256
Hz. Transformada discreta de Fourier del dominio EEG tiempo al dominio de frecuencia produjo 500 componentes
espectrales. De estos componentes, una banda de 1-15 Hz baja frecuencia (LFEEG) y una banda de alta frecuencia
201-500 Hz (HFEEG) se extrajeron para la comparación de la proporción de energía relativa durante cada sesión de
prueba.
En la condición de falta de sueño, el rendimiento cognitivo de los voluntarios se tambalea y

concomitantemente, la proporción de energía LFEEG aumenta en relación con la HFEEG. El seguimiento de la
EEG en un segundo a segundo en sincronía con la salida de rendimiento proporciona un medio para determinar la
somnolencia incipiente cuando las respuestas a la tarea estímulos son o prolongada o desaparecidos. La
variabilidad individual se expresa marcadamente en los ejemplos que se dan aquí por 2 voluntarios: uno
resistentes y no resistentes a los efectos de la privación del sueño.
Un índice de Alerta / somnolencia y la capacidad cognitiva se ha desarrollado en base a la comparación

cuantitativa de los componentes espectrales HFEEG y LFEEG y actualmente está en la fase de solicitud de
patente. La integración de este índice en una
Walter Reed Army Institute de Investigación, División de Psiquiatría y Neurociencia, Silver Spring, MD
20910 (EE.UU.)

304 HC Sing
sistema de monitorización ambulatoria de EEG no sólo proporcionará la evaluación en tiempo real del estado de alerta y
el estado cognitivo, sino también permitir la emisión de una advertencia otras señales de audio o si se detecta
somnolencia. Esto tiene aplicación en los militares, así como en el campo de la seguridad pública para el control de
personal en trabajos críticos que requieren atención constante, durante 24 horas o más.
Palabras clave EEG, EEG de alta frecuencia, los componentes espectrales, la proporción de energía, la capacidad cognitiva,
la vigilancia, el estado de alerta, somnolencia, falta de sueño
14.1 Introducción
La privación del sueño es inevitable en el entorno militar, donde la situación del campo de
batalla a menudo implica 24 horas o más de servicio continuo. El mantenimiento de un alto
nivel de alerta y el rendimiento cognitivo en virtud de las exigencias de constante disposición
durante todo el día no es sólo individual difícil, pero también es imposible de evaluar sin un
medio de monitorización directa. El Ejército ha sido durante mucho tiempo preocupado por el
potencial de resultados catastróficos como consecuencias de la falta de sueño que dan lugar a
la falta de juicio y el rendimiento por parte de personal militar cuya capacidad de toma de
decisiones se ve afectada. Esta preocupación se ha realizado en el pasado inmediato con la
captura de los soldados en Irak que tomó un giro equivocado en una carretera y se
encontraron en territorio enemigo desconocido.
incidentes causados debido a la falta de sueño y la restricción del sueño se refieren no sólo a los militares,
sino también para el sector público en las áreas de transporte, instalaciones nucleares, apoyo de emergencia, y
los proveedores de cuidado de la salud entre las preocupaciones más inmediatas. Muchos incidentes o
accidentes que ocurren cerca en el espacio público no se dan a conocer especialmente las relacionadas con la
fatiga del piloto. Congreso está investigando por qué estos incidentes no son reportados al público y cita el caso
el 4 de marzo de 2004, donde tanto el piloto y el copiloto volaron tres secuenciales “ojos rojos” entre Denver y
Baltimore con sólo 1 h entre vuelos. Durante los últimos 45 minutos del tercer vuelo, ya que se acercaba a
Denver, piloto y el copiloto estaban profundamente dormidos y se perdió todas las llamadas del controlador de
tráfico aéreo mientras el avión se desplazaba a 590 mph en lugar de inferior a 290 mph. Afortunadamente, el
piloto hizo repentinamente despierta para escuchar llamadas frenéticas del controlador de tráfico aéreo y fue
capaz de seguir sus instrucciones que resulta en un aterrizaje seguro (FoxNews.com, 2007).
Aún más alarmante son los resultados de un estudio de 1992 de los camioneros remolque tractor que encontró
que el 19% de los camioneros admitió haber caído dormido al volante en el mes anterior (Braver et al., 1992). Un
informe del Centro Nacional de Estadísticas de camiones (1994) incluye la estadística preocupante que cada año
más de 5.000 muertes y
110.000 lesiones resultantes de accidentes de vehículos de motor implican camiones comerciales en
14 EEG de alta frecuencia y su relación con la función cognitiva 305
los Estados Unidos. Knipling (1994) estimó que el porcentaje de accidentes de vehículos en los que la fatiga fue un factor
podría ser tan alta como 56%. Aunque el Departamento de Transporte (DOT) regula las horas de trabajo permitidas para los
conductores de camiones, pilotos, controladores de los aeropuertos y los ingenieros del ferrocarril, no hay una comprobación
rutinaria para el estado de alerta (por lo tanto estar bien descansado) justo antes del inicio del servicio o durante las horas de
trabajo.
Un ejemplo más reciente documentado guardias de seguridad en una planta nuclear de
Pennsylvania eran regularmente dormido en el trabajo durante el tiempo que una hora o más. Esta
exposición pública como resultado la pérdida de empleo y el despido de la empresa de seguridad que
proporciona el personal, pero no ofreció ninguna solución sobre cómo esto podría evitarse en el futuro
(Weinberger, 2007). El impulso para desarrollar un sistema de monitorización ambulatoria de la
evaluación en tiempo real del nivel de alerta en el personal militar de las personas y proporcionar una
alerta cuando la indicación de la somnolencia y, potencialmente, el sueño es inminente, ha sido un
objetivo en curso para los EE.UU., Ejército. La intención era apuntar a los individuos que muestran alta
probabilidad hacia el aumento de la somnolencia y baja probabilidad de mantenimiento de la función
cognitiva, a fin de iniciar las contramedidas tales como la higiene del sueño o agentes farmacológicos
de una manera oportuna. Warfighter monitor fisiológico de estado del ejército es un proyecto que tiene
como objetivo integrar múltiples canales de medidas fisiológicas vitales como la temperatura corporal,
la presión arterial, la frecuencia cardíaca (ECG), la respiración y la medida neurofisiológica como la
actividad del cerebro (electroencefalograma [EEG]), en una dispositivo ambulatorio individual. Hasta el
momento, las medidas fisiológicas se han realizado pruebas in situ con éxito, pero aún no se han
incorporado medidas de EEG (USAIREM). Existen dispositivos ambulatorios actuales disponibles en el
mercado, pero ninguno hasta ahora ha sido capaz de satisfacer todas las necesidades del Ejército,
especialmente en el área de detección de somnolencia.
En nuestro laboratorio en el Instituto del Ejército Walter Reed de Investigación (WRAIR), hemos desarrollado
una metodología basada en el EEG para estimar el estado de alerta / somnolencia y la capacidad de la función
cognitiva. Los diferentes estados de alerta, la capacidad cognitiva, la somnolencia y el sueño se derivan
cuantitativamente desde el EEG y corroboradas con las pruebas de latencia del sueño y de rendimiento
administrados en el estudio. La metodología y sus aplicaciones se describen en este capítulo.
14.2 EEG Definido
actividad eléctrica del cerebro, comúnmente conocido como EEG, es la manifestación de la comunicación neuronal
que puede ser discernido y grabado en la superficie del cuero cabelludo por los sensores de electrodo y,
posteriormente, muestra, medir, y se analizó. Clínicamente, el EEG se utiliza para la detección de la patología del
cerebro tales como tumores, convulsiones epilépticas, y anormalidades de comportamiento, tales como el trastorno
hiperactivo narcolepsia y déficit de atención (ADHD). Las señales del cerebro, denominados colectivamente como un
electroencefalograma, se analizan para sus frecuencias constituyentes (oscilaciones rítmicas)
306 HC Sing
y / o formas de onda característicos selectivos para detectar desviaciones de lo normal. En el laboratorio de investigación del
sueño, el EEG se utiliza no sólo para la determinación de los estados de sueño / vigilia y para la cuantificación de la cantidad
de sueño durante el sueño nocturno, sino también para realizar un seguimiento de nivel de somnolencia durante el curso de
los estudios de la privación del sueño de las personas normales y sanas. Nuestro enfoque aquí será la investigación de EEG
con respecto a las características del estado de alerta, la somnolencia y la capacidad cognitiva.
La polisomnografía es la metodología para la definición de los estados de vigilia y el sueño de la observación de

las señales de EEG durante un período de tiempo prolongado. Como su nombre lo indica, otras medidas fisiológicas
se registran de forma sincronizada con el EEG para ayudar en la diferenciación de la despierta del modo inactivo, así
como marcar las diferentes etapas del sueño. sensores de múltiples electrodos están unidos al cuero cabelludo, cara,
y el cuerpo del individuo en estudio para grabar tanto los neurofisiológicos (EEG) y básicos medidas fisiológicas tales
como electrooculograma (EOG) para el registro de los movimientos oculares; electromiograma submental (EMG) de la
barbilla para la detección de movimiento de los músculos; y el electrocardiograma (ECG) para la frecuencia cardíaca.
Aunque el EEG es el principal determinante de las características del sueño, EOG y EMG ayuda en la definición de
movimientos oculares rápidos (MOR), más comúnmente conocido como la etapa de sueño en el que se conjetura que
se produce consolidación de la memoria. REM es distingue así de sueño no-movimiento rápido del ojo (NREM), que
define todas las demás etapas del sueño. movimientos oculares enrollables observados en el EOG son característicos
durante REM simultáneamente con atonía muscular como se ha señalado en el EMG. Durante la noche el tiempo de
sueño, los suplentes estado REM con el sueño no REM en ciclos ultradian de aproximadamente 90 min y aumenta en
longitud como la longitud no REM disminuye en la progresión hacia el final del período de sueño. El ECG proporciona
una monitorización continua de la frecuencia cardíaca no sólo para asegurar el funcionamiento normal, sino también
para confirmar las fases de sueño profundo cuando la tasa reducida de latidos del corazón indica la desaceleración de
las funciones corporales.
Aunque la esfera de frecuencias de EEG es en ciclos por segundo o Hertz (Hz) y varios órdenes de magnitud
mayor que la de las frecuencias ultradian (es decir, ciclos / 24 h), se aplican los mismos principios fundamentales
de comportamiento rítmico. La señal de EEG como se observa visualmente en su totalidad es una combinación de
todas las frecuencias seleccionadas para la grabación en el proceso de adquisición. ritmicidad circadiana En
general se observa en la oscilación de las frecuencias y en función de la banda de frecuencia, la variación cíclica
imita la circadiano o está fuera de fase de 180 °. Es decir, la banda de frecuencias bajas picos en las horas de
sueño, mientras que la banda de frecuencias altas cumbres durante el período activo de vigilia.
14.3 Sistema de Puntuación de EEG
Los investigadores del sueño han ideado un sistema de puntuación, que se considera el “patrón oro” para evaluar
la profundidad del sueño, según frecuencias y patrones de formas de onda del EEG establecidos por
Rechtschaffen y Kales (1968) específicas. El sistema consta de seis niveles en los que el sueño se obtuvo dentro
de un 20 o 30 s época estándar
como: Wake; Nivel 1; Etapa 2; Etapa 3; Etapa 4; y REM. Estas etapas se ilustran en la Fig. 14.1. Mediante la
práctica Rechtschaffen y Kales convencional, el EEG durante el estado de vigilia se compone principalmente
de frecuencias entre 12-50 Hz y se conoce como frecuencia beta aunque a veces se subdivide como gamma
en el intervalo de 30-40 Hz. Etapa 1 se considera sueño de la luz y el EEG se define por una mezcla de
predominantemente alfa (7-14 Hz) y algunas frecuencias (5-7 Hz) theta. No es difícil ser despertado en esta
etapa. La etapa 2 es un sueño más profundo dominado por theta, junto con algo de alfa. Esta etapa se
caracteriza por intrusiones de los patrones de ondas específicas descritas como complejos K y husillos porque
se parecen a estas descripciones y parece ser el umbral para el sueño real mientras que la etapa 1 es más el
estado de transición entre despierto y el sueño. Etapas 3 y 4 están marcadas por delta (1-4 Hz) frecuencias
con Etapa 3 que muestran todas estas frecuencias, mientras que la etapa 4 tiene tanto mayor porcentaje y
mayor amplitud de 1 y 2 frecuencias Hz. Etapa 4 representa la etapa de sueño más profundo donde la
frecuencia de la comunicación neuronal es más bajo y a juzgar por la alta amplitud de estas frecuencias más
bajas, lo que indica que la suma de
3.0
1.5
DESPIERTO
0.0
- 1.5
- 3.0
1.5
0.0
NIVEL 1
- 1.5
- 3.0
3.0
1.5
ETAPA 2
0.0
- 1.5
- 3.0
1.5
ETAPA 3
0.0
- 1.5
- 3.0
3.0
1.5
ETAPA 4
0.0
- 1.5
- 3.0
0.0 2.0 4.0

Segundos
Fig. 14.1 Los estadios de sueño según el esquema de puntuación visual Rechtschaffen y Kales de EEG
308 HC Sing
la función cerebral activo es esencialmente mínima en todo el cerebro, es decir, el cerebro ha esencialmente “cerrar”.
La excitación de esta fase del sueño es extremadamente difícil.
goleadores del sueño marcan latencia para dormir con la aparición de complejos K o husos de sueño visto en la
Etapa 1 o 2. Latencia de 5 min o menos se considera patológico en el ámbito clínico en condiciones normales, pero
en el laboratorio de investigación del sueño, esto es bastante a menudo el caso en los individuos de sueño
restringido o con falta de sueño sin patología existente.
Es de señalar que los registros de EEG son escaneados por lo general visualmente y se puntuaron de forma
manual - un proceso largo, tedioso, con énfasis del proceso ya sea en el estado de sueño o despierto y poca o
ninguna atención dirigida a la entre el estado de somnolencia. Ha habido poco cambio en la fase de puntuación
manual de EEG del sueño durante más de 35 años, hasta hace poco, donde se han hecho intentos para
automatizar el procedimiento con cierto grado de precisión, siguiendo las directrices de Rechtschaffen y Kales, así
como la más reciente de la Asociación Americana de Medicina del Sueño de El Manual de AASM para la puntuación
del sueño y Eventos Asociados ( Anderer et al., 2005).
14.4 ¿Por qué alta frecuencia EEG
Uno de los primeros intentos de encontrar un medio para detectar la somnolencia fue
propuesto por Kaplan y Loparo que exploraron usando señales de EEG en el intervalo de
frecuencia superior de 100 a 400 Hz (Kaplan, 1996). Ellos derivan y patentaron un índice de
“somnolencia” en base a las amplitudes espectrales de las frecuencias más altas (Kaplan y
Loparo, 1998). Este desarrollo generó mucho interés en lo civil, así como de la comunidad
militar. La detección de somnolencia en las personas encargadas de mantener un alto nivel de
alerta en situaciones críticas de trabajo sería muy deseable en la prevención de accidentes
mediante la señalización de advertencia de sueño incipiente. Sería de gran valor en el entorno
militar durante las operaciones de campo de batalla, donde la somnolencia que conducen a
dormir puede resultar en una falla catastrófica.
El Índice de Somnolencia Kaplan y Loparo, sin embargo, no ha estado disponible para las pruebas público
en general y el uso y ninguna actividad en esta dirección ha sido perceptible. En consecuencia, con el
patrocinio del Comando de Investigación Médica y Material ejército de Estados Unidos (USAMRMC), se inició
un estudio de laboratorio para investigar sistemáticamente alta EEG frecuencia con el objetivo de desarrollar un
estado de alerta / somnolencia y el Índice de Capacidad Cognitiva (Sing et al., 2005 ).
14.4.1 El Estudio
El estudio se realizó en el Departamento de Investigación del Sueño suite de Biología del Comportamiento
en WRAIR bajo un protocolo aprobado por el interior del Instituto
Junta de Revisión (IRB) y los Sujetos Humanos de Investigación USAMRMC Junta de Revisión (HSRRB).
14.4.1.1 Sujetos de estudio
Trece sujetos militares y civiles de ambos sexos (6 m, 7 F; media de edad de 30,5 ±

6,0 años) participaron en este estudio después de un examen médico y pruebas clínicas de laboratorio
confirmaron su bienestar físico y mental de ser lo más saludable y normal. Todos los sujetos fueron informados
sobre el propósito y los procedimientos del estudio y siempre su consentimiento informado antes de su
participación. El estudio se realizó durante 4 días y se incluía un período de vigilia continua 40 h. Debido a la
limitación instrumento de un solo tema fue estudiado en cada carrera. A los sujetos se les paga por su
participación en la conclusión de cada corrida estudio
14.4.1.2 horario de estudio
Los sujetos residían en la Suite Sleep para la totalidad de los 4 días del estudio y siguieron un horario establecido
descrito en la Tabla 14.1. Las tareas cognitivas administradas en este experimento se enumeran en la Tabla 14.2, y se
discuten a continuación bajo Medidas de estudio.
14.4.1.3 Estudio Instrumentación
Las señales neurofisiológicos y fisiológicos descritos anteriormente se registraron para cada sujeto durante sesiones
de pruebas cognitivas y de sueño durante la noche. El Biopac MP150 (Biopac Systems, Inc., Santa Barbara, CA),
registran estas señales en sus canales analógicos. La velocidad de muestreo para la adquisición de la señal se fijó
en 1000 Hz para EEG y EKG; a 500 Hz para EOG y EMG. Esto significaba que para cada 1 s época de EEG y EKG,
1.000 puntos de datos describen la forma de onda de señal - un inusualmente alta resolución para EEG y EKG. Una
característica única de este instrumento en particular permitió entrada de estímulo y respuesta sujeto desde equipos
de prueba para ser sellados como marcadores en sus canales digitales. En consecuencia, para las tareas
computarizados que generan estímulos secuenciales en el monitor en frente de los sujetos, los tiempos de
respuesta exactas pueden determinarse a partir de los marcadores en los canales digitales. Sin embargo, el aspecto
más valioso del instrumento fue la sincronía tiempo simultáneo de todos los canales analógicos y digitales, de tal
manera que las propiedades de las señales de EEG pueden ser conocidos exactamente antes de estímulo
presentación, durante el tiempo de respuesta y enviar la respuesta para toda la sesión de prueba . Un ordenador
portátil SONY (VAIO NV170P) se interconecta con el MP150 y controla el inicio y finalización de cada sesión de
pruebas. Estos dos puntos también fueron estampadas como marcadores en un canal digital separado. Los datos
en bruto adquiridos y digitalizada por el MP150 se transmiten a una unidad de disco duro de alta capacidad para el
almacenamiento y análisis posterior. Todas las sesiones de prueba fueron grabadas en vídeo para proporcionar una
evaluación visual del nivel de alerta / somnolencia del sujeto durante la actuación.
310 HC Sing
Tabla 14.1 horario de estudio de eventos Tiempo
Tarea
Día 1
0800 Llegar al laboratorio. Proporcionar muestra de orina 1. Los signos vitales tomadas. sensores conectados
1000-1200 PVT, CVPT, PAB, la instrucción y la práctica MSLT. Signos vitales

1200-1250 Signos vitales. Almuerzo. Los electrodos y verificación actígrafo
1300-1350 PVT, CVPT

1400-1450 Signos vitales. PAB, PAB-PVT, MSLT
1500-1550 PVT, CVPT
1700-1750 PVT, CVPT
1800-1850 Signos vitales. Cena. Los electrodos y verificación actígrafo
1900-1950 PVT, CVPT
2100-2150 PVT, CVPT
2300-2350 PVT, CVPT
0000-0800 Apagar las luces. período de sueño 8-h
Dia 2
0800-0850 Despertar. Los electrodos y verificación actígrafo. Signos vitales. Desayuno
0900-0950 PVT, CVPT
1100-1150 PVT, CVPT
1200-1250 Los signos vitales almuerzo. Los electrodos de verificación
1300-1350 PVT, CVPT

1500-1550 PVT, CVPT
1600-1650 Signos vitales. PAB, PAB-PVT
1700-1750 PVT, CVPT
1900-1950 PVT, CVPT
2100-2150 PVT, CVPT
2300-2350 PVT, CVPT
Día 3
0000-0050 Muestra de orina 2. Los signos vitales. PAB, PAB-PVT, MSLT
0100-0150 PVT, CVPT
0300-0350 PVT, CVPT
0500-0550 PVT, CVPT
0700-0750 PVT, CVPT
0800-0850 Signos vitales. Los electrodos y verificación sctigraph. Desayuno
0900-0950 PVT, CVPT
1100-1150 PVT, CVPT
1200-1250 Signos vitales. Almuerzo. Los electrodos y verificación actígrafo
1300-1350 PVT, CVPT

1500-1550 PVT, CVPT
(continuado)
Tabla 14.1 ( continuación) Tiempo
Tarea
1700-1750 PVT, CVPT

1900-1950 PVT, CVPT
2100-2150 PVT, CVPT
2300-2350 PVT, CVPT
Día 4
0000-1000 Apagar las luces. período de sueño de 10 h
1000-1050 Despertar. Muestra de orina 3. Los electrodos y verificación actígrafo. Signos vitales. Desayuno
1100-1150 PVT, CVPT
1200-1250 Almuerzo. Los electrodos de verificación
1300-1350 PVT, CVPT

1500-1550 PVT, CVPT
1700-1750 PVT, CVPT
1800-1850 Signos vitales. Retire sensores. Cena. Interrogar
1900-2000 siesta opcional. Liberar de estudio. Salida de laboratorio
PAB - Batería de Evaluación de Desempeño; CVPT - Grupo de Percepción Visual elección; PVT - Psicomotor Vigilancia de tareas (variantes
descritas en el texto anterior); MSLT - Prueba de latencia múltiple del sueño
Tabla 14.2 tareas cognitivas administrados durante las sesiones de prueba programados nombre de la tarea
# Análisis de las sesiones de prueba de EEG total C3 y C4
CVPT 19 38
MSLT 12 24
PAB 20 40
PALM PVTB 30 60
PALMPVTC 30 60
PCPVT 20 40
PVT192 30 60
Sleep (durante la noche) 2 4
Total - por sujeto 163 326
CVPT - Prueba de Percepción Visual elección; MSLT - Prueba de latencia múltiple del sueño; PAB -
Batería de Evaluación de Rendimiento WRAIR; PALM PVTB --PDA tamaño psicomotor tarea de
vigilancia-B; PALM PVTC --PDA tamaño psicomotor tarea de vigilancia-C
14.4.1.4 Estudio de Medidas
Además de las medidas neurofisiológicos y fisiológicas mencionadas anteriormente, otras medidas fisiológicas
incluyendo la temperatura, el pulso y la presión arterial timpánica
312 HC Sing
se registraron a intervalos de 2 h para determinar que los signos vitales del sujeto permanecieron normales.
tareas de rendimiento cognitivo administrados a los sujetos durante el estudio fueron: (1) Walter Reed
de Evaluación del Desempeño de la batería (PAB) (Thorne, 1985); (2) La percepción visual de tareas
(CVPT) Choice (Russo et al, 2004;. Russo, 2005), y (3) Psicomotor Vigilancia de tareas (PVT) (Dinges y
Powell, 1985).
La evaluación de la somnolencia durante el período de vigilia continua 40 h se determinó ocho veces por la
Prueba de Latencia Múltiple del Sueño (MSLT) (Carskadon et al., 1986).
Las descripciones de estas tareas se dan aquí:
1. La Evaluación del Desempeño de la batería: una batería computarizado que consiste en

varias tareas administradas cada 2 h durante el periodo despierto 40 h y duradera 8-12 min, dependiendo de los
tiempos de respuesta del sujeto a los estímulos presentados. Las tareas comprenden el PAB siempre se
presentan en el mismo orden durante cada uno de 19 sesiones de prueba y se enumeran a continuación. (una) El
Perfil de Estados de Ánimo Escala (POMS): una lista de evaluación subjetiva de la 65
adjetivos tales como la ira, la fatiga, el vigor, la medición de los estados de ánimo actuales basados en una
escala de 1 (nada) a 5 (muy). (segundo) Serial / menos: una prueba mental aritmética en el que dos seleccionados
al azar
se presentan secuencialmente dígitos seguidos por cualquiera de un signo más o menos, y luego una señal de
símbolo. El sujeto debe realizar la operación indicada. Si el resultado es un valor positivo, entonces se debe
introducir el dígito menos significativo. Si el resultado es un valor negativo, entonces 10 hay que añadir a este
valor y el resultado entraron. (do) Elección de dos Tiempo de reacción de serie: una prueba de Tiempo de
Reacción Wilkinson modificado
en la que dos medio-in. cuadrados se muestran en el monitor. Un punto rojo aparece en una de las plazas
y el sujeto debe presionar la tecla correspondiente del teclado, ya sea 1 o 2. Fue diseñado para determinar
si la 'curva de aprendizaje' sería más pronunciada y estabilizar más rápidamente. (re) Maniquí: una figura
humana dibujada se presenta la celebración de un objeto. El tema
determina qué mano está sosteniendo el objeto desde la perspectiva de la figura. Las figuras humanas
pueden aparecer por delante o vista posterior y / o en posición vertical o invertida. La tarea fue diseñado para
investigar las transformaciones perspectiva egocéntrica (Ratcliff, 1979). (mi) Diez Selección Tiempo de
reacción: una tarea que sirve como control para la serie Agregar /
Restar la prueba. La velocidad de respuesta en el mismo teclado que se utiliza en la prueba / menos
de serie se mide, pero no incluye el esfuerzo cognitivo implicado en la parte de las operaciones de
aritmética. (F) Ejecución de la memoria: los dígitos 1, 2, o 3 fueron presentados al azar a 1 s inter-
Vals y el sujeto se requería para memorizar temporalmente la actual pero recordar e introducir
la precedente (Ver Babkoff et al., 1988, para la discusión de las tareas de memoria).
La tarea de serie / menos será la única tarea discutido extensamente aquí. Efectos de otras tareas en la
batería han sido publicados en otro lugar (Babkoff et al.).
2. Elección de tareas de percepción visual: una tarea de percepción visual diseñado originalmente como una
tarea secundaria para el entrenamiento de los pilotos en el simulador de reabastecimiento Parte de tareas Trainer
(ARPTT) para evaluar el conocimiento del campo visual central y periférico a lo largo del meridiano horizontal en una alta
carga cognitiva, realizar varias tareas medio ambiente. La atención se divide entre el desempeño de la tarea y de vuelo
activo. La pantalla tarea de percepción visual es un tubo de pequeño calibre en forma semicircular en la que los diodos
de emisión de luz (LED) están incrustados en intervalos de 15 ° que van desde 75 ° a la izquierda a 75 ° a la derecha del
centro del tubo. El dispositivo se instala en el panel de instrumentos de la cabina de un simulador de la fuerza aérea
C-141 vinculados a la ARPTT justo debajo del horizonte simulado y contra el fondo negro del panel de instrumentos a
una distancia de 18 pulg. De la cabeza del piloto para el centro de la tubo. La pantalla presenta 150 secuencial único
estímulo de un iluminadas estímulos LED o de doble luz justo por debajo de nivel de los ojos con 15 tipos de estímulo
presentado 10 veces cada uno. Cada estímulo era de 0,25 s en intervalos de duración e inter-estímulos variaron al azar
de 3 a 15 s. La presentación de dos estímulos simultáneos proporcionan la posibilidad elección de la observación de uno,
ambos o ninguno de los estímulos. Para nuestro estudio, esta tarea se modificó para pruebas de laboratorio y se monta
en una mesa contra un fondo negro de la pared como se muestra en la Fig. 14.2, y se administra como una tarea
principal en lugar de una tarea de atención dividida. La prueba requiere aproximadamente 20-26 min para completar. La
presentación de dos estímulos simultáneos proporcionan la posibilidad elección de la observación de uno, ambos o
ninguno de los estímulos. Para nuestro estudio, esta tarea se modificó para pruebas de laboratorio y se monta en una
mesa contra un fondo negro de la pared como se muestra en la Fig. 14.2, y se administra como una tarea principal en
lugar de una tarea de atención dividida. La prueba requiere aproximadamente 20-26 min para completar. La presentación
de dos estímulos simultáneos proporcionan la posibilidad elección de la observación de uno, ambos o ninguno de los estímulos. Para nuestro
cámara de
vídeo
CVPT
Fig. 14.2 Puesta en marcha de la tarea percepción visual elección. Los sujetos se centran en las manchas blancas en el centro del arco y determinar
cuándo y dónde LEDs (es decir, los estímulos) están iluminadas por la visión periférica
314 HC Sing
3. Psicomotriz tarea de vigilancia: el original psicomotor tarea de vigilancia (PVT-

192) se considera el “patrón oro” por el que se comparan otras pruebas vigilancia y tiempo de reacción.
Su simplicidad operativa y la salida de un tiempo de respuesta directa proporcionan una
retroalimentación inmediata de la conciencia cognitiva. La prueba se administra en un dispositivo de
mano de aproximadamente el tamaño de un ladrillo con dos botones de respuesta. Una pantalla LED
numérica de cuatro dígitos se encuentra en el centro superior del dispositivo. Después de que se inicie
la prueba, la pantalla LED numérico inicia una cuenta corriente de tiempo transcurrido en milisegundos.
El sujeto es instruido para presionar el botón de respuesta preferida en cuanto aparezca la pantalla
digital. Esto detiene el recuento y proporciona retroalimentación en forma de pantalla numérica del
tiempo de reacción. Durante las sesiones programadas se realiza el examen durante 10 minutos
proporcionando aproximadamente 100 ensayos.
Una versión computarizada de la PVT, el PC-PVT, replica el PVT manual mediante el monitor y el
teclado del ordenador personal (PC) para proporcionar visual (desplazamiento dígitos numéricos) y
(botones) componentes táctiles. La ventaja de la PC-PVT, como las otras mediciones PAB basados en PC,
es el registro de una luz estroboscópica que indica eventos de estímulo / respuesta que se graban en un
canal digital de la MP150.
Además, las versiones de PDA de mano de la tarea PVT, la Palma PVTB y Palm PVTC se desarrollaron y
probaron en este estudio (véase la Tabla 14.2). Debido a su tamaño compacto y portabilidad, el potencial de la
utilización de estos instrumentos de prueba en operaciones de campo para la evaluación rápida del estado de alerta
sería ventajoso. Los PVTS de palma se han diseñado para funcionar a la mitad de la longitud de tiempo de los PVTS
estándar, es decir, 5 min para la ex en lugar de 10 min para el último (Thorne et al., 2005).
14.4.1.5 La prueba de latencia múltiple del sueño (MSLT)
evaluación objetiva del nivel actual de la somnolencia objeto es hecha por los múltiples Sleep prueba de latencia
administrados varias veces durante el estudio. El sujeto se reclina sobre una cama cómoda en una habitación a
oscuras sonido atenuado y es instruido para conciliar el sueño si es posible. Al comienzo del estudio, 20 min se
permiten para la prueba, pero como la privación del sueño acumula resultante en latencias de sueño más cortos,
las pruebas subsiguientes se restringen a 15 min para impedir el sueño prematura recuperación y asegurar una
medida más precisa de la somnolencia real sobre la vigilia extendido . puntuación Post-hoc de la latencia del
sueño a los primeros 30 s de la etapa 1 del sueño, y para los primeros 30 s de la etapa 2, se registran fuera de
línea a partir de los polisomnogramas digitalizados, utilizando el sistema de puntuación Rechtschaffen y Kales.
Ambas etapas 1 y 2 se cuentan como el sueño en el resumen cuantitativo, la distinción entre las dos etapas que
son que la excitación de la etapa 1 no es difícil, mientras que la excitación de la Etapa 2 requiere más esfuerzo.
latencias más cortas para dormir indican una mayor somnolencia (Carskadon et al., 1986) y las latencias de
sueño de menos de 5 min de duración se consideran patológico.
14.5 Procedimientos de Análisis
14.5.1 EEG
EEG registrada durante las sesiones de prueba se delinean de los archivos de datos de EEG en bruto y se analizó en un
segundo a segunda base, es decir, la época unidad de análisis es de 1 s y no 20 o 30 s como en la puntuación etapa de
sueño convencional. Cada segundo de la digitalizada EEG, se convierte del dominio del tiempo como se registra para el
dominio de frecuencia por el procedimiento matemático de la Transformada Discreta de Fourier detallada en Smith (1997).
El resultado es un espectro de frecuencias y sus respectivas magnitudes o de energía, es decir, un mapeo densidad
espectral de 500 componentes de frecuencia. Esta es la consecuencia de muestreo de las señales de EEG digitalizados a
1,000 Hz, que, según el teorema del límite de Nyquist (Smith,
1997), permite sólo la mitad de ese número de frecuencias como salida. Hablamos de las señales de EEG original, es decir,
formas de onda, mostrados en la Fig. 14.1, como en el dominio temporal y el espectro de frecuencias se muestra en la Fig.
14.3, como en el dominio de la frecuencia.
Los componentes 500 de frecuencia se suman para obtener una amplitud total para cada segundo, un valor
que se hará referencia cuando se pone en duda la validez de EEG para un segundo particular. Esto se discutirá en
los resultados. Los valores de amplitud / de energía de las frecuencias obtenidas se combinan a través de la
simple adición en las siguientes bandas: 1-15 Hz; 16-50 Hz; 51-100 Hz; 101-200 Hz; 201-300 Hz; 301-400 Hz;
401-500 Hz.
0,0609
Spectrum Componentes 1-500Hz
0,0406
Tensión relativa
0,0203
0.0000
0.0 125,0 250.0 375,0

hz
Fig. 14.3 Espectro de componentes de frecuencia derivados de la Transformada Discreta de Fourier de las señales EEG
muestreadas a 1000 Hz. Las frecuencias de 1 a 500 Hz se representan en la abscisa y sus respectivas magnitudes se dan
como tensión relativa en la ordenada
316 HC Sing
BANDAS DE FRECUENCIAS s11 MSLT10 ESPECTRALES

80
1-15Hz
16-50Hz
70 51-100Hz
101-200Hz
201-300Hz
60
301-400Hz
401-500Hz
1-15Hz
Por ciento de la energía total
50
40
30
16-50Hz
101-200Hz
51-100Hz
20
10
201-300Hz 301-400Hz 401-500Hz

0
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900
Tiempo transcurrido (segundos)
Fig. 14.4 La partición de los componentes de frecuencia en las bandas y sus amplitudes cambian en un segundo a segundo
registrado durante una prueba de latencia múltiple del sueño (MSLT)
Un ejemplo de la partición de estas bandas de frecuencia se muestra en la Fig. 14.4. Estas

particiones particulares pueden parecer arbitrario, pero tienen una razón fundamental para los
análisis actuales y futuras de los datos de EEG. El presente análisis se centra sólo en la
comparación de la banda de frecuencia más baja, 1-15 Hz y la combinación más altas bandas
de frecuencia 201-500 Hz en la premisa de que proporcionan información para los estados
extremos de sueño y el procesamiento cognitivo activo, respectivamente. Nos referimos a la
banda de 1-15 Hz tan baja frecuencia EEG (LFEEG) y para la banda 201-500 Hz como de alta
frecuencia EEG (HFEEG) y a demostrar que el estado de alerta / somnolencia es un proceso
continuo y se puede derivar cuantitativamente y se utiliza como verdadera -tiempo de
evaluación no sólo el nivel de alerta / somnolencia en curso, sino también de la capacidad de la
función cognitiva.
14.5.2 PAB
La tarea / Restar serie Agregar será la tarea única actuación se considera aquí porque se ha validado lo
largo de muchos estudios de laboratorio para ser sensibles a dormir restricción y la privación del sueño
(Newhouse et al., 1992;. McCann et al, 1992; Balkin et al ., 2000;. Thomas et al, 2000, 2003). Esta tarea
duró 2-3 min, con marcadores de estímulo / respuesta registrada en sincronía con el EEG. Parámetros de
la prueba de precisión y el tiempo medio de respuesta se calculan para cada sesión y serán
en comparación con el EEG para mostrar los cambios entre las condiciones descansado y con falta de sueño para
esas sesiones discutidos.
14.5.3 CVPT
El CVPT ofrece una gran cantidad de salida de datos debido a su complejidad y tipos de estímulos variados y
múltiples. Entre las medidas obtenidas de esta tarea son: (a) la precisión en la respuesta a los estímulos 150, (b) el
número de respuestas incorrectas, (c) lapsos definidos como no respuesta ≥ 3 s, (d) significa, y (e) los tiempos de
respuesta media. Estas medidas pueden, de hecho, también se calcularán como subconjuntos para cada uno de los
11 tipos de estímulos. Nosotros, sin embargo, sólo se discutirá el rendimiento general en la sesión de prueba en
comparación con su correspondiente EEG.
14.5.4 PVT
La tarea PVT original fue desarrollado y validado en el PVT-192, un dispositivo autónomo de mano de ladrillo de tamaño.
Los resultados de los datos se almacenan internamente en el dispositivo y descargar a un ordenador después de la
finalización de la sesión de pruebas para su posterior análisis. El Dr. Thorne de nuestro laboratorio ha desarrollado una
versión computarizada de la PVT, el PC-PVT. Siguiendo después de que el mismo principio de la transmisión de estímulo /
respuesta a la Biopac MP150 como en la tarea de serie / menos, el rendimiento del PC-PVT ahora también puede ser
correlacionada con EEG para realizar un seguimiento de los cambios en el estado de alerta / somnolencia o cambios en la
función cognitiva más de la falta de sueño.
14.5.5 MSLT
Los datos del EEG obtenidos en las sesiones MSLT no fueron anotados por los criterios estándar de
Rechtschaffen y Kales. En cambio, los resultados se dan como comparaciones entre las bandas LFEEG y
HFEEG. Debido a que el MSLT puede demostrar claramente la progresión de la despierto para dormir en una
falta de sueño individual, sino que también debe ser fácilmente evidente que la concomitante EEG mostrará
objetivamente los cambios este proceso abarca, en términos de tanto los cambios de frecuencia y distribución
de energía entre estas bandas. por lo que proporcionaría la base para un índice cuantitativo que define los
diferentes estados en los despiertos a continuo sueño.
14.6 resultados
Se presentan los resultados seleccionados del estudio. Debido a la selección aleatoria, la población objeto de
estudios que implican la privación del sueño por lo general consiste de los individuos elásticos y no elásticos.
La variabilidad individual en el rendimiento
318 HC Sing
como consecuencia de la vigilia prolongada se manifiesta por los cambios en las distribuciones de respuesta
de las pruebas tomadas a lo largo del estudio (Thorne, 2007). Se dará resultados de la prueba el rendimiento
cognitivo y su análisis EEG correspondiente, tanto para un elástico y un sujeto no elástica en las condiciones
descansado y con falta de sueño.
14.6.1 MSLT
Uno de nuestros intereses en la inclusión de la MSLT en el estudio aparte de estimar el nivel de somnolencia, era capturar
límites de transición entre los estados de vigilia y sueño con el fin de definir un estado de somnolencia. El método
convencional para la grabación de EEG es muestrear las señales del cerebro a 256 Hz, entonces no incluyen frecuencias
por encima de 128 Hz por filtración, seguido de muestreo hacia abajo para alcanzar un número final de 64 puntos de
muestra en cada segundo. Todos estos pasos son necesarios para evitar “aliasing” de frecuencias y distorsión de formas
de onda en las frecuencias de interés. Dado que el sistema de sueño etapa de puntuación Rechtschaffen y Kales requiere
de puntuación visual, cualquier distorsión o la mejora de artefactos de las formas de onda compromete el resultados de la
puntuación.
El EEG en nuestro estudio se analiza en 1.000 puntos de muestra por segundo que proporciona no
sólo una casi 16 veces mayor resolución, sino también los medios para establecer una asociación entre la
actividad cognitiva y frecuencias más altas vs.
asociación de características somnolencia / sueño en el extremo de frecuencia más baja. El estado de somnolencia entre no
está definido en el marcador estándar de la fase del sueño en la polisomnografía. Esta omisión puede ser debido a la baja
resolución de 64 puntos de muestra por segundo, y la limitación de la técnica de puntuación visual / manual que evalúa
épocas de EEG de 30 s como el tamaño de la unidad en la determinación de las fases de sueño. Los cambios sutiles en las
formas de onda de EEG no se pueden detectar fácilmente al escanear visualmente a través de esta relativamente largo (en
comparación con 1 s) periodo de tiempo. Los datos de EEG de nuestro estudio se analizan usando 1 s épocas de modo que
las transiciones graduales de la HFEEG del estado despierto para la LFEEG del estado dormido se observan ayudar en la
detección de la entre el estado de somnolencia. Los gráficos ilustran mejor la diferencia entre el HFEEG y LFEEG y
proporcionan la justificación del uso de comparaciones entre ellos para mostrar el cambio de despierto a dormir estado, es
decir, desde el estado de procesamiento cognitivo de forma activa a la somnolencia a dormir. Esto es apoyado por las formas
de onda de EEG que muestran la transición de la frecuencia más alta (ilustrado en la Fig. 14.5a) durante una MSLT cuando
bien descansado a frecuencia más baja (ilustrada en la Fig. 14.5b) durante una MSLT después de la privación continua
sueño. Hay que recordar que las formas de onda del EEG se representan en el dominio del tiempo y su transformación al
dominio de la frecuencia permitir la síntesis de la HFEEG y de las bandas LFEEG. Esto es apoyado por las formas de onda
de EEG que muestran la transición de la frecuencia más alta (ilustrado en la Fig. 14.5a) durante una MSLT cuando bien
descansado a frecuencia más baja (ilustrada en la Fig. 14.5b) durante una MSLT después de la privación continua sueño.
Hay que recordar que las formas de onda del EEG se representan en el dominio del tiempo y su transformación al dominio de
la frecuencia permitir la síntesis de la HFEEG y de las bandas LFEEG. Esto es apoyado por las formas de onda de EEG que muestran la transició
Los resultados de dos MSLTs de un sujeto tomada en la descansado y en las condiciones con falta de
sueño comparar las diferencias de las bandas HFEEG y LFEEG calculados como se muestra en la Fig. 14.6A
y b, respectivamente. La abscisa muestra el tiempo transcurrido en segundos desde el inicio de la prueba a la
terminación (20 min de longitud) y la ordenada muestra la proporción relativa de la energía total para la
HFEEG y
una 4.0
2.0
s11f03 MSLT3 C3
0.0
- 2.0
- 4.0
4.0
2.0
s11f03 MSLT3 C4
0.0
- 2.0
- 4.0
6592.0 6594.0 6596.0 6598.0
segundos
segundo 4.0
2.0
s11f10 C3 MSLT10
0.0
- 2.0
- 4.0
4.0
2.0
s11f10 C4 MSLT10
0.0
- 2.0
- 4.0
4836.0 4838.0 4840.0 4842.0
segundos
Fig. 14.5a y b Ocho segundo instantáneas del EEG durante MSLT en la condición descansado para el sujeto elástico ( una) y en el estado con
falta de sueño ( segundo). Tenga en cuenta el rango de frecuencia más alta en la forma de onda de EEG descansado en contraste con el rango de
frecuencia más baja para la condición de falta de sueño
LFEEG en cada segundo. Estas parcelas de la salida directa desde el segundo por segundo cálculo de las
bandas HFEEG y LFEEG no muestran la constancia, pero en lugar oscilaciones continuas de los valores de las
bandas de frecuencia. Esto hace que sea difícil
320 HC Sing
una 60
LFEEG
55 HFEEG
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
s11MSLT3
0
0 120 240 360 480 600 720 840 960 1080 1200
segundo BANDAS DE FRECUENCIAS s11 MSLT10 ESPECTRALES

90
LFEEG
HFEEG
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900
Fig. 14.6A y b Resultados de transformada de Fourier del EEG registrada en las MSLTs de la materia resistente durante la condición
descansado ( una) y durante la condición de falta de sueño ( segundo). Aquí se presentan los segundos directa por segunda salida de la
banda calculada HFEEG (201-500 Hz) y la banda LFEEG (1-15 Hz). Tenga en cuenta las oscilaciones de amplitud rápidos de 1 s a la
siguiente, hace que la detección de tendencias difíciles como la prueba progresa. La solución se muestra en la Fig. 14.7a y b
visualizar y evaluar la tendencia de cada banda de frecuencia instantánea. Para resolver esta dificultad, una función
promedio móvil se aplicó a cada salida de la banda de frecuencia para “alisar” los valores. La función de promedio
móvil distribuye la energía de la norte número de segundos elegidos en cada paso de media móvil promediando
inicialmente la primera norte valores de la salida de frecuencia original para obtener el primer valor de una nueva
serie de salida. Cada paso de promedio en movimiento subsiguiente excluye el primer valor de la calculada
previamente norte valores de la salida de frecuencia original y luego promedia la próximos norte valores de la salida
de frecuencia original para obtener la secuencia de la nueva serie de salida. Este proceso da como resultado la
disminución de norte Los valores en la nueva serie de salida, sino que mejora la visualización de la naturaleza de la
producción y al mismo tiempo no cambiar el contenido de energía inherente de la salida. La función de media móvil
se muestra en nuestros resultados aquí usa n = 10 (es decir, 10 s). Esta es una selección pragmática, pero es
práctico y aborda la necesidad de evaluar la somnolencia con una advertencia suficiente antes prevalece el sueño.
Sin embargo, cualquier razonable n-punto
se puede utilizar en función del grado de suavizado deseado y cuál es el objetivo. Figuras 14.7a y
14.7b ilustran el resultado de la media móvil de alisamiento.
En la condición descansado, las bandas HFEEG y LFEEG comparten aproximadamente la misma energía, es
decir, contribuyen en cantidades iguales a la energía total de dicho segundo como se muestra en la Fig. 14.7a. La
distribución de la energía del EEG en la falta de sueño MSLT, sin embargo, es muy diferente. Aunque tanto HFEEG y
LFEEG son iguales en energía en el inicio de la prueba cuando el sujeto está despierto, la LFEEG aumenta
gradualmente de energía proporcional hasta que domina la distribución de energía en la terminación de la MSLT como
se muestra en la Fig. 14.7b. Las diferencias correspondientes en sus respectivas formas de onda de EEG se han
mostrado en la Fig. 14.5a y b respectivamente. El EEG de la condición descansado consistía principalmente de formas
de onda de alta frecuencia, mientras que la de la falta de sueño es principalmente formas de onda delta de 1-4 Hz, el
criterio polisomnográfico de la Etapa 4, la etapa de sueño más profundo.
El sujeto con falta de sueño es incapaz de mantener la vigilia y la progresión de sueño profundo no es un largo
proceso aquí. En el camino, las transiciones desde despiertos a través de las diferentes fases del sueño son
rastreados por el aumento de la proporción de la banda de baja frecuencia en segundos secuenciales.
Los resultados anteriores fueron MSLT de un sujeto resistente cuyos pruebas de rendimiento cognitivo
mostró poca déficit incluso durante la privación del sueño. Los siguientes resultados son MSLT de un sujeto se
describe mejor como no elástica a privación de sueño. El MSLT para este sujeto durante la altura de la privación
del sueño muestra transición inmediata al estado de suspensión dentro de 1 min de la iniciación de la prueba,
bien dentro del criterio patológico. Esto se indica por el LFEEG constante aumento en proporción de la energía
mientras que el HFEEG está disminuyendo al mismo tiempo como la prueba progresa hasta que la LFEEG
domina en aproximadamente el 70-80% de la energía total. Figuras 14.8a y b se comparan los resultados
descansado y con falta de sueño MSLT, respectivamente, de este tema no elástica.
HFEEG bandas y LFEEG derivados del dominio de la frecuencia proporcionan la evaluación eficiente, precisa y
sistemática del proceso de sueño / vigilia a 1 s época o de mayor resolución duración de tiempo. Esta metodología
no suplanta la fase del sueño visual / manual de
322 HC Sing
una 50
LFEEG
45 HFEEG
40
35
30
25
20
15
10
s11 MSLT3
0
0
12
20
60
10
0
0
0
0
0
00
80
40
18
24
30
60
66
72
78
84
90
36
48
42
54
96
12
10
11
80
segundo
LFEEG
75
HFEEG
70
65
60
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
s11 MSLT10
0
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900
Fig. 14.7a y b A 10-punto que se mueve función media aplicada a las salidas calculadas de las bandas HFEEG y LFEEG (que se muestra
en la Fig. 14.6A y b) da como resultado la “suavizado” de estas bandas y permite una mejor visualización de la detección de tendencia.
Esto se muestra en ( una) para la condición descansado y en ( segundo) para la condición privado de sueño del sujeto resiliente
puntuación del dominio del tiempo EEG si se buscan y se requiere para la identificación específica de los rasgos
característicos del sueño de onda. Incluso esta búsqueda puede ser ayudado por el examen de la segunda por segundo EEG
muestreada a 1000 Hz en la que el EEG puede cambiar de LFEEG en 1 s a HFEEG en el siguiente segundo, como se
muestra en la Fig. 14.9.
una 70
LFEEG
65
HFEEG
60
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
s18 MSLT3
0
0
60
40
00
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
78
84
90
96
8
10
10
11
12
segundo65
LFEEG
60 HFEEG
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
s18 MSLT10
0
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900
Fig. 14.8a y b El mismo proceso de suavizado aplicado a la HFEEG y LFEEG derivado de las MSLTs del sujeto no elástica en
el estado descansado ( una) y en el estado con falta de sueño ( segundo). la progresión de este sujeto al estado de sueño en
ambas condiciones se inició menos de 2 minutos de la MSLT
324 HC Sing
10.0
5.0
C3 - 744-748s
0.0
- 5.0
- 10.0
10.0
5.0
s18f58 C4
0.0
- 5.0
- 10.0
744,0 745,0 746,0 747,0
segundos
Fig. 14.9 Visualización de EEG en un segundo por segundo base a una resolución de 1.000 puntos de muestra por segundo permite la
detección visual de las transiciones rápidas entre frecuencias bajas y altas así como discernir la estructura fina subyacente de las formas
de onda de EEG
14.6.2 CVPT
Aunque el Grupo de Percepción Visual elección se administró como una tarea secundaria a los pilotos, mientras que
ocupa en la manipulación de los controles durante el entrenamiento de simulación de vuelo, se le dio como tarea
principal en nuestro estudio. En nuestro laboratorio, la tarea se llevó a cabo en un rincón poco iluminado en un
silencio total, sin distracciones ambientales. Esto, junto con la naturaleza monótona de la tarea y la larga duración
(más de 20 min), era propicia a la somnolencia y el potencial para dormir, en particular, para los sujetos
continuamente despierto más allá de 24 h. Debe dormir se producen durante la ejecución de la tarea, los sujetos no
fueron despertados para continuar la tarea, ya que esta situación proporcionaría el registro del EEG deseado de
transiciones entre estados de vigilia y sueño.
Los resultados de la CVPT de 12 sujetos muestran marcadas diferencias en la resistencia individuo a privación del
sueño, mientras que la realización de esta tarea. Había desde muy resistente a la incapacidad para resistir el sueño durante
las sesiones críticos cuando los efectos de la privación del sueño fueron más pronunciadas. Haremos el seguimiento de un
ejemplo de cada categoría para mostrar las diferencias en el rendimiento y los correspondientes registros de EEG.
Los sujetos se les administró la CVPT durante 19 sesiones durante los 4 días que eran residente en el
laboratorio de acuerdo con el esquema mostrado en la Tabla 14.1. Los 150 estímulos presentados durante cada
sesión se anotó para la precisión y la no respuesta o lapsos. Dado que cada estímulo y su respuesta fueron
marcados en sincronía directo con el registro del EEG, los tiempos de respuesta exactas podrían ser extraídos
junto con el EEG concomitante. Esto se muestra en las figuras posteriores. se verán los cambios en estas
puntuaciones y tiempos de respuesta para relacionar estrechamente con la pérdida de sueño acumulada. Tablas
14.3a y B comparan el rendimiento global de los dos sujetos. Lo más notable es el número de lapsos cometidos
por el sujeto no elástica en comparación con
Tabla 14.3a CVPT el rendimiento de la privación del sueño sujetos resistentes Asunto 11
respuesta media mediana de las respuestas
Prueba # Hora tiempo (ms) tiempo (ms) Los lapsos # Exactitud (%)
1 11:00 1448 1350 1 98.7

2 13:30 1201 1180 0 100
3 15:30 1283 1300 0 99.3
4 19:30 1120 1095 0 100
5 23:30 1116 1050 1 97.3
6 09:30 1082 1040 1 98
7 13:30 1131 1095 1 98
8 17:30 1107 1070 0 99.3
9 21:30 1035 1025 0 100
10 una y media 1134 1045 4 95.3
11 05:30 1276 1135 6 95.3
12 09:30 1317 1160 10 90
13 13:30 1191 1140 2 97.3
14 17:30 1206 1140 2 98
15 21:30 1283 1260 1 98.7
dieciséis 23:30 1350 1275 3 98
17 11:30 1282 1240 0 98
18 15:30 1259 1250 0 98.7
19 17:30 1246 1230 1 98.7
PROMEDIO 1,215.2 1,162.1 1.7 97.8
DESVEST 105.68 98.48 2.56 2.31
STERR 24.25 22.59 0.59 0.53
números de prueba resaltadas son las sesiones más afectadas por la falta de sueño
Tabla 14.3b CVPT el rendimiento de la privación del sueño no elástica sujeta Asunto 18
La media de la respuesta mediana de respuesta
Prueba # Hora tiempo (ms) tiempo (m) Los lapsos # Exactitud (%)
1 11:00 1948 1895 4 94.7

2 13:30 1537 1420 7 91.3
3 15:30 1521 1435 1 96.7
4 19:30 1570 1440 7 91.3
5 23:30 1272 1195 1 95.3
6 09:30 1530 1270 9 91.3
7 13:30 1417 1245 13 85.3
8 17:30 1322 1260 3 96.0
9 21:30 1134 1070 0 99.3
10 una y media 1253 1190 0 98.0
11 05:30 2741 2980 125 13.3
12 09:30 2864 2980 140 6.7
13 13:30 2856 2980 138 7.3
14 17:30 2727 2980 121 19.3
15 21:30 1652 1510 12 90.7
dieciséis 23:30 1361 1235 3 96.7
17 11:30 1352 1285 2 94.0
18 15:30 1002 940 0 96.7
19 17:30 1104 1075 0 98.0
PROMEDIO 1.692,8 1.651,8 30.8 76.9
DESVEST 623,68 732,35 53.42 34.88
STERR 143.08 168.01 12.26 8.00
números de prueba resaltadas son las sesiones más afectadas por la falta de sueño
326 HC Sing
el sujeto resiliente. Babkoff et al. (1985), han observado los efectos de la privación del sueño con respecto a los lapsos de
respuesta y la precisión de respuesta en las pruebas cognitivas. Vamos a analizar en detalle una actuación descansado
frente a una falta de sueño uno para cada sujeto.
La salida espectral de las proporciones de energía representados por las bandas LFEEG y HFEEG muestran que
en el estado descansado, la banda HFEEG es siempre mayor que la LFEEG para el sujeto resiliente y
aproximadamente igual para el sujeto que no sea elástica como se muestra en la Fig. 14.10a y segundo.
Los valores espectrales para el estado con falta de sueño, sin embargo, revelan marcadas diferencias entre los
sujetos. Cuantitativamente, el nivel de la banda HFEEG para el sujeto elástico es consistentemente mayor que la de las
bandas LFEEG como se muestra en la Fig. 11a. La salida espectral del sujeto que no sea elástica (Fig. 14.11b) muestra
el nivel de la banda LFEEG aumentando gradualmente a medida que avanza tarea hasta que se 80% de la energía total.
Las señales del EEG registradas durante esta tarea en el estado descansado como se muestra en la Fig.
14.12a y b para el sujeto elástico resistente y no, respectivamente, muestran que la banda HFEEG es prominente
tanto en sujetos y que el tiempo de respuesta al estímulo presentado fue similar para cada uno. En la condición de
falta de sueño, las señales de EEG de la materia elástica continúan indicando el funcionamiento cognitivo activo
tal como se representa por la presencia de formas de onda de alta frecuencia (Fig. 14.13a) y la respuesta a los
estímulos aunque requiere mayor tiempo de respuesta. Por otro lado, la Fig. 14.13b, revela las señales de EEG de
la materia que no sea elástica en la etapa de sueño más profundo que muestra formas de onda 1 y 2 Hz con
amplitudes altas y no hay respuesta (es decir, retraso) al estímulo presentado.
Las señales de EEG capturados de forma sincrónica, mientras que los sujetos realizaron la tarea CVPT
corroboran no sólo los estados de alerta / somnolencia, sino también la capacidad de rendimiento cognitivo.
Cuantitativamente, significa la mayor proporción de la energía conferida al HFEEG con relación a la LFEEG.
Cuando HFEEG es frecuente, el sujeto está realizando activamente la tarea ya la inversa, cuando la energía
LFEEG predomina, el sujeto ya no es capaz de percibir y actuar cognitivamente pero es esencialmente en un
estado de somnolencia que tiende hacia el sueño si no se ha dormido.
14.6.3 PAB - Serial / menos de tareas
El CVPT es una tarea que requiere una vigilancia y atención en la detección de LEDs iluminados azar
incrustados en un arco semicircular. La tarea de serie / menos implica no sólo la atención, sino que también
involucra múltiples regiones del cerebro en el procesamiento de la aritmética, la selección de la tecla numérica
correcta y su ubicación en la respuesta como se establece por Thomas et al. (2000, 2003). Tareas que son
cognitivamente más exigente y de menor duración parecen proporcionar mayor resistencia a los efectos de la
privación del sueño, incluso para aquellos individuos que son susceptibles y tienen poca resistencia contra la
inducción del sueño durante la CVPT. Los resultados de la prueba de serie / menos, ocupando la primera 2-3
min de la tarea PAB, aparece para ilustrar esta premisa. Los resultados de la materia elástica se muestran en la
Fig. 14.14a y b y del sujeto que no sea elástica en la Fig. 14.15a y b, durante el estado descansado y
condiciones con falta de sueño, respectivamente. Para el sujeto elástico, la proporción del total HFEEG
una 50
LFEEG
45 HFEEG
40
35
30
25
20
15
10
s11 CVPT9
0
0 120 240 360 480 600 720 840 960 1080 1200
45
segundo
LFEEG
HFEEG
40
35
30
25
20
15
10
s18 CVPT9
0
0 120 240 360 480 600 720 840 960 1080 1200 1320
Fig. 14.10a y b Las bandas HFEEG y LFEEG de la prueba de CVPT durante la condición descansado para el sujeto elástico ( una) y el
sujeto no elástica ( segundo). El HFEEG del sujeto elástico es consistentemente mayor que la LFEEG que indica mantenimiento del
estado de alerta y capacidad de la función cognitiva para llevar a cabo de principio a fin de la sesión de ensayo con 100% de precisión.
El sujeto no resiliente mostró signos de marcar el estado de alerta a mitad de camino a través de la sesión de pruebas, se indica por la
mayor proporción LFEEG que HFEEG, pero todavía retiene suficiente capacidad cognitiva para realizar al 99% como se muestra en la
Tabla 14.2
328 HC Sing
una 50
LFEEG
HFEEG
45
40
35
30
25
20
15
10
s11 CVPT12
0
0 120 240 360 480 600 720 840 960 1080 1200 1320
segundo
65
LFEEG
60 HFEEG
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
s18 CVPT12
0
0 120 240 360 480 600 720 840 960 1080 1200 1320 1440 1560
Fig. 14.11a y b Las bandas HFEEG y LFEEG de la prueba CVPT durante la condición de privación de sueño para el sujeto
elástico ( una) y el sujeto no elástica ( segundo). El sujeto elástico es todavía capaz de mantener suficiente capacidad de la
función cognitiva para actuar en% de precisión 90 (ver la prueba 12, Tabla 14.3a) indicado por la HFEEG consistentemente
mayor que la LFEEG. El sujeto no elástico no es capaz de mantener la vigilia y sus aumentos resultantes LFEEG en el sueño.
Esto se confirma por su actuación en falta 140 de los 150 estímulos que resulta en una precisión de sólo el 6,7% (véase el
Ensayo 12, Tabla 14.3b)
una 2.50
s11f15 C3 1.25
0.00
- 1.25
- 2.50
2.50
1.25
0.00
C4
- 1.25
- 2.50
10.00
tiempo de respuesta de estímulo = 710 ms
5.00
voltios
0.00
inicio del estímulo final estímulo

- 5.00
- 10.00
2358.0 2359.0 2360.0 2361.0
segundos
segundo 2.50
1.25
s18f42 C3
0.00
- 1.25
- 2.50
2.50
1.25
0.00
C4
- 1.25
- 2.50
10.0
estímulo-respuesta tiempo = 732 ms
5.0
CVPT S / R
voltios
0.0
inicio del estímulo final estímulo

- 5.0
- 10.0
543,0 544,0 545,0 546,0
segundos
Fig. 14.12a y b Cuatro segunda instantáneas EEG durante la condición descansado del sujeto elástico ( una) y sujeto no elástica ( segundo)
que muestra un ejemplo de un estímulo y la respuesta registrada en el canal digital en sincronía con el EEG. Ambos sujetos
muestran formas de onda de EEG en el rango de alta frecuencia y aproximadamente el mismo tiempo de respuesta al estímulo
la energía es consistentemente mayor que la de la LFEEG durante todo el Agregar prueba de serie / Restar en ambas
condiciones, lo que indica que el sujeto estaba realizando activamente. La única diferencia en el rendimiento entre las dos
condiciones es sutil como se muestra en el tiempo un poco más largo (7 s) que se requieren para completar la prueba
cuando el sueño privados. Para el sujeto no tan resistente, el rendimiento en el test fue inconsistente cuando ambos
descansado y con falta de sueño. Los resultados muestran que la proporción HFEEG al comienzo de la prueba, en ambos
casos, es mayor que el LFEEG, pero sólo durante un minuto más o menos, a continuación, en las tendencias generales
más bajos que la LFEEG con un instante de vez en cuando
330 HC Sing
una 2.50
1.25
s11 F 20 C3
0.00
- 1.25
- 2.50
2.50
1.25
C4
0.00
- 1.25
- 2.50
10.0
tiempo de respuesta de estímulo = 930 ms
5.0
voltios
0.0
inicio del estímulo final estímulo - 5.0
- 10.0
3386.0 3387.0 3388.0 3389.0
Segundos
segundo 2.5
1.3
s18f58C3
0.0
- 1.3
- 2.5
2.5
1.3
0.0
C4
- 1.3
- 2.5
10.0
5.0
CVPT S / R
Lapso de: Respuesta = 3 seg

0.0 Volts
inicio del estímulo finales de estímulo - 5.0
- 10.0
681,0 682,0 683,0 684,0
segundos
Fig. 14.13a y b Cuatro segunda instantáneas de EEG durante la condición de falta de sueño del sujeto elástico ( una) y sujeto no
elástica ( segundo) que muestra un ejemplo de un estímulo y la respuesta registrada en el canal digital en sincronía con el EEG.
Ambos sujetos muestran las formas de onda del EEG en el rango de frecuencia más baja. Para el sujeto elástico hay evidencia de la
presencia de altas frecuencias visto en picos de forma de onda y la capacidad cognitiva para llevar a cabo con tiempo de respuesta de
menos de 1 s. Para el sujeto no elástica, no había resistencia a los efectos de la privación de sueño y sueño dominó la sesión de
prueba que resulta en lapsos de respuesta para casi todos los estímulos presentados Las formas de onda de EEG en el rango delta
(1-4 Hz) confirmar el estado de sueño de este tema
revertir a ligeramente mayor magnitud que la LFEEG. Durante el último minuto de la prueba, la proporción de la
energía total LFEEG es dominante, lo que indica que el sujeto está claramente en un estado de somnolencia, pero
aún así el intento de responder a los estímulos de prueba. La diferencia en el rendimiento entre estos dos temas
es evidente en la prueba
una 0.40
LFEEG
HFEEG
0.35
0.30
Proporción de Energía Total
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
s11PAB3
0.00
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150
0.40
segundo
1-15 Hz 201-500
Hz
0.35
0.30
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
s11 PAB13
0.00
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160
Fig. 14.14a y b Las bandas HFEEG y LFEEG de la prueba de serie / menos durante el estado descansado ( una) y la condición de falta de
sueño ( segundo) para el sujeto resiliente. En ambas condiciones, la HFEEG es consistentemente mayor que la LFEEG indicando de
nuevo mantenimiento de estado de alerta y capacidad de la función cognitiva para realizar esta prueba 2-3 min. La única diferencia entre
estas dos condiciones para este tema es el tiempo un poco más largo para completar la prueba en la condición de falta de sueño
duraciones. El sujeto elástico completó el Agregar prueba de serie / Restar en aproximadamente 2 1/2 min bajo
ambas condiciones, mientras que el sujeto no elástica requiere 40 s más tiempo para responder a la misma
cantidad de estímulos.
332 HC Sing
una 0.40
LFEEG
HFEEG
0.35
0.30
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
pAB3 s18
0.00
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190
0.40
segundo
LFEEG
HFEEG
0.35
0.30
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
s18 PAB15
0.00
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200
Fig. 14.15a y b Las bandas HFEEG y LFEEG de la prueba de serie / menos durante el estado descansado ( una) y la condición de falta
de sueño ( segundo) para el sujeto no elástica. En ambas condiciones, las bandas HFEEG y LFEEG están en aproximadamente la
misma proporción de energía, pero distribuidos de manera diferente durante el intervalo de prueba. El HFEEG de la condición
descansado es mayor que el LFEEG para la inicial 2 min, a continuación, las tendencias hacia abajo y es más baja que la LFEEG para
el resto de la prueba. En la condición de falta de sueño, la HFEEG es mayor que el LFEEG por sólo 40 s y después desciende por
debajo de la LFEEG. Una vez más, la finalización de la prueba en la condición de falta de sueño requiere un tiempo un poco más largo
que en la condición descansado
14.6.4 PC - PVT
La versión computerizada de la PVT proporciona marcadores de estímulo y respuesta a la

MP150 de la misma manera como el CVPT y el Serial / menos tarea para permitir la medición
de los tiempos de respuesta exactas así como la evaluación de la EEG concomitante y otras
señales fisiológicas durante el estímulo y los intervalos de respuesta. Esta es una de las
principales diferencias con el dispositivo de mano original, la PVT-192, que registra solamente
un tiempo de respuesta al almacenamiento de la memoria interna. Otra diferencia entre las
dos tareas PVT es en la administración de las tareas. El sujeto no está limitado a un conjunto
en posición sentada tomando el PVT-192, aunque anima a hacerlo. En consecuencia,
cambiando la postura y / o cambiar el nivel en el que se lleva a cabo el dispositivo puede
ocurrir durante los períodos de somnolencia a fin de mantener el estado de vigilia.
Dado que la tarea de PC-PVT es más comparable a la CVPT y Serial / menos tarea en su ejecución, se
presentan aquí los resultados de esta tarea en lugar de la PVT-192. Figuras 14.16a y B muestran la descansado
y privado de sueño resultados, respectivamente, para el sujeto resiliente. En la condición descansado, la
proporción de la energía total para la banda HFEEG es mayor que el LFEEG durante toda la tarea que indica
que el sujeto está despierto, alerta y con capacidad cognitiva suficiente para realizar la tarea. Por otra parte, el
rendimiento de este sujeto mientras sueño privado muestra evidente disminución de la capacidad cognitiva en la
que tanto HFEEG y LFEEG están en aproximadamente la misma proporción de la energía total o alterna entre
los dos en mostrando aumentar o disminuir con respecto al otro. Esto se lleva a cabo en función de la velocidad
de respuesta expresa a través de toda la sesión. Aunque los tiempos de respuesta promedio fueron de 321,8 y
337 ms, respectivamente, para condiciones descansado y falta de sueño, el lapso de tiempo de respuesta más
de los 100 estímulos eran bastante diferente. Para la condición descansado tiempos de respuesta variaron de
243 a 768 ms, mientras que en la condición de falta de sueño, la gama se extiende desde 231 a 2932 ms, lo que
corrobora la relación de las bandas HFEEG y LFEEG en cada condición.
Los resultados de la materia no elástica eran sorprendentemente similares a la materia elástica para esta tarea
y se muestran en la Fig. 14.17a y B, para las condiciones descansado y falta de sueño, respectivamente.
La banda HFEEG era claramente mayor que el LFEEG en el estado descansado, aunque mostrando una
tendencia a la baja cuando ambas bandas eran equivalentes por un breve momento antes de la HFEEG reanudó
un nivel constante hasta la finalización de la tarea. Por otra parte, en la condición de falta de sueño, la diferencia
entre estas dos bandas de frecuencia se estrecha notablemente a proporciones aproximadamente iguales de la
energía con la HFEEG por lo general ligeramente mayor. El pico inusual en el punto 2.5 min en la tarea se debe a
un “tirón electrodo” donde el cableado del sensor se altera temporalmente (es decir, por movimiento de la cabeza)
e introduce una señal de alta frecuencia súbita enmascarar el EEG. Los tiempos de respuesta promedio para este
tema durante condiciones descansado y con falta de sueño son, respectivamente, 442,1 y 643,2 ms con la gama
de estos
334 HC Sing
una 0.40
LFEEG
HFEEG
0.35
0.30
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
s11PC-PVT5
0.00
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600
0.40
segundo
LFEEG
HFEEG
0.35
0.30
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
s11 PC-PVT17
0.00
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600
Fig. 14.16a y b Las bandas HFEEG y LFEEG de la prueba de PC-PVT durante el estado descansado ( una) y la condición de falta de
sueño ( segundo) para el sujeto resiliente. Similar a los resultados de la prueba de serie Agregar / Restar en el estado descansado, el
HFEEG es mayor que el LFEEG durante todo el periodo de prueba que confirma que es objeto de alerta y la realización. La condición
de privación del sueño presenta un resultado diferente tanto con HFEEG y LFEEG aproximadamente al mismo nivel, pero alternando
con oscilaciones máximas que indica una lucha para mantener la capacidad cognitiva para llevar a cabo simultáneamente con una
unidad de somnolencia y sueño
una 0.40
LFEEG
HFEEG
0.35
0.30
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
s18 PC-PVT5
0.00
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600
0.40
segundo
LFEEG
HFEEG
0.35
0.30
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
s18 PC-PVT17
0.00
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600
Fig. 14.17a y b Las bandas HFEEG y LFEEG de la prueba de PC-PVT durante el estado descansado ( una) y la condición de falta
de sueño ( segundo) para el sujeto no elástica. En la condición descansado, el HFEEG es consistentemente mayor que la
proporción de energía LFEEG más deprimido, lo que confirma que el sujeto está despierto y realizando todo el 10 min de la prueba.
En la condición de falta de sueño, el HFEEG es ligeramente mayor que el LFEEG con sólo unos pocos casos en los que esto se
invierte con la mayor LFEEG
336 HC Sing
los tiempos de respuesta como 238-1,056 ms y ms 248-3,883. Estos tiempos de respuesta y rangos
también corroboran la relación HFEEG y LFEEG, pero además revelan que en el rendimiento real del
sujeto no elástica es aún más susceptible a la privación del sueño que el sujeto resiliente.
14.7 Discusión
En este capítulo se ha presentado datos que apoyan la premisa de que las señales de EEG en el
rango de alta frecuencia son manifestaciones de procesos de pensamiento activos, mientras que
la baja frecuencia de EEG es el dominio de somnolencia y sueño. Sueño resultados de privación
en el aumento de la amplitud LFEEG y una disminución correspondiente en la amplitud HFEEG.
Por la misma razón, un descenso en el estado de alerta, o por el contrario, un aumento en los
resultados de somnolencia en la pérdida equivalente de la capacidad de la función cognitiva para
responder a los estímulos externos que resulta en lapsos aparentes. Los datos experimentales de
nuestro estudio muestran que durante el estado de sueño toda la actividad EEG de alta
frecuencia se suprime a un nivel basal de 0.20 de la energía total, mientras que la proporción
LFEEG de la energía está en el nivel máximo de 0,80 de la energía total.
Adquisición y utilización de HFEEG son esenciales para la diferenciación de los estados de transición de la
estela de somnolencia a dormir de una manera cuantitativa en comparación con la banda LFEEG. Se puede
considerar como la partición de la energía total en cada unidad de tiempo (es decir, por cada 1 s épocas)
expresadas por el cerebro en comunicación neuronal y manifiesta a través de las señales de EEG. Cuando el
cerebro está participando activamente en los procesos cognitivos, la mayor proporción de la energía total es
ejercido por el HFEEG. Por otro lado, la mayor proporción de los desplazamientos totales de energía a la banda de
frecuencia más baja cuando el cerebro está en el modo activo por lo menos durante los períodos de somnolencia y
sueño.
correlación directa de la disminución de rendimiento en la tarea de serie Agregar / Restar con una disminución
en el metabolismo cerebral de la glucosa en la tarea de serie Agregar / Restar en estudios de tomografía por
emisión de positrones (PET) durante la privación del sueño se ha demostrado por Thomas et al. (2000, 2003). Los
resultados de la disminución de la HFEEG y aumento de LFEEG observan en la tarea de serie / menos durante la
privación del sueño en nuestro estudio se corrobora con esta disminución en el metabolismo de glucosa a medida
que aumenta la privación del sueño. También hemos demostrado que existen marcadas diferencias individuales
en la resistencia a dormir efectos de privación, especialmente en el rendimiento cognitivo. A pesar de la diferencia
de tiempo para la finalización de la tarea suma / resta de serie es de sólo 40 s entre el sujeto y sujeto resiliente no
elástica, en el mundo real donde las decisiones se deben hacer en cualquier momento, esto podría ser
catastrófico. Un lapso de 40 s es una larga pausa inaceptable cuando una decisión de vida o muerte crítica debe
hacerse en un instante. Otros factores que separan el rendimiento del sujeto elástico del sujeto no elástica bien
pueden incluir la sensibilidad a desynchrony circadiano durante la privación sostenida del sueño (Babkoff, 1989).
2.50
1.25
0.00
- 1.25
De 1 - 8 sec
- 2.50
2.50
1.25
0.00
- 1.25
9 -16 sec
- 2.50
2.50
1.25
0.00
- 1.25
17-24 seg
- 2.50
2.50
1.25
0.00
- 1.25
25-32 seg
- 2.50
2.50
1.25
0.00
- 1.25
33-40 seg
- 2.50
1.25
0.00
14 EEG de alta frecuencia y su relación con la función cognitiva
- 1.25
41-48 seg
- 2.50
3.00
1.50
0.00
- 1.50
49-56 seg
- 3.00
0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 14.0 16.0
segundos
Fig. 14.18 A 72 s EEG instantánea del sujeto no elástica de la falta de sueño MSLT para ilustrar el patrón cíclico alterna (CAP) de alta amplitud de baja frecuencia EEG alterna con baja
amplitud de alta frecuencia EEG
337
338 HC Sing
Entre otras ventajas de señales EEG muestreadas a 1000 Hz es la claridad visual de las trazas de EEG
presentados en un segundo por segundo escala. Al final LFEEG de la escala, las frecuencias de 1 a alrededor de 20
Hz pueden ser deducidas por simplemente contando el número de picos de forma de onda en un segundo. Por lo
tanto, es inmediatamente evidente que la etapa 3 del sueño es prominente cuando el número picos del 3 al 7, o de
la etapa 4 del sueño es dominante cuando el número de picos es sólo uno o dos. A pesar de que los picos no se
pueden enumerar para la determinación exacta de HFEEG, la alta densidad de picos, obviamente, apunte al estado
activo despierto y cognitiva.
Hay otras características de visualización de EEG en la escala de 1 s. En las interpretaciones polisomnográficos

de sueño EEG, un fenómeno conocido como patrón cíclico alterna (CAP) que se observa para las épocas de
puntuación de 20 o 30 s. Se considera una actividad periódica EEG que ocurre en el sueño no REM y “se caracteriza
por secuencias de eventos electrocorticales transitorios que son distintas de la actividad EEG de fondo y se repiten a
intervalos de hasta 1 min” (Terzano et al., 2001). Esta actividad EEG puede ser indicativa de inestabilidad del sueño o
alteraciones del sueño aparecen espontáneamente, pero también puede ocurrir en patologías del sueño. Aunque las
secuencias de CAP fueron considerados originalmente como fenómenos de excitación, han evolucionado para
abarcar tanto el proceso de mantenimiento del sueño y la fragmentación del sueño (Terzano et al., 2001). Este patrón
también se puede observar en el segundo a segundo presentación de señales de EEG en algunos de nuestros sujetos
en intentos inútiles para mantener la vigilia durante las pruebas cognitivas en la fase de privación de sueño, pero sin
embargo sucumbir a dormir al menos durante periodos de tiempo breves. Esta es capturada en la Fig. 14.18.
14.8 Conclusión
La metodología novedosa de delinear y calcular la contribución de energía respectivo de una

alta frecuencia y una banda de baja frecuencia a partir de un ancho espectro de EEG de 500
Hz para proporcionar un medio cuantitativo para distinguir el estado de vigilia y la transición a
la somnolencia, a continuación, para dormir, objetivamente, ha sido establecido aquí. Un
índice de alerta / somnolencia se ha derivado de la comparación cuantitativa de las bandas de
frecuencia alta y baja (pendiente de patente, la Oficina de Patentes de Estados Unidos, 2007).
La simplicidad de cálculo, la eliminación de artefactos, y la interpretación de los resultados
conducen al desarrollo de algoritmos que pueden ser incorporados en los sistemas de
monitorización ambulatoria para la adquisición en línea y análisis de señales de EEG para la
evaluación de sueño, estela, o somnolencia incipiente y una medida de la capacidad de la
función cognitiva. Como medida de seguridad pública,
Cuando el uso de sensores requerido en la adquisición de EEG es poco práctico, se ha propuesto por
Papadelis et al. (2007) que otras medidas de sustitución pueden ser usados, tales como oculometrics (por
ejemplo, parpadeo de los ojos) desde el EOG. Estos también serían medidas objetivas pero requerirían
corroboración con el param más directa EEG
etros. Hay en los sistemas de datos actualmente explorando estas posibilidades. Por ejemplo, el Dr. William C.
antorcha (2007) ha desarrollado un sistema, el Eye-Com ® ( OJO-COM Corporation, 75 Pringle Way, Suite de 906,
Reno, NV 89502), que no sólo detecta parpadeo de los ojos, pero también mide diámetro de la pupila, el porcentaje
de cierre de los párpados y la velocidad de sacudida ocular. Cada una de estas medidas es sensible a los efectos de
privación de sueño y su correlación cuantitativa con el HFEEG y LFEEG serán corroborados por procedimientos
experimentales directos. La constitución física de EYE-COM es una montura de gafas en la que se incrusta la fuente
de luz seguimiento de los ojos y la electrónica que se acompañan. Como un dispositivo discreto y no obstructiva, su
aplicación está destinada a pilotos y personal militar en operaciones de campo, así como los conductores de
camiones.
El ritmo acelerado de desarrollo en el sector de la técnica, incluyendo la miniaturización de los chips electrónicos
ofrece un vistazo a la realización de la instrumentación avance de la supervisión, la informática, la evaluación y la
transmisión remota de estados neurológicos y electro-fisiológica de las personas de interés para los tomadores de
decisiones para la intervención oportuna para garantizar la seguridad pública, así como para prevenir eventos
catastróficos.
Expresiones de gratitud Este trabajo fue apoyado por el Programa de Investigación Militar Operativa Medicina del Comando de
Investigación Médica de Material del Ejército de Estados Unidos (USAMRMC), Ft. Detrick, MD y el Instituto Walter Reed de
Investigación del Ejército (WRAIR), Silver Spring, MD. Los fondos para el estudio fue proporcionado a través de una subvención
Anuncio Agencia Amplio USAMRMC (BAA).
Agradecemos a nuestros voluntarios por su participación en el estudio y la WRAIR alistó el personal militar y el contrato
del estudiante por su asistencia técnica. La participación de los voluntarios y la asistencia técnica de la WRAIR alistó el
personal militar y estudiante de contrato en este estudio se reconocen con gratitud. La colaboración de investigadores de alto
nivel que hicieron posible este estudio incluyen Col Michael Russo, COL (RET) Daniel Redmond, Dr. María Kautz, el Dr.
David Thorne, y Stanley Hall y se agradece. Debo dar las gracias a los gerentes de estudio, Kim Warren, Dagny Johnson y
Gregory Lounsberry. Software para automatizar el análisis de los datos de EEG y proporcionar una base de datos integrada
fueron diseñados e implementados por Joshua Bailey. Esto acelera considerablemente el proceso de análisis y se reconoce
con agradecimiento.
Departamento de Defensa de exención de responsabilidad El contenido de este artículo han sido revisados por el Instituto del Ejército
Walter Reed de Investigación y no hay ninguna objeción a su publicación. Las opiniones o afirmaciones contenidas en este documento son
las opiniones privadas de los autores y no deben interpretarse como oficial o como un reflejo de la posición del Departamento del Ejército o
del Departamento de Defensa de los Estados Unidos. El estudio descrito en este capítulo fue aprobado por el Instituto Walter Reed Army de
Uso Comité de Investigación Humana de Investigación y los Estados Unidos de Investigación Médica de Material Comando de Sujetos
Humanos de Investigación de la Junta de Revisión del Ejército General de Salud Pública y se llevó a cabo de acuerdo con las normas éticas
establecidas en la Declaración de Helsinki 1964.
Las citas de las organizaciones comerciales y nombres comerciales citados en este capítulo no constituyen un servicio
oficial del Ejército el respaldo o aprobación de los productos o servicios de estas organizaciones.
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capítulo 15
La falta de sueño total y el rendimiento cognitivo: el
caso de múltiples fuentes de variación
H. Babkoff 1, A. Goldstein 2, y G. Zukerman 3
Resumen Las presente capítulo se examinan y resume algunas de las principales conclusiones de los estudios sobre
el impacto de la privación del sueño sobre el rendimiento cognitivo durante el último medio siglo. Los estudios
analizados se limitan a los casos de pérdida total de sueño y apoyan el argumento de que la pérdida total de sueño
puede afectar diferentes funciones cognitivas de manera diferente. Algunas variables cognitivas pueden ser más
sensibles a la pérdida de sueño que otras y algunas variables cognitivas pueden ser más sensibles a las presiones
homeostáticos de vigilia acumulada, mientras que otros pueden ser más sensibles a los efectos del ciclo circadiano.
Hay tres tipos de datos se eligieron por ejemplo: 1) los que son descriptivos de los principales efectos de corto plazo
a mediados (24-48 horas) o largo plazo (72 horas y ya la privación del sueño); 2) los que son descriptivos de las
disociaciones de los efectos de la privación del sueño sobre el rendimiento cognitivo; y 3) los que describen los efectos
diferenciales de los tratamientos en diferentes tareas de rendimiento cognitivo. Se presenta evidencia para demostrar
que los efectos de la privación del sueño sobre el rendimiento cognitivo no son uniformes, ya sea con respecto a la tarea
o en relación con el tiempo transcurrido desde la última época del sueño.
Las proposiciones se refiere el presente capítulo tienen importantes implicaciones teóricas y prácticas. Si más de un
mecanismo neuronal está implicado en la disminución del rendimiento debido a la falta de sueño y la restricción del
sueño en cualquier momento, cualquier intervención que se propone que se dirige a uno solo de los mecanismos no
pueden ser completamente exitoso en mejorar los efectos de la pérdida de sueño. Múltiples fuentes de variación en la
causa de disminución de rendimiento requieren múltiples formas de tratamiento para eliminar o reducir decremento.
Palabras clave La privación del sueño; Ritmos circadianos; Rendimiento cognitivo;
1 Departamento de Psicología, Universidad de Bar-Ilan, Ramat Gan 52900, Israel y Ashkelon Academic College,
Ashkelon, 78211, Israel Correo electrónico: babkofh@mail.biu.ac.il
2 Departamento de Psicología y Gonda Brain Research Center de la Universidad de Bar-Ilan, Ramat Gan 52900, Israel Correo
electrónico: goldsa@mail.biu.ac.il
3 Gonda Brain Research Center de la Universidad de Bar-Ilan, Ramat Gan 52900, Israel Correo electrónico:
zukgil@yahoo.com

344 H. Babkoff et al.
15.1 Introducción
15.1.1 La importancia de los estudios de los efectos de la pérdida de sueño
Los efectos negativos de la privación prolongada del sueño en el comportamiento y el rendimiento cognitivo son de
gran preocupación para una sociedad moderna tecnológicamente avanzada. En gran medida, la evolución y las
demandas de la sociedad moderna se han vuelto dependientes de la capacidad de una gran cantidad de
profesionales a seguir rendir al máximo nivel durante las horas de un día después de una noche de sueño o pérdida
de sueño reducida. A menudo, las exigencias de una alta industria basada en la tecnología y de los servicios de
salud, de rescate y de defensa requieren la continua disponibilidad de personal altamente capacitado pesar de más
de 48 h de la pérdida de sueño. Uno de los muchos ejemplos es el de pilotaje moderna del tráfico aéreo y el control,
tanto civiles como militares, que ha sido citado como sujetos a problemas de pérdida de sueño. Por ejemplo, fatiga
de los pilotos ha informado a ser un problema importante tanto en la aviación civil y militar (Caldwell, 2005). Las
estadísticas oficiales indican que la fatiga del piloto está implicado en torno a 4-8% de los accidentes de aviación. El
problema de la fatiga del piloto se vuelve aún más preocupante con los horarios modernos alrededor del reloj
voladores (Caldwell, 2005). Algunos componentes de los militares de EE.UU. tienen, de hecho, incluso autorizó el
uso de compuestos farmacológicos específicos como medidas contra la fatiga (Caldwell y Caldwell, 2005).
La pérdida de sueño y trastornos relacionados con la fatiga que acompaña también se reportan como causas comunes
de errores entre los profesionales que trabajan en el cuidado de la salud (Owens,
2007). La fatiga combinada con cargas de trabajo excesivas estaba implicado en accidentes médicos en las unidades de
cuidados intensivos pediátricos (Montgomery, 2007). En un estudio de meta-análisis de los residentes y personal no
médico, Philibert (2005) informó que la pérdida de sueño de menos de 30 h disminución del rendimiento cognitivo y motor
en general los médicos de una desviación estándar y el rendimiento clínico en más de 1,5 desviaciones estándar. Por lo
tanto, Philibert (2005) llegó a la conclusión de que las horas semanales y la continua vigilia permitidos bajo las actuales
normas de Estados Unidos para los residentes pueden no proteger completamente contra el impacto de la pérdida de
sueño en el rendimiento cognitivo y clínico.
Aunque la investigación sobre el impacto de la privación del sueño sobre el rendimiento cognitivo es más de un siglo de
antigüedad, todavía no hay una respuesta clara, hasta la fecha, en cuanto a cómo sea evitar la pérdida de sueño o de cómo
mantener o mejorar las capacidades cognitivas a pesar de la pérdida de sueño. En consecuencia, sigue existiendo un interés
en la investigación básica y aplicada en esta área.
En este capítulo, pretendemos revisar y resumir algunas de las principales conclusiones de los estudios sobre el
impacto de la privación del sueño sobre el rendimiento cognitivo durante el último medio siglo, pero con énfasis en la
investigación en las últimas 2 décadas. Los estudios discutidos en este capítulo se limitan a los casos de privación
total de sueño solamente, y han sido elegidos para ayudar a hacer el argumento de que la privación total de sueño
puede afectar diferentes funciones cognitivas de manera diferente. Algunas variables cognitivas pueden ser más
sensibles a la pérdida de sueño que otros. Algunas variables cognitivas pueden ser más sensibles a las presiones
homeostáticos de vigilia acumulada, mientras que otros pueden ser más sensibles a los efectos del ciclo circadiano.
El impacto de la pérdida de sueño
15 Total de la privación del sueño y el rendimiento cognitivo 345
en algunas tareas cognitivas puede ser reducido por un tipo de intervención, pero el mismo tratamiento
puede no tener ningún efecto de mejora en absoluto en el rendimiento de otra tarea cognitiva. Este tipo de
disociaciones se discuten en este capítulo y se utilizan como pruebas para avanzar en el argumento de que
más de un mecanismo neuronal está implicada en las disminuciones en el rendimiento cognitivo asociado
con la falta de sueño y que, en consecuencia, para cualquier intervención tenga éxito, debe abordar más de
un factor causal.
Comenzamos con una revisión de los efectos de, lo que puede considerarse la manipulación más relevante en
un estudio de la privación del sueño, la extensión de la vigilia o la cantidad de la privación del sueño.
15.1.2 a largo plazo frente a corto plazo la privación del sueño protocolos de
estudio
El efecto de la privación del sueño y del ritmo circadiano sobre el rendimiento cognitivo ha sido objeto de
investigación durante más de 100 años (Patrick y Gilbert, 1896). En general, las personas con falta de sueño
experimentan una creciente tendencia a quedarse dormido, una disminución de la capacidad cognitiva y motora,
agravada por fallas en el rendimiento y una disminución general de la atención (Dinges y Kribbs, 1991; Koslowsky y
Babkoff, 1992; Murray et al ., 1958; Wilkinson, 1965, 1990). Resultados a largo plazo de la privación del sueño en
decrementos en el rendimiento cognitivo y psicomotor. Linear disminuye en el rendimiento relacionado con la
privación de sueño están acompañados por oscilaciones circadianas, con picos de alrededor de 1400 a 2000 y valles
entre 0000 y 0600 (Babkoff et al, 1991a;. Horne, 1988; Menores y Waterhouse, 1981). La cantidad de disminución de
rendimiento que se produce durante la privación del sueño depende de varios estímulos y variables ambientales
(véase, por ejemplo, Babkoff et al, 1991a;. Johnson, 1982). Diferentes tareas pueden mostrar diferentes
sensibilidades a la pérdida de sueño (Babkoff et al, 1991a;. Dinges y Kribbs, 1991; Johnson, 1982). Una serie de
estudios recientes han sido diseñados para aclarar los mecanismos responsables de los déficits de rendimiento
durante la pérdida de sueño, así como para poner a prueba las intervenciones. Por otra parte, aunque algunos
investigadores han observado que la mayoría, si no todos los individuos son vulnerables a la privación del sueño
(Frey et al., 2005), una serie de estudios recientes han informado muy grandes diferencias individuales en la
vulnerabilidad a la pérdida de sueño (Caldwell et al., 2005 ; Durmer y Dinges, 2005;. Van Dongen et al, 2004, 2005),
así como proponer los posibles mecanismos neuronales subyacentes que pueden servir como base para las
diferencias individuales en la sensibilidad a la privación del sueño (Bell-McGinty et al., 2004, Caldwell et al, 2005;..
Chuah et al, 2006). Frey et al. (2004) también ha señalado que los individuos pueden diferir en cuanto a su
sensibilidad a diferentes tareas, de manera que algunas personas son más sensibles a los efectos de la pérdida de
sueño en un tipo de tarea cognitiva y menos sensible a la pérdida de sueño en otro tipo de tarea cognitiva , mientras
que otros muestran sensibilidades opuestas a las mismas tareas cuando se enfrentan a la pérdida de sueño.
Además de los exámenes bastante frecuentes que reportaron consistentemente que la privación total
de sueño (TSD) y medidas de rendimiento cognitivo y psicomotor
una correlación negativa, una serie de meta-análisis, con los resúmenes más precisas de las
relaciones entre estas variables, también se ha informado sobre las últimas 2 décadas.
Koslowsky y Babkoff (1992) analizaron los resultados de 27 estudios (de 1969 a 1990) con un
total de 429 sujetos que cumplieron con los criterios para un análisis cuantitativo, y se aplican
técnicas de meta-analíticos para probar varias hipótesis. Se encontró que las correlaciones
entre las disminuciones en el rendimiento y la privación del sueño de ser más alto para la
privación total de sueño de más de 45 h. Velocidad en lugar de medidas de precisión de su
rendimiento, y en lugar de tareas a su propio ritmo acelerado de trabajo fueron las más
afectadas.
Es la abrumadora presencia de fallas en pruebas a largo plazo la falta de sueño que los
datos de la interferencia de microsueños con la ejecución de tareas es el mayor decremento
en el procesamiento cognitivo asociado a la pérdida de sueño? Creemos que la respuesta
puede ser positiva para la privación de sueño a largo plazo, pero, negativo para la privación
del sueño a corto plazo. En primer lugar, el número de lapsos en cualquier conjunto de datos
de rendimiento aumenta a medida que aumenta la privación del sueño (Van Dongen et al.,
2003, 2004). En segundo lugar, la frecuencia de fallas en cualquier conjunto de datos de
rendimiento es especialmente influenciado por el ritmo circadiano (Babkoff y otros, 1985,
1991a;.. Frey et al., 2004, Gross et al, 2006). El número de lapsos en cualquier conjunto de
datos aumenta durante el nadir del ritmo circadiano, y disminuye después del nadir ha pasado.
En tercer lugar, nos gustaría añadir una advertencia a la anterior meta-análisis de Koslowsky y Babkoff (1992). Un
número bastante grande de los estudios de privación de sueño a largo plazo,
es decir, de 72 h o más utilizó el paradigma de diseño dentro de la materia para estudiar los cambios de rendimiento
en el tiempo. Las razones para no utilizar un grupo control de sujetos privados de sueño no eran numerosas, pero
principalmente debido a los costos adicionales. Por otra parte, el supuesto básico es que el rendimiento de los sujetos
durante el primer día podría servir como su propia línea de base, de modo que en un mismo sujeto comparaciones
siempre estaban disponibles y utilizadas por una serie de investigadores como de su control en el diseño experimental
(véase, por ejemplo, Babkoff et al., 1991a). El diseño fue dirigido a comparar los cambios en las variables
dependientes del primero al segundo y tercer día, y se utilizaron estos cambios como evidencia de los efectos de la
privación del sueño en las distintas tareas. Esto significa que hay muy pocos estudios privación del sueño a largo
plazo que compararon el desempeño en condiciones de ninguna privación del sueño, ya sea con sus propios u otras
materias sujetos rendimiento bajo condiciones de privación de sueño, como es de rigor en los estudios de la privación
del sueño a corto plazo. Los grupos de comparación se utilizaron en los estudios de las intervenciones
farmacológicas, pero con todos los grupos privados de sueño, no se tratan mediante la intervención, los otros, tratada.
De este modo, las comparaciones en el
meta-análisis reportado por Koslowsky y Babkoff (1992) eran de los déficits de rendimiento a
corto plazo frente a la privación de sueño largo plazo, y no de los déficits de rendimiento en
condiciones de privación de sueño frente a la privación no sueño. Su conclusión, por lo tanto,
que los errores de omisión fueron la disminución principal que resulta de la pérdida de sueño y
que la disminución se observa sobre todo en el trabajo de ritmo en lugar de tareas a su propio
ritmo, que tal vez, implica que los lapsos de respuesta es el factor más importante que opera
en la privación del sueño , debe entenderse como limitada a una comparación de corto plazo
frente a la privación del sueño a largo plazo solamente, no a una comparación de la privación
del sueño no con la privación de sueño. En resumen,
El meta-análisis de Koslowsky y Babkoff (1992) fue seguido de varios años más tarde por Pilcher y Huffcutt (1996) que
informó sobre un meta-análisis de 19 estudios, que fueron seleccionados en base a si que proporcionaron la siguiente
información: (1) medios y las desviaciones estándar para los grupos privados de sueño y no con falta de sueño; (2) que
tenían que implicar la privación de sueño corto plazo (<45 h), la privación a largo plazo del sueño (> 45 h) o privación parcial
de sueño (<5 h en un período de 24 h). Los estudios también tenían que usar ya sea una tarea rendimiento cognitivo, una
tarea rendimiento del motor o un estado de ánimo escalar su estudio de meta-análisis mostró que la privación del sueño
afecta al rendimiento, con los sujetos privados sueño de realizar 1. 37 desviaciones estándar inferior a sujetos no privados
sueño que indican que una falta de sueño sujeto en las preformas percentil 50 en el mismo nivel como una falta de sueño
sujeto no en el noveno percentil. la privación del sueño a corto plazo tuvo el mayor efecto sobre tareas complejas y largas. la
privación del sueño a largo plazo afecta el rendimiento en tareas simples y cortas, mientras que la privación parcial de sueño
fue la más perjudicial en cualquiera de las tareas simples o largas. la privación parcial de sueño tuvo un mayor efecto en el
rendimiento que sea corto o privación de sueño a largo plazo; con parcialmente dormir sujetos deprimidos que realizan a nivel
de dos desviaciones estándar inferior a sujetos no con falta de sueño, en comparación con una desviación estándar para los
sujetos con falta de sueño corto y largo plazo. la privación del sueño a corto plazo tuvo el mayor efecto sobre tareas
complejas y largas. la privación del sueño a largo plazo afecta el rendimiento en tareas simples y cortas, mientras que la
privación parcial de sueño fue la más perjudicial en cualquiera de las tareas simples o largas. la privación parcial de sueño
tuvo un mayor efecto en el rendimiento que sea corto o privación de sueño a largo plazo; con parcialmente dormir sujetos
deprimidos que realizan a nivel de dos desviaciones estándar inferior a sujetos no con falta de sueño, en comparación con una desviación estánd
Una serie de cambios importantes en el énfasis de la investigación también han tenido lugar en
los últimos años, acompañada de cambios en los paradigmas y protocolos experimentales
preferidos (Carrier y Monk, 2000). Los primeros estudios examinaron los efectos de la privación total
de sueño de una variedad de duraciones, pero no siempre controlaron los efectos diurnos (Babkoff
et al., 1991b). El uso de protocolos experimentales que estudiaron la privación del sueño y
controlados por el tiempo de efectos de los días midiendo el rendimiento con frecuencia y en
horarios fijos se generalizó en la segunda mitad del siglo 20. También ha habido cambios en los
diseños experimentales de modo que, si bien durante la última parte del siglo 20, se hizo hincapié en
los estudios de largo plazo, además de 48-72 h de privación del sueño por un gran número de
investigadores,
es decir, menos de 45 h de privación de sueño.

La investigación anterior, en general, era más de un carácter descriptivo, con el énfasis en el
descubrimiento y la medición de la fisiológica, los parámetros de comportamiento y ambientales que
resultaron en decremento rendimiento y en una disminución de la excitación subjetiva (Dinges y Kribbs,
1991). Una de las razones fue el énfasis
colocado en los protocolos de la privación del sueño a largo plazo fue el hecho de que no
había dificultad en encontrar efectos negativos sustanciales y constantes de la pérdida de
sueño en el rendimiento con la privación del sueño a corto plazo en comparación con los
robustos decrementos observados con frecuencia la falta de sueño a largo plazo. Además, un
gran número de estudios se dedicaron a prueba una variedad de intervenciones para eliminar
o reducir los efectos de la pérdida de sueño sobre el rendimiento cognitivo, a partir de los
“naturales” (por ejemplo, PNA) a la farmacológica (Babkoff y Krueger, 1992). El protocolo a
largo plazo la falta de sueño era bastante útil para proporcionar una gran base de datos de
información descriptiva cuantitativa en respuesta a tales preguntas de investigación aplicada.
15.1.2.1 Estudios a Largo Plazo del sueño Privación
El siguiente es un resumen parcial de las principales conclusiones de los estudios de los efectos de la privación
del sueño a largo plazo en psicomotor y el rendimiento cognitivo (Babkoff et al, 1991a; Koslowsky y Babkoff,
1992.):
1. Las curvas que representan cambios en el rendimiento, la somnolencia y estado de ánimo durante la privación de
sueño prolongado (48-72 h) tienen ambos componentes monótonas y rítmicas. Los componentes se pueden
separar y los componentes rítmicos examinados por análisis de series de tiempo (por ejemplo, Cosinor,
Demodulación Complex).
2. El componente monotónica es principalmente lineal o exponencial. El componente rítmico es principalmente
circadiano, con un poco de ciclicidad hemi-circadiano menor.
3. Hay un cambio dramático en la mayoría de las curvas de rendimiento en el segundo punto más bajo circadiano de la
pérdida de sueño, después de aproximadamente 44-46 h de vigilia (alrededor de 0.400 a 0.600), seguido de
dramático recuperación parcial el tercer día (Babkoff et al., 1991b).
4. El componente circadiano se vuelve más pronunciado a medida que progresa la privación del sueño (Babkoff
et al., 1991b).
5. Con prolongado la privación del sueño, la mayor la cognitiva o psicomotora
carga el mayor el déficit de rendimiento debido a la pérdida de sueño (Babkoff et al.,
1988).
6. Medidas relacionadas con el tiempo de funcionamiento, como el número de intentos, tiempos de reacción y tiempos de
respuesta, muestran un mayor déficit de hacer medidas de precisión.
7. Los errores de omisión (lapsos) aumentan en mayor medida durante la privación del sueño de hacer los errores de
comisión.
8. Rendimiento vuelve más errático durante la privación prolongada del sueño. Intraindividuales aumenta la
varianza y distribuciones RT desarrollan “largas colas” (Babkoff et al., 2002, Van Dongen y Dinges,
2003).
Las figuras 15.1 y 15.2 son ejemplos de la influencia tanto de la componente homeostático
(monótona) y el componente cíclico en el rendimiento de un rea- lógico
Tarea de razonamiento lógico

100
y = - 0.094x + 86.402
95
R 2 = 0,0689
Exactitud (Porcentaje correcta)
90
85
80
75
70
65
80 400
0 0 0 0
80
0
0
00
00
00
00
00
0
0
00
00
00
80
0
40
40
12
12
16
20
12
16
20
16
20
Las horas del día
Fig. 15.1 exactitud el rendimiento en la tarea de razonamiento lógico durante 72 h de privación de sueño se traza en el eje de
ordenadas en función de la hora del día / noche en la abscisa
Tarea de razonamiento lógico

5.5 y = 0.0157x + 4,2821
5.3 R 2 = 0.3465
5.1
Tiempo de respuesta En la Sec
4.9
4.7
4.5
4.3
4.1
3.9
3.7
3.5
0
0
00
00
00
80
20
80
20
80
20
0
0
14
20
14
20
14
20
Las horas del día
Fig. 15.2 tiempo de respuesta correcta en la tarea de razonamiento lógico durante 72 h de privación de sueño se traza en el eje de
ordenadas en función de la hora del día / noche en la abscisa
soning tarea. Los datos provienen de un estudio anterior, uno de los propósitos de los cuales fue examinar los efectos de
la privación del sueño a largo plazo en el rendimiento cognitivo cuando los errores de omisión (lapsos) fueron retirados de
los datos (Mikulincer et al., 1990). En ese estudio, hemos probado once sujetos en una tarea de razonamiento lógico en
un experimento de privación del sueño 72 h. La tarea razonamiento lógico tenía tres niveles de dificultad, en tres bloques
de ensayos cada uno, que se presentan en un orden aleatorio durante 36 sesiones que fueron espaciadas de 2 h de
separación. Para todos los análisis, los lapsos de respuesta se eliminaron forma los conjuntos de datos. Los lapsos se
definieron como cualquier 10 s intervalo después de la presentación del estímulo sin una respuesta. El 10 s período sin
respuesta fue más de 5 estándar
desviaciones más largo que el tiempo medio de respuesta y 3,8 desviaciones estándar más
largo que el tiempo medio de respuesta más larga entre los once temas. Esta ilustración sigue
la presentación clásica de datos promedio de precisión y tiempo de respuesta para los once
sujetos y hace hincapié en el cambio en el rendimiento como una función de horas de
privación del sueño (Figs. 15.1 y 15.2 respectivamente). Nótese la disminución monotónica en
la precisión de la respuesta y aumento del tiempo de respuesta acompañado de componentes
cíclicos prominentes (Figs. 15.1 y 15.2). Los componentes cíclicos son especialmente
prominentes en los datos de tiempo de respuesta (Fig. 15.2) que muestran picos (mayores
aumentos en los tiempos de respuesta) en el nadir del ritmo circadiano, alrededor de 0400 a
0600 en el segundo y tercer mañanas (48 y 72 h) después de la primera noche sin dormir y
depresiones,
2006). Por tanto, estos datos reflejan la influencia de la vigilia acumulativo y del ritmo circadiano en el rendimiento
razonamiento lógico durante la pérdida de sueño a largo plazo, incluso después de lapsos se han eliminado. curvas
similares para una gran variedad de tareas que tienen formas muy similares han sido reportados en un número de
publicaciones anteriores (por ejemplo, Babkoff et al, 1988, Monk y Carrier, 1997;. Sing et al., 1985). Por ejemplo,
Monk y Carrier (1997) probaron el rendimiento de 18 adultos jóvenes durante 36 h de reposo en cama, sin dormir,
en una tarea de razonamiento lógico. Se informó de que incluso después de microsueños, lapsos de atención y
lentitud general de las respuestas motoras fueron eliminados de los datos no hubo una disminución significativa de
procesamiento cognitivo.
15.1.2.2 Estudios a Corto Plazo del sueño Privación
Como se señaló anteriormente, durante la última década, parece que ha habido un cambio en los protocolos experimentales
preferidas para el estudio de la privación del sueño a largo plazo para el estudio de la privación del sueño a corto plazo, así
como a los protocolos relacionados con el sueño reducido en lugar de la privación total de sueño. Hay varias razones para
este cambio de interés. En primer lugar, se ha producido un cambio en las áreas de investigación, dirigido lejos de la
investigación descriptiva hacia la identificación de los mecanismos neuronales que afectan el rendimiento cognitivo durante la
pérdida de sueño o la reducción del sueño. Probablemente hay varias razones para este cambio a los protocolos de la
privación del sueño a corto plazo. En primer lugar, los protocolos experimentales que ponen a prueba a corto plazo o
moderada privación total de sueño y los protocolos de la privación del sueño parciales pueden servir a este interés de
investigación mejor, ya que la falta de sueño se acumula, las ponderaciones relativas de los componentes homeostáticos y
cíclicos parecen cambiar (véase, por ejemplo, Babkoff et al., 1991a) de tal manera que el componente cíclico puede
convertirse en la principal fuente de varianza y comienzan a abrumar a los datos, mientras que entre pronto en la privación
del sueño, la dos factores importantes pueden ser identificados y estudiados con mayor facilidad, por separado. Además, la
privación de sueño de menos de 45 h y parcial o reducido, en lugar de, la privación total de sueño, también puede ser más
representativa de muchas situaciones de la vida real, especialmente las situaciones que requieren el rendimiento óptimo del
personal médico y de seguridad. los dos factores principales pueden ser identificados y estudiados con mayor facilidad, por
separado. Además, la privación de sueño de menos de 45 h y parcial o reducido, en lugar de, la privación total de sueño,
también puede ser más representativa de muchas situaciones de la vida real, especialmente las situaciones que requieren el rendimiento óptimo
Sin embargo, hay una tercera, más importante, la razón para el cambio en el interés de investigación para el corto y
moderado de los protocolos de la privación del sueño y largo plazo, un cambio de énfasis teórico en las últimas 2
décadas. Hasta la década de 1990, muchos investigadores diseñaron sus estudios e interpretan sus resultados en
términos de la teoría de la excitación de la privación del sueño. Ellos argumentaron que una reducción en la duración del
sueño afecta al rendimiento al causar la disminución de la excitación y el procesamiento cognitivo más lento (Babkoff et
al, 1985;. Harrison y Horne, 2000a; Kjellberg, 1977; Wilkinson, 1965; Williams et al, 1959;. Wilkinson, 1990 ). Dinges y
Kribbs (1991) han señalado que la mayoría de los estudios de la privación del sueño y el rendimiento informó cambios
globales en la capacidad de rendimiento, cambios que pueden haber sido mediadas tanto por microsueños y fallas en la
atención como por alteraciones más sutiles o profundas en el procesamiento de información debido a la falta de sueño.
De hecho, Wilkinson (1990) argumentó que la falta de sueño reducido el nivel de excitación no específica, pero no tuvo
ningún efecto específico. De acuerdo con esta hipótesis, no hubo diferencias intrínsecas en decremento desempeño
entre diferentes tareas, ya que la principal fuente de varianza afectada por la falta de sueño era básicamente el mismo
para el rendimiento en todas las tareas, disminución de la excitación. La naturaleza de la tarea en sí era aparentemente
de menor importancia. Por otra parte, de acuerdo con la hipótesis de la excitación, el efecto de la privación del sueño
sería más evidente en el desempeño de una tarea monótona que mide las habilidades básicas, por ejemplo, el tiempo
de reacción o vigilancia.
La hipótesis alternativa importante, propuesto por Horne y sus colegas es el 'neuro-psicológica

perspectiva basada en el sueño', que postula que la pérdida de sueño afecta a diferentes partes del cerebro
de forma diferencial (Harrison y Horne, 1998, 2000a, b). Harrison y Horne (2000a, b) han argumentado que la
reducción del sueño principalmente impactos las funciones asociadas con corteza pre-frontal actividad (PFC).
La corteza prefrontal es una de las primeras regiones del cerebro que se verán afectados por la privación del
sueño (por ejemplo, Drummond et al, 2000, 2001;.. Muzur et al, 2002; Thomas et al., 2000). Algunos trabajos
recientes, incluso se indica que la recuperación de la activación prefrontal puede no estar completamente
restaurado por la recuperación del sueño. Wu et al. (2006) estudiaron la privación del sueño y la recuperación
del sueño en sujetos normales e informó de que la privación de sueño resultó en una disminución significativa
en el metabolismo relativo de la corteza frontal, el tálamo y el cuerpo estriado. Se informó que la recuperación
del sueño sólo tuvo un efecto restaurador parcial en función del lóbulo frontal y sugieren que el sueño puede
ser especialmente importante para el mantenimiento de la actividad del lóbulo frontal. De acuerdo con la
hipótesis neuropsicológica basada sueño, incluso con relativamente leve a moderada pérdida de sueño (24
h), tareas que dependen de la actividad cortical prefrontal intacta altamente mostrarán déficit. Estos
investigadores predicen que el déficit debido a la falta de sueño afecta principalmente a tareas complejas que
miden las habilidades relacionadas corticales superiores, tales como: habilidades del lenguaje en la
comunicación, el pensamiento divergente, la creatividad y la flexibilidad cognitiva.
El incremento en el uso de los protocolos de la privación del sueño a corto plazo se ha visto acompañada por el uso de
mediciones de resonancia magnética funcional y PET de cambios regionales y globales en la actividad cerebral asociados a
la privación del sueño. Debido a la reciente énfasis dado a la hipótesis neuropsicológica basada sueño muchos de los
recientes estudios de resonancia magnética funcional de la privación del sueño han probado la actividad cerebral durante la
realización de
tareas que implican algún tipo de control ejecutivo y se han centrado en las regiones frontales del cerebro. El
rendimiento en estas tareas se ve afectada por la falta de sueño corto plazo para que los resultados significativos se
pueden obtener con menos gasto y menos desgaste de los sujetos (véase, por ejemplo, Drummond et al, 2000, 2001;.
Habeck et al., 2004, Lim et al., 2007; Stricker et al, 2006).. Los estudios más recientes que utilizan corta a moderada
(<48 h) de los protocolos de privación del sueño puede por tanto decir que han contribuido mucho a nuestra
comprensión de la participación de las regiones cerebrales regionales en la pérdida de sueño.
15.1.3 Un multi-variable de enfoque para comprender el impacto de la privación

total de sueño en el rendimiento
En las siguientes secciones se presenta una amplia discusión de los efectos de la privación
total de sueño sobre el rendimiento cognitivo a partir de datos representativos de los
protocolos de la privación del sueño a corto plazo y largo plazo, así como discutir las
contribuciones de los diferentes protocolos y sus implicaciones teóricas. Las figuras se
muestran para ilustrar los puntos principales. El principal objetivo del presente capítulo es
presentar el punto de vista de que los efectos de la privación del sueño sobre el rendimiento
cognitivo no son uniformes, ya sea con respecto a la tarea o en relación con el tiempo
transcurrido desde la última época del sueño. El argumento se desarrolla para demostrar que
el impacto de la pérdida total de sueño sobre el rendimiento cognitivo no representa una
fuente de varianza sino que refleja múltiples fuentes de variación. Primero, creemos que las
ponderaciones relativas de los componentes homeostáticos y cíclicos en los conjuntos de
datos de las diversas variables dependientes fisiológicas y de comportamiento normalmente
medidos durante la privación del sueño pueden variar con el tiempo y que los coeficientes
pueden diferir de una variable dependiente a otro. Es decir, que una tarea puede ser más
sensible al impulso homeostático para el sueño que al ritmo diurno o circadiano, mientras que
otra tarea puede ser más sensibles al ritmo circadiano que al impulso homeostático para
dormir. Por ejemplo, la pendiente de disminución de rendimiento para una tarea como una
función de acumulación de la pérdida de sueño puede ser más pronunciada que para otra
tarea; mientras que la amplitud de las oscilaciones en los datos de rendimiento de la segunda
tarea puede ser mayor que en la primera tarea. Además,
En segundo lugar, también creemos que, de acuerdo con la perspectiva basada en el sueño neuro-psicológico de
Harrison y Horne (1998) que las diferentes tareas que se basan en la actividad intacta de diferentes partes del cerebro se
ven afectadas de manera diferente por la pérdida de sueño, dependiendo del impacto de la pérdida de sueño en aquellas
regiones del cerebro asociadas con el desempeño de las tareas. La expresión más simple de este segundo punto podría
ser, por ejemplo, que la pérdida de sueño a corto plazo puede afectar a una tarea más de lo que afecta a otra tarea. La
predicción más simple es, entonces, que las diferentes tareas psicomotoras y cognitivas, asociados con diferentes
mecanismos cerebrales y / o regiones del cerebro pueden
ser afectados de manera diferente por la falta de sueño. Además, estas propuestas tienen importantes
implicaciones teóricas y prácticas así. Si más de un mecanismo neuronal está implicado en la disminución del
rendimiento debido a la falta de sueño y la restricción del sueño en cualquier momento, cualquier intervención
que se propone que se dirige a uno solo de los mecanismos no pueden ser completamente exitoso en mejorar
los efectos de la pérdida de sueño. Múltiples fuentes de variación en la causa de disminución de rendimiento
requieren múltiples formas de tratamiento para eliminar o reducir decremento. Estos puntos se discutieron e
ilustran lo largo del capítulo principalmente por citar evidencia de disociaciones. El primer argumento, presentado
en la primera sección (A) se refiere a las ponderaciones relativas de los componentes homeostáticos y
circadianos en dos conjuntos de datos medidos durante la privación de sueño largo plazo. Evidencia será citado
que separa los efectos de la homeostático de los factores circadianos en la privación del sueño a largo plazo en
dos conjuntos de datos, la temperatura corporal y puntuaciones de somnolencia subjetiva, y muestra que para el
sujeto individual, sólo un factor es común a ambas variables dependientes . El segundo argumento se presenta
en dos secciones, una sección (B) cita evidencia de un estudio sobre los efectos de diferentes medidas o
tratamientos en dos tareas de rendimiento diferentes, los cuales se vieron afectados por la pérdida de sueño,
pero que respondió de manera diferente a los dos tratos; mientras que la última sección (C) cita evidencia de un
estudio que compara los efectos de la privación del sueño a corto plazo en diferentes tareas de rendimiento
cognitivo.
15.1.3.1 largo plazo privación del sueño: La somnolencia y la temperatura corporal
Aunque a largo plazo los resultados de la privación del sueño en una variedad de cambios de comportamiento,
de motivación y de rendimiento (Angus y Heselgrave, 1985; Babkoff et al, 1985, 1988, 1991a;. Dinges y Kribbs,
1991; Johnson, 1982; Menores y Waterhouse, 1981 ;. Mikulincer et al, 1989), el resultado más obvia se
aumenta la somnolencia (Babkoff et al, 1991b;. Dinges y Kribbs, 1991;. Dinges et al, 1984; Menores y
Waterhouse,
1981). latencia del sueño tal como se mide por la prueba de sleeplatency múltiple (MSLT) alcanza
un mínimo después de aproximadamente 24-30 h de la pérdida de sueño (Dinges et al., 1984).
calificaciones somnolencia subjetiva, sin embargo, continúan cambiando dinámicamente durante la
privación del sueño y proporcionar información sobre los cambios en la somnolencia, incluso
durante largos períodos de pérdida de sueño. Cognitiva disminución de rendimiento también
comienza temprano y continúa aumentando durante todo el episodio privación del sueño. Un
aumento monotónico, reflejando los efectos homeostáticos de vigilia acumulado, y las oscilaciones,
principalmente circadiano (Babkoff et al, 1991b, 1992;.. Dinges et al, 1984) caracteriza
clasificaciones de somnolencia subjetiva, así como datos psicomotoras y el rendimiento cognitivo
durante la privación de sueño.
La influencia de los componentes tanto homeostáticos y cíclicos en datos fisiológicos y el rendimiento en los
protocolos de la privación del sueño a largo plazo será discutida en esta sección e ilustrado por varias figuras,
tomada a partir de dos estudios no publicados que tuvieron lugar durante la década de 1990 en dos laboratorios
diferentes, uno en los EE.UU., uno en Israel.
Hay dos razones principales para el uso de la temperatura corporal y la somnolencia subjetiva como ejemplos de los
efectos de la privación del sueño a largo plazo. La primera razón es que la temperatura del cuerpo, clásicamente, ha jugado
un papel tan importante como predictor del sueño en el sueño normal no, privados, las circunstancias. Por ejemplo, hace
muchos años, se informó que duermen mal a tener una mayor temperatura corporal que los que duermen bien (Williams y
Williams, 1966). Calentamiento del cuerpo durante el ejercicio produce una cantidad relativamente mayor de sueño de ondas
lentas (SWS) en el EEG durante el episodio posterior del sueño (Horne, 1988). calefacción cuerpo pasiva se ha informado
para retrasar la fase del ritmo de la temperatura corporal central, aumentar SWS y mejorar la calidad del sueño en pacientes
con insomnio mayores femeninos (Dorsey et al., 1999). Inducida experimentalmente disminución de la temperatura rectal se
informó para aumentar etapa 4-sueño (Sewitch et al., 1986). sueño REM puede ser especialmente sensible a la temperatura
corporal elevada particularmente en las mujeres que menstrúan (Baker et al., 1999). Sin embargo, no todos los factores que
afectan las características del sueño impacto de la temperatura corporal. Por ejemplo, la fase del ciclo menstrual y los
anticonceptivos hormonales pueden influir significativamente en la temperatura corporal sin afectar el sueño (Baker et al.,
2001). De hecho, parece que es el componente rítmico de la temperatura del cuerpo que está más relacionada con las
características del sueño. Aunque una temperatura corporal baja puede no ser un requisito previo necesario para el sueño
(Broughton, 1989), la duración del sueño parece ser dependiente de la temperatura corporal al inicio del sueño (Åkerstedt y
Gillberg, 1981; Czeisler et al, 1980;.. Zully et al, sueño REM puede ser especialmente sensible a la temperatura corporal
elevada particularmente en las mujeres que menstrúan (Baker et al., 1999). Sin embargo, no todos los factores que afectan
las características del sueño impacto de la temperatura corporal. Por ejemplo, la fase del ciclo menstrual y los anticonceptivos
hormonales pueden influir significativamente en la temperatura corporal sin afectar el sueño (Baker et al., 2001). De hecho,
parece que es el componente rítmico de la temperatura del cuerpo que está más relacionada con las características del sueño. Aunque una temp
1981). La mayoría de despertares por sujetos desincronizado se producen en la fase ascendente del ritmo de
la temperatura (Czeisler et al., 1980). Además, aunque la temperatura del cuerpo conserva un ritmo circadiano
sin cambios, hay una pequeña, pero consistente reducción general durante la privación de sueño (Babkoff et
al, 1991a;.. Dinges et al, 1987; Horne, 1988).
La segunda razón para ilustrar la contribución a la información basada en mecanismos neuronales

asociados con los efectos de la falta de sueño por el Protocolo de la privación del sueño a largo plazo con
la temperatura del cuerpo y los datos de la somnolencia subjetiva es la hipótesis de pie durante mucho
tiempo que especialmente durante la privación de sueño a largo plazo, hay una relación inversa entre la
temperatura corporal y valoraciones subjetivas de somnolencia. La posibilidad de tal relación parece estar
apoyado por Wright et al. (2002) quienes estudiaron sujetos no con falta de sueño utilizando un protocolo
experimental desynchrony forzada, que permitió la evaluación de la relación entre la temperatura corporal y
el rendimiento, mientras que el control de la fase circadiana y las horas de vigilia. Ellos encontraron que la
memoria de trabajo, somnolencia subjetiva y el 10% más lento de los tiempos de reacción se mejoraron
cuando se elevó la temperatura del cuerpo. Llegaron a la conclusión de que el aumento de la temperatura
corporal se asoció con un mejor rendimiento y el estado de alerta, y que la temperatura del cuerpo modula
la función neuroconductual en los seres humanos. Los resultados reportados por Wright et al. (2002) para
los sujetos con falta de sueño no plantea la cuestión de si y en qué medida es la excitación subjetiva o su
inversa, la somnolencia subjetiva, relacionada con, o modulado por cambios en la temperatura corporal
durante la privación de sueño a largo plazo. De hecho, varios estudios de fármacos que contrarrestan los
efectos de la privación del sueño también parece apuntar a una relación entre la temperatura corporal y la
somnolencia subjetiva.
mantener o incluso aumentar la temperatura del cuerpo, por ejemplo: anfetamina;, metilfenidato,
Dexedrine, modafinil (McLellen (Newhouse et al, 1992 Pigeau et al., 1995). (Babkoff et al., 1992) (Caldwell
et al., 1995) et al, 2003;... Pigeau et al, 1995), nicotina (Jessen et al, 2003) y cafeína (Beaumont et al,
2001;.. Wright et al, 1997a, b, c).
Hace más de 30 años, Froberg (1977) ilustra una relación inversa bastante clara entre el grupo promedio de
la temperatura corporal y el grupo promedio de calificaciones somnolencia subjetiva en sujetos con falta de
sueño. El argumento se hizo que cuando se suspende el sueño, la influencia del marcapasos circadiano
endógeno (como se mide por la temperatura del cuerpo) predomina en la determinación de las oscilaciones
circadianas en somnolencia, lo que resulta en un paralelismo entre la temperatura corporal y la somnolencia
subjetiva (Monk, 1987, 1991 ). Tal relación sería muy importante para los cambios de modelado en somnolencia
durante periodos de pérdida de sueño a largo plazo. Sin embargo, aunque asumido, la generalidad de la
relación entre la temperatura corporal y la somnolencia subjetiva durante la privación de sueño a largo plazo no
se ha demostrado. Más importante, sin embargo, es que, de acuerdo con esta hipótesis, la temperatura corporal
debe predecir la somnolencia subjetiva en el sujeto individual durante la privación del sueño (Froberg, 1977;
Monk, 1991). Esta última hipótesis también nunca ha sido formalmente, directamente a prueba.
La manifestación de Froberg (1977) de que las calificaciones promedio de somnolencia del grupo durante la privación
del sueño es una imagen especular de la temperatura corporal promedio no demuestra la naturaleza de la relación entre
las dos variables en el sujeto individual. En primer lugar, tanto la temperatura corporal y el cambio somnolencia subjetiva
monótona y rítmicamente durante la privación de sueño. Ni una comparación de los promedios de grupo ni una
correlación de los datos en bruto solo pueden aclarar cuáles de los componentes subyacentes en los dos conjuntos de
datos están relacionados y que no lo son. En segundo lugar, los datos de grupo pueden oscurecer la forma de las curvas
de los sujetos individuales mediante el suavizado o un promedio de las oscilaciones de orden superior (Babkoff et al,
1991a;. Sing et al., 1985). Dado que los cambios en el estado de alerta también pueden tener un componente
hemicircadian (Mitler y col.,
1988), la oscilación diurna segundo orden pueden desempeñar un papel en la relación de la temperatura corporal
y la somnolencia, pero ser enmascarados en los datos promediados. En tercer lugar, desde la primera parte de la
privación a largo plazo del sueño es idéntico a un horario nycthemeral, la relación entre la somnolencia subjetiva y
la temperatura corporal debe cambiar de una, que no es paralela, a una que es una imagen inversa, espejo, en el
transcurso de la privación del sueño. Esto implica un cambio dinámico en la relación entre la temperatura corporal
y la somnolencia subjetiva durante la privación del sueño que puede ser difícil de analizar si se correlacionan sólo
los datos en bruto.
Los análisis abordan dos preguntas en la base de datos. La primera pregunta relacionada con la generalidad de la
relación de imagen especular pretendida entre el grupo de un promedio de la temperatura corporal y datos somnolencia
subjetiva (Fröberg, 1977). Esta pregunta es una reformulación de la propuesta se ha indicado anteriormente en relación
con la posibilidad de que los factores homeostáticos y cíclicos, tanto prevalecen en conjuntos de datos de la privación del
sueño y largo plazo, pueden tener diferentes ponderaciones para diferentes variables dependientes. La segunda cuestión
relacionada con el alcance y la forma de esa relación para el sujeto individual de la temperatura corporal y las
clasificaciones de la somnolencia subjetiva durante la privación de sueño a largo plazo.
2.5 Babkoff, Bar-Ilan, Israel Neville,

Brooks AFB, EE.UU.
Temperatura corporal en las puntuaciones z
1.5 2
0.5 1
- 0,5 0
-1
- 1.5
-2
00
00
00
11
12
13
0
0
0
00
00
00
00
00
00
0
0
60
20
30
40
70
80
21
18
23
16
22
17
Las horas de día / noche
Fig. 15.3 La temperatura del cuerpo (en las puntuaciones Z) se traza en el eje de ordenadas en función de la hora del día / noche en la abscisa
para dos estudios (ver explicación en el texto)
Dado que las calificaciones de la somnolencia subjetiva y la medición de la temperatura corporal son una
característica de la mayoría de los estudios de privación de sueño a largo plazo, se analizaron los datos de dos
estudios independientes, diferentes para obtener una descripción más general de los cambios en estas variables. Los
cambios en la temperatura corporal y la somnolencia subjetiva durante 46-72 h de privación de sueño se describen y
las relaciones entre estas variables se analizan para los sujetos individuales.
Para este análisis se utilizaron datos de dos experimentos que se realizaron en el pasado. Los cambios
en la temperatura corporal y clasificaciones de la somnolencia subjetiva durante 46-72 h de privación de
sueño se midieron en dos experimentos independientes en dos lugares diferentes: Bar-Ilan, Ramat-Gan,
Israel (1988) y Brooks Air Force Base, San Antonio, Texas, EE.UU. (1998) (French et al., 2006).
Temperatura Media cuerpo se muestra como una función del tiempo de días para los dos estudios en la Fig.
15.3. Los dos conjuntos de datos se solapan ampliamente, especialmente de la mañana del segundo día, y su
característica más sobresaliente es la oscilación rítmica, indicando los cambios diurnos significativas (Bar-Ilan: F
(11,88) = 15,94, p <0,0001; Brooks AFB : F (23, 299) = 20,77, p <0,0001), cuyos picos y valles ocurrir a
alrededor de 19: 00-20: 00 y 03: 00-06: 00, respectivamente (Duncan pruebas de rangos múltiples, p <0,05).
Comparación de los datos al comienzo de cada estudio con los datos al final de cada estudio indica una ligera
reducción general de la temperatura con el tiempo, 0.09 ° C durante los 72 h de privación de sueño en el
estudio Bar-Ilan (t (8) = 3,813 , p <0,002) y 0.167 ° C por encima del 46 h de privación de sueño en el estudio
Brooks AFB (F (1, 13) = 10,15, p <0,0072).
La caída pequeña, pero constante de la temperatura corporal durante la privación de sueño a largo plazo se
ha ilustrado en una serie de estudios, que comenzó hace unos 50 años. Por ejemplo, Murray et al. (1958)
registraron la temperatura oral 10 veces durante cada
2.5
1.5 2
SSS en puntuaciones Z
0.5 1
- 0,5 0
Babkoff, Bar-Ilan, Israel Neville,
-1
Brooks AFB, EE.UU.
- 1.5
-2
0
0
00
00
00
00
00
00
00
00
60
60
60
0
12
18
24
12
18
24
12
18
24
Horas del día / noche
Fig. 15.4 calificaciones somnolencia subjetiva en la escala de somnolencia de Stanford (SSS) (en las puntuaciones Z) se representan en el eje de
ordenadas en función de la hora del día / noche en la abscisa para dos estudios (ver explicación en el texto)
un periodo de 24 h mientras se somete a los participantes a 98 h de privación de sueño. Mientras que un ritmo
circadiano se mantuvo evidente en todo el estudio de la privación del sueño, los mínimos de temperatura y máximos se
cambiaron progresivamente inferior. El mecanismo para la disminución global de la temperatura corporal durante la
privación del sueño no ha sido identificado positivamente (Kelly, 2007). Algunos investigadores han afirmado que esto
es debido a la actividad general reducida; otros han argumentado que es debido a un cambio en la sensibilidad de la
termorregulación (Savourey y Bittel, 1994). Aumento de la sensibilidad del sistema de termorregulación, debido a la
pérdida de sueño se informó en un estudio de los sujetos varones, que, cuando es desafiado por una prueba en frío
mostró una mayor temperatura de la piel después de 27 h de privación de sueño que los sujetos no privados sueño
(Savourey y Bittel,
1994). Del mismo modo, Landis et al. (1998) sugirieron que las personas con falta de sueño pueden tener menor capacidad
para calentar, incluso a temperaturas que se consideran relacionados con el confort térmico.
ANOVA de dos vías para medidas repetidas se realizaron en las votaciones de somnolencia para
determinar si diferían entre los estudios o días. clasificaciones de la somnolencia subjetiva aumentan
monotónicamente, pero también muestran claras oscilaciones rítmicas, cuya amplitud parece aumentar con el
tiempo (Fig. 15.4). Hay un aumento significativo en los índices de somnolencia desde el primero hasta el
segundo día en el estudio Brooks y, en el caso del estudio de Bar-Ilan en el segundo y tercer día (Bar-Ilan: F
(2,16) = 42.53, p <0,0001; Brooks AFB: F (1,13) = 97,93, p <0,0001). calificaciones Somnolencia también
cambiaron significativamente a través de las horas del día (Bar-Ilan: F (11,88) = 16.9, p <0,0001; Brooks AFB: F
(23,299) = 21.4, p <0,0001).
Tabla 15.1 Porcentaje de varianza explicada de los componentes monótonas y rítmicas analizados por regresión lineal y la
demodulación compleja (CD). por ciento de la varianza explicada media (± DE)
Universidad Bar-Ilan en Brooks AFB, San

Ramat-Gan, Israel Antonio, TX, EE.UU.
Componente Temperatura N = 9 SSS (H) N = 9 Temperatura N = 14 N = 14 SSS

Lineal 13 (13,47) 48,29 (14,14) 14,77 (13,81) 60,58 (14,16)
circadiano 51,8 (13,85) 23,68 (19,19) 54,41 (9,99) 31,51 (9,37)
Hemicircadian 5,87 (4,44) 3,70 (3,75) 8,29 (3,06) 1,95 (1,92)
Total 70,67 (14,77) 75,68 (9,0) 77,47 (11,39) 94,04 (4,02)
Se analizaron los datos de la temperatura y la somnolencia de cada uno de los sujetos para lineal, 1,2 componentes
circadianos y hemicircadian por Demodulación Complex (CD) (Babkoff et al, 1988, 1991a;. Sing et al, 1985;..
Wang et al, 2007).
Después de regresión lineal, los residuos se analizaron por CD, utilizando un filtro circadiano. Los segundos
residuos de orden se analizaron mediante un filtro hemicircadian. Juntos, los tres componentes representan
aproximadamente el 72-94% de la varianza (tabla
15,1), aunque cada uno de los componentes difiere en su contribución a la variación de la temperatura
corporal y la somnolencia subjetiva. La pequeña disminución global de la temperatura corporal se refleja en
la 13 a 14,77% de la varianza explicada por la componente lineal en los dos estudios. En contraste, el
componente lineal representa
48.29% de la varianza de las calificaciones de SSS en el estudio de Bar-Ilan y de 60,58% de la varianza en el
estudio de la Base Aérea Brooks, lo que refleja el gran aumento global de la somnolencia subjetiva. representa El
componente circadiano para 51,8-54,41% de la varianza de la temperatura corporal en los dos estudios, pero
para sólo aproximadamente
23,68 a 31,51% de la varianza de las calificaciones de SSS en los dos estudios. La cantidad de varianza explicada
por el componente hemicircadian en la temperatura del cuerpo es ligeramente más grande (5,87 a 8,29%) que para la
somnolencia subjetiva (1,95-3,7%).
Por tanto, estos resultados apoyan el argumento de que los factores homeostáticos y circadianos no se distribuyen de
la misma manera en la temperatura corporal y conjuntos de datos de la somnolencia subjetiva, incluso en la misma
población de sujetos sometidos a las mismas condiciones de la pérdida de sueño. La segunda pregunta que hicimos de
estos datos fue: ¿Los dos conjuntos de datos comparten las mismas fuentes de varianza? Es decir, se puede predecir el
nivel de somnolencia subjetiva de un tema determinado durante la privación de sueño a largo plazo de los cambios en su /
su temperatura corporal? Las correlaciones entre la somnolencia subjetiva y el cuerpo
1 Análisis de componentes circadianos y Hemicircadian por Demodulación Complex (CD) requiere la entrada de números divisibles
por 12 y 24. Dado que sólo 45 mediciones se hicieron en el experimento Brooks AFB, hemos añadido tres variables ficticias, una
antes de la primera medición y dos después de la última de medición para el análisis de CD. Las adiciones fueron los promedios
de los dos anteriormente y / o últimas mediciones. Los datos se analizaron mediante ANOVA y sin las adiciones y con las
adiciones y encontraron para no diferir.
2 Se ensayaron diversas alternativas a una pendiente lineal, por ejemplo, la transformación de las variables dependientes, y un ajuste exponencial
de registro. La cantidad de varianza explicada por las ecuaciones de regresión alternativos estaban dentro de 3-4% de que se explica por una
ecuación lineal. Nosotros, por lo tanto, optó por utilizar el mejor ajuste lineal.
Tabla 15.2 Las correlaciones entre la temperatura del cuerpo, y las clasificaciones de la somnolencia subjetiva. Los datos en bruto, lineal, componentes
circadianos y hemicircadian. La media de los intervalos de confianza de I y 95%
Universidad Bar-Ilan, Ramat-Gan, Israel N Brooks AFB, San Antonio, TX, EE.UU. N
=9 = 14
Los datos en bruto (BT y SSS) -0,42 (0,11) -0,44 (0,136)

Lineal 0.31 0.28
circadiano -0.66 una ( 0,15) -0.57 una ( 0.18)
Hemicircadian -0,05 (0,34) -0,48 (0,20)
una Para df = 8; r> 0,63, p <0,05. Para df = 13; r = 0,514, p <0,05.
se realizaron temperatura para cada sujeto por separado, utilizando sus 36 pares de datos en el estudio Bar-Ilan y
48 pares de datos en el estudio Brooks AFB para los datos en bruto, los componentes circadianos y hemicircadian.
Este análisis dio una sola correlación por sujeto. Las correlaciones se promediaron para los sujetos en cada
estudio y los intervalos de confianza del 95% evaluados (Tabla 15.2). La correlación de la componente lineal se
realizó en todos los sujetos en cada estudio ya que cada sujeto proporciona sólo una medida de la pendiente de la
temperatura corporal y calificación de la somnolencia cada uno (Tabla 15.2).
Las correlaciones entre la temperatura calificaciones somnolencia y el cuerpo fueron negativos como se
esperaba, pero no fueron significativas. Ni la pendiente de la regresión lineal ni los componentes hemicircadian de
la temperatura del cuerpo se correlacionaron con los de la somnolencia subjetiva. Sólo los componentes
circadianos de la temperatura corporal y la somnolencia fueron significativas y una correlación negativa (-0,57 <r
<-0,66).
A pesar de que los protocolos experimentales, procedimientos y condiciones eran algo diferentes en
los dos estudios, la relación entre la temperatura corporal y la somnolencia subjetiva en el nivel del
participante individual fueron muy similares. Este hallazgo refleja la robustez y generalidad del
componente circadiano de esa relación durante la pérdida de sueño a largo plazo. Los componentes
circadianos de la temperatura corporal y la somnolencia subjetiva fueron significativas (-0,57 <r <0,66) y
la cuenta de entre 32 a 43,5% de la varianza. Sin embargo, hay que recordar que representa el
componente circadiano para el 24-31% de la varianza de la somnolencia subjetiva, mientras que
representa el 51,8 a 54% de la variación de la temperatura corporal. Por lo tanto, la ponderación de
predicción del componente circadiano sería de alrededor de 17% de los datos en bruto, máximo. Por
consiguiente, llegamos a la conclusión de que las correlaciones no son lo suficientemente grandes como
para apoyar la hipótesis de que la temperatura del cuerpo puede ser usado para predecir la
somnolencia subjetiva, o viceversa. Además, concluimos que aunque el lineal, componentes circadianos
y hemicircadian puede ser una fuente significativa de variación en la temperatura corporal y la
somnolencia subjetiva, sólo el circadiano es común a ambas variables. Por lo tanto, el paralelismo se
encontró entre la temperatura promedio de grupo cuerpo y la somnolencia subjetiva durante la privación
de sueño a largo plazo y protocolos desynchrony forzadas (Fröberg, 1977; Gillberg y Åkerstedt, 1981;
Monk, 1987, 1991;. Johnson et al, 1992) es probablemente debido principalmente, al ritmo circadiano
endógeno que es común a ambas variables. El apoyo más reciente para esta hipótesis fue
proporcionada por Kräuchi et al.
sistema termorregulador como se mide por la temperatura central. Sin embargo, el ritmo circadiano de la
somnolencia se correlacionó de manera significativa y de enganche de fase con la temperatura corporal central.
Llegan a la conclusión de que el sistema termorregulador humano parece ser independiente de la presión
homeostática a dormir, pero la modulación circadiano del sueño es, sin duda asociadas con cambios
termorreguladores.
El componente hemicircadian representó la menor cantidad de varianza tanto de la temperatura corporal
(5,87-8,29%) y la somnolencia subjetiva (1,95-3,7%). Este hallazgo más la ausencia de cualquier correlación
significativa entre los componentes hemicircadian de la temperatura corporal y la somnolencia subjetiva pueden
ser de interés a la luz de la presencia informado de un ritmo hemicircadian en accidentes de tráfico relacionados
con la fatiga (Mitler et al, 1988;. Summala y Mikkala , 1994). Al parecer, aunque puede haber un componente
hemicircadian significativa en los índices de somnolencia de los sujetos con falta de sueño, es muy pequeña y
no es bloqueado en fase con el componente hemicircadian de su temperatura corporal.
Estas conclusiones son, por lo tanto, similar a las conclusiones de otros investigadores con
respecto a la relación de la temperatura corporal y la somnolencia durante una h horario normal 24
(Monk, 1987, 1991). La temperatura del cuerpo no predice directamente la somnolencia subjetiva
durante la privación de sueño a largo plazo, a pesar de la aparición de paralelismo entre la
temperatura y la somnolencia calificaciones cuerpo grupo promediado (figs. 15.3 y 15.4),
probablemente debido a que las dos variables no comparten todas las fuentes de variación en el
mismo grado. El componente monótona de la somnolencia subjetiva durante la privación del sueño es
muy fuerte, mientras que la de la temperatura corporal, aunque significativa, es más débil. Tanto la
temperatura corporal y la somnolencia subjetiva tienen componentes significativos hemicircadian, pero
no se correlacionan significativamente entre sí.
La sugerencia de múltiples fuentes de variación en la temperatura corporal y la somnolencia subjetiva, algunos

de los cuales son compartidos y otros, no, implica que puede haber manipulaciones experimentales que afectan a
la temperatura del cuerpo durante la pérdida de sueño, pero no afectan a la somnolencia subjetiva. Esto es
especialmente cierto si la manipulación no actúa sobre el mecanismo circadiano, compartido por las dos variables.
Un ejemplo de una manipulación que dio lugar a una disociación, es decir, el desacoplamiento de la temperatura
corporal de la somnolencia subjetiva se informó hace 20 años (Dinges et al.,
1987). Hacer la siesta durante la primera parte de un protocolo de privación de sueño 54-h tendía a prevenir la
disminución de la temperatura corporal durante el período de privación de sueño posterior, pero no afectó clasificaciones
de somnolencia (Dinges et al., 1987).
Estos datos proporcionan un buen ejemplo de una disociación, disociación o no equivalencia entre los efectos de
la privación del sueño sobre diferentes variables dependientes que son probablemente debido a las diferencias entre
las fuentes de variación de las variables dependientes. Tales resultados pueden tener implicaciones importantes para
los intentos que se han hecho para modelar y predecir los cambios en el rendimiento durante moderado a la
privación del sueño a largo plazo, ya que estos resultados implican que los pesos relativos de los factores
circadianos y homeostáticos en los efectos de la privación del sueño pueden diferir entre las diversas variables
dependientes (véase, por ejemplo, Gross et al., 2006). Estas ilustraciones también pueden servir como una
introducción a las siguientes secciones que se ocupan
con los efectos de la privación del sueño sobre la disminución de rendimiento en diferentes tareas y de las
intervenciones o tratamientos destinados a reducirlo (véase, por ejemplo, Babkoff y Krueger, 1992; Babkoff et al.,
2002).
15.1.3.2 Corto Plazo privación del sueño: Tiempo de reacción de elección (CRT) Versus
memoria de trabajo - Efectos de la privación del sueño, luces brillantes y
Cafeína
Entre las tareas de rendimiento que se encuentran con mayor frecuencia como parte de la batería de pruebas tanto en los
estudios de la privación del sueño a corto plazo y largo plazo son el tiempo de reacción de elección (CRT) y de una u otra
forma de una tarea de memoria de trabajo verbal. (Véase, por ejemplo, Babkoff et al, 1985, 1988, 1991, 2002;. Dinges y
Kribbs, 1991;. Pilcher et al,
2007). Estos son probados y verdaderos tareas que generan los datos de rendimiento muy fiable y estable que se ven
afectados tanto por la falta de sueño corto y largo plazo y por lo general responde a una variedad de intervenciones. Sin
embargo, como vamos a tratar de desarrollar a continuación, un análisis más detallado debe indicar que cualquier
conclusión de la equivalencia de los mecanismos neuronales asociados con los efectos de la pérdida de sueño en el
rendimiento o en las acciones de diversas intervenciones en estas dos variables dependientes podría ser incorrecta .
El propósito original del estudio que se volvió a analizar en esta sección (Babkoff et al., 2002) era poner a prueba
dos tratamientos de intervención en psicomotricidad y el rendimiento cognitivo durante un horario de trabajo del turno
de noche en individuos que no habían dormido durante el día antes de la turno de noche horario de trabajo. Dos
intervenciones fueron probados: (1) 1 h de exposición a luces muy brillantes a mitad de camino en el horario nocturno
trabajo por turnos; y (2) la ingestión de 200 mg de cafeína. En la siguiente sección se explican los antecedentes de
ese estudio.
Antecedentes de Estudio Luz brillante-cafeína
Desde la década de 1990 hasta la actualidad, un gran número de estudios de laboratorio han demostrado que la
iluminación brillante (1.000-5.000 lx) puede mejorar el rendimiento cognitivo nocturna, atenuar la reducción circadiano
de la temperatura corporal y aumentar la alerta en los trabajadores por turnos y los sujetos con falta de sueño (Badia
et al, 1991;. Campbell y Dawson, 1990; Daurat et al, 2000;. French et al, 1990, 1991;.. Hannon et al, 1992). Otros
investigadores han informado de que el estado de alerta y el rendimiento se mejoraron cuando los sujetos fueron
expuestos a la luz brillante a lo largo de un período de 24 h, aunque no había ningún efecto sobre la caída nocturna
relacionados con circadiano de la temperatura (Daurat et al.,
1993). Del mismo modo, un gran número de estudios han demostrado que la cafeína tiene un efecto psico-estimulante
general en condiciones normales, así como después de dormir restringido y en los horarios de trabajo irregulares
(Rosenthal et al., 1991). La cafeína reduce el tiempo de reacción, mejora el rendimiento de la vigilancia, aumenta el
estado de alerta autopercepción y mejora el estado de ánimo (capo et al, 1995;. Jacobson y Edgley, 1987; Loke,
1988). La curva de dosis-respuesta cafeína es no monotónica (Lieberman et al., 1987). Aunque la cafeína
mejora el rendimiento en niveles moderados (~ 200-300 mg), a menudo hay una reversión a niveles más
altos (~ 400-600 mg) (capo et al, 1995;. Jacobson y Edgley, 1987).
Aunque el sitio y el modo de acción de la luz brillante y la cafeína sobre la melatonina pueden diferir (Wright et
al., 1997a, b), sin embargo, su efecto global es similar. Los estudios realizados por Wright et al. (1997a, b) probó
los efectos de la exposición continua a una luz brillante y 200 mg de cafeína (administrada dos veces durante la
noche), por separado y juntos, en los niveles de melatonina, la temperatura corporal, el estado de alerta y el
rendimiento en sujetos privadas del sueño. Wright et al. (1997a, b) informaron de que, o bien la exposición a la luz
brillante o la ingestión de cafeína suprimen la melatonina, atenuó la disminución circadiano de la temperatura
corporal y mejorado el estado de alerta y el rendimiento. La cafeína junto con la exposición a la luz brillante
suprimió la melatonina, atenuó la disminución de la temperatura corporal, mejora el estado de alerta y el
rendimiento en una medida mayor que cualquiera de los tratamientos solos.
A los efectos de la presente sección, se volvieron a analizar los datos de rendimiento de las tareas de la CRT y
la memoria de trabajo e incluir breves explicaciones del papel de la melatonina endógena en el ciclo de sueño-vigilia
y su supresión por la luz brillante, así como los efectos de la cafeína sobre disminución del rendimiento debido a la
pérdida de sueño, con el fin de preparar el escenario para la demostración de una disociación entre la eficacia de
los tratamientos de luz brillante y la cafeína en el tiempo de reacción de elección y la memoria de trabajo.
La melatonina
La melatonina ha sido implicado en una serie de funciones fisiológicas, tales como, la regulación de los ritmos
circadianos, el sueño y la temperatura del cuerpo, la maduración sexual, función inmune, los mecanismos
antioxidantes, la regulación del estado de ánimo, funciones cardiovasculares, etc. (véase, por ejemplo, Arendt,
1995, 1998; Macchi y Bruce, 2004)). Entre estas diversas funciones, se ha incrementado el interés científico en el
ritmo soporífero y de sueño / vigilia regulación de las funciones de la melatonina, lo que resulta en numerosos
estudios realizados en animales y en seres humanos. El hallazgo de que la melatonina es secretada
principalmente durante la noche (Lynch et al., 1975), los informes que la supresión de la producción de
melatonina por los procedimientos, tales como el tratamiento con bloqueadores beta se demostrado que se
correlaciona con el insomnio (Brismar et al., 1988 ) y los muchos informes que implicaban la melatonina como
soporífero (por ejemplo,
1999) ha dado lugar a numerosos estudios sobre el papel de la melatonina en el ritmo circadiano del sueño
vigilia.
La hormona melatonina es secretada por la noche de la glándula pineal, regulado por el núcleo
supraquiasmático (SCN), que sirve como el marcapasos circadiano, situada en el hipotálamo que, a su vez,
recibe su entrada en la presencia o ausencia de la luz del día a través de la retino tracto -hypothalamic entre
otros (Cardinali y Pevet, 1998). El aumento nocturno en la concentración de melatonina en plasma se acompaña
de una disminución de la temperatura corporal central y un aumento en la propensión al sueño (Wright et al.,
1997a, b, c). La estrecha relación entre el aumento de la melatonina en plasma durante la noche, el momento
de sueño humano y la disminución de la tempera- cuerpo de núcleo
tura han llevado a muchos investigadores a sugerir que la melatonina está implicada en la regulación fisiológica
del sueño. El inicio de la secreción de melatonina durante la noche se produce aproximadamente 2 h antes de la
hora de dormir y se ha demostrado que se correlaciona bien con el inicio de la somnolencia noche (Tzischinsky et
al, 1993;. Zhdanova y Tucci, 2003; Zhdanova et al., 1996). El efecto que la melatonina tiene en la promoción del
sueño es presumiblemente debido a su efecto inhibidor sobre la actividad SCN (Liu et al., 1997; Hunt et al., 2001).
La exposición de la SCN a la melatonina provoca la inhibición del metabolismo de SCN y tasa de disparo neuronal
(Mason y Brooks, 1988). La tasa de disparo de las neuronas SCN aumenta a lo largo del día y alcanza su máximo
en la tarde, antes del inicio de la producción de melatonina; este aumento se ha relacionado con el efecto
promotor de la vigilia marcapasos circadiano (Buysse et al, 1993;. Long et al., 2005). Como se discutió
anteriormente, se piensa que la inhibición de la melatonina inducida de SCN subyace a la 'apertura de las puertas
del sueño' por la melatonina. El sueño también se asocia con una disminución de la temperatura corporal central.
Aunque la melatonina afecta el sueño y la termorregulación, estos dos procesos podrían ser independientes entre
sí (Zhdanova,
2005), o al menos el componente monótona.

La melatonina inicio se ha utilizado como una herramienta clínica para evaluar los problemas relacionados con la
aparición o el desplazamiento de sueño. El ritmo circadiano de la melatonina en la saliva o plasma, o de la melatonina
metabolito 6-sulphatoxymelatonin (aMT6s) en la orina, es una característica aceptada de la función núcleo supraquiasmático
(SCN), que ha sido identificado como el marcapasos oscilatorio endógeno. Pandi-Perumal et al. (2007) han argumentado que
dentro de este perfil rítmico, el inicio de la secreción de melatonina en condiciones de luz tenue es el marcador más preciso
única para evaluar el marcapasos circadiano. El tiempo de inicio de la iluminación tenue melatonina ha sido identificado como
uno de los marcadores más fiables de la fase del marcapasos circadiano y actualmente está siendo utilizado como un
indicador eficaz para los estudios de retraso de fase de sueño. Mediante el uso de la melatonina de luz de tiempo de inicio
tenue, el avance de fase y los retardos de fase de las curvas de respuesta de fase de melatonina pueden ser diferenciados,
permitiendo así un diagnóstico de si un individuo es arrastrado al ciclo lightdark 24 h o es de funcionamiento libre. por lo tanto,
la luz tenue melatonina tiempo de comienzo es un marcador muy popular para la identificación de los tiempos de aplicación
óptimas para terapias como la luz brillante o tratamiento de melatonina exógena (Pandi-Perumal et al., 2007). supresión de la
melatonina inducida por la luz se cree que un impacto en el marcapasos circadiano directamente (Kubota et al., 2002). por lo
tanto, la luz tenue melatonina tiempo de comienzo es un marcador muy popular para la identificación de los tiempos de
aplicación óptimas para terapias como la luz brillante o tratamiento de melatonina exógena (Pandi-Perumal et al., 2007).
supresión de la melatonina inducida por la luz se cree que un impacto en el marcapasos circadiano directamente (Kubota et
al., 2002). por lo tanto, la luz tenue melatonina tiempo de comienzo es un marcador muy popular para la identificación de los
tiempos de aplicación óptimas para terapias como la luz brillante o tratamiento de melatonina exógena (Pandi-Perumal et al., 2007). supresión de
La explicación propuesta para la mejora en el estado de alerta y el rendimiento cuando los sujetos
están expuestos a las luces brillantes durante la noche es que la hormona melatonina, normalmente
en abundancia durante la noche, se suprime por la luz brillante (McIntyre et al., 1989). La exposición a
luz brillante durante la noche en un entorno industrial también ha sido reportado para alterar los
niveles de melatonina en orina de la mañana (Budnick et al., 1995). La supresión de melatonina
durante la exposición a la luz brillante y su recuperación después de la luz se extingue está
relacionada con la intensidad de la luz (McIntyre et al., 1989). Después de la exposición a una luz de
3.000 lx durante 1 h, la melatonina se redujo a ~ 30% de su nivel en el pico (McIntyre et al., 1989).
Desde la melatonina se ha asociado con un aumento de la fatiga (Lieberman et al., 1984),
Cafeína
En individuos descansado cafeína es más eficaz con las funciones cognitivas y psicomotoras, asociados con el estado
de alerta y la atención, tales como la vigilancia visual, el tiempo de reacción de elección, y la fatiga (POMS), pero
menos eficaz con las funciones cognitivas que requieren procesamiento de información compleja, como la memoria o el
razonamiento (Amendola et al, 1998;.. Battig et al, 1984;. Lieberman et al, 1987). Varios estudios han encontrado que
las pruebas de complejos de la función cognitiva se mejoran por la cafeína en voluntarios privados de sueño (Beaumont
et al, 2001;. Penetar et al, 1993;. Lieberman et al., 2002), pero estos efectos pueden ser secundarios a la efectos de la
cafeína sobre el estado de alerta y la atención. Por ejemplo, Lieberman et al. (2002) han sugerido que cuando un
individuo se dedica a tareas cognitivas complejas durante los períodos de pérdida de sueño, la dificultad para mantener
la atención podría resultar en disminución de rendimiento y sugieren que tal interpretación puede ser consistente con la
acción de la cafeína en el sistema nervioso central. Esto también puede explicar por qué los efectos de la cafeína sobre
las funciones cognitivas superiores solamente se observan cuando los individuos son privados de sueño. Está
ampliamente aceptado que los efectos de la cafeína en el cerebro, cuando se administra en dosis comúnmente
consumidos por los seres humanos, están mediadas por dos clases de receptores de adenosina, A1 y A2A, al que se
une la cafeína y bloquea la acción de los agonistas en ellos (para una reseña ver Fredholm et al.,
1999). Estos receptores, especialmente la clase A1, están estrechamente asociados con la
regulación de estado de alerta. Mesopontinos neuronas colinérgicas están asociados con la
regulación de nivel de excitación y están bajo el control del receptor A1 tónica (Basheer et al,
2000;.. Portas et al, 1997;. Strecker et al, 2000). agonistas de adenosina A1, cuando
directamente en el cerebro anterior basal, inhiben las neuronas asociadas con el
mantenimiento de la vigilia y antagonistas de A1, incluyendo xantinas, aumentar la actividad
de estas neuronas (Basheer et al., 2000). Se ha sugerido que esta región es un sitio donde la
cafeína ejerce sus efectos sobre el nivel de excitación, actuando para bloquear los efectos
inhibidores de la adenosina endógena (Rainnie et al., 1994).
Wyatt et al. (2004) estudiaron la eficacia de un régimen de cafeína en dosis bajas de alta frecuencia en la
mejora de disminución de rendimiento durante la vigilia prolongada. Su experimento fue diseñado para hacer
frente a la cuestión de si la eficacia de la cafeína para antagonizar los efectos de la vigilia prolongada estaba
relacionada con su interacción con el homeostático o los factores circadianos que modulan el rendimiento y
la tendencia a dormirse. Dieciséis sujetos participaron en un estudio doble ciego, controlado con placebo de
diseño de grupos paralelos en un paradigma desynchrony forzada de 29 días en los que estaba previsto el
período del ciclo sueño-vigilia a ser 42.85 h. Este diseño permitió la estimación por separado de los
homeostático del sueño, circadianos, y las contribuciones de cafeína a cambios en el rendimiento. Los
autores administraron cafeína acuerdo con un programa diseñado para aumentar la concentración de
plasma en paralelo a la tasa de la hipótesis de aumento en el impulso homeostático del sueño durante la
vigilia. El impulso homeostático para el sueño durante el extendido
vigilia ha planteado la hipótesis de seguir la acumulación de adenosina (Benington et al,

1995;. Porkka-Heiskanen et al, 2000;.. Radulovacki et al, 1982; Wyatt et al., 2004). Wyatt et al.
(2004) explican la significativa reducción de los déficits observados en varias medidas de
funcionamiento neuroconductual por la cafeína como una atenuación de la deficiencia de
atención dependientes. la administración de cafeína de baja dosis repetidas no era eficaz en
la reducción de decremento en la adición (ADD) y tareas símbolo de sustitución de dígitos
(DSST), y la PVT. La cafeína también reducidos / inicios del sueño accidentales
verificados-EEG inhibidos durante el programado despiertan períodos. Los autores
argumentaron que la reducción observada en inicios accidentales sueño apoya la conclusión
de que la cafeína atenúa la expresión de la unidad del sueño homeostática.
En resumen, la evidencia parece favorecer la conclusión de que las acciones de las luces brillantes y de que la cafeína
en el rendimiento en la restauración de las personas con falta de sueño son muy probablemente a través de diferentes
mecanismos neurales. Mientras que la exposición a las luces brillantes muy probable que interactúa con las acciones del
factor de circadiano, la ingestión de cafeína muy probable que interactúa con el factor homeostático en la privación del sueño
(véase, por ejemplo, Porkka-Heiskanen et al, 2000;. Strecker et al., 2000 ).
El estudio de Babkoff et al. (2002)
En el estudio de Babkoff et al. (2002), seis hombres y cinco mujeres, 19-36 años de edad se pusieron a prueba cuatro veces
durante un período de 4 semanas. El “horario de trabajo por turnos” consistió en ocho sesiones de pruebas, la primera de
las cuales comenzaron en 1730, y el último de los cuales comenzó en 0830 a la mañana siguiente. Sesión a sesión de
tiempo de inicio fue de 2 h, a excepción del período comprendido entre los 2330 y 0230 sesiones que incluían la 1 h período
de descanso (de 0130 a 0230) también.
Durante la 1 h período de descanso a mitad de camino en el turno de trabajo, los sujetos fueron expuestos a una
de las cuatro condiciones experimentales: (1) 1 h de exposición a ~ 20-50 lx 0130 hasta 0230 y placebo en 0140 (Dim
Light-Placebo); (2) 1 h de exposición a ~ 3.000 lx desde 0130 a 0230 y el placebo en 0140 (Luz brillante con placebo);
(3) 1 h de exposición a ~ 20- 50 lx desde 0130 a 0230 y la cafeína en 0140 (Dim Light sin cafeína); (4) 1 h de
exposición a ~ 3.000 lx desde 0130 a 0230 y cafeína en 0230 (Bright Light sin cafeína). Las condiciones
experimentales fueron separados unos de otros por al menos 1 semana. Durante cada sesión, los participantes
realizaron cuatro pruebas informáticas diferentes para un total de ~ 90-95 min. Work-a-resto proporción era, por lo
tanto, aproximadamente 0,75. Todas las pruebas se llevó a cabo con poca luz (menos de 50 lux). El orden de las
cuatro condiciones experimentales se asignó al azar a través de grupos de tres participantes cada uno durante las
cuatro semanas de la prueba. Aunque en lo que respecta a las condiciones de luz brillante / tenue, el experimento no
fue doble ciego, con respecto a la condición de cafeína / placebo, lo fue.
La melatonina Saliva La concentración bajo Cuatro Experimental

condiciones
DL-P
40
PBr-P
35
DL-C-C
30 PBr
La concentración de melatonina
25
(Pg / ml)
20
15
10
0
0
0
30
30
30
30
13
20
23
32
41
52
63
83
17
19
21
23
Fig. 15.5 concentración saliva Melatonin se traza en la ordenada como una función de hora del día / noche en la abscisa. Los datos para
las cuatro condiciones experimentales diferentes se representan por separado. Véase el texto para explicación completa
La concentración de melatonina salivar en función de la hora del día / noche se muestra en la Fig. 15.5
(adaptado de Babkoff et al., 2002). La concentración de saliva general de la melatonina, medido 0230-0410,
difería significativamente a través de las cuatro condiciones (F (3, 36) = 9,384812; p <0,00012). Bajo las
condiciones de luz tenue con placebo la concentración de melatonina saliva comenzó a aumentar entre
2130 y
2330, alcanzó un pico entre 0130-0200 y se mantuvo en nivel de pico hasta alrededor
0510, cuando empezó a disminuir el nivel de día (Fig. 15.5, el tratamiento Dim Light-Placebo (DL-P)). De
0230-0410, la concentración media de saliva-melatonina en la condición Light-Placebo Dim fue
significativamente más alto que en cualquier otra condición (30.845 pg / ml, SD = 8.95).
Las formas de las curvas de melatonina para el Bright Light-Placebo (BRL-P) y Bright Light-cafeína (BRL-C)
los tratamientos son muy diferentes. Para estos últimos tratamientos, la concentración de melatonina salivar
también se eleva desde el nivel de la noche a un pico a alrededor de 0130, en paralelo con la condición DL-P,
pero en 0200, a medio camino en el tratamiento con luz brillante, tanto el BRL-P y la PBr curvas -C empezaron a
divergir bruscamente y para caer a sus niveles más bajos, medido a 0230, en el momento se terminó el
tratamiento con luz brillante. En 0230 la concentración de saliva en las condiciones PBr-P y PBr-C, comenzó a
aumentar hasta ~ 0520, cuando todas las curvas comenzó a disminuir de una manera paralela. concentración de
melatonina salival bajo la condición de DL-C difería de la condición DL-P y mostró una disminución de 21,3% en
la concentración de melatonina a partir de 0.230 hasta 0.410 (24,26 pg / ml, SD = 8,93; t (18) = 1,75; p <
0,048). Durante el mismo período (desde 0230 hasta 0410), la concentración de melatonina saliva media en
la condición Bright Light-Placebo se redujo el 42,4% (17,76 pg /
ml, SD = 4.95; t (18) = 4,3056; p <0,0002) y en la condición Bright Light-cafeína, la concentración
de saliva melatonina se redujo el 47,4% (16,23 mg / ml, SD =
3,73; t (18) = 5,4415; p <0,0001).
El efecto de supresión de la melatonina luz brillante es la intensidad y la duración dependiente (McIntyre et al.,
1989). Recuperación de la concentración de melatonina en plasma comienza tan pronto como sujetos dejan un
entorno de luz brillante (McIntyre et al., 1989). Dado que la medición de la concentración de saliva melatonina fase
desfases que de la concentración de plasma, los salival de melatonina brillantes datos de supresión de la luz de
Babkoff et al. (2002) se representan en la Fig. 15.6 junto con los publicados por McIntyre et al. (1989) para la
comparación con un avance de fase de 25 min suponiendo que la supresión en plasma precedido a la detección de la
supresión en la saliva en aproximadamente esa cantidad de tiempo. Tenga en cuenta que con un avance de fase de
25 min la reducción de la concentración de melatonina saliva ambos bajo la luz brillante - placebo y la luz brillante -
condiciones cafeína (Babkoff et al,. 2002) casi se solapan por completo la reducción de la concentración de
melatonina en plasma (McIntyre et al., 1989), especialmente durante la fase de supresión. Figura 15.6 subraya la
equivalencia de la dinámica de la concentración en plasma y saliva melatonina.
La fase nocturna del ritmo circadiano aparentemente impactos tanto la tarea de la CRT y la tarea de memoria de
trabajo en lo que parece ser una manera similar. La figura 15.7 muestra el tiempo de reacción en la tarea CRT y el número
de respuestas correctas (es decir, elección correcta de las letras en las matrices de prueba en la tarea de memoria de
trabajo). Ambos conjuntos de datos han sido transformados a puntajes estandarizados para facilitar la comparación de los
efectos de un cambio de trabajo nocturno en individuos que no habían dormido durante el día anterior. Ambas curvas
muestran el impacto clásica del ritmo circadiano, y comienzan a aumentar en torno a 2130. Este aumento indica una
ralentización de la velocidad en la tarea de la CRT y un menor número de accesos a la tarea de memoria de trabajo. Las
dos curvas se mantienen elevados hasta entre 0430 y 0630 momento en el que ambas curvas vuelven a un nivel anterior
de rendimiento.
Comparación de plasma Nivel melatonina y la saliva nivel de melatonina
McIntyre (Plasma melatonina) (1989) La saliva
120 melatonina, PBr C Condición de fase retardada

25 Min saliva melatonina, PBr P Fase Tardía
Condición 25 Min
100
Porcentaje represión de melatonina
80
60
40
20
0
0 50 100 150 200 250
Tiempo en minutos después de la exposición a una hora

3000 lux de luz brillante
Fig. 15.6 El porcentaje de supresión de la concentración de melatonina salivar / plasma se traza en la ordenada como una función del tiempo (en
minutos) después de la aparición de un 1-h duración 3,000 luz lx. Comparación de los niveles de melatonina en plasma con los niveles de melatonina
en la saliva
Turno de noche Horario de trabajo: Resultados para CRT y WM Hits for

Comparación
0.5 1
Los datos de rendimiento en Z-
Puntuaciones
- 0,5 0
-1
- 1.5
-2
- 2.5
-3
30
30
30
3
0
17
19
21
23
23
43
63
83
Fig. 15.7 Los datos de rendimiento (en las puntuaciones Z) para el tiempo de reacción de elección (CRT) y la memoria de trabajo (WM) se
representan en el eje de ordenadas en función de la hora del día / noche en la abscisa cuando los sujetos no habían dormido el día anterior antes
del inicio de la horario de trabajo nocturno
La efectividad de dos intervenciones: La exposición a la luz brillante y la ingestión

de cafeína
Tiempo de reacción de elección
Los datos de las cuatro sesiones de tratamiento Post (de 02:30-08:30) se analizaron por bidireccional
repetida ANOVA, después de log-transforman debido a muy gran variación entre sujetos. La velocidad
de respuesta en la tarea CRT cambiado significativamente en las cuatro sesiones de post-tratamiento
(F (3,30) = 7,26; p <0,0008), el aumento de 02:30-8:30. Sin embargo, debido a que el resultado de
interés para esta discusión se refiere a diferencias en la eficacia entre las condiciones de tratamiento,
los datos de las cuatro sesiones de post-tratamiento se promedian y se muestran como histogramas
que representan las cuatro condiciones experimentales (Fig. 15.8). CRT difiere significativamente entre
las condiciones de tratamiento (F (3, 29) = 3,33; p <0,0332). La RT media para la condición
Light-Placebo Dim fue significativamente más largo (115 ms) de RT para cualquiera de los tratamientos
(Test de Rango Múltiple de Duncan, p <0,05).
La memoria de trabajo
La memoria de trabajo se midió por: (1) el número de letras de destino marcado correctamente (respuestas
correctas); y (2) el número de letras no objetivo marcado de forma incorrecta (falsas alarmas).
Las respuestas correctas: El número de respuestas correctas cambiado significativamente en los últimos cuatro
sesiones (F (3, 30) = 3,28; p <0,05). El mayor número de golpes era
Tiempo de Reacción elección (CRT)
2.84 2.83227
2.83
2.82
CRT en ms (Entrar)
2.81
2.7958725
2.8
2.7871
2.79 2.781955
2.78
2.77
2.76
2.75
La luz tenue con placebo LightPlacebo Dim Light sin cafeína LightCaffeine
brillante brillante
Condiciones experimentales
Fig. 15.8 Tiempo de reacción de elección (CRT en el registro 10) promedio de los últimos cuatro sesiones de tratamiento posterior se traza en el eje de
ordenadas para cada uno de los cuatro tratamientos. Véase el texto para explicación completa
La memoria de trabajo de tareas: Cantidad promedio de respuestas correctas / Ensayo sobre

Cuatro sesiones de post-tratamiento
41.92
43
41
Número de respuestas
39 36,83
37
correctas por sesión
34.54
35 32.66
33
31
29
27
25
Dim LightPlacebo LightCaffeine LightCaffeine

LightPlacebo brillante Dim brillante
Fig. 15.9 El número de respuestas correctas (resultados) por ensayo promedio durante las cuatro sesiones de tratamiento posterior se traza para cada uno
de los cuatro tratamientos. Véase el texto para explicación completa
grabado para la condición Dim Light-cafeína, que difería significativamente de todos los otros tratamientos
(Test de Rango Múltiple de Duncan, p <0,05) (Fig. 15.9).
Alarmas falsas: Debido a que muchos ensayos no tienen ninguna falsa alarma, la distribución de las falsas alarmas
fue exponencial en forma, y las estadísticas paramétricas eran inapropiadas para probar los resultados. Los datos
de falsas alarmas fueron, por lo tanto, agruparse en tres categorías: (1) el número de ensayos por sesión sin falsas
alarmas; (2) el número de ensayos por sesiones con una falsa alarma; y (3) el número de ensayos por sesión con
dos o más falsas alarmas.
La memoria de trabajo de tareas: Cantidad promedio de los ensayos con n Falso

Alarma / Sesión sobre cuatro sesiones de post-tratamiento
6.8 7
6,608
Cantidad promedio de los ensayos con n
6.6
6.392
6.4
6.1188
6.2
Alarmas falsas
5.8 6
5.6 5.4677
5.4
5.2
5
Dim LightPlacebo LightCaffeine LightCaffeine
LightPlacebo brillante Dim brillante
Fig. 15.10 El número de ensayos por sesión sin falsas alarmas como promedio durante las cuatro sesiones de tratamiento posterior se traza para cada
uno de los tratamientos. Véase el texto para explicación completa
En general, no fue, por mucho, un mayor número de ensayos por sesión sin falsas alarmas que los ensayos
con uno o más falsas alarmas. Sobre la totalidad de las condiciones experimentales hubo 6,41 ensayos por sesión
con cero falsas alarmas; 0.61 ensayos con una falsa alarma; y 0,52 ensayos por sesión con dos o más falsas
alarmas. El (tratamiento) condición de intervención también fue significativo en la determinación del número de
ensayos por sesión sin falsas alarmas durante las cuatro sesiones de tratamiento post (F (3, 29) =
3,35; p <0,05, Fig. 15.10). Se encontró que el mayor número de ensayos por sesión sin falsas alarmas
para la condición Luz brillante-cafeína, seguido de la condición Dim Light sin cafeína, la condición Dim
LightPlacebo y la condición brillante LightPlacebo (Test de Rango Múltiple de Duncan, p <0,05) . No
hubo diferencias significativas entre las condiciones de tratamiento en el número de ensayos por
sesión con una falsa alarma o dos o más alarmas falsas (F (3, 29) = 1,51, NS; F (3, 29) =
1,29, NS).
Estos hallazgos indican que las dos tareas, la CRT y la memoria de trabajo se ven afectadas de manera
diferente por los dos tratamientos, la luz brillante y la cafeína cuando los sujetos participan en un programa de
trabajo del turno de noche sin haber dormido durante el día anterior. Por implicación, una disociación en la eficacia
de dos tratamientos diferentes de intervención que se sabe que afectan a diferentes mecanismos cerebrales de
rendimiento disminuido durante la privación del sueño, significa que las dos tareas están asociados con diferentes
mecanismos cerebrales. Sugerimos que la varianza total en el CRT, que es una maniobra sencilla discriminación
visual y la tarea de selección de respuesta, con muy poca necesidad de memoria de trabajo, y relativamente
menos asociado con el nivel de actividad cortical frontal, se pondera tanto por el componente circadiano y por el
impulso homeostático monotónica de la acumulación de la vigilia juntos. El componente circadiano, a su vez, está
fuertemente influenciada por la concentración de melatonina en plasma, que se suprimió
por la luz brillante. El componente homeostático es antagonizado por la cafeína. Cuando ya sea la exposición a
la luz brillante o la ingestión de cafeína interactúa con su respectivo factor, reduce el efecto, ya sea de la
circadiano o del factor homeostático, y como resultado, el rendimiento de la CRT se ha mejorado o restaurado.
La tarea de memoria de trabajo, por el contrario, está fuertemente asociado con la actividad de la corteza
prefrontal intacta (ver más abajo para la discusión expandido) y es el más afectado por el componente homeostático
de vigilia acumulado. La cafeína, que atenúa la expresión de la presión homeostática para el sueño, reduce los
efectos de la privación del sueño sobre el rendimiento en la tarea de memoria de trabajo, mientras que, la exposición
a las luces brillantes no redujo significativamente los efectos de la privación del sueño sobre la memoria de trabajo.
15.1.3.3 Una prueba más directa del sueño base neuropsicológica perspectiva Hipótesis:
Comparación de rendimiento en diferentes tareas
El último estudio que se presenta en este capítulo fue parte de una tesis (Zuckerman,
2004), uno de cuyos objetivos era poner a prueba la perspectiva neuropsicológica basada en el sueño más
directamente al comparar el desempeño de los mismos sujetos en una serie de tareas cognitivas y
psicomotoras, cuando no fueron privados de sueño y cuando experimentaron la privación del sueño a corto
plazo. La comparación incluyó tareas fuertemente asociados con la activación prefrontal intacta y los que no
están fuertemente asociados con la activación prefrontal intacta.
Razón fundamental Un número bastante grande de estudios a lo largo de la última década han proporcionado
pruebas para el argumento de que el sueño y la falta de sueño no sólo afectar las funciones cerebrales globales sino
que afectan a las funciones cerebrales regionales, así (Kajimura et al., 1999). Los efectos de la privación del sueño
sobre la función cerebral y el rendimiento cognitivo asociado se plantearon la hipótesis de representar local, así como
los procesos cerebrales globales. Específicamente, puesto que un gran número de estudios recientes se han dirigido
a la corteza prefrontal como especialmente sensibles a la pérdida de sueño (por ejemplo, Drummond et al, 2000,
2001;. Muzur et al, 2002;.. Thomas et al, 2000) la hipótesis probado postuló que las tareas cognitivas asociados con
la activación prefrontal intacta serían relativamente más sensibles a los efectos de la privación de sueño corto plazo
que las tareas que lo son menos asociados (ver Babkoff et al.,
Tareas Los cinco tareas elegidas con el propósito de comparar el rendimiento en condiciones de privación de sueño corto
plazo, fueron: (1) tiempo de reacción bimodalidad, es decir, simple RT a cualquiera de tonos o estímulos visuales, con
ningún componente de la discriminación (BRT); (2) el tiempo de reacción de elección, la respuesta compatible a cada uno
de cinco estímulos visuales separadas espacialmente en pantalla monitor de ordenador (CRT); (3) emparejado asociados
(tarea requiere memoria de 10 listas de palabras; (4) de memoria para la correcta secuencia de palabras que aparecen en
la lista; (5) de memoria, es decir, de trabajo, el sujeto es instruido para marcar las tres letras (en una matriz de 100 letras) a
la que él / ella se expuso durante 30 s antes de la aparición de la matriz de prueba las dos primeras tareas fueron
considerados tareas para las cuales un rendimiento óptimo puede tener poca o ninguna asociación, con la activación
prefrontal intacta;. el
tercera tarea, pares asociados activa áreas en la corteza prefrontal, pero también activa muchas otras áreas del cerebro,
mientras que los dos últimos se consideraron tareas para las cuales un rendimiento óptimo está fuertemente asociado
con la activación prefrontal intacta.
La mayoría, si no todas las tareas rendimiento cognitivo activan una parte de la corteza prefrontal,
especialmente si la tarea incluye algún tipo de secuenciación y / o el control ejecutivo. Sin embargo, algunas tareas
cognitivas tienen una mayor proporción, si no la mayoría de sus nodos de activación localizados dentro de la corteza
prefrontal, mientras que otras tareas tienen una representación más global y más amplia de la activación en el
cerebro. Entre las tareas que han sido identificados con amplia representación local de la actividad con la corteza
prefrontal son la memoria y la memoria de trabajo para la orden o la secuencia correcta de los elementos de una
lista. Entre las tareas que tienen representación local en la corteza prefrontal, pero básicamente son multi-nodal
incluyendo muchas áreas fuera de la corteza prefrontal, que es la memoria asociación emparejado para las
palabras.
La memoria de trabajo Los teóricos cognitivos han postulado que las funciones superiores como el lenguaje, la
planificación, y todos se basan en la memoria de trabajo, que actúa para mantener temporalmente y manipular la
información relevante para la tarea (Baddeley, 1986; Just y Carpenter, 1992; Shallice, 1988) para resolver problemas. La
memoria de trabajo nos permite mantener en nuestro 'ojo de la mente' el contenido de nuestra conciencia, incluso en
ausencia de estímulos sensoriales, mediante el mantenimiento de una representación activa de la información por un
breve período de tiempo (Courtney et al, 1998;. Curtis et al., 2000).
Los comentarios de los datos neurofisiológicos de los primates no humanos sugieren que la corteza
prefrontal es un componente importante del sustrato neural para la memoria de trabajo. En los estudios
de grabación de una sola célula de la corteza prefrontal dorsolateral, los investigadores han identificado
las neuronas que permanecen activos durante periodos de retardo en las tareas que requieren el sujeto
para mantener activamente una representación interna de un estímulo objetivo (Fuster, 1989;
Goldman-Rakic, 1987). En los seres humanos, los informes de trabajo deterioro de la memoria en
pacientes con daños en la corteza frontal apoyan la implicación y la importancia de esta región del
cerebro en el rendimiento basado en la memoria de trabajo (Shimamura, 1994; Stuss et al., 1994).
Recientemente, los datos de neuroimagen han comenzado también a contribuir a nuestra comprensión
de la neurobiología de la memoria de trabajo humano. Los estudios que utilizan tanto la tomografía por
emisión de positrones (PET) y resonancia magnética funcional (fMRI) han proporcionado una fuerte
evidencia de la implicación de la corteza prefrontal en una amplia variedad de tareas de memoria de
trabajo (Cohen et al, 1994;. Courtney et al, 1998;. Fiez et al, 1996;.. Jonides et al, 1993; McCarthy et al,
1994;.. Petrides et al, 1993;. Swartz et al, 1995). Courtney et al. (1998) presentó una revisión exhaustiva
de la literatura neurofisiológico y fMRI hasta 1998 y llegó a la conclusión de que la evidencia de los
estudios de imágenes cerebrales muestran que la corteza prefrontal ha sostenido la actividad durante el
período de retardo de tareas de memoria de trabajo visual, lo que indica que esta corteza mantiene situ
representaciones de línea de estímulos después de que se eliminan de la vista.
Perlstein et al. (2001) utilizaron tareas que paramétricamente manipulados carga de la memoria de trabajo para comparar
la actividad de la corteza prefrontal de resonancia magnética funcional en 17 pacientes esquizofrénicos
y 16 controles normales. Se informó de que los pacientes esquizofrénicos mostraron un déficit en la activación
fisiológica de la corteza prefrontal dorsolateral derecha en el contexto de la actividad normal de trabajo dependiente.
Los pacientes con mayor disfunción de la corteza prefrontal dorsolateral desempeñaban peor. Perlstein et al.
(2001) concluyeron que sus resultados son consistentes con la hipótesis de que trabajando disfunción de la
memoria en pacientes con esquizofrenia es causada por una perturbación de la corteza prefrontal dorsolateral y
que esta alteración se asocia selectivamente con déficit cognitivo en componentes más asociativas de la memoria
de trabajo.
Memoria para secuencias Hay una creciente evidencia de que la memoria para la secuencia de
elementos de una lista también está fuertemente asociada con la actividad intacta en regiones
corticales prefrontales. Ninokura et al. (2003) reportaron que las células corticales prefrontales en
primates están involucrados en el mantenimiento de la información orden temporal cuando es
necesario para la planificación futura conducta motora esa información. En los seres humanos, la
memoria para el orden espacial o temporal de elementos o eventos se ha asociado con la
actividad en la corteza prefrontal ventrolmedial (Szatkowska et al., 2004). Amiez y Petrides
(2007) informaron recientemente los resultados de un estudio de fMRI de la actividad cerebral
regional mientras que los sujetos fueron la codificación de la orden preciso de una corta
secuencia de estímulos visuales abstractos. Los resultados demostraron la implicación de
mediados del dorsolateral de la corteza prefrontal.
Memoria de pares asociados Una red de prefrontal y estructuras corticales posteriores (Warrington y Weiskrantz,
1982; Goldman-Rakic, 1988) que posee funciones distintas en los diferentes componentes de la memoria episódica
ha sido propuesto por varios investigadores. Investigaciones anteriores delineadas sistemas cerebrales
generalizadas en la memoria episódica verbal incluyendo la corteza prefrontal (por ejemplo GoldmanRakic, 1987;.
Grasby et al, 1993;.. Fletcher, Dolan, et al, 1995, y Fletcher, Frith et al, 1995; Blaxton et al ., 1996; Halsband et al,
1998) y la circunvolución del cíngulo (por ejemplo Valenstein et al, 1987;.. Rudge y Warrington, 1991;. Halsband et
al, 1998). Krause et al. (1999) estudiaron la anatomía funcional de tareas de memoria asociados de palabras
emparejadas. Se eligió un paradigma en el que los pares de palabras (altamente imaginables, así como abstractos)
eran semánticamente no relacionado y presentada visualmente o auditivamente, ya sea durante la codificación o la
fase de recuperación en dos grupos de seis sujetos normales cada uno. Regional de flujo sanguíneo cerebral
(rCBF) se midió utilizando PET con butanol [150] durante la codificación episódica y recuperación. Los autores
informaron que la activación precuneus se produjo en las modalidades de presentación visual o auditivo y para
ambas palabras altamente imaginables y abstractas. Por consiguiente, su estudio proporciona evidencia adicional
de que la precuneus tiene una función específica en la recuperación de la memoria episódica como un área de
asociación multimodal. Así pues, parece que la memoria asociativa es un ejemplo de una tarea que está asociada
con la activación de amplia difusión cerebro, incluyendo algunas áreas del córtex prefrontal.
Una comunidad de regiones del cerebro observados en un estudio realizado por Hichwa (1995) sugiere que el
cerebro humano puede contener un sistema de memoria en general multinodal distribuida. Los nodos en esta red
incluyen el frontal, parietal, y cortezas temporales, la thala-
mus, el cingulado anterior y posterior, la precuneus, y el cerebelo. Parece que hay una concordancia de los
componentes a través de tareas (por ejemplo, recuperación, codificación) que es independiente del contenido, así
como la diferenciación de algunos componentes que pueden ser de contenido específico o tareas específicas.
Además, estos resultados apoyan un papel importante para el cerebelo en las funciones cognitivas como la
memoria (Hichwa, 1995). En resumen, parece que la memoria de pares asociados representa la activación
multi-nodal en varias regiones del cerebro incluyendo algunas áreas de la corteza prefrontal.
El estudio Una serie de estudios recientes de las tareas cognitivas para la cual existe evidencia de neuroimagen
de la activación de la corteza prefrontal, no se informó del hallazgo de efectos significativos de la privación del
sueño a corto plazo (véase, por ejemplo, Harrison y Espelid, 2004). Los autores (Harrison y Espelid, 2004)
diseñaron su estudio para probar los efectos de la privación del sueño en una sesión entre 600-1800, a fin de
evitar la influencia del ciclo circadiano. En consecuencia, su informe refleja los resultados de un solo periodo de
prueba. Si el efecto de la privación del sueño en la tarea cognitiva que utilizan no es robusto y variación
interindividual era relativamente grande, la falta de un hallazgo significativo positivo no debe ser considerada
como evidencia contradictoria con la hipótesis neuropsicológica sleepbased.
En contraste con algunos estudios anteriores (Harrison y Espelid, 2004), el presente estudio fue
diseñado para permitir múltiples pruebas durante un día ya sea después de la privación del sueño o el sueño
nocturno normal. Sin embargo, también estábamos preocupados por la posible interacción del ritmo
circadiano. El presente estudio fue, por lo tanto, diseñado para que la primera sesión de pruebas se inició
después de que el punto más bajo del ritmo circadiano del primer día había pasado con el fin de enfatizar el
impacto del componente homeostática de la vigilia acumulada, la contribución mínima por el componente
circadiano. Del mismo modo, todas las sesiones se completaron antes de la gran caída esperada en el
rendimiento asociado con el ritmo circadiano del segundo día. Las seis sesiones tuvieron lugar
aproximadamente a las 0830, 1030, 1245, 1530, 1830 y 2045. El propósito del estudio fue comparar el
desempeño de los mismos sujetos en tareas cognitivas asociadas con la activación prefrontal intacta con su
desempeño en tareas menos o nada en absoluto asociados con la activación prefrontal intacta en
condiciones de corto plazo (24-40 h) la privación del sueño . Una descripción detallada del procedimiento y
los métodos ha sido publicado en otra parte junto con los resultados electrofisiológicos (Babkoff et al, 2005;..
Zuckerman et al, 2007).
Las cinco tareas se administraron durante cada una de las seis sesiones al día siguiente de
sueño nocturno normal y en el día después de la privación del sueño. Los mismos sujetos
participaron en el no con falta de sueño (NSD) y en las sesiones de pruebas con falta de sueño.
Una semana separado cada uno de los dos días de pruebas. Un día efectuada de acuerdo con el
sueño nocturno normal; Por otro día de la prueba seguido de una noche de privación del sueño.
Los sujetos pasaron la noche antes de la prueba en casa. Los sujetos se les dijo que durante la
noche fueron privados de sueño podían leer, ver la televisión o videos, pero deben abstenerse de
ejercicios físicos, fumar o ingerir alimentos o bebidas que contienen cafeína o alcohol. Además,
debían permanecer en casa. Los sujetos también se les instruyó que en la noche la privación del
sueño,
mensaje verificando estaban despiertos. El cumplimiento de la instrucción ama de casa podría ser monitoreada por
anotando el número de teléfono utilizado para retransmitir el mensaje. Los sujetos también se les dijo que si no llamar
ni una sola vez durante la noche la privación del sueño, ellos no pueden probar al día siguiente. Los ocho sujetos
cuyos datos se analizaron y se presentan a continuación cumplen plenamente con las instrucciones.
resultados Los resultados se muestran en la Tabla 15.3 y en las Figs. 15.11 y 15.12. De las cinco tareas, privación
de sueño, como un factor principal, sólo el rendimiento redujo significativamente en las dos tareas que están
fuertemente asociadas con la actividad intacta prefrontal, la memoria de secuencia y la memoria de trabajo (F (1,7)
= 12; p <0,01 y F (1,7) = 8,2; p <0,024, respectivamente). El ritmo diurno no afectó el desempeño de cualquiera de
estas tareas. En contraste, tres tareas que no están generalmente asociados con prefrontal intacta
Tabla 15.3 Los resultados del ANOVA
A. privada sueño vs no con

Tarea falta de sueño B. efecto diurno (sesión) Interacción (A x B)
bimodalidad RT F (1,7) = 0,03; NS F (5,35) = 5,095; p <0,001 F (5,35) = 1,098; NS

RT elección F (1,7) = 1,007; NS F (5,35) = 3,374; p <0,014 F (5,35) = 0,45; NS
pares asociados F91,7) = 0,168; NS F (5,35) = 3,216; p <0,017 F (5,35) = 1,286; NS
Memoria para la secuencia F (1,7) = 12; p <0,01 F (5,35) = 0,68; NS F (5,35) = 0,42; NS
La memoria de trabajo F (1,7) = 8,2; p <0,024 F (5,35) = 2,243; NS F (5,35) = 2,04; NS
Iniciar sesión 10 ( cheque letra)
Memoria para la secuencia en la lista de palabras
No sueño privado sueño

11.5
Privados
11.0
Número de respuestas correctas
10.5
(+ / - 1 posición)
10.0
9.5
9.0
8.5
8.0
0
30
45
30
30
45
83
10
12
15
18
20
Horas del Día
Fig. 15.11 Memoria para la secuencia de palabras en una lista de palabras (± una posición) se representa como una función de la hora del día en la
abscisa. Los sujetos fueron evaluados después de una noche de sueño normal y después de no haber dormido la noche anterior (falta de sueño). Véase
el texto para explicación completa

La memoria de trabajo
1.4 No sueño privado sueño

Privados
1.3
Cantidad promedio de falsas alarmas
1.2
1.1
por sesión (log)
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0
30
45
30
30
45
83
10
12
15
18
20
Las horas del día
Fig. 15.12 Número medio de falsas alarmas / sesión (en el registro 10) se representa gráficamente como una función de la hora del día en la abscisa. Los
sujetos fueron evaluados después de una noche de sueño normal y después de no haber dormido la noche anterior (falta de sueño). Véase el texto para
explicación completa
actividad, pares asociados, bimodal RT y la elección RT no fueron significativamente afectada por la

privación del sueño, pero se vieron afectados significativamente por el ritmo diurno (F (5,35) = 3,216; p
<0,017, F (5, 35) = 5.095; p <0,001 y F (5, 35) =
3.374; p <0,014, respectivamente). Las Figuras 15,11 y 15,12 mostrar el impacto de la privación del sueño en el
rendimiento de la memoria de tarea de secuencia (número de secuencias correctas que permitan un error
posicional) y trabajando tarea de memoria (número de respuestas incorrectas o falsas alarmas), respectivamente.
En conclusión, estos resultados son otro ejemplo de una disociación entre los efectos de la privación de
sueño corto plazo sobre las tareas que se han demostrado para ser asociado con la activación en diferentes
partes del cerebro. Estos datos apoyan el argumento de que en condiciones de privación de sueño corto plazo y
cuando hay un mínimo de decremento debido al ritmo circadiano, es decir, durante la fase diurna, tareas, cuyo
rendimiento está fuertemente asociada con la activación prefrontal intacta son más sensibles a los efectos de la
pérdida de sueño de tareas, cuyo rendimiento está menos fuertemente asociado con la activación prefrontal
intacta.
15.1.4 Advertencia: no todas las tareas cognitivas asociadas con la activación de la corteza
intacta prefrontal son igualmente afectados por la pérdida de sueño
Hay que señalar, sin embargo, la advertencia a los argumentos presentados anteriormente en relación con la mayor
sensibilidad de las tareas cognitivas asociadas a la actividad prefrontal intacta a los efectos de la privación del sueño,
incluso a corto plazo, sobre todo al componente homeostática de la vigilia acumulada. En primer lugar, como se ha
señalado anteriormente, el prefrontal
corteza no es la única región del cerebro se activa cuando los sujetos realizan la tarea de memoria de trabajo. Junto
con la abrumadora evidencia que asocia la memoria de trabajo con la corteza prefrontal, algunos estudios han
demostrado que la memoria de trabajo recluta otras regiones corticales, así, por ejemplo, las redes de
medio-temporal (Honey et al., 2000); la corteza parietal posterior, el área de Broca, lo que sugiere la posibilidad de
que la función de la memoria de trabajo se subserved de múltiples regiones del cerebro. Por ejemplo, Braver et al.
(1997) utilizaron fMRI para sondear actividad de la corteza prefrontal durante una tarea de letra secuencial en el
que la carga de memoria se varió en forma incremental. En todos los nueve sujetos, dorsolateral y se identificaron
las regiones inferiores de la corteza prefrontal izquierda que exhibe una relación lineal entre la actividad y la carga
de la memoria de trabajo. Las áreas prefrontales no fueron las únicas regiones cerebrales activadas durante la
realización de una tarea de memoria de trabajo. Los mismos autores informan de un segundo experimento en el
que se utilizan técnicas de imagen de todo el cerebro en ocho sujetos diferentes. Se replicaron los hallazgos
originales e identificaron regiones adicionales frontales y otras regiones del cerebro más caudal, por ejemplo, la
corteza parietal posterior bilateral y el núcleo caudado de los ganglios basales que mostró una relación lineal con la
carga.
Recientemente, van Asselen et al. (2006) estudiaron las áreas del cerebro involucradas en
la memoria de trabajo espacial comparando el rendimiento de los pacientes con lesiones en
un número de diferentes áreas del cerebro con los controles normales y concluyó que los
daños en el parietal posterior derecha y de derecha corteza prefrontal dorsolateral deteriora la
capacidad de mantener información espacial en la memoria de trabajo. Los pacientes con
daños en la corteza parietal derecha posterior, la corteza prefrontal dorsolateral derecha y la
formación del hipocampo bilateral cometieron más errores, lo que sugiere a los autores de la
importancia de estas áreas en el mantenimiento de información espacial en la memoria de
trabajo durante un período de tiempo prolongado. Estos y datos similares parecen sugerir la
presencia de un circuito bastante ampliamente distribuida que participa con la corteza
prefrontal en la memoria de trabajo de procesamiento.
En segundo lugar, no todas las tareas cognitivas asociadas con la activación prefrontal intacta, son igualmente sensibles
a la privación del sueño a corto plazo. No todos los mecanismos de control ejecutivo son igualmente sensibles a la privación
del sueño. Esto hace que sea difícil predecir a priori qué tareas que ponen a prueba el control ejecutivo se verán afectadas
por la pérdida de sueño a corto plazo. Esto puede deberse en parte al hecho de que, aparentemente, la variación
interindividual en la sensibilidad a la pérdida de sueño de las capacidades cognitivas asociadas a los procesos de ejecución
después de la privación del sueño a corto plazo es mayor que después de la privación de sueño a largo plazo (Chuah et al.,
2006). Por ejemplo, Jennings et al. (2003) informaron sobre los efectos de la privación del sueño de una noche en el
desempeño de una tarea de tiempo de reacción de elección que incluía las respuestas compatibles e incompatibles en ocho
bloques de 90 min de ensayos en el día siguiente a la noche de privación de sueño. El paradigma se diseñó para evaluar la
inhibición de respuesta, la habilidad cambio de tareas y la estrategia tarea, todos los componentes de la atención de
supervisión. La falta de sueño no afecta ni a la inhibición de respuesta (es decir, las respuestas fuertemente asociadas a los
estímulos), o el cambio de tareas. Sin embargo, la falta de sueño parece afectar a la capacidad de optimizar las estrategias
de preparación. Los autores llegaron a la conclusión La falta de sueño no afecta ni a la inhibición de respuesta (es decir, las
respuestas fuertemente asociadas a los estímulos), o el cambio de tareas. Sin embargo, la falta de sueño parece afectar a la
capacidad de optimizar las estrategias de preparación. Los autores llegaron a la conclusión La falta de sueño no afecta ni a la inhibición de respu
que la falta de sueño parece afectar selectivamente a algunos, pero no todos los componentes de los procesos de control
ejecutivo prefrontales. La sugerencia también se ha hecho que las diferencias interindividuales en la sensibilidad a la pérdida
de sueño pueden estar relacionados con diferencias en la activación prefrontal durante la vigilia (Chuah et al., 2006).
Harrison y Espelid (2004) informaron de que incluso después de 34 h de privación de sueño privación del sueño
no afectaron negativamente el rendimiento en condiciones cree que facilita los procesos inhibitorios. Sin embargo,
bajo condiciones que se cree que depender de los procesos conmemorativos, la privación del sueño afectó el
rendimiento. la interferencia de distracción también fue mayor después de la privación del sueño. La evidencia
adicional para un selectiva en lugar de efecto negativo general de la privación de sueño corto plazo en los
mecanismos de control ejecutivo fue ofrecido por Heuer et al. (2005), que estudió el efecto de la privación del sueño
en la generación aleatoria de pulsación de teclas, números y nombres, en especial la supresión de las respuestas
prepotentes y la selección de las siguientes respuestas mediante la aplicación de una heurística local. Se informó de
que la supresión de las respuestas prepotentes con aleatorias pulsación de teclas no se vio afectada por la pérdida
de sueño, pero cuando se generaron los números y nombres, supresión de las respuestas prepotentes se vio
afectada negativamente por la falta de sueño. Huer et al. (2005) concluyen que la generación aleatoria implica
múltiples procesos y la falta de sueño no afecta por igual a todos estos procesos.
15.1.4.1 Criterios sugeridos para la sensibilidad a Corto Plazo privación del sueño
En resumen, parece que no todas las tareas que aparentemente se ajustan al criterio de ser
asociado con la activación prefrontal intacta son igualmente sensibles a los efectos de la
privación del sueño a corto plazo. De hecho, la revisión anterior parece indicar que la
identificación de una tarea cognitiva como uno cuyo rendimiento está asociado con la
activación intacta de la corteza prefrontal no es un criterio suficiente con el fin de predecir si la
tarea se verá afectada por la falta de sueño corto plazo o no. Sin embargo, de la misma
opinión y de los datos del estudio Zuckerman discutido en detalle anteriormente, parece que
todavía hay suficiente evidencia para afirmar que este criterio, aunque no es suficiente por sí
misma, puede considerarse un criterio necesario para la identificación de las tareas cognitivas
que son sensibles a a corto plazo la pérdida de sueño.
Además del patrón de activación neuroanatómicas, sin embargo, puede haber un criterio adicional que
se debe cumplir para una tarea cognitiva para mostrar sensibilidad a la privación del sueño a corto plazo.
Harrison y Espelid (2004) sugirieron que, aunque
hay pruebas convincentes procedentes de estudios de neuroimagen funcional durante el sueño y después de la pérdida de
sueño para apoyar un foco de atención de la investigación en las tareas asociadas con la activación de la corteza prefrontal
intacta en los estudios de privación de sueño, sus propias conclusiones de efectos solamente parciales de la pérdida de
sueño en los procesos inhibitorios que están asociado con la corteza prefrontal y los resultados de otros investigadores,
apoyar el argumento de que la asociación neuroanatómica de una tarea con la corteza prefrontal por sí sola es una
explicación insuficiente de la sensibilidad de una tarea cognitiva a los efectos de la privación del sueño. Más bien, también
hay que identificar los marcos cognitivos y conceptualizar las tareas en términos de mecanismos cognitivos subyacentes a
avanzar en nuestra comprensión de la relación entre el sueño y la corteza prefrontal. El problema entonces se convierte en la
forma de identificar el conjunto de mecanismos cognitivos subyacentes que comparten aspectos del procesamiento necesario
para un rendimiento óptimo en las tareas cognitivas que son sensibles a la privación del sueño a corto plazo. Con respecto a
este último, aparentemente amorfa, criterio, hay muy poca evidencia experimental disponible para ayudar en la identificación
de los mecanismos propuestos. Sin embargo, si se le obliga a especular, sugerimos que cualquier tarea cognitiva cuyo
procesamiento, codificación, decodificación o el control ejecutivo implica algún tipo de sincronización o la secuenciación de
los componentes para un rendimiento óptimo será sensible a los efectos de la privación del sueño a corto plazo. Con respecto
a este último, aparentemente amorfa, criterio, hay muy poca evidencia experimental disponible para ayudar en la
identificación de los mecanismos propuestos. Sin embargo, si se le obliga a especular, sugerimos que cualquier tarea
cognitiva cuyo procesamiento, codificación, decodificación o el control ejecutivo implica algún tipo de sincronización o la
secuenciación de los componentes para un rendimiento óptimo será sensible a los efectos de la privación del sueño a corto plazo. Con respecto a
15.2 Conclusión
En conclusión, los argumentos expuestos en este capítulo se basan en un análisis (o re-análisis) de los datos que
muestran disociaciones que reflejan la actuación de más de un mecanismo de los efectos de la privación del
sueño sobre el rendimiento cognitivo. En primer lugar, presentamos evidencia de que los efectos de la privación
del sueño sobre el rendimiento cognitivo no son uniformes, ya sea con respecto a la tarea o en relación con el
tiempo transcurrido desde la última época del sueño. En la primera sección, presentamos pruebas que
demuestran que las ponderaciones relativas de los componentes homeostáticos y cíclicos en los conjuntos de
datos privación del sueño varían con el tiempo y que los coeficientes pueden diferir de una variable dependiente a
otro. Esto implica que una variable dependiente puede ser más sensible a la unidad homeostático para el sueño
que al ritmo diurno o circadiano, mientras que otra variable dependiente puede ser más sensible al ritmo
circadiano que al impulso homeostático para dormir. Por otra parte, diferentes variables dependientes pueden
compartir una fuente común de la varianza con un factor, pero no con cualquier otro. Específicamente, hemos
argumentado de un análisis de la somnolencia subjetiva y los datos de la temperatura corporal que el carácter
común, es decir, la relación inversa entre los promedios de estas variables a menudo reportados durante los
estudios de privación de sueño largo plazo sólo participa el componente circadiano, pero no los componentes
homeostáticos o ultradian .
En segundo lugar, reanalyzed datos de un estudio de dos tipos de intervención para mejorar los
efectos de una noche de privación de sueño, uno farmacológica, la otra exposición a la luz brillante. El
argumento, de nuevo por la disociación, se basa en la diferencia entre la eficacia de los dos tratamientos
en dos tareas diferentes,
una de las cuales está fuertemente asociada con la activación prefrontal intacta, la memoria (WM) y uno que no lo es, el
tiempo de reacción de elección (CRT) de trabajo. La cafeína y la exposición a las luces brillantes fueron cada uno por
separado y ambos a la vez eficaz para reducir los efectos de la pérdida de sueño en el rendimiento del CRT; mientras que
sólo la cafeína fue eficaz en la reducción de los efectos de la pérdida de sueño en WM. Puesto que hay una gran cantidad
de evidencia de que la exposición a las luces brillantes opera principalmente en el componente circadiano del ciclo de
sueño-vigilia, mientras que la cafeína como un antagonista de adenosina aparentemente opera principalmente en el
impulso homeostático para el sueño, el análisis de los datos de rendimiento se pueden entendida para apoyar el
argumento de que las dos tareas, que reflejan la activación de diferentes regiones del cerebro también difieren en su
sensibilidad a los dos factores principales que intervienen en la privación del sueño,
En tercer lugar, reanalyzed datos de una tesis reciente que compara el rendimiento de los
mismos sujetos en una serie de tareas cognitivas y psicomotoras, cuando no fueron privados de
sueño y cuando experimentaron la privación del sueño a corto plazo. La comparación incluyó tareas
fuertemente asociados con la activación prefrontal intacta y los que no están fuertemente asociados
con la activación prefrontal intacta. De las cinco tareas, la privación del sueño, como un factor
principal, sólo redujo significativamente el rendimiento en las dos tareas que están fuertemente
asociadas con la actividad prefrontal intacta, la memoria de la secuencia y la memoria de trabajo.
Llegamos a la conclusión de que los resultados apoyan el argumento de que en condiciones de
privación de sueño corto plazo y cuando hay una mínima disminución debido al ritmo circadiano, es
decir, durante la fase diurna, tareas, cuyo rendimiento está fuertemente asociado con la activación
prefrontal intacta son más sensibles a los efectos de la pérdida de sueño de tareas, cuyo
rendimiento está menos fuertemente asociado con la activación prefrontal intacta. El argumento de
nuevo se basa en una disociación de la sensibilidad de algunas de las tareas cognitivas a la
privación del sueño a corto plazo, cuando se produce la prueba durante la fase diurna del ritmo
circadiano en ausencia de su punto más bajo. Sin embargo, debido a la creciente evidencia de la
literatura que la asociación de una tarea cognitiva con la activación prefrontal intacta no es un
predictor suficiente de la sensibilidad de la tarea a la pérdida de sueño a corto plazo, hemos
sugerido algunas modificaciones de este criterio y tomó nota de los argumentos presentados por
otros (por ejemplo, Harrison y Espelid,
Las proposiciones se refiere el presente capítulo tienen importantes implicaciones teóricas y prácticas así. Si
más de un mecanismo neuronal está implicado en la disminución del rendimiento debido a la falta de sueño y la
restricción del sueño en cualquier momento, cualquier intervención que se propone que se dirige a uno solo de los
mecanismos no pueden ser completamente exitoso en mejorar los efectos de la pérdida de sueño. Múltiples
fuentes de variación en la causa de disminución de rendimiento requieren múltiples formas de tratamiento para
eliminar o reducir decremento.
Expresiones de gratitud Los autores desean reconocer y agradecer a los Dres. J. Francés y K. Neville para el uso de los datos
de un estudio de la privación del sueño realizado en Brooks Air Force Base, San Antonio Texas, EE.UU. (French et al., 2006).
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capítulo 16
Preguntas abiertas en la mente, genes,
La conciencia y el comportamiento: La circadiano y
Ultradiana Ritmos del arte, la belleza, y la verdad en la
creatividad
EL Rossi 1 y KL Rossi 2
Un volumen que acompaña a este texto anterior terminó con un epílogo sobre “La unificación
de hipótesis de Cronobiología de molécula a la mente” en el que hemos seguido la evolución
de la vida y la mente como se manifiesta en nuestra psicobiología circadiano y ultradiana
(Lloyd y Rossi, 1992). En este capítulo se extiende ese escenario amplio mediante la revisión
de los ritmos circadianos y ultradian de la expresión génica, la plasticidad del cerebro, y la
experiencia creativa a medida que buscamos las verdades eternas del arte, la belleza y la
verdad en la ciencia, así como la vida cotidiana. Esta será una búsqueda filosófica altamente
especulativa y sublime, que vamos a estudiar como una provocativa serie de “preguntas
abiertas” sobre la mente, los genes, la conciencia y el comportamiento. in silico
bases de datos bioinformáticas de genómica funcional, la neurociencia, la medicina y la psicología. Vamos

a equilibrar el tradicional “enfoque de abajo hacia arriba” de las ciencias físicas y biológicas con nuestro
enfoque “de arriba hacia abajo” para una comprensión unificada de la condición humana desde una
perspectiva psicobiológica cronobiología y profunda.
Palabras clave Arte, ciclo básico actividad en reposo, la plasticidad del cerebro, la expresión de genes hipnosis, implícita
heurística procesamiento, genómica psicosocial, la psicoterapia, la verdad, la música ultradiana
1 Nueva Escuela de Neurociencia therepeutic hipnosis y psicoterapia, San Lorrenzo Maggiore, Italia y
Fundación Ernest Rossi por psicosocial Investigación Genómica, 125 Howard Avenue, Los Osos, EE.UU.

392 EL Rossi, Rossi KL
16.1 Pregunta abierta # 1: in silico Modelos de ordenador

Puente de la investigación las brechas entre la mente cartesiana, Gene, el
cerebro y cuerpo?
in silico es una expresión popular en la computadora y bioinformáticas enfoques para la simulación de procesos de
la vida en todos los niveles de la mente y el comportamiento a la genómica molecular. Estas simulaciones de
procesos de vida complejas se realizan a través de los modelos de procesamiento de información en chips de silicio en
los ordenadores como un enfoque más económico a la experimentación de wetware tradicional biológica. in silico
la investigación es la clave para minería de datos: la exploración, evaluación, y la integración del significado y
las implicaciones de la literatura de investigación en muchas disciplinas biológicas y psicológicas que no
pueden integrarse en cualquier otra forma. Tal
interdisciplinario en la investigación in silico aparece para cerrar la brecha entre la mente cartesiana incómoda,
genes, el cerebro y el cuerpo a través del concepto de información. La revolución genómica hizo el concepto
de información que el común denominador de todas las bases de datos en las ciencias de la vida. El cerebro
Allen Atlas de la Expresión Génica (ABA), por ejemplo, hace que sea posible integreate la biología, la
genómica y la neurociencia en una sola base de datos. De mayor interés es la forma en la ABA podría hacer
posible la exploración de la dinámica circadianos y ultradian de la expresión génica dependiente de la actividad
y la plasticidad cerebral asociada con el estrés psicosocial, la memoria, el aprendizaje, el comportamiento, la
cognición, la creatividad y la conciencia misma (Rossi, 2007) .
El Atlas Cerebral Allan (http://www.brain-map.org) está disponible gratuitamente como una base de datos basada
en la web que muestra la ubicación y nivel de actividad de ~ 21.000 genes en el cerebro de ratón, que comparte
aproximadamente el 90% de homología con el cerebro humano. Los planes están en marcha para hacer un completo
atlas del cerebro humano de la expresión génica. Esta referencia anatómica para la comprensión del papel de la
expresión génica para ~ 50 millones de estadounidenses sufren de disfunciones cerebrales como el Alzheimer, la
epilepsia y el Parkinson, así como la adicción, la depresión y el estrés ya que se describe como la base para una
nueva neurociencia de ánimo, el comportamiento, la rehabilitación, y la psicoterapia. El Atlas Cerebral Allen consiste
en los datos de 250.000 portaobjetos de microscopio, un millón de cortes de cerebro, y 85 millones de archivos de
fotos anatómicas, que se montan para la visualización de la expresión génica en tres secciones transversales
dimensionales del cerebro. Un hallazgo inesperado puesto de manifiesto por el ABA es que ~ 80% de los genes se
expresan en las células del cerebro. Las imágenes de alta resolución microscopio digital de la ABA muestran la
ubicación exacta de los genes dependientes de la actividad que se expresan para generar las proteínas que llevan a
cabo las funciones biológicas de la mente y el comportamiento en la salud y la enfermedad.
En la presente investigación y publicaciones que implican la http://www.brainatlas.org/aba/ Allen Atlas Cerebral

tiempo están dominadas por la biología básica, con un fuerte enfoque en aplicaciones médicas y drogas. De particular
interés para cerrar la brecha entre mente y cuerpo cartesiano, sin embargo, es el potencial de ABA para el seguimiento
de los genes dependientes de la actividad expresada generar plasticidad cerebral (sinaptogénesis y la neurogénesis) en
respuesta a las actividades normales de la vida, la memoria, el aprendizaje, comportamiento, así como
16 Preguntas abiertas en mente, los genes, la conciencia y el comportamiento 393
experiencias humanas creativas del arte, la verdad y la belleza. En principio, cualquier

experiencia psicológica activo del arte, la verdad y belleza que puede ser localizado en el
cerebro por resonancia magnética funcional fMRI (Liu et al, 2007;. Rossi, 2007) puede ser
rastreado hasta el nivel genómico molecular a través de la ABA . Los investigadores en
psicología, sin embargo, han tenido dificultad en reconocer las implicaciones de este puente
mente molecular porque antes de la llegada de la tecnología fMRI no había manera obvia y no
invasiva de evaluar las fuentes profundas molecular del genoma de la cognición, las
emociones y la conducta . La expresión génica se mide generalmente por procedimientos
complejos y muy caros de laboratorio tales como microarrays de ADN que implican la toma de
muestras de tejido invasivo del cerebro, sangre, saliva, y el cuerpo (Rossi, 2002, 2004, 2005,
2006 et al., 2007). in silico modelos de exploración de la conexión mente-gen en la
psicoterapia.
Figura 16.1 describe cómo las tecnologías bioinformáticas de la Allen cerebro Atlas de la expresión
génica, la resonancia magnética funcional (fMRI) (Segel et al.,
2006), y el Mapa de Conectividad (Lamb et al., 2006) se pueden integrar en un nuevo
in silico modelo de la mente, de genes, el cerebro y la comunicación corporal con nada más que un
ordenador personal y una conexión a Internet. Este tipo de in silico minería de datos de la literatura científica
existente fue descrito originalmente en un contexto biológico más limitada por Blagosklonny y Pardee (2002).
Fig. 16.1 Un in silico modelo para la investigación-cerebro-cuerpo-mente gen que aparentemente sirve de puente entre mente y cuerpo cartesiano
Millones de hechos fácilmente recuperables se están acumulando en bases de datos, a partir de una variedad de fuentes
en campos aparentemente no relacionados, y desde miles de revistas. El nuevo conocimiento puede ser generada por ''
revisar estos resultados acumulados de manera impulsado por conceptos, que une a cadenas y redes comprobables. ...
Conexión hechos separados en nuevos conceptos es análoga a la combinación de las 26 letras del alfabeto a los idiomas.
Se puede generar una enorme diversidad sin inventar nuevas letras. Estos conceptos (palabras), a su vez, constituyen
piezas de conceptos más complejos (oraciones, párrafos, capítulos, libros). Llamamos a la investigación 'conceptual' este
proceso, para distinguirla de la extracción de datos automatizada y de la biología teórica convencional. ... ¿Puede una
opinión proporcionar nuevos conocimientos? Una revisión puede constituir un amplio resumen de los datos en el campo -
este tipo de escritura educa, pero no directamente generar nuevos conocimientos. Sin embargo, una revisión 'conceptual',
por el contrario, puede generar conocimiento mediante la revelación de los datos de los crípticos 'y comprobar hipótesis
mediante experimentos publicados. ... biología conceptual debe ser reconocida y criterios establecidos para sus
publicaciones nuevas -, conclusiones comprobables, apoyados por los datos publicados. en [ psicópata] sistemas biológicos,
todo está interconectado, y aparentemente no relacionadas campos están relacionados - la separación de la biología en
diferentes disciplinas es artificial. investigación conceptual [ en psicoterapia] puede abarcar muchos campos sin limitación. En
comparación con la investigación basada en el trabajo, la investigación conceptual es más rentable; de hecho, la
verificación de una hipótesis a partir de datos existentes no limita la investigación a los científicos en los campos o países
con buenos recursos. Impulsada por hipótesis, la investigación experimental seguirá siendo la piedra angular de la biología, pero
debe entablar una alianza con los componentes esenciales de la investigación teórica y conceptual. (pag.
373, cursiva agregada)
Como puede verse en la Fig. 16,1, in silico avanza la investigación conceptuales a través de cuatro etapas recursivas para
descubrir nuevas asociaciones que puede que nunca han sido considerados por los investigadores originales de
laboratorio que se publicó por primera vez sus datos en los campos de la biología, la bioinformática, la cronobiología, la
genómica, la neurociencia, etc. aparentemente no relacionadas con los procesos cognitivos-conductuales de la
psicoterapia y las experiencias de sanación creativas creativas de la medicina complementaria. Más recientemente, Segal
et al. (2007) describieron una nueva tecnología no invasiva para reconocer y decodificar la expresión génica en los rayos
X de cáncer que se ampliará en gran medida las posibilidades de la etapa de visualización (fMRI) se ilustra en la Fig. 16.1.
Paralelamente a la diversidad de actividades genéticos y proteínas, tejidos humanos patológicos también exhiben diversas características
radiográficas. Aquí nos muestran que los rasgos de imágenes dinámicas en la tomografía computarizada no invasiva (CT) se correlacionan de
manera sistemática con los programas de expresión génica global de cáncer de hígado humano primario. Las combinaciones de veintiocho
rasgos de formación de imágenes pueden reconstruir el 78% de los perfiles de expresión génica global, revelando la proliferación celular, la
función de síntesis de hígado, y el pronóstico del paciente. Así, la actividad genómica de los cánceres de hígado humano puede ser decodificado
por formación de imágenes no invasiva, permitiendo de este modo el perfil molecular no invasiva, serial y frecuente para la medicina
personalizada. (P. 675)
La figura 16.1 ilustra una perspectiva neurocientífica sobre las transformaciones de conciencia, la
creatividad, la imaginación y la curación en psicoterapia, medicina complementaria, y la rehabilitación
como un flujo de biofeedback circular de información entre la mente y el gen. Ahora ilustraremos in
silico investigación conceptual con una ad hoc ejemplo, que reúne a la investigación previamente sin
relación de la biología humana crono, la cognición, el comportamiento, la fisiología, genómica
psicosocial.
16.2 Abrir la pregunta # 2: Genómica psicosociales: ¿Cuáles son las posibilidades de

investigación de Coincidencia de perfiles de expresión génica con perfiles de
comportamiento psicobiológico en circadiano y Ultradiana Tiempo?
genómica psicosocial ha sido descrito como un campo interdisciplinario integrando perfiles circadianos y
ultradian la expresión de genes asociados con sus perfiles de experiencia conductual y psicológico (Rossi,
2002a, 2004a). El tema central de la genómica psicosocial es crear nuevos modelos de cómo los perfiles de
expresión génica, la plasticidad del cerebro, y las relaciones mente-cuerpo están interrelacionados como un
sistema adaptativo complejo de experimentación humana, la conducta y la conciencia. genómica psicosocial
se ha aplicado a una amplia gama de temas que van desde el estrés, la psicosomática, psico-inmunología y
psico-endocrinología a la profunda psicobiología de la creatividad (Rossi, 2002b), un rendimiento óptimo
(Rossi, 2002c, d), el sueño de onda lenta REM y el sueño (Rossi, 2002b), el arte, el ritual, cultural, y la
experiencia espiritual (Rossi,
2003, 2005; Rossi et al., 2006; Sanders y Mann, 1955). La figura 16.2 ilustra un enfoque de la in silico la
investigación en genómica psicosocial mediante la integración de los datos de la Allen Atlas Cerebral de la
expresión génica con el nivel psicosocial. Figura 16.2 se ensambló mediante la yuxtaposición de relaciones
cronobiológicos entre los perfiles circadianos y ultradian de la expresión génica con los perfiles de
comportamiento en el nivel cognitivo conductual y el nivel fisiológico de la temperatura corporal central (Rossi
y Lippincott, 1992; Rossi, 2004b, 2007). Estos perfiles se ensamblaron como una ad hoc yuxtaposición de
(1987) el perfil circadiano Aldrich y de Bernstein de susceptibilidad hipnótica (el nivel cognitivo conductual), y
un perfil circadiano típico de la temperatura corporal central en los seres humanos con el perfil circadiano de
la thra gen (el nivel genómico) en los tejidos del corazón y el hígado del roedor murino (Storch et al., 2002).
El perfil cognitivo conductual superior de la Fig. 16.2 ilustra la distribución horaria de hipnóticos de
susceptibilidad anota para sujetos edad universitaria Aldrich y de Bernstein. Observamos que esta
cognitivo-conductual la distribución es bimodal, con picos a las 12:00 del mediodía y de 4: 00-6: 00 pm y un mínimo
local en 14:00 Aldrich y Bernstein hipótesis de sus resultados proporcionan evidencia preliminar de que la
hipnotizabilidad puede estar relacionada con el ritmo circadiano de la temperatura del cuerpo a nivel fisiológico.
Como puede verse, el perfil circadiano de la temperatura corporal central en la Fig. 16.2B también es bimodal y se
aproxima estrechamente el perfil circadiano de la susceptibilidad hipnótica en la Fig. 16.2A.
Figura 16.2C ilustra el perfil de la expresión circadiano de la thra gen, que es también bimodal y se
asemeja a los perfiles circadianos de susceptibilidad hipnótica y la temperatura corporal. los thra gen, que
codifica para el receptor de la hormona tiroidea α, está a su vez inducida por las hormonas tiroideas T3 y T4,
que son fundamentales en la regulación del trabajo fisiológico del metabolismo y la temperatura corporal
(Storch et al.,
2002). Figura 16.2D ilustra el perfil de expresión circadiano del gen reloj
Período (Por 1), que está asociada con muchas actividades durante el día en los seres humanos, y se asemeja a los
perfiles circadianos de susceptibilidad hipnótica y la temperatura corporal
Fig. 16.2 Coincidencia de perfiles circadianos en los niveles cognitivos-conductuales, fisiológicas y genómicas. Esto es un ad hoc ilustración
de las relaciones genómicas psicosociales entre el nivel cognitivo-conductual de la hipnosis en ( UNA), el nivel fisiológico de la
temperatura corporal central en ( SEGUNDO), y la expresión de la thra gen en ( DO) asociado con la tasa de metabolismo y
temperatura corporal. Figura
16.2 re ilustra cómo el perfil circadiano de la per1 gen, típico para el estado despierto, es similar a la thra gen en ( DO) que tiene un pico
de expresión de 90-120 min antes del pico de la susceptibilidad hipnótica y la temperatura corporal central alrededor del mediodía.
Por el contrario notar cómo el perfil circadiano de la Bmal1 gen en ( RE), que es un marcador para el estado de sueño, está en antifase
( lo contrario de) los perfiles despierto de per1 y thra expresión de genes asociados con picos de la temperatura corporal central y la
susceptibilidad hipnótica (Rossi, 2004b)
aún más de cerca que la thra gene. Observe cómo los perfiles circadianos de la per1
y thra gen son similares en que tiene un pico de expresión de 90-120 min antes de
los picos de la temperatura corporal central y la susceptibilidad hipnótica alrededor del mediodía. Esto es
consistente con el hecho de que el Ciclo Básico ultradiana Resto-90-120 min Actividad (Rossi, 2002a) es típico de
muchos genes que se expresan a través de la transcripción de genes y la traducción a las proteínas que en última
instancia generar sus perfiles fisiológicos y conductuales cognitivas de circadiano y la expresión ultradiana (Rossi,
2002b).
Figura 16.1D ilustra el perfil circadiano de la Bmal1 gen asociado con el estado de sueño ( el opuesto de la
Per1 y thra perfiles de genes asociados con estar despierto). Storch et al. (2002) investigación sobre la
modulación circadiano de la expresión de genes relacionados a la temperatura corporal, estrés psicosocial
(los glucocorticoides), y el sistema inmune (factor de necrosis tumoral alfa) son de gran interés para un
enfoque orientado psicobiológicamente a la hipnosis terapéutica y psiconeuroinmunología en la genómica
nivel. Tenga en cuenta la sorprendente similitud de su descripción del perfil circadiano bimodal de la expresión
génica con la distribución bimodal de las puntuaciones de susceptibilidad hipnótica, el reporte anterior por
Aldrich y Bernstein.
Muchos tejidos periféricos de mamíferos tienen relojes circadianos; osciladores endógenos que generan ritmos de la
transcripción que se consideran importantes para el tiempo diario de procesos fisiológicos. (P. 78) El ... distribución de fases
es esencialmente bimodal, con la mayoría de genes que muestra la expresión pico entre circadiano tiempo 6 h y 14 h, y un
grupo más pequeño pico en la fase a alrededor de tiempo circadiano 20 h. ( pag. 81)
investigadores innovadores que investigan los perfiles circadianos y ultradian de la expresión génica en el cerebro,
corazón, hígado, y el sistema inmunológico tales como Storch et al. (2002) y otros (Panda et al, 2002a, b;. Ueda et al.,
2002, Rosbash y Takahashi, 2002; Schibler de 2008, este volumen), sin embargo, no discuten las implicaciones de sus
hallazgos para el cognitivo nivel de comportamiento de la hipnosis terapéutica. Por lo tanto, el ad hoc ensamblaje de
perfiles circadianos bi-modal emparejados de la Fig. 16.2 es consistente con pero ciertamente todavía no resultar que
existen relaciones causales y recíprocas a las complejas interacciones entre el nivel cognitivo-conductual de la
susceptibilidad a la hipnosis, la fisiología y la expresión génica. Dicha prueba requeriría mucha investigación
psicobiológica innovadora e integradora para poner en práctica nuestra siguiente pregunta abierta (Unterweger et al.,
1992).
16.3 Abrir Pregunta # 3: ¿En qué medida los procesos psicológicos de arriba
hacia abajo Perfiles modulan cronobiológicos de la expresión génica
durante el sueño, soñar y despertar?
La figura 16.3 es un histograma de fase, que ilustra el perfil circadiano mundial bi-modal de la expresión
génica en el corazón y el hígado, sugiere cómo los datos psicosocial puede ser adoptado para explorar las
asociaciones entre la expresión génica perfiles, psicofisiología, y procesos cognitivos-conductuales
complejos, tales como hipnosis terapéutica. Panda et al. (2002b) han declarado, “El control circadiano de la
transcripción
18
Bmal1
504030
12 CTO
tef
6
DBP
Fig. 16.3 Un histograma de fase de la expresión génica circadiano en corazón de ratón y el hígado. Bmal1 es un gen con una
expresión circadiano robusto conocido durante el sueño mientras que la DBP y tef genes sirven como marcadores de fase asociados
con estar despierto. Este histograma circular se asemeja a una esfera de reloj 24 h circadiano pero con CT0 (Circadian tiempo cero)
a la derecha representa el despertar (o el punto inicial estandarizado de recogida de datos, tales como cuando se produce el
movimiento y la actividad física). Los números anidados desde la periferia hacia el centro (50, 40, 30) son el número de genes
expresados en cada fase circadiano del histograma durante este experimento en particular (con el permiso de Storch et al., 2002)
en los organismos superiores está integrado con el control espacial de la expresión del gen para apuntar pasos limitantes
de la velocidad en las principales vías en sus órganos, lo que resulta en una orquestación temporal a nivel de sistemas
de comportamiento y fisiología para la adaptación óptima del organismo a su entorno ”(P. 317, cursiva en el original).
perfiles circadianos global de la expresión génica tales como Fig. 16.3 nos pueden permitir obtener una
respuesta precisa a un siglo de controversia con respecto a la gama y las limitaciones de los procesos psicológicos y
estados en la modulación de los neuro-dinámica del cerebro a nivel molecular-genómico. Son los perfiles
circadianos y ultradian de la expresión génica durante la hipnosis terapéutica, por ejemplo, más estrechamente
asociado con el sueño (como se propone por Pavlov, 1927) o el estado despierto como mantenida por Hull
(1933/1968)? Esta pregunta podría responderse a nivel genómico mediante la investigación de las consecuencias
de la investigación por Ueda et al. (2002), que se resumen, “Aquí se demuestra el papel del elemento de respuesta
Rev-ErbA / ROR en la expresión génica durante la noche circadiano, que está en fase con Bmal1 [ durante el sueño,
lo que Pavlov predeciría como asociado con la hipnosis], y en oposición de fase a per2 oscilaciones [mientras está
despierto, que casco predecirían como asociado con la hipnosis]”(p. 534).
Lo que ahora se necesita es una evaluación más directa de los correlatos circadianos de la hipnosis terapéutica
(Rossi, 2002a, 2004a) correlacionada con la temperatura corporal central y los perfiles de expresión génica en altas
sujetos susceptibles hipnóticos durante el sueño propuesto por Rossi (2004b) o menos como sigue.
Cuando la temperatura del cuerpo está en su punto más bajo durante el sueño que podría inducir la hipnosis sin despertar
el sujeto ( el sueño de la hipnosis inducida) y mantenerlos ocupados con
trabajo interior personalmente relevante durante la hipnosis por un período ultradiana de 90-120 minutos. Si Pavlov es
correcta (la hipnosis es como el sueño) su temperatura corporal central debe permanecer bajo, mientras que su “Rev-ErbA /
elemento de respuesta de ROR en la expresión génica” y
Bmal1 la expresión de genes se mantiene en un pico ilustrado en la Fig. 16.2D (lo que indica que el perfil de noche circadiano
de la expresión génica prevalece durante el sueño y la hipnosis). Si, por el contrario, Hull es correcta esperaríamos que a la
inversa: la temperatura corporal central debería aumentar durante la hipnosis y el trabajo interior hipnóticamente inducida
mientras que los sujetos estaban durmiendo; en el nivel genómico su elemento de respuesta Rev-ErbA / ROR y Bmal1 la
expresión génica debe pasar a la oposición de fase con su per1 la expresión de genes deben ir hacia arriba hacia un pico
como es característico del estado despierto. Este tipo de investigación sería un paso importante para responder a nivel
genómico una cuestión planteada por primera vez por el autor hace 20 años en relación con el grado en que la hipnosis
terapéutica puede modular, arrastrar o cambio
la curvas de respuesta de fase ( Johnson, 1999) de los ritmos circadianos y ultradian durante la salud, el estrés y la
enfermedad. (Rossi, 2002a)
La extensión de este tipo de experimento de pensamiento aún más, puede ser posible diferenciar entre la conciencia de
vigilia y la hipnosis terapéutica en el nivel de la expresión génica. Si se encuentra una diferencia, por ejemplo, entre los
perfiles de expresión génica en la hipnosis inducida por el sueño frente a un grupo control (donde los sujetos son
simplemente despertaron de su sueño, por ejemplo, y despiertos durante un período ultradian similares 90-120 minutos),
estos
de diferencia circadiano perfiles de expresión génica puede ser útil para distinguir entre la expresión génica durante
la hipnosis terapéutica, la conciencia normal de vigilia, y el espectro de la conciencia en estados creativas y
meditación (Wilber, 1993), y la psicoterapia en general. Estas distinciones nos permitiría determinar con precisión
cuáles son los perfiles de expresión génica podría ser moduladas por las muchas escuelas de psicoterapia
cognitivo-conductual que van desde el psicoanálisis y la hipnosis terapéutica. (Pp. 19-20)
Este tipo de investigación altamente innovador y pionero que recorrer un largo camino para
determinar los parámetros cuantitativos reificadoras la forma de arriba hacia abajo (Mehta,
2007) modulan los procesos genómicos procesos a nivel molecular. Este enfoque de arriba
hacia abajo sería coherente con la investigación en neurociencias en la última década, que ha
documentado los procesos y funciones de nuestros varía normalmente perfiles de expresión
génica neuro-anatómica durante ritmos circadianos y cronobiológicos ultradian. Ahora vamos
a examinar el posible significado de uno de los más destacados de estos procesos
neuro-anatómico, que ha sido descrito como un diálogo entre la neocorteza, el hipocampo y
otras áreas subcorticales durante los estados fuera de línea, tales como sueño de ondas
lentas, sueño REM,
16.4 Pregunta abierta # 4: Hacer la Función neocórtex Hippocampus Diálogos

como puente entre la mente cartesiana, Gene, el cerebro y cuerpo?
(1996) Descripción de principios de los años Buzsaki de un diálogo entre el neocórtex y el hipocampo sentó
las bases para un nuevo paradigma de investigación que investiga la dinámica funcional de la anatomía del
cerebro que ha atraído un número creciente de
investigadores en la última década; con estas palabras (. Drosopoulos et al, 2007 Hahn et al., 2007).
En términos anatómicos, la arquicorteza hipocampo puede ser concebida como un “apéndice” de la gran neocortex. En
contraste con las áreas neocorticales, las principales metas de producción del hipocampo son los mismos que sus
principales entradas (es decir, la corteza entorrinal). información altamente procesados acerca del mundo externo (el
contenido) alcanza el hipocampo a través de la corteza entorrinal, mientras que la información sobre el “mundo interno” (el
contexto) es transportada por las entradas de sub-cortical. ... Desde sus conexiones de posición y de entrada-salida
anatómicas estratégicos, se puede sugerir que la función principal de la formación del hipocampo es modificar sus entradas
realimentando un procesado “re-aferente copia” a la neocorteza. Mi hipótesis es que la transferencia de
neocortico-hipocampo de información y el proceso de modificación en circuitos neocorticales por la salida del hipocampo
tienen lugar de una manera temporalmente discontinua y podría retrasarse por minuto, horas o días. Adquisición de
información puede ocurrir muy rápidamente durante el estado activado del hipocampo asociado con oscilaciones theta /
gamma. consolidación Intra-hipocampo y la transferencia del hipocampo-neocortical de las representaciones almacenadas,
por otro lado, se prolonga y se llevaron por cuantos discretos de ráfagas neuronales de cooperación durante el sueño de
onda lenta. ( pag. 81, cursiva añadió aquí)
Recientemente Ji y Wilson (2007) y otros (Kali y Dayan, 2004) han confirmado que esta interacción bidireccional
entre el hipocampo y el neocórtex es necesario para la consolidación de la memoria. Estos investigadores creen
que este diálogo es iniciado por el neocórtex debido a que su actividad se produce antes de lo que sus
homólogos sincronizados en el hipocampo. Parece como si el neocórtex está consultando el hipocampo para
reproducir su más reciente de datos y recuerdos sensorial-perceptivo prima. Este diálogo no es una simple
transferencia de la memoria, sin embargo, sino que representa un procesamiento más sofisticado de los datos
mediante el cual el neocortex selecciona novela información del hipocampo. Los investigadores sugieren que
desde una perspectiva de arriba hacia abajo, el neocórtex está tratando de darle sentido a lo que está pasando
en el hipocampo y la construcción de modelos del mundo para entender cómo y por qué suceden las cosas.
Estos modelos descendentes presumiblemente generan nuevas expectativas sobre el mundo, que dirigen la
cognición, la planificación creativa y la conducta adaptativa en memoryprediction el marco de la evolución de la
inteligencia ( Hawkins y Blakeslee, 2004, p. 177; Rossi et al., 2008, en prensa). Hemos propuesto estos modelos
neuro-anatómica de arriba hacia abajo como un marco emergente para la fundación psicobiológico profundo de
prácticamente todas las escuelas de psicoterapia y rehabilitación (Rossi, 2007; Rossi et al, 2006,.
2007).
16.5 Abrir Pregunta # 5: ¿Es la conexión de Replay circadiano y ritmos

Ultradiana la esencia de la experiencia creativa en el arte, la belleza
y la verdad?
La figura 16.4 es un perfil del cerebro humano con un enfoque en el hipocampo, que sólo hace una grabación temporal de la
nueva memoria, aprendizaje o de comportamiento, sin embargo. Más tarde, durante los períodos de “fuera de línea” de
sueño, el sueño y el descanso, cuando la mente consciente no está participando activamente en el tratamiento de las
realidades exteriores, el neocórtex y el hip-
Fig. 16.4 El neocórtex y el hipocampo diálogos. Durante los períodos de “fuera de línea” de sueño de onda lenta, sueño, y
descansar cuando la mente consciente no participa activamente en hacer frente a las realidades exteriores, el neocórtex y el
hipocampo (y otras estructuras cerebrales subcorticales) participar en diálogos para actualizar, Replay, y consolidar la nueva
memoria y el aprendizaje en el neocórtex, donde se cree que los 'cálculos locales-globales' de la conciencia que tenga lugar
(Pereira et al., 2007)
pocampus participar en un diálogo neuronales para actualizar, reproducir y consolidar la nueva memoria en
lugares de almacenamiento más permanentes en todo el neocórtex. Estos diálogos-cerebro-mente de genes se
activan y creativamente reproducir los locales '-' cálculos globales de la neocorteza (Buzsaki, 2006), que ahora
se cree que son los correlatos neurales de la conciencia largamente buscada por el fallecido Francis Crick.
Lisman y Morris (2001) describen cómo se activa este diálogo fuera de línea y las repeticiones novedoso y
experiencia de vida significativa entre la corteza y el hipocampo del cerebro de la siguiente manera.
... la información sensorial recién adquirida se canaliza a través de la corteza cerebral en el hipocampo. Sorprendentemente, sólo
el hipocampo realmente aprende en este momento - se dice que estar en línea.
Más tarde, cuando el hipocampo está en línea (probablemente durante el sueño), que almacena las repeticiones informa-
ción, transmitiéndolo a la corteza. La corteza es considerado como un aprendiz lento, capaz de durar almacenamiento de memoria
sólo como resultado de esta Reproducción repetida de información por parte del hipocampo. En algunos puntos de vista, el
hipocampo es más que un almacén de memoria temporal - una vez huellas de la memoria se estabilizan en la corteza, los recuerdos
se puede acceder incluso si se elimina el hipocampo. En la actualidad existe evidencia directa de que algún tipo de repetición del
hipocampo se produce. ... Estos resultados apoyan la idea de que el hipocampo es el ayuno que aprende en línea que “enseña” el
más lento en línea corteza. ( pp. 248-249, cursiva en el original)
Hemos propuesto que estos psicobiológicos “diálogos” completamente naturales entre nuestro neocortex y el
hipocampo es el proceso fundamental que se intenta facilitar en nuestro modelo mental gen que emerge de la
creatividad, la psicoterapia y la rehabilitación. Desde este punto de vista psicológico, sugerencias terapéuticas, las
interpretaciones, las metáforas, las intervenciones cognitivo-conductuales, etc. podría describirse más
acertadamente como
“Heurísticos de procesamiento implícito,” que facilitan los diálogos sin conexión natural entre nuestra hipocampo y
la corteza. Proponemos que los diálogos conscientes y explícitos entre el terapeuta y el cliente en psicoterapia
son eficaces en la medida en que facilitan la conexión apropiada, inconsciente, y los diálogos implícitos entre la
neocorteza, el hipocampo y otras estructuras subcorticales que los diarios y la conciencia de actualización por
hora mediante la activación de dependiente de la actividad de la expresión génica y la plasticidad cerebral. sugerencias
permisivas, que ahora llamamos “heurísticos de procesamiento implícito” en el diálogo terapeuta / cliente, están
las señales creativas y consejos que utilizamos para facilitar los diálogos corteza / hipocampo fuera de línea que
evoca dependiente de la actividad la expresión génica y la plasticidad cerebral para el cambio de comportamiento
adaptativo (Ribeiro et al, 2008;. Rossi, 2002a, 2004a, 2007;. Toni et al, 2007, 2008).
Si la gente tiene problemas por lo general significa que están atrapados en algún lugar de la
segunda etapa del proceso creativo de cuatro estadios (Rossi, 2007; Wallas, 1926), como se ilustra en
la figura 16.5, en una u otra área de sus vidas - esto es cuando la mayoría de la gente tiende. caer en
una crisis y llegar a la psicoterapia en busca de ayuda. El terapeuta prudente, sin embargo, sabe que el
“problema de la presentación” es por lo general sólo una ondulación en la superficie de las aguas más
profundas de auto-cuidado y manejo de vida creativa. Nuestro nuevo modelo cronobiología del proceso
creativo se ilustra en la Fig. 16.5 implica que cada individuo creativo tiene que aprender a la evasión de
las limitaciones previamente aprendidas en todos los niveles de la mente a la expresión génica y la
plasticidad cerebral (Toni et al., 2007). Facilitar este paradigma muy general del proceso creativo se
llama,
De todas las artes creativas, música y parece ser el más dependiente de ritmo y tiempo. Esto sugiere que
podríamos esperar encontrar evidencias de los ritmos circadianos y ultradian en la música como se ilustra en
la Fig. 16.6. La figura 16.6 ilustra cómo la experiencia creativa de la forma sonata, un paradigma de cuatro
etapas de la composición musical ampliamente en la música clásica, tiene esencialmente el mismo perfil que
el perfil cronobiológico del proceso creativo de cuatro etapas en la Fig. 16.5 (Kamien, 2006). El termino " la
forma sonata ”Se refiere al primer movimiento de una sinfonía. El movimiento de apertura de una sinfonía
clásica, por ejemplo, es por lo general en forma de sonata (a menudo llamado sonata-allegro). La forma sonata
tiene tres secciones principales (la exposición, desarrollo y recapitulación) que a menudo son seguidos por la coda,
una breve conclusión.
CRISIS
3 Iluminación:
2
Período de La experiencia positiva de
Incubación: Trabajo Interior
arranque y Insight
privado y Replay
Revisión y Conflicto Intutition
creativo
experiencia negativa
Sensación
RE
ÓN
L
AJ
CI
A
TA
proteómica
CIÓ
CI
EX
N
1 4
genómica
Recopilación de datos: Verificación:
Iniciación reintegración
Tiempo en minutos 0
sensaciones Pensando
30 60 90 120
Los picos de rendimiento ultradian Las respuestas curativas ultradiana
DESPIERTO
Pico máximo Breaking Point

pico máximo
CONTISOL La testosterona
Máximo Los sueños nocturnos

Hormona de
crecimiento DORMIDO
Noon liberación de medianoche Medianoche
Fig. 16.5 La cronobiología del ciclo creativo de cuatro estadios. El perfil ultradian (90-120 min) del proceso creativo de cuatro
etapas clásica, ya que se experimenta típicamente en el nivel psicológico subjetiva se ilustra en la parte más superior de la curva
superior. El perfil de la proteómica (proteína) en curva media representa el paisaje de energía para el plegado de proteínas
dentro de las neuronas del cerebro en las estructuras correctas necesarias para la plasticidad cerebral (Ealch et al, 2008;.
Cheung et al., 2004). Este perfil proteómico surge de la concordancia funcional de genes co-expresaron los ilustrados por el perfil
de la genómica debajo de él (Adaptado de Levsky et al., 2002). Esta curva de la genómica representa los perfiles de expresión de
genes reales del gen inmediato temprano c-fos y otros 10 genes (alelos) durante el período típico básica Rest-Actividad (BRAC) de
90-120 min. El diagrama inferior ilustra cómo estas dinámicas ultradian del qualia de la conciencia típicamente se experimentan
como 90-120 min ciclo de descanso-actividad básica de Kleitman dentro del ciclo circadiano normal de vigilia y el sueño (Rossi,
2002a, 2004a; Rossi y Nimmons, 1991)
Fig. 16.6 La forma Sonata de la música clásica. La forma sonata de música clásica está por lo general perfilado en cuatro movimientos,
que proponemos como correspondiente a las cuatro etapas del proceso creativo en la Fig. 16.5. Recordemos también cómo se hacen las
octavas clásicos de la teoría de la música de dos tétradas (cuatro notas en una tétrada). La investigación adicional puede establecer cómo
las formas rudimentarias de estas cuatro etapas del proceso creativo clásica también son evidentes en los cuartetos de la poesía, letras, y
la canción, así como la alquimia y la psicología (Jung, 1953, 1927)
La forma sonata ilustra cómo los compositores del período clásico (1750-1820), como Haydn, Mozart y
Beethoven utilizan el lenguaje de la música para contar “historias” que resonaban con la condición humana
durante más de 200 años. En un libro sobre la apreciación de la música, Kamien (2006), afirma: “La durabilidad
increíble y la vitalidad de la forma sonata son el resultado de su capacidad para el drama. La forma se mueve
de una situación estable hacia el conflicto (en la exposición), al aumento de la tensión (en el desarrollo), y luego
de vuelta a la estabilidad y la resolución del conflicto.” Ahora proponemos que la durabilidad y la vitalidad de la
forma sonata también proviene de su integración de multiniveles de humanos que sufren de mente a la
genómica molecular. En las siguientes descripciones de las cuatro etapas de la forma sonata de Kamien se
indica en cursiva junto con nuestras descripciones de sus correspondencias con las cuatro etapas del proceso
creativo en tipo de letra normal.
1. "Los Exposición establece un fuerte conflicto entre la tonalidad de la tónica y la nueva clave.
Se inicia con el primer tema en la tónica, o en el hogar, clave. Sigue un puente, o de transición, lo que lleva al
segundo tema, en un duplicado de la llave “. Esta etapa inicial de la forma sonata corresponde a la primera etapa
del proceso creativo cuando terapeuta y el paciente buscan identificar el problema (primer tema) y los cambios en
la vida (segundo tema) que están en el origen de los conflictos de la segunda fase del paciente.
2. "Los Desarrollo es a menudo la parte más dramática del movimiento. el lIS-

Tener puede mantener el equilibrio mientras la música se mueve sin descanso a través de varias llaves
diferentes. A través de estas modulaciones rápidas, la tensión armónica se intensifica. En esta sección, se
desarrollan temas, o tratarse de nuevas maneras. Se rompen en fragmentos, o motivos, que son ideas
musicales cortos desarrollados dentro de la composición. Un motivo puede asumir diferentes e inesperados
significados emocionales “. Esta segunda parte de la forma sonata corresponde a la segunda etapa, la etapa
de incubación del proceso creativo, con sus conflictos característicos, emociones negativas, y los síntomas.
3. "El comienzo de Recapitulación trae resolución, ya que nuevamente oímos la

. Primer tema en la tonalidad de la tónica ... A principios de la exposición, hubo un fuerte contraste entre el
primer tema de la tecla de inicio y el segundo tema y la sección de cierre en un duplicado de la llave; esa
tensión se resuelve en la recapitulación. ...” Esta tercera sección de la forma sonata, obviamente, corresponde
a la tercera fase del proceso creativo cuando hay una resolución del conflicto, los problemas y los síntomas
de la etapa dos.
4. “Un sentimiento aún más potente se obtiene siguiendo la recapitulación con

otra sección. La coda redondea un movimiento mediante la repetición de temas o desarrollar aún más.
Siempre termina en la tonalidad de la tónica [casa] “. Nota cómo esta cuarta y última parte de la forma
sonata corresponde a la etapa cuatro de los procesos creativos en ilustrado en la Fig. 16.5 (Adaptado
con citas de Kamien (2006, pp. 163-164) en cursiva).
Nota lo bien que las cuatro etapas de la forma sonata se describe en la Fig. 16.6 parecen corresponder a las
cuatro etapas del proceso creativo en la Fig. 16.5. Esto nos lleva a proponer que la Fig. 16.6 es una ilustración
notable de cómo las artes creativas (música, danza, teatro, mito, poesía, canciones, relatos, etc.) puede ser
entendida como el rendimiento
modalidades para la repetición terapéutico, reconstrucción y reformulación de las experiencias humanas

negativas sobre las perspectivas positivas que muchas culturas han llamado “la curación, terapéutica,
rehabilitación y sabiduría”. De hecho, muchos de los compositores clásicos como Beethoven y Schubert
eran sabe utilizar su musical improvisaciones para la curación que “dijeron todo y dio consuelo a la víctima
en su propio idioma” (Solomon, 2003, p. 229). Esto nos lleva a proponer que experiencias (numinosos como fascinación,
misterio, y tremendousness, Otto, 1923/1950) del arte, la belleza y la verdad podría iniciar el actividad de
experiencias positivas de curación cuando generan el de arriba hacia abajo dependiente de la actividad la
expresión génica, la plasticidad cerebral y sus consecuencias psicofisiológicas naturales en la
psiconeuroinmunología, psico-endocrinología, etc. (Rossi, 2002a, 2004a, b, 2005, 2008).
16.6 Abrir Pregunta # 6: ¿Cuál es el último molecular-genómico de

Fuente de Kleitman Ultradiana 90-120 min básico Resto-ciclo de
actividades?
Una revisión de las primeras concepciones de las relaciones entre los ritmos ultradian, la periodicidad del
sistema endocrino, y problemas psicosomáticos como fundamentales para la comprensión de las
implicaciones de Ciclo-Resto-90-120 min Actividad básica de Kleitman (BRAC) para la salud general y el
rendimiento óptimo era declaró lo siguiente (Rossi, 1986/1993).
Una de las teorías recientes más interesantes acerca de la génesis de los problemas psicosomáticos es que se el resultado de las
perturbaciones de comportamiento de los ritmos ultradian que modulan tanto autónomo y sistema endocrino funcionamiento. Orr,
Hoffman, y Hegge (1974), por ejemplo, informaron de que la mayoría de los seres humanos manifiestan un ritmo estable ultradian
cuando bajo condiciones de silencio. Cuando los sujetos se insistirá demasiado en las tareas de rendimiento prolongados (por
ejemplo, el seguimiento de medidores de panel complejos), sin embargo, sus ritmos ultradian sometieron a interrupciones
importantes en la amplitud y el patrón. (P. 134)
Esta concepción se generalizó en un abordaje terapéutico de los trastornos psicosomáticos por personas que
enseñan cómo reconocer que tenían una opción de comportamiento entre experimentar un “ Ultradiana
Curación de respuesta ”Tomando una curación 20 min resto apropiado descanso cada 90-120 minutos o así a
lo largo de su ocupado día, frente a su habitual haciendo caso omiso de sus señales mente-naturales del
cuerpo para el descanso que generaron un“ Respuesta al Estrés ultradiana, ”Que dio lugar a los síntomas
psicosomáticos (Rossi y Nimmons, 1991). Este enfoque terapéutico es apoyado por la reciente investigación
más neurociencia en nuevos métodos de medición de BRAC Kleitman (Shono et al., 2001) y el reconocimiento
del “efecto protector de los ritmos ultradian” (Duchniewska y Kokoszka, 2003).
Si bien se han logrado grandes progresos recientemente en la aclaración de los moleculargenomics

del reloj circadiano (Grimaldi y Sassone-Corsi, 2007; Schibler,
2008, este volumen), los mecanismos de 90-120 min Ciclo Básico Resto-Actividad ultradiana de Kleitman
sigue siendo poco conocida en este nivel. Lin et al. (2007), por ejemplo, han identificado el coactivador
transcripcional PGC-1 como un componente clave
del oscilador circadiano que integra el reloj y el metabolismo energético de los mamíferos de la siguiente manera.
Hemos identificado PGC-1 α, un importante regulador metabólico, como un componente crítico del reloj de los mamíferos.
PGC-1 α estimula la expresión de Bmal1 coactivating través de la familia de ROR de los receptores nucleares huérfanos y es
esencial para los ritmos circadianos normales.
Debido PGC-1 una expresión es altamente sensible a las señales nutricionales y, potencialmente, la luz, nuestros resultados
apoyan un mecanismo a través del cual el metabolismo energético y el reloj circadiano se pueden acoplar directamente a nivel
transcripcional. PGC-1 una ratones nulos son resistentes a la obesidad inducida por la dieta y son más sensibles a la insulina,
mientras Reloj ratones mutantes desarrollan obesidad. Estas diferencias se deben probablemente al hecho de que PGC-1 una ratones
nulos son hiperactivos y tienen una tasa metabólica más alta en ausencia de aumento de la ingesta de alimentos. Nuestros
resultados plantean la intrigante posibilidad de que la expresión y / o actividad de PGC-1 α sí mismo puede ser regulada por los
componentes del oscilador de reloj. Debido a la actividad locomotora de alimentación y están regulados por relojes circadianos,
es posible que rítmica PGC-1 una expresión es controlada por estos ritmos fisiológicos y de comportamiento. Alternativamente,
PGC-1 α se asocia con el complejo de deacetilasa de histona SirT1 y puede detectar directamente el estado metabólico de la
célula, de una manera similar a la regulación de la NPAS2 reloj homólogo por el estado redox. La alteración de los ritmos
circadianos se ha implicado en la patogénesis de trastornos metabólicos. Nuestros estudios han descubierto una diana molecular
potencial que podría modular simultáneamente los relojes circadianos y el metabolismo energético. ( pag. 480, cursivas añadidas
aquí)
La cuestión abierta es si coactivador transcripcional otros factores de transcripción funcionalmente relacionados con ella
PGC-1 y / o que también son componentes clave de 90-120 min Ciclo Básico Resto-Actividad ultradiana de Kleitman. Más
recientemente McClung et al. (Talan, 2007) informó que Reloj ratones mutantes se manifiestan muchos de los mismos
síntomas que los seres humanos con diagnóstico de manía y el comportamiento bipolar. Su trabajo implica que el gen reloj es
una fuente importante de comportamiento circadiano y la regulación del estado de ánimo en los seres humanos. los Reloj mutación
se sabe ahora que interrumpir las neuronas de dopamina, que desempeñan un papel importante en el estado de ánimo, nivel
de actividad, la motivación y el placer. Continuando la investigación a nivel molecular-genómico de factores de transcripción
que activan Reloj la expresión génica y la plasticidad cerebral relacionada sin duda recorrer un largo camino hacia la
integración de la profunda psicobiología de amplias clases de comportamientos fenotípicos aparentemente no relacionados

característicos de la naturaleza ondulatoria de la conciencia humana y estar en experiencias creativas y motivadoras del arte,
la belleza y la verdad (Rossi, 2005 , 2007; Rossi y Kleitman, 1992).
16.7 Abrir Pregunta # 7: ¿será posible desarrollar una “Mente-Gen biorretroalimentación

dispositivo” Por la cual Voluntario Consciente de actividad mental podría modular
la expresión génica dependiente de la actividad y la plasticidad cerebral para la
curación mente-cuerpo?
¿En qué niveles podrían operar un dispositivo de retroalimentación biológica mente-gen o proceso psicológico? Es
decir, ¿cómo un dispositivo de arriba hacia abajo o de la conciencia enfoque proceso psicológico y la atención para
modular la dinámica de la expresión génica dependiente de la actividad? conceptos y la investigación en epigenética
(Bird, 2007 actual; Feinberg,
2007; Fraser y Blickmore, 2007) sugiere que los factores de transcripción son un puente entre los estímulos
ambientales, la actividad mental, y la expresión génica dependiente de la actividad, la plasticidad del cerebro, y
una multitud de otros campos psicobiológicos aparentemente no relacionadas de actividad tales como la
psiconeuroinmunología, Psicoendocrinología, el estrés, la óptima estados de la creatividad y el flujo en la vida
cotidiana, así como la psicoterapia, rehabilitación y medicina en general (Rossi, 2008; Rossi y la mejilla, 1988).
Una breve revisión de cómo un dispositivo de retroalimentación biológica mente-gen podría poner juntos ha sido
propuesto por Rossi (2004a) y actualizada aquí como sigue.
¿Será posible desarrollar una dispositivo de retroalimentación biológica mente-gen en el futuro que nos permita modular la
expresión génica dependiente de la actividad y la plasticidad cerebral al igual que ahora utilizamos dispositivos de biofeedback
baratas para modular la relajación del músculo? Este sería el tipo definitivo de biorretroalimentación mente-cuerpo que
teóricamente podría facilitar a cualquier tipo de curación psicofisiológica a nivel molecular-genómico.
Para hacer un dispositivo de retroalimentación biológica mente-gen necesitamos una transductor mente-gen. Es decir, tenemos que inventar un
transductor o “transformador” que convierte una muy estimulante y la activación de la experiencia psicológica subjetiva (novela y numinoso actividad
en el nivel cognitivo conductual) en un neocortical - diálogo cortical sub (por ejemplo, los neocortical - diálogos hipocampo revisados
anteriormente) que activaría serie de señales moleculares y factores de transcripción que se encendía dependiente de la actividad la expresión
génica y dependiente de la actividad la plasticidad del cerebro. La investigación reciente en la nanotecnología sugiere cómo esto puede ser
posible. (Hahm y Lieber, 2004) “nano” significa millonésimas de un metro, o cien millonésimas de pulgada - mucho menor que el sentido habitual
de la pequeña. átomos individuales son sólo unos pocos nanómetros de diámetro. Esta es la escala a la que los átomos se ensamblan para
formar las moléculas que crean los bloques de construcción básicos de la vida tales como el ADN, los genes y las proteínas. Con muy pocas
excepciones cada célula en el cuerpo contiene todo el código genético que consiste en aproximadamente 3 mil millones de “pares de bases” de
nucleótidos para la fabricación de 10 billones de células del cuerpo. Puesto que estas células se reemplazan cada pocos años, el cuerpo humano
hace que el nuevo ADN con la tasa estimada de 10.000 millas por hora! Naturaleza, por supuesto, hace que el ADN en un nivel implícito o
inconsciente. Nuestra propuesta para una máquina de biofeedback mente-gen sería una manera de introducir la conciencia más directamente en
el proceso de modular la producción de ADN, la expresión génica, la plasticidad del cerebro, y la curación mente-cuerpo. Esto puede ser posible
a través de los nuevos “chips” NanoLab actualmente en desarrollo. Los investigadores del Instituto de Tecnología de California, UCLA, IBM y el
Instituto de Biología de Sistemas en Seattle están creando fichas NanoLab que mejoran en gran medida la velocidad y la eficiencia de nuestra
tecnología de microarrays de ADN actual (chip genético). fichas NanoLab serán capaces de analizar lo que sucede dentro de las células
individuales en Los investigadores del Instituto de Tecnología de California, UCLA, IBM y el Instituto de Biología de Sistemas en Seattle están
creando fichas NanoLab que mejoran en gran medida la velocidad y la eficiencia de nuestra tecnología de microarrays de ADN actual (chip
genético). fichas NanoLab serán capaces de analizar lo que sucede dentro de las células individuales en Los investigadores del Instituto de
Tecnología de California, UCLA, IBM y el Instituto de Biología de Sistemas en Seattle están creando fichas NanoLab que mejoran en gran medida
la velocidad y la eficiencia de nuestra tecnología de microarrays de ADN actual (chip genético). fichas NanoLab serán capaces de analizar lo que
sucede dentro de las células individuales en unos pocos segundos o minutos lo que se necesita hora actuales de la tecnología de microarrays para
llevar a cabo con muestras de tejido mucho más grandes. Estos chips NanoLab contienen sensores de nano-mecánico para detectar la proteína y
del gen interacciones (es decir, transcripción de genes) que podrían formar parte de un transductor mente-gen que sería la esencia de nuestro
dispositivo de retroalimentación biológica mente-gen propuesto. El corazón de estos transductores mente-gen nano-mecánico podría ser un
sensor de nano-alambre que produce una señal eléctrica cuando se une a un gen y / o proteína tal como un factor de transcripción y una amplia
gama de otras moléculas de señalización (Hahm y Lieber , 2004). Esta señal eléctrica puede ser amplificada para producir una imagen en una
pantalla de ordenador que permita sujetos humanos a usar su conciencia para detectar cuando están en la modulación de la expresión génica
dependiente de la actividad y la plasticidad cerebral. Este es el tipo de transductor mente-gen que haría que el antiguo sueño alquímico de la
comunicación mente-cuerpo y la curación es posible en tiempo real con un dispositivo de retroalimentación biológica mente-gen práctica (de
Waele et al, 2007;. Van Hulst,
2007). Ya se ha propuesto que tal detección directa y formación de imágenes de la expresión génica podría permitir a los investigadores
utilizan una sola gota de sangre para evaluar a los pacientes para todos los trastornos genéticos humanos conocidos (Goho, 2004) “.
(Pp. 304-305)
16.8 Resumen y conclusiones
Muchas cuestiones fundamentales deben ser resueltos para facilitar las ciencias emergentes, tecnologías y terapias en
respuesta a las preguntas abiertas de este capítulo. Necesitamos una intensa investigación en las nuevas ciencias de la
epigenética y la genómica psicosocial para explorar el alcance y limitaciones de cómo podemos utilizar las sugerencias
permisivas de arriba hacia abajo (es decir, “heurísticos de procesamiento implícito”) para modular las cascadas de señales
moleculares entre la mente y el cuerpo que van a partir de los receptores en las superficies de las células a los factores de
transcripción nucleares que se convierten en la expresión génica dependiente de la actividad y la plasticidad cerebral.
dispositivos de imagen de amplificación convencionales están limitados en su poder de resolución por la difracción de la luz
con lentes y espejos tradicionales. Los descubrimientos recientes en tecnología fotónica nano, sin embargo, han roto a través
del límite de difracción de la óptica convencionales en la imagen de nivel molecular-genómico. Esta nueva potencia de
imagen hasta el nivel molecular genómico es lo que haría posible la creación de un sensor in vivo de genes y la mente-gen
biorretroalimentación dispositivo médico y psicológico para facilitar la actuación humana y la curación. Hay que vigilar con
energía los sitios web de la neurociencia, la cronobiología, la epigenética, la genómica funcional, la nanotecnología, etc., para
recoger los avances conceptuales, que pondrá en práctica nuestras ciencias emergentes, tecnologías y terapias para facilitar
la conciencia humana y de sus potencialidades de manera que va a ser digno de un Premio Nobel en el futuro. Esta nueva
potencia de imagen hasta el nivel molecular genómico es lo que haría posible la creación de un sensor in vivo de genes y la
mente-gen biorretroalimentación dispositivo médico y psicológico para facilitar la actuación humana y la curación. Hay que
vigilar con energía los sitios web de la neurociencia, la cronobiología, la epigenética, la genómica funcional, la
nanotecnología, etc., para recoger los avances conceptuales, que pondrá en práctica nuestras ciencias emergentes,
tecnologías y terapias para facilitar la conciencia humana y de sus potencialidades de manera que va a ser digno de un Premio Nobel en el futuro
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capítulo 17
Los genes, el sueño y los sueños
S. Ribeiro 1,2, C. Simões 1,2, y M. Nicolelis 1,3,4
Resumen Este capítulo considera el continuo debate sobre los mecanismos que subyacen a la función cognitiva del
sueño. Una teoría propone que la activación de la reducción de escala sináptica generalizada se produce con el fin de
restablecer el equilibrio homeostático y permitir despertar potenciación aún más. La alternativa, favorecido por los
presentes autores, propone que los puertos del sueño disminuyeron y aumentaron la plasticidad en circuitos
separados. Es necesario seguir trabajando para resolver este debate.
Palabras clave Sueño, engrama, gen inmediato temprano, el aprendizaje, la memoria, la plasticidad diferencial, propagación,
la reverberación, el sueño REM, sueño de ondas lentas
17.1 Sueños en Medicina y Psicología
Interpretación de los Sueños, la religión y la medicina fueron una vez estrechamente vinculados. Sueño adivinos
prosperado durante toda la antigüedad (Jung et al, 1969; Miller., 1997). En la antigua Grecia, un ritual conocido
como “El sueño de incubación” tuvo lugar en santuarios nombradas asklepieia en honor a Asclepio, el dios de la
medicina. Griegos viajar largas distancias para visitar estos templos de curación en la búsqueda de curas para sus
dolencias. Cada Asklepieion contenía una gran sala sagrada, el enkoimeterion, Donde está el sueño de incubación se
llevó a cabo. El paciente podría dormir toda la noche y al día siguiente un cura
1 Instituto Internacional de Neurociencias de Natal Edmond y Lily Safra (IINN-ELS), Rua Prof. Francisco
Luciano de Oliveira, 2460, Natal / RN, 59066-060 Brasil

2 Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Centro de Biociencias - Departamento de Fisiología, Campus
Universitario Lagoa Nova | Lagoa Nova, Natal / RN, 59078-970 Brasil, Caixa Postal 1511
3 Departamentos de Neurobiología, Ingeniería Biomédica, Psicología y Neurociencias, Duke University Medical
Center, Durham, NC, 27710, EE.UU.

4 Centro de Neuroingeniería, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, EE.UU.

414 S. Ribeiro et al.
sería escuchar una descripción del sueño del paciente para diagnosticar la enfermedad y determinar
el tratamiento adecuado (Meier, 2003). A veces, el propio Asclepio aparecería en sueños prescribir el
tratamiento (Horstmanshoff, 2004). rituales similares también existieron en el antiguo Egipto en los
templos de Serapis Dios y se conservaron a lo largo de la Edad Media en algunas sectas cristianas
bizantinas (Meier, 2003). De hecho, los sueños juegan un papel importante en la tradición cristiana,
como instrumentos notables por el cual Dios revela sus deseos al pueblo elegido. El recién nacido
Jesús fue protegido varias veces debido a los consejos recibidos en sueños por su padre José. El
primero de estos episodios se produjo antes del nacimiento de Jesús, cuando José María intención de
dejar debido a su embarazo antes del matrimonio. Un ángel del Señor se le apareció a José en un
sueño y le dijo que no tuviera miedo de tomar a María como su esposa, porque el bebé que llevaba
era el hijo de Dios y debe ser llamado Jesús. José obedeció, salvar a la madre embarazada de ser
apedreado (Mateo 1: 18-25). Cuando Jesús nació, tres reyes magos vinieron a Belén desde Oriente
para adorar al Rey de los Judios. El gobernante local Herodes, preocupado por las profecías con
respecto a Jesús, preguntó a los magos a buscar al niño y traer de vuelta noticias tan pronto como
sea posible, para que pudiera cumplir con el nuevo rey. Los magos fueron advertidos en sueños de
que la petición de Herodes era engañosa, por su verdadera intención era matar al bebé. Al mismo
tiempo, en sus sueños, José fue asesorado por un ángel para llevar a su familia a Egipto, porque
Herodes había ordenado el asesinato de todos los niños menores de dos.
Dada la gran importancia que se atribuye a la capacidad de predicción y la curación de los sueños de
muchas culturas antiguas, así como en la actual tradiciones “primitivos” (Kilton, 1951; Cawte, 1984; Shulman
et al., 1999; Lincoln, 2003) , es interesante que los sueños a alcanzar esa condición pobres en la sociedad
occidental contemporánea. La relación arcano entre los sueños y divinidad es probable la explicación de la
descomposición del estado de sueño en un mundo en el que el racionalismo sustituido progresivamente
religiosidad. Cualquier esfuerzo para rescatar el papel prominente de los sueños en el nuevo mundo
racionalista requeriría soñando a ser llevado dentro del ámbito científico. A pesar de que los sueños son
bastante accesible como realidad interior a la mayoría de la gente, que son bastante difíciles de evaluar
empíricamente. Esto se relaciona con el alto grado de subjetividad involucrada en symbiology sueño.
Cualquier soñador introspectivo puede recordar una amplia variedad de sueños, que van desde las
impresiones fugaces a las narrativas de tiempo de evolución complejas. Sueños comprenden la reproducción
de situaciones triviales de la vida diaria, como caminar por la calle, pero también incluyen hazañas imposibles
como volar como un pájaro o respirar bajo el agua. personajes conocidos y desconocidos pueden aparecer
en los entornos o contextos coherentes absolutamente extrañas y lugares. Los sueños pueden representar
situaciones totalmente irreales, como kafkiana como tener el pelo que crece en los dientes. Cualquier
persona que ha despertado de un mal sueño en el medio de la noche sabe que los sueños también pueden
ser diversos en cuanto a su tono emocional, que van desde el cumplimiento agradable de un deseo secreto
de una pesadilla sangrienta. Las fantasías extrañas experimentadas en sueños a menudo son intensos.
Aunque las imágenes visuales tienden a ser frecuente,
17 genes, y sueños del sueño 415
El primer intento de explorar los sueños científicamente ocurrió en los albores del siglo 20, cuando Sigmund
Freud publicó “La interpretación de los sueños” (Freud, 1900). programa de investigación de Freud no era todavía
un enfoque cuantitativo del fenómeno onírico, pero trató de identificar las causas subyacentes de los sueños de
una manera muy objetiva, la disección de la compleja simbología onírica con referencia a la propia memoria y los
recuerdos del paciente. Freud afirmó que los sueños, lejos de ser sin sentido o caótica, son reflexiones muy
significativas de las emociones, los deseos y las preocupaciones de que el soñador. Se postula que las narrativas
de sueño cumplen los deseos (o anti deseos) del sujeto despierto, la simulación de la realización (o frustración)
de los deseos específicos (Freud, 1920). También señaló que las imágenes mnemotécnicos y los deseos que los
unen tienden a permanecer inconsciente la mayor parte del tiempo de vigilia, a la superficie durante los sueños
de una manera muy especial. el reconocimiento de Freud de que los sueños son usualmente marcados con
impresiones del periodo de vigilia avanzó el importante concepto de “residuo de día”, es decir, la parte de un
sueño que se deriva directamente de las experiencias del día (s) anterior. La intensidad de esta intrusión de vigilia
varía de acuerdo a como reciente, novedosos y eventos de vigilia conductualmente relevantes son.
Aunque implícita en el concepto de “residuo de día”, el papel beneficioso de sueño durante el aprendizaje no
fue previsto por el propio Freud. El descubrimiento de la función cognitiva del sueño se produjo más de 20 años
después, con estudios pioneros del efecto del sueño sobre la retención de sílabas sin sentido (Jenkins y
Dállenbach, 1924). Estos primeros resultados permanecieron en la oscuridad durante varias décadas, y fue sólo a
finales de 1960 que comenzaron a ser sometidos sistemáticamente a pruebas experimentales en roedores y
humanos la relación entre el sueño y la consolidación de la memoria. Los estudios concluyeron que el sueño es un
potente refuerzo de aprendizaje (Fishbein et al, 1966, 1971, 1974;. Leconte y Bloch, 1970; Fishbein, 1971; Leconte
y Hennevin, 1971, 1973;. Leconte et al,
1,973, 1,974; Smith et al, 1974., 1980; Fishbein y Gutwein, 1977; Hennevin y Leconte, 1977; Smith y
Butler, 1982; Hennevin y Hars, 1985, 1992; Smith y Lapp, 1986, 1991; Smith y Kelly, 1988; . Hennevin et
al, 1989, 1993, 1995a, b; Smith y Wong, 1991; Smith y Mac Neill, 1993). Las ideas de Freud acerca de la
importancia de los sueños para la salud mental siguen siendo controvertidos a día de hoy, sobre todo
debido a desavenencias dentro del campo de la psicología. Mientras que la tradición psicoanalítica de
Freud se centró en el cumplimiento del deseo y significado sueño (Freud, 1900; Jung, 1953a, b, 1974;
Jung et al, 1969;. Fosshage y Loew, 1978; Solms, 2004), los psicólogos experimentales persiguieron el
sueño más objetiva aspectos relacionados con el sueño dependiente de consolidación de la memoria
(Bryson y Schacher, 1969; Pearlman, 1969; Leconte y Bloch, 1970; Lucero, 1970; Fishbein, 1971; Leconte
y Hennevin, 1971; Smith y Butler, 1982; Smith y Lapp, 1986; Karni et al., 1994; Smith, 1995, 1996, 2001;
Maquet, 1996, 2001; Maquet et al, 1996, 1997, 2000.; Maquet y Phillips, 1998; Stickgold, 1998, 2001,
2003; Stickgold et al, 1999, 2000a, b, 2001., 2002; Mednick y otros, 2002., 2003; Walker et al, 2002a, b.,
2003; Nacido y Wagner, 2004a, b; Walker y Stickgold, 2004; Stickgold y Walker, 2005; Nacido et al., 2006).
Si los sueños son normalmente dirigidos por las ansiedades y expectativas del soñador y tienden a
recapitular el pasado y el presente (Winson, 1985), relatos de sueños a veces contienen simulaciones de
previsión de desafíos esperados. Un buen ejemplo es el de los sueños de los estudiantes que enfrentan los
exámenes difíciles en el futuro cercano.
En estos casos, la aparición de los sueños relacionados con las preguntas del examen en la noche anterior al
examen es el mismo. Estas simulaciones de eventos futuros pueden simplemente ofrecer preparación emocional, o,
a veces traer la solución para una situación desconcertante. Esta forma única de aprendizaje se llama visión (Kohler,
1947) o el secuestro (Peirce,
1958) y corresponde a la creación de la nueva memoria traza a través de la reestructuración de los ya existentes.
Aunque a menudo se producen puntos de vista durante la vigilia (Jung-Beeman et al., 2004), que se facilita en gran
medida por el sueño (Wagner et al., 2004). ejemplos notorios de visión del sueño dependiente se pueden extraer
de la ciencia y el arte (Barrett, 2001). Agosto Kekulé estaba desconcertado por el número de átomos de carbono e
hidrógeno en benceno, que no se ajustan a cualquier diagrama lineal que pudiera concebir. Entonces vio en un
sueño el símbolo alquímico famoso llamado Ouroboros, la serpiente que se muerde la cola. Después de una
reflexión en este sueño, se infiere que el benceno tiene una estructura circular, el anillo de benceno que es tan
importante en la química orgánica. Dimitri Mendeleiev, el gran descubridor de la tabla periódica, visualizó su
concepto innovador en un sueño. Sueños intensos han inspirado en gran medida artistas como Alberto Durero,
William Blake, Salvador Dalí, Frida Kahlo y muchos otros (Barrett, 2001). Aprender de los conocimientos obtenidos
mediante la evaluación sueño es una reminiscencia de la antigua visión de los sueños como oráculos, una fuerte
creencia aún hoy en día entre los laicos con poca educación. ¿Por qué los sueños parecen predecir el futuro? Los
estudios que comparan informes de sueño de los niños expuestos a diferentes grados de amenazas ambientales
sugieren que las acciones soñando Simula que conducen a consecuencias no deseadas y por lo tanto deben ser
evitados en el mundo real (Revonsuo, 2000). Esta teoría de la “simulación de amenaza” se ha generalizado para
incluir sueños respecto a las acciones que conducen a un resultado deseable y por lo tanto se deben realizar en el
mundo real (Ribeiro y Nicolelis,
2006). La función principal de estas simulaciones sería probar nuevos comportamientos específicos contra una réplica
de memoria del mundo, en lugar del mundo real en sí, lo que conduce a un aprendizaje sin riesgo. Una investigación de
la actividad mental de sueño REM encontró que más del 70% de los informes incluye emociones, con una proporción
equilibrada de los positivos y negativos (Fosse et al., 2001). La idea de que las pesadillas evolucionado como una forma
de modulan negativamente simulaciones de comportamiento particularmente peligrosos, mientras que los sueños felices
corresponden a la asociación de placer (recompensa) con simulaciones sueño de comportamientos, especialmente de
adaptación, es análogo a los conceptos de Eros y Thanatos propuestos por Freud como la vida y pulsiones de muerte
(Freud, 1920).
17.2 La búsqueda de mecanismos: activo versus pasivo del sueño
Incluso si las dos ramas de la psicología están de acuerdo en que el sueño y el sueño son los procesos mentales
activos que juegan un papel clave en la cognición, tal certeza no está en manos de todos los biólogos, ni por
todos los filósofos. Las últimas décadas de investigación han sido testigos de un feroz enfrentamiento entre dos
nociones importantes en cuanto a la existencia de procesos activos, adaptativos y cognitivos durante el sueño y
los sueños. Si bien los mecanismos biológicos que subyacen a la generación y mantenimiento del ciclo de
sueño-vigilia son bastante entendidos (Aserinsky y Kleitman, 1953; Dement y Kleitman, 1957a, b; Dement, 1958;
Jouvet et al, 1959;. Grastyan y Karmos, 1961; Roffwarg et al, 1962;. Jouvet, 1967; Rechtschaffen y Kales, 1968;.
Timo-Iaria et al, 1970; Siegel, 1990;
Steriade, 1992; Steriade y col., 1993; Sutcliffe y de Lecea, 2002; Lee y Jones, 2004; . Luppi et al, 2004), no hay
consenso se ha logrado sobre la función biológica de sueño y sueños (Maquet, 2001; Siegel, 2001;. Stickgold et
al, 2001). Algunos autores incluso representan la opinión de que los sueños no juegan ningún papel biológico
relevante en absoluto, no ser más que un epifenómeno de sueño. El filósofo anti-freudiana Owen Flanagan, por
ejemplo, sostiene que los sueños no pueden posiblemente ser el resultado de una adaptación biológica, en
base a su falta de reconocimiento de elementos de la aptitud de mejora en sus propios sueños. En su opinión,
“los sueños son las enjutas de sueño” (Flanagan,
2000). El corolario neural de este punto de vista es que el bizarreness y hyperassociativeness de los
sueños pueden explicarse trivialmente como un efecto secundario de la activación engrama azar
durante el sueño, debido a un bombardeo generalizada de la corteza cerebral de neuronas
localizadas en los núcleos profundos del cerebro (Crick y Mitchison, 1983, 1995) sueños serían en
este caso reflejan algún tipo de proceso de “limpieza de la casa” por el cual los recuerdos activados al
azar serían lavados. Si este fuera el caso, los sueños no tendrían ningún significado relevante, y no
tendría ninguna función per se. A pesar de su ingenio, la teoría de la “activación cortical aleatoria” no
sobrevive a la confrontación con el hecho de que los sueños a veces puede ser muy repetitivo. Este
fenómeno se produce en sujetos sanos, pero se vuelve mucho más frecuente en los pacientes con
trastorno de estrés postraumático (TEPT). pesadillas recurrentes relacionadas con traumatismos
importantes son de hecho un síntoma importante de este síndrome, y son muy comunes entre los
veteranos de guerra (Ross et al., 1994, 1999). Por lo general, trastorno de estrés postraumático
relatos de sueños representan eventos de batalla que puede volver a ocurrir décadas después del
final del combate (Neylan et al, 1998;.. Schreuder et al, 1998;. Esposito et al, 1999). Dado el número
colosal de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral humana,
Para considerar el sueño como nada más que una oportunidad para que el cuerpo y la mente a descansar es muy
intuitiva, ya que la mayoría de sueño coincide con la quiescencia del comportamiento y la experiencia sopor del sueño de
ondas lentas (SWS). El contenido mental típico de una persona despertado durante SWS es una escena visual oscuro, más
pensamientos relacionados con las preocupaciones de vigilia (Kales et al, 1967;. Fosse et al., 2004). La experiencia subjetiva
de estar en SWS está en línea con el hecho de que SWS es concomitante con oscilaciones neurales lenta bajo 4 Hz, y la
disminución de las tasas de disparo en la corteza cerebral (Timo-Iaria et al, 1970;. Steriade y col., 1993; Gervasoni et al,
2004;. Ribeiro et al, 2004a).. Por otro lado, el descubrimiento de un estado del sueño caracterizado por el sueño y alta
actividad neuronal en la mayor parte de la corteza cerebral (Aserinsky y Kleitman, 1953; Dement y Kleitman, 1957b), apoyado
el paradigma sueño activo. Este segundo estado de sueño, llamado rápido movimiento ocular (REM) (Aserinsky y Kleitman,
1953) o el sueño paradójico (Jouvet et al, 1959;. Jouvet, 1967), está altamente correlacionado en seres humanos con atonía
generalizada, a excepción de ojo rápido movimientos y contracciones musculares localizadas ocasionales (Dement y
Kleitman, 1957a; Dement, 1958; Jouvet et al, 1959;. Roffwarg et al, 1962;. Kleitman, 1963; Jouvet, 1967; Rechtschaffen y
Kales, 1968; Timo-IARIA et al ., 1970). A pesar de que el cuerpo inmóvil, aumento de la actividad neuronal durante el sueño
REM da vida a una sucesión de representaciones mentales que constituye la experiencia subjetiva de los sueños vívidos.
Concebido por Freud como “un conglomerado de formaciones psíquicas” (Freud, 1900), el sueño, por tanto, parece llamado
rápido movimiento ocular (REM) (Aserinsky y Kleitman, 1953) o el sueño paradójico (Jouvet et al, 1959;. Jouvet, 1967), está
altamente correlacionado en seres humanos con atonía generalizada, a excepción de los movimientos oculares rápidos y
muscular localizada ocasional contracciones nerviosas (Dement y Kleitman, 1957a; Dement, 1958; Jouvet et al, 1959;.
Roffwarg et al, 1962;. Kleitman, 1963; Jouvet, 1967; Rechtschaffen y Kales, 1968; Timo-Iaria et al., 1970). A pesar de que el
cuerpo inmóvil, aumento de la actividad neuronal durante el sueño REM da vida a una sucesión de representaciones mentales que constituye la e
reflejar la activación fragmentada de la materia misma del inconsciente está hecho de, es decir, memorias latentes
(Freud, 1915). Es sorprendente que tales altos niveles de actividad cerebral fallan para ser convertido en el
comportamiento. La explicación reside en la activación de las neuronas glicinérgicas en la protuberancia que inhiben el
control eferente de los músculos durante el sueño REM (Jouvet, 1994). Los gatos con lesiones en estas células tronco
cerebral duermen en silencio durante SWS, pero se agitan durante el sueño REM por especies específicas de conductas
vigorosas, como maullidos y se abalanza (Jouvet y Delorme, 1965).
La actividad neuronal durante el sueño REM es groseramente similar a la de la vigilia en la

intensidad y el contenido espectral, con un predominio de altas frecuencias oscilatorias por encima de
30 Hz (Cantero et al, 2004;. Gervasoni et al., 2004). Un conjunto seleccionado de zonas del cerebro
anterior se activa durante el sueño REM humano, incluyendo porciones del hipotálamo, la amígdala, el
septo y el estriado ventral, así como la orbitofrontal, cingulada anterior, entorrinal y cortezas insulares
(Maquet et al, 1996;. Braun et al ., 1997; Nofzinger et al, 1997).. Además, soñando cesa en el momento
de la lesión de las vías de conexión mesolímbico centros de recompensa con la corteza cerebral,
cuerpo estriado y el tálamo (Solms, 1997, 2000). Esto sugiere que los sueños promover la “integración
de la función neocortical [...] con mecanismos de motivación y de recompensa” (Nofzinger y al., 1997).
1996), una región del cerebro esencial para la planificación, ejecución y evaluación de las conductas dirigidas hacia una
meta (Tanji y Hoshi, 2001; Schultz, 2002), es probable que la base para el poder volitivo limitada de la
auto-representación durante los sueños.
El descubrimiento de que vigilia patrones de actividad neuronal resuenan a través de ambas fases del
sueño posterior proporciona un mecanismo para explicar reactivación de la memoria durante los sueños REM
del sueño, así como mentación SWS (Pavlides y Winson, 1989; Wilson y McNaughton, 1994; Skaggs y
McNaughton, 1996 ; Qin et al., 1997; Nadasdy et al., 1999; Dave y Margoliash, 2000; Maquet et al, 2000;.
Hirase et al, 2001;. Louie y Wilson, 2001; Hoffman y McNaughton, 2002; Lee y Wilson , 2002; Peigneux et al.,
2003;. Ribeiro et al, 2004a, 2007). Pero SWS y el sueño REM son diferentes estados cuando se trata de la
estabilidad de la reverberación neuronal. Mientras SWS exhibe una reactivación constante de trazas de
memoria que es probable que fortalecer las redes implicadas, el sueño REM exhibe menos reverberación
estacionario (Winson y Abzug, 1977; Pavlides y Winson, 1989; Ribeiro et al, 2004a, b.; Pereira et al., 2007). Tal
reverberación 'ruidoso' durante el sueño REM, a largo postulado por la psicología (Hartmann, 1967,
1998), se ha propuesto para promover la reconfiguración de las redes neuronales, el montaje de fragmentos de
memoria pre-existentes para dar origen a nuevos engramas subyacentes visión de sueño-dependiente (Ribeiro et
al, 2004a;. Ribeiro y Nicolelis, 2006).
17.3 Los recuerdos de larga duración y la expresión génica durante el sueño
En conjunto, los estudios electrofisiológicos de reverberación neuronal realizados en modelos animales apoyan
la teoría de que el sueño es un estado activo vinculado a procesamiento mnemónico y trabajo cognitivo
(Pavlides y Winson, 1989; Wilson y McNaughton,
1994; Skaggs y McNaughton, 1996; Qin et al., 1997; Nadasdy et al., 1999; Dave y Margoliash, 2000; Hirase et al.,
2001; Louie y Wilson, 2001; Hoffman y McNaughton, 2002; Lee y Wilson, 2002; Ribeiro et al., 2004a, 2007). Se
obtuvieron resultados equivalentes en sujetos humanos utilizando técnicas de exploración del cerebro tales como
la tomografía por emisión de positrones (Maquet et al, 2000;. Peigneux et al., 2003). Aún así, una mayor
oxigenación de la sangre y la despolarización neuronal per se no puede producir recuerdos de larga duración. El
almacenamiento a largo plazo de las memorias recién adquiridas depende crucialmente de novo la síntesis de
proteínas relacionada con la plasticidad neuronal, como resultado de la activación de programas de expresión de
genes que promueven los cambios duraderos en la abundancia sináptica, la localización y eficacia (Bliss y
Collingridge, 1993; McGaugh,
2000). cambios mnemotécnicos se activan por la despolarización neuronal sostenida y mediados por quinasas dependientes
de calcio (Frankland et al, 2001;. Lisman et al, 2002;. Bozon et al., 2003). La primera onda de la expresión génica después de
la formación de memoria corresponde a la regulación positiva de la transcripción de genes de respuesta rápidos que la
membrana par de despolarización a la regulación genómica en el interior del núcleo de la célula. Las proteínas codificadas
por dichos genes tempranos inmediatos (IEG) pueden ser efectores directos de la plasticidad dentro de la célula, o
moduladores indirectos del cambio celular, que funcionan como reguladores transcripcionales para otros genes. Un ejemplo
de gen efector relacionado con la memoria es la proteína actividad regulada asociada al citoesqueleto (ARC), un IEG
dependiente de calcio que interactúa con los receptores de AMPA glutamatérgicas, actina y quinasa II de calcio-calmodulina
para promover la remodelación sináptica; arco mRNA se transporta a dendritas para la traducción local, que conduce a
retrógrado efectos con respecto a la soma celular (Lyford et al, 1995;.. Steward et al, 1998;. Guzowski et al, 2000;. Waltereit
et al, 2001). El dependiente de calcio gen ZIF-268 (también conocido como Egr-1, krox-24, NGFI-A y Zenk) es un ejemplo de
gen relacionado con la memoria con función reguladora indirecta. Zif-268 codifica un factor de transcripción potencialmente
implicados en la expresión de cientos de genes diferentes (Milbrandt, 1987; Christy y Nathans, 1989; Wisden et al., 1990). Ahi
esta NGFI-A y Zenk) es un ejemplo de gen relacionado con la memoria con función reguladora indirecta. Zif-268 codifica un
factor de transcripción potencialmente implicados en la expresión de cientos de genes diferentes (Milbrandt, 1987; Christy y
Nathans, 1989; Wisden et al., 1990). Ahi esta NGFI-A y Zenk) es un ejemplo de gen relacionado con la memoria con función
reguladora indirecta. Zif-268 codifica un factor de transcripción potencialmente implicados en la expresión de cientos de genes diferentes (Milbran
in vitro evidencia de que la proteína ZIF-268 controla la transcripción de synapsins (. Thiel et al, 1994;. Petersohn
et al, 1995), el más abundante proteína constituyente de las sinapsis, se requiere para la liberación de la
vesícula sináptica (Hilfiker et al., 1999). El control de los niveles synapsin por la proteína ZIF-268 ilustra cómo la
despolarización neuronal puede efectuar remodelación sináptica anterógrada con respecto a la soma celular
(Ribeiro y Nicolelis, 2004).
Un primer intento de abordar el papel de de novo la síntesis de proteínas para la función cognitiva del
sueño encontró que el bloqueo de la síntesis de proteínas durante el sueño deteriora la consolidación de
la memoria (Gutwein et al., 1980). Cuando dependiente de calcio IEG fueron descubiertos en la década
de 1980, muchos investigadores imaginaron un vínculo entre la reverberación neuronal a nivel
electrofisiológico y consolidación de la memoria a nivel genómico y proteómico. Si se requieren
consolidación de la memoria beneficios del sueño y el IEG para la plasticidad de larga duración, por lo
menos algunos de esos genes deben ser regulados positivamente durante el sueño. Pero las primeras
mediciones de los c-fos y ZIF-268 expresión génica en el telencéfalo de rata a través del ciclo de
sueño-vigilia detectaron upregulation durante la vigilia y la regulación por disminución durante el sueño
(Pompeiano et al., 1994). Este resultado fue corroborado por otra pronto otro equipo (O'Hara et al.,
et al., 2004, 2006), así como quinasas dependientes de calcio y otros marcadores moleculares de la plasticidad
(Vyazovskiy et al., 2008). Otros estudios en moscas por el mismo grupo detectaron un aumento relacionado con el
sueño en las transcripciones que codifican las proteínas de transporte de membrana, y una decadencia general en los
niveles de expresión de enzimas metabólicas, tales como los citocromos necesarias para la respiración dentro de las
mitocondrias (Shaw et al, 2000;. Huber et al., 2004, Cirelli et al, 2005a, b;. Cirelli, 2006;. Bushey et al, 2007). Los
estudios de moscas parecían confirmar los experimentos en los mamíferos, es decir, en correlación con una regulación
a la baja de la transcripción de genes relacionados con la plasticidad como arco del sueño, brainderived factor
neurotrófico (BDNF), Homer y ZIF-268 (Cirelli et al., 2004). Tomados en conjunto, estos resultados produjeron un
renacimiento inesperado del paradigma del sueño pasivo, dando lugar a una teoría de la reducción de escala sináptica
de sueño (Tononi y Cirelli, 2003) que propone que los “períodos de vigilia se asocian con un aumento neto de la fuerza
sináptica cortical y los períodos de sueño están asociados con una disminución neta” (Vyazovskiy et al., 2008 ). Sueño,
en este caso, podría desempeñar un papel en “un equilibrio general de la fuerza sináptica” favoreciendo “la depresión
sináptica global” (Vyazovskiy et al., 2008).
Sin embargo, otros grupos de investigación han generado resultados divergentes, sobre la base de
diferentes supuestos y en consecuencia diferentes estrategias experimentales. Una de estas hipótesis es la
necesidad de comparar animales con y sin exposición a la novedosa experiencia con el fin de investigar el
papel cognitivo de sueño (Giuditta,
1985). Otro punto clave es la necesidad de distinguir las contribuciones de SWS y el sueño
REM para la variable biológica de interés, ya que los dos principales estados de sueño
muestran muy diferentes dinámicas neuronales. Además, SWS es mucho más abundante que
el sueño REM (Gervasoni et al., 2004), y por lo tanto los experimentos que no duermen
especie estados tienden a estar dominados por SWS (Cirelli et al., 2004). Usando una
estrategia experimental que comprendía estado de sueño clasificación y pre-sueño
experiencia novedosa, se encontró que los niveles de ZIF 268-mRNA en la corteza cerebral y
el hipocampo son upregulated durante el primer episodio de sueño REM que sigue a la
exposición a un nuevo entorno (Ribeiro et al. , 1999). En un estudio de seguimiento (Ribeiro et
al., 2002),
1993). Nuestros experimentos revelaron una secuencia de tres ondas distintas de espaciotemporalmente ZIF-268 expresión,
comenzando localmente en el hipocampo 30 min después de la estimulación, todavía durante la vigilia, y de
proceder a áreas extrahippocampal distales durante los dos episodios posteriores de sueño REM. Cada ZIF-268 onda
upregulation fue interrumpido por el siguiente episodio SWS, lo que indica la existencia de ciclos de plasticidad
recurrentes como los dos estados de sueño alternativo.
En 2005, nuestros informes de dependiente de la experiencia de la regulación al alza ZIF-268 ARNm durante el
sueño REM se extendieron a otras moléculas relacionadas con la plasticidad por un equipo de investigación
independiente. El estudio, que emplea la tarea de aprendizaje de evitación activa como paradigma de comportamiento,
relacionado sueño REM y las olas pontinos típico de ese estado a la experiencia dependiente de la regulación positiva
de arco y los niveles de factor de crecimiento nervioso derivado del cerebro (BDNF), así como a la mayor fosforilación
de la proteína cíclica respuesta AMP elemento de unión (CREB) (Ulloor y Datta, 2005). En
2006, un estudio del sueño en moscas investigaron los efectos de la exposición ambiente enriquecido en la expresión de
genes relacionados con el sueño. Los investigadores encontraron pruebas de que el sueño se incrementa en las moscas
expuestas a un ambiente social enriquecido. Lo más importante, durante el sueño estas moscas mostraron un aumento de la
expresión de 17 genes relacionados con la memoria a largo plazo (Ganguly-Fitzgerald et al., 2006). Más recientemente,
nuestro equipo de investigación demostró que los niveles de mRNA de ZIF-268 y arco se upregulated en la corteza cerebral
durante los episodios de sueño REM finales (Ribeiro et al., 2007). Tomados en conjunto, estos resultados corroboran la idea
de que dormir puertos dependientes de la experiencia de procesos activos relacionados con la plasticidad neuronal.
Karl Popper prescribe que los científicos deben tratar constantemente de falsificar sus propias teorías,
sometiéndolos a pruebas críticas con el fin de mejor conocimiento anticipado (Popper, 1963). La refutación de
una conjetura derivado de una teoría bien establecida produce resultados anómalos con respecto a que la
teoría. Según Popper, es la acumulación de este tipo de anomalías que permite a otros científicos para
desafiar y eventualmente sustituir una teoría defectuosa por una mejor. Sin embargo, Thomas Kuhn mostró
que cuando chocan diferentes teorías, tienden a coexistir durante un tiempo (Kuhn,
1962), ya que los científicos se convierten partidista sobre sus propias teorías. En lugar de convencer a los demás, los
creyentes de las teorías opuestas tienden a construir edificios separados, a veces incluso de llegar al punto de ignorar
por completo la contribución de los demás. Cuando experimentos adicionales realizados por los competidores producen
resultados que no encajan en la teoría, sus defensores a menudo dejan de considerar seriamente estas anomalías.
Lejos de tratar de matar a sus propias teorías, los científicos de la vida real tienden a proteger sus propias teorías a
partir de ensayos críticos, y pueden evitar la realización de experimentos que podrían refutar directamente sus teorías
(Kuhn, 1962).
La cuestión de los marcadores moleculares de la plasticidad durante el sueño constituye un buen ejemplo de choque
de paradigma en la neurociencia. A pesar del hecho de que tres grupos independientes reportaron un aumento en la
expresión de genes relacionados con el aprendizaje durante el sueño (Ribeiro et al, 1999, 2002, 2007;. Ulloor y Datta,
2005;. Ganguly-Fitzgerald et al,
2006), estos resultados han sido completamente ignorada por los proponentes de la teoría de la “reducción de escala
sináptica”. El abandono era tan fuerte que incluso impidió la citación de cualquier divergencia de resultados en las 40
publicaciones en relación con el sueño y la plasticidad producido en la última década por los defensores de la teoría de
“reducción de escala sináptica”. De hecho, ninguno de estos estudios ha intentado ejecutar los experimentos críticos
relacionados con el aprendizaje y la separación de SWS y el sueño REM. Sólo en su artículo más reciente tiene este
problema comenzado a contemplar, a través de mediciones de respuestas eléctricas evocadas ante una nueva
exposición de objetos y dormir después de la exposición. Sin embargo, el sueño después de la exposición fue
simplemente no investigó a nivel molecular, como si la pregunta no era pertinente para la neurociencia contemporánea
(Vyazovskiy et al., 2008).
Sorprendentemente, ampliación de la escala sináptica y la reducción de escala no son mutuamente excluyentes. IEG
expresión dependiente de la experiencia durante el sueño REM es compatible con la noción de reducción de escala
sináptica del sueño dependiente, siempre y cuando esto último sucede con más fuerza en los circuitos neuronales que no
fueron activados por la experiencia de vigilia (Ribeiro y Nicolelis, 2004). la reducción de escala sináptica durante el SWS
es probable que sea esencial para el aprendizaje, pero si ocurrió con la misma fuerza en los circuitos activados y no
activados, debe promover el olvido generalizado, no aprender. Hemos propuesto que la
combinación de ampliación de la escala sináptica en circuitos activados y la reducción de escala sináptica en circuitos no
activados debería aumentar considerablemente la relación señal-ruido de consolidación de la memoria durante el sueño.
En principio, esta plasticidad diferencial debe ser suficiente para tallar huellas de la memoria de alto relieve en un fondo
de sinapsis desvinculados. resultados recientes que comparan estimulados y regiones no estimulados de la corteza
cerebral indican que este es exactamente el caso, al menos con respecto a las diferentes modalidades sensoriales
(Ribeiro et al., 2007).
17.4 Conclusión
Puede quiescencia pasiva explicar plenamente la función cognitiva del sueño? Los antiguos griegos fueron
seguramente desconocen los mecanismos neuronales activados durante el sueño, pero de una manera muy intuitiva
sabían que una poderosa herramienta de aprendizaje fue eficaz en la noche. Ellos creían que los sueños podían
predecir el futuro como resultado de la intervención divina. La abundancia de votiva ofrece por lo Asklepieion sitios
arqueológicos es intrigante, lo que sugiere que la incubación del sueño a menudo resultaba en la cicatrización (Meier,
2003). Durante este ritual, el dios de la medicina Asclepio contó con la ayuda de Hypnos, el dios del
sueño de reposo que era el hermano gemelo de Tánatos, dios de la muerte. Hypnos induciría
primera vez el tema en el sueño suave, y luego pediría la ayuda de su hijo Morfeo, dios de los
sueños, para abrir la ventana mental que permitió Asclepio para traer la prescripción del tratamiento
adecuado para la enfermedad del sujeto. La dicotomía entre Hypnos y Morpheus ilustra el debate
científico en curso sobre los mecanismos subyacentes a la función cognitiva del sueño. Una de las
teorías que compiten propone que la función del sueño es poner en funcionamiento la reducción de
escala sináptica generalizada, con el fin de restablecer el equilibrio homeostático y permitir la
potenciación a más de vigilia. Esta teoría se centra en SWS, hace caso omiso de sueño REM,
2003). Nuestra teoría propone que la función cognitiva del sueño deriva de la interacción cooperativa de sus dos
estados principales: Mientras SWS reverbera despertar recuerdos en ausencia de estímulos de distracción, el sueño
REM provoca IEG expresión relacionada con la plasticidad de las neuronas activadas anteriormente (Ribeiro y
Nicolelis, 2004 ). De acuerdo con este punto de vista, los puertos del sueño disminuyeron y aumentaron la plasticidad
en circuitos separados, lo que lleva a experimentar dependiente de la plasticidad diferencial. Se requiere más
experimentación para refutar convincentemente ya sea teoría.
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capítulo 18
Epílogo: Una nueva visión de la vida
D. Lloyd 1 y EL Rossi 2
Resumen Este capítulo presenta un breve resumen de los progresos recientes y las indicaciones de las tendencias futuras de
la investigación ritmo ultradiana.
Palabras clave Redes, la coherencia, la homeodinámica
desarrollos impresionantes en las técnicas de los últimos 15 años nos permiten hacer experimentos ahora con una
profundidad y la elegancia de la que sólo podría haber imaginado entonces. Cada capítulo de este volumen propone
nuevos conceptos adquiridos a través de las nuevas tecnologías, y refuerza la opinión de que los principios de
auto-dinámicos proporcionan la más básica de todas las características de vida. Como se destaca por Yates, ritmos
ultradian son la firma dinámica de la vida. Muchos otros capítulos proporcionan evidencia de la antigüedad de la
evolución de estos ritmos a corto plazo; que sin duda es anterior a los ritmos circadianos ( “el último momento
evolutivo”). La mayoría de chronobiologists han hecho hincapié en la importancia de los fenómenos diurnos en
detrimento de los cronometradores internas más fundamentales y centrales.
En la levadura, el cultivo continuo de auto-sincrónica de Kuriyama ha proporcionado una incursión muy

accesible en el funcionamiento interno de un modelo excelente organismo, y lo cierto es que este sistema de
estudio seguirá proporcionando nuevas perspectivas para el futuro previsible. Este es el sistema que se ha
puesto de manifiesto el modo secuencial con insistencia repetitiva de funcionamiento de la plataforma
circahoralian del metabolismo, las actividades biosintéticas, el montaje de las membranas, orgánulos, y la
maquinaria de reproducción celular. Una red interconectada de alta complejidad conmuta de forma autónoma
entre oxidativo y estados reductora. Comunes y características altamente conservadas de esta red se producen,
no sólo con respecto a otras eucariotas unicelulares, pero todo a través de los reinos vegetal y animal a la
biología humana. Así, los hepatocitos
Reino Unido

432 D. Lloyd, EL Rossi
(Brodsky, 1966), así como los estudios de mamífero cultivadas líneas celulares en los laboratorios de Klevecz
y de Gilbert y Hammond desde finales de 1960 (Klevecz y Ruddle, 1968; Gilbert, 1966) ahora están unidas
por los cardiomiocitos del Laboratorio Baltimore (O'Rourke et al., 2005), como sujetos interesantes para el
estudio.
En los últimos 15 años, las nuevas formas de analizar los datos han hecho posible ver ambos experimentos nuevos
y viejos con nuevos ojos. La propuesta de que la estructura del tiempo es de naturaleza fractal, tentativamente
propuesta por primera vez por Brodsky (1993) en la versión anterior de este libro, se está formalizando de manera
independiente por Yates (1992, 1993). Incluso antes de que Hildebrandt (1979) había pasado la vida haciendo hincapié
en que “los libros de texto de biología dejar de mencionar el hecho importante de que todos los procesos vitales debe
tener lugar en ciertas estructuras y funciones de tiempo establecidos rítmicos”. Su “espectro de funciones rítmicas
humanos de acuerdo con su duración de periodo”. La Figura 18.1 representa un precursor profético de los
acontecimientos actuales. Ahora podemos apreciar que este “orden oculto” de la vida se puede apreciar hasta en los
niveles moleculares e incluso sub-moleculares. Auto-similitud de orden temporal bien puede extenderse hacia abajo a
los más pequeños y hacia arriba a las mayores escalas espacio-temporales. Lo que ocurre en una escala de tiempo
puede conectar en cascada hacia abajo o hacia arriba escalar? Por lo tanto un evento muy rápido que implica unas
pocas moléculas pequeñas puede ser amplificado a partir de microscópico a nivel macroscópico. Este (fractal) estructura
temporal estadísticamente auto-similares implica un sistema heterárquica (y no estrictamente jerárquica) (Yates, 1993)
en el que los eventos de alta frecuencia pueden producir consecuencias de largo alcance en intervalos de tiempo largos
S.10 - 3 1s 1 minuto 1h 1 día Mes 1 año 1
COMPLEJO
ORGANISMO
REGLAMENTO
músculo liso
COMPORTAMIENTO
CIRCULATORIO
SISTEMA
PERISTALTISMO
RESPIRACIÓN
latido del corazón
EEG
MOVIMIENTOS CILIARES
de acción del nervio
10 - 3 10 - 2 10 - 1 10 0 10 1 10 2 10 3 10 4 10 5 10 6 10 7 s 10 8
duración del período
Fig. 18.1 Todo el espectro de funciones rítmicas humanos de acuerdo con su duración de periodo. áreas rayadas
horizontalmente indican el rango de variación de frecuencia bajo esfuerzo funcional. triángulos verticalmente rayadas indican la
variabilidad estadística de frecuencias en reposo (Hildebrandt,
1979)
18 Epílogo: Una nueva visión de la vida 433
y donde los cambios moleculares reverberan a través de la función del órgano conjunto (West, 1999; Noble,
2006). Estas ideas tipifican nuevas formas de mirar todo el organismo, “biología de sistemas”, no es más que
un disfraz fisiología en reinventado, pero con toda la potencia de los nuevos métodos de estudio. Esta lista
contiene las técnicas de imágenes de resolución espacial ultra-rápido o altos de solo fluorescencia molécula a en
vivo
electroencefalografía del cerebro que funciona para imágenes de resonancia magnética nuclear del músculo
esquelético (Chance et al., 2006) y de todo el cuerpo humano.
Otro tema que se repite a través de muchos capítulos de este libro se refiere a la probabilidad de que la
medición del tiempo en los sistemas biológicos, como en casi todos los relojes hechos por el hombre, consiste en
el conteo de ciclos repetidos de alta frecuencia. cronometraje ultradiana incluso en escalas de milisegundos es la
base que proporciona la capacidad de los organismos para medir los días, meses y años. Esta idea no es nueva;
fue una de las contribuciones más fundamentales de Bunning a nuestra comprensión de fotoperiodismo (Bünning
y Chandrashekaran, 1975). Ahora experimentos con Drosophila confirmar las profundas relaciones entre
milisegundo (Kyriacou y Hall, 1980), cada hora (Dowse y Ringo, 1987) y la hora normal circadiano. ritmos de las
mareas (Chandrashekaran y Sharma, este volumen) también nos recuerdan que 24 h es mucho tiempo en la vida
de muchos invertebrados que viven en la orilla. fenómenos infradian, el lunar, (por ejemplo, el ciclo de vida 17
años de cigarras) anual y más largo, aunque fuera del alcance de la presente volumen, proporcionan evidencia
adicional para la precisión de los relojes biológicos como construido a partir de ritmos período más corto.
estudios intensivos de los sistemas de NOx en Morré, Morré y compañeros de trabajo nos recuerdan de trabajo anterior
sobre enzimas individuales osciladores (Queiroz-Claret et al., 1988). Pero la demostración sorprendente de que la enzima de
la membrana de plasma muestra un período temperaturecompensated eleva su estado de la de un oscilador a la de un reloj
biológico. Este es un sistema aún más simple que el oscilador de tres proteínas (reloj circadiano) del grupo de Kondo
(Nakajima et al., 2005) extraídos de una cianobacteria. Sin embargo, que una solución pura de una sal de Cu (11) demuestra
propiedades del reloj-como es una verdadera revelación (Morré et al., 2007). El núcleo redox del reloj de levadura 40 min
proporciona la pieza central de la ritmicidad ultradian (Lloyd y Murray, 2000, 2007). La importancia de estados redox
intracelulares y de su no invasiva de medición de lectura continua usando NAD (P) H y flavina fluorescencia se ha apreciado
durante mucho tiempo en las bacterias (Harrison y Chance, 1970), corazón y cerebro (Chance, 2004), así como en ameba y
levadura (Bashford et al., 1980). Recientemente, la disfunción mitocondrial en pacientes ha sido objeto de seguimiento
utilizando NADH estado redox en combinación con el flujo sanguíneo y la oxigenación de la hemoglobina (estados Mayevsky
y Chance, 2007). Smith et al. (2007) han mostrado que las oscilaciones metabólicos Gts1p-dependientes tienen un período
de 40 min y están implicados en la resistencia al estrés glutathionemediated en la levadura. excitación de dos fotones ahora
permite la separación de las señales de las mitocondrias y el mitocondrial extra (citosólico) espacios en tiempo real y 1970),
corazón y cerebro (Chance, 2004), así como en ameba y levadura (Bashford et al., 1980). Recientemente, la disfunción
mitocondrial en pacientes ha sido objeto de seguimiento utilizando NADH estado redox en combinación con el flujo sanguíneo
y la oxigenación de la hemoglobina (estados Mayevsky y Chance, 2007). Smith et al. (2007) han mostrado que las
oscilaciones metabólicos Gts1p-dependientes tienen un período de 40 min y están implicados en la resistencia al estrés
glutathionemediated en la levadura. excitación de dos fotones ahora permite la separación de las señales de las mitocondrias
y el mitocondrial extra (citosólico) espacios en tiempo real y 1970), corazón y cerebro (Chance, 2004), así como en ameba y
levadura (Bashford et al., 1980). Recientemente, la disfunción mitocondrial en pacientes ha sido objeto de seguimiento
utilizando NADH estado redox en combinación con el flujo sanguíneo y la oxigenación de la hemoglobina (estados Mayevsky
y Chance, 2007). Smith et al. (2007) han mostrado que las oscilaciones metabólicos Gts1p-dependientes tienen un período
de 40 min y están implicados en la resistencia al estrés glutathionemediated en la levadura. excitación de dos fotones ahora permite la separació
Fig. 18.2 mecanismos de reducción de la frecuencia: UNA: bucle de retroalimentación de largo. El período de oscilación en un circuito de
retroalimentación negativa es mucho más larga que la vida media del elemento más estable del bucle.
Δ t representa el tiempo de retardo en la retroalimentación, S representa el sustrato, I representa un compuesto intermedio y P

representa el producto activado. Aquí el bucle de realimentación inhibe la transcripción, pero la regeneración también puede producirse
en cualquier otro paso. SEGUNDO: efecto de depósito. Simulado parcela plano de fase de la fructosa concentración 6-fosfato ( σ 1) fructosa
1,6 bifosfato concentración frente ( σ 2) frente a la concentración de glucógeno ( σ re) da altamente Spiralized ciclos límite estable debido a la
interacción no lineal entre dos mecanismos de auto-oscilatorio uno de corto y uno de largo período. DO: filtro de frecuencia o mostrador. RE:
Frecuencia de golpes por superposición de dos sinusoides de diferentes períodos. MI: desmultiplicación frecuencia o resonancia
subarmónico. F: Acoplamiento elástico; la salida de varios osciladores acoplados da ciclo límite con período largo (x) (Lloyd y Murray,
2007)
a través de un pequeño conjunto de pequeñas moléculas altamente interconectadas (ATP, glutatión, NAD (P) H se
produce (Lloyd y Murray, 2007).
En todos estos estudios, los modelos matemáticos en paralelo, interactivo e iterativo (Fuentes-Pardo et al.,
2003) se extiende nuestras hipótesis y continúa para hacer predicciones valiosas para ser probadas en
experimentos adicionales. El sistema de cangrejos de río presenta una oportunidad única para el estudio de las
relaciones ultradian-circadiano, y una estrecha colaboración entre los investigadores, tales experimentales y
matemáticos es inusual y altamente eficaz. Esto está en contraste con los muchos ejercicios de construcción de
modelos anteriores, donde se ignora la realidad biológica. La teoría de redes es esencial para la capacidad de
expresar la conectividad de la red celular en toda su complejidad (Hütt y Lüttge, 2005).
Debemos, sin embargo, ser conscientes de que la biología ha desarrollado enormemente diferentes mecanismos
para medir el tiempo en diferentes escalas, tanto en animales (Buonomano,
2007) y en plantas (Mancuso y Shabala, 2007), no es realista para buscar un mecanismo de reloj universal.
La carrera frenética para ese premio en el dominio del tiempo circadiano tiene solamente la diversidad
indicado y multiplicidad de orígenes evolutivos (Paranjpe y Sharma, 2005). Es evidente que la obsesión con
el modelo de retroalimentación transcripcional ha oscurecido la central y fundamental en la cronobiología
(Lüttge, 2003; Lüttge y Hutt, 2004).
Mecanismos de microsegundos y milisegundos relojes esperan investigación Lillo et al. (2001) han mostrado cómo
los lazos múltiples oscilatorios pueden generar los ritmos circadianos y sin un cronómetro central. Es evidente que un
mecanismo de reloj con un período de aproximadamente un minuto reside en las mitocondrias, y los mecanismos
probables eran (inadvertidamente) dilucidada hace más de 40 años (Gooch y Packer, 1974). La nueva información
sobre las funciones de mensajería de superóxido (O 2

-), un producto de transporte de electrones mitocondrial
y la apertura de canales de IMAC amplía nuestra comprensión de la función cardíaca (O'Rourke et al.,
2005), y es probable que un mecanismo similar opera en levadura (Aon et al., 2007, Aon MA y Lloyd D.,
no publicado experimentos).
El público en general, filósofos, e incluso la mayoría de los investigadores en las ciencias de la vida todavía creen
que los ritmos circadianos son el factor dominante en la organización de los tiempos de los procesos biológicos,
sociológicos, e incluso psicológicos. ritmos ultradian son frecuentemente considerados como una especie de “último
momento”, lanzados en por pedantes empíricos para dar cuenta de una fecha empírica de que puedan hacer frente a
ninguna otra manera. El gran alcance de la teoría y la investigación que se presenta en este volumen, sin embargo,
sugiere exactamente lo contrario puede ser cierto. En las palabras inimitables de Dowse (este volumen), “Para explicar
múltiples períodos [de ritmos ultradian como] resultante de la interacción periodos circadianos requiere 'razonamiento
Ptolemaic,' multiplicando el número de componentes a la complejidad ridícula. ”La generalización de la investigación
de este volumen desde una perspectiva tan amplia y profunda conduce naturalmente a las ideas emergentes sobre
ritmos ultradian como firmas dinámicas de la vida con su fundamento termodinámico en‘sistemas
abiertos’y‘homeodinámica’como se indica por Yates y Yates. Para muchas personas criadas en la generación ganador
del premio Nobel de Watson y Crick que trazan el origen de la vida a los genes y la información, que puede venir como
una realización fresco para revisar la evidencia de que la puesta en marcha de la vida pudo haber comenzado con los
conceptos básicos de la dinámica de la energía en lugar de los procesos informativos.
Los datos y los análisis de este volumen están claramente dentro del ámbito de “sistemas complejos” en el
sentido más pleno de esa idea en las ciencias físicas y biológicas. El espíritu de los colaboradores de este
volumen se ha expresado admirablemente por el matemático, Richard Foote (2007), de esta manera:
Los investigadores contemporáneos se esfuerzan por comprender los fenómenos físicos complejos que implican muchos
componentes, puede estar influenciada por numerosas fuerzas, y pueden mostrar un comportamiento inesperado o emergente.
A menudo, estos “sistemas complejos” son manifestaciones macroscópicas de otros sistemas que exhiben su propio
comportamiento complejo y obedecen las leyes más elementales. En este artículo se propone que las áreas de las matemáticas,
incluso los basados en fundamentos axiomáticos simples, tienen capas discernibles, totalmente inesperados resultados
“macroscópicos”, y las dos ramificaciones matemáticas y físicas profundamente más allá de sus orígenes históricos.
En estos ejemplos, los sistemas complejos son fenómenos físicos que los investigadores intento de modelar matemáticamente. Sin
embargo, las áreas de las matemáticas mismas pueden ser vistas como sistemas complejos
dominio circadiano
ciclo de división celular

(genética) dominio
dominio epigenética
dominio
metabólica
Ultrarápido
dominio
metabólica
Fig. 18.3 A heterarquía de los relojes biológicos. Aunque los relojes son mecánicamente diferente, el fractal auto-similitud del
tiempo biológico indica que las interacciones dentro de la red celular y dentro del organismo se produce no sólo dentro de dominios
de tiempo, sino también entre las escalas de tiempo muy separadas
exhibiendo muchas de las características de las estructuras físicas, incluyendo “capas” discernibles estrechamente análogas a
estratos microscópica o macroscópica en la física, la biología y otras ciencias. Mientras luchamos para entender y sistematizar
las nociones precisas que incorpora sistemas complejos físicos, y en última instancia a comprender el potencial de las
matemáticas para modelar estos, una mirada más cercana a los sistemas matemáticos complejos “abstractos” está en orden.
entonces podemos esperar a recoger de la configuración teórica una comprensión más rigurosa de algunos fundamentos
matemáticos que caracterizan a los sistemas complejos en el mundo natural, y por lo tanto hacer una grieta en el enigma de
Wigner [con respecto a la “irrazonable eficacia de las matemáticas” en la comprensión científica de naturaleza].
Por último, el estudio de sistemas complejos debe ser el ámbito exclusivo de nadie más que la responsabilidad de todos: Cada
científico, matemático, o investigador se despliega los misterios de la naturaleza y de la humanidad en pequeños pasos deliberados.
Ciencia encarna la capacidad de verificar, reproducir, y convencer a los demás de la veracidad de los descubrimientos de uno, por lo
que el trabajo de los científicos es inherentemente gradual y precisa. Por otra parte, es responsabilidad de todos nosotros para
trabajar hacia la mejora de la comprensión de los problemas “panorama general” dentro de nuestras propias disciplinas y más allá:
cada una de nuestras disciplinas en sí debe exhibir las facetas inherentes de un sistema complejo, o de nuestra investigación es
seguramente ineficaz. (P. 410)
Los sistemas complejos y los marcos de este volumen conceptualizan ritmos ultradian y circadianos en una nueva visión de la
vida que van desde los profundos problemas teóricos de la brecha mente-cuerpo cartesiano a las cuestiones más prácticas
de tiempo y el ritmo del sueño, salud mental, el rendimiento humano, y la naturaleza de la creatividad misma. En todos y cada
escala de tiempo de la ultrarrápido a la duración prolongada de la duración de la vida humana debe haber una necesidad
mayor alcance para la hora normal y por lo tanto para muchos tipos de relojes (Fig. 18.3). Actualmente estamos encontrando
el tiempo de mantenimiento interno es un factor clave que pensamos que podíamos hacer caso omiso de sobrepasar las
limitaciones de la naturaleza en nuestras aspiraciones para una sociedad 24/7 continua en todo el mundo. De lo contrario,
ahora nos encontramos con que es necesario un nuevo respeto por los parámetros normales de los ritmos circadianos y
ultradian para nuestra salud física y mental y el bienestar. el tiempo de mantenimiento interno está estrechamente ligada a las
habilidades cognitivas, emociones, estados de ánimo y el rendimiento en todo, desde las cuestiones de seguridad del
personal en la medicina, las situaciones cívicos, y la guerra a la depresión humana, trastorno bipolar, y las enfermedades
neurodegenerativas como el Alzheimer (Bhattacharjee, 2007 ). preguntas abiertas emocionantes también abundan en nuestra
búsqueda de los ritmos circadianos y ultradian en una visión positiva de la experiencia humana del arte, la música, la belleza
y la verdad que esperamos aprender más acerca de nuestra próxima versión de este volumen en el futuro. y el rendimiento
en todo, desde las cuestiones de seguridad del personal en la medicina, las situaciones cívicos, y la guerra a la depresión
humana, trastorno bipolar, y las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer (Bhattacharjee, 2007). preguntas
abiertas emocionantes también abundan en nuestra búsqueda de los ritmos circadianos y ultradian en una visión positiva de
la experiencia humana del arte, la música, la belleza y la verdad que esperamos aprender más acerca de nuestra próxima versión de este volume
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Índice
UNA Excitación, 283, 284, 286-288, 292, 293, 298, 299,

Castellanii Acanthamoeba, 2, 15, 16 accidentes, 308, 314, 338, 347, 351, 354, 364, 403
298, 304, 308, 344, 360, 365 acetaldehído, 11, Arte, 6, 391-408, 415, 437 Ensayos, 25, 44, 47, 69,
17-20, 23, 37, 85, 72, 78, 109, 239 ATP, 15, 29, 36, 68, 105-109, 114,
93, 99 236,
El ácido acético, 11 Acetil 264, 435
CoA, 17, 36 acromegalia, atractores
243 caótico, 22, 37, 38, 255 concepto de, 22, 25
Actigraphs, 288, 310, 311 ciclos múltiple, 37 periódica, 255 puntos, 255
de acción, 249 autocorrelograma, 255 AutoDynamic, 34, 105,
Actograms, 167, 179, 189, 190, 209, 270 nucleótidos de 106, 124, 431 sistema autonómico, 405 auxina,
adenina, 15 ADP, 15, 29, 107 de la adrenalina, 103 44, 76-77
hormona adrenocorticotropa (ACTH). Ver

Hormonas
adrenocorticotropina, 229 Edad
influencia en los ritmos ultradian, 154 fase y la amplitud segundo
de los ritmos circadianos, Las bacterias aeróbicas, 11, 17, 18, 85, 93, 99, 268
149, 155 bacterias fotosintéticas, 33 percebes, 202 restactivity ciclo
y el umbral sleepwake, 350 básico (BRAC)
Envejecimiento, 108, 261
La aldosterona, 234, 235, 239, 245 los ritmos circadianos, 284 durante el sueño, 16, 283, 298
Alerta, 283-290, 296, 299, 303-306, 308, influencia en ciclo de alimentación, 406 influencia en el
309, 314, 316, 317, 326, 327, 331, rendimiento, 283, 284, 291,
336, 338, 354, 355, 361-364
Ácido todo-trans retinoico, 115-119 Los 298, 405
aminoácidos entrevista con Nathaniel Kleitman,
incorporación en proteínas, 114 284, 297
oscilaciones ultradian, 11 amperios, 15, 265, y liberación de la hormona pulsátil, 254 de sueño REM
420 anfetaminas, 355 Anotación, 29, 30 y 'puertas de sueño', 298 sueño y la vigilia ciclos
antidepresivos, 74 Apoptosis, 34, 46, 98 ultradian, 284,
403 propensión al sueño y, 362,
365 y los ritmos ultradian, 17, 297 de los palos,
221-223 frecuencias de batido, 189, 225, 262
Aproximada estadística de la entropía, 229, 245 de belleza, 6, 391-408, 437
Arabidopsis thaliana, 273
archaeon, 33
441
442 Índice
Comportamiento Células
adaptativo, 400, 402, 416 de acoplamiento, 92, 265
aperiódica, 118 metabolismo velocidad cinética del factor, 3 limitante,
ritmos biológicos en la primera infancia, 86, 130 caóticas, 22 109, 193

estado redox, 109 de sincronización, 70, 89-92, 99, 261 del
ritmos circahoralian, ciclo de 4 sistema nervioso central (CNS), 180, 194, 233,
límite, 140
periódica, 46, 122, 251-252 364
psicobiológico, 395-397 Chlamydomonas, 3
ritmos, 22, 86, 87, 91, 114, 115, 190, cronones, 176 reloj
195, 207, 208, 270 circadiano
ritmos sociales y ultradian, 420 en estado cambios de amplitud, 183, 289, 184
estacionario, 183 osciladores celulares, 195 perturbado,
diagramas de bifurcación, 22, 25, 141, 269 273
Bile generada por desmultiplicación frecuencia
Biofeedback, 394, 406-408 inicialización, 176, 184
bioespectroscopía, 249 Blennius interactuando, 190 mutantes, 171, 185,
Pholis, 206, 207 195 precisa
Cerebro plasticidad, 391, 392, 395, 402, 403,
405-408 Explosiones ciclo celular como reloj ruidoso, 180 por producto
secretora. Ver hormonas génico, 176, 183 y el sueño, 74, 188 ultradian
osciladores, 185, 190 y los ritmos ultradian,
osciladores cuánticos 175-195 de muy alta frecuencia,
do
La cafeína, 70, 73, 75, 294, 355, 361-362,

364-365, 367-371, 374, 380 Cáncer, 43, 68, 191, 195
71, 73, 77, 105, 106, 113, 124, Ritmos circadianos
141, 237, 245, 394 comenzando de, 73, 154 de acoplamiento
Candida utilis, 2, 15, 97 bidireccional, 400 bimodal (bicircadian), 206, 209,
Carcinógenos, 71 289,
Los cardiomiocitos, 34, 37, 93, 97, 131, 132, 395, 397
134-136, 432 y BRAC, 284 cambios en, 6, 159 y oscilaciones
La función cardiovascular en endotermas, 362 catalasa, circahoralian, 87 y la depresión, 74 desincronización
20 de, 336 en Drosophila, 191 freerunning, 74, 130, 169,
Las catecolaminas, 85, 92, 98, 229 CCCP, 207 y la homeostasis, 250, 269 secreción de la
ciclo 31 celular hormona y, 230 y ultradian humana comportamiento,
270 y la hipnosis, 398, 399 interacción, 153, 270-272,
obstrucción, 67 sistema de 299, 374 y de luz-oscuridad ciclo, 206, 218, 296, 297
control, 120 definida, 14 y el movimiento, 170 no linealidades, 192 orígenes,
296, 297, 435 de fase avanzada, 74, 367 de fase y
división, 3, 15, 23, 25, 31, 34, 68, 130, 436 de dominio, 3, de amplitud, 15, 130, 148-150,
436 inducidos, 31, 120 metabólico, 3
fase M (mitosis), 68, 106 incrementos

cuánticos, 3 de cuantificación, 258
fase S, 71 interruptor, 33
veces, 3, 14-16, 25 155, 156, 209, 213, 251, 288, 290,

y el reloj ultradian, 3, 12, 15 modo 293, 296
ultradian, 3, 31 sistemas libre de células, fase retardada, 74, 152, 155 de bloqueo
67 de fase, 360
Índice 443
precisión de, 191, 195, 219 en las Las ecuaciones diferenciales, 36, 158, 183 de
plantas, 25, 74, 292 Enfermedades
en los movimientos de periodo corto, 187 umbral renal crónica, 231, 236 de Cushing, 243 Parkinson,
de sueño-vigilia, 74, 362 de la sociedad, 437 141, 392 ADN, 11, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 35, 71, 123,
y ritmos ultradian, 405 sistemas circadianos y la

temperatura, 152 almejas, 202, 217-219 relojes. Ver 141, 167-168, 263, 264, 393, 407
también Reloj circadiano La dopamina, 92, 406 Los sueños y el sueño
REM, 306, 418
básica, 272 Drosophila
biológica, 2, 4, 5, 15, 43-79, 129-131, reloj y ultradian circadiano, 175-195 ritmos
139, 141, 142, 152, 175, 179, 180, circadianos, 185, 186, 189, 193, 195 mutantes de
433, 436 reloj, 185, 195 canción cortejo, 163-165, 168, 169
celular, 188, 193 ciclos relación de ultradian y
alimentación, 176, 261, 270, 271, 406 maestro,
74, 185, 192, 261 mutante, 171, 185, 195, 273, , 179, 187, 189, 190 del mecanismo de
406 del ciclo celular ruidoso, 180 osciladores, recepción hembra, 165 intervalos de interpulse
406 circadianos (IPI) ritmos, 164 ritmos ultradian
Clunio, 220, 221 función, 185, 191, 189 oscilaciones

CNOX enzimas, 43, 44, 46, 48, 52, 70, 74, 75, fundamentales
78, 79 Drosophila melanogaster, 164, 165, 168, 169,
Coenzimas, 92, 106 Comunicación 171, 176, 190, 195
mente-cuerpo Drosophila simulans, 163-166, 168, 171
naturaleza-educación, 6 yakuba Drosophila, 171
unificación hipótesis de la cronobiología, medicamentos de terapia, 72
391 Dynamics
sistemas de control biológico, 25, 30, 72, 86, caótico, 22, 37, 255 no
152, 433 lineal, 86
Cobre, 43-79
Correlograma, 186, 255-256
cortisol mi
ritmos circadianos y ultradian, 256-257 de control de Tierra, 1, 56, 68, 72, 177, 185, 202-204, 220,
retroalimentación, 234, 235 de liberación pulsátil, 234, 296
239-240 canción cortejo, 163-165, 168, 169 péptidos C, 236 Electroencefalografía (EEG)
sueño del ritmo, 286, 306, 308 en el estado de vigilia,
286, 291, 318, 333, 338 encephalography, 283-287,
Culturesasynchronous, 89 291-293, 303-
sincronizada, 33, 92, 265, 266 339, 354, 359-360, 365, 432, 433
Sistema endocrino, 244, 405 Entrainability, 1, 51,
188 enzimas, 2, 3, 20, 21, 34, 43, 49, 108,
re
deconvolución 113-115, 118-120, 124, 136-138,
análisis de la secreción de hormona episódica, 141, 167, 238, 268-270, 419, 433
239 Euglena gracilis, 52
múltiple parámetro deshidrogenasa, 239 de La evolución y el origen de los ritmos biológicos,
frecuencia desmultiplicación, 434 desfosforilación, 118, 130-131
264, 273 depresión, 75, 133, 135, 392, 420, óxido de
deuterio 437, 43, 52-54, 56, 57, 59-63,
F
74, 151, 152, 188 Fantasía, 414
La diabetes mellitus, 243 transformada rápida de Fourier (FFT), 16, 28, 135,
Dictyostelium discoideum espirales, 87 251-254
444 Índice
El ayuno, 261, 266, 267, 270 Ritmo cardiaco
Alimentación cambios en el sueño, la modulación 353 circadiano

ciclo, 267, 272 discontinua, 400 y ultradiana,
ultradian, 261, 270-272 FFT. Ver transformada 253, 306
rápida de Fourier Hemicircadian, 35, 358-360 de hepatocitos, 68, 85-92,
98, 266, 268, 269,
Alimentos, 1, 167, 207, 209, 211, 261, 268, 271, Los
272, 294, 299, 374, 406 herbívoros 431-432, 207
fractales bisacetamida de hexametileno, 115, 120 hexoquinasa,
análisis de los ritmos ultradian, 87 ritmos 108, 111, 112 de alta marea, 202-204, 206-215,
síntesis de proteínas, 87 estructura de conjunto 217-220 células HL60, 112, 115-120, 124
oscilador, 142 homeodinámica, 17, 249-251, 257-259,
431, 435
sol homeostasis
genes y control de retroalimentación, 250
y (Andante) mutaciones reloj, 406 arrítmicos, ultradian, 250
166, 176, 186, 220 clonado, 45 Hormonas, 4, 76, 98, 110, 114, 148, 149, 152,
155-159, 229-245, 267, 296, 362,
de acoplamiento, 163, 166 y Drosophila cortejo canción, 363, 395, 403
164, 168, sulfuro, 22, 36, 37, 99 Hidroides, 202
169 hidroquinona oxidasa, 77 hipnosis
Dto (desconectado), 187 mRNA, Hidrógeno
169
mutantes, 163, 166, 167, 171 NorpA (sin potencial y los ritmos cronobiológicos, 399 ritmos
receptor), 187 y el oscilador de acoplamiento, 5, 138, circadianos, 397-399 y la comunicación
192, 193 mente-cuerpo, 418 susceptibilidad y el trance,
por, 168, 176, 183 por (período), 166, 176, 183 395-397 ritmos ultradian, 397-399 hipnóticos,
de producto por, 170 de regulación, 21, 406, 419 395-399
sol (pequeños lóbulos ópticos), 188 por lo que
(oculis sinusoidal), 188 cambios estructurales, 30
threonineglycine región, 163 en cromosoma,
165, 166, 168 grelina, 233, 234, 237, 242 X yo
Enfermedad
psicosomática, 395, 405 y los ritmos

ultradian, 399 Illusions, 255 del sistema
inmunológico, 86, 397 inmunoensayo, 118
volans Glaucomys, 178, 182 inmunoprecipitación, 27 de la membrana
El glutatión, 11, 20, 21, 28, 34, 35, 97, 433, 435 interna, 4, 31, 85, 131 instar, 149
gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa,
43, 51, 73, 76
La síntesis de glucógeno, 268 hormona del crecimiento
(GH). Ver hormonas La insulina, 90, 109, 110, 114, 229, 235,
236, 238-239, 243-245,
273, 406
H Integrator, 175, 177, 180, 183, 184, 190,
células HAK, 108 193, 194
Armónica, 108, 124, 186, 251, 252, 404 Curación neonatal de cuidados intensivos, 344 intervalos
entre impulsos, 164-167, 169 intermareales,
comunicación mindbody y, 406-407, 403, 201-203, 206-209, 217
406-407 ritmos ultradian psicológicos, 405
Salud, 71, 214, 273, 298-299, 304, 344, 392, J

399, 405, 415, 437 'Jet lag', 257, 262
Índice 445
K oscilaciones mitocondriales, 4, 5, 96-97, 129,

Keto ácido, 11 132-134, 136, 267
Cinética, 30, 31, 36, 49, 88, 89, 129, 134-138, mitógenos mitosis, 68, 106, 112,
142, 151, 229, 239, 273 118 Modelos
ritmos biológicos, 130-131 atractor caótico, 22, 37,

L 38, 255 oscilación circadiana, 149, 151, 152, 156,
deshidrogenasa láctica, 108, 111, 112, 202
líquenes ligandos, 2, 45 157, 159, 268, 298, 345, 355
el ritmo circadiano y circahoralian
Luz ciclo de oscuridad, 206, 218, 261, 273, 297 La interacción, 4, 22, 147-159 ordenador reloj
terapia de luz, 70 lapas, 202, 207 peroxidación de metazoan, 2 deconvolución, 229, 239, 240 episódica
lípidos, 11, 20 litio, 70, 73-75 Locomotion, 209, 218, secreción de la hormona, 239 ciclo de alimentación, 267
canción de amor, 163-171 genética para la hora normal endógena, 15 el tiempo de
mantenimiento intracelular, 12 oscilador de ciclo límite, 154
matemático en cronobiología, 20, 35-37,
La marea baja, 201-203, 206-209, 211, 217-220 órbita

lunar, 202
Hormona luteinizante (HL). Ver hormonas 92, 123, 138, 147, 153-155, 157-159, 183,
243, 265, 296, 435 la dinámica no lineal, 86
procesos fisiológicos, 130, 191, 261,
METRO
Macromolecules, 261 campo magnético, 71, 72, 397

204 características malignidad, 112 Masking, 121, osciladores cuánticos en el ciclo celular, 195 del sueño
157, 205, 283, 287, 292, REM, 188, 306, 354, 417, 418,
420-422
295, 333 de osciladores selfsynchronizing, 86-87 memoria
La maduración, 149, 152 Molecular, 249 de la monoamino oxidasa, 22, 37 Los estados
el análisis espectral de entropía máxima (MESA), de ánimo, 312, 347, 348, 361, 362, 406, 437 Luna, 177,
186, 190, 207 201-203, 220-223 monitores de actividad Motor. Ver Actigraphs
Medicina, psicosomática, 405 Mouse, 75, 76, 107, 242, 266, 272, 392, 398 Mus musculus,
Meditación, 399 261 la masa muscular, 229
La melatonina, 43, 52, 70, 75, 296, 362-363, 366,
367, 370
MEL células, 107, 109-110, 112-117, 120-124 de memoria,
134, 165, 289-292, 298, 306, 312, Músculos, 3, 76, 77, 98, 170, 229, 237, 306,
333, 354, 361-377, 380, 392, 400-402, 407, 417, 432, 433
413, 415, 416, 418-421 menadiona, 21 Música, 402-404, 437
ciclo menstrual, 244, 296, 354 El

síndrome metabólico, 273 Metabolismo norte
NADH, 4, 43-50, 52-57, 59, 62, 68, 69, 71,

disminuido, 19 definen, 259 76, 78, 94, 97, 109, 433
determinación de, 31 NADPH, 20, 29, 36 narcolepsia, 305 mareas muertas, 202,
203, 207, 220, 223 de red, 1, 2, 17, 20, 22, 25-27, 29, 30,
Los metabolitos, 18, 28-30, 92, 233, 363 34,
metabolómica, 25, 27 metaloproteínas, 77-79
36, 37, 86, 93, 105, 112, 120-122,
Los ratones, 53, 264, 267, 268, 270-273, 406 análisis 129, 131-133, 135, 137-140, 142,
de microarrays, 11 Microtus arvalis, 261, 270 170, 177, 236, 242, 243, 250, 265-268, 373,
377, 394, 418, 431,
Las mitocondrias, 4, 21, 30, 31, 33-35, 85, 94-97, 435, 436
131, 135, 137-142, 176, 419, 433, 435 sistema neuroendocrino, 149, 152
446 Índice
La neurogénesis, 163, 392 neurosecreción, no lineal, 192, 434, 148 orígenes péndulo, 86,
149 Neurospora crassa, 40 177 y por gen, 183 y retroalimentación positiva,
neurotransmisores, 92, 236 nucleótidos de 138 quantal, 191, 195 relajación, 59 en la
nicotinamida, 11, 94 no invasiva, 17, 393, respiración de las células en crecimiento, 12
394 no lineal, 37, 109, 192 formación en espiral, 87 atractores extraños,
37 fuerza, 26- 28, 86, 153, 193 depende de la
temperatura, 138, 139 temporal, 119, 123, 138
movimiento ocular no rápido (NREM). Ver Sleep noradrenalina, twovariable, 355
102, 103 de seguridad Nuclear, 303
espín nuclear, 43, 53, 59-61, 72
O
La obesidad, 406 ultradian, 24, 43-79, 151-154, 156, 175,
Mar, 6, 201-203, 220, 223 Ontogenia, 147-149, 152, 185, 190, 192-195, 262, 271, 272,
154, 157, 159 origen de los eucariotas, 32 ornitina 287, 291-293, 296, 298
descarboxilasa, 80 oscilaciones. Ver también Ritmos ritmos ultradian osciladores, 152-154,
circadianos; 190, 192, 262
desacoplamiento, 189 Van der Pol, 152, 154 de muy alta
ritmos frecuencia, 175, 191, 193-195 oxígeno, 4, 12, 14, 17, 21,
con ruido añadido, 185, 264 de 28, 45, 46, 48, 53,
calcio, 4, 5, 35
ciclo, 14, 22, 25, 31, 35, 195 celular, 110, 55-59, 93, 132, 141, 201, 204, 210-214,
184, 195, 266 caótico, 5 química, 28, 43 de 268, 269 de electrodo de oxígeno, 14
células
circadiano, 149, 151, 152, 156, 157, 159,

268, 298, 345, 355 PAG
circahoralian, 4, 5, 87, 130 fuerza de P450, 268-270

acoplamiento, 153 división, 25 Marcapasos
circadiano, 188, 266, 270, 355, 362, 363 y los ritmos
electroquímica, 85, 94 circahoralian, 87 maestro, 261, 265, 266, 270, 273
ensemble, 35, 86, 184, 185, 190, 192 núcleos supraquiasmático, 86, 185, 261, 265,
epigenética, 102, 198
frecuencia arrastrado, 25, 109, 114, 129, 362, 363
132, 137, 139, 140, 149, 151, 153, gusano Palolo, 220, 223 paramagnéticos, 63
154, 157, 177, 184, 185, 193, 195 enfermedad de Parkinson, 141, 392 del
funciones en los sistemas vivos, 130 parto, 229, 245 Peptides, 75, 233, 234, 236,
fundamentales, 177, 189, 273 geofísica, 266 gen de época, 163
262, 297
glicolítica, 14, 37, 73, 87, 93, 99, 108, 138 de alta
frecuencia, 25, 34, 149-152, 154, 156, Periodograma, 107, 113, 114, 157, 186, 255, 270 osciladores
157, 175, 177, 184, 190-195 periféricos, 261, 266, 267 Fase
intracelular, 30 ciclo
límite, 36, 154 'master', irregularidades, 119 perturbación inducida,
74, 185 20, 23, 264 parcelas, 18, 19, 113, 117, 119,
metabólico, 17, 68, 72, 87, 433 434 turnos, 35, 70, 262 ciclo de la canción,
modelo, 129, 136, 138, 139 molecular, 169-171 atrapamiento, 254 por zeitgebers,
175, 262-265 multioscillators, 105, 108 130, 217-219, 297 fenelzina, 37 fenilefrina,
múltiple, 184, 189, 435 'ruidoso', 180 90-92
reloj ruidoso, 180
Índice 447
Phorbyl miristato, 90, 115 Psychoneuroimmunology, 397, 405, 407 Psicoterapia,

fosfofructoquinasa, 108, 109 391-394, 399, 400, 402, 407 pubertad, 231, 237, 243,
La fosforilación, 36, 85, 90, 91, 98, 105-124, 245 pulsátil, 229-245 sistemas Pulsegenerator, 234, 244
139, 142, 183, 263-265, 273, 420 piruvato, 108, 111
respuesta fotomotor, 149 de 2 fotones de
excitación, 85, 94, 433 fotorreceptores, 52,
148, 151, 265 Phylloquinone, 44
hipotalámico, 232, 236, 239 Fisiología neuroendocrino, Q

149, 152 Pigmento hormona de dispersión, 148, 149, 151, Q10, 15-17, 46, 129, 133, 137, 138
152 fatiga Piloto, 304, glándulas 344 pineal, 362 Pituitaria
Fisiología
R
movimientos oculares rápidos (REM), 188, 284, 285,
señalización desordenada, 232 298, 303, 306, 307, 338, 354, 395,
hormonas, 231 secreción, 233 placebo, 399, 416-418, 420-422. Ver también
364-370 Planarian, 203 constante de Dormir
Planck, 258 y BRAC, 284, 285, 291, 297, 298 y sueños, 416, 418,
422 y ligero, 284, 307 y retraso mental, 417, 422
naturaleza de, 285, 306 aparición, 284, 285
Plasma membrana, 43-46, 48, 51, 67, 68, 71, REMNREM, 284, 291, 292 y el ritmo relaciones, 188,
76-78, 108, 433 283-285, 292 'dormir' de tiempo diurno, 285 y el
Plasmodium falciparum, análisis de umbral sleepwake, 306 de ondas lentas (SWS), 295,
espectro 50 de potencia, 109 399, 417, 418,
corteza prefrontal, 351, 371-374, 376-379, 418 primitivo, 2,
12, 32
La progesterona, 239, 244, 245
prolactina, 229, 244 Proliferación
420-422
de las células cancerosas, 71, 73 y el husillos (EEG), 284, 285, 292, 303, 307 como ritmo
crecimiento del cáncer, 394 Proteasa, ultradian, 188, 284, 285, 291,
75 292, 298
La proteína quinasa, 85, 90, 91, 98, 114-120, 263, oxígeno reactiva especies, 4, 21, 28, 35, 71, 93,
265, 266 97, 129, 131, 136-142, 269
Protein fosforilación, 85, 90, 91, 98, 105, Razonamiento, 189, 258, 287, 289, 290, 293, 298,
112-113, 124, 264, 273 349, 350, 364, 435
interacciones proteína-proteína, 2, 27 Recombinante, 46-48, 50, 52, 67, 70, 76 estado redox, 11,
Proteínas 12, 20-22, 30, 31, 34, 85, 97,
incorporación de aminoácidos, 114 y retroalimentación 109, 433
ATP, 67, 105, 107-108, pigmento rojo hormona concentradora, 148, 149
114, 264 reduccionismo, 391
GHbinding, 238 análisis dispersional relativa, 129, 131, 133,
insulina como factor de crecimiento de unión, 238 135, 138
niveles circa ritmos horalian, 98 marcapasos, 50 MOVIMIENTO RÁPIDO DEL OJO. Ver movimiento
ocular rápido restablecimiento, 72, 85 Respiración
por, 163, 168, 192, 263 ritmos de

síntesis, 87, 89-92 Proteómica, 37, 267, cambios en el sueño, 419,
403, 419 Psicoanálisis, 399 432 mediciones
Psicobiología de relajación y de péndulo osciladores, 12, 16
Retraso Mental
de molécula a la mente, 391 ritmos ultradian, 437 Retina, 148, 265, 266 de
ultradiana, 391 montaje ribosoma, la estructura del gen 12 de RNA y
Psicología y cronobiología, 391, 408 de profundidad, 303 de expresión, 120
448 Índice
ROS. Ver Ritmos especies reactivas del oxígeno. Ver trastornos, 74 EEG define, 305-306 'puertas', 285, 363
también Ritmos circadianos; interrupciones, 420 laboratorios, 284, 285 'pérdida',
proteínas; ritmos ultradian 283, 293, 294, 298, 324, 343-348,
adaptatividad de circahoralian, 5, 98
bidireccionalidad, 165
biológica, 12, 74, 86, 130-131, 133, 204,
249-251 desarrollo, 350-353, 355, 357-362, 364, 371, 376-380
153 estado estacionario,
36 circahoralian, 4, 87, 98 múltiples pruebas de latencia del sueño (MSLT), 286,
310-312, 314, 318-324, 353 aparición, 284, 285,

de acoplamiento y de fase relaciones, 153 intracelulares, 354, 365 parciales, 283, 291, 298, 299, 347, 350, 379
85, 91 de la naturaleza fractal, 432 irregularidad, 150 turnos de época, 74, 318, 336, 347, 361, 367,
368, 370
comportamiento diario del medio ambiente, 74, 285, fases, 74, 264, 363 de
286, 292, 296, 397 presión, 287, 359
la frecuencia cardíaca, 253 propensión, 362, 365
infradian, 72, 297 en el versus el sueño normal, 374-376 tranquilo (QS), 417
dominio minutos, 5 fisiológico, la regulación, 362, 363 REMNREM ciclo, 283-286,
291 291, 297 del sueño REM, 188, 306, 354, 416-418,
relaciones entre, 191-193 shortperiod en funciones de los
órganos y el cuerpo,
99, 130, 201 420-422
muy alta ultradian, 6, 17, 35-37, 44, 75, y sleepwake umbral, 74, 306, 361, 380 ciclos
77, 79, 85-100, 147-159 ultradian en BRAC, 283 umbral Sleepwake
determinación de, 306 variaciones interindividuales de

S sueño y vigilia, 378, 291, 314, 350, 364-365 caracoles, 202,
S13, 31 204 equilibrio de sodio, 229 crecimiento somático, 229
Saccharomyces cerevisiae, 11-38, 93-100 Seguridad, somatostatina, 233, 234, 236, 237, 242 de soja, 44, 48, 51,
73, 204, 298-299, 303, 304, 338, 71, 76-78 heterogeneidad espacial, 30 organización
339, 437 espacio-temporal, 25-30, 99 El análisis espectral y los ritmos
Esquizofrenia, 373 ultradian, 186,
Schizosaccharomyces pombe, 2, 16, 97, 248
secretagogos
Secreción, 166, 229-245, 256, 257,
267-269, 363
organización, 85, 87, 90, 91, 98 Semi-lunar, 189, 192, 291
219-223 Auto El análisis espectroscópico, 250, 252-255 Spike, 93,
Sensores, 269, 305, 306, 310, 333, 338, 372, 251-252, 333 estados de espín, 61, 63, la formación 65
407, 408 Espirales, 87 esponjas, 202 estrellas de mar, 202 terapia
La función sexual, 155-159 El trabajo por de estimulación, 420 Stress
turnos, 361, 365, 368, 370 Sinus glándula,
149-152, 156, 157 de la piel, 70, 75, 357
osciladores de esclavos, 261, 267 del
sueño emocional, 414, 415 y la hipnoterapia, 399

activo (AS), 417 psicosomática, 405 y ultradian ritmos, 399
privación, 74, 283-299, 303, 304, 306, Sustratos, 36, 44, 45, 47, 50, 108, 109, 111,
314, 316-318, 321, 324-326, 328,
330, 336, 338, 339, 343-380
efectos de, 74, 288, 294, 297, 303, 324, 264, 269, 372, 434
326, 330, 336, 339, 343-349, permeasa sulfato, 20 de transporte de
351-354, 360, 415 sulfato, 20, 29, 36
Índice 449
Sulfito, 20, 33, syntrophy Transmembrana, 44, 75, 94, 269, 166
93 Azufre, 33 Transmisores Los conductores de camiones, 303,
núcleo supraquiasmático (SCN) 305, 339 Tumor
y los ritmos circadianos, 185, 188, 363 marcapasos,
86, 185, 188, 261, 265, 266, GH pituitaria que secreta, 237
273, 362, 363 metástasis, 73 pituitaria, sitios específicos
papel de, 362-363 de la tirosina 237, 108
Interruptores del ciclo celular, 33
simbiosis, 259 Sincronización
de las células, 12, 89 T

cambios en el ritmo, 148 de comportamiento en UCA spp., 204-206, 223 ritmo ultradiano. Ver también Comunicación
los herbívoros, 86, 272 Daynight, 68, 249-250
mente cuerpo; Drosophila; El sueño del ciclo
ritmos ultradian locomoción, 209 ciclo celular, localización celular 35, 87, 153, 188 ciclo circadiano,
menstrual, 296 mutuos, 22 151, 152, 253, 254 y los ritmos circadianos, 185, 186, 188,
189,
social de la conducta ultradian, 270, 272 de los ritmos
ultradianos por circadiano 191-193, 195 y desincronización,
ritmos, 270 89 durante el desarrollo, durante 148
sincronizadores, 17, 93, 217 sueño y la vigilia, 283,
Synechococcus elongatus, 273
288-295 efectos de la temperatura, 149, 191
del medio ambiente, 191, 297 de función, 185, 190,
T 191 de la historia, 251, 257 mediciones, 179 en el
TCA ciclo, 17, 139, 142 dominio minuto, 87, 256 ontogénesis de humano, 153,
Temperatura 154 inducida farmacológicamente, 188 de bloqueo de
ritmos circadianos, 130, 148, 201, 223 de compensación, fase , 191 mecanismos potenciales, 188, 257
52, 129-138, 142, 152, 191 grabaciones, 149 de la piel, relaciones entre los ritmos, 191-193 y umbral de
357 sueño-vigilia en circadiano
La testosterona, 231, 232, 238-240, 245, 403

Tetrahymena piriformis, 2, 16 margen termodinámico de
estabilidad, 249 tiorredoxina, 35, 50 Thorax, 163, 167,
171 de tirotropina (TSH), 229 ritmos de marea, 201-223,
433 Tiempo ritmos, 362 inducida quirúrgicamente,
188 de muy alta frecuencia, 175, 185, 188
medición biológica por ADN, 23, el ciclo 433 de células,

15, 16 V
circadiano, 5, 34, 149, 150, 152, 177, 188, fotorreceptores visuales, campañol
192, 262, 397, 433 148, 261, 270-272
dominios, 3, 5, 130, 169, 436 de mantenimiento
intracelular, 12, 129, 139 sentido, 148, 152,
análisis de series 175, 255 mutante Timeless, W
163, 170 Timers intracelular, 179, 261 densidad Wake, 338
vigilia
ciclo BRAC en, 286-287 y de control de mecanismos,
Transcripción, 3, 11, 22, 27, 28, 120, 123, 377-378 EEG, 283, 284, 286, 291, 321 en el sueño, 74,
169, 170, 176, 183, 238, 263-265, 288, 321, 338, 343, 345, 348,
267, 269, 270, 397-398, 406-408,
419, 434 350, 362, 364, 376
Traducción, 3, 75, 176, 264, 397, 419 Balance de agua, 229
450 Índice
X Z
Xenobióticos, 261, 268-270 zeitgebers
cultural en el ciclo de alimentación, 266
ambiental, 297, 217 experimentos de
Y información, 176 de luz-oscuridad, 176
Las levaduras, 2, 4, 11-38, 68, 85-87, 92-100, 130,
131, 268, 431, 433, 435

Ernest Rossi - Ritmos Ultradianos, de Las Moléculas A La Mente PDF

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Ultradian Rhythms de las moléculas al Mind

David Lloyd • Editores Ernest L. Rossi

Ultradian Rhythms de las

Una nueva visión de la vida

ISBN 978-1-4020-8351-8 e-ISBN 978-1-4020-8352-5

Biblioteca del Congreso de control el número: 2008930863

© 2008 Springer Science + Business Media BV

Impreso en papel libre de ácido

Finalmente el Dr. RR Klevecz, que hizo enormes

HEISENBERG: El significado de la belleza en las ciencias exactas

Heisenberg en discusión con EINSTEIN

libro. 27 de de diciembre de, de 2007

Expresiones de gratitud .................................................. ...................................... vii

Introducción: la organización temporal de los sistemas vivos de molécula a la mente .................................................

La Parte I genético-molecular-nivel celular

1 El reloj Ultradian (~ 40 min) en levaduras

2 Enox Proteínas: ultradianos base-hexahidrato Copper

3 autoorganizado intracelular Ultradiana Ritmos Proporcionar directa

4 La fosforilación Dinámica en células de mamífero .................................. 105

5 ¿Hay un reloj mitocondrial? .................................................. .......... 129

Parte II Sistemas de invertebrados

6 Ultradian y ritmos circadianos: Experimentos y modelos ............ 147

7 Ultradian Lovesong Rhythms en Drosophila ......................................... 163

8 de gama media Ultradian Rhythms en Drosophila y el

9 Tidal Rhythms .................................................. ........................................ 201

Parte III El Neuroendocrineal y nivel de desarrollo

10 pulsátil de la hormona de secreción: Mecanismos,

11 Ultradiana Ritmos como la firma dinámica de la vida ......................... 249

12 El sistema de mamífero Circadian indicación de la hora ................................. 261

Parte IV Ultradian y ritmos circadianos en la experiencia humana

13 ultradianos Ritmos de rendimiento cognitivo durante

14 EEG de alta frecuencia y su relación con la función cognitiva ..... 303

15 Total de la privación del sueño y el rendimiento cognitivo:

16 Preguntas abiertas en mente, los genes, la conciencia y el comportamiento:

17 genes, y sueños del sueño .................................................. ...................... 413

18 Epílogo: Una nueva visión de la vida .................................................. ............. 431

Índice .................................................. .................................................. .............. 441

D. Lloyd 1, EL Rossi 2 y MR Roussel 3

Von Bertalanffy, 1952

D. Lloyd, E. Rossi (eds.), Ultradian Rhythms de las moléculas al Mind, 1

castellanii Acanthamoeba en 1979, de nuevo como un mecanismo de compensación de temperatura, que es

El tiempo de conservación de la energía y de membrana

t 12 reoxidación de la cadena de transporte de electrones

log [Tiempo (s)]

Edwards C, Statham M, Lloyd D (1975) La preparación de cultivos síncronos a gran escala de

D. Lloyd 1, DB Murray 2, RR Klevecz 3 *, J. Lobo 4, y H. Kuriyama 5

* Dr. Bob Klevecz falleció el 13.05.2008

2 Instituto Avanzado de Biociencias de la Universidad de Keio, Tsuruoka, Yamagata, 997-0017, Japón

Center, Duarte, CA 91010, EE.UU.

4 Universidad Humboldt, Berlín Invalidenstr 42/43, D-10115, Alemania

Tsukuba, Ibaraki, Japón

D. Lloyd, E. Rossi (eds.), Ultradian Rhythms de las moléculas al Mind, 11

1.1 Introducción: El cultivo continuo de levadura - un sistema ideal para el

comprensión detallada de la estructura de tiempo de los procesos intrincadamente ordenados de generación

1.2 Descubrimiento del reloj Ultradiana

Es su naturaleza sostenida que confiere al 40 min periodicidad el estado de un ritmo y independencia de la

1.3 Estudios metabólicos de la levadura Reloj Ultradiana

1.3.1 Carbono Metabolismo

Metabolismo 1.3.2 Azufre

Un avance en la comprensión del mecanismo de la oscilación vino con el descubrimiento de que H 2 S se

tales como 50 μ M glutatión, 50 μ M de NaNO 2 o acetaldehído 4,5 mM transitoriamente aumentó H 2 niveles de S a

tanto perturbado la oscilación respiratoria y elevado H 2 la producción de S en el ciclo subsiguiente; 50 μ M

1.4 Un oscilador preciso transcripcional define la arquitectura dinámica