INTRODUCCIÓN

El sistema de la coagulación de la sangre es un mecanismo de defensa del

organismo, cuidadosamente controlado, que es activado como respuesta a un
daño vascular para prevenir la pérdida de sangre y para mantener la integridad del
sistema circulatorio1.

Durante este proceso se desencadenan en el organismo una serie de mecanismos

que participan en la formación del tapón fibrinoplaquetario conocidas como vía
extrínseca e intrínseca, ambas comparten los pasos finales en el transcurso, pero
difieren en la manera de iniciarlo2.

Actualmente se plantea un modelo celular con una vía única de explicar la

coagulación in vivo, que inicia en la superficie de las células endoteliales con la
exposición del factor tisular al torrente sanguíneo, el cual se une al factor VII para
formar el complejo enzimático factor VII activado-factor tisular (FVIIa-FT) que
activa los factores IX y X. El factor X activado (Xa) junto a su cofactor, el factor V,
convierten la protrombina II en trombina IIa. En la etapa final de la coagulación, la
trombina escinde al fibrinógeno para formar un coágulo químicamente estable 3.

Este fenómeno de la coagulación de la sangre no debe exceder un límite pues de

lo contrario se produciría una trombosis intravascular extensa y para evitarla, e
organismo cuenta con mecanismos muy bien definidos: acción de anticoagulantes
fisiológicos y sistema fibrinolítico2.

Se conoce que los mecanismos anticoagulantes regulatorios actúan para

neutralizar los eventos procoagulantes en la vasculatura y que una excesiva
activación de la coagulación o inhibición de los mecanismos anticoagulantes llevan
a un estado de hipercoagulabilidad y trombosis4.

El conocimiento actual de la etiología de la trombosis se basa en la primera

descripción realizada a mediados del siglo XIX (1856) por el patólogo R. Virchow,
él postuló que las principales causas de trombosis se resumían en cambios en la

1
pared de los vasos sanguíneos, el flujo y en los componentes de la sangre 1.Estas
premisas actualmente siguen siendo válidas5; por la importancia y la etiología
multifactorial de cada uno de sus componentes; creando las bases para las
nuevas investigaciones sobre estados de hipercoagulación hereditarios y
adquiridos1,6.

El hecho de que la trombosis venosa puede ser un rasgo hereditario no fue

reconocido completamente hasta que se describió por Egeberg, en 1965, la
primera familia con deficiencia congénita de antitrombina (AT) III. El cuadro clínico
se caracterizaba por trombosis venosa recurrente y embolismos pulmonares. El
término trombofilia fue acuñado para reflejar esta condición clínica y desde
entonces muchas familias han sido reportadas con esta deficiencia y la de otras
proteínas o defectos, principalmente de la anticoagulación fisiológica, que
provocan un estado de hipercoagulación con tendencia a la trombosis1,6.

El comité de expertos de la Organización Mundial de la Salud definió trombofilia

hereditaria como una “tendencia genéticamente determinada al trombo embolismo
venoso”5,7,8. Una definición más exacta de trombofilia congénita seria aquella que
contempla la mutación especifica de genes que codifican diferentes proteínas
plasmáticas involucradas principalmente en los mecanismos anticoagulantes
naturales. Los más frecuentes incluyen las deficiencias de antitrombina, proteínas
C y S, resistencia a la proteína C activada y anomalías moleculares del factor V y
de la protrombina, los cuales se asocian generalmente con la aparición de
trombosis venosas y con mucha menor frecuencia trombosis arteriales; con una
tendencia variable a la recurrencia9,10.

Después del descubrimiento, en 1965, de la deficiencia de AT; en ese mismo año,

de la disfibrinogenemia; la deficiencia de proteína C, en 1981; y de la proteína S,
en 1984, se han logrado descubrimientos fundamentales que han revolucionado el
conocimiento de los estados de hipercoagulabilidad, lo que permite hoy día
conocer la causa de la afección de más del 50 % de las personas que padecen
trombosis venosas, y la conciencia de que los factores genéticos conocidos en la

2
actualidad son de igual importancia que los factores adquiridos en la patogénesis
de la trombosis venosa. Los aportes en el conocimiento sobre la resistencia a la
proteína C activada entre 1993 y 1994, han constituido también acontecimientos
de gran importancia1.

La actividad anticoagulante de la proteína C (PC) fue reconocida en 1960. Años

más tarde, en 1976, fue identificada con uno de los picos de la cromatografía de
las proteínas vitamina K dependientes (pico C) por lo que se le denominó PC 3. Es
una glicoproteína tipo serpina (inhibidor serín proteasa) de síntesis hepática que
pertenece al grupo de las proteínas dependientes de vitamina K, precursor de
proteína C activada (PCA)11. Circula en el plasma como un zimógeno con una
concentración de 50 a 80 nM y su peso molecular es de aproximadamente 62 kDa.
Está constituida por 2 cadenas polipeptídicas ligadas una con otra por puentes
disulfuros12. En estado activo desarrolla una potente actividad anticoagulante, ya
que regula el proceso de coagulación al neutralizar la actividad procoagulante de
los cofactores V activado (Va) y VIII activado (VIIIa)11, además de aumentar la
actividad fibrinolítica. De esta forma ayuda a limitar la extensión del trombo,
actuando como el principal regulador del proceso de coagulación12,13.

El déficit se transmite como una herencia autosómica, en la mayor parte de los

pacientes aparece como heterocigotos y con una actividad plasmática de
alrededor del 50 % de la normalidad. Los homocigotos con niveles de actividad
inferior al 5 %, presentan manifestaciones clínicas muy severas. Una carencia de
PC nos lleva al desarrollo de una trombofilia venosa recurrente grave, la cual se
parece por su cuadro clínico a la de un defecto de AT III, si bien es más frecuente
en ellos la tromboflebitis superficial y la trombosis venosa cerebral12.

En 1977, Di Scipio y otros, descubrieron una proteína vitamina K dependiente a la

que llamaron proteína S (PS). Tres años más tarde, Walker demostró que
actuaba como cofactor de la PC aumentando su capacidad de inactivar el FVa3.
La proteína S es una glicoproteína plasmática, producida por hígado, endotelio,
megacariocitos y células de Leydig. Esta glicoproteína tiene una función clave, ya

3
que la proteína C inactiva al factor Va y VIIIa en presencia de proteína S libre y
fosfolípidos14; además la proteína S libre por si misma tiene acción anticoagulante
al inhibir el complejo protrombinasa (factor Xa, factor Va, y fosfolípidos) el cual
convierte protrombina en trombina e inhibe la conversión de factor X a factor Xa.
En el plasma humano, alrededor del 30 % de la proteína S está libre, el resto está
unido a una proteína reguladora del complemento C4b (C4b bindingproteín). La
PCA y la proteína S libre forman un complejo unido a la membrana, el cual puede
escindir los factores Va y VIIIa, aun cuando forman parte de los complejos tenaza
y protrombinasa completamente organizados1. Una actividad deficiente de la
proteína S, no lleva a cabo su función de cofactor y hace que la inhibición del
factor V sea débil el estado protrombótico4.

La resistencia a proteína C activada (RPCa) es un trastorno hemostático

caracterizado por una respuesta anticoagulante pobre a la proteína C activada
(APC). Esto se traduce en un mayor riesgo de trombosis venosa, que puede
desencadenar problemas con la circulación tales como tromboembolismo
pulmonar. El trastorno cuando es hereditario tiene un patrón de herencia
autosómico dominante. La proteína C activada (con la proteína S como un
cofactor) degrada factor Va y al factor VIIIa y es la incapacidad de la proteína C
para escindir factor Va o Factor VIII, que permite una mayor duración de la
generación de trombina y puede conducir a un estado hipercoagulable. La base
molecular de esta resistencia a la proteína C activada fue identificada inicialmente
por investigadores de la Universidad de Leiden en los Países Bajos 14, de ahí que
la más conocida y la forma hereditaria más común es el factor V Leiden; que es el
nombre dado a una variante del factor V de la coagulación humana la cual no
puede ser inactivada por la proteína C activada15 o se inactiva unas 10 veces más
lentamente que lo normal y esto lleva al aumento de la generación de trombina 14.
Cuando existe una mutación en el nucleótido 1691G>A en el gen del factor V, se
produce un cambio de una arginina por una glutamina, lo que da lugar a una
mayor resistencia a la degradación del factor V por la proteína C activada, lo que
está asociado a trombofilia16. Se considera que es el defecto de la coagulación
más frecuente asociado a la hipercoagulabilidad13.
4
Los trastornos cualitativos del fibrinógeno (FIB) son de muy escasa frecuencia en
la población, por lo que no se investigan rutinariamente. Este es una molécula
fibrilar, que en sus extremos tiene cargas fuertemente negativas. Estos extremos
permiten la solubilidad del compuesto y también repelen a otras moléculas del
compuesto, previniendo la agregación. Compuesto por tres pares de cadenas de
polipéptidos que son, 2 cadenas Aα, 2 Bβ y 2γ (Aα,Bβ,γ) unidas por enlaces
disulfuro, estas cadenas además están genéticamente ligadas y reguladas en
forma coordinada en el ser humano; de forma tal que cuando se produce una
herida se desencadena la transformación del fibrinógeno en fibrina gracias a la
actividad de la trombina17. Se conoce que el fibrinógeno plasmático es un
importante componente de la cascada de la coagulación, así como uno de los
principales determinantes de viscosidad y flujo sanguíneo. Las concentraciones
elevadas en plasma se asocian con un mayor riesgo de alteraciones
cardiovasculares, al promover estados protrombóticos o de hipercoagulación18.

En la actualidad los defectos hereditarios en uno o más de los factores de la

coagulación pueden provocar la formación de coágulos potencialmente peligrosos
(trombosis); es una de las causas más comunes de muerte en el mundo de hoy,
donde cada año mueren alrededor de 2 millones de personas por trombosis, ya
sea arterial o venosa1,6.

La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) constituye la tercera patología

cardiovascular más frecuente después de la cardiopatía isquémica y la
enfermedad cerebrovascular, provocando una elevada morbimortalidad en la
población con una tasa de incidencia anual de 100-200/100,000 habitantes;
destacando su incidencia en países de Norteamérica y Europa. Se estima que un
poco más de 250,0000 personas fallecen anualmente en los Estados Unidos de
América a causa de la ETV; 10-30% de ellas mueren dentro del primer mes de
efectuarse el diagnóstico19

Además, casi la mitad de los pacientes con coágulos venosos profundos que
sobreviven experimentan consecuencias en la salud a largo plazo que afectan

5
negativamente su calidad de vida1,6, no obstante, se trata de una entidad
nosológica prevenible.

Cuba se encuentra entre los países interesados en el estudio de la enfermedad

tromboembólica, porque constituye un problema de salud; donde se han realizado
pocas investigaciones sobre esta entidad; uno de ellas fue realizada
recientemente en la provincia Villa Clara (2016) y en la Ciudad de la Habana
(2014) encontrándose que más del 50% de los pacientes estudiados por trombosis
eran portadores de trombofilia hereditaria6,7,20.

El diagnóstico de las trombofilias hereditarias se basa en una adecuada

investigación de historia personal y familiar antes de considerar un examen
específico. El análisis en cuanto a laboratorio de hemostasia en este grupo de
pacientes incluye pruebas iniciales de coagulación con tiempo de protrombina
(TP), tiempo de tromboplastina activada (TTPa), tiempo de trombina (TT) y
fibrinógeno; y estudios específicos buscando el tipo como: test para déficit de
proteína C, S; Resistencia a la proteína C activada, déficit de AT III, y estudios de
las mutaciones de las proteínas implicadas a través del análisis del ADN del
paciente, para complementar o confirmar el diagnóstico de trombofilia hereditaria4.
Esto es importante a tener en cuenta para definir cuándo debe realizarse el
estudio diagnóstico de trombofilia, ya que tomar la muestra en un momento
inadecuado, como la fase aguda de la trombosis, puede llevar a resultados falsos
positivos.

Las enfermedades trombóticas en nuestro medio revisten una incidencia

importante, por la marcada frecuencia de eventos de esta naturaleza,
fundamentalmente en el adulto joven. La provincia de Santiago de Cuba hasta el
presente carece de estudios que reflejen la temática con suficiente caracterización
de la misma, en contexto de medios y condiciones; por lo que se exige profundizar
en el conocimiento de los marcadores trombogénicos que, desde el punto de vista
del laboratorio clínico, diagnostiquen las trombofilias hereditarias, constituyendo
ésta la principal motivación del equipo de investigación.

6
Teniendo en cuenta lo escrito nos planteamos las siguientes interrogantes de
investigación:

¿Se corresponden las características clínicas y epidemiológicas de los pacientes

que asisten al laboratorio clínico para el diagnóstico de trombofilia hereditaria, con
lo que referido por la literatura especializada?

¿Se estimarán variaciones importantes en los niveles de algunos de los

marcadores bioquímicos de trombosis en pacientes con trombofilia hereditaria?

¿Es posible identificar asociación de forma sustancial entre los marcadores

bioquímicos alterados de trombosis y la presencia de eventos tromboembólicos,
así como la recurrencia de los mismos en la población de estudio?

Justificación de la investigación
El presente estudio constituye un problema de investigación del servicio de
Laboratorio clínico; obedece a uno de los programas principales de la
Organización Mundial de Salud (OMS) que incluye a las enfermedades crónicas
no transmisibles. En esta investigación se emplea una nueva tecnología
diagnóstica, inexistente en nuestro medio hasta el momento, que permitirá realizar
la caracterización biológica de las trombofilias hereditarias, contribuirá al
conocimiento científico sobre los diferentes marcadores trombogénicos y sus
asociaciones como factores a desarrollar eventos trombóticos; y tiene importancia
social debido a que permitirá diagnosticar a pacientes y familiares, no solo para
informarles sobre su condición tromboembólica, sino con el objetivo de actuar con
medidas profilácticas sobre futuros episodios de esta naturaleza; en dependencia
de historia individual de cada paciente, factores de riesgo predisponentes
circundante e historia familiar.

7
OBJETIVOS
1. Caracterizar la población a estudiar según variables clínicas y
epidemiológicas de interés.
2. Estimar los niveles de resistencia a la proteína C activada; la actividad de las
proteínas C y S; así como la concentración del fibrinógeno en la población
objeto de estudio.
3. Identificar la posible relación entre los marcadores bioquímicos alterados de
trombosis y la presencia de eventos tromboembólicos; así como la
recurrencia de los mismos.

8
DISEÑO METODOLÓGICO

Caracterización de la investigación:

Se llevó a cabo una investigación que; según la aplicabilidad de los resultados

clasifica como aplicada, y según el estado de la temática y el alcance de los
resultados, de tipo descriptiva y transversal; en la sección de Hemostasia del
laboratorio clínico central del Hospital Provincial “Saturnino Lora” de Santiago de
Cuba,en el periodo comprendido desde enero de 2016 a mayo de 2018; tomando
como marco de referencia los pacientes con eventos trombóticos, egresados del
servicio de Angiología, Cirugía-cardiovascular y Neurología, a los cuales se le
extrajo muestra de sangre para las determinaciones delos niveles de resistencia a
la proteína C activada, actividad de las proteínas C y S; y concentración de
fibrinógeno.

Para el control de los sesgos:

Los datos fueron recogidos, de forma sistemática, por la autora de la investigación,
con el objetivo de realizar la toma de muestras, su conservación y procesamiento
de la manera adecuada.

Definición de la población de estudio y muestra

Población:
Estuvo constituida por todos los pacientes con antecedentes patológicos
personales de eventos trombóticos, caracterizada por siguientes criterios de
inclusión y exclusión expuestos.

Criterios de inclusión
 Pacientes de ambos sexos, con edades comprendidas entre 15 y 54 años.
 Con antecedentes personales de trombosis venosa.
 Con antecedente personales de trombosis arterial antes de los 30 años.
 Con historia familiar de trombofilia conocida.

9
  Pacientes sin tratamiento anticoagulante en el momento de la investigación,
con un período mínimo de 2-3 semanas de suspensión y pasado 3-6 meses
luego del cuadro agudo de trombosis21,22.

Criterios de exclusión
 Pacientes en episodio trombótico activo.
 Embarazo.
 Pacientes expuestos a factores predisponentes de trombosis adquiridas
tales como: cirugías, encamamiento prolongado, neoplasias, hepatopatías
crónicas, enfermedad autoinmune, trauma.
 Pacientes con tratamiento anticonceptivo oral.

Definición de la muestra

Fue seleccionada una muestra simple aleatoria, que quedó constituida por un total
de 35 casos, de ellos 24 pacientes con eventos trombóticos, egresados de los
servicios de Angiología, Cirugía-cardiovascular y Neurología, del centro de
referencia, durante el período de estudio, que cumplieron con los requisitos
propuestos para esta investigación; cabe destacar que formaron parte del estudio
11 personas que hasta la fecha no habían padecido de evento trombótico
conocido, pero eran familiares de primera línea de aquellos pacientes que
resultaron con marcadores de trombosis positivos durante el desarrollo de mismo.
Por los criterios empleados por los investigadores para la inclusión de los
pacientes, se reclutaron 24 casos que fueron los que dieron el consentimiento
informado a suspender provisionalmente el tratamiento con anticoagulantes orales
a pesar del riesgo.

Operacionalización de las variables

Para dar salida a los objetivos, las variables fueron operacionalizadas de la
manera siguiente:
Edad: cuantitativa continua. Se consideró la edad en años cumplidos en el
momento de la investigación, a partir de la cual se clasificó en cuatro grupos
definidos según la Escala de clasificación de la Décima Revisión de la

10
Clasificación Internacional de Enfermedades y otros problemas relacionados con
la salud (CIE-10) vol. 2. 2008 de la Organización Panamericana de la Salud 23.
a) 15-34 años
b) 35-54 años

Sexo: cualitativa nominal; se clasificó por sus categorías biológicas en masculino

y femenino.

Color de la piel: cualitativa nominal. Se clasificó según el color de la piel en

blanco, negro o mestizo24.

Antecedentes patológicos personales de trombosis: cualitativa nominal. Se

tuvo en cuenta lo referido por los pacientes; en resúmenes de historia clínica
realizados por el médico de asistencia solicitante del estudio, y según estudio
imagenológico (Eco. Doppler). Se dividieron en 3 grupos según naturaleza de las
trombosis: con trombosis venosa, con trombosis arterial y sin antecedentes de
trombosis.

Número de eventos trombóticos (recurrencia): cuantitativa discreta; cantidad

de trombosis de cualquier naturaleza sin causa aparente. Se agruparon en:
 Un evento
 Dos o más eventos

Exámenes de laboratorio

Resistencia a la proteína C activada (RPCa): cuantitativa continua. La prueba se

basa en un alargamiento anormalmente débil del tiempo de coagulación del
plasma sometido a prueba en presencia de proteína C activada (PCa) y en medio
cálcico, como expresión de la presencia del factor Va Leiden. Valores de
referencia: mayor o igual a 120 segundos. Los plasmas para los cuáles el tiempo
de coagulación es inferior a 120 segundos están considerados como resistentes a
la PCa y se informan como positivos25.

Actividad de la proteína C: cuantitativa continua. Se basa en la medición

cuantitativa del nivel de proteína C funcional basada en la prolongación del tiempo

11
parcial de tromboplastina activada (APTT). La proteína C se activa en presencia
del activador específico extraído del veneno de Agkistrodonc contortrix. La
proteína C activada resultante inhibe los factores V y VIII, y prolonga así el APTT
de un sistema en el que todos los factores están presentes, constantes y en
exceso (proporcionado por el reactivo 1), a excepción de la proteína C la cual se
deriva de la muestra analizada. Valores de referencia: Adulto: 70-30%26. Los
valores menores se informan como «déficit de Proteína C».

Actividad de la proteína S: cuantitativa continua. Se basa en la medición

cuantitativa del nivel de proteína S funcional basada en el principio de inhibición
del Factor Va. La actividad de cofactor de la proteína S, potencia la acción
anticoagulante de la proteína C activada. Esta potenciación se refleja mediante la
prolongación del tiempo de coagulación de un sistema enriquecido con el factor Va
activado, el cuál es un sustrato fisiológico para la proteína C activada. Valores de
referencia: hombre: 93,5-126,5 %; mujer: 72-106%27. Los valores menores se
informan como «déficit de Proteína S».

Concentración del fibrinógeno: cuantitativa continua. Se determinó

cuantitativamente recurriendo al método coagulométrico de Clauss. En presencia
de un exceso de trombina, el tiempo de coagulación de un plasma diluido tiene
una relación directa con el nivel de fibrinógeno en el plasma. Valores de
referencia: 200-400mg/dl17. Los valores por encima de 400 mg/dl se consideraron
alterados.

Técnicas y procedimientos

A. De obtención de la información

Se realizó una amplia revisión bibliográfica acorde con el tema, en las bibliotecas
de la Universidad de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba, del Hospital
Provincial Saturnino Lora y mediante los buscadores Lilacs, MedLine, Ebsco,
Google y otros. La recolección de la información fue responsabilidad exclusiva de
la autora y fue recopilada en una planilla creada para dicha finalidad. (Apéndice 2)

12
B. Del procesamiento de la información

La información obtenida se procesó mediante el sistema estadístico SPSS-21. Las

variables cuantitativas continuas fueron caracterizadas de manera descriptiva,
mediante medidas de tendencia central (promedio y desviación estándar) y de
dispersión (rango).

Se calcularon porcentajes como medidas de resumen para variables cualitativas.

Se llevó a cabo la estimación puntual y por intervalo de confianza del 95 % (I.C
95%) de la proporción de enfermos que, al menos, presentaron algún evento
trombótico.

Para identificar asociación estadísticamente significativa entre criterios cualitativos

de interés, se aplicó el test Ji al cuadrado de independencia:
H0: Existe independencia poblacional entre los criterios de interés.
Ha: Existe asociación poblacional entre los criterios seleccionados.

Estadígrafo de prueba

Oji: Valores observados.

Eij: Valores esperados, de ser cierta H0.

Regla de decisión
Se rechazó H0, cuando el valor calculado del estadígrafo fue igual o superior al
valor del percentil de la distribución de probabilidades Ji al cuadrado, con (filas-1)
x (columnas-1) grados de libertad, y un nivel de significación α=0,05.

Se utilizaron softwares estadísticos para el procesamiento de la información

(SPSS/PC, versión 21.0 y Epidat 3.0), así como Microsoft Word para la redacción
del informe final.

13
Se confeccionaron tablas y gráficos estadísticos para una mejor ilustración de los
resultados.

Técnicas de Laboratorio clínico

Se tuvieron en cuenta dos aspectos fundamentales: la fase preanalítica y la
analítica28.

La obtención de la muestra se ajustó a las recomendaciones para los exámenes

de hemostasia29. Se realizaron por un personal adiestrado que cumplió con todos
los requisitos indispensables a tener en cuenta en la etapa preanalítica fueron:

 Permanecer en ayunas durante 8-12 horas antes de tomar la muestra.

 Se les realizó asepsia y antisepsia con alcohol al 70% en la región de la flexura
anterior del codo (zona de punción).
 La obtención de sangre en solución de citrato trisódico 0.109M: 1vol. por 9 vol.
de sangre. Se mezclaron y se centrifugaron durante 15 minutos a 2500 rpm
(revoluciones por minuto). En el caso de la Resistencia a la proteína C activada,
se realizó una doble centrifugación para obtener un plasma pobre en plaquetas;
la preparación del plasma se realizó con prontitud.
 Las muestras obtenidas se procesaron por duplicado en el analizador
semiautomático STart® 4 STAGO, con el uso de kit de reactivos STACLOT®
APC-R, STACLOT® PROTEIN C, STACLOT® PROTEIN S y FIBRINOGEN.
 Control de la calidad: Los reactivos fueron reconstituidos con exactitud,
mediante el uso de pipetas de precisión automáticas. Se respetaron las
instrucciones de utilización aportadas por el fabricante. Para la calibración de
los métodos se hizo con el STA-Unicalibrator®. Para comprobar la exactitud y la
reproducibilidad de los resultados se utilizaron los controles del kit STA ® –
System Control N+P: plasmas humanos de control, citratados y liofilizados, con
niveles normales y patológicos, diseñados para los aparatos de la línea STA®
compatibles con estos reactivos.

14
C. De elaboración y de síntesis

Los resultados obtenidos se representaron en tablas de contingencia y gráficos

ilustrativos. Se comentaron los aspectos más relevantes, se realizaron
comparaciones con otras investigaciones de autores nacionales e internacionales,
lo cual permitió llegar a conclusiones y emitir recomendaciones.

Bioética de la investigación: En el diseño y ejecución de la tesis se tuvieron en

cuenta los principios éticos establecidos en la declaración de Helsinki de la
Asociación Médica Mundial30 para las investigaciones médicas en seres humanos;
en virtud de lo cual se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los
pacientes (Apéndice 1), con su aprobación para ser incluidos en el estudio; esta
planilla fue entregada previamente para su análisis y en ella se definieron los
objetivos de la investigación. En ningún caso se manejó o divulgó datos
personales de los pacientes. En todos los casos se realizaron los procedimientos
según lo establecido y por el personal capacitado autorizado de la unidad.

15
ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Los exámenes de laboratorio indicados por los médicos de asistencia para el

estudio de las trombofilias no siempre están justificados porque no se seleccionan
los pacientes cuidadosamente o el tiempo apropiado para indicarlo a menudo, no
es considerado, siendo la autora de la investigación la que tuvo en cuenta de
forma estricta lo recomendado para determinar a quienes y cuando realizar el
ensayo. Un test para trombofilia fuera de estas pautas traería como consecuencia,
inadecuada interpretación de los resultados obtenidos, provocando más daños
que beneficios al paciente; con la pérdida simultánea de recursos materiales y
tiempo.

La tabla 1, ilustra la distribución de los pacientes estudiados según su edad y

sexo, observándose una media de edad para la población estudiada de 38,7+-9,2
años (mediana 39 años), con un predominio del grupo de edades comprendido
entre los 35 y 54 años con 26 casos para un 74,3 %. En cuanto a género, hubo 22
pacientes del sexo femenino (62,9%) dentro del mismo grupo de edades
predominante.

Tabla 1. Pacientes estudiados según edad y sexo. Hospital Saturnino Lora. 2016-
2018

Grupo de
edades Femenino Masculino Total
(años) No. % No. % No. %

15-34 5 22,7 4 30,8 9 25,7

35-54 17 77,3 9 69,2 26 74,3

Total 22 62,9 13 37,1 35 100,0

% calculado sobre la base del total de cada columna (prob. = 0,698)

Refiere Castañeda en su tesis de maestría que la literatura mundial reporta

resultados controversiales con respecto a la incidencia de esta afección según

16
sexo, algunos estudios indican mayor frecuencia en hombres y otros muestran
predominio en mujeres (55%), lo cual coincide con nuestro estudio, con el
realizado en el año 2014 en Villa Clara31 donde predominó el sexo femenino con
54,4% e incluso con el de Italia 32 que se llevó a cabo durante 10 años con una
casuística de 1568 pacientes; algunos muestran que esta enfermedad afecta a
ambos sexos por igual, como es el caso del realizado en ciudad de la Habana
donde no se encontraron diferencias significativas con respecto al sexo 6.

Sin embargo, la verdadera incidencia de la enfermedad trombótica es difícil de

establecer para los sexos porque es una enfermedad multifactorial, donde
confluyen una serie de factores genéticos, ambientales y asociaciones entre ellos,
para el desarrollo de esta enfermedad y dependiendo de la confluencia de los
factores referidos en cada sexo así será su mayor o menor incidencia.

La sospecha clínica es el punto de partida para el diagnóstico de la trombofilia; y

una de las situaciones clínicas más evidentes y de alta probabilidad de trombofilia
hereditaria son trombosis en paciente joven22. Según lo revisado por la autora se
recomiendan los estudios de trombofilia hereditaria en personas menores de 45 o
50 años, ya que a partir de esta edad en adelante aparecen una serie de factores
de riesgo predisponentes de eventos trombóticos que resultarían en trombofilias
adquiridas o de causa secundaria ligados a procesos ateroescleróticos y otros
factores de riesgo cardiovascular en caso de las trombosis arteriales o
generalmente asociada a situaciones, tales como cirugía, infecciones,
inmovilización prolongada, procedimientos intravasculares o terapia hormonal 4,33.

En el estudio realizado en Villa Clara se incluyeron en esencial edad joven con un

47% 31; similar al nuestro.

El siguiente gráfico refleja los pacientes estudiados según color de la piel; se

observaron (Gráfico 1) diferencias entre las diferentes etnias, con un predominio
del color de piel blanca 19(54,3%), un porciento menor se observa en color negro
y mestizo 25,7% y 20,0% respectivamente, manteniendo así el orden visto en

17
otras investigaciones realizadas donde se halló un predominio de la raza blanca
para ambos sexos6.

Gráfico 1. Pacientes estudiados según color de la piel.

Fuente: Tabla 2

El Dr. Wilfredo Torres señaló, que en la composición genética del cubano es

determinante la presencia de genes españoles y africanos. Además de la
presencia de ambas influencias en los mulatos, en los blancos existe una
presencia del 13% al 35,6% de genes africanos y en los negros una presencia del
4,5% al 8,3% de genes españoles20. Los resultados obtenidos en este estudio
coinciden con estudios epidemiológicos que han resaltado las diferencias en la
incidencia de eventos trombóticos, entre los diferentes grupos étnicos, como los
caucásicos y afro-americanos que tienen una incidencia significativamente más
alta que Hispánicos, asiáticos o Isleños de Pacífico.

De los 35 pacientes estudiados, 15 para un 42,9 % desarrollaron una trombosis

venosa, y solo 9 (25,7%) de tipo arterial (tabla 3), coincidiendo con Castañeda,
Alonso Mariño donde hubo diferencias significativas, a favor de la venosa 6,31

18
Tabla 3. Distribución de pacientes según antecedentes personales de trombosis

APP trombosis No. %

Trombosis venosa 15 42,9

Trombosis arterial 9 25,7

11 31,4
Sin presencia de trombosis

Total 35 100,0

Las trombofilias hereditarias (congénitas) son las de mayor interés en la actualidad

debido a que los factores genéticos pueden estar implicados en la patogenia de al
menos el 30 % de las trombosis venosas profundas (TVP), es decir pacientes con
causa no identificable de trombosis venosa se le debe atribuir en su mayoría a la
presencia factores de riesgo hereditarios. La trombosis afecta con mucha
frecuencia arterias y venas y es prevalente, compleja y multifactorial 34, resultado
de interacciones entre factores genéticos y ambientales. Los factores de riesgo no
son los mismos para la trombosis arterial que para la venosa y la historia natural
de la evolución de estas entidades también es diferente. El mecanismo que
probablemente desencadena la trombosis venosa es la activación endotelial
secundaria a estasis sanguínea, lo que genera hipoxia que a su vez provoca la
liberación de factores procoagulantes; en la mayoría de los casos, la pared
vascular se encuentra íntegra. La trombosis arterial usualmente es
desencadenada por la ruptura de una placa ateromatosa, esto lleva a la
exposición del colágeno subendotelial, y otros factores procoagulantes
provocando isquemia tisular35.

Desde hace algunos años, diferentes datos epidemiológicos, farmacológicos y

genéticos, sugieren que ambas enfermedades pueden tener una base común. En
el proyecto GAIT-1(Análisis Genético de Trombofilia Idiopática) se plantea, que la
base genética a la susceptibilidad a la trombosis venosa y arterial es la misma,

19
estos resultados fueron replicados años más tarde en un grupo de familias de
USA36.

Se le atribuye a la trombofilia hereditaria una contribución en la patogenia de la

trombosis arterial, aunque existen datos contradictorios en la literatura, no se
establece claramente y se les otorga una participación menor a los diferentes
marcadores genéticos en el desarrollo de esta enfermedad. Otros autores
sugieren que deficiencias de algunos inhibidores de la coagulación como la PC y
PS incrementan el riesgo a desarrollar complicaciones trombóticas arteriales en
jóvenes, mientras que otros plantean que los déficits de AT, PC y PS, FVL y la
P20210A se asocian a trombosis venosa y solo de forma mínima con la arterial 6,37.

La investigación coincide con el estudio de cohorte prospectivo realizado en

Europa que encontró una incidencia anual de trombosis venosa en pacientes con
deficiencia de PS - (0.8%) y de PC - (0.7%), siendo esta más alta que en los casos
de FV Leiden 38,39.

Se debe tener en cuenta que, aunque la presencia de trombosis venosa en el

adulto joven es indicadora de trombofilia hereditaria, el primer episodio puede
ocurrir también más tarde durante su vida, sin la presencia de factor de riesgo que
la predisponga 34.

El siguiente paso que ha revolucionado el estudio de la trombofilia es la evolución

que ha sufrido el concepto de enfermedad, que ya no es una variable discreta,
dicotómica (individuos sanos o individuos enfermos), sino una variable de riesgo
continua. En otras palabras, lo que está regulado genéticamente no es la
enfermedad en sí misma, sino la mayor o menor predisposición a padecerla 38,40.

Del total de la población estudiada (35), 24 que representó el 68,6% constituyó la

proporción de enfermos con, al menos, un evento de trombosis para un I. C 95 %:
[50,6; 86,4]. Tenemos que el 100% (11) de los participantes del estudio que hasta
el momento no habían sufrido de algún evento trombótico; tenían antecedentes
patológicos familiares de trombofilia conocida o que durante el estudio presentaron

20
2 o más marcadores positivos. (Tabla 4.). Mostrándose una relación fuerte y
positiva entre antecedentes patológicos personales de trombosis con los familiares
para un V de Cramer=0,55 y un alto nivel de significación. (p=0,001).

Tabla 4. Pacientes según antecedentes patológicos personales de trombosis y su

relación con los antecedentes familiares.
APP
Con Trombosis Sin Trombosis Total
APF No. % No. % No. %
Con Trombosis 10 41,7 11 100 21 60
Sin Trombosis 14 58,3 0 0,0 14 40
Total 24 100 11 100 35 100
V de Cramer 0,553 p=0,001

Refiere la literatura que el estudio de trombofilia hereditaria debe extenderse a los

familiares más cercanos del paciente, con el fin de detectar precozmente el riesgo
de trombosis y prevenirla, especialmente en situaciones de alto riesgo, teniendo
en cuenta que los factores predisponentes adquiridos, por mucho, son los que con
más frecuencia están implicados y pueden facilitar la expresión de los defectos
congénitos 41.

La segunda máxima sería que, ante un resultado positivo, es conveniente estudiar

a los familiares en primer grado, para establecer profilaxis primaria si fuese el
caso. Algunos estados trombofílicos tienen un alto grado de penetrancia, de ahí la
importancia del estudio familiar22.

Una investigación prospectiva de cohorte en pacientes con trombofilia realizada en

Europa ha mostrado que 4,5% de familiares asintomáticos de pacientes con
trombofilia conocida, desarrollaron el primer evento trombótico durante los 5,7
años después del diagnóstico 38,39.

Holzhauer y col. estudiaron la incidencia anual del primer evento trombótico en

533 familiares de pacientes con trombosis sintomática o trombofilia hereditaria y el

21
riesgo de trombosis fue mayor en portadores de deficiencia de proteína C y
proteína S42. Según estos datos, podría ser razonable estudiar al paciente
sintomático y a sus familiares para trombofilias de alto riesgo. Por ahora no hay
evidencia de que esta conducta mejore el outcome clínico43.

Como mismo hay varios argumentos válidos en el apoyo, hay en contra de realizar
el estudio en individuos asintomáticos que son familiares de primer grado de
pacientes con trombosis venosa o un factor de riesgo de trombofílico conocido 34,
ya que conllevaría al diagnóstico de un paciente portador de una enfermedad
genética que hasta ese momento vivía sin limitaciones laborales o cuidados de su
salud. Se han presentado pacientes con el diagnóstico de trombofilia por el
laboratorio clínico, pero que nunca han demostrado una “trombofilia clínica”43.

En el artículo especial de “Ley de Trombofilia” del 2015 donde se recoge en el

acápite “Opinión de médicos hematólogos, bioquímicos y biólogos especialistas en
Hemostasia y Trombosis”, de Argentina refieren, que ser portador no significa que
se vaya a padecer una enfermedad. Hay portadores que llegan sanos a la 5ª o 6ª
década de la vida44 y reafirman en el 2017 la existencia a nivel mundial de solicitud
inadecuada de estudios de trombofilia y seguido de ello tratamiento inadecuado 45.

El papel de las pruebas de coagulación para el diagnóstico de trombofilias

hereditarias es polémico, ya que su indicación siempre debe ser considerada en el
contexto de la presentación clínica de la enfermedad 33. Ninguna sociedad
científica nacional o internacional de Ginecología y Obstetricia, Medicina
Reproductiva o Hematología recomienda la búsqueda rutinaria de trombofilia 44.

En nuestros resultados obtuvimos un alto nivel de significación en esta relación

antecedentes personales y familiares, por lo que alto componente genético familiar
debe considerarse para el estudio de familiares de primera línea.

El laboratorio de hemostasia donde se desarrolló la presente investigación cuenta

con algunos de los reactivos para la búsqueda de algunos de los marcadores de
trombosis tales como: test para déficit de proteínas C, S, (ensayos funcionales)

22
RPCa y fibrinógeno cuantitativo, calificados como suficientes, por las revisiones
realizadas46 por la autora para el screening de las trombofilias hereditarias.

La presente tabla 5. muestra los diferentes marcadores trombogénicos alterados,

donde la PS ocupa el primer lugar con un total de 23 lo que representa el 65,7%,
seguida de la PC con 19 (54,3%), luego le siguen la RPCa y el Fibrinógeno con el
48,6 y el 20% respectivamente. Resultados similares se obtuvieron en el estudio
realizado en el Hospital "Hermanos Ameijeiras" en el año 20126.

Tabla 5. Marcadores trombogénicos alterados.

Marcador No %

Proteína C 19 54,3
Proteína S 23 65,7
RPC activada 17 48,6
Fibrinógeno > 7 20,0
400mg/dl

Un Análisis retrospectivo de las indicaciones y resultados de los estudios de

Trombofilia Hereditaria (TH), realizadas en el hospital universitario de Navarra.
Pamplona. 2004-2012, donde los criterios de realización del estudio fueron
similares a los nuestros, globalmente, la alteración más frecuente encontrada fue
la deficiencia de PS (9% de los pacientes) 47; esta cifra, superior a la esperada
según la literatura científica14 que informa alrededor del 0,3% de la población tiene
deficiencia de proteína C y probablemente de alrededor del 0,1%deficiencia de
proteína S. Se ha descrito en otras que el déficit de la Proteína C se presenta
entre el 0,14 a 0,5% de la población general, el déficit de Proteína S entre el 0,01
a 1%4.

Las causas genéticas más comunes de trombofilia (resistencia a PCA, deficiencias

de proteína S y proteína C,) tienen todas herencia dominante con penetrancia
incompleta, y en ese orden se ha presentado la prevalencia en un 40%, 6%, 5%
de los casos respectivamente. 48 La resistencia a la PCA debida posiblemente al

23
factor V Leiden, aunque es muy común en la población caucásica, se ha
considerado muy poco frecuente en la población asiática o africana18,49. La nuestra
es una mezcla de poblaciones o etnias que hace variar en los resultados de la
frecuencia de marcadores trombogénicos alterados.

Las propiedades anticoagulantes de la proteína S se han investigado

principalmente con respecto a su actividad como cofactor hacia la proteína
activada C (APC) en la inactivación de factor de la coagulación Va (FVa) y FVIIIa),
Sin embargo, también ha sido conocido desde 1988 que esta proteína S tiene una
actividad anticoagulante independiente a la (APC). La cual es causada por la
presencia de multímeros de S en plasma50. Esta actividad independiente explicaría
la ocurrencia y severidad de las trombosis por una deficiencia de esta proteína,
aunque tenga valores normales de proteína C.

En la población general, la deficiencia de PS aparenta ser menos común que la de

PC, pero en pacientes con trombosis venosa las cifras de ambas tienden a
equipararse. La herencia es autosómica dominante y los heterocigotos presentan
una mayor predisposición a trombosis sintomáticas, calculándose que adolecen de
un riesgo del 50% de enfermarse antes de los 45 años de edad 51.

El 71,4% de los pacientes en estudio tenían 2 o más marcadores positivos de

trombofilias, y 10 (28,6%) un sólo marcador alterado; coincidiendo con lo
planteado en la literatura,4,22 que la presencia de 2 o más marcadores positivos
confirman el diagnóstico de esta enfermedad. (Anexo 2.)

De los pacientes que presentaron un marcador positivo como única alteración,

predominó el déficit de proteína S con 4(40,0%), que iguala a la prueba de
resistencia a la proteína C activada. Lo que coincide con lo revisado por Alonso
Mariño con un 47,5% de los casos estudiados31, y con Kevin33. (Tabla 6)

Varias publicaciones han propuesto que el dominio (sex hormone-binding globulin

: SHBG) de proteína S es responsable para una interacción con el FVa. Esto
sugiere que la proteína S puede ligar directamente a APC y al FV(a), formando un
complejo trimolecular al actuar como un cofactor para APC. El ligando directo

24
entre la proteína S y APC generalmente ha sido difícil de estudiar, así como unión
a fosfolípidos. Como consecuencia, la interacción proteína de S con APC que ha
sido principalmente estudiada mediante los ensayos funcionales 50.

Tabla 6. Tipo de marcador trombogénico como única alteración.

Marcador N %
PC 1 10
PS 4 40
RPCa 4 40
FIB. 1 10
Total 10 100

La investigación en el laboratorio de la deficiencia de proteína S es compleja y

debe incluir el ensayo funcional para medir el nivel de actividad (funcional) y el
inmunológico o nivel antigénico (concentración.) Existen 3 tipos de deficiencia de
proteína S (I, II Y III); basadas en estos dos parámetros o niveles de la proteína S
libre y total. Siendo las deficiencias tipo I y III las que se presentan en el 95 % de
los casos donde existe un defecto cuanti y cualitativo del anticoagulante
fisiològico34. El ensayo para proteína S se realizó del tipo funcional encontrándose
como refiere la literatura38 en más del 50 % de los casos la alteración, siendo más
común que la deficiencia de proteína C. Existe una probable influencia de las
hormonas sexuales femeninas sobre la síntesis de PS, ya que los niveles
plasmáticos se encuentran disminuidos en mujeres menores de 45 años, en
embarazadas y durante la ingestión de anticonceptivos orales 51; y como estas dos
últimas fueron consideradas criterios de exclusión, quedaría el género para inferir
el déficit de esta proteína en algunos de los pacientes.

La deficiencia de proteína C es clasificada como tipo I cuando el defecto es

cuantitativo: disminución del nivel antigénico y de la actividad o función; y tipo II
(IIa y IIb) defecto cualitativo donde la concentración antigénica es normal con

25
disminución de la actividad 38,52 que se presenta en el 95 % de los casos,
pudiéndose contrastar con los resultados obtenidos.

La presencia de RPCa ha sido diferente según los diversos estudios, oscilando

entre un 20 y un 50% de en los pacientes con trombofilia e incrementa el riesgo
por 7 de padecer episodios trombóticos, sin embargo, tiene en general un menor
riesgo de trombosis que el déficit de PS. La resistencia a la proteína C activada
hereditaria es causada por mutación a nivel del factor V de la coagulación, que
traduce la presencia de un FVL causando en más del 90-95 % de los casos una
RPC a positiva; es el factor de riesgo heredado más común para la predisposición
de trombosis del tipo venoso, en blancos con un predomino o prevalencia desigual
según poblaciones o regiones geográficas34,40.

En muchos casos, el riesgo de eventos trombóticos relacionado con un rasgo

trombofílico específico es controvertido, así como la prevalencia de recurrencia
trombótica asociada a dichos estados; sin embargo, la situación clínica debe
predominar sobre la analítica, debiendo considerarse prevención primaria ante
eventos sospechosos, independientemente de los resultados de las pruebas,
siempre sospechando el riesgo añadido de sangrado asociado a la
anticoagulación22.

En la combinación de parámetros que se presentaron alterados predominó el

déficit combinado de proteína C y S con 9 (36,0%); seguido del déficit de proteína
C combinado con la resistencia a la proteína C activada positiva, que se iguala con
la combinación del déficit de proteína S y la última prueba antes mencionada, 4
(16,0%). (Tabla 7)

26
Tabla 7. Combinación de parámetros alterados
Marcadores N %

Prot. C y S 9 36,0
Prot. C y RPCa 4 16,0
Prot. S y RPCa 4 16,0
Prot. C, S y RPCa 1 4,0
Prot. C,S y FIB 2 8,0
Prot. S y FIB 1 4,0
RPCa y FIB 1 4,0
PC, RPCa y FIB 1 4,0
PS, RPCa y FIB 1 4,0
PC, PS, RPCa y FIB 1 4,0
Total 25 100

Este dato no coincide con los resultados obtenido por Alonso Mariño que obtuvo
un porcentaje bajo de esta combinación (14,3%) en los casos estudiados 31. De las
10 combinaciones posibles de marcadores positivos de trombosis, encontradas en
la casuística, la RPCa y la Proteína S están presentes en 7 de ellas. El menor
porcentaje de enfermos tuvo en las combinaciones un déficit de proteína C y
concentración de fibrinógeno mayor de 400 mg/dl. Llama la atención que la RPCa
se encontró alterada tanto en dos, tres y hasta 4 pruebas de las positivas,
coincidentes con estudios realizados en España53.

Varios estudios han demostrado que hasta un tercio de las familias afectadas de
trombosis hereditaria tienen dos defectos genéticos, uno de los cuales es la
mutación del factor V. La mutación del factor V ha sido descrita en varias familias
con deficiencias de proteína C, S o antitrombina III. Esta combinación de dos
factores de riesgo genético (o la homocigocidad para uno de ellos) aumenta la
penetrancia dramáticamente, resultando en un muy alto riesgo de trombosis. En
los individuos afectados, el primer evento trombótico suele ocurrir durante la vida

27
adulta, salvo en el caso de deficiencia homocigota de la proteína C que puede
causar trombosis severa en recién nacidos54.

Investigadores demostraron que la RPCa se encontraba en el 19% de los

pacientes con déficit de proteína C, y que 73 % padecen de trombosis portando
esta combinación (Prot C y RPCa), solo un 31 % sufren del evento trombótico si
tienen una alteración del tipo déficit de proteína C, y el 13 % si solamente
presentan factor V Leiden (RPCa)55.

En la literatura se reportan en la población caucásica, resultados similares a lo

encontrado en este estudio, señalan que existen asociaciones estadísticamente
significativas entre pacientes con trombosis venosa y la presencia del FVL.
Marlem se refiere en su tesis a un estudio consistente en un meta análisis que
involucra 120,000 casos and 180,000 controles, desarrollado por Reya Gohil y
colaboradores donde se muestran resultados equivalentes, sin embargo, hace
alusión a los desarrollados en México donde la mayoría de los casos encontrados
fue fenotipo de RPCA similar a lo referido en este, pero no asociados a la
mutación tipo Leiden del gen del factor V56.

La gran incidencia de RPCa nos lleva a considerar este diagnóstico como el más
importante en el paciente con enfermedad tromboembólica venosa recurrente o
nono asociada a factores de riesgo. Otras alteraciones genéticas distintas de la
mutación puntual del gen del factor V podrían llevar al fenotipo RPCa y que
pueden llegar hasta 20%57. En pacientes con RPCa se han descrito trombosis
venosa profunda, trombosis placentaria, tromboembolismo pulmonar no
correlacionados con el defecto genético, sin embargo a pesar de este tipo de
complicaciones trombóticas, la expectativa de vida por presentar una RPCa
positiva no se ve afecta como se demostró en un estudio sobre causas de
mortalidad de padres homocigóticos, ya los eventos tromboembólicos no
constituyeron la principal causa de muerte en estos ya sea directa o
indirecta58;resultados de investigaciones realizadas en la década de los 90
manteniéndose vigente hasta la actualidad. Se han descrito las mismas

28
frecuencias de mutación en pacientes jóvenes que de mayor edad, lo que confirma
que la RPCa no es un factor que determine la longevidad. Sin embargo, su
frecuencia varía considerablemente según el origen étnico. En las poblaciones
blancas de origen europeo, la frecuencia es de aproximadamente el 3-7%, similar
a la observada en poblaciones del Mediterráneo y de Medio Oriente, similar a la
población investigada14.

La RPCa ha demostrado ser una patología frecuente e importante, que requiere

ser estudiada ampliamente con el fin de detectarla y prevenir las graves
complicaciones que puede ocasionar.

En cuanto a la dosificación del fibrinógeno en estos pacientes con criterios para

estudio de trombofilia hereditaria, a pesar de no encontrarse en fase aguda de la
enfermedad que suponga un aumento de los reactantes de esta fase, se
encontraron en la población valores elevados que promueve estados de
hipercoagulación o protrombóticos favoreciendo el desarrollo de enfermedad, dado
por su alto peso molecular y forma asimétrica que produce un aumento de un 30
% de la viscosidad plasmática y cuando está elevada puede inducir a la
disminución del flujo sanguíneo en la microcirculación, al daño endotelial por el
aumento de la tensión de la pared vascular y, potencialmente, predispone a
fenómenos trombóticos59; incrementa la agregabilidad plaquetaria, ya que actúa
como un mecanismo hemostático primario una vez que ocurre el daño vascular18.

Resultan bien conocidos los principales factores endógenos y exógenos que

pueden aumentar las concentraciones de fibrinógeno, e incluyendo el polimorfismo
genético, el sexo femenino constituye de uno de ellos; género que predominó en la
población de estudio.

Un meta-análisis analizó 22 estudios que relacionan al fibrinógeno con la

enfermedad cardiovascular que incluyeron 63 736 individuos y se observaron 5
712 eventos cardiovasculares, incluyendo enfermedad arterial periférica y
trombosis venosa siendo el riesgo relativo indirecto de un evento para todos los
estudios fue de 1,99. Las concentraciones de fibrinógeno podrían estar bajo

29
control genético, ya que al polimorfismo genético le corresponde del 20 al 51 % de
las variaciones en sus concentraciones plasmáticas, lo que indica que el
fibrinógeno es un factor de riesgo primario de enfermedad aterotrombótica y no un
mero reflejo de ella18.

En la tabla 8 se relaciona el número de marcadores de trombosis positivos, y el

grupo de pacientes con y sin trombosis; predominaron dentro del grupo de dos o
más pruebas positivas, los pacientes que tenían solo 2 marcadores alterados 19
(54,3%), 12 de ellos con evento trombótico y 7 sin trombosis sin diferencia
significativa entre grupos (p=0,684).

Tabla 8. Número de marcadores positivos en pacientes con y sin trombosis

Con Trombosis Sin Trombosis Total

No. % No. % No. %
UNA
8 33,3 2 18,2 10 28,6
POSITIVA
DOS
12 50,0 7 63,6 19 54,3
POSITIVAS
TRES
3 12,5 2 18,2 5 14,3
POSITIVAS
CUATRO
1 4,2 0 0,0 1 2,9
POSITIVAS
Total 24 100 11 100 35 100
% calculado sobre la base total de cada columna p=0,684

Tanto en pacientes con o sin trombosis se detectaron todo tipo de combinaciones

de marcadores trombogénicos positivos; en esencial del tipo combinado déficit de
proteína C y S. (Anexo 3). Reafirmando que el estudio familiar en pacientes con
alto componente genético es importante.

Se han identificado numerosos polimorfismos en genes involucrados en la

etiología de las trombosis, fundamentalmente en la venosa, y las asociaciones

30
entre los polimorfismos y los factores ambientales están vinculadas con la
recurrencia de la enfermedad6.

De los 24 pacientes que presentaron trombosis que representan el 68,6% de la

población en estudio; en 16 para un 66,7% se encontraron dos o más marcadores
alterados; y el resto uno positivo; mostrándose en similares porcentajes los
pacientes que sufrieron un evento ó dos o más eventos trombóticos para un 70,0%
y 64,3% respectivamente; sin diferencia significativa (p=1,000) (Tabla 9).

Tabla. 9. Recurrencia de eventos trombóticos y número de marcadores

trombogénicos positivos.

Recurrencia o número de eventos

Marcadores Un evento Dos o más Total
positivos No. % No. % No. %
Uno 3 30,0 5 35,7 8 33,3
Dos o más 7 70,0 9 64,3 16 66,7
Total 10 41,7 14 58,3 24 100
p=1,000

El simple hecho del paciente tener un marcador alterado predispone al enfermo a

padecer un evento tromboembólico, aunque el mismo no sea considerado como
trombofílico, por lo que recurrencia de trombosis en esta población de enfermos no
fue lo importante o significativo; sino la presencia de uno o más marcadores
trombogénicos positivos.

Kevin en el 201433, obtuvo en la población una incidencia mayor de eventos

trombóticos del tipo venoso en los pacientes con déficit de proteína C, y presencia
de factor V Leiden que como tal se traduce como una resistencia a la proteína C
activada positiva; sin embargo, la recurrencia de estos eventos fue similar o se
manifestó indistintamente en pacientes con déficit de C o de S, lo cual coincide
con los resultados obtenidos.

31
Diferentes autores han descrito que la concurrencia de varias alteraciones se
asocia con un aumento de la incidencia de recurrencias 6, pero hoy se sabe que la
presencia de una o más trombofilias hereditarias no es un factor predictivo de
recurrencia60,61.

Debemos tener en cuenta que los marcadores genéticos de trombosis hasta el

momento descritos en la presente investigación, principalmente la resistencia a la
proteína C activada y deficiencias de proteína S pudieran estar asociados al
Síndrome de Plaquetas Pegajosas (SPP), en primordialmente en pacientes que
desarrollaron eventos trombóticos arteriales y recurrentes62, trastorno plaquetario
autosómico dominante que se conoce algún tiempo como la segunda causa de los
trastornos hereditarios relacionados con los problemas trombóticos 46,63 y
demostrada mediante pruebas de agregación plaquetaria, método no costoso,
bien estandarizado y que informa resultados confiables, pero hasta el momento en
nuestro medio no contamos con esa metodología además de no ser objetivo del
presente estudio.

Actualmente se considera que la trombofilia es una enfermedad multifactorial

(interacción de factores genéticos y ambientales) y compleja (no sigue una
herencia mendeliana simple), en la que la suma de múltiples genes y cada uno de
ellos interaccionando con factores ambientales determinan en cada individuo el
grado de susceptibilidad a la trombosis20, 34,64.

Pocos autores a nivel internacional y nacional (Ciudad de la Habana y Villa Clara)

han realizado investigaciones del tema de trombofilias hereditarias del tipo
originales, en su mayoría se han dedicado a revisiones y actualización del tema en
cuestión, por lo que consideramos que la actual investigación es un punto de
partida importante para el estudio de las trombofilias en un mayor número de
casos en la región oriental del país. Es innegable que los expertos del laboratorio
deben tomar un papel sustancial en el proceso de investigación de este tema, para
complementar la impresión diagnóstica de los médicos de asistencia, de acuerdo
con los criterios de selección recomendados.

32
CONCLUSIONES

En pacientes con trombofilia hereditaria solo la presencia de un marcador

trombogénico positivo predispone la ocurrencia de eventos trombóticos,
heredándose en esencial el déficit combinado de proteína S y C a familiares
asintomáticos de pacientes con trombosis fundamentalmente mujeres jóvenes de
piel blanca; constituyendo esta entidad un problema de salud en la región oriental
del país.

33
RECOMENDACIÓN

Continuar con el estudio de trombofilia en la región considerando los criterios de

inclusión y exclusión antes expuestos como punto de partida para la selección de
un mayor número de pacientes con eventos tromboembólicos idiopáticos y no
como estudio rutinario.

34
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