EL POTENCIAL NEUROACTIVO DE LA MICROBIOTA INTESTINAL

HUMANA EN LA CALIDAD DE VIDA Y LA DEPRESIÓN.

Las líneas de comunicación neuronal, endocrina e inmune conectan
estrechamente la microbiota intestinal humana con el sistema nervioso central
del huésped. La comunicación a lo largo de estas líneas se ha sugerido que es
bidireccional, con la microbiota intestinal juega un papel activo en los procesos
vinculados con el desarrollo del cerebro y la fisiología, la psicología y el
compotamiento. Este papel no estaría limitada a la modulación de neural
huésped, respuestas hormonal e inmune, sino también engloba la regulación
del epitelio intestinal y la sangre-cerebro permeability barrera y tanto la
producción y degradación de compuestos neuroactivas. Los mediadores de la
comunicación microbiota-intestino-cerebro afectados por el metabolismo
microbiano incluyen ácidos grasos de cadena corta (por ejemplo, butirato),
neurotransmisores (por ejemplo, serotonina y ácido γ-aminobutírico (GABA)),
hormonas (por ejemplo, cortisol) y moduladores del sistema inmunitario (por
ejemplo, ácido quinolínico). Los avances en la tecnología de secuenciación
permitieron explorar el papel de la microbiota intestinal en una amplia gama
de trastornos y enfermedades neurológicas y psiquiátricas, incluido el análisis
a gran escala de enfermedades autoinformadas5 o estudios clínicos de
depresión6–9, enfermedad de Alzheimer10 y enfermedad de Parkinson11. Si
bien este tipo de estudios pioneros generan la primera taxones candidatos
asociados a la patología, que eran por lo general de poca potencia o
no tuvieron en cuenta los efectos de confusión de covariates12
microbioma. Como complemento de los estudios de asociación de
enfermedades, se han utilizado modelos de roedores para explorar un posible
papel causal de la microbiota enlas alteraciones
del comportamiento . Desafortunadamente, se ha demostrado que la
traducción de los hallazgos preclínicos basados en modelos al fenotipo
humano complejo está lejos de ser sencilla13. Con solo un número limitado de
excepciones8,14, los análisis basados en la secuenciación de las alteraciones de
la microbiota en patologías neurológicas se han centrado en la composición
taxonómica. La interpretación funcional de metagenomes en un contexto
microbiota-intestino-cerebro sigue siendo un reto y se ve obstaculizada por la
falta de una base de datos de referencia dedicada al potencial metabólico
neuroactivo microbiano intestinal.
En este estudio, primero evaluamos la covariación compositiva de la
microbiota intestinal con los indicadores de calidad de vida (QoL) y la
depresión informada por el médico general en la cohorte poblacional del
Proyecto de Flora de la Fosa Flamenca (FGFP) de Bélgica (n = 1,054). Validamos
los resultados tanto en la cohorte Dutch LifeLines DEEP (LLD) con metadatos de
depresión asociados a la calidad de vida asociados y autoinformados (n =
1,063) y en estudios de casos y controles publicados anteriormente sobre la
depresión. Para facilitar los análisis funcionales del potencial metabólico
neuroactivo de la microbiota intestinal, desarrollamos un marco analítico
basado en módulos que permite un perfil específico de las vías microbianas
involucradas en el metabolismo del mediador neuro-microbioma. A través de
la minería de referencia del genoma, catalogamos el potencial neuroactivo de
los aislamientos intestinales. Finalmente, la aplicación de estos módulos gut-
brain en un subconjunto secuenciado por escopeta del FGFP (n = 150) y la
validación en el conjunto de datos de metagenomas LLD (n = 1,063), y entre
pacientes grupo que sufre de trastorno depresivo mayor resistente al
tratamiento (TR-MDD; n = 7), nos permite vincular la capacidad neuroactiva de
la microbiota con la calidad de vida y la depresión.
Los resultados y la discusión
sobre la calidad de vida en una cohorte de población flamenca.

La calidad de vida se evaluó en el FGFP (n = 1,054 ) 15 utilizando la encuesta de

calidad de vida relacionada con la salud RAND-3618 (Tabla complementaria 1),
actualmente el cuestionario de calidad de vida más utilizado19. Cubre ocho
conceptos de salud (cuatro seguidos de cuatro anotaciones físicas mentales):
limitaciones de roles causadas por problemas de salud emocional;
funcionamiento social; el bienestar emocional; vitalidad; funcionamiento físico
limitaciones de roles causadas por la salud física; dolor corporal; y la
percepción general de salud. Cada puntaje varía de 0 a 100, con puntajes más
altos que definen estados de salud más favorables.

De estos, se derivan dos puntuaciones de resumen adicionales: un resumen

mental y un componente físico. Las distribuciones de la puntuación RAND del
FGFP se encuentran dentro de las normas de población (Tabla complementaria
2). Las personas con diagnóstico de depresión prescrito por un médico
general (n = 121 , 11.5%) mostraron puntuaciones RAND más bajas que otras,
independientemente del tratamiento con antidepresivos (tratamiento n = 52;
prueba de suma de rangos de Wilcoxon, tasa de descubrimiento falso (FDR)
<0.1; Fig. 1 complementaria; Tabla 3 complementaria) .
La covariación de QL con la composición de microbiota se replica a través de
cohortes independientes.
Primero exploramos la covariación de la microbiota intestinal con la calidad de
vida en el contexto de las covariables de microbiomas previamente
identificadas, que incluyen edad, sexo, índice de masa corporal
(IMC), consistencia de heces (escala de heces de Bristol (BSS), un proxy para el
tiempo de tránsito21) y Enfermedades gastrointestinales (enfermedad
inflamatoria intestinal (EII), cáncer gastrointestinal ) 15,16. Un análisis confuso
reveló múltiples asociaciones entre las covariables de microbiomas
establecidas y la calidad de vida, con la mayoría de las puntuaciones RAND
siendo significativamente más bajas en las mujeres y los participantes que
informaron una enfermedad gastrointestinal (prueba de suma de rangos de
Wilcoxon, FDR <0,1; Tabla suplementaria 4). Si bien se encontró que la edad y
el IMC se asociaron negativamente con las puntuaciones de salud física, se
correlacionaron positivamente con varios indicadores RAND para la salud
mental (correlación de Spearman, FDR <0,1; Tabla 4 complementaria). A
continuación, nos pusimos en marcha para determinar la proporción de
Variación individual en la composición general de la microbiota que puede
explicarse por la calidad de vida (análisis de redundancia basado en la distancia
( dbRDA ), distancia de Aitchison a nivel de género). Todas las puntuaciones de
RAND explican proporciones sig- moderadas pero sig- del FGFP microbiota de
composición varia-ción (dbRDA, ajustado gama R2 = 0,08
hasta 0,35%, FDR <0,1; Fig. 1a y el cuadro complementario 5). Un enfoque
multivariado mostró que, aunque las puntuaciones RAND tenían un
poder explicativo parcialmente superpuesto , tres puntuaciones RAND (dolor
corporal, funcionamiento físico y percepción general de salud) aportaron
contribuciones adicionales a la variación de microbiota interindividual más allá
de la antropometría y las covariables gastrointestinales ( dbRDA por etapas ,
R2 total = 2,8%; fig. 1b y tabla complementaria 5). Además de estar vinculados
a la variación en toda la comunidad, los indicadores de calidad de vida también
se asociaron con las abundancias relativas de taxones específicos. Modelos
lineales Gener-alized de montaje (GLMs) entre las puntuaciones de RAND y
solo taxones, mientras partialling cabo antropométricas y de intestino
contribuciones de covarianza, se encontraron diez abundancias género
significativamente CDR -related con la calidad de vida (GLM, FDR <0,1; Fig. 1c y
el cuadro complementario 6 ). Entre ellos, las asociaciones positivas entre
varias puntuaciones de la calidad de vida y Faecalibacterium y Coprococcus y
la asociación negativa entre el funcionamiento físico y Flavonifractor se
validaron en la cohorte LLD (n = 1,063 ; GLM , P <0,05; Fig. 1c y Tabla
suplementaria 6). Faecalibacterium y Coprococcus producen butirato22, un
ácido graso de cadena corta que fortalece la barrera de defensa epitelial y
reduce la inflamación intestinal23, y se ha informado que ambos se han
agotado en IBD24 y depresión 7,8. En el conjunto de datos LLD, sus
abundancias relativas se correlacionaron efectivamente con las
concentraciones de butirato en heces (n = 1,063; ρ = 0,33, FDR = 4,83 × 10−27
y ρ = 0,13, FDR = 2,64 × 10−5, respectivamente; los metabolitos fecales no
fueron cuantificado en la cohorte FGFP). Por el contrario, se informó que
Flavonifractor aumentó en pacientes con trastorno de depresión mayor. Aquí
asociamos la abundancia relativa de los géneros microbianos con las
puntuaciones de calidad de vida. En un estudio piloto en un entorno
experimental cerrado, Li et al.25 relacionaron las puntuaciones del estado de
ánimo a lo largo del tiempo con la abundancia de taxones en tres individuos. Si
bien no es lo mismo, los estados de ánimo se han correlacionado con la calidad
de vida mental. Sin embargo, el Faecalibacterium asociado a la salud se
correlacionó negativamente con las puntuaciones del estado de ánimo,
contrariamente a la asociación positiva con la CdV mental detectada aquí. Aún
así, su asociación con Parabacteroides reportada emparejó nuestra asociación
positiva con el papel emocional (Fig. 1c y Tabla suplementaria 6).
Coprococcus y Dialister se agotan constantemente en la depresión a través de
cohortes.

La depresión es el trastorno mental más prevalente en las sociedades

industrializadas: estimaciones de prevalencia de trastornos depresivos en
Bélgica oscilan entre el 5 y el 15% 28. En consecuencia, la depresión informada
por el médico general fue el trastorno psiquiátrico más prevalente en la cohorte
FGFP (11,5%) que explica el 0,13% de la variación de la composición de la
micro-biota. De manera similar, el uso de antidepresivos fue una covariable
significativa individualmente (R2 ajustado = 0.08%), pero no contribuyó más
allá del diagnóstico; por lo tanto, no fue seleccionado por el modelo de dbRDA
multivariado óptimo (Fig. 1b y Tabla complementaria 5). Se identificaron
cuatro taxones significativamente agotados en los participantes con depresión /
sometidos a tratamiento con antidepresivos (Fig. 1c). Sin embargo, encontramos
que el uso de antidepresivos es un importante fundador de estos hallazgos
específicos a nivel de género; solo Coprococcus y Dialister siguieron siendo
significativos después de los efectos parciales del uso de antidepresivo (Fig. 1c
y Tabla complementaria 7). Ambas asociaciones fueron validadas en el
conjunto de datos de validación de LLD (historia de depresión autoinformada, P
<0.05; Tabla Suplementaria 7), también después de la descontaminación de la
medicación antidepresiva. Los efectos diferenciales sobre la microbiota
intestinal se han reportado como asociados a los mecanismos de acción de
clases específicas de antidepresivos29,30; sin embargo, nuestros conjuntos de
datos de sección transversal no tienen el poder suficiente para investigar estas
observaciones con más detalle. Curiosamente, Coprococcus y Dialister se
presentaron entre los siete géneros asociados positivamente con las
puntuaciones de calidad de vida.