ARTIKEL PENELITIAN

reseptor angiotensin berhubungan dengan kematian yang

lebih rendah dibandingkan inhibitor ACE dalam tahap 5
penyakit ginjal kronis predialytic: Sebuah studi nasional terapi
dengan reninangiotensin systemblockade

Chih-Ching Lin 1,2 ☯ ‡, Yu-Tewu 2,3 ☯ ‡, Wu-Chang Yang 2,4, Min-Juei Tsai 2,5, Jia-Sin Liu 6, Chiyu Yang 1,2, Szu-Yuan Li 1,2, Shuo-Min
a1111111111 Ou 1,2, Der-Cherng Tarng 1,2 *, Chih-Cheng Hsu 6,7,8 *
a1111111111
1 Divisi Nefrologi, Departemen Kedokteran, Rumah Sakit Umum Taipei Veterans, Taipei, Taiwan,
a1111111111
2 School of Medicine, Universitas Nasional Yang Ming, Taipei, Taiwan, 3 Sungho Clinic, Ho-Ho-Ho Kesehatan Mengelola Sistem, Taoyuan, Taiwan, 4
a1111111111
Divisi Nefrologi, Departemen Kedokteran, Rumah Sakit Landseed, Taoyuan, Taiwan, 5 Departemen Kedokteran, Chang-Hua Rumah Sakit,
a1111111111 Departemen Kesehatan andWelfare, Changhua, Taiwan, 6 Institut Ilmu Kesehatan Penduduk, Lembaga Penelitian Kesehatan Nasional, Zhunan,
Taiwan, 7 Departemen Pelayanan Kesehatan Administrasi, ChinaMedical University, Taichung, Taiwan,

8 Departemen Kedokteran Keluarga, Rumah Sakit Umum Min-Sheng, Taoyuan, Taiwan

☯ Para penulis ini kontribusi sama untuk pekerjaan ini. ‡ penulis ini
AKSES TERBUKA
penulis co-pertama pada pekerjaan ini.

Kutipan: Lin CC, Wu YT, YangW-C, Tsai MJ, Liu JS, Yang CY, et al. * dctarng@vghtpe.gov.tw (DCT); cch@nhri.org.tw (CCH)

(2017) Angiotensin receptor blockers berhubungan dengan kematian

yang lebih rendah dibandingkan inhibitor ACE dalam tahap 5

penyakit ginjal kronis predialytic: Sebuah studi nasional terapi

Abstrak
dengan reninangiotensin systemblockade. PLoS ONE 12 (12):

e0189126. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0189126

Ganda sistem renin angiotensin (RAS) blokade menggunakan blockers angiotensin-receptor (ARB) dalam kombinasi
dengan angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) dilaporkan untuk meningkatkan proteinuria pada pasien diabetes
dan non-diabetes. Namun, efek dan keselamatan renoprotektif nya tetap tidak menentu pada pasien dengan penyakit
Editor: Tatsuo Shimosawa, The University of Tokyo,

Jepang
ginjal kronis lanjut (CKD). Dari 1 Januari 2000 hingga 30 Juni 2009, kami terdaftar 14.117 pre-dialytic pasien CKD
stadium 5 dengan kreatinin serum> 6mg / dL dan hematokrit <28% di bawah pengobatan dengan agen merangsang
diterima: 19 Juli 2017
eritropoiesis dan RAS blokade. Kami menggunakan Cox model bahaya proporsional regresi untuk memperkirakan
diterima: November 20, 2017
hazard ratio (HR) terhadap dimulainya dialisis jangka panjang dan semua penyebab kematian bagi pengguna ACEI /
Diterbitkan: 7 Desember 2017 ARB. Selama median tindak lanjut dari 7 bulan, 9867 pasien (69,9%) diperlukan jangka panjang dialisis dan

Hak cipta: © 2017 Lin et al. Ini adalah sebuah artikel akses terbuka

didistribusikan di bawah ketentuan Creative Commons License

Attribution , Yang memungkinkan penggunaan tak terbatas, distribusi,

2805 (19,9%) meninggal sebelum perkembangan stadium akhir penyakit ginjal yang memerlukan dialisis. Dibandingkan dengan
dan reproduksi dalam media apapun, asalkan penulis asli dan

sumber dikreditkan.
pengguna ARB-satunya, dual blokade dengan ACEI dan ARB dikaitkan dengan risiko lebih tinggi secara signifikan (1) kematian

pada semua pasien CKD (HR = 1,49, [95% CI, 1.30-

Data Ketersediaan Pernyataan: Semua data yang relevan berada

1.71]; P = 0,02) dan subkelompok diabetes (HR = 1,58, [95% CI, 1,34-1,86]; P = 0,02); (2) titik akhir komposit dialisis

dalam kertas dan Mendukung file Informasi nya. jangka panjang atau kematian dalam subkelompok diabetes (HR = 1,10, [95%

CI, 1,01-1,20]; P = 0,04); (3) rawat inap hiperkalemia terkait non-diabetes subkelompok (HR, 2,74, [95% CI, 1,05-7,15];
pendanaan: Karya ini didukung oleh hibah intramural P = 0,04). Namun, pengguna ACEI dikaitkan dengan kematian yang lebih tinggi dibandingkan pengguna ARB pada
(V101C-188, V102C-060, V102C-129, V103C-043,
semua pasien CKD (HR = 1,17, [95% CI, 1.07-
V104C-026, V104C-050, V105C-075, V106C-036) dan hibah
1,27]; P = 0,03) dan subkelompok diabetes (HR = 1,32, [95% CI, 1,18-1,48]; P = 0,03).
untuk Genome Project Terpadu (V102E2- 001) dari Taipei

Veterans General Hospital, dan Dewan Sains Nasional

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189126 7 Desember 2017 1/13

 ARB dengan angka kematian lebih rendah dari ACEI dalam tahap 5 CKD

(NSC101-2314-B010-024-MY3), Yayasan Poison Control, Monoterapi dari RAS blokade, terutama ARB, lebih efektif dan lebih aman daripada ganda RAS blokade di pra-dialytic
dan Departemen Ilmu dan Teknologi (PALING 104-2314
tahap 5 pasien CKD.
B--010 -032 -MY3) di Taiwan.

Bersaing kepentingan: Para penulis telah menyatakan bahwa tidak ada

kepentingan bersaing ada.

pengantar
Angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) atau angiotensin II receptor blocker (ARB) telah diresepkan di seluruh dunia
untuk meningkatkan proteinuria dan menunda perkembangan penyakit ginjal kronis (CKD) di kedua pasien diabetes dan
non-diabetes. Beberapa penelitian telah mendokumentasikan manfaatnya untuk perlindungan ginjal untuk pasien dengan CKD
awal (kadar kreatinin serum: 1,5-3,0 mg / dl) [ 1 . 2 ] Dan non-diabetes stadium 4 CKD (laju filtrasi glomerulus: 15-29 ml / min /
1.73m 2 atau tingkat kreatinin serum: 3,0-5,0 mg / dl) [. 3 ] Untuk menyelidiki apakah terapi ACEI / ARB adalah sama efektif untuk
pasien dengan CKD maju pada tahap pra-dialytic, kelompok tugas kita mengembangkan penelitian retrospektif nasional-lebar
termasuk semua pasien CKD didiagnosis antara 1 Januari 2000 dan 30 Juni 2009 di Taiwan, yang memiliki kadar kreatinin
serum> 6 mg / dl dan tingkat hematokrit <28%, dan bisa menerima eritropoiesis-stimulating agent (ESA). Di antara 28.497 pasien
CKD canggih, 14.117 pengguna ACEI / ARB, dibandingkan dengan non-pengguna, menunjukkan untuk menjalankan risiko
signifikan lebih rendah dari dialisis jangka panjang (HR, 0,94 [95% CI, 0,91-0,97]) dan hasil komposit dialisis jangka panjang atau
kematian (0,94 [0,92-0,97]). [ 4 ] Dengan demikian, manfaat kelangsungan hidup ACEI atau terapi ARB dapat bertahan sepanjang
tahap CKD seluruh, bahkan pada pasien pra-dialytic.

penyelidikan sebelumnya telah diungkapkan bahwa sistem dual renin angiotensin (RAS) blokade (terapi kombinasi dengan
ACEI dan ARB) lebih efektif dalam pengurangan proteinuria, yang dapat memberikan manfaat kardiovaskular atau renoprotektif
tambahan, dari baik obat sendirian di penyakit ginjal. [ 5 ] Namun, dalam Telmisartan sedang berlangsung Alone dan di
Kombinasi dengan Ramipril global Endpoint Trial (ONTARGET), penulis menemukan bahwa terapi kombinasi dengan ACEI
dan ARB, dibandingkan dengan monoterapi, tidak memberikan manfaat lebih kardiovaskular atau ginjal tetapi meningkatkan
risiko hiperkalemia dan cedera ginjal akut pada orang menjalankan risiko kardiovaskular meningkat. [ 6 ] Meta-analisis lain
baru-baru ini untuk pasien dengan CKD awal (stadium 1-3) menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan, baik, antara
ganda ACEI ditambah ARB kombinasi terapi dan monoterapi dalam mengurangi risiko kematian atau keterlambatan
perkembangan ESRD. [ 7 ] Namun, penyelidikan berfokus pada keamanan dan efektivitas ganda RAS blokade pada pasien
CKD maju, terutama pada tahap pra-dialytic, kurang. Untuk menjembatani kesenjangan dalam fromCKD transisi ke ESRD,
kami menilai asosiasi pilihan pengobatan (RAS blokade ganda vs monoterapi) dengan risiko dialisis jangka panjang dan / atau
kematian dalam hal ini secara nasional, kohort besar pasien dengan pra-dialytic tahap-5 CKD yang memiliki hipertensi dan
anemia, dan diperlakukan dengan ESA.

Bahan dan metode

Sumber data
Penelitian ini menggunakan data dari Taiwan Asuransi Kesehatan Nasional (NHI) Penelitian database yang
diluncurkan pada tahun 1995, berhasil dan dirilis ke publik oleh National Health Research Institute of Taiwan, dan
sampai saat ini mencakup lebih dari 99%, mendekati 23 juta , warga di Taiwan. Program yang universal wajib ini
menawarkan semua catatan medis mereka, termasuk tanggal lahir, jenis kelamin, kode diagnostik, prosedur medis
dan resep obat. Penyakit dikodekan sesuai dengan klasifikasi International 2001 dari penyakit, revisi kesembilan,
Modifikasi Klinis (ICD-9-CM). Setiap informasi yang akan mengekspos identitas

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189126 7 Desember 2017 2/13

 ARB dengan angka kematian lebih rendah dari ACEI dalam tahap 5 CKD

pasien individual adalah de-diidentifikasi. Setelah diambil sebagai sumber utama untuk beberapa penelitian yang
diterbitkan, NHIRD juga memiliki akurasi diagnosis berulang kali divalidasi). Penelitian ini telah disetujui oleh
Institutional Review Board dari Taipei Veterans General Hospital.

desain penelitian

, Studi kohort retrospektif ini secara nasional dilakukan di Taiwan untuk menentukan hubungan antara ACEI / ARB
penggunaan dan prognosis CKD canggih. Pasien dengan diagnosis utama CKD (ICD-9 kode 016,0, 042, 095,4,
189, 223, 236,9, 250,4, 271,4, 274,1, 403-404,
440,1, 442,1, 446,21, 447,3, 572,4, 580-589, 590-591, 593, 642,1, 646,2, 753, dan 984) mengalami perlakuan ESA
dikombinasikan dengan agen RAS blokade (ACEI atau ARB) dari tanggal 1 Januari 2000 sampai Juni 30, 2009 yang terdaftar
dalam studi ini. Asuransi Kesehatan Nasional telah menetapkan tingkat serum kreatinin> 6 mg / dl dan hematokrit <28%
sebagai indikasi untuk penggunaan ESA. Menurut laporan nasional dari Departemen Kesehatan, 85% dari pasien dengan
stadium 5 CKD menjadi sasaran pengobatan ESA jika mereka tidak ada dalam daftar yang memerlukan terapi pengganti ginjal.
Karena tingkat hematokrit median dilaporkan pada inisiasi dialisis adalah 24,4% dalam kisaran interkuartil dari 20,6% menjadi
27,5% di Taiwan, kohort mata pelajaran yang dipilih dalam penelitian ini karena itu harus menjadi yang paling representatif dari
pasien dengan stadium pra-dialytic 5 CKD. Penggunaan ACEI / ARB didefinisikan sebagai resep dalam waktu 90 hari setelah
pengobatan ESA pertama. Untuk mencegah tanggal abadi Bias, hari 91th setelah pengobatan ESA pertama kembali
didefinisikan sebagai tanggal indeks. Pasien yang tidak menerima ACEI / ARB, yang lebih muda dari 20 tahun atau lebih tua
dari 100 tahun, atau yang telah menerima terapi pengganti ginjal (termasuk dialisis dan transplantasi ginjal) sebelum
pengobatan ESA dikeluarkan dari penelitian ini.

Benar-benar 24.765 pasien dilibatkan dalam penelitian ini. Subyek yang telah menerima ACEI saja, ARB saja, atau
terapi kombinasi dengan ACEI ditambah ARB dalam waktu 90 hari setelah resep ESA pertama didefinisikan sebagai
kelompok ACEI, kelompok ARB, atau ACEI + kelompok ARB sesuai. Para pasien yang tersisa yang mengambil baik
ACEI dan ARB tanpa kombinasi selama periode ini didefinisikan sebagai kelompok ACEI / ARB. Analisis semua
dilakukan secara niat-totreat sesuai dengan pasien awal tugas tanpa ada perubahan proporsi mereka ACEI / ARB
rejimen.

karakteristik dasar
karakteristik demografi dasar, termasuk usia, jenis kelamin, komorbiditas, lokasi geografis, nephrologist kunjungan dan obat
diekstraksi dan dicatat. Nephrologist kunjungan dan komorbiditas, termasuk diabetes melitus, stroke sequela, penyakit
arteri koroner dan kanker, didefinisikan sebagai catatan dalam waktu 3 tahun sebelum tanggal indeks. Charlson Indeks
komorbiditas (CCI) skor yang digunakan untuk menentukan kesehatan sistemik secara keseluruhan. Setiap peningkatan
nilai CCI dikaitkan dengan peningkatan bertahap kematian kumulatif. agen anti-hipertensi selain ACEI / ARB dianalisis
dalam penelitian ini termasuk diuretik, α- blocker, β- blockers, dan calcium channel blockers. Obat-obatan yang berpotensi
mempengaruhi keseimbangan kalium juga dikecualikan, misalnya Kalsium polistiren sulfonat, Sodium polystyrene sulfonat
dan natrium bikarbonat.

Hasil ginjal dan kematian

Periode observasi dimulai dari tanggal indeks sampai pasien meninggal atau mulai dialisis jangka panjang, atau 31
Desember 2009, yang mana terjadi sebelumnya. Hasil ginjal didefinisikan sebagai status ketika pasien memasuki
dialisis jangka panjang. Hasil komposit dialisis jangka panjang atau kematian disebut baik tanggal awal dialisis jangka
panjang atau kematian,

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189126 7 Desember 2017 3/13

 ARB dengan angka kematian lebih rendah dari ACEI dalam tahap 5 CKD

mana yang lebih dulu. Acara pertama rawat inap terkait dengan diagnosis hiperkalemia (ICD-9 kode 276,7)
selama periode pengamatan didefinisikan sebagai rumah sakit hiperkalemia terkait.

Analisis statistik
Karakteristik dasar dibandingkan dengan ANOVA satu arah untuk variabel kontinyu dan uji Chi-Square untuk variabel
kategori. Dalam Cox model bahaya proporsional regresi multivariat, efek ACEI, ARB, ACEI + ARB, atau ACEI / ARB yang
lebih disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, indeks komorbiditas Charlson (CCI), diabetes mellitus, penyakit arteri koroner,
stroke, kanker, frekuensi kunjungan ke nephrologists dalam waktu 3 tahun sebelum tanggal indeks (0, 1-6, atau> 6
kunjungan), lokasi geografis (utara, tengah, selatan, atau timur pulau / lainnya, sesuai dengan lokasi pendaftaran NHI), dan
jenis / non-ARB agen-ACEI non anti-hipertensi yang digunakan. masuk penelitian didefinisikan sebagai tanggal indeks. Hasil
dinyatakan sebagai hazard ratio (HR) dibandingkan dengan ARB pengguna. Proporsional bahaya asumsi, HR konstan dari
waktu ke waktu, dievaluasi dengan membandingkan kurva survival log-log yang diperkirakan untuk semua kovariat
waktu-independen. Semua plot kelangsungan hidup log-log dinilai grafis menunjukkan 2 garis sejajar, menunjukkan tidak
ada pelanggaran asumsi. HR disesuaikan untuk dialisis jangka panjang dan hasil komposit terkait dengan ACEI penggunaan
/ ARB yang dianalisa lebih lanjut di antara sub-sub kelompok berdasarkan karakteristik peserta (lihat di bawah). Bahaya
kumulatif dialisis jangka panjang dan hasil komposit dari waktu ke waktu dibandingkan antara ACEI, ARB, ACEI / ARB dan
kelompok ACEI + ARB dengan menggunakan metode Nelson-Aalen menyesuaikan kovariat diadopsi di Cox proportional
hazards model regresi. Semua nilai P adalah 2-sisi, dan tingkat signifikansi yang ditetapkan sebesar 0,05. Analisis dilakukan
dengan menggunakan software yang tersedia secara komersial (SAS, versi 9.2 [SAS Institute Inc.], dan Stata SE,

hasil

Karakteristik populasi penelitian

Kami mengidentifikasi 24.765 pre-dialytic pasien CKD maju antara 1 Januari 2000 dan Januari
31, 2009 yang memenuhi kriteria inklusi. Di antara mereka, 10.648 pasien meninggal atau dimulai dialisis kronis dalam waktu 90
hari setelah tanggal indeks. The 14.117 pasien yang tersisa yang terdaftar dalam penelitian dan diklasifikasikan menjadi empat
kelompok sebagai ARB saja (N = 8203, 58,1%), ACEI hanya (N = 3810, 26,9%), ACEI / ARB (N = 1095, 7,7%) dan bersamaan
ACEI penggunaan + ARB (N = 1009, 7,1%) sesuai dengan resep obat mereka ( Gambar 1 ). Usia rata-rata dari masing-masing
kelompok adalah 64,5, 65,0, 64,2, dan 65,0 tahun, masing-masing. Distribusi kelompok ini sedikit perempuan (53,4%) dan lanjut
usia (> = 65 tahun; 54,3%) dominan. Dibandingkan dengan ARB pengguna, ACEI pengguna memiliki kondisi komorbiditas
serupa dan obat resep. Namun, bersamaan pengguna ACEI + ARB, dibandingkan dengan pengguna ARB, kurang komorbiditas
dengan Diabetes (29,3% vs 58,8%), tetapi lebih dengan komorbiditas kardiovaskuler seperti infark miokard, gagal jantung
kongestif dan stroke. Bersamaan pengguna ACEI + ARB juga mengambil obat antihipertensi lebih lainnya seperti alpha-blocker,
beta-blocker, calcium channel blocker dan diuretik, natrium bikarbonat dan kalium menurunkan agen, dibandingkan dengan
pengguna baik ARB atau ACEI. ( Tabel 1 )

efek renoprotektif dari ACEI / ARB pada pasien dengan predialisis maju CKD

Dalam median tindak lanjut dari 7 bulan, 9867 pasien (69,9%) diperlukan jangka panjang dialisis dan

2805 (19,9%) meninggal sebelum perkembangan stadium akhir penyakit ginjal yang memerlukan dialisis. Itu

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189126 7 Desember 2017 4/13

 ARB dengan angka kematian lebih rendah dari ACEI dalam tahap 5 CKD

Gambar 1. Alur pendaftaran pasien.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189126.g001

tingkat insiden dialisis jangka panjang, kematian atau hasil komposit dialisis atau kematian tercantum dalam Meja 2 . Bahaya

kumulatif disesuaikan dialisis jangka panjang ( Gambar 2A ) Dan dialisis atau kematian ( Gambar 2B ) Yang digambarkan sebagai

kurva Nelson-Aalen untuk setiap kelompok perlakuan dibandingkan dengan kelompok perlakuan ARB. Risiko dialisis jangka panjang

atau hasil gabungan dari panjang

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189126 7 Desember 2017 5/13

 ARB dengan angka kematian lebih rendah dari ACEI dalam tahap 5 CKD

Tabel 1. Karakteristik dasar dari pasien stadium 5 CKD pra-dialisis, dengan pilihan pengobatan.

Pengobatan ARB hanya ACEI hanya ACEI / ARB ACEI dan ARB nilai P

N = 8203 N = 3810 N = 1095 N = 1.009

Usia, berarti (SD), y 64,5 (12,9) 65,0 (13,3) 64,2 (13,1) 65,0 (13,5)

Usia, kelompok, y 0,03

20-44 583 (7.1) 288 (7,6) 73 (6,7) 88 (8,7)

45-64 3219 (39,2) 1404 (36,9) 436 (39,8) 361 (35,8)

65-74 2423 (29,5) 1105 (29) 326 (29,8) 297 (29,4)

75-100 1978 (24,1) 1.013 (26,6) 260 (23,7) 263 (26,1)

Jenis kelamin 0,17

Pria 3.786 (46,2) 1.832 (48,1) 495 (45,2) 464 (46)

kondisi komorbiditas dalam 3 y sebelum tanggal indeks

Diabetes 4.826 (58,8) 2.000 (52,5) 315 (28,8) 296 (29,3) < 0.01

MI 2.100 (25,6) 969 (25,4) 673 (61,5) 649 (64,3) < 0.01

CHF 1.117 (13,6) 547 (14,4) 178 (16.3) 179 (17,7) < 0.01

AF 162 (2) 85 (2.2) 24 (2.2) 20 (2) 0.81

Pukulan 1.536 (18,7) 704 (18,5) 217 (19,8) 253 (25,1) < 0.01

pAOD 108 (1,3) 54 (1.4) 14 (1,3) 20 (2) 0,39

Kanker 658 (8) 353 (9.3) 91 (8.3) 70 (6,9) 0,05

skor Charlson Komorbiditas Indeks < 0.01

<3 2887 (35,2) 1.451 (38,1) 358 (32,7) 314 (31,1)

4-5 3.143 (38,3) 1.246 (32,7) 385 (35,2) 363 (36)

>5 2173 (26,5) 1.113 (29,2) 352 (32,2) 332 (32,9)

Berarti (SD) 4.4 (2.2) 4.4 (2.4) 4.6 (2.3) 4.7 (2.3)

Kunjungan nephrologist dalam 3 y sebelum tanggal indeks < 0.01

0 1.400 (17,1) 987 (25,9) 271 (24,8) 212 (21)

1-6 1.958 (23,9) 1.093 (28,7) 365 (33,3) 217 (21,5)

>6 4845 (59,1) 1.730 (45,4) 459 (41,9) 580 (57,5)

obat anti-hipertensi yang digunakan

Alpha-blocker 1.824 (22,2) 897 (23,5) 284 (25,9) 322 (31,9) < 0.01

Beta-blocker 3.489 (42,5) 1.478 (38,8) 566 (51,7) 520 (51,5) < 0.01

calcium channel blockers

Non-DHP 780 (9,5) 464 (12.2) 166 (15,2) 264 (26,2) < 0.01

DHP 5768 (70,3) 2.509 (65,9) 829 (75,7) 778 (77,1) < 0.01

diuretik

tiazid 804 (9,8) 356 (9.3) 143 (13,1) 137 (13,6) < 0.01

diuretik loop 4967 (60,6) 2219 (58,2) 757 (69,1) 668 (66,2) < 0.01

Obat lain Anti-hipertensi 862 (10,5) 443 (11,6) 202 (18,5) 233 (23.1) < 0.01

NaHCO3 1.249 (15,2) 675 (17,7) 202 (18,5) 267 (26,5) < 0.01

Kalsium polystyrene sulfonate atau natrium polistiren sulfonat 1.622 (19,8) 717 (18,8) 213 (19,5) 345 (34,2) < 0.01

Geografis lokasi di Taiwan < 0.01

Sebelah utara 3627 (44,2) 1.391 (36,5) 300 (27.4) 343 (34)

Tengah 1.820 (22,2) 1.048 (27,5) 332 (30,3) 175 (17,3)

Southern 2.521 (30,7) 1.301 (34,2) 436 (39,8) 479 (47,5)

Timur atau pulau-pulau lain 235 (2,9) 70 (1,8) 27 (2,5) 12 (1.2)

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189126.t001

dialisis jangka atau kematian tidak berbeda secara signifikan antara dua kelompok. Dibandingkan dengan ARB-satunya kelompok,

bagaimanapun, risiko kematian secara signifikan lebih tinggi di kedua ACEI satunya kelompok (AHR = 1,17, [95% CI, 1,07-1,27]; P =

0,03) dan kelompok blokade ganda dengan penggunaan bersamaan ACEI dan ARB (aHR = 1,49, [95% CI, 1,30-1,71]; P = 0,02)

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189126 7 Desember 2017 6/13

 ARB dengan angka kematian lebih rendah dari ACEI dalam tahap 5 CKD

Tabel 2. Risiko dialisis kronis, dialisis atau kematian, dan hiperkalemia terkait rawat inap di pra-dialisis subyek tahap 5 CKD menggunakan ACEI pengobatan / ARB.

Subyek tingkat Insiden (per 100 orang-tahun) HR yang disesuaikan (95% CI)

ACEI / ARB Dialisis Kematian dialisis atau hiperkalemia dialisis Kematian dialisis atau hiperkalemia
kematian kematian

Semua

ARB hanya 8203 72,5 17,6 90,1 0.42 1.0 (ref.) 1.0 (ref.) 1.0 (ref.) 1.0 (ref.)

ACEI hanya 3810 63,8 21,5 85,3 0,30 0,96 (0.92- 1,17 (1,07-1,27) * 1.01 (0.96- 0,76 (0,52-1,10)
1.01) 1,04)

ACEI / ARB 1095 75,9 21,6 97,5 0,47 1,02 (0.94- 1.10 (0,95-1,27) 1,03 (0.97- 0,96 (0,57-1,64)
1.10) 1.10)

ACEI dan 1.009 71,1 32,4 103.5 0.68 0,95 (0.87- 1,49 (1,30-1,71) ** 1,07 (0.99- 1,41 (0,84-2,35)
ARB 1,04) 1.15)

dengan DM

ARB hanya 4826 84,2 20.4 104,6 0,63 1.0 (ref.) 1.0 (ref.) 1.0 (ref.) 1.0 (ref.)

ACEI hanya 2.000 73.1 29,5 102.6 0,46 0,96 (0.90- 1,32 (1,18-1,48) * 1,03 (0.98- 0,74 (0,47-1,14)
1,02) 1,09)

ACEI / ARB 673 86,8 26,8 113.6 0,54 1,02 (0.93- 1,17 (0,98-1,40) 1,05 (0.96- 0,76 (0,39-1,48)
1.13) 1.14)

ACEI dan 649 81.4 40.2 121,6 0.81 0,96 (0.86- 1,58 (1,34-1,86) ** 1.10 (1.01- 1.13 (0,61-2,09)
ARB 1,07) 1.2) *

tanpa DM

ARB hanya 3377 60,9 14,8 75,7 0.19 1.0 (ref.) 1.0 (ref.) 1.0 (ref.) 1.0 (ref.)

ACEI hanya 1.810 56,7 15,6 72.3 0,18 0,96 (0.90- 0.99 (0,86-1,13) 0,97 (0.91- 0,79 (0,39-1,58)
1,03) 1,03)

ACEI / ARB 422 63.9 15,9 79,8 0,38 1.01 (0.90- 1,02 (0,80-1,30) 1.01 (0.91- 1,77 (0,70-4,44)
1.14) 1.13)

ACEI dan 360 47,9 18,7 66,6 0,51 0,95 (0.82- 1,46 (1,16-1,85) * 1,06 (0.94- 2,74 (1.05-
ARB 1,09) 1.19) 7.15) +

+
p value = 0,04,

* p value = 0,03,

* * p value = 0,02,

IR: tingkat kejadian, per 100 orang-tahun.

Analisis multivariat telah disesuaikan dengan variabel seperti yang tercantum dalam Tabel 1 , Ref .: referensi

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189126.t002

Ketika pasien dikelompokkan ke dalam sub kelompok diabetes dan non-diabetes dengan mengambil status pasien yang diobati

dengan ARB hanya sebagai indeks referensi, dual blokade dengan penggunaan bersamaan dari ACEI dan ARB dikaitkan dengan

risiko lebih tinggi dari hasil komposit jangka panjang dialisis atau kematian hanya dalam subkelompok diabetes ( Gambar 2C , AHR =

1.10, [95% CI, 1,01-1,20]; P = 0,03), tetapi tidak di non-diabetes subkelompok (AHR = 1,06, [95% CI, 0,94-1,19]). Dalam subkelompok

diabetes, risiko kematian secara signifikan lebih tinggi di kedua ACEI hanya pengguna (AHR = 1,32, [95%

CI, 1,18-1,48]; P = 0,03) dan pengguna blokade ganda dengan ACEI dan ARB (AHR = 1,58, [95% CI,
1,34-1,86]; P = 0,02). Namun, pada subkelompok non-diabetes, risiko kematian secara signifikan lebih tinggi di pengguna
blokade ganda dengan ACEI dan ARB (AHR = 1,46, [95% CI, 1,16-1,85]; P = 0,03) tetapi tidak di ACEI pengguna hanya
(aHR = 0,99, [95% CI, 0,86-1,13]). Dalam hal risiko dialisis jangka panjang, tidak ada perbedaan signifikan antara
kelompok pengguna RAS blokade yang berbeda baik pasien diabetes atau non-diabetes.

Ketika pasien dikelompokkan berdasarkan periode waktu sebagai pra-dialisis dan di bawah subkelompok dialisis seperti yang

ditunjukkan pada S1 dan S2 Tabel. Dibandingkan dengan ARB hanya pengguna, ACEI hanya pengguna dan pengguna blokade ganda

dengan ACEI dan ARB tetap dikaitkan dengan risiko lebih tinggi secara signifikan kematian setelah dialisis pada semua pasien (aHR = 1,61;

1,83 vs 1), di DM subkelompok (AHR = 1,75; 1,76

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189126 7 Desember 2017 7/13

 ARB dengan angka kematian lebih rendah dari ACEI dalam tahap 5 CKD

Gambar 2. disesuaikan bahaya kumulatif hasil klinis. A: Bahaya kumulatif disesuaikan dialisis jangka panjang. B: Bahaya kumulatif disesuaikan panjang-termdialysis atau kematian. C:
Bahaya kumulatif disesuaikan panjang-termdialysis atau kematian di sub-kelompok diabetes. D: Bahaya kumulatif disesuaikan hiperkalemia terkait rawat inap. E: Bahaya kumulatif disesuaikan
hiperkalemia terkait rawat inap di subkelompok non-diabetes.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189126.g002

vs.1) serta non-DM subkelompok (aHR = 1,41; 2,18 vs 1) ( S2 Table ). Selain itu, dibandingkan dengan pengguna ARB-satunya,
risiko kematian (AHR) setelah dialisis lebih tinggi daripada sebelum dialisis untuk ACEI hanya pengguna, tidak hanya pada
semua pasien (1,61 vs 1,17), tetapi juga di non-DM subkelompok (1,41 vs 0,99) serta DM subkelompok (1,75 vs 1,31).

rawat inap terkait hiperkalemia

Dibandingkan dengan pengguna ARB, bersamaan pengguna ACEI + ARB menunjukkan untuk menjalankan lebih tinggi, tetapi tidak untuk

tingkat signifikan, risiko rawat inap hiperkalemia terkait (aHR 1,41; 95% CI, 0.84-

2,35). ( Meja 2 . Gambar 2D ) Namun, ketika kita dikelompokkan pasien sesuai dengan status diabetes, dual blokade
dikaitkan dengan risiko lebih tinggi secara signifikan hyperkalemia- terkait rawat inap pada pasien CKD non-diabetes (HR,
2,74, [95% CI, 1,05-7,15]; P = 0,04, Gambar 2E ) Tapi tidak pada pasien diabetes (HR = 1,13, [95% CI, 0,61-2,09]).

Diskusi
Studi kami menunjukkan bahwa terapi blokade ganda dengan ACEI dan ARB pada pasien CKD predialisis tidak bermakna
dikaitkan dengan dialisis jangka panjang atau kematian. blokade RAS ganda telah dianggap lebih renoprotektif dari
monoterapi karena efeknya pada pengurangan proteinuria dalam pengobatan jangka pendek. [ 8 ] Namun, beberapa uji klinis
besar seperti ONTARGET [ 6 ] Telah dinyatakan diungkapkan bahwa ganda RAS blokade, bukannya efektif, mungkin
berbahaya karena potensi untuk meningkatkan risiko cedera ginjal akut, kejadian kardiovaskular dan hiperkalemia. Mereka
dengan demikian dikecualikan pasien CKD dengan kreatinin serum di atas 3 mg / dl dari penelitian. percobaan kontrol acak
lain, Urusan Veteran Nefropati di Diabetes (VA nefron-D) studi, juga tidak menunjukkan manfaat kelangsungan hidup yang
signifikan tetapi meningkatkan risiko hiperkalemia dan cedera ginjal akut dengan terapi kombinasi daripada dengan
monoterapi dengan mendaftar 1.448 pasien nefropati diabetik dengan CKD stadium 1 -3, sebuah

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189126 7 Desember 2017 8/13

 ARB dengan angka kematian lebih rendah dari ACEI dalam tahap 5 CKD

perkiraan laju filtrasi glomerulus (GFR) dari 30,0-89,9 ml per menit per 1,73 m 2. [ 9 ] Untuk pengetahuan kita, belum
ada penyelidikan yang diterbitkan bukti keamanan superior dan efektivitas ganda RAS blokade monoterapi pada
pasien CKD canggih. Studi saat ini mungkin mengisi kesenjangan ini.

Dalam penelitian ini, analisis subkelompok diungkapkan risiko 10% lebih tinggi dari dialisis jangka panjang atau
kematian di antara pasien diabetes. Efek yang berbeda dari ganda RAS blokade dan monoterapi antara pasien diabetes
dan non-diabetes juga telah dilaporkan oleh Kim et al. dalam sidang Crossover populasi kecil mereka. [ 10 ] Dalam
persidangan mereka, 24 pasien nefropati diabetik dan 19 penyakit ginjal non-diabetik (IgA nefropati) pasien menerima
pengobatan Crossover dengan ramipril dan dual RAS blokade (Ramipril dan candesartan) dalam periode 12 minggu.
Dibandingkan dengan monoterapi, intervensi ini tampaknya secara signifikan mengurangi 24 jam laju ekskresi protein urin
di non-diabetes pasien penyakit ginjal, tapi membuat sedikit perbedaan pada pasien diabetes. Lain calon Crossover
percobaan mendaftarkan 14 pasien dengan nefropati IgA dan 18 dengan tipe 2 diabetes CKD dilakukan oleh Song et al.
mengungkapkan bahwa kemih ekskresi TGF-beta1 dikurangi dengan dual RAS blokade, dibandingkan dengan
monoterapi, hanya pada pasien nefropati IgA, [ 11 ] Tidak dalam yang diabetes. The kemungkinan penjelasan untuk
perbedaan ini meliputi mekanisme patofisiologi nefropati diabetik, yang lebih heterogen dan kompleks dari penyakit ginjal
non-diabetes, dan beberapa faktor lain seperti stres oksidatif, akhir glikasi-produk, dan mikro-inflamasi respon selain
hipertensi intraglomerular dan aktivasi RAS. [ 12 ]

Beberapa penelitian difokuskan pada efek ganda RAS blokade kelompok CKD pasien non-diabetes. Seorang mantan
percobaan klinis pada aliskiren di Diabetes Tipe 2 dan Cardiorenal End Poin (KETINGGIAN) memilih langsung renin inhibitor
aliskiren, bukan ACEI, sebagai blokade RAS kedua ditambahkan pada ARB pada pasien diabetes dihentikan lebih awal karena
meningkatnya efek samping termasuk stroke, hiperkalemia dan komplikasi ginjal. [ 13 ] Di sisi lain, penyelidikan lain dalam desain
penelitian serupa dengan menggunakan ganda blokade menggabungkan inhibitor renin langsung plus ARB, dibandingkan
dengan ARB monoterapi, manfaat pasien CKD non-diabetes secara signifikan dengan mengurangi proteinuria dan
memperlambat penurunan fungsi ginjal. [ 14 ] Dalam penelitian kami, meskipun lebih komorbiditas, termasuk infark miokard, gagal
jantung kongestif, dan stroke, yang diamati pada ACEI ditambah ARB kelompok dibanding kelompok monoterapi ( Tabel 1 ), Hasil
dari kematian atau dialisis jangka panjang tidak membuat perbedaan yang signifikan untuk pasien CKD non-diabetes. Ini layak
untuk melakukan penyelidikan lebih lanjut untuk mengidentifikasi apakah pasien CKD nondiabetes bisa mentolerir dan manfaat
dari dual RAS blokade lebih dari dari monoterapi.

Temuan kami peningkatan risiko kematian tidak hanya pada pengguna blokade ganda tetapi juga pada pengguna ACEI
dibandingkan dengan pengguna ARB didukung oleh laporan Chan et al. yang membandingkan efektivitas relatif baru
add-on ACEI, ARB dan blokade ganda dalam mengurangi mortalitas kardiovaskular di sekitar 9.300 hemodialisis kronis
(HD) pasien lebih dari 6 tahun. [ 15 ] Setelah penyesuaian untuk faktor risiko, peningkatan risiko kematian kardiovaskular
diamati pada 6866 pasien yang ACEI dengan non-ARB agen antihipertensi (HR 1,27) serta 701 pasien dimulai pada
gabungan ACEI dan ARB terapi (HR 1,45) dibandingkan dengan 1.758 pasien dimulai pada ARB dengan terapi
antihipertensi non-ACEI.

Alasan mengapa ACEI mungkin terkait dengan risiko kematian yang lebih tinggi dapat dijelaskan oleh mekanisme
berikut. Pertama, efek anti-inflamasi dari ACEI mungkin kurang kuat dibandingkan ARB menurut laporan oleh Gamboa et
al. [ 16 ], Yang melakukan secara acak, double-blind 3 × 3 studi crossover 15 pasien HD ditugaskan untuk plasebo, ACEI
dengan ramipril (5 mg / d), dan ARB dengan valsartan (160 mg / d) selama 7 hari. Meskipun valsartan dan ramipril baik
menurunkan interleukin-6 (IL-6) tingkat selama dialisis, ramipril meningkat IL-1 β konsentrasi dan penurunan IL-10
konsentrasi dibandingkan dengan plasebo, yang mengarah pada kesimpulan bahwa

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189126 7 Desember 2017 9/13

 ARB dengan angka kematian lebih rendah dari ACEI dalam tahap 5 CKD

ARB dapat menyebabkan efek anti-inflamasi yang lebih besar dari ACEI. Kedua, ACEI dapat memperburuk disfungsi
endotel dengan meningkatkan kadar plasma dari dimetilarginin asimetris (ADMA) pada pasien HD, seperti yang
ditunjukkan dalam studi cross-over acak oleh Gamboa et al. [ 17 ] Mereka menemukan bahwa kadar ADMA meningkat
secara signifikan sepanjang sesi dialisis selama perawatan oleh ramipril dibandingkan dengan valsartan atau plasebo.
Selain itu, mereka juga menunjukkan bahwa peningkatan bradikinin (BK) tingkat ACE inhibitor pada pasien ESRD selama
HD. Mekanisme ini dapat dijelaskan oleh penelitian in vitro yang menunjukkan inkubasi dengan BK peningkatan
konsentrasi ADMA intraseluler melalui stimulasi BK B2-reseptor pada sel A549. [ 17 ]

Status inflamasi pada periode setelah dialisis harus lebih parah dari itu sebelum dialisis karena kurang ekskresi sitokin
pro-inflamasi karena fungsi ginjal yang lebih rendah residual. Selanjutnya, pasien DM juga terkait dengan status inflamasi
lebih tinggi dibandingkan pasien non-DM. Dengan demikian, lemah efek anti-inflamasi dengan ACEI (vs ARB) dapat
dikaitkan dengan risiko kematian yang lebih tinggi baik dalam periode penelitian (setelah vs sebelum dialisis) atau
subkelompok pasien (DM vs non-DM) dengan peradangan yang lebih parah .

Hiperkalemia adalah salah satu efek samping yang paling prihatin RAS blokade, baik ACEI atau ARB. Terapi kombinasi
dengan ACEI ditambah ARB pameran bahkan blokade yang lebih lengkap dari RAS mampu meningkatkan tingkat kalium serum
ke tingkat yang jauh lebih tinggi dari ACEI atau ARB bisa monoterapi pada pasien CKD. [ 18 ] Sebuah analisis retrospektif
sebelumnya 245.808 pasien telah melaporkan bahwa RAS blokade meningkatkan risiko hiperkalemia lebih pada pasien dengan
CKD dibandingkan mereka yang tidak CKD (7.67 vs 2.30 per 100 bulan pasien, p <0,0001). Namun, rasio odds kematian dari
sedang (K + 5.5 dan < 6.0mg / dl) sampai berat (K + 6.0mg / dl) acara hiperkalemia secara signifikan lebih tinggi pada pasien
non-CKD dibandingkan pada pasien CKD. [ 19 ] Pasien CKD, dibandingkan dengan populasi normal, bisa mentolerir hiperkalemia
lebih dan mungkin tidak menunjukkan elektrokardiografi jelas atau manifestasi kardiovaskular. Jung Nam An et al. telah
melaporkan sebuah studi kohort observasional untuk 923 pasien, termasuk 70,2% CKD dan 40,6% pasien DM yang dirawat di
rumah sakit karena hiperkalemia berat, untuk mengamati tingkat kematian lebih rendah pada pasien dengan diabetes dan CKD.
Selain itu, sebagai CKD berlanjut ke tahap yang lebih tinggi, OR dari mortalitas di rumah sakit menurun. [ 20 ] Ini dapat membantu
menjelaskan mengapa risiko rawat inap hiperkalemia terkait meningkat begitu signifikan dengan terapi kombinasi dibandingkan
dengan monoterapi di CKD subkelompok non-diabetes, tapi tidak pada pasien CKD diabetes. Berbeda dari CKD non-diabetes,
nefropati diabetik biasanya menunjukkan hiperkalemia kronis sebagai akibat dari hypoaldosteronism hyporeninemic, yang
menekan sekresi kalium dari tubulus ginjal. [ 21 ] Ganda RAS blokade mungkin tidak mengendap hiperkalemia pada pasien ini
begitu kuat seperti pada pasien CKD tanpa sindrom hypoaldosteronism hyporeninemic.

Kekuatan utama dari studi kami adalah ukuran sampel yang besar dan sifat perwakilan nasional, yang bergantung pada
pemanfaatan medis dasar klaim data yang komprehensif untuk memasukkan semua pasien CKD mungkin. Bias pada
tanggal keabadian tersingkir sebaik dapat dengan memilih pasien yang selamat di atas 90 hari setelah ESA resep dan
dapat diamati setelahnya. [ 22 ] Namun, beberapa keterbatasan penelitian ini harus ditangani. Pertama, diagnosis CKD
canggih berasal dari data klaim administrasi dan mungkin tidak dibuat seakurat oleh praktek standar klinis. Sebagai contoh,
pasien dilaporkan dengan cedera ginjal akut di atas cedera ginjal kronis dapat menunjukkan elevasi sementara tingkat
kreatinin untuk> 6 mg / dl. Dengan demikian, kami membatasi analisis untuk pasien yang menerima terapi ESA selama
minimal 2 kunjungan rawat jalan untuk meminimalkan bias. Kedua, timbulnya pra-dialytic tahap 5 CKD dalam penelitian ini
didefinisikan sebagai hari pertama ESA resep. Bagi pasien yang mencari bantuan medis terlambat atau mencari
pengobatan alternatif, waktu pendaftaran dapat bervariasi dan menimbulkan bias. Ketiga, tingkat tekanan darah tidak
tersedia dari database dan kami menganalisis berbagai jenis obat antihipertensi digunakan dalam masing-masing
kelompok. Meskipun lebih antihipertensi

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189126 7 Desember 2017 10/13

 ARB dengan angka kematian lebih rendah dari ACEI dalam tahap 5 CKD

agen ditentukan dalam ganda pengguna blokade RAS dapat menimbulkan bias karena kontrol tekanan darah yang buruk, ARB

hanya pengguna, yang menunjukkan tidak ada perbedaan di agen antihipertensi lain menggunakan dari ACEI hanya pengguna,

masih terkait dengan kematian yang lebih rendah. Keempat, informasi pada beberapa pembaur potensial dari episode kematian

dan hiperkalemia, seperti kreatinin dasar-line dan tingkat kalium, keparahan proteinuria, indeks massa tubuh dan sebagainya, yang

tidak tersedia dari database. Akhirnya, penelitian ini terdaftar pra-dialytic pasien stadium 5 CKD yang menerima pengobatan ESA.

Hasil ini mungkin tidak diekstrapolasikan untuk semua pasien dengan CKD predialytic.

Kesimpulan
Penelitian kami menunjukkan perbedaan dalam efektivitas dan keamanan antara ACEI, ARB dan terapi blokade ganda RAS (ACEI

ditambah ARB) dalam pra-dialytic tahap 5 pasien CKD. Dibandingkan dengan ARB, dual blokade dengan ACEI dan ARB

menunjukkan risiko kematian yang lebih tinggi dan titik akhir komposit dialisis jangka panjang atau kematian dalam subkelompok

diabetes serta tingkat yang lebih tinggi dari rawat inap hiperkalemia terkait dalam subkelompok non-diabetes, dan ACEI adalah

dikaitkan dengan risiko kematian yang lebih tinggi, terutama di subkelompok diabetes. Dengan demikian, monoterapi dari RAS

blokade, terutama ARB, lebih efektif dan lebih aman daripada ganda RAS blokade di pra-dialytic tahap 5 pasien CKD.

Informasi pendukung
S1 Tabel. Risiko kematian sebelum inisiasi dialisis di pra-dialisis subyek tahap 5 CKD menggunakan pengobatan ACEI / ARB.

(DOCX)

S2 Tabel. Risiko kematian setelah inisiasi dialisis di pra-dialisis subyek tahap 5 CKD menggunakan pengobatan ACEI / ARB.

(DOCX)

S3 Tabel. kode diagnostik untuk penyakit ginjal kronis dan kondisi komorbiditas.
(DOCX)

Ucapan Terima Kasih

Kami berterima kasih kepada semua staf penelitian berpartisipasi dalam penelitian ini.

penulis Kontribusi
konseptualisasi: Chih-Ching Lin.

Data kurasi: Chih-Ching Lin, Yu-Te Wu.

Analisis Formal: Chih-Ching Lin, Yu-Te Wu, Wu-Chang Yang, Min-Juei Tsai, Jia-Sin Liu,
Chi-Yu Yang, Szu-Yuan Li, Shuo-Ming Ou.

Metodologi: Der-Cherng Tarng, Chih-Cheng Hsu.

sumber: Der-Cherng Tarng, Chih-Cheng Hsu.

Menulis - draf asli: Chih-Ching Lin, Yu-Te Wu.

Menulis - review & editing: Chih-Ching Lin, Yu-Te Wu, Wu-Chang Yang, Min-Juei Tsai,
Jia-Sin Liu, Chi-Yu Yang, Szu-Yuan Li, Shuo-Ming Ou, Der-Cherng Tarng, Chih-Cheng Hsu.

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189126 7 Desember 2017 11/13

 ARB dengan angka kematian lebih rendah dari ACEI dalam tahap 5 CKD

Referensi
1. Brenner BM, Cooper ME, de ZeeuwD, KeaneWF, MitchWE, Parving HH, et al. Efek dari losartan pada
hasil ginjal dan kardiovaskular pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan nefropati. N Engl J Med. 2001; 345 (12): 861-9. Epub 2001/09/22. https://doi.org/10.10
PMID: 11565518 .

2. Lewis EJ, Hunsicker LG, ClarkeWR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al. Efek renoprotektif dari
angiotensin-receptor antagonis irbesartan pada pasien dengan nefropati akibat diabetes tipe 2. N Engl J Med. 2001; 345 (12): 851-60. Epub
2001/09/22. https://doi.org/10.1056/NEJMoa011303 PMID:
11565517 .

3. Hou FF, Xie D, Zhang X, Chen PY, ZhangWR, Liang M, et al. Renoprotection Optimal Antiproteinuric
Dosis (JALAN) Studi: studi terkontrol secara acak dari benazepril dan losartan di insufisiensi ginjal kronis. J AmSoc Nephrol. 2007; 18 (6):
1889-1898. Epub 2007/05/15. https://doi.org/10.1681/ASN. 2006121372 PMID: 17494885 .

4. Hsu TW, Liu JS, Hung SC, Kuo KL, Chang YK, Chen YC, et al. Efek renoprotektif renin-angioten-
dosa-aldosteron sistem blokade pada pasien dengan predialisis canggih penyakit kronis ginjal, hipertensi, dan anemia. JAMA Intern Med.
2014; 174 (3): 347-54. Epub 2013/12/18. https://doi.org/10. 1001 / jamainternmed.2013.12700 PMID: 24343093 .

5. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Meta-analisis: efek monoterapi dan kombinasi ther-
APY dengan inhibitor dari renin angiotensin systemon proteinuria pada penyakit ginjal. Ann Intern Med. 2008; 148 (1): 30-48. Epub
2007/11/07. PMID: 17984482 .

6. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J, et al. hasil ginjal dengan tel-
misartan, ramipril, atau keduanya, pada orang yang berisiko tinggi vaskular (studi ONTARGET): multisenter, acak, double-blind, terkontrol.
Lanset. 2008; 372 (9638): 547-53. Epub 2008/08/19. https://doi.org/
10,1016 / S0140-6736 (08) 61.236-2 PMID: 18707986 .

7. Fink HA, Ishani A, Taylor SM, Greer NL, MacDonald R, Rossini D, et al. Skrining untuk, pemantauan, dan
pengobatan penyakit ginjal kronis tahap 1 sampai 3: review sistematis untuk Preventive Services Task Force dan untuk American College of
Pedoman Praktek Klinis Dokter. Ann Intern Med. 2012; 156 (8): 570-81. Epub 2012/04/18. PMID: 22508734 .

8. Taal MW, Brenner BM. manfaat renoprotektif dari RAS penghambatan: fromACEI menjadi angiotensin II antago-
nists. Int ginjal. 2000; 57 (5): 1803-1817. Epub 2000/05/03. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2000.
00031.x PMID: 10792600 .

9. Goreng LF, Emanuele N, Zhang JH, Brophy M, Conner TA, DuckworthW, et al. dikombinasikan angiotensin
penghambatan untuk pengobatan nefropati diabetik. N Engl J Med. 2013; 369 (20): 1892-903. Epub 2013/11/12. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1303154
PMID: 24206457 .

10. KimMJ, Lagu JH, Suh JH, Lee SW, KimGA. Efek antiproteinuric aditif terapi kombinasi dengan
ACE inhibitor dan angiotensin II antagonis reseptor: diferensial respon jangka pendek antara IgA nefropati dan nefropati diabetik. Yonsei
Med J. 2003; 44 (3): 463-72. Epub 2003/07/02. https: // doi.org/10.3349/ymj.2003.44.3.463 PMID: 12833584 .

11. Lagu JH, Lee SW, Suh JH, Kimes, Hong SB, KimKA, et al. Efek dari blokade ganda dari renin- yang
sistem angiotensin pada protein urin dan mengubah faktor pertumbuhan-beta ekskresi dalam 2 kelompok pasien dengan IgA dan nefropati
diabetik. Clin Nephrol. 2003; 60 (5): 318-26. Epub 2003/12/03. PMID:
14640237 .

12. Shikata K, Makino H. Microinflammation dalam patogenesis nefropati diabetik. J Diabetes inves-
cekcok. 2013; 4 (2): 142-9. Epub 2013/03/18. https://doi.org/10.1111/jdi.12050 PMID: 24843643 .

13. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, de ZeeuwD, Haffner SM, Solomon SD, et al. end Cardiorenal
poin dalam percobaan aliskiren untuk diabetes tipe 2. N Engl J Med. 2012; 367 (23): 2204-13. https://doi.org/10. 1056 / NEJMoa1208799 PMID: 23121378
.

14. Li SY, Chen YT, YangWC, Tarng DC, Lin CC, Yang CY, et al. Pengaruh add-on renin langsung inhibitor alis-
Kiren pada pasien dengan penyakit ginjal kronis non-diabetes terkait. BMCNephrol. 2012; 13:89. Epub 2012/08/25. https://doi.org/10.1186/1471-2369-13-89
PMID: 22917002 .

15. Chan KE, Ikizler TA, Gamboa JL, Yu C, HakimRM, Brown NJ. Dikombinasikan angiotensin-converting
penghambatan enzim dan blokade reseptor asosiasi dengan peningkatan risiko kematian kardiovaskular pada pasien hemodialisis. Int ginjal.
2011; 80 (9): 978-85. Epub 2011/07/22. https://doi.org/10.1038/ki.2011.228
PMID: 21775975 .

16. Gamboa JL, Pretorius M, Todd-Tzanetos DR, Luther JM, Yu C, Ikizler TA, et al. Perbandingan efek dari
angiotensin-converting enzyme penghambatan dan angiotensin-receptor blokade di inflamasi selama hemodialisis. J AmSoc Nephrol. 2012;
23 (2): 334-42. Epub 2011/12/14. https://doi.org/10.1681/ASN. 2011030287 PMID: 22158433 .

17. Gamboa JL, Pretorius M, sprinkel KC, Brown NJ, Ikizler TA. Angiotensin converting enzyme penghambatan
meningkatkan konsentrasi ADMA pada pasien perawatan hemodialisis-cross-over acak

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189126 7 Desember 2017 12/13

 ARB dengan angka kematian lebih rendah dari ACEI dalam tahap 5 CKD

belajar. BMCNephrol. 2015; 16: 167. Epub 2015/10/27. https://doi.org/10.1186/s12882-015-0162-x

PMID: 26494370

18. Ruilope LM, Aldigier JC, Ponticelli C, Oddou-Stock P, Botteri F, Mann JF. Keselamatan dari kombinasi
valsartan dan benazepril pada pasien dengan penyakit ginjal kronis. Grup Eropa untuk Investigasi Valsartan di Kronis Penyakit ginjal. J
Hypertens. 2000; 18 (1): 89-95. Epub 2000/03/04. PMID:
10678548 .

19. Einhorn LM, ZhanM, Hsu VD, Walker LD, MoenMF, Seliger SL, et al. Frekuensi hiperkalemia
dan signifikansi pada penyakit ginjal kronis. Arch Intern Med. 2009; 169 (12): 1156-1162. Epub 2009/06 /
24. https://doi.org/10.1001/archinternmed.2009.132 PMID: 19546417

20. Sebuah JN, Lee JP, Jeon HJ, Kimdo H, Oh YK, KimYS, et al. hiperkalemia berat yang membutuhkan rawat inap:
prediktor kematian. Crit Care. 2012; 16 (6): R225. Epub 2012/11/23. https://doi.org/10.1186/cc11872
PMID: 23171442

21. Uribarri J, Oh MS, Carroll HJ. Hiperkalemia pada diabetes mellitus. Komplikasi J Diabet. 1990; 4 (1): 3-
7. Epub 1990/01/01. PMID: 2141843 .

22. Zhou Z, Rahme E, Abrahamowicz M, Pilote L. kelangsungan hidup Bias terkait dengan inisiasi waktu-ke-pengobatan
dalam evaluasi efektivitas obat: perbandingan metode. Am J Epidemiol. 2005; 162 (10): 1016-1023. Epub 2005/09/30. https://doi.org/10.1093/aje/kwi307
PMID: 16192344 .

PLOSONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189126 7 Desember 2017 13/13