Met glicog e gliconeog 1 Met glicog e gliconeog 2

Metabolismo do glicogénio e gliconeogénese Metabolismo do glicogénio e gliconeogénese

Às 20.00 horas o Sr.X fez uma refeição rica em A glicose foi sendo
glicídeos. absorvida no tubo digestivo
de tal forma que a sua
concentração no sistema
vascular porta foi subindo
desde valores de cerca de 5
mM no início da refeição
para valores de cerca de 14
mM na fase onde a
velocidade de absorção era
mais elevada. O Sr.X é
normal, no sangue sistémico
o valor da glicemia nunca
ultrapassou 8 mM.

1.- A glicemia aumenta após uma refeição que contém

glicídeos e a glicose estimula as células β dos ilhéus de
Langerhans do pâncreas a produzir e segregar insulina ao
mesmo tempo que inibe a secreção de glicagina nas
células α.
O aumento da glicemia => aumento na razão insulina/glicagina

Antes da refeição 2 horas após o

início da refeição
BIBLIOGRAFIA ACONSELHADA: [glicose] no sistema 5 mM 14 mM
porta
1- Stryer L. (1995) Biochemistry. 4th ed. Ed. por WH Freeman & Company. Razão 0,15 mU/pg 0,5 mU/pg
New York. [insulina]/[glicagina]
2- Voet D & Voet JG. (1990) ) Biochemistry. Ed. por John Wiley & sons. New
York.
3- Nelson DL & Cox MM. (2000) Lehninger Principles of Biochemistry. 3rd Quando a glicemia está aumentada a glicose
ed. Worth Publishers. New York. (1) é o combustível preferencial em todos os tecidos
4- Murray RK, Granner DK, Mayes PA & Rodwell VW (1996) Harper’s (2) sendo também parcialmente armazenada na forma de glicogénio
Biochemistry. 24th ed. Ed. Por Prentice-Hall International, Inc. Upper Saddle (3) e parcialmente convertida em triacilgliceróis (gordura).
River.
 Met glicog e gliconeog 3 Met glicog e gliconeog 4

1.1 - O aumento dos níveis de glicose e de insulina no sangue 1.2 - Um factor regulador da velocidade da captação da
e a diminuição dos níveis de glicagina induzem, no fígado, glicose no hepatócito é a actividade da glicocínase.
a captação da glicose e a sua utilização.

A glicose é uma molécula dificilmente solúvel no duplo folheto lipídico da

membrana do hepatócito mas
...na membrana dos hepatócitos existe, com alta actividade, um
transportador para a glicose (GLUT2) idêntico ao do polo basal dos
enterócitos (uniporter).

A alta actividade do transportador explica que as concentrações de glicose

na sangue e no citosol dos hepatócitos sejam semelhantes.

Na gama de concentrações fisiológicas de glicose no citosol do hepatócito

(em equilíbrio com a veia porta)
a glicocínase é um sensor dessas variações
e aumenta a sua actividade durante a fase absortiva da digestão.

A síntese de glicocínase também é estimulada pela insulina.

A glicose-6-P formada vai depois sofrer vários destinos:

(i) formação de glicogénio; (ii) oxidação a CO2 no ciclo de Krebs sendo
o combustível preferencial para a formação de ATP; (iii) oxidação na via
das pentoses-P (onde se forma o NADPH) e (iv) servir de substrato na
síntese de ácidos gordos (onde se gasta NADPH e acetil-CoA).
 Met glicog e gliconeog 5 Met glicog e gliconeog 6

2.- Quando a glicemia está elevada estão activados os 2.2 - A enzima ramificante catalisa a transferência
processos biológicos que levam ao armazenamento de intramolecular de oligossacarídeos dando origem às
glicogénio. Esta síntese de glicogénio tem maior relevância ligações α-1,6.
no fígado. A actividade da síntase do glicogénio
faz aumentar o tamanho dos “ramos periféricos da árvore”
2.1 - Na síntese de glicogénio (glicogénese) o dador de
que é o glicogénio
unidades de glicose é a UDP-glicose.
mas não promove a sua ramificação.

A enzima ramificante é uma transférase intra-molecular

que catalisa a transferência
de uma oligossacarídeo com cerca de 7 resíduos glicose
para uma outra cadeia “periférica” do glicogénio.
Quebra-se uma ligação α-1,4 e forma-se uma α-1,6.

Dentro do hepatócito a glicose 6-P

(1º) sofre isomerização a glicose 1-P que
(2º) reage com o UTP formando UDP-glicose que
(3º) é o dador de unidades de glicose
=> aumenta a molécula de glicogénio preexistente.

A síntase do glicogénio
catalisa a transferência de
unidades de glicose da UDP-glicose
para as extremidades não redutoras (4 OH livres) do glicogénio.
 Met glicog e gliconeog 7 Met glicog e gliconeog 8

2.3 - A enzima reguladora da velocidade de síntese do 2.4 - O aumento dos níveis sanguíneos de glicose e de
glicogénio é a síntase de glicogénio. Quando a glicemia insulina e a diminuição dos de glicagina, além de
está elevada a síntase de glicogénio está desfosforilada (= activarem os mecanismos de síntese de glicogénio
activa). hepático, bloqueiam os que levam à sua degradação.
Quando a glicemia está elevada
os níveis sanguíneos de insulina são elevados e os de glicagina baixos. 1- A enzima
A insulina liga-se aos receptores da insulina presentes na membrana do reguladora da
hepatócito e provoca (por mecanismos mal conhecidos) degradação do
1- a inactivação das enzimas envolvidas no processo de fosforilação glicogénio é a
da síntase de glicogénio (cínase 3 da síntase do glicogénio, cínase A fosforílase do
de proteínas (PKA) e cínase da fosforílase do glicogénio) glicogénio que
2- a activação da fosfátase 1 (que catalisa a desfosforilação da síntase do catalisa a sua
glicogénio). fosforólise e
Os efeitos da glicagina são contrários aos da insulina consequente
mas quando a glicemia está alta a glicagina está baixa. formação de glicose-
1-P.

2- A fosforílase do
glicogénio, ao
contrário da síntase
do glicogénio, é
activa na forma
fosforilada e é
inactivada pela
acção catalítica da
fosfátase-1.

3- A glicose, cuja
concentração está
aumentada na fase
absortiva, liga-se à
fosforílase do
glicogénio e altera a
sua conformação
de tal forma que os
resíduos fosfato activadores ficam expostos à acção hidrolítica da
fosfátase-1. A fosfátase 1 inactiva a fosforílase do glicogénio parando a
degradação do glicogénio.
 Met glicog e gliconeog 9 Met glicog e gliconeog 10

3.- O aumento da insulina e a diminuição da glicagina também
activam a glicólise, a via das pentoses e a síntese de
ácidos gordos e triacilgliceróis a partir da glicose.
3.1 - No fígado o aumento da actividade glicolítica quando a
glicemia está elevada é, em grande medida, uma
consequência do aumento da concentração intracelular de
frutose-2,6-bisfosfato, um potente activador alostérico da
cínase-1 da frutose-6-P.
3.2 - O aumento da concentração intracelular da frutose-2,6-
bisfosfato quando a glicemia está aumentada é uma
consequência da desfosforilação de uma “enzima
bifuncional”: na forma desfosforilada actua como cínase-2
da frutose-6-P e não como frutose-2,6-bisfosfátase.
As actividades de síntese e degradação da frutose-2,6-bisfosfato são da
responsabilidade de uma mesma proteína e, por esse motivo,
costuma chamar-se a esta proteína enzima bifuncional.
É a forma desfosforilada que está presente no hepatócito quando a
glicemia e a insulina estão elevadas no sangue
É esta forma que tem actividade tipo cínase-2 da frutose-6-P (ou
fosfofrutocínase-2).

A frutose-2,6-
bisfosfato,
além de
activador
alostérico da
cínase-1 da
frutose-6-P,
é também um
inibidor
(competitivo
relativamente à
frutose-1,6-
bisfosfato) da frutose 1,6-bisfosfátase (uma das enzimas reguladoras da
gliconeogénese).

A frutose-2,6-bisfosfato activa a glicólise e inibe a gliconeogénese.

 Met glicog e gliconeog 11 Met glicog e gliconeog 12

3.3 - Por diversos mecanismos, quando a glicemia está 4.- Ao nível do tecido muscular e do tecido adiposo a ligação
aumentada também estão activados os processos da insulina ao seu receptor provoca a fusão de vesículas
metabólicos que levam à transformação da glicose em que contêm o transportador para a glicose (neste caso
triacilgliceróis.
GLUT4) com a membrana das células.
1-A transformação de glicose em gordura é particularmente importante no
fígado, no tecido adiposo e na glândula mamária activa.

2-Na síntese de ácidos gordos (componentes dos triacilgliceróis) a partir de

glicose consome-se NADPH cuja formação é levada a cabo pela via das
pentoses-P que também é estimulada pela insulina.

1-A insulina está aumentada quando a glicemia está elevada e ligando-se

aos seus receptores no tecido muscular e no tecido adiposo aumenta o
número de transportadores GLUT4 na membrana aumentando a
velocidade de entrada de glicose para as células destes tecidos.

2- O aumento da velocidade de entrada de glicose favorece o consumo de

glicose relativamente ao consumo de outros nutrientes.

3- No tecido adiposo a maioria da glicose é usada na síntese de

triacilgliceróis.

4- No tecido muscular (dependendo da actividade contráctil) pode ser

utilizada (i) na síntese de glicogénio ou pode (ii) ser oxidada fornecendo a
energia necessária para a síntese de ATP.
 Met glicog e gliconeog 13 Met glicog e gliconeog 14

Às 05.00 horas o Sr.X está a dormir... A concentração de 5.1 - A glicagina, aumentada no sangue durante o jejum, liga-
e sem comer há várias horas. glicose foi diminuindo se aos seus receptores no hepatócito e estimula a
no sangue provocando formação de glicose.
uma progressiva
estimulação das células
α dos ilhéus de
Langerhans do pâncreas
a produzir glicagina e
uma progressiva
inibição das células β
com a consequente
diminuição da libertação
de insulina.
A glicagina e a insulina
são hormonas com
acções antagónicas.

5.- A diminuição da glicemia estimula as células α dos ilhéus

de Langerhans do pâncreas a produzir e segregar glicagina
ao mesmo tempo que inibe a secreção de insulina nas
células β.
A diminuição da glicemia => diminuição na razão insulina/glicagina
1- A formação de glicose quando a glicemia começa a baixar resulta
2 horas após o Em jejum há principalmente da degradação do glicogénio hepático.
início da refeição cerca de 9 horas
[glicose] no sistema porta 14 mM 4 mM 2- À medida que o tempo de jejum aumenta a diminuição da quantidade de
Razão 0,5 mU/pg 0,2 mU/pg glicogénio hepático a gliconeogénese vai-se tornando cada vez mais
[insulina]/[glicagina] importante.

A glicose tem algumas particularidades relativamente aos outros
nutrientes: (1) é um combustível importante para a actividade dos
neurónios e (2) é o único combustível que pode ser usado para formar
ATP em condições de anaerobiose. O metabolismo dos eritrócitos é
estritamente anaeróbio.
Em jejum, a glicagina aumenta de concentração no sangue
e estimula o fígado (e o rim) a produzir glicose.
3- Na estimulação da glicogenólise e da gliconeogénese tem um papel
importante a glicagina (ou glucagon) que é, tal como a insulina, uma
hormona de natureza polipeptídica que não penetra nas células.
4- O receptor da glicagina é uma proteína integral da membrana do
hepatócito. A ligação da glicagina ao seu receptor provoca modificações
na sua conformação que se estendem a todo o receptor, incluindo a porção
que se está voltada para o citosol.
 Met glicog e gliconeog 15 Met glicog e gliconeog 16

6.- Durante as primeiras horas de jejum a glicose vertida no 6.1 - A glicogenólise é idêntica em todos os tecidos, mas só
sangue pelo fígado resulta da degradação do glicogénio no fígado, cortex renal, células β dos ilhéus de Langerhans
hepático (glicogenólise). e intestino delgado existe glicose-6-fosfátase.

1- Na glicogenólise a fosforílase do glicogénio catalisa a fosforólise do

glicogénio que (i) leva à formação de glicose-1-P que (ii), por acção da
mútase das fosfohexoses (fosfoglicomútase) é isomerisada a glicose-6-P.

2- A enzima desramificante catalisa a (i) transferência intra-molecular de

maltotriose e (ii) a hidrólise das ligações α-1,6.

Durante o jejum os tecidos (em geral) poupam glicose e usam outros

combustíveis alternativos (como os ácidos gordos...).

Durante as primeiras horas de jejum o cérebro continua a consumir

preferencialmente glicose.
No fígado, a glicose praticamente deixa de ser oxidada e,
nos músculos, é utilizada em situações de trabalho anaeróbio mas é muito
pouco oxidada em repouso ou em situações de trabalho aeróbio.
 Met glicog e gliconeog 17 Met glicog e gliconeog 18

6.2 - O passo limitador da velocidade da glicogenólise é a Uma das enzimas que é fosforilada pela PKA (cínase A de proteínas) é a
fosforólise: a fosforílase do glicogénio hepática é activada cínase da fosforílase do glicogénio.
quando a glicagina se liga ao seu receptor.
A cínase da fosforílase do glicogénio
A ligação da glicagina ao seu receptor vai provocar catalisa a fosforilação da fosforílase
(1) estimulação da cíclase do adenilato que aumentando a velocidade da fosforólise do glicogénio.
(2) catalisa a síntese de AMPcíclico que
(3) estimula a PKA (cínase A de proteínas ou cínase de proteínas
dependente do AMP cíclico) que
(4) catalisa a fosforilação de muitas enzimas,
activando as que estão envolvidas na formação de glicose e
inibindo as que estão envolvidas no seu consumo.
 Met glicog e gliconeog 19 Met glicog e gliconeog 20

6.3 - Para além de catalisar a fosforilação da cínase da

fosforílase (=activação) a PKA também catalisa a Antes do pequeno almoço,
fosforilação da síntase do glicogénio (=inactivação) e do em consequência da
inibidor-1 (=activação). fosforólise nocturna, o Sr.X
quase já não tem glicogénio
O aumento da actividade da PKA (via aumento do AMPc) implica não só no fígado...
a activação da glicogenólise mas também o bloqueio da síntese do mas os seus músculos contêm
glicogénio. muito glicogénio porque os
(1) A fosforilação da síntase do glicogénio inactiva-a. músculos não são sensíveis à
(2) A fosforilação do inibidor 1 activa-o: ligado à fosfátase 1 impede glicagina.
a actividade hidrolítica (= activadora da síntase) desta enzima.

7.- Após uma noite de jejum os níveis sanguíneos de glicagina

são elevados, os de insulina baixos e a quantidade de
glicogénio hepático é muito reduzida.

A quantidade de glicogénio acumulado em todos os músculos do

organismo é cerca de 4 vezes maior que o acumulado no fígado mas os
músculos não contêm receptores para a glicagina => os músculos não
são sensíveis à glicagina e não há degradação do glicogénio muscular em
resposta à glicagina.

Após uma noite de jejum, apesar de a glicemia estar baixa e o glicogénio

hepático se ter praticamente esgotado, os músculos contêm uma
quantidade elevada de glicogénio.

Após uma noite de jejum, o fígado continua a ser o principal órgão

que verte glicose no sangue mantendo níveis de glicemia de cerca de 4
mM, mas a principal via metabólica para a formação dessa glicose
passa a ser a gliconeogénese.