Libro de Las Microbiologías U. Caldas

RESÚMENES
MICROBIOLOGÍA
 MICOLOGÍA
 BACTERIOLOGÍA
 VIROLOGÍA
PRIMERA EDICIÓN
2016-1
LIBRO DE LAS
MICROBIOLOGÍAS
Estudiantes de Medicina Universidad de Caldas
RESÚMENES MICOLOGÍA
 Resumen Generalidades de los
hongos.
 Resumen Micosis Superficiales y
Las Dermatofitosis.
 Resumen Micosis Sistémicas.
 Traducción Articulo "Fungal
Molecular Pathogenesis: What
Can It Do and Why Do We Need
It?”
MICOLOGÍA
Estudiantes de Medicina Universidad de Caldas
RESUMEN GENERALIDADES DE LOS HONGOS
Hongos: son organismos no fotosintéticos que, por sus características estructurales, en algún
tiempo se consideraron plantas. Pero se diferencian de ellas en que no tienen clorofila, ni hojas, ni
flores.
Son importantes porque se consideran recicladores de la naturaleza, este es el papel más
importante, se encargan de hacer descomposición de materia orgánica, ejemplo (Las hojas que
caen de los árboles que con el tiempo van cambiando de color, se ponen verdes, amarillentas y
luego café) esto se da gracias a que los hongos se encargan de invadir esas hojas y empezar a
hacer reciclaje de los nutrientes, (de los componentes químicos de las hoja) para que se pueda
volver a utilizar esos nutrientes a nivel de la tierra.
Tres grandes variedades de hongos
 Las Csetas (hongo micelial) presentan hifas.

 Los Mohos (hongo micelial) presentan hifas.
 Las Levadura (hongo levaduriforme)
Hongo Micelial (unidad estructural las Hifas), Mohos: presentan una estructura en forma de
colonias y esta se adhieren fuertemente al sustrato al medio de cultivo en el cual se encuentre.
Csetas: hongos parenquimatosos, tienen un tallo y una volva o sombrilla que por debajo tiene
estriaciones donde se localizan las esporas.
Hongo levaduriforme (unidad estructural blastoconidia), se reproducen exclusivamente por un

mecanismo de reproducción asexual conocido como gemación (una célula madre da origen una o
varias células hijas), produce colonias muy semejantes a la de las bacterias. Ejemplos de hongos
levaduriformes:
 Cándida Albicans
 Saccharomyces Cerevisiae (hongo de la cerveza)
(los hongos que poseen melanina) entre más negro el hongo más patógeno es, la melanina es un
potente desactivador de radicales libres, la melanina también inhibe la fagocitosis y le confiera
cierta rigidez a la pared celular que protege al hongo.
Hongo dematiaceos (pheohyphomycetes): aquellos hongos que presentan el pigmento melanina

y producen colonias de color oscuro.
La melanina en los hongos
 Contribuye en la formación de la capsula (en Cryptococcus).

 Se localiza en la pared celular, la hace más densa y menos permeable a algunos
antimicóticos.
 Captan radicales libres (evitando el efecto toxico de estos sobre la célula).
 Protege al hongo del aumento de la temperatura
 Tiene acción de sideróforo (al captar hierro de forma férrica y convertirla a la forma
ferrosa)
Importancia de los hongos en diferentes ciclos biológicos
Resumen “Generalidades de los hongos”. HONGOS Y ENFERMEDADES MICÓTICAS DEL HOMBRE. Pérez Cárdenas E. Primera edición,
Universidad de Caldas centro editorial. 2005. Realizado por Gustavo Delgado López, 2016.
En la agricultura:
 Intervienen en el ciclo del nitrógeno: hacen descomposición del nitrógeno que es

utilizado luego por las plantas para su crecimiento.
 Punto de vista patógeno: generan perdida de cultivo y producen gran impacto en la
cosecha.
En la Veterinaria: producen lesiones y enfermedades a los animales (hongos zoofilicos), los

animales pueden ser reservorios y trasmisores de los hongos a los humanos, (por lo generar estos
hongos son más agresivos y generan una reacción más aguda e inflamatoria en los humanos que
los hongos más adaptados a estos “antropofilicos”).
En la Medicina Humana: producen lesiones y enfermedad en los humanos, los más frecuentes en
infecciones micoticas son los antropofilicos aunque otros hongos como los zoofilicos pueden
causar micosis en los humanos.
A nivel del hombre se producen básicamente 3 tipos de enfermedades micóticas:
 Superficiales
 Subcutáneas
 Sistémicas
También son importantes porque están asociados con las micotoxicocis que es la intoxicación por
hongos. (Csetas).
Estructura celular de los hongos
Núcleo: compuesto por una membrana nuclear, el material genético, se caracteriza por tener un
ADN lineal con cromosomas pequeños.
Membrana celular: es como la membrana eucariota solo difiere en que el principal lípido de la
membrana es el ergosterol y zimosterol en vez del colesterol. Funciones de la membrana celula:
 Proteger el citoplasma
 Transporte activo
 Facilita la formación de la pared celular
(el ergosterol regula negativamente la síntesis de pared celular, y es blanco de muchos

antibióticos)
Pared celular: recubre la membrana, está formada por diferentes moléculas dependiendo el
hongo, la concentración de carbohidratos es de 80-90%, y proteínas de 10%. los principales
compuestos son:
 Polimerosa de hexosa y hexosamina

 Moléculas de N-acetil glucosamina (dan lugar a la quitina)
 Celulosa
 Glucanos
 Mananos
 Galactosa
La pared celular del hongo Micelial
Interna: (Moléculas de N-acetil glucosamina).
Media: (Glucanos) ej: beta 1-6-D glucanos y beta 1-3-D glucanos producen shock endotoxico (las
células del sistema inmune tienen receptores D-glucanos).
Superficial: (Mananos o galactomananos) hacen complejos con las proteínas y generan las
“Manoproteinas” (son el 38-40% de la pared celular), o interaccionan con los lípidos formado
“Fosolipomananos” (son altamente inmunogenos).
La pared en las levaduras está formada por tres capas (en Neuroespora son 4):
 Glucanos amorfos
 Glucoproteínas
 Proteínas
 Fibrilar
Las paredes celulares de las levaduras se diferencian de los mohos, porque su principal
carbohidrato no es la quitina sino Beta-glucanos,
(en los hongos miceliales el crecimiento es apical, por lo tanto, solo hay síntesis de la pared celular
en el extremo de la hifa)
Además de estas estructuras los hongos tienen también mitocondrias, vacuolas, ribosomas
retículo endoplásmico liso y rugoso, poli ribosomas, cristales, microtubulos.
La hifa: es la estructura de los hongos miceliales, puede ser tabicada, parcialmente tabicada o sin
tabiques (cenocítica). Las hifas se caracterizan por tener una gran cantidad de nucleos, (la hifa
tabicada tiene dos estructuras características el doliporo, y el parentesoma).
(las hifas son estructuras en forma de tallo, pueden ser de pocas micras a kilómetros de largo, es
una estructura multicelular donde están presentes, todos los órganos de una célula eucariota y que
cumple las funciones mínimas para que ese hongo se sobreviva).
Partes de las hifas
Zona de crecimientos: se encarga de sintetizar la membrana y la pared celular de los hongos

(quitosoma).
Zona de almacenamiento: se encarga de guardad por medio de vesículas los nutrientes

(carbohidratos, aminoácidos y lípidos).
Zona de senescencia: se encuentra en la pared mas central del hongo, (la hifa va perdiendo
vitalidad)
Tipos de Hifas
Hifa vegetativa: (sostén de las hifas aéreas) le sirve al hongo para tomar los nutrientes y también
como soporte, (los haustorios son prolongaciones hifales que se ponen en contacto con la planta
nutriéndose de ella).
Hifa aérea: estructura que crece por encima del substrato, (las hifas aéreas tienden a asociarse y a
esta asociación se le denomina Micelio)
Hifa reproductiva: da lugar a elementos de propagación ya sean sexuales o asexuales.
(las hifas no tabicadas (cenocítica) solo está presente en el grupo de hongos Cigomiceles)
Función de las hifas:
 Absorber nutrientes
 Proyectarse sobre el sustrato
 Da origen a elementos propagantes
Variantes morfológicas de las hifas: artroconidias (rectangulares), clamidiosporas o

clamidioconidias (redonda).
Crecimiento y nutrición: en las levaduras se observa un aumento en el número de células, en los

mohos hay un crecimiento apical de las hifas y consecuentemente un aumento del tamaño de las
mismas. (su crecimiento depende si se produce en el laboratorio o en la naturaleza).
Características nutricionales de los hongos se clasifican en tres tipos:
 Heterotrófica
 Lisotrófica
 Absortiva
Pueden ser saprobios obligados (se nutren de residuos procedentes de otros organismos),
facultativos obligados o patógenos.
Reproducción
Reproducción asexual (anamorfa o imperfecta): reproducción más importante para los hongos,
puede ser de varias clases:
 Por fragmentación de la hifa: ocurre de manera natural, reproducción clásica son las
(atrosporas). (se liberan artroconidias, son muy livianas, flotan en el aire y fácilmente
podemos respirarlas).
 Por fisión: más frecuente en levaduras.
 Por gemación: se presenta en levaduras. (se produce la yema y a partir de esta va
desarrollándose la nueva célula). (pueden formar unas cadenas de blastoconidias que se
les conoce como pseudomicelios).
 Gemación multipolar: se producen las yemas, (genera hijas en diferentes partes de la
levadura).
 Gemación bipolar: genera el nacimiento de células hijas en dos puntos diferentes de la
célula.
 Gemación unipolar: se produce por un solo lado de la célula madre.
 Por producción de esporas: (propagulo) unidad de propagación, la esporulación se
produce por un proceso de clivaje el protoplasma de la célula.
 Por la producción de conidios: hay una célula conidiogena que da origen a la conidia, la
hifa de donde nace la conidia se denomina conidióforo. (conidia, estructuras no móviles
usualmente se desprenden de donde se formaron).
Blastoconidia: yema que se da en la gemación de un hongo levaduriforme.
Psudomicelios: cadenas de blastoconidas.
Micelio: agrupación de hifas
Sinema: (estructura de reproducción muy parecido al Coremio). los conidióforos están unidos
levantándose en la colonia.
Coremio: (lecho de hifas que permiten el desarrollo de hifas aéreas que producen conidias o
estrucuras de reproducción). las estructuras están más sueltas que en el sinema.
Esporodoquio: los conidióforos se forman en un estroma de hifas en cojín.
Acervulum: el estroma se localiza dentro de una planta.
Picnidio: estructura ovalada que puede presentar una abertura pequeña o no presentarla.
(estructura formada por parénquimas de hifas).
Esclerosio: (bola de hifas que en el interior no se encuentra estructuras de reproducción).

estructura semejante al picnidio, pero no contiene conidióforos.
(cuando las hifas no producen estructuras de reproducción estructuras de reproducción son hifas
estériles)
Clamidiosporas: conidia de tipo talico, de pared gruesa con su citoplasma condensado. Puede ser
terminal (en la punta de la hifa) o intercalar (en cualquier parte de la hifa)
Conidióforos: formación de estructuras especializadas.
 Franide: estructura en forma de botella, a partir de ahí salen cadenas de conidias.

 Esporangio: bolsa que sale de una hifa no tabicada hay una columnela (prolongación de
las hifas) y una bolsa que tiene cientos de esporas llamadas (esporangioesporas).
Reproducción sexual (teleomorfa o perfecta): proceso en el cual hay recombinación del material
genético de dos tipos de hongos, produciendo variabilidad genética, (esta reproducción solo se da
bajo condiciones de estrés como por ejemplo cuando no hay nutrientes). esta reproducción está
compuesta por tres etapas:
 Plasmogamia: fusión de dos protoplasmas en una sola célula, tiene dos núcleos, puede
perpetuarse al generarse división consecutiva de las células. (phylum basidiomycota,
permanece en este estado durante todo su ciclo de vida, presentando hifas dicarioticas).
(en esta etapa el hongo puede durar meses se fusionan dos hifas formando una hifa
dicariotica)
 Cariogamia: (fusión de las membranas nucleares). se fusionan los núcleos, con la fusión se
forma el cigoto el cual es diploide en el número de cromosomas, (los hongos complejos se
demoran un tiempo para llegar a esta etapa)
 Meiosis: (ocurre la recombinación genética). los cromosomas se dividen. (núcleos quedan
con un número haploide). (Crean a un tipo de hongo más resistente al medio externo)
Hongos monoicos (hermafroditas): el hongo tiene los órganos sexuales masculino y femenino.
Hongos dioicos: el hongo tiene los órganos sexuales separados o (indiferenciados).
Gametangios: estructura que contiene los gametos, se dividen en: anteridio (se puede diferenciar
los órganos sexuales masculinos) y oogonio (se puede diferenciar los órganos sexuales femeninos).
(los tipos de esporas que se producen en la reproducción sexual se denominan zigosporas,

ascosporas y basidiosporas; estos tipos de esporas resultan de una forma diferente de
reproducción sexual).
(Ascomycetos) Ascoma o Ascocarpos: asociaciones miceliales producidas en la reproducción por

ascosporas.
Los asocarpos reciben los nombres de:
 Apotecio (estructura muy semejante al coremio)

 Peritecio (tienen una hendidura conocida como “ostiolo”)
 Cleistotecio (bola de hifas cerradas y en el interior se observan las ascas)
(las presentaciones de este tipo de asociaciones pueden servir para identificar el hongo)
Reproducción parasexual: (ocurre en el laboratorio, se le echa al hongo feromonas) se produce la

unión de dos núcleos, (una condición diploide) sin que para ello haya la intervención de
estructuras sexuales. (reproducción vista inicialmente en el laboratorio).
Clasificación: la clasificación micológica se basa en los atributos morfológicos del hongo, esto
incluye:
 Morfología microscópica del anverso la colonia (color, textura, topografía, velocidad de

crecimiento).
 Presencia o ausencia de pigmentos característicos del reverso de la colonia.
 Si hay o no dimorfismo termal, tisular del hongo (temperatura a medio ambiente ya 37°C)
 Morfología microscópica del hongo (tamaño, forma, topografía, y disposición de
unidades reproductoras, estructuras vegetativas o hifales, apéndices de las hifas y
modificaciones hifales, diámetro y tabicacion).
 Crecimiento en medio de cultivo especiales con adiciones de nutrientes y factores de
fructificación.
 Sexualidad del hongo (anamorfo, telomorfo).
Clasificación de los diferentes tipos de conidias producidas por el hongo
Según el origen de la conidia Blastoconida: se observa la conidia antes de la

formación de la pared en la célula madre.
Taloconidias: antes que la conidia empiece a
diferenciarse se forma la pared.
De acuerdo con el origen de la pared de las Holotálica u holoblástica: tiene todas las
conidias capas de la pared celular.
Enteroblástica, enterotálica o enteroártrica:
no lleva todas las capas de las células que le
dieron origen.
Según el tipo de célula conidiógena Célula conidiógena proliferativa: se produce
 Célula conidiógena proliferativa la conidia y esta no aumenta el tamaño.
 Celula conidiógena retrogresiva (pueden ser).
Basáuxica: crece por debajo del conidióforo.
Aerobáuxica: crece por encima del conidióforo.
Simpodium: están pegadas directamente al
conidióforo.
Annélide: tienen una formación en anillo en la
conidia.
Celula conidiógena retrogresiva: las células se
empequeñecen después de la formación de la
conidia.
(pueden ser)
Basipétalas: las conidias más externa es la más
vieja.
Acropétala: las conidias más externas es la
más joven.
Porógena: cuando al formarse la conidia se da
lugar a un poro
Phialide: estructura en forma de botella.
El origen de los hongos: hoy se considera que los protozoos son los ancestros de los hongos
debido a las características morfológicas de los mohos de cieno.
Los hongos en la naturaleza: los hongos son extremadamente adaptable a las diferentes
condiciones ambientales que se le presenten (se consideran recicladores biológicos), la única
condición que necesita los hongos para crecer es que tengan un poco de substrato orgánico y
humedad. Gran cantidad de hongos han evolucionado, muchos son saprobios, pero algunos son
parásitos de plantas, animales y humanos. Pero también hay hongos hay hongos que son
benéficos como es el caso de aquellos que se utilizan para producir antibióticos como la penicilina,
la actinomicina etc.
Característica principal delos diferentes phyla de los hongos
Phyla Características
Zigomycota  Micelios no tabicados (cenocíticos).
 Reproducción asexual por esporangios.
 Reproducción sexual por cigosporas.
 1% de las especies de hongos.
 Nucleó haploide.
 Algunas especies presentan rizoides y
estolones.
Ascomycota  Reproducción sexual por ascosporas, ascas
y ascomas (ascocarpos).
 Reproducción asexual por conidiacion.
 Pared celular presenta dos capas.
 Un 50% por ciento de los hongos conocidos
pertenecen a este phylum. 80% de los
patógenos pertenecen a este fhylum.
 Dentro de sus clases están los
Hemiascomycetes, en los que se agrupan
todas las levaduras.
 Septos Hifales usualmente con un solo
núcleo.
 Presencia de cuerpos de Woronin
Basidiomycota  Reproducción sexual por basidios
(basidiosporas).
 gran parte de los basidiomicetos
patógenos son levaduras, estas levaduras
son diferentes de las producidas por
ascomicetos.
 Reproducción asexual por diferentes tipos
de conidiación.
 Muy semejantes a los ascomycetos en su
forma anamorfica.
 Septos hifales dicarioticos.
Deuteromicetos  No se les ha encontrado reproducción

(hongos mitospóricos) sexual.
 Se les denomina hongos imperfectos.
 Hongos a los que no se les a encontrado
conexión con los phylia Ascomycota o
Basidiomycota.
 Muy similares en sus estructuras
anamórficas a los ascomicetos y
basidiomicetos
 Tiene más de 1500 especies de hongos,
siendo el segundo en más frecuencia.
ENFERMEDAD AGENTE ETIOLÓGICO FACTORES PREDISPONENTES CARACTERISTICAS SITIO LESIÓN
LESIONES
PITIRIASIS Malassezia furfur Desnutrición 15 días (incubación) Tórax
VERSICOLOR Malassezia ovalis Uso de glucocorticoides Pequeñas Espalda
Flora comensal Malassezia pachydermatis Uso de aceites y lubricantes Hipopigmentas (nuevas) Abdomen
Crónica Predisposición genética Hiperpigmentas (antiguas) MsSs
Infecciones crónicas Descamativas Cara (áfrica)
Inmunosupresión Mapiformes (centrifugas)
Hiperhidrosis
Embarazo
Estrías
Uso de ropa sintética
Anticonceptivos orales
T. NEGRA Hortaea werneckii Hiperhidrosis (no hay más 10-15 días (incubación) Palma izquierda
factores) Máculas Dedos
NO dolor Mentón
No descamativas Tórax
No elevadas Planta del pie
Crecen centrífuga
PIEDRA BLANCA Trychosporum cutaneum Diabéticos Nódulo en el pelo (1.5 mm) Pubis
(América) SIDA Son translucidos, blandos Axila
Trychosporum capitatum Hiperhidrosis Color blanco a rosado-verde
(Europa) Mala higiene personal a café
Infección inicia cerca al
folículo
Hay hasta 10 nódulos/1 pelo
Debilita y se rompe
PIEDRA NEGRA Pedraia hortaea Uso de peines, broches Nódulo en parte distal del
Compartir cosméticos pelo (0.4 mm)
Compartir recipientes para lavar el Arenosos
pelo Duros
Color café a negro
Resumen “Micosis Superficiales y Las Dermatofitosis”. HONGOS Y ENFERMEDADES MICÓTICAS DEL HOMBRE. Pérez Cárdenas E. Primera edición, Universidad de Caldas centro editorial. 2005. Realizado
por Daniela Daza Tunubalá. 2016.
Infección inicia debajo de la
cutícual, vaina debilita,
rompe, envuelve el pelo
T. CAPITIS Microsporum canis reemplaza a: Pelo más pequeño en hombres Pápula Cabeza
ECTROTIX M. audouinii Hacinamientos Eritema Tronco (alergia
Después se aísla: Uso de baños públicos Escamas por
Trychophyton mentagrophytes Compartir prendas de uso Pelo color gris dermatofitides)
Epidermophyton floccosum personal Tiña en parche gris Vesiculas
Trauma Pelo se rompe cerca al No dolor
Maceración de la piel folículo. Prurito
La humedad Prurito intenso-alopecia Eritema nodoso
Hiperhidrosis (crónicas) (MsIs)
Sanan espontáneamente
T. CAPITIS Trychophyton tonsurans Luz solar Pequeñas
ENDOTRIX (Mediterráneo-América) Rompen menos pelo
Crónica benigna Trychophyton violaceum (Medit- Nivel del cuero cabelludo
Toda la vida Asia) Deja ver conidias
Tiña de puntos negros
Placas anguladas y forman
polígonos
Descamación moderada
Inflamación
Querión (raro) T. tonsurans
T. FAVOSA Trychophyton schoenleinii Variedad de tiña capitis Pequeña Cuero cabelludo
T. violaceum Amarillenta Piel glabra
Microsporum gypseum Subcuticular Uñas
Eritematosa-seborrea
(parches)
Exudado con olor a queso o
rata.
Forma leve: enrojecimiento
cuero cabelludo
No perdida del cabello
Forma de escútulas:
Perdida del cabello
Forma
Pérdida extensa del cabello:
Invasión 3/3 parte cuero
cabelludo con borde activo y
centro escamas sano.
Piel glabra:
Vesiculares
Papulares
Vesiculo-escamosas
T. CORPORIS Trychophyton rubrum (más Contacto directo 1-3 semanas (incubación) En la piel glabra
frecuente) Anillos Fómites como toallas, muebles. PRURITO en el estrato
concéntricos Diseminación de escamas Inocula capa cornea piel córneo
Trychophyton mentagrophytes Lesiones anulares
Microsporum canis (sala cunas) Anillos concéntricos
M. audouinii (guaderías) (tiempo)
Centro lesión sana
Trychophyton tonsurans
Otras escamas o vesículas
Epidermophyton floccosum:
Forma seca descamativa:
Eczema marginatum Parches anulares
Eritema maculopapular Pequeña-elevada
Borde serpiginoso Márgenes rojos-Edema
Área central hiperemica. Lesión agranda (tiempo)
Centro tiene escamas
Sana espontaneo o crónica
Forma vesicular:
Vesículas
Rompen forman costra
hiperpigmentada
Invade folículo piloso
Resuelve espontanea
T. IMBRICADA Trychophyton concentricum Contacto con la madre Maculopapulas de color café Cara (1ra lesión)
Parte central lesión: Respetan cara,
Tiene escamas despegadas cuero cabelludo,
Fisuras a la periferia
Borde elevado uñas (con el
Prurito tiempo)
No eritema
No irritación
Anillos polimórficos y
policiclicos (con años)
T. CRURIS Epidermophyton floccosum Maceración de la piel Pequeña-inflamada-redonda Inicia cara
(Conocido) Uso de ropa interior sintética Disemina: circinada- interna de muslo
Trychophyton rubrum (más Humedad serpiginosa izquierdo-otro
frecuente) E. floccosum: muslo
T. mentagrophytes Áreas levantas (simétricas)
Vesículas Escroto
Exudado seroso Pene
Porción central roja y Región glútea
escamosa. Pubis
Lesiones agudas: T. rubrum:
Eritema alto cintura, nalgas,
Prurito intenso piernas
Lesiones viejas: T.
Forma de placa mentagrophytes:
Liquenificadas y pecho, espalda,
pulverulentas piernas y pies.
Nódulo en las nalgas-
abdomen-muslos. 15 mm
Liberan pus-ulceran
T.UNGUIUM Trychophyton rubrum (conocido) Deportistas (natación) Forma subungueal: Uñas de los pies
(10%) T. mentagrophytes (EU- Europa) Uso de tenis Distal (más común) y o de las manos
Marcador temprano de Epidermophyton floccosum (EU- proximal (tres o más uñas)
VIH (Forma Europa) Distal: Inicia hiponoquio e Daño masivo
subungueal es su invade lecho ungueal pérdida total de
forma próximal) Onicolisis (hiperqueratosis) la uña (pacientes
Fisuras en la uñas con SIDA)
Color amarillo-café a negro
Próximal:
Hiperqueratosis
Onicolisis
Leuconiquia
No resolución espontánea.
Curación con recaídas
Leuconiquia micótica
Manchas opacas punteadas e
irregulares-Color blanco
NO compromiso de tejido
vivo (placa ungueal)
Duran muchos años pasan
desapercibidas
T. BARBAE Trychophyton mentagrophytes Higiene inadecuada de cuchillas Forma superficial: Lesiones únicas:
(Epidemia) T. verrucosum Descamación central maxilar inferior
T. schoenleinii (áreas endémicas) Borde Vesiculo pustular Lesiones varias:
T. rubrum (poco frecuente- Alopecia en centro lesión en toda la barba
autoinocula) Compromiso leve folículo
T. violaceum piloso
Menos severa (T.rubrum)
Microsporum canis (poco
Forma profunda:
frecuente)
Pústulas profundas
Lesiones nodulares
(semejantes al Querión)
Inicio hay pus
Resolución espontánea:
Pelo barba se cae y deja
alopecia permanente y
cicatriz.
Crónica: Induraciones
verrugosas, color rojo,
adenopatía cervical fiebre
moderada y malestar
general.
T. MANUN Trychophyton rubrum Maceración de piel interdigital Forma Hiperqueratosica Palmas
(Ocupacional) Trychophyton mentagrophytes Humedad excesiva difusa Dedos
Epidermophyton floccosum Anomalías anatómicas Forma exfoliativa Dorso de la
Forma vesicular mano
Forma en parches
Forma eritematosa
descamativa
T. PEDIS Trychophyton mentagrophytes Deficiencia de higiene Forma intertriginosa crónica Dedos y planta
(zapatos 2) Utilización de áreas comunes Forma Hiperqueratosica de los pies
(áreas de uso común) Entrenamientos papuloescamosa
Trychophyton rubrum (zapatos Uso de calzado cerrado Forma vesicular
1) Humedad Forma ulcerativa aguda
Epidermophyton floccosum Calor excesivo
Maceración de la piel (deportistas)
Trychophyton violaceum(poco
frecuente)
Trychophyton tonsurans (poco
frecuente)
RESUMEN MICOSIS SISTÉMICAS
Las infecciones sistémicas por hongos se han clasificado en dos categorías:
1. Micosis sistémicas producidas por hongos patógenos:

 Histoplasmosis
 Paracoccidioidomicosis
 Coccidioidomicosis
 Blastomicosis
2. Micosis oportunistas:
 Aspergilosis
 Neumocistosis
 Criptococosis
 Zigomicosis
 Candidiasis
(el hongo involucrado es de baja patogenicidad, la gravedad de la enfermedad depende de la

resistencia disminuida del hospedero).
Micosis sistémicas producidos por hongos patógenos

Aquellas enfermedades que son producidas por especies de hongos que inducen enfermedad en
personas normales cuando el inoculo es de un tamaño suficiente para producir la enfermedad.
Gran parte de estas infecciones son asintomáticas (90%), o producen síntomas parecidos a un
resfriado y de corta duración, desapareciendo espontáneamente; pero en algunas personas la
enfermedad puede convertirse en un proceso crónico donde hay una reacción granulomatosa
crónica muy parecida a la tuberculosis.
(los hongos productores de esta enfermedad, exhiben unas formas de transición “dimorfismos”,
presentando levaduras u otras estructuras, donde el cambio es controlado principalmente por los
cambios de temperatura).
El pronóstico, la patología y la respuesta al tratamiento son similares en todas estas

enfermedades, así como también los métodos de diagnóstico.
Histoplasmosis
(enfermedad granulomatosa de distribución mundial) causada por:
 Histoplasma capsulatum var capsulatum

 Ajellomyces capsulatum (estado telomorfo)
La enfermedad se adquiere por inhalación de esporas del hongo, (el tamaño del inoculo está
directamente relacionado con las manifestaciones clínicas de la enfermedad).
Distribución: el hongo se encuentra en suelos contaminados con materia fecal de murciélagos y de

algunas aves (guano de murciélagos, mirlos, gaviotas y estorninos) ya que son ricos en nitrógeno
lo que facilita su desarrollo. El hongo para su crecimiento necesita una humedad entre el 67 – 87%
y una temperatura entre 22-29°C.
Resumen “Micosis Sistémicas”. HONGOS Y ENFERMEDADES MICÓTICAS DEL HOMBRE. Pérez Cárdenas E. Primera edición, Universidad
de Caldas centro editorial. 2005. Realizado por Gustavo Delgado López, Natalia Marín Buitrago, Daniela Castro Becerra, Paula Juliana
Walteros Reyes. 2016.
En Colombia se han detectado focos de histoplasmosis en el Valle del Cauca, Tolima,
Cundinamarca, y en Choco.
La pared celular del hongo está compuesta por:
 Alfaglucanos (varían dependiendo la forma del hongo)

 Betaglucanos (varían dependiendo la forma del hongo)
 Quitica (capa interna)
 Galactomananos (polisacárido antigénico)
La capa de quitina (esqueleto de la pared celular) le confiere soporte y estructura al hongo, en la

forma levaduriforme encontramos los alfa-1,3-glucanos, los hidratos de carbono y lectinas son la
base del reconocimiento de los histiocitosis.
Proteínas de la pared celular
 Proteínas HSP 70 (de shock térmico)

 Antígeno M (genera anticuerpos, estos nos dan una idea de una previa infección o una
infección crónica)
 Antígeno H (los anticuerpos que produce se extienden 1-2 años luego de resolver la
infección)
Características clínicas: las macroconidas del hongo entran a los pulmones por inhalación, donde
son fagocitadas por los macrófagos, se convierten en levaduras produciendo de esta manera una
diseminación hematógena rápida y transitoria.
(en los pulmones el hongo pasa de estado micelial a levaduriforme entre 1-3 semanas o 5-18 días)
La enfermedad se ha clasificado en tres grupos dependiendo de las características del huésped:
 Enfermedad benigna
 Enfermedad oportunista
 Fibrosis aberrante e hipersensibilidad
Enfermedad benigna
Se presenta en las personas que no padecen ninguna enfermedad subyacente (se ha clasificado
según el tamaño del inoculo):
1. Enfermedad subclínica: en el 95% de los pacientes, se genera por la inhalación de pequeñas

cantidades del hongo, (frecuente en zonas endémicas, la infección se detecta gracias a que la
prueba de histoplasmina da positivo).
2. Enfermedad sintomática: se ha clasificado en 3 formas:
 Enfermedad leve: es un síndrome muy semejante a un resfriado, (se produce tos no
productiva), es la causa más común de la “fiebre de verano” en niños. (los síntomas
desaparecen entre los 3 primeros días y la tercera semana y solamente es necesario una
terapia de soporte).
 Enfermedad moderadamente severa: (se da en pacientes adultos que no se han expuesto
a histoplasma), (se asocia también con complicaciones de algunas enfermedades
respiratorias “resfriado fúngico del adulto”), se presenta todos los síntomas de la
enfermedad leve, pero en forma más grave, además se presenta sudoración nocturna,
pérdida de peso, cianosis y hemoptisis ocasional. (en algunas ocasiones se aísla
histoplasma en el esputo o en medula ósea del paciente).
 Forma primaria cutánea: (muy rara, es más frecuente en personal de laboratorio que
manipula cultivos del hongo) se caracteriza por la presencia de ulceras chancriforme
indoloras con adenopatía cervical.
3. Histoplasmosis epidémica: se produce al inhalar grandes cantidades de las conidias del hongo.
(Se le conoce como “fiebre de las cuevas” o “pneumonía atípica primaria”). Los pacientes
sufren de fiebre leve, pérdida de peso y áreas focales de diseminación (colonización de varios
órganos). Se han dividido en dos grupos:
 Histoplasmosis epidémica primaria: (los síntomas aparecen entre 10-18 días) se presenta
tos, malestar escalofríos, mialgias, síntomas inespecíficos (mas relacionados con un
resfriado común). El paciente puede desarrollar hipersensibilidad a los antígenos del
hongo. en los pulmones encontramos hipertrofia de nódulos linfáticos. (las lesiones
pulmonares desaparecen al cabo de 2 a 3 meses).
 Histoplasmosis aguda por reinfección: (las manifestaciones clínicas se presentan en un
periodo de 3 a 7 días) se da en pacientes que han tenido una experiencia previa con el
hongo, se presenta los mismos síntomas de la epidémica primaria, pero además
encontramos nódulos intersticiales que generan granulomas.
Enfermedad oportunista
Se presenta en pacientes que padecen factores predisponentes o anomalías subyacentes como la

inmunodeficiencia, (se presentan dos tipos de enfermedad la “forma pulmonar crónica” y la
“forma diseminada):
1. Forma diseminada: (se produce en pacientes con anomalías del sistema inmune celular),
ocurre en personas muy jóvenes que tienes cáncer linfopoyético o hematopoyético, o en
pacientes con SIDA, la enfermedad puede ir acompañada de shock, depresión respiratoria,
falla renal, hepática y coagulopatía. Este tipo de histoplasmosis se diagnostica cuando se
encuentra cultivos del hongo positivos fuera de los pulmones, (la presencia de este tipo de
enfermedad puede indicar la presencia del SIDA en un paciente). La forma diseminada se ha
clasificado en 4 tipos según la característica de la enfermedad y la edad del paciente:
 Enfermedad fulminante en niños: (se presenta mayormente en niños menores de 1 año)
el paciente presenta fiebre, malestar, anorexia, pérdida de peso, hepatoesplenomegalia.
Se ha encontrado que los niños que sufren de este tipo de enfermedad tienen deficiencia
del sistema retículo endotelial. (si el paciente no se trata muere al cabo de 2 a 10
semanas después de haberse infectado).
 Enfermedad moderada crónica en adultos: (las lesiones pueden o no involucrar a los
pulmones, peros siempre se presenta hepatoesplenomegalia), el paciente presenta fiebre
baja, intermitente, pérdida de peso y debilidad. La enfermedad tiene una evolución
crónica (puede conducir a la muerte entre 6 a 12 meses). En algunas circunstancias los
recién nacidos y niños pueden manifestar este síndrome.
 Enfermedad leve crónica en adultos: (la forma diseminada más común, su curso es lento
y prolongado), en el 75% de los afectados se presentan ulceras orofaríngeas, dolorosas,
que desencadenan agrandamiento de las cuerdas bucales y disfonía, también se
encuentra nódulos no ulcerados en la lengua (pueden ser semejantes a carcinomas). Un
50% de estos pacientes desarrollan hepatomegalia y un 30% esplenomegalia. (Este tipo
de enfermedad es más frecuente en hombres que en mujeres).
 Forma fulminante en el adulto: (fatal en pacientes inmunosuprimidos, se desarrolla
rápidamente), no hay ningún síntoma característico de esta enfermedad, pero se
presenta fiebre, levaduras en medula ósea y sangre periférica. En las personas con SIDA
se genera fiebre, debilidad, coagulopatía y en un 50% de ellos se presentan síntomas
respiratorios.
2. Histoplasmosis pulmonar crónica:
 Colonización de anomalías estructurales: la presencia de defectos anatómicos o
anomalías del desarrollo de los pulmones juegan un papel muy importante que
permiten la colonización del hongo. (la enfermedad puede presentarse de dos formas
cavitaria y no cavitaria).
La forma cavitaria: evoluciona de forma paralela a una enfermedad debilitante, las
lesiones no desaparecen con el uso de antimicóticos, esto solo ocurre cuando la
enfermedad de base se resuelve. (puede llevar a la muerte por el deterioro de la
función pulmonar).
La forma no cavitaria: (más frecuente en niños), se produce masas mediastinales,
neumonitis intersticial, neumonitis segmental y no segmental, evolucionando a
necrosis porinfarto del tejido.
(la histoplasmosis pulmonar crónica es serológicamente positiva en el 90% de los casos por
fijación del complemento más que por inmunodifusión)
 Enfisema de fumadores y procesos migratorios: se produce sobre lesiones

preexistentes que son colonizadas por el hongo: infección de pequeños espacios de
aires enfisematosos que conducen a neumonitis intersticial, (la lesión sana por
encapsulación y desaparece o se rompe produciendo diseminación de los Ag de
histoplasma por el árbol bronquial causando neumonitis segmental transicional, que
se resuelve en pocos días pero deja áreas necróticas semejantes a infartos).
 Histoplasmosis cavitaria: se produce por la infección de grandes espacios. Genera
una enfermedad progresiva donde se encuentran principalmente en los bordes de la
cavidad microorganismos con baja velocidad de multiplicación.
Fibrosis aberrante e hipersensibilidad
Estas lesiones se caracterizan por sanas por encapsulación, contracción y calcificación. La lesión
primaria es tuberculoide tipo granuloma, con una gran cantidad de histiocitos que se van
transformando en células epitelioides; hay necrosis caseosa en el centro de la lesión, y allí el
hongo permanece viable pero inactivo por años. (en otros pacientes puede producirse lesiones en
forma de moneda, histoplasmomas, fibromas mediastinales, fistulas cutáneas y granulomatosis
broncocéntrica).
1. El histoplasmoma: masa fibrosa que se desarrolla alrededor de un foco primario al formar
capas concéntricas de colágeno y calcificación, su velocidad de crecimiento es de 1 a 2mm
por año, y alcanza un tamaño de 3 a 4 cm entre 10 a 20 años. Algunos histoplasmomas se
agrandan de manera rápida produciendo compresión pulmonar, (en la mayoría de los
casos se localiza en la periferia del parénquima y no produce un daño significativo, pero a
veces se desarrolla en sitios críticos y se producen complicaciones).
(con el tiempo el histoplasmoma cesa en su crecimiento y se calcifica, si esto no ocurre es
necesario someter al paciente a cirugía).
2. Fibrosis mediastinal y granulomatosis:

 la formación de granuloma mediastinal producen coalescencia y fibrosis excesiva,
el sitio primario de la lesión son los nódulos linfáticos hiliares o mediastinales que
se agrandan produciendo estenosis y compactasion lo que requiere de cirugía, (la
anfotericina B y otros antimicóticos no sirven para disminuir su tamaño).
 La granulomatosis broncocéntrica produce estenosis e impactacion mucoide,
(generado por la formación de granulomas).
Diagnóstico diferencial
Enfermedad pulmonar; (semejanza desde el punto de vista radiológico y sintomático):
 Tuberculosis
 Actinomicosis
 Sarcoidosis
Forma diseminada;
 Leishmaniosis visceral
 Mononucleosis infecciosa
 Brucelosis
 Malaria
Diagnostico por el laboratorio
Examen directo: (de poca utilidad), en el esputo, en cepillados bronquiales o en biopsias se

pueden demostrar las levaduras dentro del macrófago utilizando coloraciones como:
 Wrigth
 Diff-Quick
 Gomorio
 PAS y Giemsa
 Plata metenamina
Cultivo: se utiliza el Sabouraud y el Micocel como medio de cultivo, sin embargo, puede ser más
efectivo para el aislamiento el medio de Smiyh y Goodman. En los pacientes con enfermedad
diseminada, el porcentaje de pacientes positivos por cultivo es del 90%, y en los pacientes con
histoplasmosis pulmonar crónica es del 60%. (los cultivos se incuban por 3 a 6 semanas a
temperatura ambiente y a 37°C, se puede observar colonias blanquecinas o de color café en la fase
micelial y las macroconidias tuberculadas, pueden ser sugestivas del histoplasma).
La identificación inequívoca del hongo, requiere la conversión de la fase micelial a la fase

levaduriforme.
Pruebas inmunológicas:
 Inmunodifusión doble; (puede a ver reacciones cruzadas con sueros de pacientes con
leishmaniosis)
 Fijación del complemento
 Radio inmunoanalisis (RIA)
 Aglutinación en látex; (produce falsos negativos en personas con histoplasmosis crónica)
 Radioinmiuensayo; (detecta Ag polisacáridos de Histoplasma en sangre, orina y fluidos de
lavado broncoalveolar)
Biopsia: (uno de los métodos más utilizados para el diagnóstico de histoplasmosis), se empieza a
buscar en los macrófagos y células gigantes la presencia de levaduras compatibles con el hongo.
(la coloración de Gomori es la más utilizada para visualización de la forma levaduriforme, se
encuentra levaduras de color café oscuro). La biopsia se toma en:
 Sistema retículo endotelial

 Medula ósea
 Sangre
 Tejido en el cual se produjo la sesión
Reacción intradérmica: se utiliza la histoplasmina, su valor diagnostico solo es confiable en

menores de 10 años, y en pacientes que se positivizan luego de ser negativos en un periodo corto
de tiempo. (la histoplasmina puede servir para estudios epidemiológicos).
HISTOPLASMOSIS
(Sífilis de los hongos)
(enfermedad granulomatosa de distribución
mundial)
Agente etiológico  Histoplasma capsulatum var capsulatum
 Ajellomyces capsulatum (estado telomorfo)
Adquisición Inhalación de esporas del hongo,
(el tamaño del inoculo está directamente
relacionado con las manifestaciones clínicas de la
enfermedad).
Distribución Suelos contaminados con materia fecal de
murciélagos y de algunas aves. (guano de
murciélagos, mirlos, gaviotas y estorninos)
Población de riesgo Personas que:
 Limpian silos
 Desyerban parques
 Limpian detritus de gaviotas
 Limpian nidos de mirlos
Crecimiento del hongo Humedad 67-87% - T° 22-29 °C
Genero Afecta ambos géneros y es (no racial)
Características clínicas Enfermedad benigna
(Lesiones asintomáticas o residuales en pulmón y 1. Enf subclínica
otros órganos) 2. Enf sintomática
a. Enf leve
b. Enf moderadamente severa
c. Forma primaria cutánea
3. Histoplasmosis epidémica
a. Hist epidémica primaria
b. Hist aguda por reinfección
Enfermedad oportunista
1. Forma diseminada
a. Enf fulminante en niños
b. Enf moderada crónica del adulto
c. Enf leve crónica del adulto
d. Forma fulminante del adulto
2. Histoplasmosis pulmonar crónica
a. Colonización de anomalías estructurales
b. Enfisema de fumadores y procesos
migratorios
c. Histoplasmosis cavitaria
Fibrosis aberrante e hipersensibilidad
1. Histoplasmoma
2. Fibrosis mediastinal y granulomatosis
Diagnostico por laboratorio Examen directo: Esputo, cepillados bronquiales.
Poca utilidad: -Tamaño del hongo
-Está dentro de los Mo’
Utiliza: Giemsia, Wrigth, Diff-Quick, Gomori se ven
levaduras dentro de los macrófagos (Mo’)
Cultivo: 3-6 semanas T° amb- 37°C
-Sabouraud y Mycosel
-Smith y Goodman (efectivo para aislamiento del
medio)
-Enf diseminada 90% +
-Hist pulmonar crónica 60% +
-Enf autolimitada 10% + (baja utilidad)
Sugestivo: Colonias blanquecinas o de color café en
fase micelial y macroconidias tuberculadas.
Biopsias: (Coloración GOMORI)
Más utlizado para dx enfermedad
-Busca levaduras dentro de Mo’
-Tejidos frecuentes:
Sist reticuloendotelial, médula ósea y sangre y
donde está la lesión.
-Tiñe levaduras color café, mirando vacuola
intracitoplasmática.
Sugestivo: levaduras unigemantes de 2-5
micrometros de diámetro
(enfermedad pulmonar)
-Tuberculosis
-Actinomicosis
-Sarcoidosis
(Forma diseminada)
-Leishmaniosis visceral
-Mononucleosis infecciosa
-Brucelosis
-Malaria
Pruebas inmunológicas Inmunodifusión doble: seroconversión <1% Sin

epidemia
Fijación del complemento:
seroconversión +o-5% Sin epidemia
Radioinmunoanálisis
Exposición aguda:
Elevan Ac 4-6 semanas (micelial-levad)
Disminuyen 2-5 años indetectables
90% + en pac con síntomas
-Ac en LER sugestiva Hist meníngea
-Títulos > 1:32 evidencia presuntiva
-Ag fase micelial detecta los Ac fácilmente en
pacientes con SIDA que el Ag de la fase
levaduriforme
Limitaciones:
Falsos positivos y negativos
Reacciones cruzadas
Aglutinación en latex:
Sensibilidad en enf aguda primaria
Falsos – en histoplasmosis crónica
Radioinmunoensayo:
Método rápido dx de histoplasmosis en pacientes
con SIDA
Detección Ag polisacáridos en sangre (50%), orina
(90%).
Paracoccidioidomicosis
Lesión de evolución sub aguda o crónica, se manifiesta en el pulmón, piel, mucosas, ganglios
linfáticos y glándulas suprarrenales. (la enfermedad se adquiere por la inhalación del hongo
“esporas o conidias” que llegan hasta los alveolos donde se convierten en levadura al cabo de
pocas horas) Causada por:
 Paracoccidioides brasiliensis (hongo dimórfico)
La forma micelial del hongo es infectante, mientras que la fase levaduriforme es la fase que
establece la infección.
En la forma levaduriforme se caracteriza por presentar en su pared:
 Alto contenido de quitina

 Alfaglucanos
 Diámetro 10-60 micras
Distribución: la enfermedad es frecuente en zonas húmidas y acidas. (en Colombia se encuentra

principalmente en la zona cafetera), el hongo se ha aislado en el guano de murciélago, pero no en
el intestino de este. Es una enfermedad restringida a latinoamerica. (la paracoccidioidomicosis es
frecuente en las personas que trabajan en el campo y realicen “actividades agrícolas” y que
habitan en áreas suburbanas o rurales).
La relación hombre-mujer es de 14:1, siendo más frecuente en hombres.
Patogenia de la enfermedad:
 Factor de virulencia del hongo

 Cantidad de microorganismo infectante
 Componentes de la pared celular (glucanos y glucomananos)
 Fase levaduriforme
Características clínicas: la enfermedad tiene una forma limitada que desaparece

espontáneamente pero también presenta formas crónicas y diseminadas, estas manifestaciones
clínicas dependen fuerte mente del estado inmunológico de la persona, (en el joven la
paraccocidioidomicosis tiene un curso sub agudo con tendencia a la diseminación mientras que en
el adulto tiene una evolución crónica).
Las formas clínicas de la enfermedad se dividen en:
 Forma juvenil
 Forma crónica del adulto (unifocal o multifocal)
Forma juvenil
Se presenta en niños o menores de 26 años de edad, compromete principalmente le sistema

retículo endotelial, se genera adenopatía cervical, espleno o hepatomegalia (implica un
compromiso moderado), también se puede presentar la forma diseminada en la que hay lesiones
en varios sitios y trombos sépticos, el compromiso pulmonar es desapercibido (el pronóstico es
más severo y tiene un curso más corto). (la presencia del hongo en estos pacientes se asocia con
algunas enfermedades que comprometen la inmunidad celular).
Enfermedad crónica del adulto
Es de curso lento dura meses o años, se da en el 90% de los pacientes, afecta a hombres de 30 o
más años de edad. (dependiendo si hay diseminación o no se clasifica como unifocal o multifocal).
1. Forma unifocal: (la sintomatología se produce a nivel pulmonar únicamente), encontramos

tos, expectoración, dolor torácico, disnea, hemoptisis, fiebre y cambios radiográficos, se puede
observar infiltrados blandos usualmente bilaterales, fibrosis intersticial y alteraciones
cardiopulmonares severas ej (“core pulmonar”).
(desde el punto de vista inmunológico, los pacientes presentan una inmunidad celular
conservada o ligeramente deprimida, con producción normal de Ac)
2. Forma multifocal: hay manifestaciones en diferentes órganos y tejidos, se presenta lesión en
las glándulas suprarrenales, piel, mucosas y ganglios linfáticos, según su localización
encontramos compromiso extenso del parénquima pulmonar e hiperpigmentación de la piel.
(la causa de la consulta es la “lesión de la mucosa oral” hay aflojamiento y perdida de los
dientes y el aspecto general de la boca se le da el nombre de “boca de tapir”).
En el SNC paracoccidioides se puede localizar en las meninges, la corteza y el cerebro,
produciendo lesiones pseudotumorales, en el sistema vascular produce obliteración llevando a
trombosis y en sistema óseo encontramos lesiones osteolíticas asociado con obsesos
subcutáneos frecuentes en jóvenes.
(los pacientes con esta forma de la enfermedad presentan una inmunidad celular muy
comprometida).
3. La forma residual: son lesiones que quedan como secuela de la actividad micótica,
encontramos principalmente la “fibrosis pulmonar”, acompañada de core pulmonar, afonía
disfonía y estenosis de la glotis y traque por cicatrización acompañada de retracción.
Diagnostico por laboratorio
Examen directo: se observa la fase levaduriforme del hongo en el esputo, exudados de las ulceras
o de las fistulas ganglionares y en los raspados de las lesiones nodulares, la cual es típica por la
presencia de varias gemaciones con base de implantación angosta. (la presencia de estas
múltiples gemaciones da lugar a la apariencia de un “timón de barco”).
Cultivo: se cultiva con una temperatura entre 25-37°C, la colonia a 25°C es de lento crecimiento
(1-3 meses), se observan “filamentos septados”, clamidosporas, microconidias e hifas en espiral.
El agar de levadura es superior al agar sangre. (no debe emplearse “ciclohexamina”, en este
estado el hongo es sensible a ella).
Biopsia: (las levaduras se localizan dentro de los macrófagos y células gigantes o también
extracelularmente), con “hematoxilina-eosina” se puede observar el hongo en cortes histológicos,
pero con plata de metenamina y PAS se ve mucho mejor la pared del hongo.
 Inmunodifusíon en gel de agarosa al 1% (su sensibilidad mejora en un 95% si se utiliza Ag de la

fase levaduriforme)
 Fijación del complemento (el 85% presenta reacción cruzada con “hitoplama”, la aparición de
Ac que reaccionan en esta prueba es tardía, títulos de 1:8 indican infección, mayor indica
diseminación)
 Inmunoblot ligado a enzimas
 Inmunoensayo enzimático
(las ultimas 2 utilizan Ag clonados de “paracoccidioides” (proteínas de 27 y 43 Kd) para detectar

Ac contra el hongo, la sensibilidad es del 93% y la especificidad del 100%).
Intradermorreacción: se utiliza la paracoccidiodina, la prueba es poco sensible. (el 40% de las

personas infectadas no reaccionan).
(depende del tipo de manifestación de la micosis);
Manifestaciones pulmonares;
 Tuberculosis
 Histoplasmosis
 Coccidioidomicosis
Manifestaciones ganglionares;
 Linfoma de Hodgkin
 Tuberculosis
Manifestaciones cutáneas;
 Leishmaniosis
 Actinomicosis
 Blastomicosis
 Lupus
 Tuberculosis
 Esporotricosis
Manifestaciones en la mucosa;
 Leishmaniosis
 Histoplasmosis
 Herpes
PARACOCCIDIOIDOMICOSIS
(Blastomicosis suramericana)
Agente etiológico  Paracoccidioides brasiliensis (hongo
dimórfico)
Adquisición por la inhalación del hongo “esporas o conidias”
que llegan hasta los alveolos donde se convierten
en levadura al cabo de pocas horas.
Distribución Zonas húmidas y acidas. (en Colombia se encuentra
principalmente en la zona cafetera), el hongo se ha
aislado en el guano de murciélago, pero no en el
intestino de este.
Endemia:
-Brasil
-Colombia (120 casos)
-Venezuela
Población de riesgo Edad: 30-50 años
Sexo: 14:1 (H-M)
Áreas rurales (Campesinos)
NO presenta brotes epidémicos
Crecimiento del hongo Temperatura entre 25-37°C
Genero La relación hombre-mujer es de 14:1, siendo más
frecuente en hombres.
Características clínicas Tiene una forma limitada (desaparece
espontáneamente) pero también presenta formas
crónicas y diseminadas,
Dependen de:
-Factor inmunológico
-Desnutrición
-Factores hormonales
-Factores fisiológicos
-Recuento normal de LT CD4 (granulomas
compactos y enf autolimitada)
-Virulencia de la cepa
-Intensidad de la infección
-Factores ambientales
Forma juvenil (Subaguda-diseminación)
< 26 años, ambos sexos
Sist reticuloendotelial
Forma del adulto (Crónica lesiones-residuales)
2a. Unifocal
2b. Multifocal
Diagnostico por laboratorio Examen directo: esputo, exudados de las ulceras y
en los raspados de las lesiones nodulares, se
observa: -fase levaduriforme del hongo
- gemaciones con base de implantación angosta
(timón de barco)
Cultivo: T° 25-37°C, 25°C 1-3 meses,
Sugestivo: filamentos septados, clamidosporas,
microconidias e hifas en espiral.
Agar de levadura (no ciclohexamina)
Biopsias: (coloración hematoxilina-eosina y plata
de metenamina y PAS)
-Busca levaduras dentro de Mo o también
extracelularmente.
Pruebas inmunológicas  Inmunodifusíon en gel de agarosa al 1%.
 Fijación del complemento.
 Inmunoblot ligado a enzimas.
 Inmunoensayo enzimático.
Coccidioidomicosis
(Fiebre del valle de San Joaquín o reumatismo del desierto), es una micosis pulmonar primaria
puede ir desde una forma subclínica hasta una forma diseminada y fatal. (es epidémica en áreas
semidesérticas de américa). La enfermedad se adquiere por inhalación del hongo, también ocurre
la infección por traumas con objetos contaminados produciendo la “coccidioidomicosis cutánea
primaria”. Causada por:
 Coccidioides immitis
 C. posadasii
(anteriormente conocidos como poblaciones "California" y "no California" de C. immitis). Los C.

immitisy los C. posadasii difieren en algunas características como la tolerancia al calor y a la sal,
sin embargo, no se han observado diferencias en la patogenicidad.
A temperatura ambiente se caracteriza por ser un moho que habita en suelos alcalinos, tiene la
capacidad de generar artroconidias (delgadas y cilíndricas), “estas conidias son muy resistentes a
las inclemencias del tiempo, pueden ser levantadas fácilmente por el viento, de esta manera
infectan a las personas”, en el invierno originan micelios y en verano se vuelven a producir, la
(enfermedad tiene un comportamiento estacional).
La coccidioidomicosis varia con las estaciones del año, desarrollándose en épocas de lluvia y en
temporada de sequía hace que las hifas se desequen y libere las esporas (endoesporas).
La forma saprofitica del hongo: el hongo se encuentra en forma micelial, “micelios ramificados”,
tabicado hialino con antroconidias, se encuentran en el suelo.
El cambio sufrido por este hongo no es considerado como un dimorfismo total.
Distribución: se presenta con mayor frecuencia en agricultores, arqueólogos, exploradores,

constructores, soldados y en el laboratorio por inhalación del hongo, susceptibilidad a las personas
de raza negra, filipinos y mexicanos que viven en estados unidos, poco más frecuente en hombres
que en mujeres, pero las mujeres embarazadas tienen un mayor riesgo (en el último trimestre de
gestación) 40-100% de adquirir la enfermedad. En Colombia se han encontrado focos en la
Guajira, Magdalena y Cesar donde la prevalencia es del 9-13%.
No hay contagio de persona a persona, pero si puede haber transmisión a aéreas lejanas por
medio de fómites.
Manifestaciones clínicas
1. Coccidioidomicosis primaria: leve, moderada o grave. (se detecta por reacción positiva con la
coccidioidina), pasa desapercibida en el 60% de los casos. Los síntomas son muy compatibles
con la tuberculosis, como tos seca, fiebre, dolor retro esternal, temperatura de 40°C, esputo
blanquecino o purulento con sangre, se presenta también eritema nodoso (extremidades
inferiores) o eritema multiforme (extremidades superiores, cara y tórax). Un 5% de las
personas pueden presentar lesiones residuales (nódulos o cavidades de pared delgadas).
2. Coccidioidomicosis pulmonar persistente: (no hay cesación de proceso pulmonar primario). Se
presenta frecuentemente en pacientes con cáncer, linfoma. Diabetes que hayan sido
sometidos a trasplantes de órganos u otro proceso inmunosupresor. (La forma residual de la
enfermedad presenta fibrosis, calcificaciones de los focos iniciales o bronquiectasias seguidos
de compromiso del parénquima pulmonar lo que conduce a falla y core pulmonar). Se presenta
empiema que es muy difícil de tratar.
3. Forma cutánea primaria: chancro nodular, ulcerado o verrucoso acompañado de adenopatía
regional. (producido por inoculación accidental de cultivos del hongo) más común en el
laboratorio.
4. Coccidioidomicosis diseminada: (el proceso primario no se detiene, sino que se esparce por vía
hematógena o linfática), las lesiones se desarrollan al cabo de un año de la primo infección,
son más frecuentes en hombres filipinos con ancestros filipinos. Se produce un compromiso
secundario de cualquier otro órgano incluso el pulmón, (la muerte del paciente se puede
producir en 3-4 semanas). se encuentra las siguientes lesiones:
 Compromiso óseo; (destrucción de vertebras, protuberancia esquelética y lesiones de las
articulaciones, más frecuente en “tobillos y rodillas”).
 Viseras solidas; (abscesos secundarios en hígado, riñón y baso, pueden conducir a
peritonitis).
 SNC; produce meningitis (congestionadas, edematosas o con nódulos sépticos) la muerte
es muy frecuente.
Diagnóstico de laboratorio
Examen directo: (tomar varias muestras), se observan las esferulas (10-80µm) de pared gruesa,
con endosporas pequeñas de 2-5mm de diámetro en el esputo, se utiliza KOH al 10% o Calcofluor
para observar los micelios o tubo germinal. En el LCR encontramos pleocitosis mononuclear.
podemos hacer el examen directo con (LER o LCR, exudado seropurulento, aspirado bronquial,
escamas).
Cultivo: (cultivo del hongo muy peligroso), es de crecimiento rápido (al tercer día de su inoculación
se observan las colonias), se encuentran hifas delgadas, septadas, hialinas, ramificadas de 2-4 µm
de diámetro con artrosporas holotalicas (en forma de barril o artroclamidosporas). Los medios
de cultivos más utilizados son:
 Sabouraud
 Mycosel
(la colonia es glabra, flocosa y algodonosa, de color blanco grisáceo o amarillento)
Para la confirmación del cultivo se utilizan pruebas de hibridización del ADN o también la prueba
del exoantigeno.
 Inmunodifusión doble en gel (puede haber reacción cruzada con “histoplasma capsulatum” y
“blastomyces dermatitidis”) detecta la Ig M.
 Fijación del complemento (es + a los 3 meses al aparecer Ig G, títulos altos se correlacionan
con estados agudos, diseminación, enfermedad grave o muerte inminente).
 Aglutinación en látex
 Antigenemia “ELISA o RIA” (Ac de detección dirigidos contra el extracto de “tolueno” de la
esferula (TSL) o contra el Ag unido a la “concavalina A”).
Pruebas intradérmicas: se utiliza la coccidioidina o la esferulina, (útil en estudios de seguimientos

de focos endémicos), la prueba da + entre los 3 días y las 3 semanas después de la aparición de los
síntomas.
Biopsia: (se colorea con hematoxilina y eosina), el diagnostico se confirma al observar las esferulas
rodeadas de una reacción granulomatosa que genera fibrosis, caseificación y calcificaciones.
las esferulas vacías se confunden con blastoconidas sin gemación de “blastomyces dermatitidis”,
mientras que las endosporas libres se confunden con blastoconidias de “histoplasma capsulatum”.
Diagnóstico diferencial: (dependiendo de la manifestación del hongo)
Enfermedad pulmonar;
 Tuberculosis
 Neumonías bacterianas
 Bronquitis
 Paracoccidioidomicosis
 Histoplasmosis
 Resfriado común
 Neoplasias
En la piel (lesiones primarias o secundarias)
 Tuberculosis
 Esporotricosis
 Micetomas
 Leishmaniosis
 Blastomicosis
 Cromoblastomicosis
 Neoplasias
COCCIDIOIDOMICOSIS
(Fiebre del valle de San Joaquín o reumatismo del
desierto)
Agente etiológico  Coccidioides immitis
 C. posadasii
Adquisición por inhalación del hongo, también ocurre la
infección por traumas con objetos contaminados
produciendo la “coccidioidomicosis cutánea
primaria”.
Distribución habita en suelos alcalinos, (es epidémica en áreas
semidesérticas de américa). En Colombia se han
encontrado focos en la Guajira, Magdalena y Cesar
donde la prevalencia es del 9-13%.
Población de riesgo agricultores, arqueólogos, exploradores,
constructores, soldados y en el laboratorio por
inhalación del hongo, susceptibilidad a las personas
de raza negra, filipinos y mexicanos que viven en
estados unidos.
Crecimiento del hongo en el invierno se originan micelios
(el hongo tiene un comportamiento estacional), a
37°C produce una célula esférica.
Genero poco más frecuente en hombres que en mujeres,
aunque (mujeres embarazadas tienen más riesgo).
Características clínicas 1. Coccidioidomicosis primaria (se detecta por
reacción positiva con la coccidioidina).
2. Coccidioidomicosis pulmonar persistente (no
hay cesación de proceso pulmonar primario).
3. Forma cutánea primaria (producido por
inoculación accidental de cultivos del hongo).
4. Coccidioidomicosis diseminada (el proceso
primario no se detiene, sino que se esparce
por vía hematógena o linfática). “la muerte del
paciente se puede producir en 3-4 semanas”.
•Compromiso óseo
•Viseras solidas
•SNC
Diagnostico por laboratorio Examen directo: esputo, LER o LCR, exudado
seropurulento, aspirado bronquial, se observa:
-Se observan las esferulas (10-80µm), con
endosporas pequeñas de 2-5mm, se utiliza KOH al
10% o Calcofluor para observar los micelios o tubo
germinal.
-En el LCR encontramos pleocitosis mononuclear.
Cultivo: (cultivo del hongo muy peligroso), es de
crecimiento rápido.
Sugestivo: hifas delgadas, septadas, hialinas,
ramificadas de 2-4 µm de diámetro con artrosporas
holotalicas (en forma de barril o
artroclamidosporas).
Biopsias: (coloración con hematoxilina y eosina), se
observan esferulas rodeadas de una reacción
granulomatosa que genera fibrosis, caseificación y
calcificaciones.
Pruebas inmunológicas  Inmunodifusíon doble en gel
 Antigenemia “ELISA o RIA”
Blastomicosis
(enfermedad micótica granulomatosa), su forma primaria produce manifestaciones agudas o
crónicas, Los diferentes grados de compromiso o diseminación dependen de estado inmunológico
del paciente. Causada por:
 Blastomyces dermatitidis “asexual” (serotipo 1 tiene los exoantigenos A y K, serotipo 2 que

solo tiene el exoantigeno K, este último es más frecuente en áfrica)
 Ajellomyces dermatitidis (estado anamorfo) “sexual”
Es un hongo dimórfico, cuando crece a 37°C forma levaduras de doble contorno. Que solo produce
una gema que tiene una base de implantación ancha. El hongo expresa el “Bad-1” un factor de
virulencia que desvía la respuesta inmune.
Distribución: La enfermedad es rural (el hongo se localiza en áreas boscosas provistas de

abundante corriente de agua), la enfermedad tiene mayor incidencia en el invierno, muchos casos
ocurren en agricultores y cazadores. Es más frecuente en hombres que en mujeres con una
proporción de 8:1, el periodo de incubación es de 33-40 días.
Manifestaciones clínicas:
1. La forma epidémica: (tiende a la curación espontanea sin que desaparezca totalmente el

agente etiológico), esta forma puede pasar desapercibida, la tos y los dolores toráxicos
pueden ser mínimos o no aparecer.
2. Forma pulmonar aguda: en los primeros estadios de la enfermedad se presenta en el
pulmón una neumonía aguda, la cual es muy semejante a la bacteriana, se presenta tos
productiva purulenta, en la mayoría de los casos hemoptoica con escalofríos y fiebre.
3. Forma pulmonar crónica: (continuación de la forma primaria) se desarrolla una neumonía
crónica que tiene entre 2-6 meses d evolución, acompañada de pérdida de peso, sudoración
nocturna, fiebre, tos con producción de esputo y dolor toráxico.
La fibrosis es la que produce la resolución del proceso, puede haber reinfección
endógena a partir de la reactivación de un foco inicial.
4. En la piel: se produce manifestaciones cuando la implantación es traumática o por
diseminación. Estas lesiones pueden presentar varias formas:
 Forma ulcerativa; (bordes gruesos totalmente limpios y base exudativa a veces
originadas de pústulas subcutáneas).
 Forma verucosa; lesiones levantadas de borde irregular, se pueden encontrar
abscesos intraepidermales, hiperplasia y acantosis.
 Forma subcutánea; (conduce al deterioro rápido del paciente), presenta nódulos
múltiples, casi siempre se acompaña de manifestaciones sistémicas, puede
presentar SDRA (síndrome de dificultad respiratoria en el adulto), abscesos en
otros órganos o compromiso del sistema retículo endotelial.
5. Sistema óseo: se produce lesiones localizadas en vertebras, costillas, cráneo, huesos largos y
otros, pueden generar conductos de drenaje con compromiso de las articulaciones. (la
“osteomielitis” se ha reportado hasta n el 25% de los casos extrapulmonares).
6. Tracto genitourinario: (infección de la próstata, el epidídimo y en ocasiones los testículos),
en mujeres se produce abscesos tubáricos seguido de diseminación hematógena.
7. Forma meníngea: (5-10% de los casos), encontramos abscesos epidurales o craneales.
8. Lesiones orofaríngeas: (con menos frecuencia), producen fibrosis y cambios de la voz, se
confunden con carcinoma de células escamosas.
En las lesiones diseminadas hay supuración y pocos granulomas; las levaduras del hongo son
abundantes. Las lesiones crónicas son más localizadas y es más frecuente el granuloma.
La blastomicosis en pacientes con SIDA:
 40% de tener afecciones del SNC

 20% de tener infección pulmonar grabe
 Son más propensos a desarrollar a forma infectiva de la enfermedad.
Examen directo: se observan levaduras grandes y refringentes en el esputo y en exudados de

ulceraciones, su gemación se caracteriza por tener una base de inplantacion ancha y ser casi del
mismo tamaño de la levadura madre. (sensibilidad del examen directo varia del 60-80%). El hongo
también se puede encontrar intracelulamente, confundiéndose con histoplasma capsulatum var
capsulatum.
Cultivo: a temperatura ambiente se observan colonias de color blanco a gris o crema, lo

característico es su forma micelial es la presencia de microonidias pedunculadas y ovaladas de
pared gruesa o conidias lisas. La confirmación de la especie se hace por su conversión a la fase
levaduriforme a 37°C, (al cabo de 1-2 semanas se observan levaduras con gemación de base de
implantasen ancha). Para la identificación correcta del cultivo de este hongo, se utiliza la prueba
del exoantígeno o el método molecular de hibridación del ADN.
Biopsia: (hematoxilina y eosina o coloración de Fontana-Masson), se observan levaduras
unigemantes con una base de implantación ancha lo cual permite el diagnóstico de la enfermedad.
Diagnóstico diferencial:
A nivel pulmonar:
 Tuberculosis
 Neoplasias (carcinoma broncogénico)
 Enfermedades que se puede presentar concomitantemente la blastomicosis.
 Inmunodifusión doble (la presencia de una sola banda es diagnostica de la enfermedad)

 Inmunoensayo enzimático (detecta Ac contra diferentes Ag como: “Ag-A, Ag de 98-120 kda”)
 Fijación del complemento (títulos mayores de 1:32 son diagnóstico de la enfermedad).
Para la blastomicosis no se han utilizado las pruebas intradérmicas, aun cuando se a descrino la
“blastomicina” (Ag micelial de la fase micelial del hongo).
Prevención: utilizar medios y métodos de protección, para las personas que viven en zonas
endémicas y propensas a adquirir la micosis (como los campesinos).
BLASTOMICOSIS
(enfermedad micótica granulomatosa)
Agente etiológico  Blastomyces dermatitidis “asexual” (serotipo
1 tiene los exoantigenos A y K, serotipo 2 que
solo tiene el exoantigeno K, este último es más
frecuente en áfrica)
 Ajellomyces dermatitidis (estado anamorfo)
“sexual”
Adquisición Inhalación de las esporas o implantación
traumática.
Distribución Es rural (el hongo se localiza en áreas boscosas
provistas de abundante corriente de agua), la
enfermedad tiene mayor incidencia en el invierno,
Población de riesgo Agricultores, campesinos y cazadores.
Crecimiento del hongo periodo de incubación es de 33-40 días.
Genero Más frecuente en hombres que en mujeres con
una proporción de 8:1
Características clínicas 1.La forma epidémica: (tiende a la curación
espontanea sin que desaparezca totalmente el
agente etiológico)
2.Forma pulmonar aguda: (neumonía aguda)
3.Forma pulmonar crónica: (continuación de la
forma primaria)
4.En la piel: (manifestaciones por inoculación
traumática)
 Forma ulcerativa
 Forma verrucosa
 Forma subcutánea
5.Sistema óseo (lesiones oseas)
6.Tracto genitourinario
7.Forma meníngea: (5-10% de los casos)
8.Lesiones orofaríngeas: (con menos frecuencia),
Diagnostico por laboratorio Examen directo: esputo, exudado de ulceraciones,
se observa:
- levaduras grandes y refringentes, su gemación se
caracteriza por tener una base de inplantacion
ancha y ser casi del mismo tamaño de la levadura
madre.
Cultivo: Sugestivo: La confirmación de la especie
se hace por su conversión a la fase levaduriforme
a 37°C, (al cabo de 1-2 semanas se observan
levaduras con gemación de base de implantasen
ancha)
Biopsias: (coloración con hematoxilina y eosina o
coloración de Fontana-Masson), se observan
levaduras unigemantes con una base de
implantación ancha lo cual permite el diagnóstico
de la enfermedad.
Pruebas inmunológicas  Inmunodifusíon doble
 Inmunoensayo enzimatico
Micosis sistémicas por hongos oportunistas

Aquellas enfermedades que producen sus manifestaciones gracias a procesos subyacentes en el
huésped que permiten el establecimiento del hongo. se caracterizan por presentarse globalmente
(sin regirse a una zona geográfica) ya que estos hongos están presentes en cualquier ambiente o
hacen parte de la flora comensal y se caracterizan por ser de baja virulencia. (su prevalencia ha
aumentado últimamente gracias a los siguientes factores):
 Uso de antibióticos
 Uso de inmunosupresores
 Uso de esteroides
 Uso de medicamentos citotóxicos
 Recuento bajo de neutrófilos o (funcionamiento deficiente de los mismos)
 Recuento bajo de linfocitos T o (funcionamiento deficiente de los mismos)
 Catéteres intravasculares
 Híperalimentación parenteral y colonización fungal anterior
 Cirugías extensas y ulceraciones de la piel, orofaringe y tracto gastrointestinal
En su fase parasitaria estos hongos no presentan dimorfismos, la diseminación del hongo está
directamente relacionada con el estado inmunológicos del huésped.
(la neutropenia se considera uno de los factores importantes en el establecimiento de la

enfermedad micotica oportunista, “paciente con menos de 100 neutrófilos por µL, tiene mayor
riesgo de ser invadido por los hongos”). El Aumento en el recuento de neutrófilos durante la
infección se considera como un signo de buen pronóstico.
Aspergilosis
Producida por el género de hongos “Aspergillus”, genera manifestaciones alérgicas, pulmonares
de tipo granulomatoso o necrótico que conduce la diseminación del hongo y la muerte del
paciente (debido a la secreta aflatoxinas); las personas con desordenes hematológicos o que
reciben terapia inmunosupresora son más
propensos a adquirir las formas invasivas y
diseminadas de la enfermedad. Causada
por:
 Aspergillus fumigatus
 Aspergillus flavus
 Aspergillus niger
 Aspergillus terreus
 Aspergillus nidulans
 Aspergillus clavatus
Su reproducción está representada por células conidíogenas en forma de hisopo, que al ampliarse
forman vesículas de estructuras externas filiformes denominadas fialides. Algunas especies
presentan “ascas” y “ascosporas” como formas e reproducción sexual.
Algunas especies de Aspergillus pueden elaborar “micotoxinas” como las producidas por A.
flavus, denominadas “aflatoxinas”, se localizan en granos almacenados como arroz y maíz,
causando enfermedades en mamíferos, aves y peces, demostrando ser carcinogénico en algunos
animales.
Distribución: el hongo se encuentra en la tierra, el agua, detritus orgánicos y vegetación en

descomposición; cerca al 0,1-22% del total de esporas encontradas en el aire pertenecen a este
hongo. el ser humano se encuentra permanentemente en contacto con este y con sus esporas,
pero el desarrollo de esta enfermedad es rara y esporádica, (los mecanismos de fagocitosis
desalojan al hongo del s. respiratorio).
No tiene predisposición por razas o géneros, pero la forma “alérgica” de la enfermedad tiene
mayor frecuencia en personas con ciertos oficios, (las personas que manejan abonos naturales
“el hongo crece en el estiércol en proceso de descomposición”, que manejan heno y granos de
cereal, especialmente arroz y maíz almacenados) en sitios que permitan su calentamiento.
En Colombia entre 1980-1996 se han diagnosticado 28 casos de esta enfermedad por (serología).
La enfermedad no se trasmite de persona a persona, el periodo de incubación varia de días a
semanas y sus manifestaciones clínicas se deben a procesos de inmunosupresión, desequilibrio de
la flora comensal entre otras.
Manifestaciones Clínicas: se puede dar de diferentes maneras, principalmente con sintomatología

pulmonar, la diseminación se pude presentar según el grado de inmunosupresión.
Aspergilosis Pulmonar; (4 formas clínicas)
1. Aspergilosis colonizante: (el agente etiológico más común es “Aspergillus niger”), también
denominada aspergiloma, el hongo coloniza anomalías estructurales de los pulmones,
(originadas de otra enfermedad infecciosas o no infecciosa). El hongo coloniza la cavidad
preexistente y forma una estructura redondeada denominada “bola de hongo”, a veces hay
fibrosis e inflamación crónica, su evolución es lenta y pasa desapercibida por un tiempo, (su
localización es uní o bilateral pero generalmente en el árbol bronquial). Dentro de los síntomas
encontramos hemoptisis acompañada de tos.
2. Forma invasiva: (la formación más común en los pacientes inmunosuprimidos) El curso es
rápido y fatal, con manifestación principalmente pulmonar que puede producir diseminación a
otros órganos. (los rayos X conducen al diagnóstico de pneumonia lobular, bronconeumonía o
neumonitis). Las 2 principales manifestaciones de esta forma son:
 Infarto hemorrágico: (por embolismo pulmonar, puede ir acompañado por
cavitaciones y hemorragia)
 Bronconeumonía necrotizante
Lo característico de la diseminación en esta manifestación es la formación de trombos y la

consecuente formación de ulceras o áreas de necrosis.
3. Aspergilosis crónica necrotizante: (forma de evolución más lentas de las manifestaciones

pulmonares), compromiso del parénquima pulmonar con necrosis y formación de cavernas.
Estas cavidades “cavernas” son el resultado del hongo y no de otra enfermedad. (enfermedad
frecuente en pacientes inmunocomprometidos).
4. Forma broncopulmonar alérgica: (el agente etiológico más común es “Aspergillus fumigatus”)
reacciones atópicas asociadas con asma bronquial, producida por metabolitos liberados por
los hongos, los cuales al activar la producción de IgE y los eosinófilos, inducen los síntomas
relacionados. Encontramos la formación de granulaciones o tapones del hongo en el esputo,
acompañada de eosinofilia tanto en sangre como el esputo.
Las pruebas intradérmicas con extractos del hongo reactiva y la presencia de Ac precipitantes
contra Ag del Aspergillus, hacen sospechar una aspergilosis alérgica.
Aspergilosis extrapulmonar;
Se deba a la diseminación del hongo a partir de un foco pulmonar primario por la entrada del
hongo ya sea por soluciones de continuidad en la piel o por factores iatrogénicos. Sus principales
manifestaciones son:
1. Endocarditis: produce murmullos cardiacos, embolizacion, hepatoesplenomegalia, petequias,

absceso en el miocardio con o sin pericarditis, se asocia a cirugías o enfermedades cardiacas.
2. Manifestaciones Hepáticas: se producen cavidades, abscesos, reacciones granulomatosas
bien formadas, sin colonizar el parénquima hepático y sinusoides.
3. Enfermedad sino-orbital: el hongo se encuentra en los senos paranasales (por la entrada
directa del hongo al sitio), su síntoma principal es el “proptosis unilateral” con edema del
tejido circundante, hay compromiso óseo y del cartílago produciendo lesiones en la nariz y el
paladar, llegando incluso hasta la base del cráneo involucrando el cerebro. (su diagnóstico es
muy difícil se requiere el análisis del laboratorio).
4. Manifestaciones Neurológicas: se caracteriza por la formación de abscesos, trombosis y
masas, el LCR presenta una elevación moderada de las proteínas, >100mg/dl, acompañada de
glucosa normal y pleocitosis variable. En meningitis se aísla mayormente el microorganismo.
5. Manifestaciones en la piel: (poco frecuente y pobremente caracterizada), puede ser
“primaria” involucra sitios donde hay injuria de la piel ej: entrada de catéter, suturas de
cirugía etc. se presenta en neonatos, personas que trabajan en granjas. Y “secundaria” debido
a una extensión de la lesión primaria o la diseminación hematógena del hongo, ocasionado
por enfermedades que afectan el sistema inmunitario o enfermedades debilitantes, como el
SIDA o pacientes con cáncer. En las manifestaciones dermatológicas que por lo generar se
asocian al VIH, el agente etiológico más frecuentemente involucrado es el A. fumigatus, el
paciente presenta recuento de neutrófilos ente 1,8-6,7 células x mm³, acompañado de
lesiones pulmonares incipientes. Siendo la manifestación clínica más frecuente son las
“pápulas umbilicales pruriginosas” que recuerdan al Molluscum contagiosum. (el hongo
puede pasar a sitios más profundos e involucrar el hueso creando lesión creando lesiones
osteolíticas, las lesiones son difíciles de tratar tienden a aparecer nuevamente).
Examen directo: en el esputo, lavados broncoalveolares y los cepillados bronquiales, se encuentra

la presencia de masas de hifas tabicadas con ramificaciones en Angulo de 45° lo cual es sugestivo
de la enfermedad. Este método varía según el tipo de Aspergilosis.
(con el examen directo debe tenerse mucho cuidado ya que Aspergillus es un hongo contaminante
del ambiente, se encuentra fácilmente en los recipientes de recolección mal esterilizados o en
aquellos esputos que son recogidos y guardados por un tiempo).
Cultivo: (el medio de cultivo es Sabouraud sin cicloeximida), para inhibir las bacterias se utiliza
“cloramfenicol” o “estreptomicina”, se incuba a una temperatura entre 25-37°C. el hongo se
identifica por varias características tales como la forma, el color de la colonia y estructuras
microscópicas, su crecimiento es rápido; las colonias son algodonosas o pulvurulentas, con
pigmento variable que sirve para su identificación. A 37°C mantiene su forma de moho.
(los cultivos de punta de catéter a veces no soy muy útiles para el aislamiento del hongo, los
hemocultivos son menos sensibles aun si se quiere diagnosticar una endocarditis).
Biopsia: (método más utilizado para el diagnóstico de la enfermedad), se encuentran hifas del
hongo en los tejidos o dentro de los vasos sanguíneos, las cuales son hialinas, septadas, de 3-12µm
de diámetro y exhiben ramificaciones dicótomas de 45° orientadas en la misma dirección. La
presencia de estas estructuras no hace el diagnóstico de la Aspergilosis ya que hay otros hongos
que presentan estas mismas estructuras.
(cuando haya sospecha de la presencia de esta enfermedad es importante tomar dos muestras,
una para el laboratorio de patología y otra para el laboratorio de microbiología, esta última
debe ir en solución salina estéril, ya que el uso de formol inactiva el hongo).
Con estos métodos se detecta Ac
 La inmunodifución doble contra el extracto micelial o filtrados
 Contrainmunoelectroforesis de cultivo, (se puede identificar
principalmente IgG o IgM contra el
hongo contra el hongo).
En la Aspergilosis alérgica; se puede detectar los niveles de IgE o IgE específica contra proteínas
del hongo, la IgG se encuentran en la aspergilosis bronquial; pero en la forma invasiva no se ha
demostrado su valor.
Se utilizan para la búsqueda de Ag de Aspergillus
 Aglutinación en látex en suero y orina. Las principales Ag buscados son:
 Radioinmunoensayo
 ELISA  Galactomanano
 D-manitol
(la cesibilidad de estas pruebas es de 70-80% y la

especificidad del 90%)
Reacciones intradérmicas: (principalmente en la Aspergilosis alérgica) se utilizan diferentes

extractos del hongo, los cuales se inocula para observar si hay una respuesta inmediata frente a él,
sugestiva de dicha enfermedad.
Medidas de prevención de la enfermedad
 Los pacientes que padecen la aspergilosis no necesitan ser sometidos a medidas de

aislamiento adicional, ya que la enfermedad no tiene un patrón de trasmisión directo, no
obstante, si es importante la desinfección de los sitios diariamente para eliminar las
conidias potencialmente infectantes.
 En el caso de las alfatoxinas es importante hacer un monitoreo continuo de la presencia
de las toxinas en alimentos, principalmente en granos que han estado almacenados.
ASPERGILOSIS
Agente etiológico • Aspergillus fumigatus

• Aspergillus flavus
• Aspergillus niger
• Aspergillus terreus
• Aspergillus nidulans
• Aspergillus clavatus
Adquisición Se adquiere por la inhalación de las esporas, o por
la ingesta de alimentos contaminados como granos
de cereal, especialmente arroz y maíz almacenados
Distribución se encuentra en la tierra, el agua, detritus
orgánicos y vegetación en descomposición; cerca al
0,1-22% del total de esporas encontradas en el aire
pertenecen a este hongo
Población de riesgo No tiene predisposición por razas o géneros. La
forma “alérgica” frecuente en las personas que
manejan abonos naturales “el hongo crece en el
estiércol en proceso de descomposición”, y en
personas que manejan heno y granos de cereal
almacenados.
Crecimiento del hongo el hongo crece en el estiércol y vegetación en
proceso de descomposición.
Genero No tiene predisposición por géneros.
Características clínicas Aspergilosis Pulmonar; (4 formas clínicas)
1.Aspergilosis colonizante: (el agente etiológico
más común es “Aspergillus niger”), también
denominada aspergiloma, el hongo coloniza
anomalías estructurales de los pulmones,
(originadas de otra enfermedad infecciosas o no
infecciosa, Forma invasiva: (la formación más
común en los pacientes inmunosuprimidos) El
curso es rápido y fata.
2.Aspergilosis crónica necrotizante: (forma de
evolución más lentas de las manifestaciones
pulmonares), compromiso del parénquima
pulmonar con necrosis y formación de cavernas
generada por el hongo.
Aspergilosis extrapulmonar;
Se deba a la diseminación del hongo a partir de un
foco pulmonar primario
1.Endocarditis: produce murmullos cardiacos,
embolizacion, hepatoesplenomegalia.
2.Manifestaciones Hepáticas: se producen
cavidades, abscesos, reacciones granulomatosas
3.Enfermedad sino-orbital: el hongo se encuentra
en los senos paranasales (por la entrada directa del
hongo al sitio), su síntoma principal es el “proptosis
unilateral
4.Manifestaciones Neurológicas: (formación de
abscesos, trombosis y masas)
5.Manifestaciones en la piel: (poco frecuente y
pobremente caracterizada), puede ser “primaria”
involucra sitios donde hay injuria de la piel ej:
entrada de catéter, suturas de cirugía etc. se
presenta en neonatos, personas que trabajan en
granjas. Y “secundaria” debido a una extensión de
la lesión primaria o la diseminación hematógena
del hongo.
Diagnostico por laboratorio Examen directo: esputo, lavados broncoalveolares
y los cepillados bronquiales
se observa: masas de hifas tabicadas con
ramificaciones en Angulo de 45° lo cual es
sugestivo de la enfermedad.
Cultivo: (el medio de cultivo es Sabouraud sin
cicloeximida), para inhibir las bacterias se utiliza
“cloramfenicol” o “estreptomicina”, se incuba a
una temperatura entre 25-37°C. el hongo se
identifica por varias características tales como la
forma, el color de la colonia y estructuras
microscópicas,
Biopsias: (método más utilizado para el diagnóstico
de la enfermedad), se encuentran hifas del hongo
en los tejidos o dentro de los vasos sanguíneos, las
cuales son hialinas, septadas, de 3-12µm de
diámetro
Pruebas inmunológicas  La inmunodifución doble
 Contrainmunoelectroforesis
 Radioinmunoensayo
 ELISA
Neumocistosis
(enfermedad oportunista o “la neumonía de los trasplantados”) antes se consideraba que era
producida por un “protozoario”, pero actualmente se sabe que es de origen micotico. Las
manifestaciones clínicas se producen a nivel pulmonar donde su compromiso está asociado
directamente con el grado de inmunosupresión lo que en generar determina la localización del
hongo en otros órganos. Causada por:
 Pneumocystis carinii
 Pneumocystis jirovecii (nuevo nombre, para diferenciar las especias que atacan al hombre
de otras que afectan a los animales)
Pertenece al Phyllum “Ascomycetes” y a la clase “Pneumocystidales”,

es un hongo que no se puede cultivar en medios artificiales ni en
cultivos de tejido, por lo cual los hallazgos morfológicos se basan en
preparaciones de tejido proveniente de animales de experimentación
o de personas enfermas. (se encuentran estructuras pequeñas 1-4µm
de diámetro de pared delgada, con forma “falciforme” que provienen
de un quiste de 3-8µm de diámetro, con una pared de 3 capas que
contieneen 2-8 estructuras intraquística). Los cuerpos intraquísticos
son liberados de este dejando una pared quística colapsada en forma
de “media luna”.
La pared celular del quiste y del trofozoito está formada por:
 Beta 1-3 glucanos (asociado con el proceso inflamatorio inicial en los pulmones. “se une a
proteínas celulares como la fibronectina y la vitronectina)
 Quitina y melanina
En los alveolos el hongo se recubre de de una variedad de glucoproteínas del hospedero como (Ig,
albumina, p. surfactante y fibronectina lo cual interviene con la opsonización.
Propuesta de ciclo de vida de
Pneumocystis jirovecii. Alternancia
entre la reproducción sexual y asexual.
Imagen: M.C. Evelyn Zorrilla Salazar. (la
velocidad de replicación de este hongo
es baja, demora entre 7-10 días, por esta
razón no se ha generado resistencia al
“trimetropin sulfa”).
Pneumocystis expresa una serie de Ag

de superficie:
 Glicoproteína mayor de superficie (MSG): codificada por más de 100 genes (lo que le confiere
variabilidad antigénica) es de 95Kda. (juega un papel importante en el proceso de adhesión a
las células que va a afectar y específicamente a la fibronectina, las p. surfactantes A y D, y los
receptores de manosa).
Epidemiologia y distribución: (se adquiere por vía aérea) las esporas se diseminan en el aire y
entran a los pulmones por la vía aérea, (no se conoce con exactitud su nicho ecológico) pero se a
encontrada siendo flora comensal en algunos mamíferos como (perros, gatos, conejos, cobayos).
El hongo es oportunista sus primeras evidencias recaen a que afecta pacientes trasplantados, por
lo que se le denomino “la neumonía de los trasplantados”, (no hay evidencia de trasmisión directa
de la infección). La neumonía por pneumocystis es una enfermedad marcadora del comienzo del
SIDA.
El riesgo relativo de la pneumocystosis es mayor en los primeros 6 meses después de un

trasplante, en pacientes con terapia de corticoides orales 3-6 meses. En los pacientes con SIDA la
predispocicion se asocia tanto a la deficiencia de linfocitos T, como a la de macrófagos. Aquellas
personas que presentan niveles de CD4 por debajo de 200x mm³, tienen un riesgo muy alto de
presentar la enfermedad.
(en pacientes con primo infección pueden tener una mortalidad del 20%, y en personas con cáncer
pude ser hasta del 60%, la ventilación mecánica se considera como un factor de mal pronóstico).
Patología: se caracteriza por presentar una respuesta inflamatoria (abundante exudado seroso con
histiocitos, linfocitos y plasmocitos alrededor de las estructuras micoticas, los alveolos están llenos
de un materia eosinofílicos amorfo), este infiltrado produce alteraciones en a ventilación y falla
respiratorio.
Inmunología en la enfermedad:
 AC; (importante en el proceso de opsonización del hongo, y como mecanismo de protección)

 Linfocitos Th1; (importantes en la producción de (IFNγ) y en la activación de macrófagos)
 Macrófagos; (por la activación de la (IL-1) y el (TNF) los cuales aumentan receptores de
manosa.
El VIH daña estos receptores y alteran la respuesta de citoquinas.
 Células NK y los neutrófilos; juegan un papel importante.
 IL-8; (quimiotáctica para los neutrófilos, el aumento de neutrófilos se asocia a una enfermedad
más severa y un pronostio probe)
 Surfactante tipo A; (modula la unión de Pneumocystis a las células alveolares)
 Surfactante tipo D; (genera agregados del hongo que permiten que este escape de la
fagocitosis por los macrófagos)
Sintomatología y manifestaciones clínicas
Pulmonar: inicialmente es benigna, posteriormente es grave, el periodo de incubación es de 1-2

meses. Se presenta (tos no productiva, disminución de la capacidad ventilatoria, insuficiencia
respiratoria, cianosis y temperatura normal o poco elevada, siendo la última característica de los
pacientes con SIDA). En los pacientes con SIDA se observa gran cantidad de estructuras del hongo
en sus pulmones.
Extrapulmonar: (en hígado, bazo, medula osea, timo, colon, riñones y el pericardio) son
comprometidos por las estructuras micoticas, pueden presentarse en ausencia de enfermedad
pulmonar principalmente en pacientes con SIDA que reciban tratamiento profiláctico.
Examen directo: (sensibilidad del 90%, se utiliza “calcoflúor” método en el cual la pared del hongo
absorbe este colorante), la muestra se obtiene por medio de “esputo inducido” (por uso de
solución salina o acetil colina), si la muestra es negativa es necesario realizar métodos invasivos,
(aspirado nasotraqueal, punción transtraqueal, aspiración broncoscópica).
Biopsia: (se utilizan las siguientes coloraciones)
 Plata metenamina de Gomori; (el cual no tiñe la pared quística)

 Gomori-Grocott
 Giemsa Con lo cual se observan
los quistes de color
 Azul de O-toluidina
violeta o purpura.
 Hematoxilina y eosina
 Papanicolau modificado; (se distinguen los quistes, pero no los cuerpos intraquísticos)
Métodos Inmunológicos:
 Fijación de complemento; (títulos de 1:4 pueden ser sugestivos de la enfermedad)
Métodos moleculares:
 (PCR); se ha utilizado un fragmento génico de ARN ribosomal, para la detección de

Pneumocystis
Prevención y control: los pacientes infectados e inmunosuprimidos no deben aislarse de los
inmunocompetentes, pero es importante que los no infectados e inmunosuprimidos no tengan
contacto con los que presentan el proceso activo de la enfermedad.
En los pacientes con VIH es recomendable e importante subir los niveles de células CD4 o
establecer una terapia de profilaxis tanto en los no infectados como en aquellos que han pasado
por la enfermedad activa.
NEUMOCISTOSIS
(enfermedad oportunista o “la neumonía de los
trasplantados”)
Agente etiológico • Pneumocystis carinii
• Pneumocystis jirovecii (nuevo nombre,
para diferenciar las especias que atacan al hombre
de otras que afectan a los animales)
Adquisición Entrada de las esporas por la vía aérea
Distribución (no se conoce con exactitud su nicho ecológico)
pero se a encontrada siendo flora comensal en
algunos mamíferos como (perros, gatos, conejos,
cobayos).
Población de riesgo Personas trasplantadas, inmunosuprimidos
principalmente los pacientes con SIDA, y personas
con cáncer.
Crecimiento del hongo velocidad de replicación de este hongo es baja,
demora entre 7-10 días
Genero No tiene predisposición por algún genero
Características clínicas 1. Pulmonar: (tos no productiva, insuficiencia
respiratoria, cianosis y temperatura normal o
poco elevada, siendo la última característica
de los pacientes con SIDA).
2. Extrapulmonar: (en hígado, bazo, medula
osea, timo, colon, riñones y el pericardio) son
comprometidos por las estructuras micoticas.
Diagnostico por laboratorio Examen directo: “esputo inducido” (por uso de
solución salina o acetil colina), aspirado
nasotraqueal, punción transtraqueal, aspiración
broncoscópica. sensibilidad del 90%, se utiliza
“calcoflúor”.
Cultivo: es un hongo que no se puede cultivar.
Biopsias: se utilizan las siguientes coloraciones;
(Plata metenamina de Gomori, Gomori-Grocott,
Giemsa, Azul de O-toluidina, Hematoxilina y eosina,
Papanicolau modificado)
Pruebas inmunológicas  Fijación de complemento; (títulos de 1:4
pueden ser sugestivos de la enfermedad)
 (PCR); se ha utilizado un fragmento génico de
ARN ribosomal, para la detección de
Pneumocystis.
Cryptococosis
CRYPOTOCOCOSIS Micosis sistémica (por hongos oportunista) de carácter subagudo a crónico.
Agente etiológico  Cryptoccocus neoformans VAR (serotipo A, D y AD)

 Cryptoccoccu neoformans var Gatti (serotipo b y c).
La forma perfecta se denomina:” filobasidiella neoformans” y “filobasidiella
bacilospora”.
Poco frecuente: cryptococcus albidus y cryptococcus laurenti.
Adquisición La forma infectante son las basiodiosporas que se diseminan al mismo tiempo
que florecen plantas (asociación biotropica) como el eucaliptus calmadunensis
colonizado por cryptococcus gatti(al final de la primavera e inicio del verano).
Las basidiosporas no sobreviven al suelo ya que las amebas de vida libre lo
fagocitan la desecación disminuye su tamaño favoreciendo su inhalación, pero
disminuyendo su sobrevivencia, así como la exposición a luz solar, la humedad
aumenta la sobrevivencia por tanto las basidiosporas sobreviven 2 años en las
heces. si al caer colonizan otras plantas o animales como es el caso de la
infección al oso koala pueden sobrevivir mucho tiempo y ser eliminadas por la
materia fecal de donde salen encapsuladas, al caer al piso de nuevo la levadura
tiene que adelgazar la capsula para ser de nuevo infectante. . NO SE HA
ENCONTRADO ASOCIACION BIOTROPICA DE CRYPTOCCOCCUS NEOFORMANS.
Vía de entrada: inhalatoria, paso a través de placentas, por contacto directo
de persona a persona, pero no de animal a persona.
Distribución Zonas urbanas y suburbanas.
Excreta de: loros, palomas, papagayos.
Leche y frutas; puede ser flora comensal transitoria.
Es de distribución mundial pero la variedad C. neoformans var neoformans es
la más común (91%) y de esta el serotipo A (93%) es más frecuente. Frecuencia
según área, A norteamerica, B en hábitat tropical, D en Europa.
Población de riesgo Pacientes SIDA en especial drogadictos, haitianos, afrodescendientes.
Pacientes entre 30 y 60 años.
E.E.U.U: La enfermedad se presenta en 6 a 10% de paciente con SIDA
AFRICA: 30% de los paciente con SIDA.
COLOMBIA: 9% de pacientes SIDA
Crecimiento del hongo
Reproducción En forma de levadura se reproduce por gemación unipolar única conectad a la
célula madre por puente angosto.
Genero Depende de la zona geográfica y la prevalencia de SIDA en cada género.
San francisco: 106 hombre por 1 mujer.
África: 1:1
Morfología Posee una capsula mucilaginosa (cuando llega a los pulmones)

Forma perfecta: hifas dicarioticas con conexiones en gancho y basidios (4
hileras de basidiosporas) subglobosos localizadas en el ápice de las hifas.
Características clínicas Pulmonar (lesiones fibróticas): es la principal, la mayoría de pacientes
(Lesiones asintomáticas o presentan formas subclínicas que generan cronicidad, agunas manifestaciones
residuales en pulmón y pulmonares son:
otros órganos) Enfermedad pulmonar regresiva: en pacientes inmunocompetentes , nódulos
pulmonares visto en Rx, generalmente asintomáticos o con síntomas gripales y
esputo mucoso casi nunca hemoptoico, en ocasione sudoración nocturna,
cuadro de resolución espontanea.
Enfermedad pulmonar progresiva: ( pneumonitis intersticial) ms común de las

formas 50%, debida a reactivación de foco primario, existen dos tipos:
o Forma quística: colonia de levaduras que no genera respuesta tisular,
pero si inflamación de los ganglios linfáticos hiliares que generan
compresión mecánica
o Forma invasiva: puede ser aguda, subaguda o granulomatosa de tipo
crónico, se caracteriza por la invasión del parénquima pulmonar.
Evolución: cryptococomas, derrame pleural, formación de cavidades. L la lesión
puede sanar espontáneamente dejando lesiones calcificantes.
Sintomatología: pnemunitis intersticial con diaforesis y en ocasiones esputos
hemoptoico, dificultad respiratoria disnea.
RX: infiltrado pulmonar único: paciente inmunocompetente.
Infiltrados miliares en los dos pulmones: pacientes con linfomas y
leucemias, inmunocomprometidos.
Mortalidad: de 6 a 35%
Enfermedad pulmonar diseminada: por diseminación desde los pulmones por

vía hemática comúnmente al SNC, por 4 razones:
En el LCR no hay Ac anticryptococcus; En el SNC la inflamación no es tan
eficiente; la actividad del complemento es baja y por tanto la opsonizacion y
quimiotaxis; las catecolaminas aumentan la tasa de crecimiento del hongo y la
producción de su capsula. Se presenta en pacientes SIDA e inmunosuprimidos,
enfermedad vascular del colágeno y sarcoidosis.
1. SNC (lesiones líticas, licuefactivas)
o La sintomatología son alteraciones de consciencia, parálisis de los NC
esp del VII par, ataxia, convulsiones y afasia, las manifestaciones más
frecuentes son:
 Meningitis: más frecuente, 90% pacientes SIDA, no es de
resolución espontanea, evolución mayor a un mes,
acompañado de lesión infiltrativa en los ganglios basales en
forma de panal de abejas.
 Meningoencefalitis: del 3 a 5% de pacientes, se presenta en
lesiones meníngeas o quísticas.
 Lesiones pseudotumorales: cryptococomas en medula,
espacia subdural o epidural, espacio raquídeo con
aracnoiditis
 Obseso cerebral, cerebeloso, con exudado transparente
mucilaginoso.
 Leptomeningitis obstructiva: aumento de P intracreaneana
lesiones en órganos como boca, riñon etc, atrófica cortical e
hidrocefalia, granulomas y múltiples hipodensisdades.
2. LESIONES EN LA PIEL: de 10 a 15%, lesiones únicas o multiples como
nódulos subcutáneos, absesos, tumoraciones con drenaje, zonas de
celulitis, pioderma gangrenoso, lesiones herpetiformes, lesiones
eritematosas que puede diseminarse, los sitios de localización son
cuello, cara, Miembros inferiores.
3. LESIONES OSEAS: en prominencias oseas de vertebras y cráneo.
4. OJO: endoftalmitis y coriorinitis.
5. EN SIDA: es la manifestación generalmente inicial del SIDA, su
mortalidad paciente tratados, pacientes no tratados 70 y 80%,
usualmente se generan recaídas, se presenta con frecuencia la forma
meníngea, es de mal pronóstico cuando: se observan levaduras en
varios sitios, alteración mental, leucocitos menores a 20, en pacientes
menores de 35 años, títulos de Ag mayores a 1: 1024 en LCR Y suero.
Es necesario mantener un tratamiento(preferiblemente con
fuconazol que presenta recaída en el 3%) para evitar la reactivación o
recaída, en sitios diferentes al sistema nervioso central como la
próstata (20% de los pacientes), en pacientes SIDA, las lesiones
cutáneas más frecuentes son papulares, redondeadas translucidas
con umbilicaciones.
6. Infección vaginal: displasia proveniente de una masa papilar sin
márgenes ni capilares (lesión primaria).
Resistencia Var neoformans: sensible a anfotericina B, itraconazol, fluconazol.
Var gattis: necesita muy alta dosis de los antimicóticos.
Diagnostico por Examen directo: cualquier muestra corporal preferiblemente LCR, se observan
laboratorio levaduras unigemantes, con inclusiones citoplasmáticas, pared gruesa y
capsula (se ve con tinta china diluida 1:5 o nigrosina). En el LCR se observan
mononucleares, disminuciones de glucosa, aumento de proteínas y levaduras.
Esputo o abscesos se deben digestar con KOH. Pueden tener pseudomicelio)
Biopsia: Tejido con coloración mucicarmina de mayer (capsula color
rojobrillante), azul de alician, plata de metenamina, fontana manson, PAS. Con
las ultimas se tiñe el hongo no la capsula.
Cultivo: (medios shielda y ejello, salkin simplificado) no crece con
ciclohexamida, las colonias aparecen de 2 a 10 días. Grandes, mucoides,
blancas, pero es necesario realizar prueba de ureasa y uso de carbohidratos,
nitrato-reductasa (generan un color café porque generan melanina) y fenol-
oxidasa y alcohol.
Pruebas inmunológicas Pruebas inmunológicas: imunoflourencencia indirecta y aglutinación en látex

detectan Ac. detección de Ag (polisacárido capsular) con aglutinación en látex
solo presenta reacción cruzada con trichosporon beigeli
Diagnóstico diferencial Extra pulmonares: con todas las infecciones que producen meningitis
linfocitaria como histoplasmosis, coccidiodomicosis, toxoplasmosis sarcoidosis
y obsesos cerebrales.
Formas pulmonares: por las lesiones radiográficas (en moneda) se pueden
confundir la cryptococcosis con histoplasmosis y coccidiodomicosis.
Prevención: solo en pacientes inmunosuprimidos se recomienda evitar el contacto con
eucaliptos y evitar la volatilización de las heces de palomas etc.
Mucormicosis (Zigomicosis)
(Enfermedad de evolución rápida y aguda) Se presenta en
pacientes con algunas enfermedades subyacentes cuyo
desenlace es fatal. Los hongos habitan en el ambiente y
atacan los vasos sanguíneos del hombre. Causada por:
 Mucor circinelloides
 Mucor ramosissinus
 Cunninghamella elegans
 Rhizopus arrhizus
 Absidia crymbifera
 Apophysomyces elegans
 Syncephalastrum racemosum
 Mortierella wolfi
 Saksenaea vasiformis
R. arrhizus, causa enfermedad en diabéticos cetoacidósicos.
Presenta hifas aceptadas o cenocíticas de 6 a 50 µm de diámetro, se reproduce asexualmentr por

esporangiosporas y por reproducción sexual por cigosporas. Su estructura es semejante a las
raíces denominadas rizoides, que identifican los géneros de estos hongos.
(Son termotolerantes), crecen bien hasta 55°C, a pH ácido y medios con alto contenido de glucosa,
de 2 a 5 días ya son colonias, importantes en la iniciación y facilitación de la descomposición de
materia orgánica.
Distribución y epidemiología: Se localizan en el ambiente, en materia orgánica en

descomposición, sueles húmedos ricos en nitrógeno, en pan, tierra, frutas y estiércol; se encuentra
en la flora comensal gastrointestinal respiratoria y genitourinaria, produciendo blastosporas y
clamidiosporas.
La enfermedad se da por inhalación de esporas, pero también cuando hay quemaduras o

heridas.
Factores de riesgo, en orden de frecuencia:
a) Cetoacidosis en diabéticos por bloqueo de fagocitosis de los macrófagos con disminución

del pH y temperatura favoreciendo el crecimiento del hongo.
b) Neutropenia
c) Desnutrición proteico-calórica
d) Sobrecarga de hierro con o sin deferoxamina, incluye pacientes en hemodiálisis. Puede
producir alteraciones en las propiedades antimicóticas de la transferrina y bloquear la
síntesis de ADN en los LT y LB.
e) Drogadictos que se inyecta la droga intravenosamente.
f) Leucémico y neoplasias del sistema retículo-endotelial
g) Personas trasplantadas.
La enfermedad tiene una distribución mundial y es poco frecuente. La mortalidad de 24 a 88%, y si

hay tratamiento disminuye hasta el 50%.
En Colombia zigomicosis cutánea se encontró en la tragedia de Armero.
(Tiende a diseminarse rápidamente). Las principales formas son: orbital rinocerebral, pulmonar,
gastrointestinal, diseminada, manifestaciones en piel, tejido subcutáneo y en SNC. Invade los
vasos sanguíneos produciendo hemorragia, trombosis, infarto y necrosis de tejidos.
Forma rinocerebral: Paciente con acidosis, diabetes mellitus y leucémicos, administración de

deferoxamina, trasplante de riñón.
Se deposita en la nariz y nasofaringe, creciendo intravascularmente produciendo trombosis,
infarto y necrosis, con perforación de vasos e invasión de tejidos circundantes. (Invaden también
senos paranasales, orbita y cerebro por la lámina cribosa del etmoides).
Síntomas como descargas nasales, edema facial de rápida instauración, cefalea, fiebre, proptosis,
celulitis orbital, oftalmoplejía, quemosis y pérdida de la visión. Compromiso del V y VII par
nervioso causando ptosis y dilatación pupilar.
Anteriores síntomas con ulceraciones de color negro en el paladar, pérdida de cartílago, lesiones
erosivas, disfonía, fiebre y dolor de garganta. En el cerebro se producen lesiones en los lóbulos
frontales con extensión de las meninges y cambios mentales. Diagnostico se hace por biopsia.
Localización en el ojo, produce dilatación de retina, trombosis arterial e hifas en el humor vítreo.
Zigomicosis pulmonar: Comienza con la inhalación de esporas que por su tamaño alcanzan los
alveolos produce hifas que invaden el tejido peribronquial y se extienden al hilio por vía linfática.
Hay compromiso de vasos sanguíneos, generando trombosis e infartos pulmonares con
hemorragias. Cuando hay extensión a la pleura se producen exudado fibrinoso, bronquitis,
bronconeumonía y cavitaciones. (Las manifestaciones se pueden complicar con infecciones sobre
agregadas, donde el paciente presenta fiebre, disnea y dolor en el pecho).
Diagnostico con biopsia del pulmón.
Zigomicosis gastrointestinal: (Se produce por malnutrición y en enfermedades con compromiso de

mucosas). Afecta todos los segmentos del intestino ocasionando gangrenas e infartos
hemorrágicos por trombosis masiva de los vasos sanguíneos. Se presentan abscesos
intraabdominales y hematoquecia en el estómago y perforación.
(Complicación: peritonitis, se diagnostica postmortem)
Zigomicosis de la piel y tejido celular subcutáneo: Se debe a la diseminación del hongo por vía
hematógena o linfática, la inoculación de esporas por espinas, catéteres y agujas no estériles,
heridas o quemaduras, el contacto con materia orgánica o usos de vendajes contaminados.
Se clasifican:
Lesiones cutáneas superficiales; son primarias y se producen en heridas tapadas con vendajes,
produciendo una placa eritematosa que tiene pústulas y vesículas que pueden ulcerarse.
Lesiones nodulares; Los nódulos subcutáneos y edema se da en personas sanas que viven en los
trópicos.
Lesiones gangrenosas; por invasión de los vasos sanguíneos produciendo celulitis necrótica,
ulceras, infarto, hemorragias y lesiones semejantes a la fasceitis necrozante.
(Las lesiones se profundizan al tejido celular subcutáneo y producen necrosis de la grasa y fascia
superficial, invadiendo luego musculo)
En Indonesia y África hubo manifestaciones cutáneas por el hongo de genero Basidiobulus por
transmisión de picadura de insectos.
En pacientes con SIDA, las lesiones se manifiestan por adicción a drogas intravenosas.
Zigomicosis diseminada: Se origina a partir de cualquiera de las manifestaciones anteriores, se da
en pacientes profundamente alterados con infección pulmonar. (Compromiso en el hígado, riños,
bazo, cerebro y corazón).
La localización en el SNC se debe a la lesión en los senos paranasales. En el parénquima cerebral se

observa infarto secundario a la diseminación hematógena.
Los pacientes con VIH no tienen riesgo, por la función fagocitica no está disminuida lo suficiente
para permitir la diseminación del hongo.
 Aspergilosis por los infartos y embolismos producido.

 Tumores presentes en las orbitas de los ojos, trombosis embolismos de senos cavernosos.
 Bacterias de género Pseudomona pueden producir vasculitis en la piel o vísceras.
Diagnostico por laboratorio:
Examen directo: Buscar el sitio representativo de la lesión para tomar la muestra, donde se
encontrarán hifas hialinas refringentes anchas y en forma de cinta, contornos irregulares, sin
tabicaciones. Se debe utilizar KOH al 10% con tinta de Parker o azul lactofenol.
Cultivo: Se deben usar medios sin antimicóticos, aunque si pueden agregarse algunos antibióticos.
El hongo es de crecimiento rápido 12-48 horas.
Biopsias: La forma más adecuada de diagnóstico. La coloración que se usa hematoxilina y eosina.
Se encuentra el hongo localizado en la luz de los vasos, acompañado de alteraciones del mismo e
infiltrado neutrofílico.
ZIGOMICOSIS
Agente etiológico  Mucor circinelloides

 Mucor ramosissinus
 Cunninghamella elegans
 Rhizopus arrhizus
 Absidia crymbifera
 Apophysomyces elegans
 Syncephalastrum racemosum
 Mortierella wolfi
 Saksenaea vasiformis
Adquisición Inhalación de esporas, pero también cuando hay
quemaduras o heridas.
Distribución Distribución mundial y es poco frecuente.
Se localizan en el ambiente, en materia orgánica en
descomposición, sueles húmedos ricos en
nitrógeno, en pan, tierra, frutas y estiércol; se
encuentra en la flora comensal gastrointestinal
respiratoria y genitourinaria, produciendo
blastosporas y clamidiosporas.
Población de riesgo Pacientes con algunas enfermedades metabólicas o
de inmunosupresión, cuyo desenlace es fatal
Crecimiento del hongo 2 a 5 días ya son colonias.
Genero No presenta predilección
Características clínicas 1) Forma rinocerebral:
Se deposita en la nariz y nasofaringe, creciendo
intravascularmente produciendo trombosis, infarto
y necrosis, con perforación de vasos e invasión de
tejidos circundantes. Invaden también senos
paranasales, orbita y cerebro por la lámina cribosa
del etmoides.
2) Zigomicosis pulmonar:
Hifas alcanzan los alveolos produce hifas que
invaden el tejido peribronquial y se extienden al
hilio por vía linfática. generando trombosis e
infartos pulmonares con hemorragias.
3) Zigomicosis gastrointestinal:
Se produce por malnutrición y en enfermedades
con compromiso de mucosas. Ocasionando
gangrenas e infartos hemorrágicos por trombosis
masiva de los vasos sanguíneos.
4) Zigomicosis de la piel y tejido celular
subcutáneo:
Diseminación del hongo por vía hematógena o
linfática. Lesiones cutáneas superficiales son
primarias y se producen en heridas tapadas con
vendajes. Lesiones nodulares; Los nódulos
subcutáneos y edema se da en personas sanas.
Lesiones gangrenosas; por invasión de los vasos
sanguíneos.
5) Zigomicosis diseminada.
Diagnostico por laboratorio  Examen directo:
Se encontrarán hifas hialinas refringentes anchas y
en forma de cinta, contornos irregulares, sin
tabicaciones.
 Cultivo:
El hongo es de crecimiento rápido 12-48 horas.
 Biopsias:
La forma más adecuada de diagnóstico. Se
encuentra el hongo localizado en la luz de los
vasos, acompañado de alteraciones del mismo e
infiltrado neutrofílico.
Pruebas inmunológicas Uso restringido.
Candidiasis
Es una seria de manifestaciones clínicas que puedes ser cutáneas o mucocutaneas, pero también
pueden ser sistémicas o localizadas en algunos órganos causadas por las levaduras del genero
Cándida.
Es una enfermedad de tipo oportunista, que se da el establecimiento del hongo cuando se
presentan factores predisponentes que se lo permitan como alteración en la flora comensal,
perdida de la integridad de la piel y mucosas y alteraciones fisiológicas principalmente a nivel
inmunológico., principalmente se ubican en los tegumentos.
Etiología:Los hongos pertenecientes al género cándida pertenecen al:
 Phylum Deuteromycetes: Forma imperfecta (asexual)

 Phylum Ascomycetes: Forma perfecta (sexual)
La especia que se aísla con mayor frecuencia es

 Cándida albicans: compuesta por 2 serotipos: A y B.
 Candida tropicalis: es la especie más patógena debido a la resistencia que tiene frente a la
anfotericina B.
 Candida lusitaine: es una especie nueva y también es resistente a anfotericina B.
(Le resistencia depende de tratamiento con mielosuipreosres y tranplanstes de medula ósea: lo
cual le puede conferir resistencia a C. albicans).
Concentración mínima inhibitoria de ANFOTERICINA B sea mayor a 0,8 microgramos por mililitro la
tasa de mortalidad es alta.
Características del hongo:

 Hongo que crece a 37° y a temperatura ambiente.
 Colonias de cremosas color blanquecinas y opacas.
 Se reproducen de manera asexual mediante gemación simple.
 Formar un micelio verdadero
 Forman seudomicelios (cadenas de blastoconidas)
Diferenciación de las especies de cándida:
 Fermentación y asimilación de carbohidratos.
 Capacidad que tengas de crecer en un ambiente rico en proteínas.
 Capacidad de producir clamidosporas en un ambiente pobre en CHOS
virulencia del hongo:

 Presencia de micelios.
 Presencia de enzimas: proteasas (aspártico proteinasa y carboxil proteinasa son
queratinoliticas) y fosfolipasas (participan en la invasión y en la formación de
pseudomicelios).
 Facilidad de adherirse a las mucosas: inespecífico (contacto que tiene candida con la celula
huésped durante los primeros 20 min y que es reversible). Especifico (se caracteriza por la
participación de integrinas: integrinas, manoproteinas, glucanos y lípidos)
 Formación de tubo germinal
 Producción de exotoxinas (son las responsables del proceso inflamatorio)
 Gliotoxina (genera la supresión del sistema inmune).
Distribución:
 Hombre es el reservorio del hongo.
 Cándida aparece como flora comensal en: (piel, vías respiratorias, tracto gastrointestinal y
tracto genitourinario)
 Es un hongo cosmopolita (que está presente en todo el mundo).
Su modo de transmisión es por: contacto directo, secreciones (vagina, boca, nariz y por las heces
de personas enfermas y portadoras) y se puede dar transmisión vertical (en el momento del parto
o por diseminación endógena).
Afectación de órganos internos por cándida se puede dar por:

 A partir de lesiones en mucosas por diseminación hematógena.
 Inyección con agujas no estériles
 Catéteres intravenosos percutáneos
 Sondas permanentes no estériles.
Factores predisponentes de la enfermedad
 La ocupación (humedad, maceración de la piel, afecta principalmente los intertrigios de pies y
manos)
 Humedad, calor y roce. (especialmente en pliegues cutáneos)
 Edades extremas (con el grosor de la piel y la flora comensal)
 Alteraciones fisiológicas (embarazo, enfermedades metabólicas y endocrinas) ejemplo.
diabetes mellitus, hiper e hipoparatiroidismo.
 Consumo de: corticoesteroides, anovulatorios, antiácidos, antibióticos (van a causar un estado
de inmunosupresión , alterando los niveles hormonales y la flora comensal)
 Enfermedades que causan inmunosupresión (linfoma, leucemia, anemias aplasica)
 Factores iatrogénicos: cateterismo, hiperalimentacion endovenosa y respiración asistida.
 Cirugías; gastrointestinales, genitourinarias y cardiacas.
 Factores misceláneos: cualquier lesión que cause una pérdida de la integridad de las barreras
normales (piel y mucosas) ejemplo: quemaduras, diálisis peritoneal.
 Consumo excesivo de frutas y lácteos (esto se da por los carbohidratos y a cándida le encanta
comer dulce).
Cándida corresponde al 25% de las micosis sistémicas.

Se presente en el 4 a 18% de los casos en recién nacidos.
Micosis más frecuente en pacientes con cáncer. tiene un importante comportamiento
nosocomial.
MANIFESTACIONES CLINICAS
Estan se clasifican dependiendo de si el paciente que padece la enfermedad es

inmunocompetente o inmunodeficiente. Inmunocompetente ( solo se limita a manifestaciones en
piel y mucosas). Inmunodeficiente ( las manifestaciones se dan en piel y mucosas pero también se
pueden diseminar).
Candidiasis de la piel y anexos
 Candidiasis cutánea: Se produce en las zonas donde hay plegamientos de la piel, donde hay
roce, humedad y temperatura aumentada.
Lesiones húmedas, con una base enrojecida y periferia eritematosa sobre estas lesiones en
ocasiones se hace una capa blanquecina. Se acompaña de lesiones vesiculares o papulares
satélites.
Se presentan con mayor frecuencia en: pliegue infra mamario, pliegues del cuello y pliegues
del abdomen, pliegues entre los dedos de las manos y de los pies.
Pueden invadir el tejido vivo o muerto de una herida y si esta esta próxima al hueso puede
causar osteomielitis.
 Pañalitis: Se hace en el sitio del pañal, debido a la humedad que produce el uso prolongado de
estos. Lesiones son denudadas, placas eritematosas con pápulas y pústulas, son pruriginosas y
dolorosas (por el pH de la orina).
Se produce con más frecuencia entre el 2 y 3 mes de la vida, y puede ser causas secundaria a
dermatitis por contacto o por dermatitis seborreica.
 Queilitis: Lesiones que se ubican en los labios y en la comisura labial.

Las lesiones se presentan o como fisuras, hay descamación fina o escamosa, prurito y
sensación de quemazón.
 Onicomicosis:
Se presentan dos tipos:
1. Se da secundario a la infección del área periungueal que pasa a la uña y produce onicolisis,
engrosamiento, líneas transversales.
2. Se da por invasión directa del hongo, pero no es tan frecuente se presenta en menos del
1% de los casos. Se asocia con inmunosupresión.
3. Se pueden presentar los dedos en de palillo de tambor.
Una forma de diferenciar la onicomicosis producida por candida está en el color que toma
la uña, produce tonalidade que van desde blanco, café o negro. tiene una frecuencia del
35% con respecto a los otros tipos de candidiasis. Mayor prevalencia en la mujer (76%).
4. se presenta como mayor frcuencia en manos que pies, en la mano derecha más que en la
izquierda, en el dedo índice y medio.
CANDIDIASIS DE LAS MUCOSAS

Es común encontrarse algondoncillo o muguet ( capa blanquecina sobre la lesión)
Se presentan las lesiones en la cavidad oral , vagina, pene y otras mucosas.
20% de todas las candidiasis.
Si se quita la capa blanquecina queda una base eritematosa, inflamada , dolorosa y a
veces sangrante.
Candidiasis Oral:
Se localiza en la mucosa yugual, en la mucosa del paladar, en las encías y en la lengua.
Se caracteriza por presentar dificultad para deglutir debido al dolor
Sabor metalico
Hipertrofia de papilas
Atrofia de mucosas
Se clasifica en 7 tipos diferente: dependiendo si es por trastornos locales o sistémicos del
mecanismo de defensa.
Trastornos locales: c. pseudomembranosa, c.atrofica aguda, c. atrófica crónica ,
estomatitis por prótesis y queilitis angular.
Trastornos sistémicos: candidiasis mucocutanea y la exclusiva de la cavidad oral.
Forma pseudomembranosa:
Capa blanquecina blanda que se despega fácilmente al raspar y que deja un lecho cruento.
Se asocia con cambios en el pH bucal, consumo excesivo de carbohidrato y tratamiento
con antibióticos.
Formas atróficas: mucosa roja o eritematosa.

Aguda: dolorosa
Crónica: indolora, hay lesiones en el dorso lingual y paladar con depulimineto y atrofia de
las papilas y el epitelio.
Estomatitis por prótesis

Se caracteriza por tener una zona roja circunscrita o difusa. Factores que se asocian a este tipos de
lesión: anaerobiosis relativa, oscuridad y mala adaptación de la prótesis.
Formas hiperplasica : van a estar en el paladar y en el dorso lingual , con lesión en espejo.
Hay diseminación en el esófago, la faringe la tráquea o también en la queilitis.
Las lesioens son comunes en niños menores de 10 años y las personas mayores de 60 años.
Candidiasis vaginal
Se produce: congestión de la mucosa vaginal, despulimiento dela mucosa, placas blanquecinas y
pseduomembranosas que recubren toda la superficie.
Flujo abundante blanquecino, espeso, semejante a leche cortada, acompañado de prurito,
sensación de quemadura de los genitales extremos y dispareunia.
Factores que se asocian con la candidiasis vaginal:

 un desbalance en el pH y la flora.
 Estados fisiológicos alterados (embarazo- siendo más frecuente en el tercer trimestre)
 Influjo hormonal aumentado causado por los ACO.
 DIABETES MELLITUS NO CONTROLADA
 Tratamiento con antibióticos de amplio espectro
 Usar ropa ceñida al cuerpo.
La fuente más común de cándida en la vagina proviene del tracto gastrointestinal
También provienen de las relaciones sexuales (ya que el hongo puede localizarse en el surco
coronal del pene o en la próstata sin producir ninguna sintomatología).
Algunas mujeres pueden presentar candidiasis vaginal recurrente donde se presentar más de 4
casos confirmados micológicamente en el año.
Balanitis: Se producen lesiones en el glande, las cuales puede ser vesículas o pústulas, erosión
marcada, placas enrojecidas y a veces recubrimiento con escamas o muguete.
Candididasis mucocutanea crónica:

Se presentan en pacientes que tiene trastornos genético e inmunológicos de tipo generalizado, es
frecuente en niños, aquí ya no hay lesiones pustulares o vesiculare , se presentan nódulos que se
abcesan y coalescen formando placas verrucosas o vegetantes debido a la producción de
granulomas.
Si se presenta esta forma en paciente mayores de 30 años se relaciona con aberración del sistema
inmunológico, es un marcador del inicio de la fase SIDA.
Manifestaciones alérgicas
Es una reacción de hipersensibilidad que se presenta ante antígenos del hongo y se asocia con las
manifestaciones cutáneas del hongo, se presentan vesículas de carácter estéril en las manos
(candidides), pueden haber otras reacciones alérgicas frente al hongo (rinitis, gastritis, asma, etc.).
Manifestaciones sistémicas
Se presenta en pacientes inmunosuprimidos y está relacionada con la severidad de las lesiones y el
diagnostico, el cual puede ser difícil.
Algunos pacientes pueden presentar neutropenia y la sintomatología tiene un inicio brusco.
Puede haber coagulación intravascular diseminada y shoc séptico.
En pacientes con SIDA la enfermedad es más frecuentes en personas con un recuento de linfocitos
por debajo de 200 x mm3. Aunque también se ha visto en paciente con recuento por encima de
500 x mm3.
Candidiasis gastrointestinal
Afecta cualquier lugar del tracto gastrointestinal desde la boca hasta el intestino, se caracteriza
por que las lesiones que presenta son de tipo ulcerativas, hemorrágicas o perforadas, lo cual
puede ocasionar diseminación hematógena del hongo y peritonitis.
Los pacientes con SIDA presentan frecuentemente esofagitis por cándida, se caracteriza por
presentar dolor retroesternal y las lesiones características ulcerativas hemorrágicas y
pseudomebranosas adheridas a la mucosa.
También se presenta en el estómago donde suele ubicarse en lesiones pre-existentes, o puede
causar directamente lesiones ulcerativas, con un fondo profundo y exudado de color ocre.
Las manifestaciones intestinales son menos frecuentes, y cuando se detectan por lo general se
hace pos-mortem debido a que se puedo ocasionar una perforación y causar una peritonitis,
puede presentarse de varias formas:
Enterocolitis: puede afectar a intestino grueso y delgado.
Síndrome diarreico: no hay invasión de mucosas ni colitis, pero si se presenta una diarrea acuosa
sin sangre de 8 a 10 deposiciones al día, esta se da por lo general cuando se presentan
tratamientos prolongados con antibióticos en niños o en adultos que tiene deficiencia de la Ig A.
Este tipo de manifestación es común en pacientes inmunosuprimidos, dializados, neutropenicos,
pacientes debilitados.
Candidiasis pulmonar
Los pulmones son generalmente resistentes a la infección por candida y cuando se afecta se debe
a una diseminación hematógena que afecta el parénquima pumonar produce neumonía y una
vasulitis necrosante. Se puede ver la presencia de muguet en los bronquios produciendo un
proceso de obstrucción. Diagnostico por biopsia.
Candidiasis renal
A veces no hay síntomas, solo se revela la presencia de cándida en la orina. Se da por la
acumulación de masas de blastoconidas en los conductos de la pelvis renal. Puede darse por
diseminación hematógena o a partir de reservorios naturales gracias a una sonda.
candidiasis cardiaca
Se forman vegetaciones grandes y blanquecinas en las válvulas, la puerta de entrada para el hongo
es el cateterismo, cx o alimentación parenteral. También puede haber un tromobembolismo por la
acumulación de hongos en los vasos sanguíneos.
Síndrome de candidiasis diseminada – Candidemia:

Se clasifica de forma aguda y forma crónica.
Su lugar de origen se cree que es el tracto gastrointestinal, donde el hongo puede atravesar la
barrera mucosa e irse por vía linfática o por circulación venosa portal. (a este proceso se le llama
presunción.) otra puerta de entra es mediante un catéter venoso central que provoca un foco de
infección persistente.
Aguda: evoluciona en un periodo de varios días y presenta: shock, fungemia, lesiones en la piel,
infiltrados pulmonares, miositis y muerte rápida. Esta se debe diferencia con cadidemia , que es
difícil pero yo puedo diagnosticar una candidemia cunado logro aislar le hongo de la sangre pero
no hay compromiso de algún órgano.
Crónica: antes se denominaba hepatoesplenica, dura meses acompañada de debilidad progresiva
y afecta principalmente a los órganos: riñones, bazo, hígado, pulmones y otros los cuales
presentan abscesos que debe diagnosticar por biopsia.
Los síntomas de esta forma son inespecíficos, lo notorios es que la fiebre no disminuye a pesar del
tto con antibióticos, el malestar general y en los pacientes con la forma diseminada crónica se
presenta una leve elevación de la fosfatasa alcalina. El pronóstico de estas manifestaciones pobre
ya que su diagnóstico se hace de manera tardía ya cuando el hongo está muy avanzado.
Estos paciente no responden de manera adecuada al tratamiento con anfotericina B y 5-
flurocitotosina , solo el 50% responde a este. Se cree que la mejor opción es recuperar al paciente
de la inmunosupresión.
Se considera un factor de riesgo los neutrófilos por debajo de 500 x mm3 por más de 7 días.
También se puede presentar en pacientes que ha sometido a procesos quirúrgicos,
hiperalimentacion endovenosa, cateterismo.
Hepatitis candidosica
Se producen abscesos abundante en el hígado.
Meningitis por candida

La llegada del hongo al SNC se da por diseminación hematógena del hongo o por inoculación a
través de punciones con agujas contaminadas, el diagnostico se suele hacer post-mortem.
También se puede presentar endoftalmitis con desprendimiento de la retina e hipertensión ocular.
Diagnostico por laboratorio

Examen directo: tener en cuenta que el hongo hace parte de la flora comensal, por eso se indica
que la presencia de pseudomicelio en gran cantidad si es un indicativo de la reversión del hongo a
su forma patógena.
Cultivos: para identificar la especie mediante pruebas bioquímicas con la utilización de chos. En
una candidiasis sistémica es importante el uso de hemocultivos.
c. albicans, tropicalis y parapsilosis – crecimiento entre 1 a 3 días.
c.krusei y glabrata – 4 a 9 dias.
Biopsias: se deben buscar las estructuras del hongo en los tejidos, levaduras unigemantes y la
presencia de psedumicelios. En candidiasis esofágica es mejor hacer una citología.
Métodos inmunológicos: búsqueda de antígenos como beta 1-3 glucano, mananoo antígenos
citoplasmáticos tales como enolasao o metabolitos como el D-arabinitol. Esta detección se hace
mediante Elisa e inmunoblot.
Métodos de biología molecular: PCR.
 Leucoplasia
 linquen plano
 pénfigo
 nevó infeccioso
 herpes o aftas bucales
 Vaginitis por trichomona y gardnerella
 Tiña unguim
 tiña corporis.
Prevención
 Tratar la candidiasis vaginal en el embarazo para evitar muerte neonatal.
 Usar nistatina oral o clotrimazol.
 Evitar el consumo de harinas y carbohidratos.
Patogénesis molecular micótica ¿Qué puede hacer y por qué la necesitamos?
Las enfermedades fúngicas humanas son en gran medida un fenómeno del siglo 20 y 21.
La mayoría de las enfermedades micóticas se describieron en 1900, periodo en el cual se

reconoció inicialmente el potencial patogénico de un hongo endémico. Dos avances médicos
en 1900 resultaron en un incremento notable en el número de enfermedades micóticas: el
uso clínico de corticoesteroides y el descubrimiento de medicamentos antibacterianos.
Aunque, ha sido en las últimas dos décadas que los hongos han llegado a la frontera de la
práctica médica. Mientras agentes antibacterianos potentes fueron administrados
ampliamente de modo empírico y una variedad de cuerpos extraños fueron introducidos en
los pacientes críticamente enfermos, estos pacientes se volvieron susceptibles a las
enfermedades micóticas. De hecho, con los avances médicos en el manejo de cáncer con
quimioterapia y anticuerpos y con el manejo de trasplantes de órganos con agentes
inmunosupresores potentes, una consecuencia no esperada ha sido un incremento
dramático en el número de individuos con inmunidad deprimida al riesgo de infecciones
por levaduras y otras micosis. Además, avances en cirugía y el uso incrementado de
prostéticos también están asociados con un incremento del riesgo de las enfermedades
micóticas. Estos desarrollos nosocomiales en micosis invasivas se vieron acompañadas por la
pandémica de la enfermedad de la inmunodeficiencia (VIH), lo cual ha resultado en aún más
pacientes en riesgo de padecer una enfermedad micótica. No hay ningún lugar en el planeta
que no ha experimentado un incremento en las enfermedades micóticas invasivas. Esto en
torno ha resultado en un alto nivel de morbilidad y mortalidad en la población humana.
Afortunadamente, varios agentes antimicóticos efectivos, que proveen opciones de
tratamiento contra las enfermedades micóticas, han sido introducidas recientemente. Los
clínicos en sistemas avanzados de salud, tienen acceso a tres agentes antimicóticos para el
tratamiento sistémico, pero se mantiene una resistencia clínica significativa a las micosis
invasivas.
Durante las últimas décadas, en las cuales la incidencia de micosis invasivas ha

aumentado dramáticamente, se ha demostrado una revolución importante en la biología
molecular y genética del hongo. La plataforma para el progreso en la biología molecular del
hongo se ha construido a partir del conocimiento que se ha acumulado de los estudios de
Saccharomyces cerevisiae. Una parte significativa de nuestro entendimiento de biología
molecular de los organismos eucariotas, genética y bioquímica se ha obtenido mediante
estudios con este organismo modelo. De todos modos, en la última década se ha
evidenciado un énfasis investigativo ya que los investigadores han empezado ahora a
enfocarse en estudios moleculares directos de patógenos micóticos específicos. Actualmente
se encuentra un número amplio de científicos que se dedican al estudio molecular, biológico
e inmunológico de Candida albicans, Candida glabrata, Cryptococcus neoformans, Aspergillus
fumigatus, los hongos dimórficos (Coccidioides, Histoplasma y Blastomyces), y los mohos menos
comunes (Wangiella). Con la compleción de la secuencia genómica de muchos de los
patógenos micóticos (Candida albicans, A. fumigatus, Cryptococcus neoformans) y avances
substanciales en la determinación de las secuencias genómicas de algunos agentes de las
micosis endémicas (Coccidioides y Histoplasma), nuestra habilidad para entender las variables
micóticas que contribuyen a la virulencia deberían estar avanzadas en los años futuros. Más
de 1.500.000 especies fúngicas están presentes en la biosfera, pero sólo unas docenas de estas
pueden producir enfermedad consistente en los humanos. Patógenos micóticos originan de
Traducción Articulo "Fungal Molecular Pathogenesis: What Can It Do and Why Do We Need It?” J.R. Perfect, A. Casadevall. 2006 ASM Pres
Waschington. DC. Realizado por Tania Alexandra García. Universidad de Caldas. 2016.
la flora comensal (Candida) o son adquiridos del ambiente inmediato del hospedadero.
Enfermedades asociadas con la flora comensal normalmente se asocian con
inmunosupresión o con el deterioro de las capas protectoras (piel). Por otro lado, aquellos
patógenos adquiridos del ambiente tienen la capacidad mediante su nicho de selección
natural, características para establecerse en hospedaderos mamíferos, con frecuencia en un
entorno de aparente competencia inmunitaria.
Mientras estudios moleculares son aplicados para estudiar la patogénesis de micosis

invasivas, es esencial que describamos los parámetros de las interacciones entre
hospedadero-parásito. Casadevall y Pirofski han definido cuidadosamente las interacciones
parasito-hospedadero en un marco de respuesta de lesión. Considerando a los hongos con
potencial patogénico, el marco de la respuesta a lesióndescribe infección como la adquisición
de hongos adentro de o sobre el hospedadero, y la evidencia de infección sólo documenta la
presencia de un hongo en un hospedadero pero no necesariamente indica que es la causa de
la enfermedad. Infección resulta en enfermedad cuando las interacciones del hongo y el
hospedadero produce suficiente lesión que interrumpe la homeostasis y/o se vuelve
clínicamente evidente. Muchas interacciones hongo-huésped son balanceadas entre los dos
partidos, hacia un punto final de las interacciones. Por lo tanto, el resultado de una infección
puede ser; eliminación, infección asintomática, latencia o enfermedad, y este resultado es la
función de la interacción entre el microbio y el huésped. Desde el punto de vista microbiano,
todos los genes y sus respectivos mutantes nulos, o cepas knockout deberían eventualmente
relacionarse con enfermedad. Desde el punto de vista del huésped, las correlaciones génicas
de susceptibilidad y resistencia se deben comprender y correlacionar con el resultado de la
infección. Afortunadamente, la era molecular ha alcanzado al genoma del mamífero, y la
habilidad de manipular al huésped mediante estudios con modelos murrinos transgénicos, o
la habilidad de realizar un perfil transcripcional o traduccional de la respuesta del huésped
permite un asesoramiento rápido de cómo responde el huésped a una exposición fúngica.
Aunque estos estudios están en su infancia con respecto a las enfermedades micóticas,
evidencia de otras áreas de estudio sugiere que la genética y el estudio del polimorfismo de
genes, permitirán la identificación específica de susceptibilidad o resistencia por parte del
huésped. La interacción huésped-parásito está intricamente moldeada entre sí.
Con el poder molecular genético que se está desarrollando recientemente en la

micología médica, estos avances serán utilizados para satisfacer a la curiosidad intelectual
en la patobiología o puede ser dirigido hacia estudios translacionales para ayudar a manejar
micosis invasivas. De hecho, es probable que los estudios de patogénesis molecular hagan
las dos cosas.
Se puede argumentar que los estudios biomoleculares serán el arma principal para combatir
la resistencia a medicamentos, la cual ocurre en un número sustancial de micosis humanas.
Por ejemplo, la mortalidad es de un 30-40% cuando se habla de candidemia o aspargilosis
invasiva. El problema de resistencia clínica contra los antimicóticos y del impacto de
estudios moleculares sobre estos casos de micosis invasivas se pueden discutir debajo de
una variedad de categorías: (i) diagnóstico, (ii) inmunomodulación, (iii) prescripción
medicamentosa, (iv) cirugía, (v) prevención, (vi) nuevos agentes antimicóticos y (vii)
combinaciones medicamentosas.
Diagnóstico
Hay dos problemas en el diagnóstico clínico en el cual la biología molecular seguro

llevará a avances. Primero, aunque existen varias pruebas nuevas para diagnosticar
candidiasis y asperigiliosis invasivas, las cuales incluyen pruebes serológicas para la
medición de productos micóticos y el uso frecuente de técnicas de imágenes como los rayos
x, tomografías computarizadas y resonancias magnéticas, aún quedan oportunidades para
hacer un diagnóstico micótico más temprano o prevenir el uso empírico de terapias
antimicóticas. El uso de técnicas de PCR se continúa evaluando, y en la mayoría de los casos
el PCR compite favorablemente con otras pruebas de diagnóstico. De hecho, hay situaciones
en el cual pruebas basadas en la biología molecular superan a las pruebas de estándar. Por
ejemplo, cuando analizando a especímenes dermatológicas de pacientes con enfermedades
de la piel, un protocolo PCR LighterCycler dio nueva información micótica de más de 20%
de las muestras, información que no se pudo obtener a partir de los métodos estándares.
Cuando utilizado con fluidos de lavado bronco-alveolar no-estériles, en pacientes de
trasplante hematopoyético de células madre, una prueba PCR cuantitativa demostró gran
especificidad por aspergiliosis. Además, el uso de un tiempo real panfungal PCR en la
sangre ha dado buenos resultados en pacientes de alto riesgo.
Con el uso reciente de la amplificación basada en secuenciación de ácido nucleicos

que amplifican ARNm, el sistema de detección sugiere que el patógeno es activo envés de
muerto o latente. A pesar de estos resultados, el uso de tecnología PCR micótica permanece
primordialmente como una herramienta de investigación. El costo de implementar esta
técnica en los laboratorios clínicas va en contra del uso global. Sin embargo, también hay
cuestiones sobre su sensibilidad, y esto es particularmente cierto del uso frecuente de
estrategias antimicóticas empíricas y profilácticas en las clínicas. Además, hay
preocupaciones sobre la especificidad de pruebas moleculares. Por ejemplo, muestreo de
sitios no-estériles como los senos humanos pueden dar resultados discordantes entre
cultivos micóticos y la ampliación del ADN micótico. Mientras que estas pruebas PCR se
vuelven parte del método diagnóstico, será importante validarlos rigorosamente mediante
investigación clínica y diseños algorítmicos de tratamientos. Por ejemplo, qué significa que
una condición clínica tenga presente ADN o ARN fúngico y cuáles serán las respuestas
terapéuticas. A pesar de estos problemas, es claro que los diagnósticos basados en la biología
molecular tienen una gran potencia de rápidamente establecer la presencia o ausencia de
hongos en el huésped. Los desafíos para las pruebas son (i) hacerlas clínicamente utilizables
en la rutina de laboratorios clínicos con muestras directas y la evitación de contaminación;
(ii) mejorar la velocidad de análisis comparado con cultivos y pruebas serológicas; (iii)
optimizar la sensibilidad de detección en caso de baja carga de organismos sin comprometer
la especificidad; (iv) validar la relevancia clínica de cuantificar data en la carga del
organismo y el resultado de infección; y (v) producir una estrategia económicamente viable
en un ambiente de salud costo desafio.
La segunda área en la cual la biología molecular puede hacer un diagnóstico de

mayor contribución en el laboratorio clínico de micología es en la identificación de cepas. En
este momento se puede observar la disminución de la micología clásica o botánica debido a
la falta de entrenamiento del personal con pericia fúngica en los laboratorios clínicos. No
ayuda de nada que los clínicos tengan identificación de especies demorados o impreciso, y
con pericia limitada de la examinación morfológica, el uso de PCR moleculares que tienen
como objetivo las secuencias en el ADN ribosomal puede hacer el proceso más rápido y
efectivo. Además, el descubrimiento que hongos previamente asignados a una especie son
genéticamente distintos a pesar de semejanzas morfológicos ha planteado la posibilidad de
diferencias biológicas que contribuyan a las enfermedades diferentes resultantes. Aquí, la
biología molecular provee una tecnología nueva para la identificación y clasificación de
cepas que no se basa en las características morfológicas ni bioquímicas. La correlación de la
información genética con el resultado clínico podría dar lugar a nuevos conocimientos sobre
el potencial patogénico de ciertas subespecies de hongos. Dada la creciente prevalencia de
enfermedades fúngicas y la aparición de nuevas especies como patógenos, será necesario el
desarrollo de estas pruebas moleculares. Los estudios basados en la biología molecular para
la identificación de hongos pueden llegar a ser más estándar en el laboratorio clínico una vez
que se reduzcan los costos y se resuelvan los problemas tecnológicos con las plataformas
existentes. Por otra parte, con el uso de una serie de dispositivos de detección moleculares
globales como el ADN polimórfico amplificado al azar, amplificación de fragmentos de
polimorfismo de longitud, las huellas digitales de PCR, y un chip de genotipo para las
especies de secuencias, es y será posible identificar y controlar cepas individuales en brotes
poblacionales de enfermedades. La capacidad para determinar el genotipo de las cepas tiene
implicaciones significativas para el control de infecciones y estrategias de prevención.
Inmunomodulación
Es evidente que la gran mayoría de las micosis invasoras en los seres humanos están
asociados con un evento inmunosupresor identificable, tales como neutropenia, el uso de
corticosteroides, la relación injerto versus rechazo y la infección por VIH. La notable
resistencia del huésped humano puede estar relacionada con la combinación de una
temperatura corporal basal alta y mecanismos inmunes innatos y adquiridos sofisticados. En
este aspecto de la inmunidad, los avances en la era de la biología molecular nos han traído
nuevas terapias que se han asociado con una variedad de complicaciones de enfermedades
infecciosas que incluyen enfermedades fúngicas. Por ejemplo, la introducción de anticuerpos
monoclonales recombinantes tales como infliximab o alemtuzumab para tratar ciertas
enfermedades de base ha tenido el efecto secundario desafortunado de la creación de nuevos
grupos de pacientes inmunosuprimidos en alto riesgo para el desarrollo de micosis
invasivas. Por otra parte, los avances en la biología molecular también han producido
numerosos compuestos que proporcionan a los médicos la capacidad de intervenir
clínicamente con el objetivo de mejorar la función inmune. En este sentido, los anticuerpos
recombinantes y proteínas han comenzado a venir a la vanguardia de las estrategias de la
reconstitución inmune. Por ejemplo, las citoquinas recombinantes, factor estimulante de
colonias de granulocitos CSF (G-CSF), de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), y M-CSF
han hecho algún impacto en la gestión de las micosis durante la neutropenia y sus
consecuencias. El interferón recombinante gamma se utiliza ocasionalmente en estudios del
caso. Además, se ha utilizado con éxito en un estudio comparativo para ayudar a reducir
rápidamente en el líquido cefalorraquídeo la carga de levadura durante la meningitis
criptocócica y en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica e infecciones fúngicas.
En más de una década de estudios de anticuerpos utilizados para la gestión de la meningitis
criptocócica, un anticuerpo monoclonal recombinante utilizado en humanos ha comenzado
a ser objeto de una evaluación clínica como una modalidad potencial adyuvante en el
tratamiento de la meningitis criptocócica con alto riesgo de mortalidad. Además, un
fragmento de anticuerpo recombinante para la C. albicansproteína de choque térmico 90 está
actualmente en ensayos clínicos avanzados como un complemento de la quimioterapia
antifúngica con anfotericina B. Es importante hacer énfasis en esta era de los estudios
basados en la biología molecular y la tecnología recombinante para la mejora inmunológica
ya que estamos comenzado a darnos cuenta de su enorme potencial. Para aprovechar al
máximo estos nuevos agentes y estrategias, tenemos que entender cómo administrar las
dosis farmacológicas de inmunomoduladores, especialmente si se considera que su función
fisiológica es probable que se produzca en dosis muy bajas. Además, también es posible que
los inmunomoduladores son agentes nocivos, ya que la sobreestimulación del sistema
inmune durante el tratamiento de la infección puede conducir a daños inflamatorios
mediados por el huésped. En este sentido, cabe destacar que hay un aumento de la
conciencia de un síndrome de reconstitución inmune (IRS) que puede desarrollarse cuando
la función inmune regresa durante las terapias de huéspedes que retienen cargas
microbianas significativas. Como se propone en la respuesta al daño al huésped, puede ser
el resultado de ya sea el microbio, el huésped como tal, o ambos, y más daño tiende a ocurrir
en los extremos de la respuesta inmune. En ciertas situaciones, la respuesta inmune puede
llegar a ser peor enemigo del huésped en su intento de restaurar la homeostasis. Por otro
lado, es importante reconocer que la manipulación del sistema inmunológico es una espada
de doble filo: El huésped no puede vivir sin ella, pero demasiado de algo bueno puede ser
malo.
UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS
El uso de la biología molecular y la genética en la administración del fármaco antifúngico es

una nueva dirección clínica que está empezando a ganar impulso. El campo de la
farmacogenómica empieza a ayudar a comprender el hecho de que existe una enorme
variación individual y de grupo a las respuestas a fármacos. Un buen ejemplo de cómo la
biología molecular puede explicar cuestiones relacionadas con la dosis antimicótica está en
el uso de voriconazol. El CYP2C19 del citocromo P450 isoenzima hepática juega un papel
importante en el metabolismo del voriconazol. El gen CYP2C19 exhibe polimorfismos
genéticos que tienen una consecuencia para el metabolismo del fármaco. Por ejemplo, los
individuos en algunos grupos étnicos como los japoneses, con frecuencia manifiestan ciertos
polimorfismos en el CYP2C19 y en consecuencia metabolizan voriconazol mal, lo que resulta
en un aumento de los niveles plasmáticos del fármaco que podría tener consecuencias
terapéuticas. También es cada vez más evidente que los fármacos antifúngicos pueden tener
un impacto variable sobre el anfitrión, que puede traducirse en la modulación inmune y
exhibir toxicidades del huésped variables. Por ejemplo, la anfotericina B liposomal parece
que desvía la señalización del receptor semejante al Toll (TLR2) hacia el TLR4, que puede
activar los neutrófilos, mientras que produce la atenuación de los efectos proinflamatorios
de la anfotericina B desoxicolato. Es posible que los polimorfismos en estos receptores
semejantes al Toll innatos podrían explicar parte de la variación en la susceptibilidad del
paciente a las toxicidades relacionadas con infusión de anfotericina B. También se ha
demostrado que cuando se expusieron células mononucleares de sangre periférica humana a
anfotericina B y después se evaluó su transcriptoma mediante el uso de análisis de
microarrays de ADNc, se indujeron genes inflamatorios como la codificación de la
interleucina-1-alfa y se observó variabilidad entre donantes individuales. Estos estudios
preliminares proporcionan una excelente base para la formulación de varias hipótesis, que
luego pueden ser validadas mediante la realización de más análisis genómico de las
respuestas génicas del huésped. Los descubrimientos de las correlaciones entre ciertos
polimorfismos genéticos en el metabolismo de fármacos y / o genes inmunomoduladores
del huésped con la eficacia del fármaco antifúngico o toxicidad clínica sugieren que existen
muchas otras relaciones similares que están listas para ser descubiertas. El aumento de la
resistencia a los medicamentos antifúngicos en algunas cepas de hongos se ha
correlacionado con el número incrementado de prescripciones de fármacos antifúngicos que
se han escrito. El problema es más agudo para Candida spp., donde la población comensal se
expone a la selección de cepas resistentes por el consumo de fármacos antifúngicos
frecuentes o crónicos. El uso de estudios de biología molecular ha identificado
elegantemente a los mecanismos de resistencia a los medicamentos antifúngicos, desde
alteraciones de destino hasta a la inducción de genes que codifican las bombas de eflujo de
fármacos. La capacidad de documentar los mecanismos de resistencia y sus frecuencias será
un gran recurso mientras el diseño de nuevos fármacos o el uso más creativo de los
medicamentos viejos avanza.
CIRUGÍA
La intervención quirúrgica en el tratamiento de las infecciones por hongos es generalmente

una decisión clínica de cabecera en el que se hace necesario para eliminar tejido necrótico o
abscesos ya que los agentes antifúngicos no pueden limpiar los sitios de huésped lesionados
o simplemente no hay agente antifúngico disponibles para eliminar la infección. El impacto
directo de los estudios moleculares sobre la cirugía en este momento no está claro. Sin
embargo, es concebible que la tipificación molecular de los aislados puede identificar las
cepas que son más resistentes a la terapia médica y que pueden requerir el manejo
quirúrgico o abscesos ya que los agentes antifúngicos no pueden limpiar los sitios de
huésped lesionados o simplemente no hay agente antifúngico disponibles para eliminar la
infección. El impacto directo de los estudios moleculares sobre la cirugía en este momento
no está claro. Sin embargo, es concebible que la tipificación molecular de los aislados puede
identificar las cepas que son más resistentes a la terapia médica y que puedan requerir el
manejo quirúrgico. Por otra parte, un beneficio indirecto de un mejor diagnóstico para la
identificación precoz de la infección o el desarrollo de agentes antifúngicos más potentes a
través de estudios de biología molecular puede hacer que cirugías futuras sean un caso
clínico poco probable ya que la gestión se inicia más temprano y el tratamiento médico sería
más eficaz.
PREVENCIÓN
Numerosos estudios clínicos han intentado caracterizar factores de riesgo de las infecciones
por hongos con el fin de identificar a los individuos con alto riesgo de enfermedad. En
ciertos pacientes de muy alto riesgo de enfermedades fúngicas, como los que reciben
quimioterapia intensiva por malignidad hematológica o receptores de trasplante de médula
ósea, el riesgo es a menudo mayor que el beneficio del uso de agentes antifúngicos
profilácticos. Sin embargo, aún estrategias antimicrobianas de prescripción de
medicamentos siguen exponiendo a muchos pacientes a los fármacos antifúngicos
innecesarios. Por lo tanto, es justo preguntar si los estudios de biología molecular pueden
precisar más el "riesgo."
La respuesta espera nuevos estudios, pero el campo de la inmunogenética ofrece una gran
promesa para ayudar a responder a esta pregunta. Por ejemplo, un estudio reciente mostró
una correlación entre un haplotipo común del promotor de la interleucina-1 y el desarrollo
de candidiasis diseminada crónica en pacientes con leucemia aguda. Este es un estudio de
marca potencial, ya que sugiere un nuevo paradigma en el que las variantes de ciertos genes
"inmunes" pueden predisponer a las personas a las enfermedades fúngicas y pueden ser
identificadas. Con estudios de genética de poblaciones, respaldados por investigaciones
básicas de patogénesis molecular para identificar los genes diana, esta variabilidad genética
se puede utilizar para evaluar el riesgo individual y luego a pacientes de alto riesgo para las
infecciones micóticas con estrategias de prevención más agresivas.
El viejo dicho nunca ha sido más cierto: somos lo que nuestros genes dicen que somos.
Ahora tenemos la capacidad de aprovechar la información genómica humana con el fin de
ayudar a predecir la susceptibilidad individual a una infección por hongos. Si 20 de 100
pacientes tratados de manera similar con un trasplante de médula ósea alogénico para la
misma enfermedad, todos los cuales viven en un "mar de esporas de Aspergillus" similar en
su entorno, entre los que presentan aspergilosis, tiene que haber perturbación genética
sónica de la inmunidad que los predispone selectivamente a la enfermedad. Ya se trate de
polimorfismo en receptores semejantes a Toll innatos o de otros factores desconocidos,
tenemos las herramientas genómicas y moleculares para comprender o predecir con mayor
precisión los riesgos potenciales. La próxima década representa un área muy fértil para la
aplicación de la inmunogenética en la gestión y el estudio de las micosis invasivas.
NUEVOS AGENTES ANTFIFUNGALES
En el ámbito de la identificación de objetivos farmacológicos, la patogénesis fúngica

molecular ha hecho grandes progresos. La capacidad de identificar y validar los posibles
objetivos farmacológicos directamente en el hongo ha avanzado hasta varios de los
principales patógenos fúngicos. Por ejemplo, la capacidad de realizar pantallas genéticas
globales con microarrays y las bibliotecas etiquetadas y marcadas de los mutantes se ha
combinado con la creación de mutantes de gen específico (knockout o nula) y la
determinación de su impacto en los robustos modelos animales de infección. La genómica
comparativa se puede usar para explorar la singularidad de la diana o la vía entre varios
hongos y confirmar su presencia o ausencia en el huésped mamífero. Por último, con la
ubicación de una proteína recombinante para el tipo de gen tal como una enzima, se puede
realizar la proyección de grandes bibliotecas químicas para los inhibidores específicos. La
elección más difícil hoy en día no se encuentra en la búsqueda de dianas moleculares
potenciales para el descubrimiento de fármacos antifúngicos. El primer punto básico que
debe abordarse es la selección. Por ejemplo, ¿un objetivo de genes de virulencia puede ser
relevante para el desarrollo de medicamentos o tiene que ser un gen esencial para la
supervivencia básica y por lo tanto un objetivo fungicida? La mayoría de los fármacos
antimicrobianos funcionan mediante el bloqueo de una función celular básica y no
interfiriendo con la función de un fenotipo de virulencia específico. Aunque se centran en
genes únicos, esenciales y sus objetivos sigue siendo una estrategia muy atractiva, el trabajo
en los genes de virulencia clásicos tiene sus ventajas. Por ejemplo, el estudio del fenotipo de
la virulencia fúngica ha llevado a la identificación de potenciales compuestos antifúngicos.
El enfoque en el gen de la fosfolipasa es un buen ejemplo de cómo la identificación de varios
genes de virulencia puede ser explotado para identificar fármacos antifúngicos. En ambos C.
neoformans y C. albicans, se encontró que un gen de la fosfolipasa (PLB 1) es parte de la red
de virulencia molecular. Con esta validación de la importancia de la enzima para la
patobiología de la levadura, una búsqueda de un inhibidor de la fosfolipasa se llevó a cabo y
no se encontraron compuestos con actividad anti-fosfolipasa. Varios de esos compuestos
también demostraron una potente actividad antifúngica in vitro contra. C. neoformans. En
otra estrategia de virulencia-dirigida, un estudio directo de la formación de melanina
condujo a la identificación del herbicida glifosato. Este compuesto tiene poca actividad
criptocócica directa, pero cuando se utilizó en el tratamiento de la infección criptocócica
murino, se retrasó la melanización de las células de levadura in vivo y la supervivencia del
ratón se prolongó. Del mismo modo, la identificación de factores de virulencia por hongos
puede conducir al desarrollo de estrategias inmunológicas para la prevención y tratamiento
de enfermedades fúngicas. Por ejemplo, los estudios que muestran que la cápsula de
polisacáridos de C. neoformans es un factor de virulencia esencial han llevado al desarrollo
de vacunas que produzcan anticuerpos protectores e inspiraron el desarrollo de la terapia de
anticuerpos pasivos como un complemento a la terapia antifúngica.
Los estudios moleculares de la patogénesis fúngica han madurado y rutinariamente se

pueden utilizar para definir y validar los objetivos antifúngicos específicos, Sin embargo, los
estudios basados en la biología molecular recientes también han sido utilizados para clonar
genes de hongos que expresan proteínas inmunorreactivas, y por lo tanto se ha predicho la
capacidad de crear la primera vacuna protectora contra hongos. También puede ser posible
utilizar mutantes nulos atenuadas para crear inmunidad protectora. Con la escasez de clases
de fármacos antimicóticos para micosis invasivas, es alentador que ahora hay una
plataforma robusta de la biología molecular para muchos de los principales hongos
patógenos, que pueden ser utilizados para el descubrimiento de fármacos antifúngicos y el
desarrollo de vacunas.
Las combinaciones de fármacos
El uso de combinaciones de antimicóticos para el tratamiento de las micosis invasoras ha

sido un tema controvertido, ya que hay pocos estudios basados en la evidencia que apoyan
su uso clínico generalizado. De hecho, a pesar de estudios sustanciales in vitro y en animales
para apoyar el uso de combinación de fármacos, sólo la combinación de anfotericina B más
flucitosina para la terapia de inducción de la meningitis criptocócica, ha recibido amplia
aceptación clínica. Sin embargo, el uso de la terapia de combinación para los propósitos
antifúngicos sinérgicos, la reducción del desarrollo de resistencia a los medicamentos, y el
espectro antifúngico más amplio sigue siendo una opción muy atractiva para el clínico. Por
lo tanto, en el estudio de la patogénesis fúngica, dianas moleculares que pueden interactuar
positivamente con los demás podrían proporcionar pistas sobre qué combinaciones de
fármacos es probable que sean eficaces. Un reciente ejemplo de comportamiento sinérgico
entre los objetivos antifúngicos fue la interacción positiva entre el bloque de los azoles en la
formación de la membrana de ergosterol con fluconazol y el bloqueo de vía de estrés en la
fosfatasa serina-treonina, la calcineurina. Por ejemplo, el fluconazol, que es un agente
fungistático, se vuelve fungicida cuando hay también un bloque en el locus de la
calcineurina, ya sea por mutación o a través del uso específico de los inhibidores tales como
la ciclosporina o tacrolimus. Otros estudios de fármacos basados en la biología molecular
han demostrado cómo la pared celular puede ser interrumpida por ambos inhibidores de
glucano y quitina sintasa de una manera sinérgica. Con el uso de la genómica junto con la
bioquímica, los científicos están en una mejor posición para atacar al hongo patógeno en
varios puntos débiles en su biología ya sea en unión o en secuencia.
Por desgracia, es muy poco probable que la epidemia de las micosis invasivas que ha
atormentado a la humanidad durante las dos o tres últimas décadas vaya a disminuir a corto
plazo. Vivimos en un entorno íntimamente asociado con hongos en todos los niveles. Dado
que ambos eventos inmunosupresores naturales y adquiridos siguen siendo comunes, lo
más probable es que se vaya a ver una alta prevalencia de las principales enfermedades
fúngicas. Por otra parte, ya que hay más de 1,5 millones de especies de hongos y muchos
hongos poseen algunos atributos que pueden afectar a su virulencia, podemos anticipar que
cada año se verá la descripción de nuevos patógenos fúngicos. En este ambiente en el cual
hay una constante amenaza de hongos, es a la vez emocionante y útil que la patogénesis
molecular de los hongos está madurando en una ciencia con aplicaciones prácticas. Se
necesita con urgencia y ya está disponible. Uno siempre se estremece al pensar en lo que
pudo haber ocurrido si la infraestructura de la biología molecular para retrovirología no
hubiese estado disponible antes de la pandemia del VIH. Del mismo modo, la biología
molecular de hongos patógenos se ha desarrollado para satisfacer los desafíos de las micosis
invasivas humanas hoy y mañana.
RESÚMENES BACTERIOLOGÍA
 Resumen Clostridium Tetani
(Tétanos), Clostridium
Perfringens y Mionecrosis
(Gangrena Gaseosa).
 Resumen Haemophilus
influenzae (H. influenzae
inclasificable y H. influenzae de
tipo B).
 Resumen Neisseria
Gonorrhoeae (Gonorrea).
 Resumen Neisseria meningitidis
(Meningococo).
 Meningitis bacteriana -
Manifestaciones clínicas.
 Serologic Testing for Syphilis:
Benefits and Challenges of a
Reverse Algorithm (Articulo).
 Traducción Articulo (Pruebas
serológicas para sífilis:
Beneficios y retos de un
algoritmo reverso).
 Resumen Bacillus Anthracis
(Carbunco).
 Resumen Genero Brucella
(Brucella abortus, Brucella
melitensis, Brucella suis,
Brucella canis) Brucelosis.
BACTERIOLOGÍA  Resumen Genero Leptospira
(Leptospirosis).
 Resumen Corynebacterium
Estudiantes de Medicina Universidad de Caldas Diphtheriae (Difteria).
 Resumen Bordetella Pertusis
(Tos Ferina).
 Resumen Vibrio Cholerae
(Cólera).
 Resumen Yersinia Pestis (Peste
Negra o Peste Bubónica).
 Resumen “Chlamydia
Trachomatis (Clamidia)”.
 Resumen Rickettsia Prowazekii
(Tifus Epidémico o Transmitido
por Piojos), Rickettsia Typhi
(Tifus Murino).
Clostridium Tetani (Tétanos)
Del griego “Teinein” que significa espasmos. Es
frecuente en climas y estaciones cálidas.
Desde la antigüedad, hace más de 3.000 años se sabe

que existe, que es una enfermedad del SNC debido a la
relación entre heridas y espasmos musculares o
convulsiones que conducían generalmente a la muerte
del afectado. Es una enfermedad que aumenta su
incidencia luego de desastres naturales.
Factores de riesgo:
 Disminución de la inmunidad
 Cambios migratorios (disminuyen el número de personas sin inmunizar o mal inmunizadas)
 Drogadictos intravenosos
 Procedimientos quirúrgicos no estériles
 Heridas con elementos que puedan estar contaminados
 Quemaduras expuestas a las esporas
Características de la bacteria:
 Gram + en cultivos resientes (pero con tinción variable en cultivos envejecidos o muestras
de tejido)
 Anaerobio estricto
 Tiene aspecto de palillo de tambor
 No fermenta CHOS
 No ha generado resistencia.
 Presenta flagelos en etapa inmadura (en crecimiento)
 Muy sensible al O2 lo que dificulta su cultivo
 Productora de toxinas: (tetanolisina y tetanoespasmina)
 Madura produce esporas que están en tierra, heces de animales y humanos
En la etapa de crecimiento la bacteria produce flagelos

abundantes. Y 2 toxinas: Reino: Bacteria
División: Firmicutes
Toxina tetánica (tetanoespasmina); codificada en un
plásmido presente en todas las cepas toxígenas, Clase: Clostridia
 Neurotoxina termolábil Orden: Clostridiales
 Codificada por un plásmido pE88
Familia: Clostridiaceae
 Se produce cuando esta inmadura
 Responsable de SÍNTOMAS Género: Clostridium
 Principal factor de virulencia
Especia: C. tetani
 Tiene cadena A (ligera) y B (pesada)
Resumen “Clostridium Tetani (Tétanos), Clostridium Perfringens y Mionecrosis (Gangrena Gaseosa)”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS
PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Gustavo Delgado López,
Universidad de Caldas. 2016.
Tétanolisian; (importancia desconocida en la patogenia del tétano)
 Hemolisina lábil al O2
 Se inhibe por colesterol sérico
 Asociada serólogicamente a estreptolisina O
Las bacterias maduran, pierden los flagelos y desarrollan una espora terminal adquiriendo una
forma de Raqueta de Squash. Estas esporas son muy estables en el ambiente y tienen la
capacidad de germinar y producir enfermedad indefinidamente. (soportan la exposición a etanol,
fenol y formol, pero pierden la infectividad con yodo, glutaraldehido y peróxido de hidrogeno).
Patogenia
La tetanoespasmina se libera cuando la célula se lisa, tiene 150kDa que fuera de la célula se
escinde por una proteasa bacteriana, conformada por dos cadenas: una cadena A o subunidad
ligera de 50kDa (ocasiona la inhibición pre sináptica de la liberación del neurotransmisor y que
produce el tétanos clínico) y otra cadena B y C o subunidad pesada de 100kDa que es una
“endopeptidasa o metaloproteinasa” dependiente de zinc encargada de la unión a receptores de
A. siálico (como un polisialogangliósido o gangliosidos que son glucolípidos con oligosacáridos y
residuos de a. siálico o de a. N-acetilneuramínico) o receptores de superficie celular. Ambas
cadenas unidas por un puente disulfuro.
Esa molécula intacta de toxina entra al SNC principalmente por las terminaciones pre sinápticas
de la motoneurona inferior (donde puede causar una alteración local de la trasmisión
neuromuscular) se internaliza en vesículas endosómicas (por medio de una unión irreversible)
donde aprovechan el transporte retrógrado axonal para ir del axón al soma ubicado en la médula
espinal o tronco encefálico (donde expresa su acción patógena principal), ahí el endosoma se
acidifca lo que lleva a un cambio conformacional en extremo N-terminal de la cadena pesada, su
inserción en la membrana endosómica y el paso de la cadena ligera al citoplasma celular.
Ya ahí. la toxina degrada la sinaptobrevina (proteína necesaria para el acoplamiento de las

vesículas neurotrasmisoras que liberan su contenido en la membrana pre sináptica), son proteínas
de membrana asociadas a vesículas VAMP de las terminaciones de las neuronas inhibitorias
(GABAergicas y las interneuronas gliciergicas locales) impidiendo así la liberación de
neurotransmisores inhibitorios en la sinapsis que se realizan con motoneuronas. Lo que produce
los espasmos y la rigidez.
También puede afectar la liberación de neurotransmisores excitadores en la médula espinal. Así

mismo puede interferir con la liberación de neurotransmisor en la sinapsis con motoneuronas alfa
y provocar una alteración local con parálisis fláccida similar a la del botulismo.
De igual forma puede alterar el SNA provocado por la incapacidad de impedir la liberación de
catecolaminas por las suprarrenales llevando a episodios de taquicardia, hipertensión y sudoración
es decir un predominio del Simpático. Esta es la principal causa de muerte, pues los paros
respiratorios desde las UCI se han controlado mucho más con los años y se ven a la semana de
iniciar los síntomas musculares.
Bacteria se lisa y libera
tetanoespasmina
La toxina entra al SNC principalmente por
las terminaciones pre sinápticas de la
motoneurona inferior,(donde puede
causar una alteración local de la
trasmisión neuromuscular)
A través de vesículas
endosómicas llega al soma
la toxina degrada la
(donde expreza su accion
sinaptobrevina,
patogena principal)
impide la liberación
de inhibidores
Parcial desinervación funcional

de las motoneuronas
inferiores, (Lo que produce los
espasmos y la rigidez)
Manifestaciones Clínicas: el tétano se divide clásicamente en 4 formas clínicas, estas

clasificaciones están determinadas por factores del huésped y del lugar de inoculación que las
diferencias en la acción de la toxina.
 Generalizado; 81%
 Localizado; 17% (Buen pronóstico)
 Cefálico; 2% (Mal pronóstico)
 Neonatal.
Tétanos generalizado: (forma más reconocida) suele empezar con risa sardónica (aumento de
tono del musculo orbicular de los labios) y Trismo (cierre mandibular; rigidez de los maseteros),
también encontramos espasmo generalizado que es un Opistótonos (Espasmos persistentes de la
espalda por contracción de los músculos paravertebrales), el paciente no pierde la conciencia y
sufre dolor intenso durante cada espasmo. Durante estos espasmos pueden obstruirse las vías
aéreas altas, o el diafragma participa en el espasmo y esto puede conllevar a la muerte.
La enfermedad puede evolucionar en 2 semanas, la gravedad de la enfermedad es menor en caso

de inmunidad previa. (puede haber una recidiva del tétanos si el paciente no se vacuna).
Tétanos localizado: hay rigidez de los músculos asociados con el lugar de inoculación de la espora,
puede ser leve mantenido y con frecuencia se soluciona espontáneamente. (esta forma crónica de
la enfermedad probablemente se deba a una inmunidad parcial a la tetanoespasmina), sin
embargo, esta forma del tétano es con más frecuencia un pródromo del generalizado.
Tétano Cefálico: (forma especial de la localizada), afecta a los músculos dependientes de los pares
craneales, casi siempre después de una herida evidente en la cabeza, (en ocasiones hay afectación
de los músculos extra oculares).
Tétanos Neonatal: (se debe a la infección del cordón
umbilical), casi siempre porque no se siguen unas
técnicas de asépticas en madres sin inmunización
adecuada. Se manifiesta en forma de debilidad
generalizada e imposibilidad para alimentarse, los
espasmos y la rigidez aparece más tarde. (la
mortalidad es superior al 90% y entre los
supervivientes es frecuente el retraso del desarrollo)
Diagnostico:
(el tétanos se diagnostica por la clínica y tiene un diagnóstico diferencial limitado), las pruebas de
laboratorio no pueden confirmar o excluir la enfermedad, en la mayor parte de los pacientes con
tétanos no se detectan anticuerpos antitetánicos, pero muchas comunicaciones documentan la
enfermedad en los pacientes con concentraciones de anticuerpos más altas que las consideradas
“protectoras” de 0,01 UI/l51. Algunos pacientes desarrollan anticuerpos no protectores.
Cultivos positivos en 30% de los pacientes con tétanos.
Los intentos de cultivar C. tetania partir de la herida no son útiles para el diagnóstico, porque:
1. Incluso los cultivos realizados con más minuciosidad suelen ser negativos
2. Un cultivo positivo, no indica si la bacteria contiene el plásmido productor de toxinas
3. Puede haber un cultivo positivo sin enfermedad en los pacientes con inmunidad adecuada
Vacuna Anti – Tetánica (profilaxis)
El tétanos puede prevenirse en casi todos los pacientes, lo que lleva a su descripción como
“enfermedad imperdonable”. El toxoide tetánico (TT) es una toxina inactivada por calor que se
desarrolló en 1924. La vacuna se usó inicialmente en el personal militar de la Segunda Guerra
Mundial.
Las vacunas contra el tétanos se basan en el toxoide tetánico, una neurotoxina modificada que
induce antitoxina de protección. El Toxoide tetánico está disponible como toxoide único (TT),
combinado con el toxoide diftérico (DT) o el toxoide difteria en dosis bajas (dT) y en combinación
con la difteria y la tos ferina vacunas (DTwP, DTaP, DTaP o DTaP). Además, varias combinaciones
nuevas que contienen DTP / DTaP se han comercializado, incluyendo las vacunas contra la
hepatitis B, Haemophilus influenzae tipo por poliomielitis (polio).
Tres dosis de DTP en la infancia darán protección 3-5 años, una dosis adicional o de refuerzo (por
ejemplo, en la primera infancia) proveerá protección a la adolescencia, y 1 o 2 más booster (s)
induzcan inmunidad así hasta la edad adulta, con una duración de 20-30 años ha sido sugerido.
Inmunización Pasiva Tetanea
1. Antitoxina Tetanea: Dosis 1500 Ul/ml

2. Inmunoglobulina antitetánica de origen equino avalada por el INVIMA en 2001
3. Administración intramuscular tan pronto como sea posible en sujetos NO inmunizados, y
en personas que hayan recibido su última dosis hace más de 10 años.
Aspecto (Tétanos Accidental) Descripción
Agente etiológico Clostridium tetani es un bacilo anaerobio
grampositivo que puede desarrollar una espora
terminal. El microorganismo es sensible al calor y
no puede sobrevivir en presencia de oxígeno. Las
esporas, no obstante, son muy resistentes al calor
y a los antisépticos de uso corriente como el
fenol. Pueden sobrevivir en autoclave a 121 °C
durante 10 a 15 minutos. El tétanos accidental es
una toxiinfección causada por la exotoxina
producida por la forma vegetativa del bacilo
Modo de transmisión Su transmisión ocurre por la introducción de las
esporas tetánicas en el organismo a través de
heridas (manifiesta o inaparente), desgarros,
quemaduras, traumas de piel, aplicación de
inyecciones contaminadas y lesiones con
elementos contaminados. También se han
comunicado casos posteriores a operaciones
quirúrgicas, extracciones dentales, otitis medias,
mordeduras
Período de incubación Oscila entre 3 y 21 días, generalmente es de unos 8
a 10 días. Cuanto más alejado del sistema nervioso
central se encuentra el punto de entrada de las
esporas, más largo es este período. La mortalidad
es directamente proporcional a la duración de la
incubación, y los lapsos más cortos se asocian con
mayor mortalidad
Período de transmisibilidad No se transmite directamente de persona a
persona
Susceptibilidad La inmunización activa universal con toxoide
tetánico absorbido genera protección durable por
lo menos durante 10 años; después de completar
la serie básica inicial, las dosis aisladas de refuerzo
originan niveles altos de inmunidad
Reservorio Las esporas tetánicas están diseminadas
ampliamente en el entorno y pueden contaminar
heridas de todos los tipos. Se hallan en el polvo y
en la tierra, en las aguas fangosas y estancadas, en
las espinas, en los metales oxidados, en los
instrumentos de trabajo de campo. Estos
organismos pueden habitar normalmente e en el
intestino humano, en el de caballos, vacas, ovejas,
gatos y otros animales, siendo inocuo. El suelo
contaminado con excrementos de estos animales o
tratado con abonos a base de estiércol contiene
gran cantidad de esporas. En las zonas agrícolas y
ganaderas, las personas adultas también pueden
hospedar las esporas en el aparato digestivo. Las
esporas se han encontrado asimismo en la piel y
como contaminantes de la heroína.
Aspecto (Tétanos Neonatal) Descripción
Agente etiológico El Clostridium tetani es un microorganismo
anaerobio, grampositivo, que se multiplica
rápidamente en los tejidos en descomposición y
cuya forma vegetativa produce una exotoxina. La
forma vegetativa es sensible al calor y a varios
antibióticos y no sobrevive en presencia de
oxígeno. Las esporas pueden sobrevivir de 10 a 15
minutos en autoclave a 121° C y germinan sólo en
medios anaerobios; pueden persistir en el suelo
durante varios meses e incluso años.
Modo de transmisión La infección ocurre como consecuencia de
prácticas de atención del parto no estériles, como
cuando se corta el cordón umbilical en condiciones
antihigiénicas o cuando el muñón umbilical se
manipula incorrectamente con sustancias
contaminadas que pueden contener esporas
tetánicas (por ejemplo, cuando se “cura” o se
colocan “apósitos” o “emplastos” contaminados
con estiércol o excrementos de animales, aceite,
hierbas, cortezas de árbol).
Período de incubación Va desde el comienzo de la infección hasta la
aparición del primer síntoma (el trismo). En los
neonatos, la infección se produce poco después del
nacimiento. Generalmente es de seis días, pero
puede ir desde los 3 a 28 días del nacimiento
Período de transmisibilidad No se transmite directamente de persona a
persona
Susceptibilidad Los neonatos de madres inmunes adquieren una
inmunidad transitoria durante los primeros cinco
meses de vida. Sin embargo, si un niño nace antes
de que hayan pasado 15 días desde que la madre
recibió la segunda dosis o una dosis subsiguiente,
no estará protegido porque la vacuna no habrá
tenido tiempo para estimular la producción de
anticuerpos. Se puede lograr un grado considerable
de inmunidad con dos dosis de toxoide tetánico
administradas con un intervalo de cuatro semanas
como mínimo. Se cree que con tres dosis de
toxoide tetánico la inmunidad dura por lo menos
cinco años, en tanto que cinco dosis confieren
inmunidad de por vida.
Reservorio Los bacilos están muy dispersos en el medio
ambiente y en las heces de ciertos animales como
los caballos, vacas, ovejas, perros, ratas, gallinas y
de los seres humanos. El suelo fertilizado con
abono puede ser muy infeccioso. También pueden
encontrarse esporas en el polvo de la calle y en la
superficie de la piel.
Clostridium Perfringens y Mionecrosis por
clostridios (Gangrena Gaseosa)
La mionecrosis por clostridios se debe en la mayoría
de los casos a una herida traumática que se
contamina con esporas de clostridios de especies
que causan mionecrosis, sobre todo por C.
perfringens. A lo largo de la historia, los casos de
gangrena gaseosa han aumentado durante las
épocas de guerra, debido al número de heridas
traumáticas provocadas durante los conflictos
violentos.
Características de la bacteria:
 Bacilo grampositivo anaerobio Reino: Bacteria

 Rectangular División: Firmicutes
 Tamaño (0,6- 2,4) (1.3-19 µm)
 Forma esporas Clase: Clostridia
 Inmóviles Orden: Clostridiales
 hemolítico y activo metabólicamente
 Subdivide en 5 tipos (A -E) Familia: Clostridiaceae
 Produce toxinas letales (alfa, beta, épsilon, iota) Género: Clostridium
 Alto grado de intercambio genético
 Crecimiento rápido Especia: C. Perfringens
Factores de virulencia:
 Toxina Alfa La gangrena gaseosa se asocia sobre todo a

 Toxina Beta C. perfringens, pero puede deberse a otras
 Toxina Épsilon especies, como C. septicum, C. sordellii, C.
 Toxina Iota novyi, C. bifermentans y C. histolyticum
 Toxina Beta 2 (producen exotoxinas, sobre todo lecitinasa)
 Toxina Net B3
 Enterotoxina (súper Ag) codificada por el gen CPE
 Otras (hemolisinas, colagenasas, hialuronidasas, ADNasa y neuraminidasa)
C. perfringens puede aislarse a partir de muestras del suelo y de sedimentos de cualquier región
geográfica. También es una de las especies de clostridios más frecuentes de las que se aíslan en el
tubo digestivo del ser humano. La capacidad de esta bacteria de causar mionecrosis se debe a la
producción de diversas toxinas proteicas. Dado que las cepas de C. perfringens varían en función
de su capacidad de producir alguna de las principales toxinas, esta característica permite
diferenciar la especie en distintos tipos de cepas.
C. perfringens tipo A es más frecuente en las heces humanas, mientras que los otros tipos
se asocian con más frecuencia a intoxicación por pescado y a otras
enfermedades enterotoxígenas.
Patogenia: Todas las cepas de C. perfringes producen α-toxina (una lecitina que lesionan las
membranas celulares), durante la sepsis grave provocada por esta bacteria puede producirse una
anemia hemolítica grave secundaria a hemolisis provocada por esta toxina, la cual se considera la
principal toxina letal producida por C. perfringes durante la gangrena gaseosa. Esta gangrena
aparece después de lesiones traumáticas que causan una disminución de la presión de oxígeno,
(como aplastamiento o heridas penetrantes), o la presencia de cuerpos extraños, como tierra o
fragmentos del objeto traumático y las infecciones de microorganismos que reducen la
concentración del O2. (las mionecrosis por clostridios también pueden producirse después de la
cirugía, sobre todo del tubo digestivo o las vías biliares, así como tras abortos séptico)
(Las quemaduras y los procesos neoplásicos subyacentes, también puede contribuir a la

aparición de gangrena gaseosa). Toxinas producidas por C. perfringens
Toxina α (Alfa)
(Es el principal factor de virulencia de la gangrena gaseosa en humanos), principal toxina letal
producida por C. perfringens durante la gangrena gaseosa.
 Es una lecitinasa: Fosfolipasa C, Esfingomielinasa (enzima

que hidroliza los esteres de las lecitinas y cefalinas)
 Es hemolítica y dermonecrotica
 La estructura de la toxina posee 2 dominios
1. Animo terminal (actividad FLC)
2. Carboxi terminal (de unión dependiente de calcio)
 Toxina alfa se asocia con enfermedades como:
1. Gangrena gaseosa
2. Enteritis necrótica
3. Muerte súbita del lactante
La lecitinasa, desvitaliza los tejidos y favorecen la enfermedad

invasiva y la mionecrosis.
Alteración de la membrana; (Leucocitos,
Toxina α (Alfa) eritrocitos, plaquetas, células endoteliales)
1. Destrucción tisular
2. Disfunción miocárdica
Mecanismo de 3. Edema
accion
4. Lisis celular
5. Toxicidad hepática
Complejos
Alteracion de la
lipoproteicso Super Ag
Membrana
con (lecitina)
Toxina β (Beta)
(Necrotoxina, necrosis intestinal)
 Codificada por las cepas B y C de C. perfringens

 Toxina formadora de pororós
 Genera constricción arterial
 Sensible a la degradación por tripsina
 Cuando se produce por C. perfrigens tipo B genera infección enterotoxemica (Enteritis,
hemorragia profusa y ulceración del intestino)
 Cuando se produce por C. perfrigens tipo C genera Enterocolis necrotica (ingesta de carne
de cerdo y batata)
 Sintomatología: dolor abdominal, vómitos y diarrea sanguinolenta
 Obstrucción intestinal por necrosis del intestinal
Toxina ε (Épsilon)
(letal, hemorrágica)
 Codificada por las cepas B y D de C. perfringens

 Producida por una prototoxina
 Induce inflamación
 Producida por una prototoxina
 La acción citotoxica se correlaciona con formación de un gran complejo de membrana
 Su principal actividad:
1. generación de edema, toxina letal, dermonecrotica
2. NO es hemolítica
3. Eleva presión sanguínea, incrementa permeabilidad vascular e intestinal y causa
daño renal.
 Genera daños en: (pulmón, corazón, riñón y cerebro)
 Tiene la capacidad de atravesar barrera hematoencefalica
Toxina Ι (Iota)
(ribosíladora de ADP; letal) Las esporas de C. perfringens se

forman en condiciones ambientales
 Codificada por la cepa E de C. perfringens
adversas y pueden sobrevivir por
 Es dermonecrotica, citotoxica, enterotoxica.
periodos de tiempo prolongados
 Formada por
1. péptido de unión (lb)
2. péptido enzimático (la)
 La toxina iota requiere remoción de fragmento propeptidico
 La activación de esta toxina se da por efecto de proteasas del tracto intestinal
 Toxina iota es de importancia ya que podría utilizarse como transportadoras e
internalizadoras de drogas en células procariotas
Diagnóstico y características de la gangrena gaseosa
1. En la tinción de Gram del exudado suele mostrar los típicos bacilos grampositivos en forma de
furgón, característicos de C. perfringens. No suelen observarse neutrófilos en la tinción de
Gram debido a que la alfa-toxina es letal para estas células polimorfonucleares.
2. En las lesiones traumáticas que atraviesan la piel suele observarse eritema en la zona de la
herida, seguido de una discoloración parduzca o violácea, Pueden aparecer ampollas
hemorrágicas, junto con un exudado serosanguinolento y un olor típico, que suele describirse
como “a ratones”, lo que le diferencia del olor pútrido (por anaerobios gramnegativos).
3. La gangrena gaseosa provoca una intensa isquemia debido a la obstrucción de la
microcirculación por la agregación intravascular de plaquetas y el depósito de fibrina, por eso
(las lesiones debidas a la mionecrosis por clostridios no sangran con facilidad)
4. Las esporas no se visualizan en las tinciones de Gram de las muestras clínicas. C. perfringens
crece con rapidez en placas de agar sangre, con detección de las colonias a menudo en un
plazo de 12-16 horas tras la inoculación.
Manifestaciones clínicas causadas por C.

perfringens
 Mionecrosis o gangrena gaseosa

 Infecciones uterinas
 Contaminación simple de heridas
 Septicemia por clostridios
 Celulitis, fascitis y otras infecciones de
partes blandas
 Intoxicación alimentaria
 Enteritis necrotizante
Intoxicación alimentaria causada por

clostridium sp.
C. perfringens de tipo A provoca casi todos los casos de intoxicación alimentaria por clostridios en
todo el mundo.
Los alimentos contaminados no cocinados o mal almacenados permiten la proliferación de
grandes cantidades de células vegetativas de la bacteria. Una vez consumida las bacterias ellas
esporulan en el intestino delgado liberando una enterotoxina que produce los síntomas de esta
intoxicacion. Esta toxina parece ser una citotóxina (causa una lesión dermoestable), esta
intoxicacion se genera por la ingestión de al menos 10 a las 8 células viables productoras de
enterotoxina y se produce en la mayoría de las ocasiones después de consumir alimentos mal
cocinados y almacenados (más frecuentemente Carnicos).
El período de incubación de la intoxicación alimentaria por C. perfringens es corto, por lo general
de 7-15 horas, con un rango de 6-24 horas. Los síntomas consisten en (diarrea acuosa, dolor
abdominal de tipo cólico, vómitos y fiebre). Los casos se resuelven de forma espontánea en 24-48
horas.
Diagnostico intoxicación A.
Si se sospecha de intoxicación A. se recomienda cultivar el alimento sospechoso o las heces de los
afectados, la determinación cuantitativa del número de C. perfringens sirve de indicador
diagnóstico de sospecha. También se puede utilizar aglutacion el latex o ELISA para detectar la
enterotoxina.
Enterotoxina
(toxina responsable de intoxicación alimentaria)
 Codificada por el gen CPE (útil para detección de cepas patógenas)
 Toxina termolábil
 Sensible a la pronasa
 Se produce durante la fase de transición desde célula vegetativa hasta esporas. (se liberan
durante el proceso de esporulación)
 Enfermedades no asociadas con alimentos (dañados o putrefactos) pero si contaminados
con la bacteria.
 Tiene actividad: letal, citotoxica y enterotoxica
 El mecanismo de muerte celular depende de:
1. la concentración de la toxina y de los iones extracelulares como calcio
2. La enterotoxina actúa como SUPERANTIGENO
Patogenia de la Intoxicación alimentaria por C. perfringens
Consumo de
Intestino
alimentos
delgado
contaminados
Daño
Esporulación
morfológico y lisis
Alteracion de la Liberación de la
función metaboólica enterotoxina
intracelular
Union a receptores
Perdida de iones de membrana del
y metabolitos borde en cepillo
Alteracion de la
permeabilidad del
calcio dependiente
Haemophilus Influenzae
Bacteria pequeña, inmóvil, no formadora de esporas y
un patógeno de los seres humanos que se encuentra
principalmente en las vías respiratorias altas. El
nombre genérico Haemophilus («amante de la
sangre») se debe a su necesidad de factores de
crecimiento que pueden ser aportados por los
eritrocitos.
 Bacteria gramnegativa pequeña (10,3 mm)

varían desde pequeños cocobacilos a filamentos largos.
(El crecimiento aeróbico de H. influenzae requiere dos suplementos factor X y factor V)
Los pigmentos que contienen hierro termoestable que suministran protoporfirinas pueden
proporcionar el factor X. El dinucleótido de adenina y nicotinamida, el dinucleótido fosfato de
adenina y nicotinamida o el nucleósido de nicotinamida pueden suministrar el factor V
termolábil, una coenzima. H. influenzae muestra satelitismo “alrededor de las colonias de
Staphylococcus aureus hemolítico” (una fuente de factor V) y esta técnica puede utilizarse para
identificar H. influenzae.
numerosas cepas de H. haemolyticus no son hemolíticas, y ésta es la única característica para

distinguir a H. haemolyticus de H. influenza Ambos necesitan factores X y V.
 H. haemolyticus es un comensal y parece que no desencadena enfermedad

 Se pueden distinguir entre sí por PCR.
 La viabilidad de H. influenzae se pierde rápidamente, las muestras clínicas deberían
inocularse en los medios apropiados sin demora.
Las colonias de H. influenzae pueden tener una forma granular, transparente (o ligeramente
opaca), circular y en cúpula.
Los seis serotipos, designados con las letras a a f, se basan en los tipos de polisacárido capsular
distintos desde el punto de vista antigénico. Las cepas de tipo b capsulares son importantes
patógenos invasivos en los seres humanos.
(Las cepas de H. influenzae que carecen de cápsula de polisacárido se denominan inclasificables,

ya que no reaccionan con antisueros)
Epidemiologia y colonización de las vías respiratorias
se aísla exclusivamente de los seres humanos de las vías respiratorias superiores y, en raras
ocasiones, del tracto genital, se trasmite mediante gotas transmitidas por el aire o mediante
contacto directo con las secreciones.
En los 2 primeros años de vida pueden apreciarse patrones de colonización variables: colonización
breve con una cepa, colonización prolongada con una cepa y colonización recurrente con cepas
diferentes, (La colonización nasofaríngea por H.influenzae en el primer año de vida se asocia con
un aumento del riesgo de otitis media recurrente). El incremento reciente en casos de otitis
Resumen “Haemophilus influenzae (H. influenzae inclasificable y H. influenzae de tipo B)”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y
PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Juan Esteban Palacio González,
media secundaria a H. influenzae inclasificable parece deberse a la disminución en la colonización
nasofaríngea por serotipos de S. pneumoniae inmunizable, con la “sustitución” de serotipos de S.
pneumoniae inmunizables por serotipos neumocócicos no inmunizables, H. influenzae
inclasificable y Moraxella catarrhalis.
H. influenzae inclasificable coloniza con frecuencia las vías respiratorias inferiores en el contexto
de EPOC y fibrosis quística. Por su unión a mucina y la adherencia a las células epiteliales, ha sido
considerado un patógeno extracelular, pero en investigaciones también se ha demostrado que es
intracelular en vías respiratorias.
Patogenia
1. Otitis media
La primera etapa de la patogenia de la

infección es la colonización de las vías
respiratorias altas. H. influenzae
expresa una variedad de moléculas de
adhesinas.
 las cepas de tipo b que

acceden a la circulación
sanguínea
 las cepas inclasificables causan
enfermedad mediante la
invasión local de las superficies
mucosas.
La patogenia de la otitis media implica

extensión directa de las bacterias desde
la nasofaringe hasta el oído medio a
través de la trompa de Eustaquio. La liberación de lipooligosacárido, lipoproteínas, fragmentos de
peptidoglucano y otros Ag induce inflamación en el huésped. (las cepas que ocasionan la otitis
media tienen más probabilidades de presentar el gen lic2B de la síntesis de lipooligosacáridos y el
operón de histidina que las cepas responsables de la colonización asintomática).
se ha implicado como causa de otitis media con derrame (presencia de líquido en el oído medio en
ausencia de signos clínicos de otitis media aguda)
los cultivos positivos de algunos líquidos del oído medio, el análisis mediante la PCR revela la
presencia de ADN y ARNm, H.influenzae en forma de biopelículas está presente en los oídos
medios de niños con otitis media.
(Las bacterias en la biopelícula son más resistentes a los mecanismos de eliminación del huésped
y son más resistentes a los antibióticos)
Las biopelículas de H. influenzae inclasificables se asocian a otitis media recurrente y crónica.
2. Exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Vías respiratorias bajas de los adultos con EPOC presentan una colonización crónica por H.
influenzae inclasificable.
El EPOC se caracteriza por exacerbaciones intermitentes de la enfermedad. Lo más probable es

que una compleja interacción huésped-patógeno determine el resultado de la adquisición de una
nueva cepa de H. influenzae inclasificable; determinantes son:
 Virulencia de la cepa
 Grado de deterioro de la inmunidad innata y de la función pulmonar del huésped
 Respuesta inflamatoria del huésped
 La inmunidad preexistente,
 La percepción de los síntomas.
3. Infecciones invasivas secundarias a Haemophilus influenzae de tipo b
El polisacárido capsular de tipo b se compone de PRP. La cápsula permite al microorganismo

invadir la circulación sanguínea tras la colonización de las vías respiratorias, (si no tienen la capsula
no causan enfermedad invasiva)
Inmunidad
Haemophilus influenzae inclasificable
 Es compleja y no se comprende del todo. Una característica distintiva de las infecciones

causadas por H. influenzae inclasificable es su tendencia a la recidiva.
La respuesta inmunitaria frente a Ag superficiales de cepas inclasificables está estrechamente

implicada en la patogenia de la infección recurrente variedad de determinantes asociados a la
membrana y expuestos en la superficie son inmunógenos y posibles objetivos de las respuestas
inmunitarias protectoras del huésped.
la proteína P2 de la membrana externa, la principal proteína porina, contiene determinantes

inmunodominantes específicos de la cepa sobre la superficie bacteriana. los genes de P2 de cepas
que colonizan a adultos con EPOC sufren mutaciones puntuales en las vías respiratorias, estas dan
como resultado cambios en los aminoácidos en las asas expuestas en la superficie de la molécula
de P2, similar con la proteína de membrana externa P5. Pueden evitar respuestas del huésped y
causar infección recurrente o persistente.
presencia de Ac sérico bactericida se asocia a protección frente a la otitis media, también la

inmunidad en la mucosa (por IgA) es un importante método de defensa.
Haemophilus influenzae de tipo B

(La más Importante)
La poteccion contra esta cepa la generan los Ac frente
al polisacárido de PRP capsular de tipo b estos activan
la actividad bactericida y opsónizan mediada por el
complemento in vitro y actúan como mediadores de la
inmunidad protectora frente a infecciones sistémicas.
La concentración de anticuerpo sérico adquirido a

partir de la madre frente a PRP disminuye después del
nacimiento y alcanza un nadir a los 18-24 meses de
edad, (incidencia máxima de la meningitis causada
por H. influenzae de tipo b en un niño no inmunizado). La concentración de anticuerpo frente a
PRP aumenta después gradualmente, por la exposición a H. influenzae de tipo b o antígenos de
reacción cruzada.
La enfermedad sistémica es infrecuente después de los 6 años, incluso en ausencia de

inmunización, debido, al anticuerpo adquirido de manera natural frente a PRP.
Las vacunas se utilizan de manera generalizada y son muy eficaces para prevenir la enfermedad
invasiva causada por H. influenzae de tipo b en lactantes y niños. Además, estas vacunas
previenen la colonización de la nasofaringe; (induce formación de AC contra PRP)
Manifestaciones clinicas de haemophilus influenzae inclasificable

(la clínica habitual de la otitis
1. Otitis media.
media aguda en lactantes es
 25-35% de todos los casos de otitis media aguda,
fiebre e irritabilidad, en los
 Frecuentes en niños con edades comprendidas entre 6 meses y 5 niños mayores también dolor de
años
oídos)
La otitis media secundaria a H. influenzae inclasificable es menos probable que genere fiebre y se
asocia menos a otorrea que la otitis media neumocócica, lo que sugiere que el primero
desencadena una forma de la enfermedad menos virulenta.
otitis media por H. influenzae inclasificable se da por antecedentes de episodios recurrentes,

fracaso terapéutico, conjuntivitis simultánea, tratamiento previo con amoxicilina, otitis media
bilateral, y otitis media aguda en las 2 semanas posteriores a la finalización de un ciclo completo
de cualquier antibiótico
2. Exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Evolución del EPOC se caracteriza por exacerbaciones intermitentes signos:

de la enfermedad. Solo la mitad de las exacerbaciones son
bacterianas, y H. influenzae inclasificable es la etiología bacteriana  Esputo purulento
más frecuente  Fiebre baja
 Disnea
3. Neumonía extrahospitalaria.
Neumonía en especial en pacientes con EPOC o SIDA. No se diferencia claramente de otras

neumonías.
(Frotis del esputo con tinción de Gram muestra cocobacilos pequeños gramnegativos)
4. Sinusitis
H. influenzae inclasificable es una causa común de sinusitis maxilar aguda. (Hay obstrucción
nasal, secreción nasal purulenta, cefalea y dolor facial). Al igual que en la otitis media, se
requiere una intervención invasiva (aspiración del seno) para establecer un diagnóstico etiológico.
5. Sepsis neonatal y materna
Mortalidad global del 50% y una mortalidad del 90% en lactantes prematuros. son del biotipo IV y
comparten varias características genotípicas y fenotípicas entre ellas y están íntimamente
relacionadas con H. haemolyticus. también causan sepsis posparto asociada a endometritis. Se
asocia a absceso tuboovárico o salpingitis crónica. (Diagnostico: por cultivo)
6. Bacteriemia e infecciones invasivas
La mayoría de las infecciones por H. influenzae inclasificable en países en los que se usan vacunas
de H. influenzae tipo b se deben a cepas inclasificables.
1,7 casos de infección invasiva causada por H. influenzae 100.000 adultos y (los ancianos
presentan la mayor incidencia) tienen enfermedades subyacentes como alcoholismo, enfermedad
cardiopulmonar, infección por VIH o cáncer. Las vías respiratorias son la fuente habitual de
infección cuando la bacteriemia está presente
Infecciones invasivas que se han documentado: epiglotitis del adulto, empiema,

artritis séptica, celulitis, osteomielitis, pericarditis, colecistitis, infección
intraabdominal e infección del injerto vascular.
7. Conjuntivitis: etiología bacteriana más frecuente de conjuntivitis, en los niños se da por

brotes (por ejemplo, en guarderías) presentan hiperemia conjuntival y secreción purulenta. En
ocasiones, H. influenzae inclasificable causa conjuntivitis grave que se caracteriza por
secreción purulenta copiosa, edema palpebral, quemosis y queratitis.
Manifestaciones clinicas de haemophilus influenzae de tipo b
1. Meningitis
(manifestación aguda más grave de la infección sistémica)
Ninguna de las características clínicas de meningitis causada por H. influenzae la distingue de

otras formas de meningitis purulenta.
La mayoría de las veces en individuos con inmunización incompleta. infrecuentes los casos en
adultos y suelen tener antecedentes de traumatismo craneoencefálico reciente o antiguo,
neurocirugía previa, sinusitis paranasal, otitis o pérdida de líquido cefalorraquídeo. convulsiones o
coma, se desarrollan con frecuencia a medida que progresa la enfermedad.
(derrames subdurales son una complicación frecuente). Debe sospecharse clínicamente en

especial cuando tras 2 o 3 días de tratamiento adecuado, sigue habiendo una fontanela anterior
abombada, convulsiones, hemiparesia o deterioro neurológico. En niños mayores se debe buscar
edema de papila y alteración del estado mental.
Con tratamiento adecuado, la tasa global de mortalidad es inferior al 5%, pero producen secuelas
permanentes en muchos de los supervivientes.
2. Epiglotitis.
La obstrucción respiratoria aguda causada por una celulitis de los tejidos supraglóticos es una
enfermedad potencialmente mortal con un inicio fulminante característico. Es típica la inflamación
de la epiglotis y de los pliegues aritenoepiglóticos, con obliteración completa de la vallécula y de
los senos piriformes, (se da más entre los 2 y 7 años)
Síntomas
dolor de garganta, fiebre y disnea que progresa rápidamente a disfagia, acúmulo de secreciones
orales y exceso de saliva que sale de la boca. Si no hay tratamiento el niño se muere rápido, la
epiglotis está roja e inflamada y tiene un gran parecido a una cereza de color rojo brillante que
obstruye la faringe en la base de la lengua
3. Neumonía y empiema
Entre 4 meses y 4 años de edad, enferma en invierno o primavera y debuta con neumonía de
consolidación la única característica que la diferencia es un inicio más insidioso. disnea grave,
taquicardia y datos de insuficiencia cardiovascular sugiere pericarditis, una complicación
infrecuente pero importante.
4. Celulitis
más en niños, fiebre y un área elevada, caliente y sensible a la palpación, de coloración azul rojiza
característica, la mayoría de las veces localizada en una mejilla o en la región periorbitaria. es
extremadamente frecuente que se acompañe de bacteriemia.
5. Bacteriemia sin enfermedad localizada (edad comprendida entre 6 y 36 meses)
Este cuadro destaca más en las personas con una temperatura superior a 39°C y un aumento del
recuento de neutrófilos periféricos. (Los niños con anemia falciforme o con esplenectomía previa
son especialmente susceptibles). El diagnóstico y el tratamiento precoces son esenciales, ya que
estos individuos pueden empeorar rápidamente y sufrir shock séptico o un foco purulento
localizado.
6. Artritis séptica (niños menores de 2 años de edad)
Afectación de una única articulación de carga grande (sin osteomielitis), con reducción de la
movilidad, dolor con el movimiento e inflamación. Es habitual que los hemocultivos y los cultivos
del líquido articular sean positivos. (Responde bien a los antibióticos, pero hay que seguir
poniéndoles cuidado por la disfunción articular que se produce en un alto porcentaje)
Inmunización activa frente a Haemophilus influenzae de tipo b.
En lactantes y niños son muy eficaces. Las vacunas inducen la formación de anticuerpos séricos
contra la cápsula de PRP, y este anticuerpo es bactericida para el microorganismo. Se ha calculado
que la concentración protectora de anticuerpo sérico contra PRP es de alrededor de 0,15 mg/ml.
la vacunación reduce o elimina el estado portador de cepas de H. influenzae de tipo b; Con la
generalización de las vacunas conjugadas se ha erradicado prácticamente la enfermedad invasiva
en niños menores de 5 años en Estados Unidos.
Poblaciones localizadas con tasas bajas de vacunación contribuyen a la circulación continua de

cepas de H. influenzae de tipo b, a pesar de una tasa de vacunación nacional superior al 90%. Por
tanto, será importante una vigilancia continua, en especial en estas poblaciones de alto riesgo.
La determinación de los serotipos de los aislados patológicos distinguirá la enfermedad

secundaria a la falta de vacunación o al fracaso de la vacuna de la enfermedad invasiva causada
por cepas distintas al tipo b. En los países en los que las vacunas conjugadas se han generalizado
se ha observado una fuerte reducción de la incidencia de infecciones invasivas causada por H.
influenzae de tipo b el impacto global ha destacado menos porque las vacunas se utilizan
principalmente en los países desarrollados. alrededor del 2% de los casos mundiales de
infecciones invasivas por H. influenzae de tipo b se previenen mediante las vacunas.
En la actualidad, están autorizadas y disponibles en Estados Unidos dos vacunas conjugadas Todos
los niños deberían inmunizarse con una vacuna conjugada empezando a los 2 meses de edad. Se
recomienda una serie primaria que consiste en 3 dosis a los 2, 4 y 6 meses de edad (PRP-T) o 2
dosis administradas a los 2 y 4 meses (PRP-OMPC), en función del producto de la vacuna.
Los títulos de anticuerpos disminuyen tras la administración de la serie primaria, de modo que
debería administrarse una dosis de recuerdo adicional entre los 12 y 15 meses de edad. Las
reacciones adversas son pocas; las más comunes son dolor, enrojecimiento e inflamación en el
lugar de
inyección. En la actualidad no hay ninguna vacuna para H.influenzae inclasificable. Sin
embargo, en un ensayo aleatorio, prospectivo con control de placebo de una
vacuna que contenía proteína D, una proteína de superficie conservada, ha
demostrado una eficacia parcial en la prevención de la otitis media por H.
influenzae inclasificable.
Agente etiológico Haemophilus Streptococcus Neisseria meningitidis
influenzae pneumoniae
Tipo Coco bacilo Gram Diplococo Gram positivo Diplococo Gram
negativo negativo
Reservorio Humano Humano Humano
Distribución Universal Universal Universal
Periodo de incubación 2 a 4 días 1 a 3 días Varia de 2 a 10mdias,
con promedio de 4 días
Periodo de Desde 24 hasta 48 horas Desde 24 hasta 48 horas Desde 24 hasta 48 horas
Transmisibilidad después de iniciado el después de iniciado el después de iniciado el
tratamiento adecuado tratamiento adecuado tratamiento adecuado
Modo de transmisión Por contacto directo Por contacto directo Por contacto directo
con secreciones de vías con secreciones de vías con secreciones de vías
nasales y faríngeas de nasales y faríngeas de nasales y faríngeas de
personas infectadas personas infectadas personas infectadas
Aunque el Haemophilus influenzae serotipo b y el Streptococcus pneumoniae

comparten con la Neisseria meningitidis la responsabilidad etiológica de la
mayoría de casos de meningitis bacteriana, es la Neisseria meningitidis o
meningococo la causa principal de esta enfermedad, tanto en casos esporádicos
como en forma endémica y epidémica, en la gran mayoría de países.
Neisseria Gonorrhoeae (Gonorrea)
Se trasmite principalmente por contacto sexual
También puede trasmitirse durante el parto donde

causa conjuntivitis del recién nacido
Hay afectación de mucosas.
La epidemiologia de la enfermedad depende de

factores sociales y factores demográficos.
Microorganismo
 Coco gramnegativo inmóvil (crece en pares) diplococo

 No esporula, es oxidasa positivo y no tolera el Ph bajo.
 Se diferencia de otras Neisserias por crecer en medios selectivos
 No toleran la desecación y numerosos Ácidos grasos inhiben el gonococo.
 El sistema de serotipificación más utilizado se basaba en las porinas IA y IB (actualmente
“porB1A y porB1B)
(Usa glucosa, no crece bien en

temperaturas bajas, medio
enriquecido con CO2)
Estructuras de Superficie
Pili: (su expresión depende el complejo génico Pili)
1. El Pili es un factor importante en la adhesión y por tanto en la virulencia debido a que

elimina el efecto de barrido de la micción.
2. El Pili atraviesa la membrana la membrana externa de la bacteria por la proteína PilQ.
3. El Pili tiene una alta variabilidad genética, y con tribuye a la resistencia de la destrucción por
los neutrófilos.
(La proteína PilC importante componente de los pilis que median la adhesión)
Porina: (se expresan en 2 clases de Ag mayores “porB1A y porB1B”)
1. La porina es codificada por el gen porB.

2. Por medio de la porina la bacteria realiza el transporte de sustancias hidrófilas y el serotipo
PorB1A de la batería se considera más virulenta debido a que causa más bacteremia.
Proteína Opa:
(Codificada por el gen opa)
Aumenta la adhesión; estas proteínas se unen a dos receptores Opa de las células eucariotas y
estos receptores se relacionan con el CD66 (moléculas de adhesión celular relacionada con el Ag
Resumen “Neisseria Gonorrhoeae (Gonorrea)”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett.
Séptima edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Andrés Felipe López Torres, Universidad de Caldas. 2016.
carcinoembrionario) que se encuentra en los linfocitos T y linfocitos B causando una baja respuesta
inmune, también se pueden unir a sustancias relacionadas con la heparina.
Se relaciona con:
 2 receptores para transferrina

 2 receptores para lactoferrina
 Receptor para hemoglobina
Proteína Rmp: (proteínas modificables de reducción)
Genera un bloqueo de anticuerpos; se relaciona con una infección ureteral eficiente por actuar
como receptor de la transferrina.
Proteasas de la IgA: Genera protección en mucosas (degrada las IgA)
Lipooligosacarido:
Tiene un componente de lípido A, un oligosacárido (sin cadenas laterales O- antigénicas)
Por su variación de fase da resistencia frente a anticuerpos. Esto lo realiza por medio de salilacion
de azucares centrales lo cual enmascara epitopes de los lipooligosacaridos y de porinas.
Contribuye a la perdida ciliar por su actividad endotoxica.
El peptidoglucano genera un consumo del complemento
Polifosfato de superficie: crea una superficie celular hidrófila con carga negativa, y presenta
similitud con funciones de la capsula de otras bacterias.
Genética
Plásmidos conjugativos (pueden transferirse por conjugación)
Se puede transferir a otros plásmidos que no son autotranferibles.
 El plásmido Pc produce penicilinasa

 El plásmido Pc + el Trasposon tetM genera resistencia frente a tetraciclinas
 Plásmido Críptico con función desconocida
Esta bacteria es resistente a los antibióticos debido a sus plásmidos y a genes como
 Gen mtr que causa un eflujo de antibióticos

 Gen penA que causa una baja afinidad de las proteínas de unión a penicilina
 Gen penB causa que los antibióticos no atraviesen la membrana celular.
Estas bacterias hacen trasferencia de ADN por transformación por medio del sistema de secreción
tipo IV (solo ADN gonocócico)
No tienen bacteriófagos. Estas bacterias No son altamente mutables por su carencia de sistemas
de reparación. Propensas al error y relativamente resistentes a los estímulos mutagénicos externos.
Sin embargo, poseen sistemas de variación de fase y Ag de los componenetes superficiales (pili, opa,
LOS).
Patogenia
Se da por 4 fases: adhesión, endocitosis, transporte y exocitosis.
Los lipooligosacaridos (LOS) generan liberación de TNFα por macrófagos y neutrófilos
Los OMV`s (vesículas modificadas) están compuestos de la proteína Opa + CEACAM1 (CD66) y esto
genera una inhibición de LT, LB y células dendríticas
La respuesta TH17 genera un alto infiltrado de PMN.
El microorganismo se une primero en una unión laxa por medio del Pili y posteriormente forma una
unión estrecha por medio de las lipoproteínas y los lipooligosacaridos que se unen a los receptores
TLR4, esto lleva a una internalización del microorganismo el cual por medio de trancitosis atraviesa
la célula epitelial columbar o cuboidal, posteriormente pueden darse dos casos:
El primero es que se genere una liberación de las interleucinas proinflamatorias por el epitelio que
llevara a la activación de neutrófilos (por IL-6 y Il-8); de macrófagos (TNFα e INFγ) y de la respuesta
TH17 (por IL-23 secretada por macrófagos); estas activaciones llevan a la fagocitosis, al estallido
oxidativo y finalmente a la muerte del microorganismo.
El segundo caso se da por la liberación de OMV`s por el microorganismo, estas vesículas contienen
proteínas Opa en su superficie que inactivaran a los receptores CD66 de las células dendríticas, LB,
LT ayudadores; además la respuesta TH17 libera IL-17 que también contribuye a inhibir Linfocitos T
ayudadores; con esto se consigue la capacidad del microorganismo de generar una infección
efectiva presentándose la enfermedad ya sea sintomática o asintomática.
Tanto los LOS y las Porinas contribuyen a la resistencia frente a los Ac bactericidas. Lactobacillus
jensenii reduce la adhesión del gonococo a las células epiteliales endometriales. Se sospecha que
los gonococos adquieren los plásmidos pc por primera vez a partir de H. ducreyi.
Epidemiologia
 Incidencia alta (350.062 casos reportados en el 2014 globalmente)

 Tasa de incidencia de 110.7 por cada 100.000 habitantes con un incremento del 5.1% desde
2013
 Mas incidencia entre 15 – 24 años de edad.
 Incidencia en homosexuales en aumento, principalmente afectación uretral.
 Mayor riesgo en coito vaginal incertivo sin protección.
(Principal factor de riesgo es el coito con pareja infectada)
 20% de riesgo en la primera exposición De mujer a

 80% de riesgo a la cuarta exposición hombre
De hombre a mujer el riesgo es de 50 – 70%
 Trasmisión por coito anal

 Trasmisión por coito vaginal (más frecuente)
 Transmisión por felación
La incubación es de días en hombres y de aprox. 2 semanas en las mujeres
Se ve relacionada con un alto cambio de pareja que se ve más frecuentemente en
 Población joven
 Bajo nivel cultural y socioeconómico
 Prostitución
 Consumo de drogas
Muchos trasmisores pertenecen a un subgrupo de individuos infectados que carecen de síntomas o

los pasan por alto.
Manifestaciones Clínicas
Infección genital en hombres
Se causa una uretritis aguda con un periodo de incubación de 1 – 10 días.
 Se genera una exudado primero muciode y luego purulento

 Hay disuria La uretritis no gonocócica
 Algunos pacientes con asintomáticos. presenta exudado muy poco
purulento y disuria leve
Entre las complicaciones (infrecuentes) encontramos.
Epididimitis aguda, puede haber edema peneano, linfadenitis peneana, absceso periuretral.
Infección genital en mujeres

Para el diagnostico en mujeres debe
Se da una cervicitis gonocócica, donde se infecta el epitelio ser por cultivo o un análisis diferente
cilíndrico del orificio cervical o a veces las glándulas de Bartholin. a la Tinción de Gram
El periodo de incubación es de 10 días aproximadamente.
Casi un 80% de mujeres son asintomáticas
Sus síntomas son principalmente:
 Exudado vaginal purulento

 Disuria
 Exudado cervical mucopurulento
 Dolor abdominal que puede indicar una infección ascendente
Vaginitis gonocócica
La vagina casi nunca se ve afectada en mujeres sexualmente activas por la acción protectora de los
estrógenos
La vaginitis gonocócica se da por deficiencia de concentraciones de estrógeno, esto causa un

adelgazamiento del epitelio escamoso estratificado vaginal hasta el nivel basal el cual es susceptible
de infección.
La exploración física es muy dolorosa.
Embarazadas
Salpingitis y enfermedad pélvica inflamatoria (EPI) tienen un mayor riesgo de aparecer en al primer
trimestre.
La infección faríngea es más común en embarazadas por modificación de prácticas sexuales.
Las complicaciones son parto prematuro, septicemia del recién nacido, y puede causar conjuntivitis
gonocócica de recién nacido.
Síndrome de Fitz-Hugh-Curtis (perihepatitis)
 1 a 10% de pacientes con EPI

 Se da por extensión desde la tropa de Falopio hasta la capsula hepática.
 Puede darse por diseminación linfática o hematógena. En la laparoscopia
 Causa dolor abdominal en el hipocondrio derecho. muestra Adherencia en
Neonatos “Cuerdas de Violín”
1. La infección se da durante el parto

2. Se presenta con conjuntivitis gonocócica, y se puede prevenir al tratar a la madre antes del
parto.
3. No hay afectación de la vagina sino hasta etapas posteriores por el factor protector de
estrógenos en la recién nacida.
4. Se puede trasmitir por causa de un abuso sexual (después de un año de edad).
Gonorrea Ano – Rectal
(Resurgimiento en los años 90´s de la gonorrea entre los homosexuales).
Se da una proctitis aguda con: Una mutación mtrR genera (resistencia a sales
biliares y ácidos grasos de las heces).
 Dolor
La anuscopia revela exudados.
 Prurito ano-rectal
 Tenesmo
 Secreción rectal purulenta
Infección gonocócica diseminada
El factor predisponente es la deficiencia de complemento, y el factor de riesgo es la menstruación

reciente (síntomas a los 7 días después de la menstruación).
Hay 3 fases:
 Artritis-dermatitis: Hay afectación cutánea que primero se presenta como una petequia
luego como una lesión pustulosa que evoluciona a una pústula con costra y finalmente con
una lesión con necrosis central. Hemocultivo positivo y líquido sinovial negativo en el
cultivo.
 Artritis gonocócica séptica: liquido sinovial con cultivo positivo; hemocultivo negativo.
 Bacteremia gonocócica: se debe realizar tres hemocultivos; el 50% de los cultivos de líquido
sinovial son positivos.
La flora bacteriana facultativa de la vagina puede contribuir a la enfermedad pélvica inflamatoria.
A la exploración física hay dolor en anexos pélvicos y en fosas iliacas, y puede haber leucocitosis.
Una complicación grave es la infertilidad y se da por la obstrucción de las trompas de Falopio.
Gonorrea y SIDA
 La gonorrea aumenta el riesgo de contraer VIH.

 El aumento de LT CD4+ y células dendríticas que podrían infectarse por VIH en el endocervix.
Diagnóstico Diferencial
1. Chamydia trachomatis
 Síntomas más leves que los de gonorrea, periodo de
incubación de 7 – 15 días.
 Esta bacteria no es resistente a los antibióticos
 Es una bacteria intracelular; se necesitan cultivos
celulares para aislarla.
2. Micoplasmas Genitalium (genitales)

 Sin pared celular y causa uretritis
inespecífica.
Diagnostico
Microscopia
 Tinción de Gram para uretritis purulenta (en hombres), se encontrará alto número de PMN
y de un exudado infiltrativo; Con presencia de diplococo gramnegativos de morfología típica.
Pruebas de amplificación de ácidos nucleicos: son pruebas rápidas, sensibles y específicas, pero son
más costosas.
Cultivo
 Se debe usar los dos medios (medio de Thayer-Martin y el agar chocolate) y estos medios
deben estar enriquecidos con CO2 y adicionado con antibiótico.
 Se usan muestras uretrales en varones y en la infección endocervial en mujeres.
Prevención
 Educación de la población (No hay vacuna contra gonorrea, pero está en

 Detección de personas asintomáticas investigación, Los baños vaginales con nonoxinol
9 no confieren una protección significativa frente
 Diagnóstico y tratamientos efectivos
a gonorrea).
 Tratamiento de parejas sexuales de los individuos
Neisseria Meningitidis
Características de la bacteria
 Diplococo Gram Negativo

 Tiene forma de galleta
 Tiene cápsula polisacárida en la cual se basa la
tipificación del serogrupo
 Metaboliza glucosa y maltosa, pero NO sacarosa
ni lactosa
 Oxidasa positivo (+)
 Se usa PCR en cultivos cuando ya se han tratado con antibiótico a los pacientes
 Tienen tasa autolítica rapida Serogrupos capsulados que
 No produce sideróforos pero produce proteínas que eliminan selectivamente el más causan enfermedad en
hierro de lactoferrina, hemoglobina, transferrina, etc. humanos: A, B, C, X, Y, Z,
 (única) de las formas de meningitis que causa brotes y epidemias.
W135, L
Estructura antigénica
Periodo de
Meningococos se clasifican hoy en día por (seroaglutinación en 13 serogrupos basados en
incubación 4
antígenos capsulares)
días Puede ser
de 2-10 días
 La sustancia soluble específica del meningococo grupo C es el a.siálico.
 La vacuna del grupo C es estable e inmunógena después de 4 años.
 Sin embargo, la del grupo B no es un inmunógeno adecuado debido a que es similar a antígenos
del huésped como glucoproteínas del SNC, hepáticas, renales y cardíacas por lo que no hay
vacuna aún disponible para ese serogrupo.
Hay en su membrana externa antígenos NO capsulares, uno de ellos el

 Lipooligosacárido; los cuales en su expresión se han asociado a enfermedad invasiva en donde
su concentración en plasma y LCR se ha relacionado directamente con el pronóstico.
(Se considera que la liberación de ese lipooligosacárido de la superficie de la bacteria en forma de blebs
es el principal factor asociado a altos niveles de endotoxinas de la sepsis meningocócica)
La ausencia de una vacuna para el serogrupo B combinada con la disponibilidad de la secuencia del
genoma meningocócico ha estimulado el interés en el uso de esta base de datos para identificar nuevas
dianas de vacunas no capsulare en una estrategia llamada (vacunología inversa)
Esta bacteria puede expresar pilis, los cuales hacen variación de fase y variación antigénica. Si los
tienen se unen en MAYOR proporción a células epiteliales de nasofaringe que los que no las tienen.
Patogenia
El microorganimos (N. meningitidis) entra y debe penetrar la capa de moco que recubre el epitelio de la
nasofaringe, para hacerlo utiliza factores de superficie y se fija a células no ciliadas de la nasofaringe. Los
Pili aumentan esta unión y no necesariamente por adhesión, pero no son indispensables. (Esos pili si
están, se unen al CD46).
Esa unión se puede bloquear por anticuerpos (Ac) monoclonales o policlonales dirigidos contra la
proteína cofactor de la membrana.
Resumen “Neisseria meningitidis (Meningococo)”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima
edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Juan Pablo Moncada Zapata, Universidad de Caldas. 2016.
Proteínas de la membrana externa de la bacteria OpaA y OpaC son muy importantes en la fijación y
parece que desencadenan reordenamientos de la actina cortical.
(solo los meningococos NO encapsulados son capaces de penetrar en la nasofaringe por lo que se ha
desmotrado que la biosíntesis capsular se interrumpe en ese momento lo que se conoce como Slip-strand
mispairing).
Entonces al adherirse la bacteria se incorpora en las vacuolas (sobrevive ahí gracias a la proteasa de IgA
tipo 2 que desdobla LAMP1 la cual es una glucoproteína de membrana integral de los endosomas y
lisosomas tardíos) y son transportadas a la superficie basolateral de la célula.
Esa fijación por Pili se ha descrito importante para que el microorganismo cruce la Barrera hemato
encefálica (BHE).
Respuesta inmune
Al nacer al menos la mitad de los recién nacidos presentan anticuerpos por transferencia de anticuerpos
de la madre, estos empiezan a disminuir hasta que alcanzan su nadir a los 6-24 meses.
Más adelante tiene lugar un aumento lineal en los anticuerpos hasta los 12 años de edad.
El estado de portador es un proceso inmunizante y la producción de anticuerpos se identifica a las 2
semanas de colonización.
Se ha demostrado que los polisacáridos del grupo A tienen reacción cruzada con Bacillus pumilis y el
polisacárido capsular del grupo B con el antígeno K1 de E.coli.
En presencia de colonización nasofaríngea y ausencia de anticuerpos antimeningococcicos se establece
meningococcemia.
Estado de portador
10-20% de la población es portadora

Anteriormente se conocía como parameningocócos a las bacterias que se aislaban de la nasofaringe
pero no se aglutinaban con sueros antimeningocóccicos.
Luego se comprobó que todos los serogrupos pueden causar la enfermedad y que un aumento en el
número de portadores era proporcional al riesgo de sufrir una epidemia.
Se comprobó que hay 3 tipos de portadores:
 Crónicos: (que podían contraer la infección constantemente hasta por 2 años).
 Intermitentes
 Transitorios
Faringitis estreptocócica o cualquier otro proceso que aumente la biota de la nasofaringe disminuye la
población de meningococos.
Muchos factores intervienen en el paso de un portador a la enfermedad invasiva la cual afecta sobre
todo a aquellos que se infectan por primera vez.
Microorganismos procedentes de portadores sanos carecen de los operones para síntesis, modificación
y transporte de polisacáridos capsulares.
Una infección vírica coincidente puede afectar el estado de portador nasofaríngeo y aumentarlo.
Epidemiologia
 Los niños presentan el mayor porcentaje (%) de los casos.
 Durante circunstancias epidémicas se detecta un aumento relativamente mayor de casos en
jóvenes de 5-19 años que durante circunstancias no epidémicas por lo que una vigilancia en los
patrones de distribución de la edad puede ayudar a reconocer una epidemia.
 Brotes de infección generalmente ocurren en poblaciones semi cerradas como guarderías,
escuelas, universidades y cuarteles.
 Tasa de mortalidad depende de prevalencia de la enfermedad, naturaleza de la infección y
condiciones socioeconómicas de la población.
Las cepas de serogrupos A, B y C tienen potencial epidémico diferente:
A. (serogrupo A) Causó largas epidemias en África provocando el cinturón de meningitis (Malí,

Gambia y Senegal)
B. (serogrupo B) Países + en vía de desarrollo.
C. (serogrupo C) Países tanto ricos como pobres.
En 2000-2001 hubo una epidemia internacional con la peregrinación de la Meca asociada al serogrupo
W135.
 Una vacuna conjugada capsular proteica podría ser una solución al problema de las epidemias,
pero si se realiza a bajo costo.
 Único reservorio son los Humanos Transmisión: Persona-persona
Contacto estrecho y prolongado.
Gotitas respiratorias
(El diagnóstico es difícil porque las manifestaciones propias de la enfermedad como exantema
hemorrágico, meningismo y alteración de la consciencia aparecen en forma tardía).
Síntomas inespecíficos se ven a las 4-6 primeras horas y los más graves a las 8 horas. A las 24 horas ya
pueden estar al borde de la muerte.
Es la SEGUNDA casusa más frecuente de meningitis bacteriana en el adulto.
(El uso de las vacunas conjugadas de H. Influenza tipo B y de N. meningitidis ha disminuido mucho su
incidencia).
Se han descrito 4 situaciones clínicas:
1. Bacteriemia sin sepsis: Una enfermedad de las vías respiratorias superiores o un exantema vírico
justifican el ingreso. Nivel sérico de bacteriemia bajo.
2. Meningococemia sin meningitis: El estado del paciente es séptico y al ingreso o poco tiempo
después hay leucocitosis, exantema cutáneo, malestar generalizado, debilidad, cefaleas e
hipotensión arterial.
3. Meningitis con o sin meningococemia: Hay cefalea, fiebre y signos meníngeos con LCR turbio. No
hay reflejos patológicos.
4. Manifestación meningoencefalítica: Estupor profundo con signos meníngeos y LCR séptico. Hay
reflejos patológicos.
Lastimosamente lactantes y niños generalmente solo presentan fiebre y vómitos sin rigidez de la nuca.
Presentación típica inicial es fiebre de inicio súbito, náuseas, vomitos, cefaleas, disminución de la
capacidad para concentrarse y mialgias.
Triada clásica de meningitis: Fiebre, rigidez de nuca y alteración de la consciencia se ve más cuando es
por S. pneumoniae.
Meningitis
Triada clasica
de meningitis
Rigidez de la alteracion de la
Fiebre
nuca consciencia
Petequias son habituales también sobretodo en

tronco y parte inferior del cuerpo, pero hay que desnudar completamente al paciente para verlas todas.
Indican la evolución de las complicaciones hemorrágicas por la coagulopatía intravascular diseminada
(CID) que se produce.
También se puede producir un exantema (erupción maculo papulosa) y confundirse con otros de origen
vírico como por rúbeola pero la que es por meningococo no es púrpura ni pruriginosa y es transitoria.
También puede haber mialgias intensas.
Puede haber también problemas miocárdicos como insuficiencia miocárdica (manifestada por ritmo de
galope), insuficiencia cardiaca congestiva con (edema pulmonar y aumento de la presión venosa central
frente a hipoperfusión periférica).
En el cuadro clínico predomina un esto de shock, hay demasiada vasoconstricción periférica lo que da
hipoperfusión de las extremidades manifestándose una cianosis marcada. Lo más impresionante de
esto es su potencial de provocar CID (coagulopatia intravascular diseminada), que se evidencia con las
petequias y equimosis.
También se ha visto otras complicaciones como artritis, pericarditis (por reacción inmune a la toxina),
síndrome del cono medular y disfunción de VI, VII y VIII pares craneales.
Meningococemia crónica
Se ha asociado a fiebre de bajo grado, exantema y artritis. Lesiones cutáneas idénticas a gonococo por
lo que se confunde con él.
Deficiencia de complemento y meningococemia
Meningococemia crónica se ha asociado a ausencia del componente C3 y C6 del complemento.
Infecciones respiratorias
Hace mucho se conoce la neumonía meningocócica como síndrome clínico. Como hay portadores
nasofaríngeos NO se puede hacer diagnostico con esputo y como hay poca probabilidad de que
provoquen sepsis un hemocultivo tampoco es útil.
Se ha descrito bastante infección meningococica con infección respiratoria vírica previa. El serogrupo Y
es el que más (+) causa esta. Se ha dicho que la infección faríngea precede una diseminación
bacteriémica pero NO se ha comprobado.
Epiglotitis meningococica fulminante

(RARÍSIMA, solo 5 casos en el mundo).
Uretritis meningococica
Pueden causar uretritis, se ha asociado a sexo orogenital mas en homosexuales.
Meningitis bacteriana (etiología)

Neonatos Gram (-): E. coli, streptococcus grupo B, listeria
monocytogenes, S, aureus
Niños 2-5 años H. influenzae, meningococo, neumococo
De 5-30 años Neumococo, H. influenzae, E.coli
De 30-60 años Meningococo y neumococo
Mayores de 60 años Neumococo, meningococo, Gram (-), listeria
monocytogenes.
Diagnóstico (meningococo) N. meningitidis
 Aislamiento de la bacteria de LCR, sangre o cualquier líquido estéril. De una vez se le hace
prueba de resistencia antimicrobiana.
 También se podría usar biopsia de las lesiones cutáneas (petequias) pero SOLA no sirve mucho y
un resultado negativo (-) de ellas NO excluye el diagnostico
 PCR de LCR sobre todo cuando ya dieron antibióticos lo malo es que no me dice a que fármacos
es resistente.
Agente etiológico Haemophilus Streptococcus Neisseria meningitidis
influenzae pneumoniae
Tipo Coco bacilo Gram Diplococo Gram positivo Diplococo Gram
negativo negativo
Reservorio Humano Humano Humano
Distribución Universal Universal Universal
Periodo de incubación 2 a 4 días 1 a 3 días Varia de 2 a 10mdias,
con promedio de 4 días
Periodo de Desde 24 hasta 48 horas Desde 24 hasta 48 horas Desde 24 hasta 48 horas
Transmisibilidad después de iniciado el después de iniciado el después de iniciado el
tratamiento adecuado tratamiento adecuado tratamiento adecuado
Modo de transmisión Por contacto directo Por contacto directo Por contacto directo
con secreciones de vías con secreciones de vías con secreciones de vías
nasales y faríngeas de nasales y faríngeas de nasales y faríngeas de
personas infectadas personas infectadas personas infectadas
Aunque el Haemophilus influenzae serotipo b y el Streptococcus pneumoniae

comparten con la Neisseria meningitidis la responsabilidad etiológica de la
mayoría de casos de meningitis bacteriana, es la Neisseria meningitidis o
meningococo la causa principal de esta enfermedad, tanto en casos esporádicos
como en forma endémica y epidémica, en la gran mayoría de países.
Meningitis bacteriana - Manifestaciones clínicas
Triada clásica: fiebre, rigidez de nuca y cambios en el nivel de conciencia.
Las manifestaciones clásicas de los pacientes con meningitis bacteriana son: fiebre, cefalea,
vomito, rigidez de la nuca, meningismo y signos de disfunción cerebral (confusión, delirio,
disminución del nivel de conciencia pudiendo llegar al coma).
El meninigismo puede ser sutil, notable o acompañarse de los signos de Kernig, de Brudzinski o de
ambos. (Signos específicos, con sensibilidad baja, por lo cual hay que tener en cuenta que las
ausencias de estos signos no excluyen el diagnostico de meningitis bacteriana).
Signo de Kerning: El paciente está en decúbito supino, con el muslo flexionado sobre el abdomen
y la rodilla flexionada. Entonces, se extiende la pierna de forma pasiva y si hay inflamación
meníngea, el paciente se resiste a la extensión.
Signo de Brudzinski (signo de la nuca): El paciente está en decúbito supino y se le realiza flexión
pasiva del cuello, lo cual provoca la flexión de las caderas y las rodillas.
Los pacientes con meningitis bacteriana pueden presentar con menor frecuencia otras
manifestaciones como:
1. Parálisis de nervios craneales (principalmente III, IV, V y VII) debido a la hipertensión

intracraneal
2. Crisis comiciales, resultado de la isquemia cortical y subcortical, como consecuencia de la

inflamación y trombosis de los vasos sanguíneos
3. Edema de la papila por aumento de la presión intracraneal.
Recién nacidos
No suelen tener meningismo, rigidez de la nuca y las manifestaciones clásicas de los adultos. Las
claves clínicas para detectar la presencia de meningitis en los recién nacidos son: llanto alto y
agudo, inquietud, letargo, rechazo a la alimentación, succión débil, apatía, irritabilidad, ictericia,
vómitos, diarrea, dificultad respiratoria, además de signos fundamentales como los mencionados a
continuación:
 Temperatura inestable (hipotermia-hipertermia)
 Abombamiento de las fontanelas
 CAMBIO DE AFECTO O ESTADO DE ALERTA
Niños de 1-4 años: Presentan fiebre (94%), vómitos (82%) y rigidez de la nuca (77%).
Ancianos
Presentan de forma insidiosa letargo, signos variables de inflamación meníngea, sin fiebre. Con
frecuencia presentan un cuadro previo o simultaneo de bronquitis, neumonía o sinusitis paranasal.
Diagnóstico
Se basa en el examen del LCR obtenido por la punción lumbar. Para la cual es importante la
preparación del paciente (explicarle el procedimiento a seguir, colocarlo en posición fetal), y la
técnica que se va a emplear (determinar el punto (L3-L4 o L4-L5) en condiciones de asepsia
rigurosa.
Para iniciar el análisis del LCR, lo primero que hay que tener en cuenta son las características
Macroscópicas:
1. Aspecto: el LCR es claro, pero en los pacientes con meningitis tiene habitualmente un aspecto
opalino o turbio por la presencia de leucocitos, bacterias o por un incremento en las proteínas
o en los lípidos.
2. Color: El LCR es incoloro, un LCR sanguinolento puede deberse a una punción traumática o a
una hemorragia subaracnoidea, para distinguir la causa del color sanguinolento se realiza
centrifugado del LCR, si es por trauma el sobrenadante va a ser transparente; si se observa
xantocromía (sobrenadante amarillo o amarillo-anaranjado) es indicativo de hemorragia
subaracnoidea.
Parámetros a evaluar en el LCR
 Presión de apertura: (valores normales: 50-195 mmH2O). En la meningitis está aumentada

(200-500 mmH2O) como consecuencia del edema cerebral.
 Recuento de Leucocitos: (1000-5000/m𝑚3) con predominio de neutrófilos (> 80%)
 Proteínas: (100-500mg/dl) se aumentan las proteínas debido a la interrupción de la BHE,

cuya manifestación morfológica es la separación de las uniones estrechas intercelulares y
el aumento del número de vesículas de pinocitosis en las células del endotelio micro
vascular.
 Glucosa: (< 40mg/dl) se presenta hipoglucorraquia debido al aumento de la velocidad de

transporte de la glucosa macrovesicular a través de las vellosidades aracnoideas, un
incremento de la glucolisis por los leucocitos y las bacterias, un aumento del metabolismo
del encéfalo y la medula espinal o por la inhibición de la entrada de glucosa en el espacio
subaracnoideo por alteraciones del sistema de transporte de la membrana responsable de
la transferencia de glucosa desde la sangre al LCR.
 Lactato: por encima de 35mg/dl (alta sensibilidad, baja especificidad). Es útil para
diferencia entre la meningitis bacteriana y la no bacteriana en los pacientes que no han
recibido tratamiento con antibiótico.
 Tinción de Gram: Permite la identificación rápida y exacta del agente etiológico en el 60 –

90 % de los pacientes (especificidad 100 %). La probabilidad de identificar el
microorganismo puede disminuir en los pacientes que han recibido tratamiento
antibiótico
 PCR: Resulta especialmente útil en los pacientes con meningitis bacteriana que han
recibido tratamiento previo debido a que puede detectar cantidades pequeñas, además
detecta la sensibilidad in vitro de los patógenos meníngeos a antibióticos específicos.
Útiles para realizar seguimiento a pacientes con meningitis
 Aumento de la proteína C reactiva en LCR o sangre ( 20mg/l) por el proceso de

inflamación aguda
 Aumento de la Procalcitonina en suero, como marcador de infección.
Hemocultivo
El diagnóstico a través del hemocultivo es complementario al diagnóstico en LCR, y su realización
es especialmente importante en los casos en los que hay contraindicaciones para la realización de
la punción lumbar. Al igual que al tomar la muestra de LCR, la muestra deberá ser tomada por un
profesional debidamente capacitado, y se hará con anterioridad a la administración de
antibióticos. Es importante que la muestra se tome en condiciones asépticas y realizar una buena
desinfección de la piel antes de proceder a la extracción
Importante tener presente:
 La tinción de Gram y el cultivo deben de realizarse en todas las muestras de LCR , incluso
cuando el recuento de leucocitos es normal
 Se puede observar un recuento de leucocitos y una concentración de proteínas normales

en muestras obtenidas cuando aparece la meningitis, en algunos casos de meningitis
neonatal y en pacientes con inmunosupresión grave.
 Radiología – TC y RM no es ayuda diagnostica, pero deben considerarse durante la

evolución de la infección en los pacientes que manifiesten fiebre prolongada o persistente,
signos clínicos de hipertensión intracraneal, signos neurológicos focales o crisis comiciales,
Radiología,
recomendada en recién
nacidos después del
tratamiento para
garantizar que no hay
complicación
intracraneal.
Clinical CMN
Microbiology
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CMN Serologic Testing for Syphilis: Benefits and

Vol. 36, No. 24
December 15, 2014
Challenges of a Reverse Algorithm
www.cmnewsletter.com Katherine Soreng, Ph.D.,1 Roma Levy, M.S.,2 and Yetunde Fakile, Ph.D.,3 1Siemens Healthcare Diagnostics Inc.,
Tarrytown, New York, 2Siemens Healthcare Diagnostics Inc., Los Angeles, California, 3Centers for Disease
Control and Prevention, Atlanta, Georgia
I n Th is Issu e
Abstract
195 Serologic Testing
for Syphilis: Benefits and Syphilis is a human infection of global importance. Its diagnosis can be challenging, requiring con-
Challenges of a Reverse struction of a serologic profile based on the results of at least two types of antibody tests: treponemal
Algorithm and nontreponemal. The traditional approach to the serodiagnosis of syphilis has been the use of a
nontreponemal screening assay followed by the performance of a treponemal confirmatory test if the
Centerfold: Complete Index initial nontreponemal screening test was reactive. With the increasing availability of automated, easier-
to Volume 36
to-perform, and rapid treponemal assays, an increasing number of laboratory testing sites are adopting
reverse sequence screening for the serodiagnosis of syphilis: screening with a treponemal assay first,
then confirmation with a nontreponemal assay and, when necessary, discrepant resolution using another
treponemal test. In addition to offering automation and increased throughput, a reverse algorithm can
increase disease detection, especially in late latent and early primary stages of infection when the non-
treponemal antibody test may be nonreactive. However, a disadvantage to this approach is that there
can be an increase in false-positive test results. This article reviews the clinical and workflow benefits
and limitations of a reverse testing algorithm and discusses current guidance available from the Cen-
ters for Disease Control and Prevention.
Introduction into early latent (less than 1 year from primary
exposure) and late latent (greater than 1 year)
Treponema pallidum subsp. pallidum is a fastidious,
(1). About 30% of untreated cases are thought
microaerophilic spirochete that is the etiologic
to eventually progress to tertiary syphilis within
agent of syphilis. The diagnosis of syphilis, once
1 to 20 years of exposure (2). Primary and sec-
called the “great imitator” because of its ability to
ondary disease affects skin, mucosal surfaces, and
produce a variety of clinical signs and symptoms
regional lymph nodes and can have misleadingly
of infection that can be easily confused with other
benign manifestations (e.g., painless chancre,
diseases, can be a challenge.
rash, fever, malaise, muscle aches, and lymphade-
Without treatment, syphilis is a chronic and nopathy). In contrast, tertiary disease can occur
progressive disease that can be associated with in virtually any organ system following a spiro-
significant morbidity and mortality, especially chetemia that results in systemic dissemination
when transmitted vertically from mother to of the organism. Tertiary syphilis is associated
child or in patients with advanced tertiary dis- with serious complications, which can include
ease. Left untreated, infection is thought to pro- cardiac or neurologic damage that can lead to
ceed through a multistage process of primary, death. Neurosyphilis, a serious complication,
Corresponding Author: H. Roma
Levy, M.S., 23655 Candlewood secondary, and tertiary stages (Fig. 1) that is can occur at any stage if the spirochete invades
Way, West Hills, CA 91307. often characterized by episodes of active disease the nervous system. Symptoms of neurosyphi-
Tel.: 818-274-5689. E-mail: between periods where signs or symptoms are lis include headache, mental disturbance, and a
helene.levy@siemens.com absent (latency); latent disease is typically divided Parkinson’s disease-like movement disorder (3).
Clinical Microbiology Newsletter 36:24,2014 | ©2014 Elsevier 195

Figure 1. Examples of the three clinical stages of syphilis (2)
A B C
a. Primary stage: chancre
b. Secondary stage: palmar rash, full body rash c. Teritary stage: gummatous lesions in the heart and
on the skin
Syphilis is primarily acquired as a sexually transmitted dis- help to avoid serious consequences to the fetus or the newborn.
ease (STD), so it is perhaps not surprising that data suggest an Public health campaigns, such as the Syphilis Elimination Effort,
increased incidence of syphilis in certain high-risk populations, and global initiatives by the World Health Organization (WHO)
such as men who have sex with men and commercial sex workers and the Pan American Health Organization in partnership with
(3). Beyond the greater generalized likelihood of contracting an the United Nations Children’s Fund seek to eliminate mother-
STD through high-risk (e.g., unprotected) sexual behavior, hav- to-child-transmission of syphilis by 2015, in part through tar-
ing HIV does not appear to place an individual at higher risk of geted prenatal testing and educational efforts, as well as through
contracting syphilis (4,5). However, the likelihood of HIV trans- improved availability of antenatal care (6). Despite such efforts,
mission by an HIV-infected individual to an unprotected sexual syphilis continues to present an important public health challenge
partner may be increased if the partner has a syphilitic chancre that in the United States and many other countries.
becomes exposed to HIV-bearing secretions (3,5). Thus, syphilis
Regardless of the mode of transmission and despite the disappear-
screening for at-risk and high-risk individuals plays an important
ance of symptoms in latency, T. pallidum infection persists until
role in public health.
it has been treated. Antibiotic treatment can usually eliminate
Syphilis is usually transmitted sexually; however, it can also be existing infection at any stage; however, there is no immunity
passed vertically from mother to child either transplacentally associated with successful therapy, so reinfection can occur with
(in utero) or perinatally as the newborn comes into contact with subsequent exposure. The vast majority of infections are respon-
maternal blood and vaginal fluid during birth. Mother-to-child sive to penicillin, which is still the drug of choice. Fortunately,
transmission of syphilis can have serious consequences. Approxi- no penicillin-resistant strains of T. pallidum have been reported;
mately 69% of untreated infected pregnant women will experience however, penicillin crosses the blood-brain barrier only minimally
an adverse pregnancy outcome, which can include serious birth and so may be of limited use for the treatment of neurosyphilis.
defects, low birth weight, and prematurity. The consequences for For individuals allergic to penicillin, alternative antibiotics, such
a child infected with syphilis in utero can be lifelong. In addition, as tetracyclines (tetracycline and doxycycline) and macrolides
25% of in utero infections result in late-term miscarriage or still- (azithromycin and erythromycin), have been used for treatment.
birth, and 11% culminate in neonatal demise (3,6). Fortunately, Unfortunately, the use of alternative regimens, in particular the
routine screening and treatment of pregnant women have been macrolides, has produced antimicrobial resistance in some trepo-
shown to significantly reduce cases of congenital syphilis and can nemal strains (7).
196 Clinical Microbiology Newsletter 36:24,2014 | ©2014 Elsevier

Laboratory Testing for Syphilis complex and often requires the results of at least two different
Direct and molecular methods serologic assays, clinicians need to understand the basis of these
tests and the underlying immunological response to T. pallidum
Reliable testing is essential to establish the correct diagnosis and
infection to accurately diagnose and manage disease.
to institute the appropriate treatment—especially in latency, when
there are no signs or symptoms of disease. In addition to a careful Two types of serologic tests must be used to diagnose and to deter-
review of sexual history and physical presentation, several methods mine the stage of syphilis: nontreponemal tests and treponemal
can be used to aid in the clinical diagnosis. In primary syphilis, if a tests. Nontreponemal tests detect IgM and IgG antibodies directed
patient presents with an open chancre, direct-visualization meth- against lipoidal antigens (such as cardiolipin and lecithins) released
ods, such as dark-field or fluorescence microscopy, can be used to as a consequence of cell damage from both the host and the bacte-
detect motile spirochetes in a fresh specimen collected by swab. rium (Fig. 2). Antibodies to these antigens are usually not detected
Although microscopic methods can be used earlier in the course until approximately 6 weeks after infection (Fig. 3) (9). Examples
of disease than any other test (within 1 week of infection), they of nontreponemal tests are the rapid plasma reagin (RPR) test
also have significant limitations. They are not useful for routine and the Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) method.
screening because they are labor-intensive, must be performed at These tests can be run either qualitatively or quantitatively and
the point of care, must be examined within minutes of specimen are primarily based on either macroscopic or microscopic floc-
collection, and require the use of specialized and expensive equip- culation. Because nontreponemal tests are performed manually,
ment operated by personnel with appropriate experience and train- they are labor-intensive and require a trained operator to conduct
ing. Additionally, a diagnosis can be missed if motile spirochetes are the test and interpret the results. While a reactive test can indi-
absent in the collection swab or if the primary chancre is absent. cate syphilis infection, specificity is compromised by multiple fac-
tors, including other disease states that result in the production of
The use of nucleic acid amplification tests is also currently being
anti-lipoidal antibodies, generating biological false-positive results
explored, and some success has been reported. However, existing
(Table 1) (10).
methods consist of home brew tests that are unstandardized, as
there are currently no FDA-cleared kits available for commercial False-negative results may also occur with nontreponemal tests
use. Molecular assays, in general, are more expensive than per- because of a phenomenon known as the prozone reaction. This
forming standard serologic tests. Thus, molecular methods cannot occurs when the nontreponemal antibody concentration is very
be recommended for routine screening and diagnosis at this time, high: the test antigen becomes saturated by antibodies, preventing
especially in resource-limited areas of the world (8). formation of the antigen-antibody matrix required for agglutina-
tion (11). The prozone effect may be avoided by serially diluting
Serologic testing
the sample until the antibody titer is low enough to yield a positive
Serologic testing currently provides the best method for syphilis
response. This should be done if clinical suspicion of syphilis is
screening and diagnosis. In particular, serologic tests may provide
high and the specimen yields a serologic result that is weakly reac-
the only evidence of infection during the latent period, and sero-
tive or atypical or has a rough, grainy appearance. Nontrepone-
logic profiles using a combination of test types can help determine
mal tests are valuable for measuring the efficacy of drug treatment
the presence of untreated syphilis versus a patient with a treated
because they are quantitative. A fourfold drop in titer is indicative
past exposure (1). Because serologic testing for syphilis can be
Figure 2. Antibodies
detected in treponemal and
nontreponemal testing

of successful antibiotic treatment, and the nontreponemal antibody Table 1. Diseases and conditions that can cause false-positive
titer should be virtually undetectable following effective antibiotic results using nontreponemal and treponemal tests (8,10)
treatment in most patients (11). Test type Disease or condition
Because nontreponemal tests are not specific for syphilis, reactive Nontreponemal Inflammation
sera are typically reflexed to a treponemal assay for confirmation. Autoimmune diseases
Treponemal assays detect the presence of IgM and IgG antibod- (especially lupus erythematosus)
ies against proteins specific to T. pallidum (Fig. 2). In the native Acute viral infections
immune response, antibodies are generated against T. pallidum Hepatitis C
membrane lipoproteins (i.e., TpN15, TpN17, and TpN47) within Pregnancy
~3 weeks following infection, as shown in Fig. 3. Treponemal Recent immunization
assays are qualitative and generally designed to detect one or more Connective-tissue diseases
of the antibodies generated by these membrane antigens. Both HIV infection
laboratory-based and commercial tests have evolved over the years, Injection drug use
and there are several types of formats in use. Manual assays include Malignancy
the fluorescent treponemal antibody absorption (FTA-ABS) test, Advancing age
which detects the whole organism, and the Treponema pallidum Treponemal Thyroiditis
particle agglutination (TPPA) assay. Manual and automated ver- Systemic lupus erythematosus, scleroderma
sions include line blot assays, microbead immunoassays, enzyme Infectious mononucleosis, genital herpes
immunoassays (EIA), and chemiluminescent immunoassays (CIA). Cirrhosis
Assays may use either naturally purified or recombinant antigens as Pregnancy
the capture ligand. In many countries, rapid point-of-care testing Recent immunization
for treponemal antibody is now also available (12,13). This format Hyperglobulinemia
is particularly useful in areas with poor resource settings lacking Bacterial infections
routine access to laboratory-based methodologies. Some of these Brucellosis
tests are being reviewed for WHO pre-qualification. However, Leptospirosis
none of the tests are FDA cleared as yet. Lyme disease
Malaria
Despite the generally high sensitivity and specificity of treponemal
Hansen’s disease
assays, there are limitations inherent to the biology underlying
Injection drug use
their design. Treponemal assays will detect other related spiro-
Yaws, pinta, bejel
chete subspecies because they are antigenically indistinguishable.
Advancing age
Although treatment is the same, this must be taken into consid-
Figure 3. Syphilis staging

and serology (based on
Peeling et al. [9]).

eration in regions with known endemic treponematosis that cause firmatory treponemal assay on initially reactive samples (Fig. 4).
other non-venereal diseases, such as yaws (caused by Treponema pal- Since both assay formats were originally manual, this approach
lidum subsp. pertenue), pinta (Treponema pallidum subsp. carateum), made sense from both workflow and cost perspectives. However,
and bejel (Treponema pallidum subsp. endemicum) (14). As shown in the commercial availability of an increasing number and range of
Table 1, treponemal tests can also generate false-positive results treponemal assays, including both EIA formats and fully automated
in the presence of a variety of other diseases and conditions (8). CIA, has suggested an alternative approach to syphilis screen-
ing. Unlike nontreponemal assays, which with few exceptions
For establishing the serodiagnosis of patients with syphilis, it is
are currently manual, automated assays require far less operator
important to understand the dynamic antibody profiles of both
interaction, are easier and faster to perform, and are optimized
nontreponemal and treponemal assays, as outlined in Fig. 3, and to
for high volume and rapid turnaround. Naturally, the workflow
use the two tests in conjunction. Nontreponemal antibody typically
advantages offered by automated treponemal assays suggested that
declines in successfully treated patients as antigenic release from
reversing the order of the test types might make syphilis testing
damaged cells is resolved. Quantitative nontreponemal testing
less labor-intensive while retaining diagnostic accuracy. Thus, it
using dilution titers can help identify initial infection; a reduction
is not surprising that many laboratories have reversed the order in
in the nontreponemal antibody titer relative to baseline usually
which treponemal and nontreponemal tests are performed, lead-
signals successful therapy. Quantitative nontreponemal testing can
ing to the development of the reverse sequence syphilis screening
also be used to determine if a patient who appears to have failed
(RSSS) algorithm.
treatment has been re-infected or is “serofast.” Serofast patients
fail to fully resolve serologically and perpetually exhibit low non-
In addition to the potential workflow improvement of RSSS, in the
treponemal titers, whereas re-infected patients have persistently
last several years, a growing body of evidence has suggested that
higher antibody titers (15). Conversely, treponemal antibody is
the traditional testing approach could be missing some untreated
generally detected in both infected and resolved cases. Approxi-
cases, especially if the patient is in the late latent stage of disease
mately 85% of patients remain positive for life for treponemal
where seroreactivity to nontreponemal tests declines (16). Use of
antibody even with successful therapy (7). Evaluation of patients
the traditional screening approach could miss such cases, because
with reactive treponemal but negative nontreponemal results (dis-
an initial nonreactive nontreponemal test would not reflex to a
cordant serologies) should be carefully considered for both current
treponemal assay. Across different studies and demographic popu-
and previously treated infections.
lations (including HIV patients), up to 40% of untreated late latent
Traditional versus reverse sequence syphilis screening algorithms cases were found to be nonreactive using nontreponemal assays
For many years, the traditional syphilis testing algorithm employed (17-19). This could create a diagnostic conundrum and could
a nontreponemal assay for primary evaluation followed by a con- especially impact treatment decision making.
Figure 4. The “traditional” syphilis testing algorithm (15,22)

Other advantages offered by RSSS have helped drive the recom- However, some studies have suggested that while they have rela-
mendation for its adoption in countries such as the United King- tively high sensitivity and specificity, TPPA assays may provide
dom (20). Treponemal assays detect primary infection at a slightly different results in samples that are reactive by other trepone-
earlier stage than a nontreponemal assay (21). Also, published mal assays (representing possible—but unconfirmed—infections)
data support the value of using an RSSS approach for detecting (26,27). In fact, most of the TPPA assay discrepancies were found
syphilis in both low- and high-risk and low- and high-prevalence in patients who were beyond the primary stage and who were
populations (22-24). co-infected with HIV (a population generally at higher risk for
syphilis). Samples from this population have the potential to yield
In the U.S., an increasing number of laboratories have either false-positive and false-negative results using both treponemal
changed to or are considering adopting an RSSS algorithm. and nontreponemal tests (8,28,29). While concerns over use of
Changing paradigms in the order in which treponemal and non- the TPPA algorithm have led some laboratories to consider using
treponemal tests are conducted is important to patient manage- alternative treponemal assays on discordant samples that are TPPA
ment, especially in patients with discordant results, where the negative, the method’s relatively good performance is generally
current need to treat can be unclear. Laboratory professionals need well accepted, and it is recommended by both the CDC and other
to be fully aware of potential discrepancies in the serology to better authorities in countries outside the U.S. as an aid in resolving
support practitioner inquiries. Importantly, potential false-positive potential screening of false-positive results. Ongoing studies by
screening results can arise with significant frequency when using the CDC involving a range of commercially available treponemal
treponemal assays as the diagnostic starting point (24). Although assays may provide further clarification, once published.
the CDC currently continues to recommend a traditional testing Analytic and clinical considerations with the RSSS
approach, for laboratories or institutions wishing to adopt RSSS,
A 2008 study published by the CDC found that using a reverse
the CDC has provided clear guidance and a recommended algo- screening approach (a treponemal assay followed by confirma-
rithm (Fig. 5) to resolve such discrepancies. In the CDC-recom- tion with a nontreponemal method) identified an additional 3%
mended algorithm, initial testing is done with a treponemal assay of patients who would have been missed with the traditional
(EIA or CIA), followed by a quantitative nontreponemal test for approach (17). However, the report noted that a relatively high
confirmation (quantitative RPR or other nontreponemal test). rate of initially reactive treponemal results (17.2%) were non-
Discordant samples are resolved on the basis of a TPPA assay. reactive according to a second treponemal assay (suggesting the
The CDC specifically recommends the TPPA assay over the FTA- potential for screening false-positive results). This finding was
ABS test, citing concerns over specificity (24,25). All confirmed both reinforced and challenged by a 2011 study published by the
results should be reported concurrently to both the clinician and CDC that supported the ability of the RSSS algorithm to identify
the appropriate public health agency. samples that would have been missed with traditional screening
Figure 5. CDC algorithm recommended for reverse screening

but also found a presumptive high rate of treponemal false-positive positive results resulting from other diseases and physiological con-
results. As in the 2008 study, 56.7% of the specimens were initially ditions, and the subjective nature of the interpretation. However,
treponemal test positive/RPR negative, and 31.6% of these were the potential for a false-negative result in early primary syphilis or
nonreactive using an alternate treponemal assay (either TPPA or in late latent syphilis may be greater when using a nontreponemal
FTA-Abs, depending on the laboratory) (24). Regardless of the assay for the initial screen (18,19,24,31,33).
second treponemal assay used, all laboratories reported a relatively
Conclusion
high rate of false-positive results in both low- and high-prevalence
populations examined. Importantly, out of the 140,176 specimens Syphilis immunoassays remain important and commonly requested
tested (both low and high risk), the overall treponemal reactivity tests, both in low-risk populations, such as pregnant women, and in
was 3.4%, meaning the vast majority of samples were presumably populations at higher risk or with clinical suspicion of infection. As
correctly ruled out following the initial testing step. In the U.S., traditional testing for syphilis (nontreponemal screening followed
the probability that a nonreactive treponemal test represents a true by treponemal testing for confirmation) is a long-held practice that
negative is considered to be >98%, as the overall U.S. prevalence is generally well known to clinicians, it is important for laboratories
of syphilis is low (30,31). to be prepared to explain the interpretation of tests if moving to an
RSSS algorithm. Because treponemal testing cannot distinguish
The 2011 study noted that there were discrepancies between between treated and untreated infections, patients with discor-
the initial and confirmatory treponemal test methods among the dant results should be carefully considered for therapy, especially
five participating laboratories. To arbitrate the results, the CDC if the initial treponemal-test result is confirmed with an alternate
announced plans for additional studies to compare multiple EIA, treponemal assay. Currently, the CDC recommends the use of the
CIA, TPPA assays, and the FTA-ABS test in a head-to-head for- TPPA test in resolving samples that fail to show reactivity with a
mat using specimens from well-defined patient populations where nontreponemal test following a reactive treponemal result (24,25).
clinical histories and risk factors for syphilis were known. Prelimi- Clinicians should be informed and educated on both the benefits
nary, but incomplete, results of this new study suggesting good and interpretive challenges of a reverse testing algorithm.
performance by the treponemal assays evaluated have recently been
published by CDC researchers. Despite some variability, overall References
there was good agreement for syphilis seroreactivity among the 1. Singh, A.E. and B. Romanowski. 1999. Syphilis: review with emphasis
seven treponemal assays (three fully automated immunoassays [AIs] on clinical, epidemiologic, and some biologic features. Clin. Micro-
and four nonautomated assays, including the TPPA and FTA-ABS biol. Rev.12:187-209.
methods). Moreover, a minimum signal-to-cutoff ratio (which was 2. Centers for Disease Control and Prevention, National Center for
HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD, and TB Prevention, Division of
different for each AI) could be associated with a positive TPPA STD Prevention, 2013. Self-study STD modules for clinicians—
assay result, suggesting that a second treponemal test may not syphilis. (Accessed January 2014.) http://www2a.cdc.gov/stdtraining/
be necessary to confirm AI-reactive, RPR-nonreactive sera (32). self-study/syphilis/default.htm.
Additional data from this study are expected to be published and 3. Centers for Disease Control and Prevention. 2012. Syphilis. CDC
should further elucidate assay performance, as well as expand our fact sheet. (Accessed January 2014.) http://www.cdc.gov/std/syphilis/
STDFact-Syphilis-detailed.htm.
understanding of how treponemal assays might be used in syphilis
4. Skinner, J.M. et al. 2014. Trends in reported syphilis and gonorrhea
testing algorithms.
among HIV-infected people in Arizona: implications for prevention
RSSS in the U.S. and control. Public Health Rep. 129(Suppl. 1):85-94.
In many countries, treponemal screening using a reverse algo- 5. Anonymous. 1998. HIV prevention through early detection and
treatment of other sexually transmitted diseases—United States.
rithm has become commonplace, though individual algorithms Recommendations of the Advisory Committee for HIV and STD
and discordant-specimen management vary. Both clinical and prevention. MMWR Recomm. Rep. 47(RR-12):1-24.
labor considerations contribute to the value of reverse screening 6. Hawkes, S. et al. 2011. Effectiveness of interventions to improve
for syphilis. In the U.S., the trend toward increased consolidation screening for syphilis in pregnancy: a systematic review and meta-
has meant that sample volume has often increased in laboratories analysis. Lancet Infect. Dis.11:684-691.
offering syphilis testing. The current lack of a commercial, auto- 7. Lewis, D.A. and S.A. Lukehart. 2011. Antimicrobial resistance in Neis-
seria gonorrhoeae and Treponema pallidum: evolution, therapeutic chal-
mated option for nontreponemal testing has driven interest in the lenges and the need to strengthen global surveillance. Sex. Transm.
growing availability of treponemal assays able to meet the demands Infect. 87(Suppl. 2):ii39-43.
of increased throughput. In addition to the nontreponemal assays 8. Ratnam, S. 2005. The laboratory diagnosis of syphilis. Can. J. Infect.
being more labor-intensive, many clinicians, laboratorians, and Dis. Med. Microbiol.16:45-51.
public health agencies have cited concerns over the looming short- 9. Peeling, R.W. and H. Ye. 2004. Diagnostic tools for preventing and
age of trained and experienced laboratory technologists who can managing maternal and congenital syphilis: an overview. Bull. World
Health Organ. 82:439-446.
accurately perform, interpret, and report the test results. While
10. Geusau, A. et al. 2005. Biological false-positive tests comprise a high
nontreponemal tests are clinically important for establishing the
proportion of venereal disease research laboratory reactions in an
stage of disease and response to therapy, as with any test, both false- analysis of 300,000 sera. Int. J. STD AIDS 16:722-726.
positive and false-negative results can be associated with them, 11. Larsen, S.A. and E.T. Creighton. 1998. Rapid plasma reagin (RPR)
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Pruebas serológicas para sífilis: Beneficios y retos de un algoritmo reverso

Resumen
La sífilis es una infección humana de importancia global. Su diagnóstico puede ser todo un
reto, ya que requiere la construcción de un perfil serológico basado en los resultados de al
menos dos tipo de pruebas con anticuerpos: treponémicas y no treponémicas. La
aproximación tradicional para el diagnóstico sérico de la sífilis ha sido el uso de un
tamizaje no treponémico seguido de la realización de una prueba confirmatoria
treponémica si la prueba de tamizaje no treponémica fue reactiva. Con la disponibilidad
creciente de ensayos treponémicos rápidos, automatizados y más fáciles de realizar,
varios laboratorios han preferido adoptar una secuencia reversa para el diagnóstico sérico
de la sífilis: tamizando con una prueba treponémica primero, luego confirmar con una
prueba no treponémica y , cuando fuese necesario, resolver la discrepancia mediante del
uso de otra prueba treponémica. Además de ofrecer automatización y un mayor
rendimiento de procesamiento, un algoritmo reverso puede aumentar la detección de la
enfermedad, especialmente en estadios latentes tardíos y tempranos primarios de la
infección cuando la prueba de anticuerpos no treponémica pueda ser no reactiva. Sin
embargo, una desventaja de este abrodaje es que pueden haber un número cada vez
mayor de resultados falsos positivos. Este artículo revisa los beneficios y limitaciones
clínicas y del flujo de trabajo de un algoritmo reverso y discute las guías actuales
disponibles de los Centros de Control y Prevención de Enfermedades.

Introducción primaria, a secundarias y terciarias (Fig.
Treponema pallidum subsp. Pallidum es 1) que se caracteriza con frecuencia por
una espiroqueta fastidiosa episodios de enfermedad activa entre
microaerofílica , la cual es el agente períodos donde no hay signos o síntomas
etiológico de la sífiis. El diagnóstico de la (latencia); la enfermedad latente se
sífilis, una vez llamada “la gran divide típicamente en latente temprana
imitadora”, ya que posee una habilidad (manos de 1 año desde la exposición
para producir una gran variedad de primaria) y latente tardía (más de 1 año).
signos y síntomas clínicos de infección Se piensa que alrededor del 30% de los
que pueden ser confundidos fácilmente casos no tratados progresan
con otras enfermedades, puede eventualmente a sífilis terciaria en 1 a 20
constituir todo un reto. años de exposición. La enfermedad
Sin tratamiento, la sífilis es una primaria y secundaria afecta la piel, las
enfermedad crónica y progresiva que superficies mucosas, y los nódulos
puede asociarse con morbilidad y linfáticos regionales y pueden tener
mortalidad significativas, especialmente manifestaciones benignas mal
cuando es transmitida verticalmente de interpretadas (p.ej. chancros no
madre a hijo o en pacientes con dolorosos, rash, fiebre, astenia, dolores
enfermedad terciaria avanzada. Si se deja musculares, y linfadenopatía). En
sin tratamiento, se piensa que la contraste, la enfermedad terciaria puede
enfermedad procede a través de un ocurrir en virtualmente cualquier órgano
proceso multiestadio desde estapas siguiendo la espiroquetemia que resulta
en diseminación sistémica del organismo. puede pasarse de manera vertical de
La sífilis terciaria está asociada con madre a hijo, ya sea
complicaciones serias, las cuales pueden transplacentariamente (in utero) o
incluir daño cardíaco o neurológico que perinatalmente en la medida que el
puede llevar a la muerte. La neurosífilis, recién nacido entra en contacto con la
una complicación seria, puede ocurrir en sangre materna y los fluidos vaginales
cualquier estadio si la espiroqueta invade durante el nacimiento. La transmisión
el sistema nervioso. Los síntomas de madre a hijo de la sífilis puede tener
neurosífilis incluyen cefalea, alteración consecuencias serias. Aproximadamente
mental, y un trastorno del movimiento el 69% de las mujeres embarazadas
parkinsoniano. infectadas sin tratamiento
experimentarán resultados adversos de
Figura 1. Ejemplos de tres estadios de la su embarazo, los cuales pueden incluir
sñifilis (2) defectos congénitos, bajo peso al nacer,
a. Estadio primario: chancro. y prematuridad. Las consecuencias para
b. Estadio secundario: rash palmar, un niño infectado con sífilis in utero
rash de todo el cuerpo. pueden ser de por vida. Además, el 25%
c. Estadio terciario: lesiones tipo de las infecciones in utero resultan en
gomas en el corazón y en la piel. abortos en gestaciones avanzadas u
óbitos fetales, y el 11% culminan en
La sífilis es adquirida primariamente fallecimiento neonatal. Por fortuna, el
como una enfermedad de transmisión tamizaje de rutina y el tratamiento de las
sexual (ETS), así que quizás algunos datos mujeres embarazadas reduce
no muy sorprendentes sugieren una significativamente los casos de sífilis
incidencia mayor de sífilis en ciertas secundaria y puede ayudar a evitar
poblaciones de alto riesgo, como consecuencias serias para el feto o el
hombres que tienen relaciones neonato. Las campañas de salud pública,
homosexuales y trabajadores sexuales. como el Esfuerzo para Eliminar la Sífilis, y
Más allá de la probabilidad generalizada las iniciativas globales por la
mayor de contraer una ETS a través de Organización Mundial de la salud (OMS) y
comportamientos sexuales de alto riesgo la Organización Panamericana de la Salud
(p. ej sin protección), tener VIH no parece en compañía con el Fondo para los Niños
representar un riesgo mayor de contraer de las Naciones Unidas buscan eliminar la
sífilis. Sin embargo, la probabilidad de transmisión madre a hijo de la sífilis en el
transmisión de VIH por un individuo 2015, en parte a través del tamizaje
infectado por VIH a un compañero sexual prenatal objetivado y los esfuerzos
sin protección puede aumentarse si el educacionales, así como a través de
compañero tiene un chancro sifilítico que disponibilidad mayor de cuidado
se expone a secreciones con VIH. Así, el antenatal. A pesar de tales esfuerzos, la
tamizaje para sífilis para individuos en sífilis continúa representando un reto de
riesgo y alto riesgo juega un papel tan la salud pública muy importante en los
importante en salud pública. Estado Unidos y muchos otros países.
La sífilis se transmite usualmente Sin importar el modo de transmisión y a
sexualmente; sin embargo, también pesar de la desaparición de los síntomas
en latencia, la infección por T. pallidum espécimen fresco recolectado por
persiste hasta que se haya tratado. El esponja. Aunque los métodos
tratamiento antibiótico puede eliminar microscópicos pueden usarse en etapas
usualmente la infección existente en más tempranas del curso de la
cualquier estadio; sin embargo, no hay enfermedad que cualquier otro examen
inmunidad asociada con la terapia (en 1 semana de infección), también
exitosa, así que la reinfección puede tienen muchas limitaciones. No son útiles
ocurrir con una exposición posterior. La para tamizaje rutinario porque son muy
gran mayoría de infecciones son dispendiosos y requieren mucho trabajo,
sensibles a la penicilina, la cual es deben ser realizados en el punto de
todavía el medicamento de elección. Por cuidado, deben ser examinados en
fortuna, no se han reportado cepas minutos después de la recolección del
resistente a la penicilina; sin embargo, la espécimen, y requieren el uso de equipos
penicilina cruza la barrera especializados y costos operados por
hematoencefálica sólo mínimamente y personal con experiencia y
por lo tanto se limita el tratamiento de la entrenamiento apropiados.
neurosífilis. Para individuos alérgicos a la Adicionalmente, se puede no hacer el
penicilina, se han usado para el diagnóstico si las espiroquetas están
tratamiento antibióticos alternativos ausentes en la esponja de recolección o
como las tetraciclinas (tetraciclina y si no hay chancro primario.
doxiciclina) y los macrólidos (azitromicina El uso de pruebas de amplificación de
y eritromicina). Desafortunadamente, el ADN también está siendo explorado
uso de regímenes alternativos, en actualmente, y se ha reportado algún
particular el de macrólidos, ha producido éxito. Sin embargo, los métodos
resistencia antimicrobiana en algunas existentes consisten en pruebas caseras
cepas treponémicas. que no están estandarizadas, ya que no
hay kits aprobados por la FDA disponibles
Pruebas de laboratorio para sífilis actualmente para uso comercial. Los
Métodos directos y moleculares ensayos moleculares, en general, son
Las pruebas confiables son esneciales más caros de realizar que las pruebas
para establecer el diagnóstico correcto e serológicas estándar. Así, los métodos
instituir el tratamiento apropiado – moleculares no pueden ser
especialmente en la latencia, cuando no recomendados para tamizaje rutinario y
hay signos o síntomas de la enfermedad. diagnóstico en este momento,
Además de una revisión cuidadosa de especialmente en áreas del mundo con
historia sexual y presentación física, se recursos limitados.
pueden usar varios métodos para ayudar
en el diagnóstico clínico. En la sífilis Las pruebas serológicas
primaria, si un paciente presenta un Las pruebas serológicas actualmente
chancro abierto, los métodos de representan el mejor método para el
visualización directa, como la tamizaje y diagnóstico de sífilis. En
microscopía de campo oscuro o particular, las pruebas serológicas
fluorescencia, puede usarse para pueden suministrar la única evidencia de
detectar espiroquetas móviles en un infección durante el período de latencia,
y los perfiles serológicos usando una comprometida por factores múltiples,
combinación de tipos de pruebas pueden incluyendo otros de la enfermedad que
ayudar a determinar la presencia de sífilis resultan en la producción de anticuerpos
no tratada versus un paciente con una anti-‐lipoides, generando resultados falsos
exposición pasada tratada. Ya que las positivos (Tabla 1).
pruebas serológicas para sífilis pueden Los resultados falsos negativos también
ser complejas y a menudo requieren los pueden ocurrir con pruebas no
resultados de al menos dos ensayos treponémicas por un fenómeno
serológicos diferentes, los médicos conocido como reacción prozone. Esto
necesitan entender las bases de estas ocurre cuando la concentración de
pruebas y la respuesta inmunológica anticuerpos no treponémicos es muy
subyacente a la infección por T. pallidum alta: el antígeno examinado se satura por
para hacer un diagnóstico certero y anticuerpos, previniendo la formación de
manejar la enfermedad de manera la matriz antígeno-‐anticuerpo requerida
adecuada. para la aglutinación. El efecto prozone
Se deben usar dos tipos de pruebas puede evitarse mediante la dilución
serológicas para diagnosticas y seriada de la muestra hasta que los
determinar el estadio de sífilis: pruebas títulos de anticuerpos sean lo
no treponémicas y treponémicas. Las suficientemente bajos para la producción
pruebas no treponémicas detectan los de una respuesta positiva. Esto debería
anticuerpos IgM e IgG dirigidos contra los hacerse si la sospecha clínica de sífilis es
antígenos lipoides (como la cardiolipina y alta y el espécimen alcanza un resultado
las lecitinas) liberados como serológico que sea débilmente reactivo o
consecuencia del daño celular de tanto el atípico o tiene una apariencia áspera,
huésped como la bacteria (Fig. 2). Los granosa. Las pruebas no treponémicas
anticuerpos a estos antígenos no se son valiosas para medir la eficacia del
detectan usualmente aproximadamente tratamiento farmacológico ya que son
hasta las 6 semanas después de la cuantitativas. Una caída de los títulos de
infección (Fig. 3). Los ejemplos de cuatro veces indica tratamiento
pruebas no treponémicas son la prueba antibiótico exitosos, y los títulos de
de reagina plasmática rápida (RPR) y el anticuerpos no treponémicos debería ser
método de laboratorio de investigación virtualmente indetectable siguiendo el
de enfermedad venérea (VDRL). Estas tratamiento antibiótico efectivo en la
pruebas pueden ser llevadas a cabo ya mayoría de los pacientes.
sea cualitativa o cuantitativamente y Ya que las pruebas no treponémicas no
están basadas primariamente en son específicas para sífilis, los sueros
floculación macroscópica o microscópica. reactivos requieren típicamente de una
Ya que las pruebas no treponémicas son prueba treponémica por confirmación.
llevadas a cabo manualmente, requieren Los ensayos treponémicos detectan la
mucho trabajo y un operador entrenado presencia de anticuerpos IgG e IgM
para dirigir la prueba e interpretar los contra proteínas específicas de T.
resultados. Mientras que una prueba pallidum (Fig. 2). En la respuesta inmune
reactiva puede indicar infección por nativa, los anticuerpos que se generan
sífilis, la especificidad se ve contra las proteínas de membrana de T.
pallidum (TpN15, TpN17, y TpN47) en antigénicamente indistinguibles. Aunque
más o menos 3 semanas siguientes a la el tratamiento es el mismo, debe tenerse
infección, como se muestra en Fig. 3. Los en cuenta en regiones con
ensayos treponémicos son cualitativos y treponematosis endémica conocida que
generalmente diseñados para detectar causan otras enfermedades no venéreas,
uno o más de los anticuerpos generados como el pian (causado por Treponema
por estos antígenos de membrana. Tanto pallidum subsp. pertenue), pinta
las pruebas basadas en el laboratorio (Treponema pallidum subsp. carateum),
como las comerciales han evolucionado y bejel (Treponema pallidum subsp.
con los años, y hay varios tipos de endemicum). Como se muestra en la
formatos en uso. Los ensayos manuales Tabla 1, las pruebas treponémicas
incluyen la prueba de absorción de también pueden generar falsos positivos
anticuerpos treponémicos fluorescentes en la presencia de una gran variedad de
(FTA-‐ABS), la cual detecta el organismo otras enfermedades y condiciones.
completo, y la prueba de aglutinación de Para establecer el diagnóstico sérico de
partículas de Treponema pallidum pacientes con sífilis, es importante
(TPPA). Las versiones manuales o entender los perfiles de anticuerpos
automatizadas incluyen los ensayos de dinámicos de tanto los ensayos no
mancha blanca/negra en línea, los treponémicos como treponémicos, como
inmunoensayos de microgramo, los se dilucida en la Fig. 3, y para usar las dos
inmunoensayos enzimáticos (EIA), y los pruebas en conjunto. El anticuerpo no
inmunoensayos de quimioluminiscencia treponémico se disminuye típicamente
(CIA). Los ensayos pueden usar antígenos en pacientes tratados exitosamente en la
purificados naturalmente o medida que la liberación antigénica de
recombinantes como el ligando de las células dañadas se resuelve. Las
captura. En muchos países, la prueba pruebas no treponémicas cuantitativas
rápida del punto de cuidado para que usan títulos de diluciones pueden
anticuerpos treponémicos se encuentra ayudar a identificar la infección inicial;
disponible. Este formato es una reducción en los títulos de
particularmente útil en áreas con pocos anticuerpos no treponémicos con
recursos que carecen de acceso rutinario respecto a los de base usualmente indica
a metodologías de laboratorio. Algunos la terapia exitosa. Las pruebas no
de estas pruebas están siendo revisadas treponémicas cuantitativas pueden
para la pre-‐calificación de la OMS. Sin usarse también para determinar si un
embargo, ninguno de estas pruebas ha paciente que parece haber tenido un
sido aprobada por la FDA hasta el tratamiento fallido se ha reinfectado o es
momento. “serorápido”. Los pacientes serorápidos
A pesar de la sensibilidad y la fallan en resolver completamente sus
especificidad generalmente altas de títulos serológicos y exhiben
ensayos treponémicos, hay limitaciones perpetuamente bajos títulos no
inherentes a la biología subyacente a su treponémicos. De manera opuesta, los
diseño. Los ensayos treponémicos anticuerpos treponémicos son
detectarán otras subespecies de detectados generalmente en tanto casos
espiroquetas relacionadas ya que son infectados como resueltos.
Aproximadamente el 85% de los laboratorios han revertido el orden en el
pacientes continúan con anticuerpos cual se realizan las pruebas treponémicas
treponémicos positivos de por vida y no treponémicas, llevando al desarrollo
incluso cuando la terapia ha sido exitosa. del algoritmo de tamizaje de sífilis con
La evaluación de pacientes con secuencia reversa (RSSS).
resultados treponémicos reactivos pero Además de la mejora del flujo de trabajo
no treponémicos negativos (serologías potencial de RSSS, en los últimos años,
discordantes) debería considerarse mucha evidencia ha sugerido que el
cuidadosamente para tanto infecciones abordaje de pruebas tradicional podría
actuales como tratadas previamente. estar dejando pasar algunos casos sin
tratamiento, especialmente si el paciente
Algoritmos de tamizaje para sífilis con está en un estadio latente de la
secuencia tradicional versus reversa enfermedad donde la reactividad sérica a
Por muchos años, el algoritmo tradicional las pruebas no treponémicas disminuye.
para identificar sífilis empleó una prueba El uso del abordaje de tamizaje
treponémica para la evaluación primaria tradicional podría estar dejando pasar
seguida de una prueba treponémica tales casos, porque una prueba no
confirmatoria en muestras inicialmente treponémica no reactiva inicial no
reactivas (Fig. 4). Ya que ambos formatos reflejaría una prueba treponémica. A lo
de pruebas eran originalmente largo de estudios diferentes y
manuales, este abordaje tuvo sentido poblaciones demográficas (incluyendo
desde las prespectivas de flujo de trabajo pacientes con VIH), se encontraron que
y costos. Sin embargo, la disponibilidad más del 40% de casos latentes tardíos sin
comercial de una cantidad y rango cada tratar eran no reactivos usando pruebas
vez mayores de pruebas treponémicas, no treponémicas. Esto podría crear un
incluyendo tanto los formatos de EIA y enigma diagnóstico y especialmente
los CIA completamente automatizados, podría impactar la decisión de
ha sugerido un abordaje alternativo para tratamiento.
el tamizaje de sífilis. A diferencia de las
pruebas no treponémicas, las cuales son Otras ventajas que ofrece el RSSS han
actualmente manuales, con algunas ayudado a dirigir la recomendación de
pocas excepciones, las pruebas ser adoptado en otros países como Reino
automatizadas requieren una menor Unido. Las pruebas treponémicas
interacción del operador, son más fáciles detectan la infección primaria en una
y más rápidas de realizar, y se optimizan etapa apenas primaria como no lo hace
por un alto volumen y recambio rápido. la prueba no treponémica. También, los
Naturalmente, las ventajas del flujo de datos publicados soportan el valor de
trabajo ofrecidas por pruebas usar un abordaje con base en RSSS para
treponémicas automatizadas sugirieron detectar la sífilis tanto en poblaciones
que al revertir el orden de los tipos de con bajo y alto riesgo como baja y alta
pruebas podría hacer de las pruebas para prevalencia.
sífilis menos laboriosas mientras En EEUU, un número cada vez mayor de
mantienen la exactitud diagnóstica. Así, laboratorios han cambiado o están
no es sorprendente que muchos considerando la adopción de un
algoritmo RSSS. Cambiar los paradigmas son reactivas mediante otros ensayos
en el orden en el cual las pruebas treponémicos (representando
treponémicas y no treponémicas son infecciones posibles-‐sin confirmarlas-‐).
llevadas a cabo, es importante para el De hecho, la mayoría de las discrepancias
manejo de los pacientes, especialmente con la prueba TPPA se encontraron en
en pacientes con resultados pacientes que estaban más allá del
discordantes, donde la necesidad actual estadio primario y que tenían co-‐
de tratar puede no estar muy clara. Los infección con VIH (una población
profesionales de laboratorio necesitan generalmente en riesgo más alto de
estar completamente atentos de las sífilis). Las muestras de esta población
discrepancias potenciales en la serología tienen el potencial de producir
para apoyar mejor las dudas del médico. resultados falsos positivos y falsos
De manera importante, los resultados de negativos usando pruebas tanto
tamizaje falsos negativos pueden treponémicas como no treponémicas. En
aumentar con frecuencia significativa la medida que las preocupaciones sobre
cuando se usan pruebas treponémicas el udo del algoritmo de TPPA ha llevado a
como punto de inicio diagnóstico. los laboratorios a considerar el uso de
Aunque los CDC actualmente continúan pruebas treponémicas alternativas en
recomendando un abordaje de tamizaje muestras discordantes que son negativas
tradicional, para los laboratorios o en TPPA, el relativamente buen
instituciones que deseen adoptar RSSS, desempeño del método es generalmente
los CDC han creado una guía clara y un bien aceptado, y tanto los CDC como
algoritmo recomendado (Fig. 5) para otras autoridades fuera de EEUU lo
resolver dichas discrepancias. En el recomiendan como una ayuda para
algoritmo recomendado por los CDC, las resolver un tamizaje potencial de
pruebas iniciales son hechas con ensayos resultados falsos positivos. Los estudios
treponémicos (EIA o CIA), seguidos por en curso de los CDC que involucran las
una prueba treponémica cuantitativa pruebas treponémicas disponibles
para confirmar (RPR cuantitativo u otra comercialmente pueden clarificar mejor
prueba no treponémica). Las muestras las cosas en cuanto sean publicados.
discordantes se resuelven con base en
una prueba de TPPA. Los CDC Consideraciones analíticas y clínicas con
específicamente recomiendan la prueba RSSS
de TPPA por encima de la prueba FTA-‐ Un estudio de 2008 publicado por los
ABS, dadas las preocupaciones sobre la CDC encontró que al usar un abordaje de
especificidad. Todos los resultados tamizaje reverso (una prueba
confirmados deben reportarse tanto al treponémica seguida por una
médico como a la agencia de salud confirmación con un método no
pública apropiada. treponémico) identificó un 3% adicional
Sin embargo, algunos estudios han de pacientes que habían sido
sugerido que mientras éstas tienen descartados con el abordaje tradicional.
sensibilidad y especificidad relativamente Sin embargo, el reporte notificó que una
altas, las pruebas TPPA pueden generar tasa relativamente alta de resultados
diferentes resultados en muestras que treponémicos inicialmente reactivos
(17.2%) eran no reactivos de acuerdo a la usando especímenes de poblaciones de
segunda prueba treponémica (sugiriendo pacientes bien definidas donde se
el potencial para tamizar resultados conocían las historias clínicas y los
falsos positivos). Este hallazgo fue tanto factores de riesgo para sífilis. Los
reforzado como puesto a prueba por un resultados preliminares pero incompletos
estudio de 2011 publicado por los CDC de este nuevo estudio que sugieren un
que soportaron la habilidad del algoritmo buen desempeño de as pruebas
RSSS para identificar muestras que treponémicas evaluaron fueron
habían sido pasadas por alto con el publicados recientemente por
tamizaje tradicional pero también investigadores de los CDC. A pesar de
encontró una tasa presuntiva alta de poca variabilidad, en general hubo un
resultados treponémicos falsos positivos. acuerdo adecuado para la reactividad
Así como en el estudio de 2008, 56.7% de sérica de sífilis entre siete pruebas
los especímenes fueron inicialmente treponémicas (tres inmunoensayos
positivos en el test completamente automatizados (AIs) y
treponémico/negativos en RPR, y 31.6% cuatro ensayos no automatizados,
de estos fuero no reactivos usando una incluyendo los métodos TPPA y FTA-‐ABS).
prueba treponémica alternativa (TPPA o Por otro lado, una relación de señal de
FTA-‐Abs, dependiendo del laboratorio). A corte mínima (la cual fue diferente para
pesar de la segunda prueba treponémica cada AI) podía asociarse con un resultado
usada, todos los laboratorios reportaron de prueba TPPA positivo, sugiriendo que
una tasa relativamente alta de resultados una segunda prueba treponémica podía
falsos positivos en poblaciones con baja y no ser necesaria para confirmar los
alta prevalencia examinadas. De manera sueros reactivos en AI, no reactivos en
importante, de los 140.176 especímenes RPR. Los datos adcicionales de este
examinados (bajo y alto riesgo), la estudio esperan ser publicados y
reactividad treponémica total fue de dilucidar más adelante el desempeño de
3.4%, significando que la vasta mayoría la prueba, así como expandir nuestro
de muestras fueron descartadas conocimiento de cómo las pruebas
presumiblemente siguiendo el paso de treponémicas pueden ser usadas en los
prueba inicial. En EEUU, la probabilidad algoritmos de pruebas en sífilis.
que una prueba treponémica no reactiva
represente un verdadero negativo se RSSS en EE.UU
considera mayor al 98, ya que la En muchos países, el tamizaje
prevalencia total de sífilis es baja. treponémico usando algoritmo reverso
El estudio de 2011 notó algunas se ha vuelto cada vez más común,
discrepancias entre los métodos de aunque el manejo de algoritmos
pruebas treponémicas iniciales y individuales y de discordancia de
confirmatorias entre cinco laboratorios especímenes varía. Tanto las
participantes. Para arbitrar los consideraciones clínicas como de
resultados, los CDC anunciaron planes laboratorio contribuyen al valor del
para estudios adicionales para comparar tamizaje reverso para sífilis. En EE.UU, la
múltiples pruebas EIA, CIA, TPPA y FTA-‐ tendencia hacia la consolidación cada vez
ABS en un formato cabeza a cabeza, mayor ha significado que el volumen de
la muestra ha tendido con frecuencia a pruebas treponémicas para
aumentar en laboratorios que ofrecen confirmación) en una práctica
pruebas para sífilis. La ausencia actual de ampliamente conocida para los médicos,
una opción comercial y automatizada es importante que los laboratorios estén
para pruebas no treponémicas ha preparados para explicar la
despertado interés en la disponibilidad interpretación de los exámenes si
creciente de pruebas treponémicas deciden trasladarse a un algoritmo RSSS.
capaces de suplir las demandas del Dado que las pruebas treponémicas no
rendimiento de procesamiento cada vez pueden distinguir entre infecciones
mayor. Además de que las pruebas no tratadas y no tratadas, los pacientes con
treponémicas requieren mayor trabajo, resultados discordantes deberían
muchos médicos, laboratoristas, y las considerarse cuidadosamente para
agencias de salud pública han mostrado terapia, especialmente si el resultado de
estar preocupados sobre la carencia de la prueba treponémica inicial se confirma
tecnólogos de laboratorio con una prueba treponémica alternativa.
experimentados que puedan llevar a Actualmente, los CDC recomiendan el
cabo, interpretar y reportar los uso de la prueba TPPA en la resolución
resultados de la prueba. Mientras que las de muestras que no pueden mostrar
pruebas no treponémicas son reactividad con una prueba no
importantes clínicamente para establecer treponémica siguiendo un resultado
el estadio de la enfermedad y la treponémico reactivo. Los médicos
respuesta a la terapia, como con deberían informarse y educarse en los
cualquier otra prueba, pueden asociarse beneficios y retos de interpretación de
con resultados falsos positivos como un algoritmo reverso de pruebas.
falsos negativos, debido a la sensibilidad
del tiempo y temperatura, los resultados
falsos positivos biológicos de otras
enfermedad y condiciones fisiológicas, y
la naturaleza subjetiva de la
interpretación. Sin embargo, el potencial
para resultados falsos negativos en sífilis
primaria temprana o en latente tardía
puede ser mayor cuando se usan pruebas
no treponémicas para el tamizaje inicial.

Conclusión
Los inmunoensayos para sífilis siguen
siendo pruebas importantes y muy
solicitadas, para poblaciones de bajo
riesgo, como mujeres embarazadas,
como para poblaciones de alto riesgo o
con sospecha clínica de la infección. Ya
que las pruebas tradicionales para sífilis
(tamizaje no treponémico seguido por
Figura 2. Anticuerpos detectados en pruebas treponémicas y no treponémicas.

-‐Anticuerpos antitreponémicos.
-‐Anticuerpos antilipoides (no específicos para treponema.
-‐Antígenos lipoides (no específicos para treponema).
-‐Antígenos específicos para treponema.

Figura 3. Estadios de la sífilis y serología .

En X tiempo después de la infección.
En Y porcentaje de pacientes que resultan positivos.

Tabla 1. Enfermedades y condiciones que pueden causar resultados falsos positivos
usando pruebas no treponémicas y treponémicas.

Tipo de prueba Enfermedad o condición
No treponémica Inflamación
Enfermedades autoinmunes (especialmente
lupus eritematoso sistémico)
Infecciones virales agudas
Hepatitis C
Embarazo
Inmunización reciente
Enfermedades del tejido conectivo
Infección por VIH
Uso de drogas parentrales
Malignidad
Edad avanzada
Treponémica Tiroiditis
Lupus, esclerodermia
Mononucleosis infecciosa, herpes genital
Cirrosis
Embarazo
Inmunización reciente
Hiperglobulinemia
Infecciones bacterianas
Brucelosis
Leptospirosis
Enfermedad de Lyme
Malaria
Enfermedad de Hansen
Uso de drogas parenterales
Pian, pinta, bejel
Edad avanzada

RPR u otra prueba no
treponémica
Sífilis poco probable, o

TPPA u otra prueba treponémica demasiado pronto para
detectar.
Si los signos clínicos apuntan a
incubación o sífilis primaria
sospechada, tratar con Penicilina
G benzapnica.
Sífilis (pasada o presente) Sífilis poco probable

Evalúe clínicamente: Si está en riesgo, repenr RPR en
varias semanas.
¿infección pasada y tratamiento?
¿Riesgo actual de infección?
Administrar terapia de acuerdo a las guías de tratamiento
de ETS de los CDCs, 2010 si no hay tratamiento previo.

Figura 4. Algoritmo tradicional.
Bacillus Anthracis (Carbunco o Ántrax)
Los seres Humanos suelen Adquirir el ántrax de
animales infectados o como el resultado de la
exposición ocupacional o nutricional a los productos
animales contaminados. Descrita en 1872 por Ferdinand
Cohn. Robert Koch, estudió en 1876 el ántrax y
demostró, por primera vez, que una bacteria es
causante de una enfermedad, (El carbunco fue la
primera enfermedad atribuida de manera definitiva a
una bacteria). Pasteur, Roux y Chamberland produjeron
la primera vacuna contra el ántrax (carbunco).
Características de la bacteria El carbunco fue durante mucho tiempo una

enfermedad casi profesional ligada al
 Bacilo Gram positivo (+) contacto con ganado ovino (carneros),
 (1-1,5x3-8μm)
 Forma esporas en presencia de O2
 Sin hemolisis en Agar sangre Reino: Bacteria
 Aspecto en “Cabeza de Medusa” o “Cola de Cometa” (colonias) División: Firmicutes
 Colonias coloración blanquecina o grisácea
 1 cromosoma Clase: Bacilli
 2 plásmidos (PXO1, PXO2) Orden: Bacillales
 Capsula de Acido poli-D-γ-glutámico (PGA), (única bacteria con esta
forma de capsula) Familia: Bacillaceae
 B. anthracis forma esporas después de la muerte del huésped Género: Bacillus
infectado, (cuando hay un ambiente extremo o inadecuado para el
bacilo como la presencia de O2 atmosférico) Especia: B. anthracis
 En los tejidos viables la bacteria no esporula hasta que no se expone a
niveles atmosféricos de O2.
 En el cultivo los bacilos forman largas cadenas con esporas, en los tejidos infectados las
bacterias aparecen de manera aislada o formando cadenas cortas de dos a tres
bacilos.
Las esporas pueden ser viales durante años, a pesar de esto en la mayor parte de los
ambientes sobreviven solamente durante varios meses y raramente más de 4 años.
Debido a que el microorganismo debe competir con otras bacterias que residen en la
tierra.
Factores de virulencia
 Plásmido PXO1 “182Kb” (plásmido extracromosómico), codifica

1. Ag protector (PA, 83KDa)
2. Factor letal (LF, 89KDa)
3. Factor de edema (EF, 90KDA)
Resumen “Bacillus Anthracis (Carbunco)”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima
edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Gustavo Delgado López, Universidad de Caldas. 2016.
 Plásmido PXO2 “96Kb” codifica
 3 genes (capA, capB, capC) intervienen en la síntesis de la capsula. (Acido poli-D-γ-
glutámico) “PGA”. (confiere resistencia a la fagocitosis).
 Sideroforo y Fosfolipasa C
 Transportador casete de unión al ATP manganeso
 La sintetasa de óxido nítrico
El Ag protector (PA), el factor de edema (EF) y el factor letal (LF) son individualmente inactivos (no
toxicas) pero se emparejan para formar los dos principales factores de virulencia de B. anthracis;
Toxina letal “LT” (compuesto de LF + PA) y Toxina del edema “ET” (compuesta de EF + PA). La
combinación de los tres componentes era el elemento más letal y daba lugar a muchas de las
características del carbunco real.
Factor letal Toxina letal
Patogenia (LF) (LT)
Ag protector
 Ag Protector (PA) se une a: (PA)
Factor de Toxina del
edema (EF) edema (ET)
1. Receptor marcador endotelial tumoral (TEM8)
o receptor de la toxina del carbunco (ATR)
2. Proteína de morfogenia capilar 2 (CMG2)
 Se fragmenta por la Furina en (PA63) y (PA20)
 El (PA63) forma un heptamero al cual se unen 3 moléculas de EF, LF o ambas.
 El PA también puede ser fragmentado por una proteasa sérica con formación de toxina en la
circulación. (pero no se conoce con claridad este mecanismo)
El Ag protector se une a estos receptores (TEM8) y (CMG2) localizados en la superficie celular, los cuales se encuentran en
muchas células y tejidos como (Cerebro, corazón, pulmón, intestino, páncreas, musculo esquelético y macrófagos). Al unirse a
estos receptores se procesa proteolicamente por la Furina o (proteasa de tipo furina) en Fragmento C-terminal (PA63) y n-
terminal (PA20). el (PA63) a su vez forma un heptamero al cual se une hasta tres moléculas de EF, LF o ambas que se le
denomina (pre-poro)
La formación de este
Factor letalcomplejo
(LF) estimula la endocitosis y el movimiento hacia un compartimiento acido (en este entorno el
complejo heptamerico crea un poro transmembranario y libera LF y EF)
 Unido con el PA genera la toxina letal (LT)
 Es una metaloproteasa dependiente de

Zing
 fragmenta (escisión) de la proteínas

cinasa avivadas por mitogeno (MAPKK)
 Provocar la muerte celular mediante un

mecanismo que aún no se conoce
adecuadamente.
 Provoca la inducción de toxinas pro inflamatorias
Una vez dentro de la célula la LF ejerce su actividad toxica por escisión del N-terminal de la MAPKK (inactivandola),
causa la lisis celular y la inducción de citoquinas proinflamatorias conduciendo a un colapso vascular, Shock y muerte.
(la toxina letal estimula la liberación de factor de necrosis tumoral a (TNF-a) e interleucina 1b (IL-1b), así como otras
citocinas proinflamatorias, por parte de los macrófagos) esta toxina interviene en la lisis del macrófago.
Factor de Edema (EF)
 Unido con el PA genera la Toxina del edema (ET)
 Es una Adenilato ciclasa o adenilciclasa dependiente de calmodulina
 Cataliza la conversión de ATP a AMPc
 Provocando una desregulación de un amplio espectro de respuestas de citoquinas el huésped
 Origina Edema
Una vez dentro de la célula la EF ejerce su actividad toxica actuando como catalizadora de la conversión de ATP en AMPC
ya que es una adenilciclasa, lo cual genera el edema característico del carbunco. Los niveles altos de AMPc provocan la
secreción de fluido intestinal mediante la activación del (regulador de la fibrosis quística de la conductancia
transmembrana) (CFTR), lo que sugiere que la afluencia de flujo intestinal inducida por ET (EF) es probable que siga el
mismo camino. (La EF es capaz de convertir 1000-2000 moléculas de ATP a AMPC por segundo)
Epidemiologia
 2.000-20.000 casos humanos cada año según (OMS)

 Problema grave en aquellos países que no llevan a cabo campañas de vacunación animal.
 Afecta de forma secundaria al hombre
 Diversidad mayor de cepas (sur de áfrica)
 Más frecuente en animales herbívoros
 Zimbabue (mayor brote de carbunco en humanos) 1979 y
1985
El carbunco sigue siendo una enfermedad enzooica en

Zimbabue. Tanto en animales salvajes como en el ganado de
granjas. (en este país hay más casos humanos que en casi
todos los países juntos), Las moscas, picaduras de moscas
pueden trasmitir esporas o formas vegetativas desde un
cadáver a un huésped vivo.
Las tres formas primarias de carbunco dependen de la vía de

exposición: cutánea, gastrointestinal y por inhalación. La bacteriemia que se puede producir en
cualquiera de las tres formas primarias pueden provocar la diseminación del carbunco a cualquier
órgano o sistema como es el caso del SNC con la consiguiente meningoencefalitis hemorrágica.
Carbunco Cutáneo
Representa el 95% de los casos por carbunco natural, su periodo de incubación es de (1-7 días)
puede deberse a la inoculación traumática de las esporas en la piel. Posteriormente apareciendo
una pequeña pápula pruriginosa en la zona de inoculación, que puede ser confundida por la
picadura de un insecto o araña. A los 2 días suele aparecer vesículas alrededor de la pápula que
contienen un líquido seroso y sanguinolento, que (en la tinción de Gram se observa numerosos
bacilos con escasos leucocitos y al cultivarse este líquido da lugar con facilidad al crecimiento del
bacilo). Estas vesículas son indoloras y se rompen con facilidad y dan origen a una escara marrón
oscura, que pasa después a ser negra en la base de la ulcera superficial, se puede observar una
induración y un intenso edema que no deja huella a la presión siendo estos datos que apunan al
diagnóstico de carbunco.
 Si no se trata la mortalidad es del 10-20%, cuando se trata antes de que aparezca la

bacteriemia (diseminación) no suele ser mortal.
La coloración de la ulcera “Negra” da origen a la denominación de carbunco que viene de la

palabra griega anthrakis (carbón).
 Casos no complicados “no diseminación secundaria”: curación lenta de la lesión (1-3

semanas), la escara se cae sin dejar cicatriz.
 Lesiones múltiples “solo en algunos casos”: posiblemente por diversos puntos de
inoculación.
 Lesiones satélites: alrededor de una lesión inicial ailada
 Enfermedad cutánea grave (edema maligno): edema intenso afecta a toda una extremidad
o al tronco, desde el troco hasta la ingle, se genera dolor y Puede asociarse a la diseminación
secundaria a otros órganos y a la toxemia.
Ayuda al diagnostico
 Lesiones indoloras (en las fases iniciales)

 Edema desproporcional al tamaño de la lesión
 Bacilos Gram + y bajos leucocitos del líquido vesicular o de la ulcera.
 Mordedura de araña reclusa marrón: por el edema y la escara parecida, pero en esta se
genera mucho dolor en el carbunco no.
 Fiebre por mordedura de rata
 Blastomicosis
 Infección Mycobacterium marinum
Diagnostico
 Tinción de Gram y cultivo de las muestras de la lesión (antes del antibiótico).

 PCR y tinción con técnica de plata (pacientes que están tomando antibiótico)
 Hemocultivo (útiles en sepsis y bacteriemia)
 ELISA (serología en las muestras de suero, útil en fase
aguda detecta Ac Anti-Pa), estos Ac aparecen 1 semana
después del inicio de los síntomas.
Carbunco por inhalación o pulmonar
Carbunco por inhalación de origen natural es muy infrecuente en

la actualidad. Anteriormente a los antibióticos era
extremadamente mortal. Siendo su diagnóstico temprano y el
inicio rápido de antibióticos (control de la situación clínica)
elementos claves para la supervivencia. Este tipo de carbunco era
muy frecuente en el siglo XIX en trabajadores de fábricas que manejaban lana o pieles, que se
contaminaban por esporas, por lo cual se le da el nombre de “enfermedad del clasificador de
lana”. Se ha demostrado que la respuesta inmune innata puede destruir un determinado número
de esporas aun si la persona no se ha vacunado. Pero tras su introducción a generado una
disminución al caso de casi desaparecer el carbunco por inhalación (natural) o no terrorista.
El carbunco por inhalación se da por la inhalación de esporas menores a 5μm ya que las mayores
quedan atrapadas en las vías respiratorias superiores y se expulsan por el mecanismo elevador
mucociliar. Las menores llegan hasta los alveolos o los bronquiolos terminales son fagocitadas
rápidamente por los macrófagos alveolares y llevados hasta los ganglios linfáticos, (de drenaje y
luego a los mediastínicos). Teniendo un periodo de incubación de 1-6 días desde la exposición de
las esporas. Pero se ha demostrado un PIC: de 60 días tras exposiciones muy bajas de las esporas.
Los síntomas iniciales empiezan con una Fase prodrómica inicial “Enfermedad catarral” con
(febrícula, malestar fatiga y mialgia) con cefalea y fatigas muy intensas. También se puede dar tos
seca molestias precordiales leves. La enfermeda puede evolucionar dando Enfermedad de
carácter bifásico (siente cierta mejoría al cabo de 2-3 días) o evolución hacia la fase intermedia
progresiva, asociado a fiebre alta y deterioro de la función pulmonar. (los Hemocultivos son
positivos (+) en esta fase) y en la radiografía encontramos derrame pleural. Así se administren o no
antibióticos se puede generar la fase fulmínate tardía anteriormente “fase aguda fulmínate”,
muestran combinaciones de insuficiencia respiratorio con sepsis y meningitis, origina la muerte en
las primerias 24 horas.
Los signos y síntomas del
carbunco por inhalación
no son demasiados
específicos y el
diagnóstico diferencial
entre la fase inicial del
carbunco y la gripe puede
ser muy difícil, pero en la
gripe se da
manifestaciones en el
sistema respiratorio
superior en el carbunco
generalmente no
aparece.
Diagnostico
 Radiografía de tórax y Tomografía computarizada (TA): se observa ensanchamiento

mediastínico y derrames pleurales. Y edema pulmonar. (si se drena el derrame pleural
aumenta la supervivencia)
 Hemocultivo positivo (+) (antes del antibiótico)
 Esputo (escaso) y el líquido del derrame pleural se debe analizar con PCR y tinción de Gram
 Inmunohistoquímica
 Frotis del estrato leucocitario (su + indica el alcance de la fase fulminante tardía del carbunco)
Carbunco Gastrointestinal
Es muy frecuente en los herbívoros que pastan, pero es muy infrecuente en el ser humano cerca
del 1% de todas las formas de carbunco. Es más probable en países en vía de desarrollo y en zonas
rurales, sin antibiótico la tasa de mortalidad es del 40%, esta forma de carbunco se asocia más a
bacteriemia. La sepsis y la diseminación del bacilo a otros órganos. (el diagnóstico y el tratamiento
tempranos so claves para la supervivencia del paciente).
La mayoría de los casos humanos se deben a el consumo de carne cocinada de manera insuficiente
o de carne seca no cocinada de un animal infectado por carbunco.
Los síntomas aparecen 1-5 días después de la exposición ya sea orofaríngea o intestinal. La
orofaríngea cursa con edema, faringitis intensa, fiebre y linfadenitis. En la boca o la faringe pueden
observarse una ulcera. (Se puede producir seudomembranas sobre la ulcera teniendo el
diagnóstico diferencial la difteria). Se observa también edema cervical y facial masivo.
La enfermedad intestinal se da por la infección de la pared gástrica o el intestino, se genera

nauseas vómito y fiebre sucedido por un dolor abdominal intenso. En muchos casos aparece
ascitis y diarrea con sangre y puede llevar a diseminación y meningitis secundaria.
Diagnostico
 Cultivo y PCR de las muestras de sangre heces y liquido acitico.
Meningitis por carbunco
Es una secuela infrecuente de los casos del carbunco cutáneo, pero representa una complicación
frecuente del carbunco por inhalación o gastrointestinal. Se observa en el 50% de los casos de
carbunco por inhalación, se ha demostrado que las toxinas letal y de edema inhiben las
respuestas inmunitarias innata de la barrera hematoencefalica, lo que facilita la penetración del
bacilo al SNC. La hemorragia es el elemento más característico de la meningitis por carbunco. Sus
manifestaciones suelen ser inicio súbito de cefalea intensa, malestar fiebre, escalofríos, náuseas y
vomito. La rigidez de nuca aparece a medida que el paciente se deteriora clínicamente también
aparecen convulsiones, delirio y coma. Con antibiótico la supervivencia es del 5% sin él es mortal.
Diagnostico
 Muestras de sangre y LCR se les realiza:

 Tinción de Gram
 Cultivo
 PCR
Vacunación
 Vacuna veterinaria (bacilos vivos y atenuados) ha sido utilizada hace más de 100 años, ha
ayudado a la disminución de los casos de animales y humanos.
 Vacuna de carbunco adsorbida (AVA) filtrado carente de células, que contiene PA

obtenidos a partir de cepas B. anthracis no encapsuladas. (1950)
1. La AVA ha sido utilizada para la profilaxis de exposición por parte de (veterinarios,

trabajadores de laboratorio, industria textil) población de riesgo.
 Vacuna atenuada viva constituida por esporas (unión soviética 1953)
La inmunidad humoral desempeña un papel clave en la respuesta frente al carbunco (los Ac frente
al PA son los más importantes y el PA es el inmunogenos protector y el fundamento de la
protección proporcionada por las vacunas humanas existentes en la actualidad), la AVA (anthrax
vaccine adsorbed) fue desarrollada en 1950 y en 1970 autorizada. Se ha recomendado utilizar la
vacuna en conjunto con los antibióticos.
Carbunco como Agente Bioterrorista (ántrax maligno)
Diagnostico
Vacunación autorizada solo para el uso

previo a la exposición, CDC ha sugerido Carbunco
mantener los antibióticos entre 7-14 días (bioterrorismo)
tras la tercera dosis de la vacuna
Tinción de
PCR (confirmar Cultivos nasales
inmunohistoquí
ántrax) no indicados
mica (cultivo)
Genero Brucella
 Es una zoonosis
 Más en países con deficiencia de programas de salud

publica
 Brucella melitensis principal agente etiológico de la
brucelosis (fiebre de malta).
 Brucella abortus causa aborto contagioso en el ganado
vacuno.
 Brucella suis de los cerdos y causa aborto en ellos. (Las células de la placenta son ricas en
receptores de manosa y en un factor de crecimiento conocido como eritritol, presente en
tejidos placentarios animales), lo que explica la avidez de Brucella por los mismos.
 Brucella canis de perros; infrecuente infección en humanos.
Característica de la bacteria (el patógeno)
 Cocobacilo pequeño gramnegativo (-)

 No encapsulado
 No esporulan
 Crecen en condiciones aerobias
 Catalasa positivos: resistencia a radicales
 Grado notable (90%) de homología entre cepas
 Brucella tiene 2 cromosomas circulares
 El antígeno principal de la pared celular es el LPS-S que tiene un antígeno A, un antígeno
M y una cadena lateral O.
Resumen “Genero Brucella (Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucella suis, Brucella canis) Brucelosis,”. ENFERMEDADES
INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Andrés
Felipe López Torres, Universidad de Caldas. 2016.
Epidemiologia
 Es más común en Asia central, américa del sur y América central principalmente en la
frontera de México y EEUU.
 B. melitensis causa brucelosis en humanos donde generalmente se da por el consumo de
productos lácteos no pasteurizados.
 B. suis causa infección más por contacto directo e
inhalación de la bacteria, principalmente en los mataderos.
Vías de transmisión
 Contacto directo con animales, en lesiones de la piel y la

conjuntiva.
 Inhalación (se puede adquirir en el laboratorio)
 Productos lácteos no pasteurizados.
 Puede haber trasmisión por trasfusiones de sangre o por trasplante de medula ósea.
 El 10-30% de pacientes tiene brucelosis crónica con recaídas.
 La erradicación de la brucelosis bovina redujo la incidencia de infección humana.
Patogenia
Las especies naturales y las cepas atenuadas utilizadas en las vacunas, puede inducir la
enfermedad grave en el ser humano.
El estado nutricional, inmunológico, el tamaño del inoculo, y la vía de transmisión son elementos
determinantes de la enfermedad.
Son patógenos intracelulares facultativos que sobreviven y multiplican en el interior de células
fagociticas, esto lo logran gracias a la (evasión de la destrucción intracelular por diferentes
mecanismos), que se podrían resumir en:
 Inhibición de la unión del lisosoma con el fagosoma
 Inhibe desgranulacion de neutrófilos
 Inhibe estallido oxidativo
Entonces el proceso por el cual la bacteria causa daño en el humano es invadiendo células como
macrófagos y células dendríticas.
Para invadir el macrófago la bacteria se adhiere por medio de la proteína Hsp60 de la bacteria que
se une a una molécula prion llamada PrPr del macrófago; también se puede unir a receptores
promotores de fagocitosis.
De esta manera la bacteria entre por una vía convencional de la fagocitosis al interior de las
células, donde el 80-90% de las bacterias mueren en las primeras horas y solo el 10% de ellas
sobrevive y se replican.
Después de entrar a la célula se forman las vacuolas contenedoras de Brucella (BCV), estas evitan
la fusión con lisosomas por medio de la alteración del transporte intracelular de la bacteria que se
logra gracias al sistema de secreción tipo IV.
El sistema de secreción tipo IV es codificado por el operon virB, ese gen es activado en situaciones
de estrés como privatización de nutrientes o acidificación del Ph. La función de este sistema de
secreción es obtener nutrientes y afectar el transporte intracelular como ya se había
mencionado.
Después de que las bacterias se encuentran dentro de las vacuolas se replican allí gracias a la
resistencia a la acidificación del fagosoma y a la inducción de la desacidificación de las BCVs.
Dentro de las células la bacteria inhibe la apoptosis, inhibe la expresión de CMH-II y causa
interferencia de las señales intracelulares.
Extracelularmente causa principalmente una desviación de la respuesta Th1 a una respuesta Th2
y esto lo logra básicamente al causar una insensibilidad o una no respuesta frente a los antígenos
de Brucella.
Factores de virulencia
 Lipopolisacarido-s actúa como un potente inmunomodulador, reduce los niveles de IL-6,

FNT-α, además este inhibe la fagocitosis, inhibe la acción bactericida y evita la apoptosis,
protege frente el ataque del complemento e induce Il-10 inhibiendo la respuesta Th1.
 Porina Omp25 es un regulador negativo de la producción de TNF-α
 Omp19 modula la expresión de CMH-II y de esta manera modula presentación del
antígeno por monocitos al regular el INF-γ.
 Proteína TcpB impide la activación de la respuesta inmune innata mediada por receptores
tipo toll 2 y 4 al interferir con el adaptador MyD88 de los receptores tipo toll causando
que no se dé su activación adecuada.
 En la infección de Brucella esta causa activación de la vía AMPc/PKA generando
inhibición del efecto inflamatorio y la inhibición de la apoptosis.
 Brucella causa una inactivación de la señal intracelular generada por INF-γ por medio de
la reducción de la asociación de STAT1 y CBP/P300
 El Sistema de Secreción tipo IV cuya función ya se ha mencionado.
 La infección crónica se da básicamente por la reducción de la expresión de CMH-II en

macrófagos, y por la inhibición de la maduración de células dendríticas.
 El operon virB no afecta la respuesta Th1 y tampoco la maduración de células dendríticas.
 Brucella invade las células dendríticas en donde impide la maduración y la presentación
antigénica por la proteína Omp25, esto genera que no se secrete FNT-α.
Las células dendríticas infectadas inducen una pobre proliferación de Linfocitos T, esto lleva a
una poca producción de IL-12 y esto lleva a una respuesta Th1 no adecuada.
Desviación de la respuesta inmune
Se da por varios factores entre los que encontramos:
 Predominancia de linfocitos T CD4+ en sangre.

 Baja expresión de CD69 en LT.
 Bajo porcentaje de linfocitos T CD4+ expresando CD25 y CD28
 Bajos niveles de Linfocitos T INF-γ
 Secreción de Factor de Crecimiento Tumoral β-1 (TGFβ1)
 Secreción de citoquinas que favorecen la respuesta Th2
Entonces en resumen Brucella causa anergia y una respuesta Th1 deficiente y de esta manera
logra las infecciones crónicas y las recidivas constantes; esto lo logra por 10 mecanismos que ya se
han explicado.
1. No fusión de BCV con el lisosoma

2. No expresión de CMH-II
3. No activación de la respuesta por receptores tipo Toll al afectar el adaptador MyD88
4. No secreción de IL-12 y FNT-α
5. No secreción de Il-12 y de INF-γ por las células Th1
6. No acción del INF-γ sobre los macrófagos
7. Inhibición de la expansión clonal de la respuesta Th1 mediada por IL-2
8. Aumento de citoquinas Th2 como TGFβ1
9. Inhibición de la citotoxicidad de las células NK
10. Inhibición de la apoptosis.
Ya sabiendo todo esto podemos deducir fácilmente que la respuesta Th1 es esencial
para la resolución de la infección por Brucella.
Síntomas inespecíficos inicialmente
 Fiebre (síntoma más importante, por eso se llamaba la fiebre de malta)

 Sudoración profusa
 Malestar
 Anorexia
 Cefalea
 Lumbalgia
Síntomas de 2-4 semanas de la inoculación.
 Fiebre ondulante: en pacientes sin tratamiento.

 Sudor maloliente
 Regusto peculiar en la boca
La brucelosis crónica se cree que se daría por focos en otros tejidos (hueso, bazo, hígado), en
donde se dan signos objetivos de infección especialmente fiebre. Títulos elevados de IgG.
Complicaciones
Tracto gastrointestinal
Anorexia, nauseas, diarrea, hiperemia de la mucosa intestinal.
Sistema hepatobiliar
 Brucella Abortus: granulomas iguales a sarcoidosis.

 Brucella melitensis: agregados de células mononucleares pequeños, cuadros inflamatorios
inespecíficos.
 Brucella suis: abscesos hepatoesplenicos.
Sistema esquelético
La afectación del esqueleto axial localización más frecuente:
 Sarcoilitis: jóvenes
 Espondilitis: mayores.
 Una complicación grave es la Osteomielitis vertebral, en el cual se debe combinar el

tratamiento antimicrobiano con el quirúrgico.
 Puede verse afectación de las articulaciones periféricas, más frecuentemente afectadas las
rodillas y la cadera.
Sistema nervioso
Se presenta depresión y apatía con mayor frecuencia, sin embargo, estos síntomas se presentan
sin la invasión del SNC por el microorganismo.
En el 5% de los casos hay invasión directa del SNC y cuando se da, se presenta:
 Meningitis, encefalitis, abscesos.

 Una complicación frecuente es la sordera neurosensitiva.
El LCR presenta:
 Pleocitosis linfocítica.
 Incremento de proteínas.
 Glucosa normal o baja.
Tinción GRAM y cultivos negativos en el LCR, por lo tanto, se deben realizar pruebas de
anticuerpos específicos o PCR.
Sistema cardiovascular
Se presenta infrecuentemente endocarditis (2%), pero se considera la principal causa de muerte

por brucelosis cuando está presente. (El tratamiento es quirúrgico con sustitución valvular).
Sistema respiratorio
Los síntomas pulmonares se dan cuando la vía de infección es la inhalatoria y se caracteriza por
sintomatología catarral:
 Bronquitis No identificación en esputo

 Neumonía expectorado
 Abscesos
 Adenopatía hiliar
Tracto genito-urinario
Complicaciones renales infrecuentes como pielonefritis y glomerulonefritis.
Embarazo
 Puede causar aborto en humanos.

 El tratamiento oportuno puede salvar el feto.
Complicaciones hematologías
 Anemia, trombocitopenia, leucopenia, alteración de la coagulación.

 Todas estas desaparecen con el tratamiento.
 75% de los pacientes presentan granulomas en la medula ósea.
Lesiones cutáneas
 A menudo son transitorias

 Exantemas, pápulas, ulceras, eritema nudoso, purpura, vasculitis.
Lesiones oculares
 Uveítis: por reacción inmunitaria no infecciosa.
Diagnostico
Medios directos
El diagnóstico definitivo requiere el aislamiento de la bacteria, frecuentemente a partir de

hemocultivos. Los cultivos deben mantenerse en incubación un tiempo no menor a 30 días
debido a que las bacterias del género Brucella son de crecimiento lento. En los últimos años se
han desarrollado sistemas de hemocultivo automáticos o semiautomáticos entre los que se
destaca el Bactec, que permite detectar más del 95% de los cultivos positivos antes del séptimo
día de incubación.
Para estudiar la presencia de antígenos de Brucella en distintos tejidos pueden emplearse los
métodos de ELISA, inmunofluorescencia directa, hemaglutinación reversa y reacción en cadena
de la polimerasa (PCR).
Métodos indirectos
Brucella es difícil de aislar por eso se unas más los métodos indirectos
 Aglutinación lenta en tubo de Wright (SAT): es la más antigua (1897) y la más utilizada
aún para el diagnóstico de brucelosis animal y humana.
Bases metodológicas: se realizan diluciones crecientes del suero a investigar que se
enfrentan con cantidades constantes de antígeno observándose la presencia o no de
aglutinación luego de un período de incubación. De esa forma se determina el título como
la máxima dilución aglutinante.
 Prueba de aglutinación con y sin 2-mercaptuetanol (2-ME): es una variante de la anterior
que emplea el tratamiento previo con 2-ME como agente reductor que inactiva los
anticuerpos de clase IgM.
Bases metodológicas: se realizan simultáneamente las pruebas de aglutinación en tubo
con y sin tratamiento del suero con 2-ME.
La diferencia de título obtenida entre ambas pruebas corresponde a los anticuerpos IgM.
Título significativo: mayor de 1:20.
 Prueba de Rosa de Bengala: es una prueba rápida en placa utilizada como tamiz.
Bases metodológicas:
se pone en contacto
una alícuota del suero
con 30µL de antígeno
y se observa la
presencia de
aglutinaciones.
Interpretación de las pruebas diagnósticas (Del
artículo de la exposición)
Cuando se utilizan los métodos serológicos de

diagnóstico deben tenerse en consideración la
reactividad cruzada, y el tipo de anticuerpo que
predomina en cada etapa. En la etapa aguda se
generan anticuerpos aglutinantes. La secuencia
de producción de los distintos isotipos de
inmunoglobulinas depende de la especie del
hospedador. La IgM e IgA irán descendiendo
progresivamente hasta negativizarse antes de los
6 meses, mientras que la IgG podrá permanecer detectable durante 2 ó 3 años. Estos anticuerpos
completos o aglutinantes son capaces de reaccionar con antígenos de la superficie bacteriana y
pueden detectarse mediante reacciones de aglutinación en placa, lenta en tubo y fijación de
complemento. Los títulos de las reacciones de aglutinación son elevados desde las primeras
semanas de la infección. La prueba de aglutinación con 2-ME se correlaciona con la evolución
clínica de la infección. En el comienzo de la misma la diferencia entre los títulos de aglutinación
con y sin 2-ME puede ser importante debido a la presencia mayoritaria
Reino: Bacteria
de anticuerpos IgM, que se inactivan con 2-ME.
División: Proteobacteria
Los anticuerpos de clase IgG permiten seguir el curso de la infección.
No obstante, a medida que ésta se torna crónica comienzan a Clase: Proteobacteria alfa
incrementarse, en forma progresiva, los anticuerpos de la clase IgG
Orden: Rhizobiales
incompletos o no aglutinantes, que no son capaces de dar positivas las
reacciones de aglutinación directa ni activar adecuadamente el sistema Familia: Brucellaceae
complemento. Cuando la concentración de anticuerpos no aglutinantes
en el suero investigado alcanza valores relativos importantes, estas Género: Brucella
reacciones pueden arrojar resultados de bajo título y aún negativos. Especia: Brucella abortus,
Brucella melitensis,
Brucella suis, Brucella
canis, (mas asociadas al
hombre)
Genero Leptospira (Leptospirosis)
Es una Zoonosis de distribución mundial, generada por una

espiroqueta patógena de genero Leptospira, la cual se mantiene en
infecciones renales crónicas de animales portadores, quienes la
excretan por la orina generando contaminación al ambiente.
Transmisión al humano: contacto directo con la orina contaminada o

de forma más frecuente contacto indirecto con animales que vive en
zonas pantanosas y acuáticas, las manifestaciones clínicas varían
desde fiebre hasta falla multiorganica.
El Agente Etiológico
Leptospira: es una
espiroqueta delgada y
ligeramente espiral, las cuales tiene sus extremos en punta
y se dobla (1 o 2) formando un gancho es Gram (-).
La movilidad: es rotacional dependiente de dos flagelos

axiales que se encuentra bajo la vaina membranosa. Se
visualizan en el microscopio de campo oscuro.
L. interrogans Patógena
el género Leptospira se compone
L. biflexa No patógena
Cada especie de divide en diversos serotipos según el antígeno O del lipopolisacarido.
Epidemiologia
La leptospirosis es endémica en todo el mundo, alcanzando su incidencia máxima en

las estaciones de lluvia especialmente de climas tropicales, y en el final del verano e
inicio del otoño en las zonas templadas. La incidencia está sobrevalorada debido a la
dificultad del diagnóstico.
Los principales reservorios son los roedores, animales de compañía y ganado, en

quienes la leptospira se mantiene generando una IRC, mediante la orina se expulsa
el microorganismo (durante toda su vida o por periodos) generando de este modo
el contacto y la posterior enfermedad en el ser humano. El contacto puede ser:
 El contacto directo: riesgo para veterinarios trabajadores de establos, carniceros, cazadores y

manipuladores de animales.
 Contacto indirecto: (más habitual) por exposición a suelo, agua contaminada.
Patogenia
1. Vía de entrada: por abrasiones en piel, mucosas como conjuntiva y por la inhalación de micro
gotas de orina del animal infectado.
Resumen “Genero Leptospira (Leptospirosis)”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett.
Séptima edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Natalia Marín Buitrago, Universidad de Caldas. 2016.
2. Transporte de la leptospira por vía sanguínea
3. Vasculitis sistémica que permite al microorganismo migrar a tejidos y órganos ocasionando
gran variedad de enfermedades, como hemorragias pulmonares, isquemia de corteza renal,
necrosis tubular, alteraciones en el tejido hepático.
Los mecanismos de patogenia no son muy claros, pero se proponen: producción de toxinas,
mecanismo inmunitarios etc. se ha comprobado que él LPS tiene actividad de endotoxina débil,
algunos serotipos generan hemolisinas que pueden actuar como esfingomielinasas, fosfolipasas y
proteínas formadoras de poros. Se ha descrito el papel del sistema inmune como un factor que
potencia los síntomas.
Las lipoproteínas de superficie juegan un papel importante en la patogenia de la leptospira, entre

estos se encuentran:
 LipL32: (principal lipoproteína de superficie), tiene un papel importante como diana del
sistema inmune, e interviene en la patogenia de la nefritis túbulo intersticial.
Periodo de incubación: 5 a 14 días con una media de 10
Varía desde una enfermedad subclínica (en su mayoría)

hasta:
 Enfermedad sistémica autolimitada: (en el 90% de

las infecciones).
 Enfermedad grave potencialmente mortal:
insuficiencia renal, hepática, neumonitis con
diátesis hemorrágica.
 Septicemia inicial: (es aguda y dura entre 5 y
siete días) da inicio con fiebre súbita 38 a 40°,
remitente, cefalea, escalofrió, mialgias al tacto
especialmente en la región lumbar y pantorrilla,
sufusión conjuntival con secreción purulenta,
dolor abdominal, faringitis, nauseas, vómitos y
anorexias seguidas de reducción de fiebre. (El paciente casi nunca muere durante esta fase).
Los análisis de laboratorio son inespecíficos pero característicos de una infección bacteriana.

Leptospiras en sangre y LCR, sin signos meníngeos.

Los hallazgos en orina se buscan 5 a 7 días el inicio de los síntomas: arrojando
proteinuria, piuria, cilindros hialinos o granulares.
 Fase inmunitaria: síntomas graves, generalmente en esta fase, los pacientes acuden al
médico. Su duración oscila entre 4 y 30 días. se genera una desaparición bacteriana de la
sangre y el LCR, coincidiendo con la aparición de IgM, encontrando los microrganismos en
orina y múltiples tejidos durante varias semanas. Se genera un cuadro clínico similar al de la
septicemia inicial sumando uno o varios síntomas como: ictericia, IRC, meningitis aséptica,
fotofobia, dolor ocular, dolor muscular a la palpación, adenopatías, esplenomegalia,
alteraciones EKG, ICC.
 Meningitis aséptica: se presenta en el 80% de los casos, sin o con síntomas como cefalea
pulsatil, bitemporal y frontal con o sin delirio, pleocitocis linfoitaria, leve aumento de proteinas
y glucosa normal.
 Enfermedad de weil: insuficiencia hepática y renal (+)
 Ictericia: con aumento de transaminasas séricas y bilirrubina conjugada (80 mg dl), no se
produce la muerte del paciente por insuficiencia hepática si no hay insuficiencia renal.
 IRC: uremia y oliguria a las 2 semanas de la enfermedad, aparece en conjunto con la ictericia,
trombocitopenia sin CID (coagulación intravascular diseminada), deshidratación, hipovolemia
e hipotensión, además de un infiltrado inflamatorio tubulointersticial.
 Neumonitis hemorrágica: con síndrome de dificultad respiratoria. Puede aparecer sin
insuficiencia hepática y renal. puede generar hemoptisis que acompaña de la tos. Las
anomalías radiográficas se ubican de forma predominante en los lóbulos inferiores pueden ser
pequeños focos “copos de nieve” o infiltrados alveolares parcheados.
Diagnóstico de laboratorio:
Métodos de detección directa: muestra de sangre u orina en microscopia de campo oscuro.
Aislamiento: sangre, LCR, liquido peritoneal antes de 10 días de evolución, las muestras deben ser
tomadas mientras el paciente tiene fiebre y antes de iniciar el tratamiento de antibiótico. Se deben
sembrar en el cultivo indicado o en el caso de sangre en el hemocultivo.
Detección indirecta: serología es el dx de preferencia mediante aglutinación microscópica (MAT)

reacción de antígenos de la bacteria que vengan en suero con Ac específicos. Los títulos positivos
(para infección reciente o actual) en presencia de síntomas oscilan 1:8000. Títulos de 1:200 con
inicio previo de los síntomas es sospechoso de infección reciente o actual. IgM aparecen a los 5
días de empezar la enfermedad.
PREVENCION:
 Evitar la exposición
 En pacientes de alto riesgo vacunación y quimioprofilaxis con doxiciclina; los pacientes de
alto riesgo son: contacto con líquidos corporales de animales, baño en aguas dulces (ríos,
lagunas), contacto con tierra y ambientes que puedan albergar al microorganismo, en caso
de ser necesaria la exposición se recomienda el uso de guantes de goma, tapa bocas,
delantal y botas.
 Control de vectores (roedores)
 Revacunar a los animales como cerdos, vacas, perros cada año.
Reino: Monera Bacteria
División: Spirochaetes
Clase: Spirochaetes
Orden: Spirochaetales
Familia: Leptospiraceae
Género: Leptospira
Especia: L. interrogans
(patógena), L. biflexa (no
patógena). son las más
asociadas al ser humano.
Corynebacterium Diphtheriae (Difteria)
Difteria: significa cuero (por la membrana faríngea que

caracteriza la enfermedad)
 bacilo Gram positivo (+) pleomórfico

 bacilo de Klebs-Löffler
 sin motilidad
 no capsulado
 no forma esporas
Característico: sus gránulos y morfología en empalizada en forma de «letras chinas» que lo

diferencian de otras corinebacterias. Se ve como colonias parduzcas con halos marrones que
contienen telurito reducido.
Cuatro tipos (gravis, intermedius, mitis y belfanti) según:
 Morfología de sus colonias en agar-telurito,

 de las reacciones de fermentación y del potencial hemolítico.
producción de exotoxinas depende de la presencia de un FAGO LISOGÉNICO B que tiene el gen

que codifica la toxina (TOX+)
El ADN circular del fago se integra al material genético de la bacteria como profago para que la
bacteria exprese el gen para hacer la toxina polipeptidica (estímulos como la luz ultravioleta, hace
que el fago entra en un ciclo lítico, destruyendo a la célula huésped y liberando nuevos fagos b)
Las cepas que no tienen fago no producen toxina, pero pueden adquirir el gen tox o albergar una
sepa que tenga el fago y volverse toxigenica.
Para producir la toxina se necesita: presencia del gen tox+, y que el crecimiento bacteriano se
ralentice por agotamiento del hierro en el entorno del microorganismo.
 Ser humano único reservorio.
vías de diseminación son: (gotitas a través de las vías respiratorias o el contacto directo con
secreciones respiratorias, exudados de lesiones cutáneas infectadas), fómites pueden intervenir en
la transmisión, y se han producido epidemias por leche contaminada.
Estado de portador respiratorio asintomático: importante para que se mantenga la difteria tanto
endemica como epidémica, el estado de portador cutáneo puede actuar como reservorio silente
del microorganismo, el contagio interpersonal desde la piel infectada es más eficaz que el que se
produce desde las vías respiratorias.
La enfermedad ya es muy rara, se ven pocos casos, pero sigue siendo endémica en partes del
Tercer Mundo (Brasil, Nigeria, región mediterránea oriental, subcontinente indio, Indonesia y
Filipinas) El 78% de los casos correspondieron al sudeste asiático, con un 89% de India.
Poblaciones: en nativos amerindios, indigentes urbanos, drogadictos y varones homosexuales.
Resumen “Corynebacterium Diphtheriae (Difteria)”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett.
Séptima edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Juan Esteban Palacio González, Universidad de Caldas. 2016.
plan estratégico para controlar la epidemia (OMS Y UNICEF)
1. la inmunización en masa con al menos una dosis de toxoide a toda la población,

2. la detección precoz y tratamiento adecuado de los casos y
3. la identificación precoz y tratamiento adecuado de los contactos directos
C. diphtheriae no toxigénica ha producido una difteria de las vías respiratorias típica, una
faringitis más leve y un estado de portador asintomático, bacteriemia, endocarditis e
infecciones osteoarticulares. Aunque las personas inmunizadas todavía pueden desarrollar
una difteria clínica, la inmunización previa reduce la frecuencia y gravedad de la
enfermedad.
(inmunización con toxoide atenúas sólo los efectos locales y sistémicos de la toxina, sin evitar la
colonización local)
 Los anticuerpos protectores disminuyen con la edad
Salud pública: mantener programas pediátricos con tasas de inmunización superiores al 90% y
promover con firmeza la revacunación periódica de los adultos.
Patogenia
 No es muy invasivo  capas superficiales de la mucosa respiratoria y de las lesiones cutáneas

allí puede causar inflamación.
 Principal factor de virulencia es la exotoxina que inhibe la síntesis proteica. Tiene dos
segmentos: el B, que se une a receptores específicos de las células susceptibles, y el A, el
segmento activo.
 El segmento A entra en la célula, donde inactiva la translocasa del ARN de transferencia
(ARNt) pérdida de esta enzima impide la interacción del ARN mensajero con el ARNt, esto
interrumpe la adición de aminoácidos a las cadenas polipeptídicas en desarrollo.
 La toxina afecta todas las células, pero sobre todo corazón (miocarditis), nervios
(desmielinización) y riñones (necrosis tubular) CARACTERISTICA MUY IMPOTANTE “LA MAS”.
 Primeros días: la toxina  formación de un denso coágulo necrótico
compuesto por fibrina, leucocitos, eritrocitos, células epiteliales respiratorias toxina diftérica es
muertas y microorganismos (retirada de esta seudomembrana adherente de extremadamente
color marrón grisáceo revela una submucosa edematosa y hemorrágica.) potente: una sola
 puede ser localizada (amigdalina, faríngea, nasal) o ampliamente extendida molécula puede
(forma un molde de la faringe y el árbol traqueobronquial) detener la síntesis
 edema del tejido blando subyacente y linfadenitis cervical. En los niños puede proteica de una
generar disnea porque las vías respiratorias son más pequeñas. También hay célula durante varias
Cuello de toro. (importante en el Dx diferencial). horas, y 0,1 mg/kg
 en adultos y niños una causa de muerte habitual es cuando se tragan la puede matar a los
membrana animales
susceptibles.
afectan localmente vías respiratorias y piel, consecuencia de la infección no invasiva, y a sitios

distantes, como consecuencia de absorción y diseminación de la toxina diftérica.
Difteria de vías respiratorias:
 Portador asintomático del microorganismo en

las vías respiratorias altas en áreas donde la
difteria es endémica,
 Período de incubación de 2 a 4 días.
 Pueden aparecer signos y síntomas locales de
inflamación en varias localizaciones de las vías
respiratorias:
 Infección nasal anterior: ssecreción nasal
serosanguinolenta o seropurulenta
asociada a sutil membrana mucosa
blanquecina, sobre todo en el tabique.
 Infección de las fauces (estructuras
posteriores de la boca y la porción
proximal de la faringe) sitio más habitual
de difteria clínica. Hay fiebre, malestar, dolor de garganta, congestión faríngea leve y una
membrana, de forma típica sobre una o ambas amígdalas, con una extensión variable que
afecta a pilares amigdalinos, úvula, paladarblando, orofaringe y rinofaringe.
membrana es inicialmente blanca y brillante, pero se vuelve de un color gris
sucio, con parches de necrosis verdes o negros.
Según se esparza la membrana es la gravedad de síntomas. (adenopatías
cervicales y tumefacción) altera el contorno normal de las áreas
submentoniana y cervical, dando lugar a un aspecto de «cuello de toro» y a
estridor respiratorio.
 Infecciones laríngea y traqueobronquial: infección faríngea puede
diseminarse descendiendo hacia la laringe o a veces empieza en la laringe.
Hay disfonía, disnea, estridor respiratorio y tos metálica, hay que intubar y
retirar la membrana.
Toxicidad cardíaca
 Puede ser aguda con insuficiencia cardíaca congestiva y colapso circulatorio, o insidiosa,
después de 1-2 semanas de enfermedad con disnea progresiva, debilidad, disminución de los
tonos cardíacos, dilatación del corazón y ritmo de galope.
 Hay en ECG bloqueo de primer grado, pueden evolucionar a formas más graves de bloqueo,
disociación auriculoventricular (AV) y otras arritmias (pacientes sin pruebas clínicas de
miocarditis pueden presentar alteraciones eléctricas significativas) elevaciones de ALT se
relaciona con la intensidad de la miocarditis-
Toxicidad neurológica
 Tres cuartas partes de los pacientes con enfermedad grave pueden desarrollar neuropatía.
 Primeros días: parálisis local del paladar blando y la pared posterior de la faringe, que se
manifiesta por la regurgitación de los líquidos deglutidos a través de la nariz. posteriormente
pueden dar neuropatías craneales que causan parálisis oculomotora y ciliar, y la disfunción
de los nervios faciales, faríngeos o laríngeos.
 neuritis periférica se desarrolla más tarde, de 10 días a 3 meses después de la faríngea,
comienza en grupos musculares proximales de las extremidades y se
extiende en sentido distal, afectando especialmente a los dorsiflexores de
los pies. a veces afecta nervios motores del tronco, cuello y extremidades
superiores, así como los ramos sensitivos, dando lugar a una neuropatía
dolor de garganta
«en guante y calcetín». los nervios afectados evidencian degeneración de
(85-90%), fiebre
vainas de mielina y de cilindros axónicos.
(50-85%) y
Otras complicaciones: insuficiencia renal por la acción directa de la toxina disfagia (26-40%)
o la hipotensión y la neumonía (en casos graves) también encefalitis e son los síntomas
infarto cerebral. más habituales,
“la gravedad de la enfermedad es inversamente proporcionales a los observándose
antecedentes de inmunización del enfermo” membranas y
adenopatías
Difteria Cutánea:
cervicales en
 Caracterizadas por úlceras crónicas incurables con una membrana gris alrededor de la
sucia y a menudo asociadas a Staphylococcus aureus y estreptococos del mitad de los
grupo A. indolente y no progresiva, sirven como reservorio del casos.
microorganismo.
Lesiones cutáneas contaminan el entorno e inducen infecciones faríngeas

de manera más eficaz que la colonización faríngea, y la diseminación
bacteriana desde las infecciones cutáneas se mantiene durante más
tiempo que desde las vías respiratorias. úlceras no responden al
tratamiento con antitoxina.
 C. ulcerans recibe esta denominación por su capacidad de causar úlceras cutáneas

crónicas, la enfermedad inducida por la toxina es infrecuente en las lesiones cutáneas
causadas.
Inyecciones repetidas no aportan
Enfermedad invasiva beneficios adicionales.
1. Endocarditis, aneurismas micóticos, osteomielitis y artritis séptica producidos por C.

diphtheriae no toxigénico en poblaciones marginales curso clínico agresivo, una alta
proporción de bacteriemia, endocarditis, embolia arterial, infecciones metastásicas
(articulaciones, bazo, SNC) y una alta mortalidad.
Duración de la enfermedad y la
Tratamiento extensión de la formación de
 Antitoxina diftérica (ATD) producida por caballos. membrana indican
 Los anticuerpos sólo neutralizan la toxina antes de que penetre en aproximadamente la carga de
las células, administrar tan pronto como se determine el diagnóstico toxina en el paciente
presuntivo.
 20.000 a 40.000 unidades de antitoxina ante una enfermedad faríngea o laríngea de 48 horas
o menos de duración; de 40.000 a 60.000 unidades para las lesiones rinofaríngeas, y de 80.000
a 120.000 unidades para la enfermedad extensa de 3 o más días de duración, o para cualquier
caso con tumefacción cervical significativa. IV durante 60 minutos.
Bordetella Pertusis (Tos Ferina)
Características de la bacteria
 Cocobacilo Gram (–)

 Afecta SOLO al ser humano.
 No tiene reservorio animal conocido
 Estrictamente aerobias (excepto B.petrii)
 Catalasa (+)
 Oxidan AA pero no fermentan CHOS
 Crecimiento en laboratorio muy lento y exigente, requiere medios
con carbón, sangre u almidón
 Se inhibe con Ácidos grasos, iones metálicos, sulfuros, peróxidos.
 En medio Bordet-Gengou (BG) crecen bien
B. Bronchiseptica Tos en perros, gatos y en

inmunosuprimidos que se Patogenia
exponen a esos animales.
B.Parapertusis Inf. Resp en ovejas Se basa en 4 pasos:
(adaptada a bovinos)
B.avium Patógeno en aves de corral 1. Unión: Por medio de
B. hinzii Coloniza vías respiratorias De
aves de corral  Hematuglinina filamentosa (FHA) asociada a la
Supuesta causa de colangitis superficie y excretada
crónica  Fimbrias (FIM) estructura filamentosa de la
B.Holmezi Se asocia a bacteriemia en superficie
aesplénicos, con endocarditis o  Si no hay FHA, con la pertactina (PRN)
enfermedad resp.  Toxina de la tos ferina que puede actuar como
B. trematum Pacientes con heridas u otitis adhesina y presenta dos dominios para los cilios
media humanos.
B. petrii Fuente ambiental FHA y FIM son muy inmunógenas y necesarias para
B. ansorpi Aislada en 2005 de un quiste colonización de la tráquea por lo que están en
epidérmico vacunas acelulares.
2. Evasión de la respuesta inmune:
 Toxina Adenilato Ciclasa (ACT) pasa ATP a AMPc e inhibe migración y activación de fagocitos. Suprime
activación y quimiotaxis de LT.
 PT (De los principales factores de virulencia) tiene subunidad B (encargada de unión a la superficie celular) y
subunidad A (realiza ADP ribosilación de las proteínas G alterando la estructura) para cumplir su función contra
el sistema Inmune innato del pulmón retrasando el reclutamiento de neutrófilos y dirigiendo los Mø
(Macrofagos) de la vía respiratoria para favorecer la infección.
Hay fases virulentas y avirulentas reguladas por factores medioambientales.
3. Lesión local:
 Lesión inicial hiperplasia linfoide de ganglios linfáticos peribronquiales y traqueobronquiales, luego
descamación de epitelio bronquial con infiltrado difuso de Mø.
 Citotoxina traqueal (TCT) es derivada del peptidoglucano e induce liberación de una ON (oxido nítrico) sintasa
en respuesta a la IL-1 que el hospedador genera como respuesta a la TCT. Ese ON destruye células epiteliales
traqueales.
Resumen “Bordetella Pertusis (Tos Ferina)”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima edición, 2012 Elsevier
España, S.L. Realizado por Juan Pablo Moncada Zapata, Gustavo Delgado López, Universidad de Caldas. 2016.
 Toxima dermonecrótica (DNT) es termolábil activa GTPasas Rho intracelulares que también actúan en la lesión
local.
4. Manifestaciones sistémicas:
Como no se disemina (porque es

relativamente sensible a efecto
bactericida del suero), hay pocas. Sin
embargo, puede evadir ese efecto
por medio de:
 Expresión de BrkA de
superficie que pertenece al
sistema de secreción con
autotransportador.
 PT (Determinante de la
virulencia) responsable de la
leucocitosis con linfocitosis.
 Sensibilización a histamina,
serotonina y a células β de
islotes pancreáticos (provoca
hiperinsulinemia que lleva a
hipoglucemia sobre todo en
lactantes).
 Encefalopatía por efecto de la toxina en SNC por sobreexpresión de proteína 1 quimiotáctica para
monocitos (MCP-1)
 HT (hipertensión) pulmonar mortal se ha relacionado con tos ferina en lactantes.
 Se desvía la respuesta inmune a LT TH17 que se asocia a inflamación crónica autoinmune y podría explicar
la tos crónica que induce esta bacteria.
Epidemiologia
(A pesar de la vacuna cada año se infectan 50 millones de personas).

 En era prevacunal era una de las principales enfermedades infantiles y causa de mortalidad, siempre ha sido
cíclica con picos cada 3-5 años.
 En era vacuna (desde que se introdujo la vacuna en 1940) y ↓ drásticamente. Ahora a los que (+) más afecta
son lactantes no vacunados menores de 1 año.
 Se ha asociado a brotes en adultos jóvenes por ineficacia de la vacuna de células completas entonces se usó
una vacuna acelular (+) eficaz, esto hay que tenerlo en cuenta porque se cree que esto solo afecta a niños y
adultos jóvenes y personal sanitario puede ser una importante fuente de infección.
 Inmunidad que se genera con vacuna
acelular comienza a ↓ a los 4-5 años por lo
que ahí se debería aplicar refuerzo.
Estado de portador
Se creía que no existía, pero gracias al PCR se

demostró que si circula en adultos y portadores
transitorios como niños vacunados sin
seroconversión.
Presentación clínica
Depende de la edad del paciente, su inmunidad, el
uso de antibióticos y la infección respiratoria
concurrente.
Niños pequeños
La tos ferina clásica tiene 3 fases:

Catarral o prodrómica Paroxística Convalecencia
PIC: 7-10 días con promedio 5- Entre el final de la 1era fase y la Episodios de tos menos intensos
21 días 2da puede haber leucocitosis y signos desaparecen.
con linfocitosis (peor
pronóstico) e hiperinsulinemia
que lleva a hipoglucemia.
Signos y síntomas de infección Se caracteriza por crisis de tos Dura 2 semanas.
común de vías respiratorias incontrolable en tandas de 10-15
altas (Rinorrea, conjuntivitis no toses. Cara eritematosa o
purulenta con lagrimeo cianótica y al final un jadeo
excesivo, tos ocasional y inspiratorio. Puede haber
febrícula) vómito después de la crisis.
Dura 1-2 semanas Dura 1-6 semanas.
 La duración de la tos es MUY característico de tos ferina. Duración media de la

 Un caso clínico requiere la presencia de la tos al menos durante 14 días, (+) al menos tos en adultos con tos
uno de los síntomas siguientes: tos paroxística, jadeo inspiratorio o vómitos después
ferina: 36-48 días
de la crisis.
Lactantes y adultos
 Puede haber presentaciones atípicas sin el jadeo inspiratorio, (+) propensos a presentar nauseas, jadeos,
cianosis, apnea y una fase de convalecencia (+) prolongada.
 Lactantes presentan crisis comiciales.
 Adultos tos paroxística mayor a 21 días puede ocurrir, sin embargo, vómito después de la crisis es MUY
sugestivo de tos ferina.
Complicaciones
 Neumonía (la (+) frecuente) por la misma infección. o por otros patógenos.
 Hay mucha Coinfección con el virus sincital respiratorio (VSR).
 Leucocitosis y neumonía son factores que predisponen a mortalidad en lactantes.
 Encefalopatía (poco habitual, sobretodo en niños no vacunados) porque Ags de la bacteria pueden cruzar la BHE.
 Crisis comiciales, paresia y paraplejía, ataxia, afasia, ceguera, sordera y postura de descerebración.
 Neumonía (+) incontinencia urinaria (sobre todo en pacientes mayores)
 Hemorragias subconjuntivales, sincope y fracturas costales (por la fuerza realizada al toser)
Diagnostico
 Se confirma con PCR, cultivo (+) (de aspirados nasofaríngeo o frotis en nasofaringe posterior) o relación
epidemiológica confirmada.
 También se puede usar serología y lo bueno es que cuando presenta síntomas ya hay anticuerpos generalmente
entonces uso ELISA para detectar los Acs.
 La PT es el Ag (+) usado porque SOLO lo produce esta bacteria entonces es muy específico.
 También se puede usar la FHA pero esa está en todas las bordetellas y hay reacción cruzada como H. influenza y
Mycoplasma pneumoniae.
 Los que (+) se buscan son IgG que se elevan 2-3 semanas después de la infección o inmunización.
 Sueros pareados es el patrón de oro para dx
serológico. El problema es que es raro obtener
suero del paciente en fase aguda y en la
convalecencia.
Reino: Bacteria
División: Proteobacteria
Clase: Beta
Proteobacteria
Orden: Burkholderiales
Familia: Alcaligenaceae Vacunación:

 Vacuna de células completas: las vacunas de células completas están
Género: Bordetella constituidas por 15 a 20 millones de bacilos completos inactivados por el formol,
integrados en una suspensión, combinados con toxoides diftérico y tetánico
Especia: B. pertussis
absorbidos en hidróxido de aluminio en forma de vacuna trivalente (DPT o DPTw
en la nomenclatura internacional actual), que es la clásica combinación que
actualmente se utiliza en Colombia para los refuerzos; existen diversos preparados aprobados para su uso en
varios países, que combinan en una misma inyección la vacuna anti pertussis con otras vacunas como la
pentavalente, la cual incluye DPT, Hib y HB, y que es la utilizada en Colombia a los 2, 4 y 6 meses de edad.
la inmunogenicidad que alcanza es superior a 80% con la administración de tres dosis. Sus niveles protectores no se
encuentran bien establecidos.
 Vacunas acelulares de pertussis: la vacuna acelular se prepara con extractos purificados de las moléculas de
adherencia o de las toxinas; se considera que reduce en cerca de 30 a 50% los efectos secundarios y tiene el
mismo esquema de aplicación que la vacuna tradicional; su uso está aprobado desde los dos meses de edad.
Contiene toxina pertussica detoxificada químicamente o por ingeniería genética y puede contener pertactina,
FHA, fimbria (aglutinógeno 2 y 3).
los estudios de inmunogenicidad con las diferentes vacunas acelulares de pertussis en niños a partir de los dos
meses de edad han evidenciado el desarrollo de anticuerpos séricos en más de 90 % de los receptores, con títulos
similares a los encontrados con la vacuna completa de pertussis. En general, la eficacia protectora de las vacunas
acelulares varía entre 75 y 90 %
Ventajas y desventajas de los diferentes métodos diagnóstico de tos ferina
Vibrio Cholerae (Cólera)
Característica de la bacteria
 Bacilo “curvado” Gram negativo (–)

 Causa enfermedad diarreica epidémica
 Ha causado 7 pandemias, las primeras
6 entre1817 a 1923 por V. Cholera
serotipo O1 del biotipo clásico
 La 7ma pandemia fue por le biotipo El
tor de V. Cholera serotipo 01
 En India en 1992 se registró una
epidemia similar al cólera pero por
V.Cholera serotipo 0139 el primero
que no era 01.
 Tiene un flagelo polar único que le
confiere movimiento
 Es similar a las de la familia enterobacteriácea
 Tiene Ag H flagelar y Ag O somático (el cual permite clasificar en serogrupos 01 PIC: depende de la dosis
o en no 01) infectiva. y de la acidez
 Existen 206 serogrupos pero hasta ahora solo el 01 y el 0139 se han asociado a
gástrica y persiste 12-72
pontecial patogénico
horas
Serotipos Biotipos
(por la presencia de
Ags somáticos)
Inaba (Ags A y C) Clásico (responsable de las 6 epidemias)
V. Cholera Número igual de casos sintomáticos y asintomáticos
serogrupo 01
Ogawa (A y B) El tor (pandemia actual)
+ casos asintomáticos que sintomáticos
Proporción 20-100
Hikojima (A, B y C) No derivan uno del otro sino de cepas no toxigénicas
ambientales
 En tiempos de epidemia se puede dar el cambio de un serotipo al otro.

 La persistencia del biotipo clásico ha sugerido la necesidad de desarrollar vacunas multivalentes.
 El V. Cholera serogrupo 0139 está formado por cepas toxigénicas y no toxigénicas y tiene 9 ribotipos
diferentes. Este sergogrupo está más cerca a El tor y se podría haber originado de él.
 Para diferenciar entre serogrupo 01 y 0139 se ve fácilmente en campo oscuro (suficiente para dx en
epidemias).
 Se ven muchas bacterias con movimientos caóticos en las heces de un enfermo.
 Antisueros específicos contra el serotipo permite confirmar dx.
 Para confirmar se requiere aislar la bacteria de un cultivo de heces.
 También se hace PCR o tiras indicadoras innmunocromatográficas que se aplican a heces frescas para
dx rápido.
Resumen “Vibrio Cholerae (Cólera)”. MICROBIOLOGÍA MÉDICA. Murray, Rosenthal y Pfaller. Séptima edición, 2014 Elsevier España, S.L. Realizado por Juan
Pablo Moncada Zapata, Universidad de Caldas. 2016.
Fisiopatología
Ambos serogrupos provocan enfermedad gracias a la secreción de una

enterotoxina (↑ secreción de líquidos y electrolitos en int.delgado) pero
la bacteria NO invade la pared intestinal.
La dosis infecciosa de la bacteria en agua es mayor de (103 𝑎 106 ) pero
cuando es en alimentos es menor de 102 𝑎 104 .
↑ el riesgo de presentar
La toxina tiene 5 subunidades B codificadas por la enfermedad. Y de
el gen ctxB (permiten la fijación al receptor formas clínicas + graves
gangliósido GM1 que está en la mucosa intestinal) y 2 subunidades A codificadas por el situaciones que ↓ la
gen ctxA unidas por un puente disulfuro (A1 es activada por una adenilatociclasa y lleva acidez gástrica como:
a un ↑ en el AMPc que impide la absorción de Na+ y cloro y ↑ la secreción de cloro y
h2o por células de las criptas).  Gastritis crónica por
TODO esto lleva a una diarrea acuosa y a una (electrolitos) similar a la del plasma. H. pylori (induce
El gen tcpA codifica el pilus corregulado por la toxina. hipocloridia)
 El material genético de V.Cholera 01 El tor consiste en dos cromosomas  Antiácidos o
circulares igual que Brucela por esto la puedo diferenciar de E. coli que solo antagonistas H2
tiene 1 cadena. MUY IMPORTANTE  Gastrectomia
También la puedo diferenciar de ella
porque una es biota y la otra NO.
Factores ambientales controlan la
expresión de los anteriores genes.
Epidemiologia
Esta bacteria tiene predisposición a

provocar epidemias con posibilidad de
pandemia y a quedar endémica en las
poblaciones afectadas.
Reservorio natural: Medios acuáticos

Donde predominan las no 01 y las 01 no
toxigénicas.
Ahí vive unido a algas o al caparazón de
crustáceos y copépodos planctónicos.
Si las condiciones ambientales son buenas se multiplica, sobreviviendo sin intervenir con el humano y está en
estado activo. Si no es así entra en un estado inactivo metabólicamente (está sobreviviendo) en donde NO se
puede aislar por cultivo entonces se usan técnicas inmunofluorescentes con Acs monoclonales para detectarla.
 En el ambiente puede sobrevivir y adopta una forma rugosa.
También puede formar biopelículas y en condiciones favorables volver a ser bacterias activas con capacidad de
provocar epidemias.
 Un paciente infectado puede eliminar la bacteria por meses o años. (Determinada en el caso de 01 por la
presencia de fagos líticos).
La bacteria puede inducir a la expresión de genes en el intestino que lleven a un periodo hiperinfeccioso breve.
Paciente que expulse grandes cantidades de V.Cholera 01 El tor Inaba tiene + probabilidades de ser infeccioso
para el resto de personas que si expulsara cepas ambientales.
Transmisión: H20 (Agua) y alimentos contaminados. Son factores
NO se trasmite de persona-persona, porque se requiere una cantidad de inóculo muy protectores:
elevada. (La bacteria sobrevive hasta 14 días en alimentos).  Ingestión de H20
La cocción y calentar la comida eliminan la bacteria. hervida
Las epidemias tienden a ocurrir en estaciones cálidas. (Se ha asociado al fenómeno del  Bebidas ácidas
Niño).
 H20 con gas
Pacientes con grupo sanguíneo 0 tienen + riesgo de infectarse con los serogrupos 01 o
 Uso de botellas de
0139 (por mayor afinidad de la toxina por el receptor GM1 de estos pacientes) y tienen
cuello estrecho para
mayores volúmenes de diarrea.
almacenar el h20.
 Leche materna, por su
relación con ↑ [IgA]
antitoxina.
Característica distintiva: diarrea acuosa (sin tenesmo ni dolor abdominal)
Puede provocar deshidratación isotónica leve o moderada (difícil de diferenciar de E.coli
enterotoxigénica o rotavirus) pero si es grave es MUY característico porque ninguna otra bacteria provoca
deshidratación tan ↑ en tan poco tiempo (signo de pliegue +).
Es muy aguda y puede provocar vómitos, espasmos generalizados (por el desequilibrio en electrolitos) y oliguria.
Puede haber pulso no palpable y una presión arterial difícil de establecer.
Fiebre en 5% de casos.
Ansiedad, agitación, obnubilación, ojos hundidos.
Voz apenas audible y ruidos intestinales prominentes.
En algunos casos puede que en vez de diarrea se encuentre distensión abdominal y del íleo siendo un “cólera
seco” que es muy raro.
Anomalías de laboratorio congruentes con deshidratación

severa serían:
 ↑ del hematocrito, densidad específica sérica y

proteínas totales.
 Azoemia prerrenal, acidosis metabólica, [K+]
sérica ↓, [Na+ y cloro] séricos normales o
ligeramente ↓, [Ca y Mg] ↑.
 El recuento de leucocitosis es ↑ en cólera grave.
La Insuficiencia Renal Aguda (IRA) es la complicación +

grave.
En los niños los síntomas son iguales, aunque predominan:

 Hipoglucemia
 Convulsiones
 Fiebre
 Alteraciones de la conciencia
En embarazadas supone un mal pronóstico y + si la
infección se adquirió en el tercer trimestre.
En un 50% de embarazos hay pérdida fatal.
En ancianos también produce enfermedad + grave con IRA, edema pulmonar, entre otras.
Se ha asociado el VIH con + riesgo de sufrir cólera.
Yersinia Pestis (Peste Negra o Peste
Bubónica)
Descripción del patógeno
 Es un bacilo Gram negativo (-)

perteneciente a la familia
Enterobacteriaceae. Crece de manera
aeróbica en la mayoría de cultivos, es inmóvil y no forma esporas, no fermenta lactosa y es
negativo para el citrato, la ureasa y el indol.
 Es un organismo transmitido por la sangre, evoluciono solo recientemente a partir de Y.
pseudotuberculosis (patógeno entérico), esta evolución resulto posible gracias a la adquisición
de determinante de virulencia adecuados para la invasión sistémica y gracias a la inactivación
de genes que expresan factores necesarios para la supervivencia en el intestino de mamíferos.
 Posee tres biovares (biotipos) clásico: Antiqua, Medievalis y Orientalis.
 Produce antígenos V y W que le confieren necesidad de calcio para su crecimiento a 37°C.
Estos antígenos son codificados por un plásmido presente en el genoma de yersinia, los
cuales son fundamentales para virulencia y adaptación del microorganismo a la supervivencia
y a la multiplicación intracelular.
 Posee la fracción I (FI) antifagocitica del antígeno de envoltura mediada por un segundo
plásmido del genoma de Yersinia.
 Proteína activadora de plasminogeno (proteasa de Pla), la cual es responsable de la actividad
de coagulasa y fibrinolisina dependientes de la temperatura, esta proteína también esta
codificada por un tercer plásmido del genoma.
 Tienen una endotoxina potente de lipopolisacárido y un factor de pigmentación que
desempeñan un papel en los sistemas complejos que regulan la captación y almacenamiento
del hierro.
Epidemiologia
la peste tiene lugar en todo el mundo y la mayoría de casos en los humanos son notificados en
áreas rurales poco desarrolladas. La peste que aparece en los viajeros (peripatética) puede
presentar un reto diagnóstico y desencadenar preocupación sobre posibles exposiciones
terroristas. Es una infección de animales, se transmite mediante la picadura de las pulgas y
son estas el vector más eficaz de la infección en humanos (pulga oriental de las ratas,
Xenopsylla cheopis). Las ratas domesticas Rattus rattus y Rattus novergicus son los reservorios
de peste más peligrosos de todo el mundo.
El riesgo de propagación de la peste de las ratas a los humanos depende de:

 Densidad de las ratas
 Numero de pulgas por animal
 Tasas de infección por Y. pestis en las muestras de las ratas y pulgas de las ratas.
Resumen “Yersinia Pestis (Peste Negra o Peste Bubónica)”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y
Bennett. Séptima edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Paula Juliana Walteros Reyes, Universidad de Caldas. 2016.
Los humanos se infectan también mediante contacto directo con materiales infecciosos. El ser
humano no hace parte del ciclo natural de la peste por tanto son considerados como
huéspedes terminales.
 Solo en la peste neumónica la transmisión de la infección se da de persona a persona
La mayoría de los casos de producen en personas menores de 20 años y en personas de
raza blanca.
En zonas epidémicas, son factores de riesgo:

 Contacto directo con roedores y sus depredadores felinos y caninos.
 Presencia de escondites y fuentes de alimentos para roedores salvajes en la
proximidad de los hogares
 Fracaso en el control de las pulgas en perros y gatos domésticos.
Patogenia
El ADN plasmidico es fundamental para la supervivencia de Y. pestis en los huéspedes

mamíferos y vectores de pulgas y para la trasmisión entre ellos.
1. Los productos del locus de almacenamiento de hemina (esto es en el genoma de Y.pestis) se
expresan en el entorno de temperatura baja de la pulga , lo que permite a la bacterias
formar bloqueos en el intestino de la pulga. Para lo cual Y. pestis cuando la pulga ingiere la
sangre infectada, expresa una coagulasa, que coagula la sangre en la parte anterior del
intestino de la pulga formando un tapón de coagulo, bloqueándolo y permitiendo la
adecuada replicación de la bacteria.
2. El microorganismo se replica en el tapón de coagulo y a su vez cada que la pulga trata de

ingerir sangre, regurgita miles de microorganismos en la piel del huésped.
3. A temperatura ambiente de la pulga, Y. pestis expresan muy poco antígeno F1 y cuando es
inoculado en el huésped, los PMN y células mononucleares fagocitan a estos bacilos
desprotegidos (es decir con poco antígeno F1).
4. Y. pestis es capaz de evadir la destrucción en el interior de los fagocitos mononucleares, se
multiplica y a 37°C elabora el antígeno de envoltura F1, puede lisar las células mononucleares
y si esto ocurre, los bacilos que producen el antígeno F1 se liberan y son relativamente
resistentes a una fagocitosis posterior.
5. luego por medio de los vasos linfáticos se dirigen a los ganglios linfáticos regionales donde
inician una intensa reacción inflamatoria.
6. en los ganglios linfáticos se encuentra PMN, necrosis hemorrágica con destrucción de la
estructura y presencia de bacilos extracelulares.
En la peste bubónica es frecuente la bacteriemia y en ausencia de tratamiento, puede conducir a

sepsis, neumonía y lesiones hemorrágicas en diferentes órganos.
 Endotoxina: produce hipotensión, oliguria, alteración del estado mental, CID, todo esto
como una respuesta inflamatoria sistémica.
1. Peste bubónica:
(es la forma más frecuente de infección).
 Periodo de incubación: de 2 a 7 días tras la picadura de una

pulga infectada, las bacterias proliferan en los ganglios
linfáticos regionales.
 Inicio de la enfermedad: aparición súbita de fiebre,
escalofríos, debilidad y cefalea. De forma simultanea o
acabó de unas horas aparecen un bubón que se caracteriza
por un dolor intenso en una región anatómica de ganglios
linfáticos (ingle, axila, cuello), es tan intenso el dolor que el paciente evita mover el lado
afectado.
 Bubón: son hinchazones ovales que varían de 1 hasta 10 cm de longitud y elevan la piel supra
yacente que pueden estar tensa, caliente y eritematosa, es un área hipersensible a la
palpación.
la masa en desarrollo suele ser firme y no fluctuante y el edema perinodal puede ser de
naturaleza gelatinosa o con fóvea. Suele ubicarse con frecuencia en los ganglios femorales,
inguinales, cervicales y axilares.
 Síntomas diagnósticos: fiebre de inicio súbito y bubón

Se pueden presentar lesiones cutáneas concomitantes con la presencia del bubón, las cuales
pueden ser: pápulas, vesículas, pústulas y se encuentran en localización distal con respecto a los
ganglios distales afectados o coinciden con la picadura de la pulga.
Complicaciones:
 Celulitis extensa o abscesos
 Ulceraciones por la ruptura de forúnculos que puede producir escaras.
Síntomas:
 postrados y letárgicos
 nerviosos o agitados
 temperatura elevada (38,5-40°c), se puede acompañar de
delirio en pacientes adultos o de convulsiones en niños.
 FC: 100-140 latidos por minuto
 PA: 100/60 mmHg (baja debido a dilatación)
 Hígado y bazo palpables.
Peste septicémica
Una característica de la peste es la rápida replicación del bacilo en sangre, por lo tanto, se
presenta una bacteriemia de alta densidad, los pacientes pueden enfermar con fiebre y producir
muerte por sepsis, pero sin linfadenitis detectable.
Si no se trata rápidamente la sepsis por peste y la endotoxemia acompañante conduce a efectos
fisiopatológicos graves, incluida la cascada del complemento, liberación excesiva de mediadores
proinflamatorios (FNT alfa).
 Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica:
conduce a una CID, hemorragia, fallo orgánico y shock
irreversible.
 Diátesis hemorrágica: se caracteriza por
presentar lesiones cutáneas purpuricas las cuales se
distribuyen por las extremidades y en el tronco, en un
principio son rojas y luego pasan a un color purpura
oscuro.
 Se puede presentar el bloqueo de los vasos en
zonas acras, como pulpejos, dedos del pie, orejas y
nariz, lo cual puede conducir a una gangrena de estas
partes.
Peste neumónica
Una de las complicaciones más temidas de la peste bubónica es la neumonía secundaria, la

infección llega a los pulmones por diseminación hematógena de las bacterias procedentes del
bubón, es una neumonía maligna con progresión rápida y suele complicarse con sepsis y sus
consecuencias.
Es muy contagiosa para el contacto directo entre personas a través de gotitas respiratorias.
 Personal de riesgo: miembros de
la familia y personal sanitaria.
Síntomas:
 Taquipnea progresiva
 Disnea
 Hipoxia
 Dolor torácico
 Tos
 Hemoptisis
 Signos generales de endotoxemia
 esputo purulento, acuoso, espumoso y copioso y puede estar teñida con sangre.
La peste neumónica no tratada es casi siempre mortal y la mortalidad es muy alta cuando el
tratamiento se demora más allá de las 18-24 horas después del inicio de los síntomas.
Otros síndromes:
 La meningitis por peste bubónica es excepcional: puede aparecer como una
manifestación tardía inadecuadamente tratado o como una manifestación de enfermedad
temprana aguda.
Síntomas: fiebre, cefalea, alteraciones sensoriales, meningismo y pleocitosis del LCR con
predominio de PMN.
 Faringitis acompañada de ganglio linfáticos cervicales anteriores inflamados, es una
forma excepcional que se produce por la inhalación e ingestión del bacilo de la peste.
 Alteración gastrointestinal: se suele presentar vómitos, náuseas, diarrea y dolor
abdominal, estos síntomas pueden preceder al bubón.
Hallazgos de laboratorio
 Recuento leucocitario de sangre periférica es normalmente elevado (10000-20000
células/mm3) con predominio de neutrófilos.
 Se pueden desarrollar reacciones leucemoides mielociticas con recuentos leucocitarios que
alcanzan hasta 100.000/ mm3.
 Los eosinofilos suelen estar disminuidos o ausentes en la fase aguda de infección y vuelven a
la normalidad en la fase convaleciente.
 Pruebas de función hepática: incluidas las aminotranferasas séricas y bilirrubina suelen ser
patológicas.
Diagnostico
La peste debería incluirse en el diagnóstico diferencial de una enfermedad febril aguda en un
paciente que ha estado recientemente es una zona endémica para la peste y que ha presentado
riesgo de exposición a animales infectados o sus pulgas.
1. Cultivos de sangre.
2. Radiografía de tórax
3. Muestras clínicas: aspirado del bubón, esputo, lavado traqueobronquial, frotis de lesiones
cutáneas o de la mucosa faríngea y LCR.
4. Medio de cultivo: agar sangre de carnero, agar chocolate o agar MacConkey
5. Peste bubónica: frotis y cultivo del aspirado de bubón. Tinción de Gram o de Wayson.
6. Prueba de hemaglutinación pasiva: usando la fracción I de Y. pestis en suero de fase
aguda o convaleciente.
7. En pacientes con cultivos negativos, un aumento de
cuatro veces o superior del título o un título único
1:16 o superior es una prueba presuntiva por peste.
8. Un título único de 1:128 puede considerarse
diagnostico.
Chlamydia Trachomatis (Clamidia)
 Infecta solo a humanos

 La especie causante de la infección se divide en
dos biovariedades: tracoma y linfogranuloma
venereo (LGV)
 Las dos biovariedades se dividen en
serovariedades según los antígenos de la
proteína principal de superficie y son causantes
de enfermedades específicas.
 posee cuerpos elementales que actúan similar a las esporas frente a condiciones
ambientales adversas.
 No posee peptidoglicano, pero sí una membrana citoplasmica y una doble membrana
externa.
 Posee lipopolisacarido con escaso poder de endotoxina
 Posee la proteína principal de membrana externa (PPME) de gran importancia en la
membrana externa y única en cada especie.
 Posee las OMP2 en común de todos los Chlamydiaceae, proteína rica en cisteina, que
contribuye a dar estabilidad a los cuerpos elementales por medio de puentes de disulfuro.
 Los cuerpos elementales son inactivos metabólicamente (no se replican) pero son
infecciosos, de modo que se unen a los receptores celulares de forma que la célula se
infecte.
 Esta localización la protege de la osmolaridad del medio
Ciclo de crecimiento:
1. Unión a las microvellosidades de las células susceptibles

2. Penetración activa a la célula
3. Permanece dentro del fagosoma donde se lleva a cabo el ciclo de replicación
4. Si la membrana del cuerpo elemental está intacta se inhibe la fusión del fagolisosoma
5. Si la membrana del cuerpo elemental está rota o ha sido alterada con calor o
recubierta con anticuerpos se llevará a cabo la fusión del fagolisosoma y la
destrucción de las bacterias.
6. después de 6 a 8 horas de entrar a la célula, se lleva a cabo la reorganización de
cuerpo elemental en cuerpos estriados con actividad metabólica.
7. Es una bacteria que utiliza el ATP del hospedador para suplir sus necesidades
energéticas, algunas cepas también dependen del aporte de aminoácidos.
8. el fagosoma con los cuerpos reticulados acumulados se les llama inclusión, que resulta
de la replicación por fisión binaria.
9. a las 18-24 horas de la infección la célula se reorganiza en cuerpos elementales más
pequeños
10. A las 48-72 horas la célula se rompe y libera las bacterias infectantes.
Resumen “Chlamydia Trachomatis (Clamidia)”. MICROBIOLOGÍA MÉDICA. Murray, Rosenthal y Pfaller. Séptima edición, 2014
Elsevier España, S.L. Realizado por Katherin Palta Montero, Gustavo Delgado López, Universidad de Caldas. 2016.
Patogenia e inmunidad
 C. Trachomatis se restringe al epitelio cilíndrico no ciliado, cuboidal y de transición.

 Afecta la mucosa de uretra, endocervix, endometrio, trompa uterina, ano, recto, vías
respiratorias y conjuntiva
 La serovariedad LGV se replica en el sistema linfático
 Ingresa al hospedador por medio de abrasiones y lesiones
 En el LGV las lesiones se forman en el ganglio linfático, otras serovariedades distintas

producen fuerte respuesta inflamatoria con PMN, linfocitos y células plasmáticas.
 La formación del granuloma es característica debido a la necrosis de las Lesiones que
atraen PMN y desencadenar reacción inflamatoria que se extiende a tejidos
circundantes.
 Las manifestaciones tienen que ver con la lisis celular y la repuesta inflamatoria del
huésped.
 No hay inmunidad por infección
 La reinfección causa grave respuesta inmune con daño titular y cicatrización que lleva
a esterilidad, pérdida de la visión.
Epidemiologia
 Produce LGV, queratoconjuntivitis crónica, enfermedad oculogenital y neumonía

intersticial difusa.
 Es endémica en América del Sur
 Tiene mayor incidencia por niños pequeños (principal reservorio), menor por niños
mayores y adolescentes, pero la incidencia de la ceguera en adultos continúa
creciendo conforme avanza la enfermedad.
 La transmisión se da de un ojo a otro por medio de las manos, ropa infectada y moscas
que tocan el ojo afectado y después la transmiten a ojos de otros niños.
 Debido a la gran incidencia de niños portadores de trachomatis en su aparato
respiratorio y gastrointestinal la transmisión también se da por góticas del aparato
respiratorio y contaminación fecal.
 Es Endémica en poblaciones con hacinamiento, deficiencia en servicios sanitarios,
déficit en el aseo personal.
 La conjuntivitis por inclusión en los adultos se da entre los 18-30 años.
 La infección genital precede a la ocular
 La transmisión se da por contacto orogenital y la auto inoculación.
 La conjuntivitis por inclusión del RN (recién nacido) se transmite por paso a través del
canal de parto de madre con infección genital
 Es ETS (Enfermedad de trasmisión sexual)
 El LGV es enfermedad crónica de transmisión sexual, producida por las serovariedad
L1, L2(L2a-L2b) y L3
 Se observa más en hombres pues la enfermedad sintomática es menos frecuente en
mujeres.
Enfermedad CLINICA
I. Tracoma:
 Producidas por serovariedad A, B(Ba) y C

 Inicia con una conjuntivitis folicular que termina por afectar
toda la conjuntiva.
 A medida que se da el avance de la enfermedad va avanzando
la cicatrización de modo que se da retracción del párpado y
triquiasis que causan ulceración en la córnea, cicatrización e
invasión de los vasos de la córnea (pannus) y ceguera.
 Puede haber una falsa curación, con infección recurrente
II. Conjuntivitis por inclusión en adulto:
 se presenta conjuntivitis folicular asociada a la cepa C. trachomatis, relacionada con la

infección genital de las cepas A, B, Ba, D a K
 Presenta secreción mucupurulenta, queratitis, infiltrados corneales y vascularización
corneal.
III. Conjuntivitis neonatal:
 Después de incubación de 5 a 12 días, se presenta hinchazón, hiperemia, secreción

mucupurulenta
 Puede durar hasta 12 meses si no es tratada
 Los pacientes no tratados o con solo tratamiento tópico tienen riesgo de sufrir
neumonía
IV. Neumonía neonatal:
 Se presenta 2 o 3 semanas después del nacimiento con rinitis, tos en staccato y

afebril.
V. Linfogranuloma venéreo ocular
 la serovariedad LGV se asocia con conjuntivitis oculoglandular de Parinaud.

 Produce inflamación de la conjuntiva, adenopatías preauriculares, submandibulares y
cervicales.
VI. Enfermedad urogenital
 Las mujeres en un 80% son asintomáticas, siendo un importante reservorio
 Los microorganismos aislados de la secreción purulenta de
los sintomáticos es en mayor cantidad que las muestras de
los asintomáticos.
 Pueden presentar uretritis, bartolinitis, cervicitis,
endometritis, salpimguitis, perihepatitis
 Los hombres pueden permanecer asintomático. Un 25%
 Puede aparecer después del tratamiento de gonorrhoeae,
teniendo ambos microorganismos tratamiento diferente.
 El síndrome de Reiter (uretritis, poli artritis, lesiones
mucocutáneas, conjuntivitis) se inicia con infección genital
por Trachomatis, se ha aislado cuerpos elementales en el
líquido sinovial del paciente que la padecen; algunos
muestran signos de infección previa o concomitante.
VII. Linfogranuloma venéreo El síndrome de Reiter

 Se da después de un periodo de incubación de 1-4 semanas
 se produce inicialmente una lesión (Pápula o úlcera) en el sitio de la infección, pero es
indolora, pequeña y remite rápidamente, diferente a el herpes y la sífilis.
 Se puede presentar fiebre, cefalea, mialgia.
 La segunda fase transcurre con inflamación y tumefacción de ganglio que drenan el
sitio de la lesión, se forman bubones, que continúan creciendo hasta romperse y
formar fístulas de drenaje.
 Se presenta escalofrío, anorexia, mialgia, artralgia, cefalea, fiebre, meningismo
 la proctitis (clamidia) se presenta en mujeres por diseminación de la vagina o uretra
hacia el ano o en los hombres por coito anal.
 LGV de esta fase no tratado puede resolverse o evolucionar a fase crónica ulcerativa
(úlceras genitales, fístulas, estenosis, elefantiasis genital)
 la sensibilidad depende de la naturaleza de la muestra, la población de la que se toma la

muestra y el lugar de donde se toma la muestra.
 Se debe tomar la muestra del lugar afectado
 La muestra debe ser endocervical y no vaginal.
Citología
 Tinción con Giemsa, no es tan sensible ni recomendable

 Tinción con papanicolaou es insensible e inespecífico
Detección antigénica
 Tinción de inmunofluoresecencia directa con anticuerpos monóclonales conjugados

con fluoresceina
 Inmunoanalisis de adsorción ligada a enzimas
 ambas pruebas se detecta la proteína principal de superficie o LIpopolisacarido de la
pared celular (menos especifica por ser AG común en especies bacterianas)
 Por sensibilidad se prefiere el cultivo sobre estas pruebas.
Pruebas de ácidos nucleicos
 pruebas basadas en ácidos nucleicos detectan la secuencia específica de ARN del

ribosomá 16s, no se amplifican los Ácidos nucleicos por lo que son estudios rápidos,
baratos, pero poco sensibles para pequeñas cantidades de clamidias.
 La prueba de amplificación de ácido nucleicos (sensibilidad 90-98 %) muy específica y
se consideran las pruebas de elección para el diagnóstico de clamidia. Se utiliza la
primera orina de la mañana o secreción uretral
Cultivó
 Método más específico para el diagnóstico, pero en menor proporción con la

amplificación de ácidos nucleicos.
 Tanto invivo como invitro las células infectadas son reducidas.
 Sensibilidad 70-85%
Detección anticuerpos
 la serología no puede diferenciar infecciones antiguas o previas.

 IMg no suele ser producida por adolescentes y adultos. (En la neumonitis por clamidia
en niños si se produce).
 Él linfogranuloma venéreo (LGV) puede ser detectado por inmunofijacion del
complemento, detección del LPS, donde un aumento de 4 veces en el título o único
título mayor que 1:256 es sugestivo de LGV
 microinmunofluorescencia, se centra en los antígenos específicos de especie y la
serovariedad. Se utiliza para confirmar diagnóstico.
 inmunoanalisis enzimático son específicos de género y deben ser confirmadas por
microinmunofluorescencia.
Prevención
 Prácticas sexuales seguras, tratamiento precoz, mejorar condiciones sanitarias.
Rickettsia Prowazekii (Tifus Epidémico o Transmitido por Piojos)
Es la única Rickettsia que provoca desbastadoras epidemias en los

humanos de forma espontánea, capaces de causar muerte en la
población infestada por piojos. Las epidemias suelen surgir en
circunstancias de difícil aseo y limpieza de ropa con agua caliente.
(ej: pobreza, desastres naturales, grandes desplazamientos de
población y cárceles).
La palabra tifus deriva del griego typhos, que significa «brumoso»,

en alusión al estado mental de confusión acompañado
de estupor.
Las investigaciones realizadas entre 1910 y 1922 por Ricketts, von

Prowazek, da Rocha-Lima y Wolbach, que emplearon la microscopia, el xenodiagnóstico en piojos
y la histoquímica, establecieron que el microorganismo infeccioso era una bacteria que prolifera en
las células endoteliales humanas y en el epitelio digestivo del piojo, pero que no podía cultivarse de
forma aislada.
Existe también el riesgo de que R. prowazekii sea utilizada como un arma de bioterrorismo
transmitida por aerosoles.
Etiología:
 Cocobacilo intracelular obligado de pequeño tamaño.

 Su genoma ha sufrido una importante reducción evolutiva y contiene un subgrupo de genes de
R. conorii.
 Funciones biosintéticas se han visto suplidas por su medio en el citosol de la célula huésped rico
en materias primas.
 Su membrana celular Gramnegativa contiene una abundante proteína de superficie de la capa
S, inmunodominante. además de lipopolisacáridos y peptidoglucanos
 Puede adoptar una forma extracelular inactiva o latente que permanece durante meses en las
heces de los piojos, conservando su capacidad contagiosa.
Es interesante señalar que no se ha identificado ningún factor de virulencia.
Epidemiologia:
 El tifus ha afectado al resultado final de las guerras desde el siglo XVI hasta
finales del XIX.
 R. prowazekii se transmite entre los pacientes a través del piojo del cuerpo
humano (Pediculus humanus corporis), vive en sus ropas y se alimenta
cinco veces al día de su sangre.
 Los piojos se infectan al alimentarse de la sangre de pacientes que ya poseen R. prowazekii;
éste penetra en las células de su epitelio digestivo, donde se replica por fisión binaria hasta que
la célula se lisa debido al alto número de microorganismos que contiene. Los microorganismos
se liberan en las heces del piojo unos 5-7 días después de la ingestión.
Resumen “Rickettsia Prowazekii (Tifus Epidémico o Transmitido por Piojos), Rickettsia Typhi (Tifus Murino)”. ENFERMEDADES
INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Daniela
Castro Becerra, Universidad de Caldas. 2016.
 Los piojos no están adaptados a los cuerpos con temperaturas altas, por lo que abandonan al
pacientefebril por un huésped nuevo. Al pasar al nuevo huésped, se deposita en la piel al
rascarse por la picadura del piojo o al frotarse membranas mucosas, también pueden
transmitirse por inhalación.
 Los enfermos que superan la fase febril del tifus permanecen infectados de forma latente y
pueden sufrir una reactivación de la enfermedad con una rickettsemia que infecte a los piojos.
(Esto puede dar lugar a un brote epidémico en circunstancias manifestadas anteriormente).
 Los factores de riesgo para la reactivación de la infección latente en el ser humano, son
posiblemente la desnutrición, el alcoholismo, el descenso de la inmunidad y el estrés.
Patogenia:
1. Inoculación en la piel,
2. R. prowazekii se disemina a través del torrente sanguíneo y afecta sobre todo a las células
endoteliales y, en menor proporción, a los macrófagos, donde penetra por fagocitosis inducida.
3. Escapa del fagosoma y queda libre en el citosol, donde prolifera hasta que la célula se lisa. (la
fosfolipasa D facilita el escape del fagosoma de la rickettsia junto con su hemolisina C)
4. R. prowazekii no posee la capacidad de motilidad basada en la actina que media en la
transmisión de célula a célula, típica de las rickettsias del grupo de las fiebres maculosas.
5. La Fosfolipasa A de la rickettsia desempeña cierto papel en la lisis de las células infectadas.
6. Los efectos fisiopatológicos principales de la infección consisten en un aumento de la
permeabilidad vascular y en la aparición de hemorragias petequiales. Los principales órganos
vitales diana de la infección son el cerebro y el pulmón; también existe un exantema petequial
maculopapular como manifestación de la infección vascular cutánea.
Manifestaciones Clínicas:
 Período de incubación: 8-16 días.
 Fase prodrómica: 2 días; el exantema cutáneo aparece en el 79% de los pacientes una media de
4 días después del comienzo de la enfermedad y la fiebre se prolonga unos 12 días.
Máculas eritematosas de 2-6 mm de diámetro aparecen principalmente en el tronco y se extienden

luego por las extremidades. Si no existen antibióticos disponibles, el curso clínico se caracteriza por
delirio intenso (48%), tos importante (38%), exantema hemorrágico (34%), gangrena (4%), coma
(6%) y finalmente la muerte (13%) en una mediana de 14 días después.
En estudios realizados en Etiopía y Burundi se demostró una incidencia menor de exantema en las
pieles oscuras, mialgias intensas, una incidencia variable de estupor, tos y conjuntivitis.
El comienzo suele ser agudo con:

 Escalofríos y tiritona.
 Malestar general
 Cefalea intensa.
 La lengua seca
 Estreñimiento.
 El exantema progresa en forma de máculas que desaparecen con la dermopresión y evolucionan
hacia maculopápulas con petequias, que suelen respetar el rostro, las palmas y las plantas.
 Radiografía de tórax, neumonía intersticial.
Diagnostico:
Con epidemia declarada, todo paciente con un exantema florido en una fase avanzada de la
enfermedad, e incluso aquél con fiebre, cefalea intensa y mialgias sin exantema, puede
diagnosticarse fácilmente de tifus transmitido por piojos.
 El principal diagnóstico diferencial de esta enfermedad es la fiebre tifoidea y el paludismo en

los países tropicales.
Diagnóstico Diferencial
 Neumonía: presencia de tos importante y crepitantes pulmonares.
 Meningoencefalitis viral o bacteriana: signos neurológicos y pleocitosis en el LCR.
 Enterocolitis bacteriana o viral: cuadro con náuseas, vómitos y dolor abdominal.
 Hepatitis viral: hallazgo de ictericia y aumento de enzimas hepáticas
 Fiebre hemorrágica provocada por arenavirus o filovirus: exantema hemorrágico
Otros diagnósticos diferenciales: son (leptospirosis, infecciones por arbovirus y enterovirus,

meningococemia, fiebre de las trincheras, fiebre recurrente y otras rickettsiosis).
 El diagnóstico de laboratorio del tifus transmitido por piojos se basa generalmente en la

detección de un aumento del título de anticuerpos cuatro veces superior al basal, ya en la fase
de convalecencia.
El método serológico estándar es la inmunofluorescencia indirecta, de manera que un título de IgG
de 1:128 o uno de IgM de 1:32 confirma el diagnóstico.
El método de aglutinación con Proteus vulgaris OX-19 (reacción de Weil-Felix) es poco sensible e
inespecífico, pero puede resultar útil en países poco desarrollados donde sea el único sistema
diagnóstico disponible.
Pueden detectarse anticuerpos con reacción cruzada para R. prowazekii y R. typhi pues las
inmunoglobulinas segregadas ante el estímulo del primero también reaccionan con antígenos
compartidos por el segundo.
(Un título cuatro veces mayor contra antígenos de R. prowazekii que contra los de R. typhi, puede
diferenciar el tifus epidémico del tifus murino en menos de la mitad de los casos).
Las rickettsias también pueden aislarse en sangre, capa leucocitaria, plasma o tejidos en cultivos
celulares en viales tipo Shell.
Tratamiento:
El tratamiento de elección para todos los pacientes no alérgicos a tetraciclinas y no gestantes es la
doxiciclina.
Otras alternativas: terapéuticas eficaces son cloranfenicol o
tetraciclinas.
Rickettsia Typhi (Tifus Murino)
El Tifus Murino se ha considerado un problema zoonótico a nivel

mundial. El cuadro clínico puede ser grave, aunque la mortalidad
suele ser escasa. Actualmente está bien establecida su relación con
las pulgas de ratas y gatos. Tiene una prevalencia variable en los
seres humanos y la ecología de esta zoonosis es cambiante.
Etiología:
 Bacteria intracelular obligada que infecta las células endoteliales de huéspedes mamíferos y
las células epiteliales del tracto digestivo de las pulgas.
 Posee una proteína de membrana externa B (denominada OmpB) que interviene en la
adhesión y la entrada de otras especies de Rickettsia y una proteína Sca4.
 Carencia de la proteína de membrana externa A (OmpA), presente en las rickettsias del grupo
de las fiebres maculosas, caracteriza al grupo del tifus.
 El genoma codifica otros tres autotransportadores, Sca1, Sca2 (funciona como una adhesina) y
Sca3.
 Son organismos muy bien adaptados a la vida intracelular, ya que carecen de enzimas para el
metabolismo de los hidratos de carbono, la biosíntesis de los lípidos, la síntesis de nucleótidos
y el metabolismo de los aminoácidos, y un ciclo completo del ácido tricarboxílico, pero poseen
varios genes de la translocasa del trifosfato de adenosina al bifosfato de adenosina (ATP-ADP)
que podrían actuar de mediadores en el parasitismo de energía del huésped.
 El genoma codifica los componentes del sistema de secreción secA y de tipo IV, lo cual sugiere
la elaboración de proteínas efectoras liberadas en el interior de la célula huésped que influyen
en la función y el destino celular con la infección por R. typhi.
 Carece de rickA, que codifica una proteína que promueve la movilidad intracelular a través de
la polimerización de la actina.
Epidemiologia:
El tifus murino tiene una distribución universal, aunque es más prevalente en el
litoral de regiones tropicales y subtropicales, donde se encuentran los
Principales reservorios, las ratas (Rattus spp.), y las pulgas vectores
(Xenopsylla cheopis), la pulga del gato (Ctenocephalides felis) y las zarigüeyas.
La transmisión de la enfermedad se produce por inoculación de heces de pulgas

infectadas en una herida cutánea causada por la picadura de la pulga.
Las células infectadas en la pulga vector son, sobre todo, las

del tracto digestivo, lo que provoca que se mantenga un
reservorio entre las pulgas por transmisión horizontal, desde la pulga al
vertebrado y de éste a otra pulga no infectada. Esta rickettsia puede infectar
sus órganos reproductivos y los tejidos proximales del tubo digestivo. Esto
explicaría la transmisión vertical, aunque escasa (a través de los huevos).
Patogenia y Anatomía Patológica:

Los hallazgos anatomopatológicos indican que existe una infección endotelial
sistémica similar a la del tifus epidémico y de la fiebre maculosa de las
Montañas Rocosas.
Se aprecia una vasculitis linfohistiocítica que puede afectar cualquier órgano, y en los casos
mortales puede aparecer neumonitis, nefritis o miocarditis intersticiales, meningoencefalitis o
triaditis portal.
Las principales alteraciones clinicopatológicas derivan de la vasculitis subyacente y de la lesión
vascular producida por las rickettsias, de manera que, a medida que aumenta el número de estas
lesiones, se va perdiendo una cantidad sustancial de volumen intravascular, albúmina y electrólitos,
al tiempo que se consumen leucocitos y plaquetas en los focos infecciosos.
También se genera una situación de hipovolemia, que los mecanismos de homeostasis no son
capaces de compensar y que puede comprometer aún más la perfusión tisular, provocando una
insuficiencia renal.
Es frecuente encontrar una alteración hepática leve o moderada, probablemente secundaria a la

existencia de múltiples focos infecciosos en los sinusoides hepáticas y el endotelio portal.
Como resultado de la lesión vascular diseminada provocada por las rickettsias y de la hipoperfusión
secundaria a la pérdida de volumen, pueden aparecer insuficiencia renal o respiratoria,
alteraciones del SNC o fallo multiorgánico.
La inmunidad frente a R. typhi está mediada principalmente por interacciones precoces y por la
maduración de células dendríticas, y el control es proporcionado por los linfocitos citolíticos (NK).
Esto va seguido de respuestas de adaptación a través de los linfocitos TCD4 y TCD8 y sus productos
de citocinas, interferón g (gama) y factor de necrosis tumoral a (TNF-a), con la ayuda de los
anticuerpos segregados, que desempeñan aquí un papel secundario.
Signos y síntomas:
Período de incubación: 1 y 2 semanas antes del comienzo brusco de los síntomas.
El cuadro clínico suele ser inespecífico, con fiebre (93-100%), cefalea (10-91%), mialgias (8-10%) y
náuseas o vómitos (14-59%) como síntomas iniciales más frecuentes.
A medida que avanza la enfermedad, la fiebre persiste en la mayoría de los pacientes y pueden
presentarse síntomas digestivos o respiratorios.
Algunos estudios detectan un porcentaje de hepatomegalia y esplenomegalia del 24% y el 10%,

respectivamente. Hasta en el 17% de los pacientes pueden aparecer complicaciones neurológicas
graves que se manifiestan habitualmente como confusión, estupor, convulsiones o síntomas focales
como ataxia.
Cuando existe, el exantema suele describirse como macular o maculopapular o petequias.

La distribución inicial del exantema tiene la misma frecuencia en el tronco o las extremidades y está
presente en las palmas y las plantas.
El curso clínico del tifus murino es habitualmente benigno. En los pacientes pediátricos suele ser
leve; en una serie se comunicó fiebre nocturna, pero con actividad diurna normal. Sin embargo,
algunos pacientes desarrollan alteraciones del SNC, insuficiencia renal o insuficiencia respiratoria
que puede requerir respiración asistida.
Hallazgos de laboratorio:
1. Durante los primeros siete días de la enfermedad puede observarse una ligera leucopenia
asociada a trombopenia. A veces existe un aumento de los tiempos de protrombina.
2. Las principales alteraciones bioquímicas asociadas al tifus murino son una leve o moderada
elevación de la aspartato aminotransferasa sérica.
3. La lesión vascular causada por las rickettsias puede producir hipoproteinemia (45%) o
hipoalbuminemia (89%), cuando hay alteraciones sintomáticas del SNC, el análisis del LCR
puede ser normal, o bien puede mostrar una pleocitosis y aumento de la concentración de
proteínas.
Diagnostico:
(El diagnóstico precoz del tifus murino sigue basándose sobre todo en la sospecha clínica).
Para la confirmación se basa sobre todo en pruebas serológicas, que son retrospectivas porque los
anticuerpos no suelen detectarse en la fase aguda. Pruebas serológicas sensibles que utilizan
antígenos específicos de R. typhi, como la detección de anticuerpos por fluorescencia indirecta, una
prueba sensible y específica con la que se detectan títulos diagnósticos de anticuerpos en el 50% de
los pacientes en el plazo de una semana y en prácticamente todos ellos a los 15 días del inicio de la
enfermedad.
 Una de las pistas precoces que orientarán hacia el diagnóstico de tifus murino son los síntomas
generales asociados a la fiebre.
Diagnóstico diferencial con otras rickettsiosis puede ser muy difícil; en el hemisferio occidental, la
fiebre maculosa de las Montañas Rocosas es la más frecuente.
Tratamiento y Prevención
1. El tratamiento de elección para la infección por R. typhi son las tetraciclinas, como la doxiciclina.
2. Según se desprende de ensayos clínicos in vitro, la doxiciclina, la rifampicina, el cloranfenicol y

las fluoroquinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino y pefloxacino), así como la azitromicina,
inhiben el crecimiento de las rickettsias.
3. Las pacientes embarazadas deben ser valoradas individualmente y hay que considerar su
tratamiento con cloranfenicol (en el primer trimestre) o con doxiciclina (en el último trimestre).
4. La prevención de la enfermedad va dirigida principalmente al control de las pulgas que actúan

como vectores y de sus huéspedes potenciales.
Ciclo Rickettsia Typhi
RESÚMENES VIROLOGÍA
 Resumen generalidades de los
virus (principios de virología
medica).
 Resumen Retrovirus – VIH (SIDA).
 “HEPATITIS A EXPOSICIÓN”
 Resumen Virus de la Hepatitis B.
 Resumen Virus de la Hepatitis C.
 Resumen Virus de la Hepatitis D
(Delta).
 Hepatitis E, A and other
hepatotropic viruses (Articulo).
 Traducción Articulo (Hepatitis E,
A y otros virus hepatotroficos).
 Resumen Citomegalovirus CMV.
 Resumen Virus del Herpes Simple
Tipo 1 y 2, Virus de Varicela
Zóster.
 Resumen Virus del Sarampión.
 Resumen Articulo "Rubella”.
 Traducción Articulo "Rubella”
Jennifer M. Best*.
 Resumen Virus del Papiloma
Humano – (VPH).
 Resumen Articulo revisión de
tema Virus del dengue:
estructura y ciclo viral.
 Articulo (Virus del dengue:
estructura y ciclo viral).
 Resumen Articulo Chikungunya
virus infection: an overview,
(Infección por el virus
chikungunya: una visión general).
 Traducción Articulo Filovirus
pathogenesis and immune
VIROLOGÍA evasion: insights from Ebola virus

and Marburg virus, (Patogénesis
de los Filovirus y la evasión
inmune: publicaciones del virus
Estudiantes de Medicina Universidad de Caldas del Ebola y el virus de Marburgo)
 Traducción Articulo "Zika Virus”
Didier Musso, Duane J. Gubler.
 Resumen Articulo "Zika and
microcephaly: causation,
correlation, or coincidence?”
(Zika y microcefalia: ¿Causa,
correlación o coincidencia?) 2016
Institut Pasteur.
 Resumen Rabdovirus – Virus de la
Rabia.
RESUMEN GENERALIDADES DE LOS VIRUS (PRINCIPIOS DE VIROLOGÍA MEDICA)
Características de los virus
 Los virus son parásitos intracelulares obligatorios, no poseen metabolismo propio, no

se pueden hacer crecer sobre medios artificiales, por lo que requiere medios de cultivo
vivos. Los virus carecen de organela por lo que no hacen síntesis de energía ni de
proteínas. La multiplicación la hacen por medio de una transcriptasa propia, o llevan
todo el material genético necesario para sintetizarla en el huésped. No son sensibles a
antibióticos.
 Los virus simples pueden tener una capside proteica, conformada por capsomeros,
que encierra el acido nucleico, a estos virus se les denomina virus desnudos y son más
resistentes a las condiciones adversas del medio. Cuando los virus poseen una
envoltura de naturaleza lipidica son denominados virus envueltos y esta los hace más
susceptible al medio ambiente.
 Se miden en nanómetros.
 Se clasifican en virus de cadena sencilla los virus con ARN (excepto reovirus y
bimovirus) o de cadena doble los virus con ADN (excepto parvovirus). Otra
clasificación se basa en el arreglo geométrico de la partícula viral: icosaedros son
aquellos donde los acido nucleicos se encuentran en una capside icosahedrica;
helicoidales aquellos en el que el acido nucleico está dispuesto en forma de hélice y
los indeterminados. Se pueden agrupar en familias y se subclasifican en subfamilias y
géneros, dependiendo de las características fisicoquímicas, características biológicas y
diferencias antigénicas.
Tres características mayores para la clasificación de los virus
 Naturaleza del ácido nucleico (DNA o RNA)

 Tipo de simetría (Icosahedrica, helicoidal o indeterminada)
 Presencia o ausencia de envoltura (virus envueltos o desnudos)
Claves nemotécnicas para facilitar el estudio de la clasificación de los virus
Virus con RNA (ARN)
 Pico RNA: los más pequeños entre los RNA (piccolo = pequeño)
 Toga virus: (toga = capa). Virus con envoltura (pero no son los únicos con envoltura)
 Rhabdo virus: virus con forma de bala
 Retro virus: virus que llevan transcriptasa reversa
 Reo virus: virus con doble cadena de RNA
 Bunya virus: virus originariamente aislados en Bunyamwera, Uganda
 Paramixo virus: virus parecidos pero diferentes a los ortomixovirus
 Arena virus: virus que contienen estructuras como arena (Vistos al microscopio
electrónico)
 Calici virus: virus con una estructura en forma de Cáliz
 Flavi virus: familia cuyo prototipo es el virus de la fiebre amarilla (Fluvus = Amarillo)
 Ortomixo virus: Virus con tropismo especial por tejidos mucinogenos
Resumen “Características de los virus, Replicación viral, Patogénesis de la infección viral, Ecología de la infección viral, los virus y el
Sistema inmunológico)”. PRINCIPIOS DE VIROLOGÍA MÉDICA. Ossa L. Jorge E. Segunda edición, Editorial Universidad de Antioquia.
1990. Realizado por Gustavo Delgado López, Katherin Palta Montero, Universidad de Caldas. 2016.
 Corona virus: virus con proyecciones en su estructura parecida a unas coronas (vistos
al microscopio electrónico)
 Birna virus: virus con 2 segmentos de ARN
 Toro virus: virus con forma de “dougnut” o pandeyuca (Torus = doughnut)
 Filo virus: virus alargando y cilíndrico (Filo = Virus)
Virus con DNA (ADN)
 Parvo virus: el más pequeño entre los DNA (parvulus = pequeño)

 Herpes virus: herpes, del griego: erupción, serpentear. Virus conocidos inicialmente
por su tendencia a producir lesiones eruptivas como el Zoster o culebrilla.
 Pox virus: virus que se caracteriza por producir pústulas (Pock = pústula)
 Pa po va virus: familia compuesta por 3 generos
1. Polioma virua: Poly = muchos; oma = tumor.
2. Papiloma virus: papilla = pezón, verrugas; oma = tumor.
3. Agente vacuolante: el virus SV40 que produce lesiones vacuolantes en los
tejidos.
 Hpadna virus: virus de ADN causante de hepatitis
 Adeno virus: virus aislados originalmente de glándulas adenoides
 Irido virus: virus de insectos (iridescente = tornasolado, se refiere a algunos insectos)
Replicación viral
Se divide en 6 fases: Adherencia, ocurre a través de receptores específicos, unión iónica

(reversible) y debe realizarse a 4 ºC (sin gasto de energía); es modificada por pH y por la
concentración iónica del medio.
La Penetración se realiza con gasto de energía y temperatura adecuada. Existen 3 formas de

penetración utilizada por los virus: la endocitosis (virus desnudos y togavirus), fusión (virus
envueltos, herpes virus) y directa (virus desnudos, polio).
El Desnudamiento, donde el genoma y la enzima quedan libres, es una fase peligrosa por
posible destrucción de la información genética. Los reovirus no liberan genoma completo y los
poxvirus requieren proteínas virales para el desnudamiento.
La Replicación, se lleva a cabo para la síntesis de proteínas para nuevas partículas virales y la
replicación del nuevo genoma. Para la síntesis de proteínas el genoma tiene que transcribirse
en RNA mensajero. Este proceso no es propio de la célula eucariota, por lo que los virus RNA
los dividimos en 4 grupos:
Virus ARN:
 (picornavirus, togavirus, coronavirus) tienen ARN de cadena sencilla, que sirve de

ARN mensajero, sin procedimiento previo. (no requiere transcriptasa). El ARN se
traduce en proteínas, una polimerasa, que tenga capacidad de ARN mensajero y
necesaria para que el RNA positivo, sea copiado en RNA negativo y a su vez en ARN
positivo, que será el nuevo genoma del nuevo virus.
 (ortomixovirus, paramixovirus, arenavirus, rhabdovirus y bunyavirus) también de
cadena sencilla, pero polaridad negativa. Primero se transcriben en ARN mensajero,
por medio de la transcriptasa que poseen para síntesis de nuevas proteínas del nuevo
virus. El genoma del virus se copia en RNA positivo y a su vez en RNA negativo, que
será el genoma de nuevos virus.
 (Retrovirus) tiene RNA de cadena sencilla de polaridad positiva, pero hacen la
replicación mediante transcripción de DNA, por medio de la transcriptasa reversa,
que produce una cadena de DNA complementaria, que da lugar a una cadena doble
circular de DNA, que se lleva al núcleo e integra al DNA de la célula huésped. (la
información viral pasa a llamarse provirus).
 (reovirus y birnavirus) poseen una doble cadena de RNA segmentada. La cadena
positiva sale de la capside y me sirve como RNA mensajero y molde de la cadena
complementaria RNA negativo. Así se forma la cadena doble de RNA que constituye el
nuevo genoma.
Virus DNA:
 (parvovirus, adenovirus, herpes virus) transcriptos y replicados en el núcleo de la

célula utilizando las enzimas allí presentes.
 (Poxvirus, Virus de la peste porcina africana) se inicia la transcripción en la misma
capside y finaliza en el citoplasma. Utilizan su propia transcriptasa.
 (parvovirus) poseen cadena sencilla de DNA. Se clasifican en autónomos y los que
requieren la presencia de un adenovirus o herpes virus para el inicio de la replicación.
De la cadena sencilla de DNA se produce una cadena complementaria de DNA y
continua con el proceso de virus de cadena doble de DNA. La replicación se da en el
núcleo.
 (Hepadnavirus) las dos cadenas de DNA son transcriptas cada una en RNA, para la
traducción en proteínas y por medio de la transcriptasa reversa dar lugar a DNA del
nuevo virus.
El ensamblaje y la liberación se describen juntas. El ensamblaje se puede dar a nivel del

núcleo (Herpes), de las membranas celulares (todos los virus ARN con envoltura), en la que
se introducen proteínas virales a la membrana y se ensambla la nucleocapside a la
membrana modificada. Se presenta gemación de la misma, cuando se realiza a nivel de la
citoplasmática puede o no haber lisis celular, mientras que en la gemación intracitoplasmatica
se presenta lisis de la membrana. Otro de los sitios en los que puede haber ensamblaje es el
citoplasma (picornovirus, reovirus, adenovirus, parvovirus, poxvirus), y se presenta lisis de la
célula para darse la liberación.
Patogénesis de la infección viral
Son todos los eventos que suceden desde el primer contacto virus- célula huésped. Lleva a la
producción de enfermedad o infección según: el huésped, parasito y medio ambiente. El
huésped contribuye según sus receptores específicos, su respuesta inmune y la susceptibilidad
de la respuesta inmune. El medio ambiente afecta según la probabilidad de contacto y la
cantidad de virus que penetran.
La patogenicidad se refiere a la capacidad del agente de producir daño, la virulencia se refiere

al mayor o menor grado de patogenicidad. (El microorganismo más virulento es aquel con
menor cantidad de partículas virales capaz de causar la enfermedad). La infecciosidad es la
capacidad de transmisión de un huésped a otro.
Las vías de entrada del virus pueden ser la piel lacerada o las mucosas. La infección puede ser
generalizada, produciéndose en órganos distantes a la puerta de entrada (SIDA), la replicación
se da a nivel de la puerta de entrada produciendo poco o ningún daño. Puede ser localizada
donde la replicación y el daño ocurren en “la puerta de entrada” (influenza), es captada por los
fagocitos, para ser llevada hasta los ganglios linfáticos donde termina la diseminación. Los
síntomas que se manifiestan no siempre son a causa del virus, también se da por la respuesta
del sistema inmune y no siempre se relacionan con el sitio donde está produciendo el daño.
Los factores que evitan la diseminación son la temperatura corporal (infección limitada a zonas
de temperatura no tan alta), liberación del virus hacia un polo del a célula limitando la
infección de las células en el polo opuesto.
Según el virus se pueden identificar inclusiones intracitoplasmatica, asociadas con la infección

viral y que contribuyen con el diagnostico (corpúsculos de Negri, virus rabia).
La diseminación ocurre cuando se replican en una célula y se liberan hacia la luz, donde el
líquido que baña la mucosa ayuda a la propagación hacia las células vecinas, ocurre en la
mayoría de los casos y tiene un periodo de incubación corto. Otra forma de diseminación es
por medio de la infección de las células de la capa basal de la epidermis, donde la replicación
se da cuando la célula, asciende a los estratos más superficiales y sufre queratinización, tiene
un periodo de incubación más prolongado.
Ecología de la infección (epidemiologia)
Es el estudio de las interacciones entre los seres vivos y su medio ambiente, en donde se
puede presentar infección (interacción huésped- virus, sin manifestaciones clínicas) o
enfermedad (interacción huésped- virus, con manifestaciones clínicas).
El huésped natural es el sitio permanente del virus, hace parte fundamental del ciclo
infeccioso. Puede sufrir o no la enfermedad y es capaz de transmitirla. El reservorio es el
objeto animado o inanimado que mantiene un agente infeccioso a largo plazo para vectores
y huésped susceptible, además de servir de fuente de infección. El huésped accidental, no
hace parte del ciclo infeccioso, puede o no sufrir la enfermedad. Una zoonosis es una
infección común a los animales y el hombre.
Cuando la infección está confinada al reservorio se dice que hay un periodo interepidemico, si
la infección esta en el huésped natural o accidental, hablamos de epidemia.
La transmisión de los virus se da por mucosas, piel erosionada, sangre o congénita. La infección
es contagiosa o no, dependiendo de los mecanismos de transmisión y factores genéticos.
Los factores que afectan el ciclo infeccioso son: la densidad de población y el encuentro
causal virus-huésped. El aumento de población aumenta la probabilidad de que el encuentro
ocurra. Otros factores importantes son la genética del huésped y el parasito; las experiencias
inmunológicas, el clima, temperatura, humedad, pluviosidad, y altura sobre el nivel del mar.
Algunos virus infectan los huevos de los vectores de manera que cuando eclosionan en
primavera, nacen de una vez infectados. El grado de educación sanitaria, costumbres y
creencias religiosas (comer carne de cerdo) y las vías de comunicacion también son
importantes.
Los Virus y el Sistema inmunológico
Los virus se consideran buenos Ag (ya que sus componentes más abundantes son las proteínas)
pero está en forma de glicoproteína de lipoproteína o en su forma pura, estas proteínas son
los mayores constituyentes de la capside viral o pueden tener poder enzimático. Estas
proteínas inducen una respuesta humoral y celular. Para todas las infecciones por
microorganismos funcionan una serie de mecanismos no específicos que limitan la infección
(físicos “barreras anatómicas como la piel”, químicos “pH muy bajo” y biológicos “interferencia
viral”).
Interferencia viral: dificultad para infectar una célula con dos virus simultáneamente (uno de
los 2 virus resulta inhibido por el otro)
(INF): proteína descrita en 1957, producida por células infectadas con un virus, (sirve de señal
de alarma para células vecinas) el INF induce la producción de proteína antiviral en las células
vecinas (tienen la capacidad de interferir con la replicación del virus)
A medida que aumenta la cantidad del virus, también aumenta la cantidad de interferón
(INF).
Se han descubierto 3 tipos de interferón

Se han descritos otras acciones farmacologías del INF
 Alfa; (originado por leucocitos, resistente a pH) entre ellas encontramos (efecto antiproliferativo y
 Beta; (originado por fibroblastos, resistente a pH) antitumoral) pero también efectos malignos (nauseas,
 Gama; (originado por linfocitos T, sensible a pH) vómito y compromiso del SNC)
1ra sustancia involucrada en la regulación del NK
Los macrófagos: “mecanismo inespecífico de tipo biológico”, tiene la capacidad de captar

partículas víricas (sin permitir su replicación e inactivándolos), como en el caso del herpes
simple, pero en caso del virus del dengue si se replica en el macrófago así que su fagocitosis
induce y ayuda a la infección (macrófago arma de doble filo).
Las células NK: tienen la capacidad de destruir directamente las células infectadas por virus.
Los principales protagonistas de e la inmunidad antiviral son los Ac y LT siendo Ac principales

(IgM, IgG, IgA)
Los AC en la infección viral (papel protector neutralizando la infecciosidad de la partícula viral)
 Bloqueo de los receptores virales
 Inhibición de ciertas funciones relacionadas con la replicación
 Opsonizar las partículas virales
 Fijación del complemento (más eficaz en virus
con envoltura) ya que los desnudos no tienen
lípidos sobre los cuales actué el complemento
 Citotoxicidad mediada por Ac (reacción de
una molécula de Ac con una célula infectada, y
por su porción Fc del Ac se relaciona con una
célula efectora “macrófagos, células NK,”
generando un puente que permite el contacto
de estas dos células)
Algunas células infectadas por virus expresan receptores anómalos (anormales) los cuales
son reconocidos por el sistema inmune, los Ac pueden opsonizar dicha célula o lisar con la
ayuda del complemento.
En la inmunidad celular
En las infecciones víricas la célula principal es el linfocito TCD8 (citotóxico), a diferencia de las
NK requiere una memoria inmunológica es decir son específicas y están restringidas
genéticamente por Ag de histocompatibilidad clase 1.
Principales diferencias entre los linfocitos T citotóxicos y las células NK
Linfocitos TCD8 (citotóxicos) Células NK

Actúan en forma especifica Actúan inespecíficamente
Están restringidos genéticamente No exhiben restricción génica
Son timo-dependientes Son timo-independientes
no participan en reacciones de citotoxicidad Poseen receptores para el fragmento Fc y
mediada por Ac participan en reacción de citotoxicidad mediada
por Ac
Las linfoquinas como la IL-2 y el INF actúan contra la infección vírica activando a células
efectoras como los macrófagos,
Los virus al igual que sus huéspedes (humanos) son especies biológicas cada una de las cuales
tiene la misión de reproducirse y sobrevivir. Los virus son suficientemente inteligentes para
comprender que si destruyen a su huésped ponen en peligro su propia existencia. Por lo que la
tendencia de todos los casos de parasitismo donde el parasito se hace menos patógeno y el
huésped más resistente. (Generando que los patrones clínicos de las enfermedades cambien
con el tiempo).
 El herpesvirus humano 6 (causante del exantema súbito) hasta ahora es el herpes con
menor índice de patología
Mecanismo del virus para evadir el ataque del sistema inmunológico
 Capacidad del virus para tacar el S. inmunológico (ejemplo VIH, virus de la enfermedad
de Marek “en las aves”)
 Virus que producen un efecto inmunosupresor sin afectar a las celulas de S. inmune
(ejemplo virus del sarampión, influenza, citomegalovirus)
 Virus con gran capacidad de mutar “cambiar su composición fenotípica” (el virus puede
recircular en la población ejemplo la influenza)
 Virus con alta capacidad de latencia y de la integración al genoma del huésped
El interferón siendo una sustancia anti proliferativa, también puede ejercer una acción
inmunosupresora inhibiendo la multiplicación de los linfocitos B y T, necesaria para la
producción de Ac y de inmunidad celular.
La respuesta inflamatoria causada por el daño celular en la infección viral tiene que ver con la
sintomatología de la enfermedad, pero en el caso de la rabia se cree que es la inflamación
exagerada o que conduce a la sintomatología y a la muerte del paciente. En las infecciones
crónicas se puede presentar problemas por complejos inmunes generando glomerulonefritis y
artritis. Además, se ha venido involucrando los virus a enfermedades autoinmunes.
Retrovirus – VIH (SIDA)
Son virus de ácido ribonucleico (ARN) de cadena

positiva con envoltura, codifican una polimerasa de
ácido desoxirribonucleico (ADN) dependiente de ARN
(transcriptasa inversa (TI)) y se replican mediante un
intermediario de ADN. La copia de ADN del genoma
vírico se integra en el cromosoma de la célula
anfitriona para transformase en un gen celular.
Clasificación
 Oncornavirus (VLTH-1, VLTH-2, VLTH-5): Virus tumorales de ARN que provocan cáncer, estos
virus alteran la proliferación celular al expresar análogos de los genes celulares de controlan el
crecimiento llamados oncogenes. Pueden inmortalizar o transformar las células diana.
 Lentivirus (VIH-1, VIH-2): la enfermedad empieza lentamente, provoca trastornos
neurológicos e inmunosupresión, son virus con una nucleocapside cilíndrica de tipo D.
 Espumavirus: No se relacionan con enfermedad en el humano. Producen una citopatologia
vacuolada espumosa característica.
 Retrovirus endógenos: Los parásitos definitivos, se han integrado, se transmiten
verticalmente y pueden adoptar hasta el 1% del cromosoma humano. A pesar de que no
producen viriones se han detectado sus secuencias genéticas en muchas especies animales y
en el ser humano.
Estructura
Virus de ARN aproximadamente esféricos, con envoltura, esta envoltura contiene glucoproteinas
víricas y se adquiere por gemación a través de la membrana plasmática. La envoltura esta rodea
de una capside que contiene dos copias idénticas del genoma del ARN de cadena positiva. El
virion contiene entre 10 y 50 copias de las enzimas transcriptasa inversa e integrasa y dos ARN
celulares de transferencia (emparejan sus bases con cada copia del genoma para ser usados
como cebadores por la transcriptasa inversa). El centro vírico del virion del VIH remeda un cono
truncado.
Genoma
 Tiene una cabeza en el extremo 5´ y una cola poliadenilada en el extremo 3´.

 A pesar de que se asemeja a un ARNm no es infeccioso debido a que no codifica ninguna
polimerasa que pueda generar directamente otras moléculas de ARNM.
 En cada extremo del genoma existen unas extensas secuencias de repeticiones terminales
(LTR), estas secuencias contienes secuencias promotoras potenciadoras y otras secuencias
genéticas utilizadas para generar distintos factores de transcripción celular.
Resumen “Retrovirus – VIH (SIDA)”. MICROBIOLOGÍA MÉDICA. Murray, Rosenthal y Pfaller. Séptima edición, 2014 Elsevier España, S.L.
Realizado por Natalia Marín Buitrago, Paula Juliana Walteros Reyes, Universidad de Caldas. 2016.
 Genoma de los retrovirus simples: Se compone de tres genes que codifican poli proteínas
para las proteínas enzimáticas y estructurales del virus:
1. Gag: codifica antígenos especifico de grupo, proteínas de capside, matriz y unión a ácidos
nucleicos.
2. Pol: codifica polimerasa, proteasa e integrasa.
3. Env: codifica envoltura y glucoproteinas. (Las glucoproteinas víricas se producen por
escisión proteolítica de la poli proteína codifica por este gen), la glucoproteina gp160 del
VIH se escinde en la gp41 y gp120. Estas glucoproteínas forman una punta de trímero
que son visibles en la superficie del virion (como un bombón).
 La glicoproteína mayor (gp120 en VIH): Se une a
los receptores de la superficie celular, determina
inicialmente el tropismo tisular del virus y es
reconocida por el anticuerpo neutralizante y
corresponde a la “cabeza del bombón”. Esta
glucoproteina esta intensamente glucosilada y su
antigenicidad y especificidad de receptor pueden
variar durante la infección crónica por VIH (esta
característica hace que el sistema inmune sea
incapaz de eliminar el virus).
 La glicoproteína menor (gp41 en VIH): Estimula
la fusión de una célula con otra y corresponde al
“palo del bombón”.
 Retrovirus complejos (VLTH y lentivirus (VIH): Codifican algunas proteínas reguladoras

que requieren un proceso de transcripción más complejo (corte y empalme) que los
retrovirus simples.
Replicación
1. Unión de las puntas de la glucoproteína vírica de superficie del virus (Bombón) a la
proteína receptora de superficie de la célula del huésped CD4.
la gp120 del VIH se une a la molécula CD4 expresada en las células de la estirpe de los
macrófagos (macrófagos, células dendríticas, células de la microglia), este proceso inicial
es conocido como M-tropismo.
la gp120 se une a un segundo receptor, una quimioquina receptora de transmembrana-7
unida a la proteína G, CCR5 presente en los macrófagos y linfocitos T activados.
En una fase posterior de la enfermedad el virus muta y la gp120 se une a CD4 y distintos
correceptores de quimioquina, CXCR4 presente en los linfocitos T, naive t (linfocitos T
inmaduros) otros linfocitos T cooperadores. A este proceso se le conoce como T-
tropismo.
 Las quimioquinas son pequeños péptidos que estimulan la respuesta inflamatoria y la

quimiotaxis. Deficiencia en los correceptores de quimioquinas generar resistencia a la
infección por VIH.
2. La unión al receptor de quimioquinas pone en contacto a la envoltura vírica y la
membrana plasmática de la célula y hace posible que el gp41 interaccione y favorezca la
fusión de ambas membranas.
3. La fase precoz del proceso de replicación se inicia tras la introducción del virus en el
citoplasma de la célula.
La transcriptasa inversa codificada por el gen pol tiene dos unidades catalíticas: la
ribonucleasa H y la polimerasa. La polimerasa , utiliza el ARNt del virion como cebador
para sintetizar un ADN complementario de cadena positiva, quedando una doble hélice
de ARN-ADN (la cadena de ARN inicial del virion es trascrita a una cadena de ADN pero
permanecen unidas), luego actúa como ribonucleasa H, degrada el genoma de ARN
(separa el ARN de la cadena de ADN anteriormente formada quedando esta cadena sola) y
luego la polimerasa completa la hebra de ADN negativa formando una cadena de ADN
positiva, conformando una doble hélice de ADN (ADN complementario).
4. Durante la síntesis de ADN del virion (provirus) se duplican las secuencias de cada
extremo del genoma (U3 y U5) lo que introduce secuencia de LTR en las secuencias de
LTR existente en ambos extremos.
este proceso crea las secuencias necesarias para la integración, además de crear
secuencias potenciadoras y promotoras en el interior de LTR para la regular la
transcripción.
La transcriptasa inversa es muy propensa a cometer errores, debido a la inestabilidad

genética del VIH, causando la aparición de nuevas cepas del virus durante la evolución de
la enfermedad en una persona, propiedad que puede alterar la patogenia del virus y
favorecer la elusión de las defensas inmunitarias.
5. El ADN complementario bicatenario se introduce en el centro vírico (núcleo de la célula)

y se inserta en el cromosoma de la célula huésped con ayuda de una enzima codificada
por el virus, la integrasa.
la integración requiere de proliferación celular. Aunque el ADNc del VIH puede
permanecer en el núcleo o en el citoplasma en una forma circular no integrada de ADN
hasta que la célula este activada.
6. Después de la integración, comienza la fase tardía de la replicación. El ADN es transcrito
como un gen celular por parte de la polimerasa de ARN II de la célula huésped. Luego se
da la transcripción del genoma produciendo un ARN gran longitud, el cual se procesa para
producir moléculas de ARNm que tienen las secuencias para codificar gag, pol, env.
7. Los transcritos completos del genoma completo se pueden ensamblar en nuevos viriones.
8. La asociación de dos copias del genoma a moléculas celulares de ARNt estimula la salida
del vririon por gemación.
9. Tras la adquisición de la envoltura y la liberación de la célula, la proteasa vírica degrada
las poliproteinas gag y gag-pol para producir la transcriptasa inversa y formar el centro
del vririon.
La replicación dependerá de: la magnitud de la metilación del ADN vírico, de la tasa de

crecimiento celular y la capacidad de la célula para reconocer secuencias potenciadoras y
promotoras de la región LTR.
La estimulación de la célula ya infectada por VIH, por citoquinas o mitogenos de otras
infecciones genera factores de transcripción que se unen a LTR y activan la transcripción del
virus.
La capacidad de una célula para trascribir los genomas retro víricos, la predispone a la
infección por este e influye en la determinación del tropismo tisular del virus.
La replicación del VIH esta mediada por seis productos genéticos accesorios:
 Tat: Transactivador de la transcripción de los genes víricos y celulares.
 Rev: Regula y promueve el transporte de ARNm vírico hacia el citoplasma
 Nef: Reduce la expresión de CD4 de la superficie celular y las moléculas del complejo principal
de histocompatibilidad de clase I, altera las rutas de señalización de los linfocitos T, regula la
citotoxicidad del virus y es necesaria para mantener una carga viral elevada.
 Vif: Estimula el ensamblaje y la maduración, se une a una proteína celular antivírica con el fin
de impedir hipermutaciones en el ADN complementario vírico y favorecer la replicación del
virus en células mieloides y otras.
 Vpu: Reduce la expresión de CD4 de la superficie celular y estimula la liberación del virion.
 Vpr (vpx en VIH-2): participa en el transporte del ADNc hacia el núcleo y en la replicación
vírica en las células en fase estacionaria, detiene el ciclo celular en la fase G2, lo cual
constituye la fase óptima para la replicación de VIH.
Las poliproteínas traducidas a partir de los ARNm gag,gag-pol y env se sintetizan como
poliproteinas y después de escinden para dar lugar a proteínas funcionales.
Las glucoproteinas víricas se sintetizan, se glucosilan y procesan en el retículo endoplásmico y el
aparato de Golgi, luego se degradan para formar una fracción transmembrana y subunidades
extracelulares de las proteínas de unión vírica.
Ciclo de replicación del VIH
Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH)
VIH 1: Tiene 4 genotipos M (es el principal y más abundante, además) N O P,
VIH- 2 se designa de la A-F, se dividen en función a los genes env y gag que determinan las
antigenicidad y reconocimiento inmunitario de las proteínas de la capside (gp 120).
Patogenia e inmunidad
El principal factor de patogenicidad es el tropismo por las células mieloides y linfocitos CD4, por
tanto, en la infección por VIH esta población diezma y las funciones cooperadoras y de respuestas
de hipersensibilidad de tipo retardado de la respuesta inmune se ven alteradas.
Vía de entrada: generalmente por contacto sexual el virus entra en contacto e infecta el tejido
linfoide asociado mucosas, en los estadios iniciales de la infección están mediados por los virus
M-trópicos, que se unen a CD4 y al receptor CCR5 (los individuos con alteración de CCR5 son
inmunes contra la infección de VIH; este es la diana de los antiretrovirales) de las células
dendríticas, otras células del linaje de los monocitos-macrófago, TH1, L de memoria y otros CD4
de memoria. Sobre las CD (células dendríticas) puede permanecer el virus a través de la lectina
DC-SING, las células pueden infectarse: cuando el virus se une a ellos o cando se unen con una CD.
Las células pluripotenciales hemayopoyeticas se infectan de forma persistente y son un gran
reservorio y medio de transporte del VIH fenómeno denominado caballo de Troya.
La Gp120 es una proteína de la capside codificada por el gen env que genera un virus M trópico
(R5), su mutación ocasiona un virus T trópico (virus X4) el cual se liga a CD4 y el receptor de
quimioquinas CXCR4. virus puede tener ambos tropismos (virus R5X4). el cambio de preferencia
por el receptor CXCR4 se relaciona con un estado avanzado de la enfermedad.
La disminución de LTCD4 se debe a:
 Citolisis directamente inducida por el VIH

 Citolisis inmunitaria medida por activación de LT citotóxicos
 Activación crónica en respuesta a la estimulación antigénica inducida por el VIH (que lleva
a una diferenciación rápida que genera acortamiento de la vida del linfocito).
La inhibición de los LT que expresan CCR5 genera una disminución de los LT CD4 del tejido linfoide.
Entre los síntomas del SIDA se encuentran: aumento de la liberación del virus, aumento de los
virus T-tropicos y disminución de LT (porque expresan CD3).
El VIH índice efectos citoliticos a los LT, mediante:
 Aumento de la permeabilidad de la membrana plasmática

 Formación de sincitios
 Inducción de apoptosis por acumulación de copias no integradas de ADN circular en el
genoma del LT CD4 no permisivo
Proteína Nef: ayuda a la progresión desde VIH hasta la fase SIDA, paciente con mutación de la
NEF no desarrolla SIDA (paciente sin progresión).
Inmunidad: se generan Ac contra Gp120, los cuales envuelven el virus, a pesar de esto el virus
sigue siendo infectante y al estar recubierto por Ac neutralizantes facilita la entrada a
Macrófagos. Los LT CD8 destruyen las células infectadas mediante acción citotóxica directa y
producen factores que suprimen la replicación viral y la unión al correceptor. Pacientes con HMC
como b27 y B57 unen (presenta) con mayor preferencia los péptidos virales de modo que las
células infectadas se convierten en diana principal para la destrucción por LT CD8 y gracias a esta
destrucción los pacientes son más resistentes a infección por VIH. El número de LT CD8 disminuye
en paralelo con los LT CD4.
 Escape del sistema inmune:

 Mutación: genera cambio de antigenicidad y por tanto escape de Ac.
 Infección de LT CD4: y por tanto alteración todo del sistema inmune.
 Infección de LTCD4 y macrófagos: Que son células privilegiadas del sistema inmune.
 Infección en tejidos privilegiados por el sistema inmune: sistema nervioso y genital.
Progresión de la enfermedad: ocurre de forma paralela la disminución de LT CD4 y aumento de la

carga viral.
1) Destrucción de LT CD4 de GALT que expresan CCR5 del intestino

2) Fase aguda que genera 10 a la 7 copia por ml de plasma.
3) Periodo de latencia: el número de copias en sangre disminuye, pero la replicación
continua en los ganglios linfáticos, o en estado de latencia en los macrófagos, CD, LT y
Células pluripotenciales.
4) Estado avanzado: las concentraciones de CD4 disminuyen mucho, la concentración de
virus T linfotropo aumenta en sangre, disminuyen las células CD8 y el paciente queda
inmunosuprimido.
El papel de Los LTCD4 y de la respuesta de hipersensibilidad retardada (HTR) no genera inducción

a la respuesta inmune a causa de la infección vírica. Normalmente los LT CD4 generan citoquinas
que activan CD8, NK, macrogafos y neutrófilos, cuando no hay linfocitos CD4 o son
funcionalmente deficientes (por debajo de 200) la respuesta inmunitaria especifica del
Ag se alteran y las humorales no tienen control. Los CD4 generan producción de IL 17 E IL1
responsables de activar a fagocitos, por tanto, una deficiencia de CD4 genera deficiencia de IL1 E
IL 17 que no induce respuesta de los fagocitos ante microorganismo comunes y por tanto el
establecimiento de enfermedades oportunistas. La baja de CD8 que acompaña a los CD4 conduce
a un aumento de la infección por virus latentes como virus de la leucoencefalopatia multifocal
(LEMF) por poliomavirus, virus del herpes simple y varicela zoster, Citomegalovirus y Epstein Barr
además del sarcoma de Kaposi.
La inmunodepresión genera afección neurológica por infección de las microglías que generan
sustancias citotóxicas y quimio tácticas que generan procesos inflamatorios y muerte neuronal.
Epidemiologia
Virus de distribución mundial que procede del

virus de la inmunodeficiencia de los chimpancé,
su distribución está relacionada con:
 Migración desde zonas rurales a zonas

urbanas
 Aceptación cultural de la prostitución
 Uso de jeringas contaminadas
Distribución geográfica
VIH-1: todo el mundo, el mayor número de casos de SIDA se encuentra en África subsahariana.
VIH-2: es más frecuente en África occidental, pero puede estar en todo el mundo, causa un
síndrome similar al SIDA, pero menos grave.
Los sobrevivientes de muy larga duración se relacionan a:
 Infección por cepas de VIH deficientes de Nef.

 Mutación del correceptor CCR5
 Mutación de HLA
Transmisión: Se encuentra en sangre, en semen, y secreciones vaginales, las infecciones

asintomáticas han favorecido su transmisión sexual y por hemoderivados. También es posible la
transmisión vertical.
Población de máximo riesgo:
 Personas sexualmente activas (hetero y homosexuales)

 Drogadictos por vía parenteral y sus parejas sexuales
 Recién nacidos de madres positivas.
 Afroamericanos e hispanos.
I. Coito vaginal: abundante

II. Parenteral: la más abundante, (principal vía de transmisión),
III. Coito anal: es una vía muy eficaz.
IV. Agujas de tatuaje y tinta infecta: poco común
V. Trasplantes: antes, porque ahora se generan cribado y la refrigeración del tejido o calro
prolongado.
VI. Iatrogénico: los profesionales de la salud que entran en contacto con un fluido corporal
contaminado contraen la infección en menos del 1% de las ocasiones.
VII. Vertical: Intrauterina, interplanetaria, periparto, leche materna.
VIII. VIAS QUE NO provocan infección: contacto directo.
Enfermedades clínicas: Inicia con una infección asintomática con progresión hasta una
inmunodepresión profunda denominada SIDA.
I. Fase aguda: se presentan de 2 a 4 semanas tras la infección con sintomatología gripal o

de moonucleosis, meningitis aséptica o exantema, la sintomatología se debe a la
respuesta de los LT a una gran invasión de las células presentadoras de Ag, los síntomas
aparecen de 2 a 3 semanas.
II. Periodo asintomático: que puede presentarse con una linfadenopatia generalizada
persistente (el virus se está multiplicado en los ganglios), la susceptibilidad a infecciones
que normalmente son controlables por L, macrófagos activados etc, son indicadoras de
una debilidad del sistema inmune, los síntomas iniciales cuando las células se encuentran
por debajo de 350. SIDA recuentos de L bajo de 200 y 75.000 copias en sangre e implica la
aparición de:
1. Linfadenopatia y fiebre: acompañados de adelgazamiento y debilidad, diarrea, sudoración
nocturna y diarrea, puede persistir mucho tiempo. Si el adelgazamiento es muy severo se
denomina caquexia por VIH
2. Infecciones oportunistas: Principalmente pneumocystiis giroveci que causa neumonía,
candidiasis bucal, toxoplasmosis cerebral, meningitis cryptococccica, histoplasmosis y
coccidiodomicosis diseminada, complejo mycobacterium avium, LEMP, leucoplaquia
vellosa, tuberculosis, tuberculosis extrapulmonares, diarrea asociada a shiguella y
campylobacter, criptosporidios, otras mycobacterias.
3. Neoplasias malignas: sarcoma de Kaposi (Herpes simple 8), linfoma primario de cerebro,
neoplasias no hodking, además de linfomas asociados al virus de Epstein bar.
4. Demencia: generado por: 1) infección del VIH a las células del SNC 2) Infección por
patógenos oportunistas, se genera una disminución de la capacidad intelectual de forma
progresiva.
Diagnostico Con el objetivo de: 1). Identificar infectados, 2). Identificación de portadores que
pueden transmitir la enfermedad. 3). Para realizar seguimiento la enfermedad y confirmar el
diagnóstico del SIDA. 4). Valoración de la eficacia del tratamiento. Se puede realizar mediante:
 Serología: se basa en la detección de Ac contra el VIH lo cuales tardan en producirse de 4

a 8 semanas normalmente, aunque un gran porcentaje tarda 6 meses, por los que no
identifican a los infectados recientemente. Mediante ELISA o pruebas de
hematoaglutinacion, para confirmar el dx se usa Western Blot la cual detecta Ac contra la
p24 y p31, gp 120-Pcr
 Detección genómica: mediante PCR se detecta la cantidad ADN vírico, después de que la
transcriptasa reversa ha convertido el ARN en ADN, gran utilidad para monitorear la
progresión de la enfermedad y la eficacia del tratamiento.
 Estudios inmunológicos: recuento de LT CD4 a partir de los cuales se diagnostica e inicia
el tratamiento, además de la proporción CD4/CD8 BAJA.
 El hallazgo de P24, ARN o enzimas retrotranscriptasa indica la infección temprana o muy
tardía.
Tratamiento, prevención y control.
Antivirales:
 Fusión - penetración: inhibición del proceso inicial de fusión de la membrana celular y la
envoltura vírica por parte de un péptido que inhibe la acción de la molécula gp41 evita la
infección de la célula.
 Análogos de nucleosidos inhibidores de la trancriptasa inversa: la inhibición de la
transcriptasa inversa impide el comienzo de la replicación vírica al inhibir la síntesis de
ADN. Lo hacen mediante análogos de nucleósidos como
(acidotimidina,didesoxiinosina,didesoxicitidina) son fosforilados por enzimas celulares y
son incorporados al ADNc en formación por la transcriptasa inversa para interrumpir la
síntesis de esta molécula.
 Inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa: inhiben mediante otro mecanismo
no muy conocido ejemplo: nevirapina.
 Inhibidores de proteasas: bloquean la morfogenia del virion inhibiendo la escisión de las
poli proteínas gag y gag-pol.
El tratamiento antirretroviral es recomendado en:

 Personas asintomáticas o moderadamente sintomáticas
 Personas con recuento de linfocitos inferiores a 500/ml
 Mujeres embarazadas infectadas con el propósito de reducir la probabilidad de
transmisión del virus al feto.
Control de la infección: las superficies contaminadas se deben desinfectar con

lejía domestica al 10%, etanol o isopropanolol al 70%, glutaraldehido al 2%,
formol al 4% o agua oxigenada al 6%. En cuanto a la ropa para inactivar el VIH
basta con lavarla con agua caliente con detergente.
HEPATITIS A EXPOSICIÓN
HISTORIA:
 Hipócrates fue el primero en describir la existencia de ictericia epidémica en el año 400 a. C.

 Desde entonces hasta la Segunda Guerra Mundial se desconocía que los virus eran la
principal causa de enfermedad hepática.
 1947, Mc Callun propone el término de VHA diferenciándolo de la VHB sérica. Las epidemias
de hepatitis infecciosa adquirida por alimentos y agua contaminados se relacionaron con el
(VHA).
 En 1967, descubrimiento del antígeno Australia por Blumberg y cols, en ese mismo año,
fueron hechos destacados que propiciaron un aumento fundamental en nuestro
conocimiento de la hepatitis viral.
 En 1973, Feinstone y cols, detectaron VHA en heces mediante la técnica de
inmunomicroscopia electrónica.
 Con posterioridad, se identificó el VHA como una partícula de 27 nm semejante a un
enterovirus.
 Se desarrollaron pruebas específicas de fijación del complemento y de inmunoadherencia de
anticuerpos.
INTODUCCIÓN:
 Los virus hepatotropos son un grupo de patógenos diversos que comparten una capacidad
común de provocar inflamación y necrosis hepáticas.
 El término hepatitis viral suele referirse a una enfermedad causada por los cinco virus
hepatotropos, bien caracterizados, que se dividen en los grupos entérico y parenteral, según
su modo de transmisión. (VHA) se transmiten por vía entérica de forma fecal-oral.
 La hepatitis viral aguda puede ser asintomática la cual se reconoce por la detección de una
elevación de las pruebas de función hepática y la identificación demarcadores serológicos de
infección viral (indicada por elevación de los niveles de aminotransferasas), sintomática con
o sin ictericia, subfulminante o fulminante.
 La mortalidad en la infección aguda por VHA también es directamente proporcional a la
edad de la persona infectada.
 La hepatitis viral aguda puede dividirse en las siguientes categorías generales: Evolución
cronológica de la infección.
 En la hepatitis viral aguda puede encontrarse bradicardia, si el paciente presenta una ictericia
considerable. La bradicardia se correlaciona con el nivel de bilirrubina sérica y se atribuye a
los efectos de las sales biliares sobre el nodo sinoauricular.
GENERALIDADES:
 La hepatitis A, que a veces se conoce como hepatitis infecciosa:
1) esta provocada por un picornavirus, un virus de ARN
2) Se transmite por vía fecal-oral
3) Tiene un periodo de incubación de aproximadamente 1 mes, tras el cual aparecen
bruscamente síntomas de ictericia
4) No provoca una afección crónica del hígado
5) Rara vez da lugar a un cuadro mortal
 El VHA es la causa más frecuente de hepatitis viral en todo el mundo y es una de las
enfermedades de declaración obligatoria más notificada en Estados Unidos.
 El VHA es estable en medio ácido, resistente a diferentes sustancias químicas y al calor.
ESTRUCTURA:
“HEPATITIS A EXPOSICIÓN” Realizado por Daniela Castro Becerra, Universidad de Caldas. 2016
 Cadena positiva de ARN monocatenario lineal sin envoltura, está rodeada de una cápside
icosaédrica de aproximadamente 27-32 nm de diámetro, es esférico y pequeño.
 Tiene una cápside icosaédrica posee 12 vértices pentámericos, cada uno de los cuales se
compone de cinco unidades protomericas de naturaleza proteica.
GENOMA:
 El genoma del VHA es un ARN lineal de sentido positivo y cadena sencilla.
 La poliproteína se divide en tres dominios funcionales principales:
- P1: codifica las proteínas de la cápside viral.
- P2 y P3: codifican las proteínas no estructurales, incluidas la ARN helicasa, proteasa y la
ARN polimerasa.
 Los protomeros constan de cuatro polipéptidos de virion (VP1 a VP4).
- VP2 y VP4 proceden de la escisión de un precursor, el VP0.
- VP4 confiere solidez a la estructura del virion, pero no se genera hasta que el genoma se
ha incorporado a la cápside.
 El genoma del VHA tiene una proteína VPg (proteína vírica ligada al genoma, su función en
el empaquetamiento del genoma en la cápside y el inicio de la síntesis del ARN vírico) unida
al extremo 5’ y una secuencia de poliadenilato unida al extremo 3’ (potencia la infectividad
del ARN)
EPIDEMIOLÓGIA:
 Las regiones con alta endemia son el continente africano, Asia central, Sur América y
América Central; y los países como Siberia y el resto de Europa oriental presenta zonas de
endemia intermedia; podemos inferir con esto que los países en vía de desarrollo o
subdesarrollados son los más afectados, debido a la falta de un sistema de salubridad bien
establecida y de normas de higiene personal deficientes.
 Colombia tiene un patrón de endemicidad intermedia, con un número de casos elevado en
mayores de 15 años, alta frecuencia de brotes y mayor número de muertes por falla hepática
fulminante en este grupo de edad.
 Se transmite con rapidez entre las personas que tienen un contacto estrecho prolongado, en
escuelas, hospitales y campamentos militares. La infección sexual y por contacto doméstico
con una persona que tenga una infección aguda por VHA es uno de los factores de riesgo
más frecuentes.
 Un tercio de los casos reportados por esta infección ocurre en niños; sin embargo, esto se
considera un subregistro, ya que en estas edades la sintomatología es nula o mínima; la
población más afectada es la comprendida en las edades de 5 a 14 años.
 El sexo masculino se afecta un 20% más que el femenino.
 Estudios internacionales han demostrado que incluso, dentro de una misma área geográfica
cuando varían las condiciones higiénicas sanitarias, económicas y socioculturales, el
comportamiento serológico de la población no es igual.
Patrón de prevalencia:
 Gust en 1993 reportó en su trabajo los patrones epidemiológicos.
 Patrón 1. Aquel característico de regiones endémicas donde aproximadamente el 90% de
la población mayor de diez años es inmune.
 Patrón 2. Países en vías de desarrollo, generalmente toda la población adolescente y
adulta joven son inmunes entre un 80% a 85%.
 Patrón 3. Típica de países desarrollados, los anticuerpos protectores predominan en la
población adulta en más del 70%.
Patrón epidemiológico:
 Reservorio: es el hombre, aunque se han demostrado en primates no humanos.
 Mecanismo de trasmisión: Vía fecal oral, su trasmisión se asocia a:
1) Deficientes condiciones higiénico sanitarias como es el suministro inadecuado de agua potable,
fecalismo al aire libre, pobre higiene personal, manipulación de alimentos por individuos in-
fectados.
2) Contactos íntimos con sujetos infectados (hacinamientos, guarderías, penitenciarias, asilos)
3) Otros factores de riesgo menos importantes son los viajes a zonas endémicas, la drogadicción,
homosexualidad (en los casos que se practica el sexo oral - anal y anal-digital)
 Periodo de transmisibilidad: este virus se excreta por la bilis y está presente en las heces de
los pacientes infectados al final del período de incubación y los primeros días después de la
aparición de los síntomas.
 Periodo de incubación: varía de 2 a 6 semanas con una media de 30 días.
 Susceptibilidad: los anticuerpos adquiridos por la exposición al virus confieren inmunidad
de por vida.
REPLICACIÓN:
1. Las proteínas VP1 situadas en los vértices del virion contienen una estructura en forma de
cañón a la que se une el receptor. El punto de unión está protegido de la neutralización por
anticuerpos.
2. La proteína VP4 se desprende y el virion se debilita.
3. Se inyecta el genoma directamente a través de la membrana por un canal creado por la
proteína VP1 en uno de los vértices del virion.
4. El genoma se une directamente a los ribosomas a pesar de la ausencia de una estructura de
cabeza en el extremo 5’.
5. Los ribosomas reconocen un bucle interno exclusivo del ARN del genoma, que también se
encuentra presente en algunos ARNm celulares.
6. Después de 10 o 15 minutos desde el comienzo de la infección, se sintetiza una poliproteína
que contiene todas las secuencias proteicas del virus. Esta poliproteína es degradada por las
proteasas víricas que codifica. La polimerasa vírica de ARN dependiente de ARN crea un
molde de ARN de cadena negativa a partir de la cual se pueden sintetizar nuevas moléculas
de ARNm/genoma. La cantidad de ARNm vírico presente en el interior de la célula aumenta
rápidamente y puede alcanzar 400.000 moléculas de ARN vírico por célula.
A medida que se replica y transcribe el genoma vírico, las proteínas estructurales VP0, VP1 y VP3 se
escinden de la poliproteína por acción de una proteasa codificada por el virus, y se ensamblan en
subunidades. Cinco subunidades se agrupan en pentámeros, y 12 pentámeros se unen para formar
una procápside. Tras la inserción del genoma, la VP0 se divide en VP2 y VP4 para completar la
cápside. Se pueden producir hasta 100.000 viriones por célula, los cuales se liberan como
consecuencia de la lisis celular. Todo el ciclo de replicación puede durar solo 3-4 horas.
PATOGENIA:
 El VHA se ingiere y es probable que llegue a la circulación sanguínea a través del
revestimiento epitelial de la bucofarínge o los intestinos para alcanzar su objetivo, las células
parenquimatosas del hígado.
 El virus se replica en los hepatocitos y en las células de Kupffer
 En estas células se producen virus que después se secretaran con la bilis y desde ahí llegaran
a las heces. El virus se elimina en grandes cantidades con las heces, aproximadamente 10 días
antes de que aparezcan síntomas de ictericia o se puedan detectar anticuerpos.
 A pesar de que el interferón limita la replicación vírica, se necesitan los linfocitos citolíticos
naturales y los linfocitos T citotóxicos para destruir las células infectadas.
 Los anticuerpos, el complemento y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
también facilitan la eliminación del virus y la inducción de la inmunopatológia.
 La ictericia, resultado de las lesiones hepáticas, aparece cuando se pueden detectar las
respuestas inmunitarias celulares y humorales frente al virus.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS:
 Inaparente: Pacientes que no presentan síntomas y que solo se reconoce la enfermedad a
través de la detección de diferentes anormalidades por haber estado expuestos a la
enfermedad y sometidos a vigilancia. En estos casos pueden verse las transaminasas
elevadas.
 Clásica:
- Fase de incubación, desde la adquisición de la infección hasta el momento de los primeros
síntomas. (pocas semanas hasta 6 meses
- Fase preictérica: En la gráfica se observa que a la 2da semana cuando aún está el paciente
en la etapa de incubación y por lo tanto no presenta ningún síntoma, ya comienza a
aparecer el VHA en las heces, lo que hace al paciente un foco de infección en potencia y
un peligro para las personas que lo rodean.
Prodrómos: etapa la cual va desde la 3ra semana en donde termina la fase de incubación
hasta el inicio de la 4ta semana donde comienza la ictericia.
Síntomas generales como:
 Astenia
 Nauseas
 Vomito
 Artralgias
 Mialgias
 En ocasiones fiebre
 Aberración al alcohol y al cigarrillo
Aquí es donde se da la mayor excreción del VHA en las heces y al final de esta etapa comienza a
decrecer la concentración de virus en la materia fecal.
- Fase ictérica, la ictericia puede aparecer con una gravedad variable y durar de unos pocos
días. Suele estar precedida de coluria, que refleja la bilirrubinemia originada por la
concentración creciente de bilirrubina conjugada sérica. El prurito (40% de los pacientes
ictéricos) suele ser leve y transitorio, a menos que exista colestasis, como suele ocurrir en
la infección por VHA. Acs que indican infección aguda de tipo IgM (IgM anti VHA)
alcanza su nivel máximo y comienza a disminuir para desaparecer alrededor de las doce
semanas de evolución de la enfermedad.
- Fase de convalecencia, desde la desaparición de los síntomas hasta la total recuperación
clínica, bioquímica y serológica, suele ocurrir de 1 a 4 semanas incluye la disminución
progresiva de las transaminasas, y la aparición de anticuerpos protectores de tipo IgG
(IgG anti VHA)
 Formas atípicas:
- Colestásica: Se caracteriza por una ictericia de tipo obstructiva, severa, acompañada de
prurito, coluria. Elevación marcada de la bilirrubina, fosfatasa alcalina.
- Recidivante: Las formas bifásicas, polifásicas, después de un periodo inicial de hepatitis
aguda (3 a 5 semanas) persistencia de IgM anti VHA positivo en todo el curso evolutivo.
 Hepatitis prologada: Recuperación lenta, desaparición de los síntomas y signos muy lenta,
persisten enzimas hepáticas elevadas después de 3 meses con el paciente libre de síntomas.
DIAGNOSTICO:
 Acs anti-VHA se detectan 5-10 días antes del inicio de los síntomas.
 Al principio, los Acs son IgG e IgM.
 Tras 3-12 meses la IgM desaparece del suero y persiste la IgG, que confiere inmunidad de
por vida.
 Se han autorizado dos pruebas serológicas para la detección de estos anticuerpos:
1) IgM anti-VHA
2) Anti-VHA total (IgM e IgG).
 El diagnóstico de infección aguda por VHA se realiza al encontrar IgM contra la proteína
de la cápside del VHA en una persona con síntomas o signos bioquímicos de hepatitis,
como lo son aumento de aminotransferasas, bilirrubina conjugada elevada, elevación de la
fosfatasa alcalina.
 En la mayoría de los pacientes, la IgM anti-VHA disminuye a concentraciones indetectables
en los 6 meses posteriores a la infección.
TRATAMIENTO:
 Inmunoprofilaxis:
- Pasiva: La administración de gammaglobulina humana es capaz de atenuar o prevenir
la infección en personas seronegativas siendo más efectiva cuando se administra en la
primera semana del contagio, sus indicaciones son precisas:
1. Preexposición: Se reserva para personas que viajan a zonas endémicas altas.
2. Posexposición: Se aplica una dosis única a contactos familiares, contactos sexuales con
infectados, epidemias en áreas cerradas (colegios, penitenciarias, pensiones y otras
instituciones cerradas)
- Activa: La vacuna puede ser con virus inactivados o atenuados, no se recomienda su uso
masivo, se aplica 1 ml intramuscular en 3 dosis. No se ha determinado con exactitud la
duración del estado de inmunidad que ofrece esta inmunización. La vacunación ha
demostrado una eficacia de protección reportada entre 94 a 100%.
Virus de la Hepatitis B
(Es la principal causa de hepatitis crónica, cirrosis,

carcinoma hepatocelular); En la fase aguda las
infecciones oscilan desde la hepatitis asintomática
hasta una forma ictérica, incluida la hepatitis
fulminante. En la forma crónica el espectro de la
enfermedad varía desde el estado de portador sano y
asintomático, hasta una enfermedad hepática
progresiva que culmina con secuelas de hepatopatía
terminal como la cirrosis y el CHC.
Características del virus
 No se ha podido cultivar el virus, pero se conoce lo suficiente de su ciclo viral para que los antivirales
controlen su replicación
 los determinantes de la inmunidad protectora han facilitado el uso de una vacuna muy eficiente que
previene el estado de portador crónico.
 su ADN es parcialmente bicatenario, circular con 3200 kilobases, el hecho de ser bicatenario
representa la síntesis incompleta del ADN viral durante la morfogenesis
 una de las características específicas de la infección es la producción de partículas subvirales de
HBsAg, además de partículas virales completas. Estas partículas circulan en la sangre y permiten hacer
el dx utilizando ELISA o RIA (radioinmunoanalisis).
(El HBsAg es el componente viral de la estructura

lipoproteica) que mantiene en su interior una zona
central donde se encuentra el genoma del ADN viral y
la polimerasa codificada por el virus.
la nucleocapside o nucleo (core) está constituida por

el Ag core (HBcAg)
las partículas HBsAg carecen de genoma y por tanto

no son infecciosas, está constituido por 3 formas de
polipeptido del Ag de superficie y por lípidos de la
membrana del hepatocito.
Por su alta inmunogenicidad las particulas purificadas del HBsAg (pueden ser usadas como vacuna). El
HBsAg induce la aparición de Ac neutralizantes que protegen frente a la re infección. Sin embargo, en
altas concentraciones pueden ser útiles para la adsorción de Ac neutralizantes y por tanto para la
protección del virus frente a las defensas del huésped.
Resumen “Virus de la Hepatitis B”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima edición, 2012
Elsevier España, S.L. Realizado por Laura Quintero Patiño, Universidad de Caldas. 2016.
Unión, entrada y hepatotropismo
Infecta principalmente a hepatocitos (también se ha encontrado en linfocitos), pero no se sabe si se

puede replicar en ellos, sin embargo, se pueden detectar VHB infecciosos en los linfocitos convirtiéndolos
en segundos reservorios.
no se conoce el receptor específico en el hepatocito (esto explica el hepatotropismo estricto), aunque se

citan como posibilidades la endonexina, la carboxipeptidasa y las apolipoproteinas séricas; pero no
cumplen todos los criterios.
hay pruebas de que la entrada en los hepatocitos puede ser un proceso en varios pasos que implique
unión a proteoglucanos de heparan sulfato, seguido de un paso muy específico para el VHB.
Los viriones (partículas estructurales del virus) al unirse a la superficie celular introducen partículas de la
nucleocapside en el citoplasma, y éstas se dirigen al núcleo a través del complejo de poro nuclear; allí el
ADN madura y se convierte en ADN circular de doble cadena cerrada covalentemente (CCC).
La especificidad hepática aparte de lo del receptor también se demuestra a través de la expresión génica
viral, que está controlada en gran parte por los promotores y los potenciadores.
Genoma viral
Utiliza estrategias de transcripción y traducción específicas para maximizar la limitada capacidad de

codificación de su genoma (es pequeño).
 Su genoma se localiza en los viriones

 codifica 4 marcos de lectura abierta (ORF) superpuestos:
1. S para el gen del Ag de superficie HBsAg
2. C para el gen de la nucleopcapside (core) y del Ag e
(HBcAg y HBeAg respectivamente)
3. P para el gen de la polimerasa
4. X para el gen HBx
El ORF del Ag de superficie contiene tres codones de iniciación intramarco desde los que se sinttizan los
polipeptidos del HBsAg pequeño o principal (S), intermedio (M) y grande (L) según su peso molecular
Las partículas subvirales están constituidas por polipeptidos S y M con (poca o nula presencia de L)
la partícula Dane que representa el virus completo contiene las 3 formas de HBsAg
El polipeptido L contiene el dominio de reconocimiento del receptor, por lo cual es necesario para unirse
al receptor hepatocitico no identificado. La ausencia de proteina L en las particulas subvirales (IMPIDEN
que éstas compitan con los viriones por los receptores celulares).
La región C (ORF) del core contiene 2 codones de iniciación
 Primer cordón ATG es el responsable de la síntesis de polipeptidos del HBeAg
 El segundo codón ATG actúa como codón de iniciación para el polipeptido del HBcAg
HBeAg es segregado por las células y se acumula en el suero como un Ag soluble con especificidad
inmuno lógica, (ACTUA COMO UN MARCADOR DE LA REPLICACIÓN VIRAL ACTIVA).
VHB se divide en 8 genotipos (A-H) basados en la diversidad genética de al menos el 8% del genoma
Distribución de los genotipos:
 A Norteamérica, Europa y partes de Africa

 B y C en Asia
 D oriente medio, la región mediterranea,
India, y partes de Africa
 E Africa
 F Sudamérica
 G y H aún no se sabe
El genotipo C se ha asociado a una enfermedad más grave, una seroconversión más lenta del
HBeAg comparado con el B y unas tasas más altas de CHC
Los genotipos A y B Son más sensibles al tratamiento con interferón alfa pegilado, que los
genotipos C y D
Transcripción
El genoma emplea una estrategia destacable para maximizar el uso de su limitado tamaño, con el fin de
producir proteínas con diferencias antigénicas
El ADN viral CCC en el núcleo actúa como sustrato para la transcripción viral y utiliza la polimerasa II (pol
II) del huesped para la síntesis de los transcritos virales.
La expresión de los genes C, S, P y X está regulada por 4 elementos promotores (S1p, S2p, Cp y Xp) y por
los elementos potenciadores I y II
El ARN pregenómico contiene señales de corte y empalme que permiten al mecanismo humano de corte
y empalme producir transcritos de ARN procesados de este modo.
El promotor preS-1 (S1p) dirige la síntesis de los transcritos que codifican el polipeptido grande de
envoltura (HBsAg L). Este promotor contiene sitios de unión para 2 factores de transcripción abundantes
en el hígado, (HNF-3 Y HNF-1 PRINCIPALES RESPPONSABLES DE LA ACTIVIDAD CON ESPECIFICIDAD
HEPÁTICA DE ESTE PROMOTOR).
El promotor pre S-2 (S2p) dirige la transcripción de múltiples moléculas de ARNm que codifican los
polipeptidos preS2/M Y HBsAg S en conjunto. Este promotor muestra especificidad hepática y está
controlado por el elemento potenciador II
El promotor S2p es más potente que el S1p por tanto hay un exceso de formas HBaAg respecto a las L
(preS-1) y M (preS-2). Esta Regulación es crucial para la síntesis de las concentraciones apropiadas de las
tres formas de proteína de superficie en el interior de la célula.
El promotor core /pregenómico (Cp) controla la expresión de 2 transcritos de longitud mayor que el
genoma que son:
 El ARN del prenúcleo (pre-C, de precore), es algo mayor y dirige la traducción del polipéptido
HBeAg
 ARN del núcleo o nucleocápside (C de core), es más pequeño y se utiliza para la traducción de las
proteinas de la nucleocápside y la polimeras
 Hay codón ATG de la polimerasa (TRANSCRIPTASA INVERSA)
Tras su traducción en polipéptidos de la nucleocápside, el ARN C empaqueta su propio ARN que va a

actuar como ARN pregenómico
El propotor Cp tiene sitios de unión a varios factores de transcripción abundantes en el hígado
La expresión génica global del VHB es regulado por el intensificador II junto con el potenciador I
El promotor X (Xp) regula la síntesis de los transcritos X, que se correlacionan con la presencia de niveles
similares de síntesis de proteína HBx en las células infectadas.
Los factores en el hígado que se unen al potenciador I regulan la biosíntesis de los transcritos X
Traducción
La traducción también utiliza estrategias para maximizar el limitado genoma del virus.
La región S contiene tres codones de traducción intramarco, desde donde se regula la síntesis de tres
polipéptidos del Ag de superficie diferentes (L/preS-1, M/preS-2 y S). La proteína S se denomina Ag de
superficie principal, pues representa el 85% del HBsAg producido por el virus.
El ARNm pre-C y C son traducidos en polipéptido e y core respectivamente
La preteina pre-C tiene una secuencia peptídica señal que dirige la proteína hacia la vía secretora del
retículo endoplásmico, luego se da la escisión del péptidoseñal y de otros residuos de aminoácidos del
extremo C terminal, lo que produce HBeAg, el cual se segrega y se detecta en el suero de los pacientes,
sirviendo entonces como MARCADOR DE LA REPLICACIÓN ACTIVA en la hepatitis crónica.
Se cree que la función del HBeAg es inhibir la expresión del receptor tipo toll 2 en hepatocitos y
monocitos, provocando disminución de la expresión de citocinas.
El HBeAg es prescindible en la replicación, pues en un defecto en la región pre-C igual se van a dar virus
tanto infectantes como patógenos.
El ARN C se traduce en HBcAg y en la polimerasa, aunque menos frecuente, los ribosomas sólo logran
traducir una proteína polimerasa cada 200-300 moléculas de polipéptidos core, pues se encuentra muy
adentro el codón iniciador y deben utilizar métodos para acceder a él ineficaces.
La proteína polimerasa del VHB representa 4 dominios:
 La proteína terminal (TP) representa la porción de la polimerasa que se une de manera covalente
a la cadena negativa del ADN
 La región espaciadora o de fijación: Conecta el dominio TP con la RT que contiene el dominio
catalítico para la polimerasa
 La transcriptasa inversa o reversa (rt): contiene la secuencia consenso YMDD característica, que
es la zona catalítica de la RT Y constituye un objeto destacado para el desarrollo de fármacos
 La ribonucleasa H (RNasaH): El dominio RT se continúa con el dominio RNasaH y tiene la función
del hidrólisis del molde de ARN pregenómico tras la transcripción inversa, en el interior de la
nucleocápside.
Replicación
El VHB es un virus ADN, pero su replicación tiene lugar a través de un intermediario de ARN (relación
hepadnavirus con retrovirus)
El VHB se amplifíca a través de la transcripción inversa de un intermediario de ARN en el interior de

las partículas subvirales de la nucleocápside en el citoplasma
El ARN pregenómico se convierte en un virión de ADN bicatenario:
1) Se inicia con la encapsidación del ARN pregenómico por parte del polipéptido de la
nucleocápside junto con la polimerasa.
2) La polimerasa del VHB se une al ARN pregenómico preferentemente en la copia 5’ de la horquilla

épsilon correspondiente a su propia molécula.
3) La interacción entre la señal épsilon del ARN pregenómico y la polimerasa junto con la
nucleocáside conforma un complejo de ribonucleoproteína
4) La cápside (core) del VHB se ensambla formando una partícula con capacidad replicativa
5) El dominio TP de la polimerasa actúa como cebador para el inicio de la transcripción inversa,

proceso llamado CEBADO DE NUCLEÓTIDOS O TRANSCRIPCIÓN INVERSA CEBADA POR PROTEÍNAS
6) La cadena positiva se extiende en longitudes variables para proporcionar ADN del VHB maduro
7) Se interrumpe la síntesis de la cadena positiva cuando se ha dado la maduración de las partículas
de la nucleocápside y cuando ha entrado al RE, lo que da lugar al empaquetamiento del ADN
genómico parcialmente bicatenario observado en los viriones de la hepatitis B.
8) La entrada al RE impide el acceso a las reservas citoplásmicas de desoxiribonucleótidos necesarias

para finalizas la síntesis del ADN
9) Las partículas maduras de la nucleocápside se enfrentan a 2 opciones
 Se introducen en el RE quedando empaquetadas en viriones con polipéptidos HBsAg y salen

por GEMACIÓN a través de la membrana en forma de partículas DANE
 Se introducen en el núcleo y aportan su ADN parcialmente bicatenario y repiten el ciclo de
replicación. Allí el ADN de los viriones se repara para producir moléculas de ADN CCC, que actúa
como sustrato para la síntesis viral de ARNm; es la forma estable del ADB del VHB que es más
resistente al tratamiento antiviral y a la respuesta inmunitaria del huésped.
Resumen:
 El ARN viral se usa como molde para la transcripción inversa

 El cebado protéico en el que participan los dominios TP y RT de la polimerasa viral
 Síntesis incompleta del ADN parcialmente bicatenario del interior de los viriones
Proteína HBx:
Necesaria para la replicación del virus, regula

la expresión génica viral y celular, interactúa
con componentes del huésped tales como los
factores de transcripción y los componentes
del mecanismo de transcripción basal, que
van a interactuar con el ADN.
 Se caracteriza por actuar como un

transactivador de la transcripción.
 Se localiza en el interior del citoplasma y
en las mitocondrias, e induce estrés oxidativo
por transducción de señales mediante calcio.
 Puede interceder en la lesión hepática
mediada por mitocondrias
 No se considera que sea directamente
oncogénica, pero es un posible contribuyente
pues activa factores de transcripción, eleva
los ERO e inhibe apoptosis
Morfogénesis y ensamble
El proceso de envoltura de la nucleocápside tiene lugar en el RE o en compartimentos intermedios entre

RE y Golgi. Las 3 formas de proteínas de superficie se sintetizan en el RE y participan en la morfogénesis
de los viriones.
El ensamblaje viral se inicia con la traducción del ARN C en proteínas de la nucleocápside y la polimerasa,
ahora la polimerasa se une a la señal localizada en la misma molécula funcionando como un pregenoma,
forma un complejo preensamblaje que inicia la asociación con la proteína de la nucleocápside.
La formación del virión se inicia con interacciones entre las partículas de la nucleocápside y tras su
gemación, se segregan mediante transporte vesicular atravesando las vías secretoras y llegando al
torrente sanguíneo
La proteína M es irrelevante para la morfogénesis, pero es importante para la infectividad
La proteína L es necesaria para la morfogénesis y su retención en un inicio de la vía secretora permite que
el proceso de ensamblaje sea eficaz
Hepatocitos esmerilados: son un fenotipo anatomopatológicos que se dan en la hepatitis CRÓNICA

por acumulación de partículas que contienen proteína M
Patogenia de la enfermedad:
No se han definido los mecanismos precisos de la hepatopatía crónica. La mayoría de los estudios sugieren
que el virus no ha tenido un efecto citopático directo sobre el hepatocito.
Varios estudios han demostrado que la hepatopatía mediada por VHB se inicia a través de la respuesta
inmunitaria celular y humoral específica frente al virus. En más del 95 % de los adultos
inmunocompetentes la respuesta inmunitaria es intensa, policlonal, y multiespecífica con aparición de
una HEPATITIS AGUDA AUTOLIMITADA que da lugar a la reducción de la carga viral y a la aparición de
una inmunidad humoral y celular de larga duración
La infección persistente se asocia a actividad necroinflamatoria desencadenando cirrosis.
Hepatitis aguda
La recuperación natural de la infección aguda por VHB depende de muchos componentes de las
respuestas inmunitarias CELULARES (NK, T NK, LT CD4, LT CD8 o CTL) específicos frente a el.
Los T NK y los NK contribuyen a la eliminación de virus mediante la producción de IFN- alfa/beta que
media e control no citopático de la replicación viral
Los LT CD4 están dirigidos frente a numerosos epítopos del interior del VHB, el HBc es el Ag
PREDOMINANTE reconocido por los L CD4 en la mayoría de los casos, por tanto estos L CD4 facilitan la
producción de Ac frente al HBsAg y se asocia a una respuesta enérgica y policlonal de LT CD8 capaces de
reconocer diferentes epítopos codificados por el genoma del VHB.
Las personas que eliminan el VHB de forma espontánea o por tratamiento con IFN, mantienen estas
intensas y aomplias respuestas CTL periféricas. Se genera memoria respecto a LTCD4 Y CTL a bajas
concentraciones de ADN persistente del VHB se ha mantenido hasta 23 años después de la infección,
pese a los marcadores de recuperación serológica.
Tanto los CD4 y los CTL contribuyen al control de la replicación viral de VHB mediante citólisis directa de
las células infectadas, y, sobre todo, a través de las citocinas que controlan la replicación viral
La respuesta de CTL aumenta en paralelo a la concentración de alanina aminotransferasa (ALT), es decir,
(concuerda con los conceptos de que la actividad de ctl es la responsable de la lesión hepática) y alcanza
su nivel máximo cuando comienzan a disminuir las concentraciones de ADN del VHB
La IgM anti-HBC es el primer Ac que se detecta y suele aparecer en el primer mes desde la aparición de
HBsAg y 1-2 semanas antes del aumento de ALT
 La disminución de IgM anti HBc y el aumento de IgG anti HBc se dan en la fase de convalecencia
Se desarrollan Acs contra el Ag de superficie HBs. CUANDO ÉSTE DESAPARECE, INDICANDO

RECUPERACIÓN. Estos Acs son una protección suficiente frente a la infección, tal como lo demuestra el
ÉXITO de las vacunas actuales
Los Acs frente al determinante “a” que es el epítoo predominante para los LB, (confieren inmunidad
frente a todos los subtipos de VHB).
La coexistencia de HBs y Acs anti-HBs se da en el 24% de los pacientes con infección crónica, se da por
una mutación en el gen S que evita la neutralización.
Hepatitis b crónica
 Puede deberse al fracaso de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas iniciales

 La presencia de HBe y la concentración viral en la madre son factores relacionados directamente
con la probabilidad de infección crónica en el lactante
 Los adultos inmonocompetentes que no pueden eliminar la infección aguda por VHB muestran
respuestas TCD4 y CTL menos intensas.
(En parte la evasión está determinada por factores genéticos del huésped, dado que las personas con
ciertos alelos del HLA parecen ser más susceptibles a la infección crónica. También influyen el tamaño del
inóculo inicial y la cinética del virus)
Es posible aislar LT CD4 Y CD8 con especificidad para el VHB en el hígado de los pacientes con infección
crónica, causando citotoxicidad, la cual es lo suficientemente intensa como para causar lesión hepática.
Carcinoma hepatocelular
Se produce en múltiples pasos:
 Focos de hepatocitos alterados, Nódulos displásicos (neoplásicos) y CHC de bajo y alto grado.
 Se caracteriza por presentar niveles distintos de diferenciación celular.
 Comparado con el VHB el VHM (en marmotas) es un hepatocarcinógeno más potente y el CHC
humano se asocia sobre todo a cirrosis, en la marmota esta asociación no es frecuente.
El 80% de los CHC asociados a VHB contienen el ADN viral integrado, la mayoría de los genes del VHB
aparecen truncados o inactivados a nivel de la transcripción
Frente a la replicación retroviral, la integración del ADN del VHB no es una parte obligatoria del ciclo
replicativo del virus, sino que puede actuar como un mutágeno de inserción
Tras la integración en el cromosoma de las células huésped, los elementos de control del ADN del VHB,
como los potenciadores o los promotores, pueden actuar en cis para activar un oncogen celular.
Las múltiples funciones del gen HBx en el CHC se han implicado en el proceso de la oncogénesis hepática,
como:
 la capacidad que tiene para activar factores de transcripción mediante la interacción física
directa
 la capacidad de modulación de vías de transducción de señal celular, o ambas, lo que modifica
el perfil de expresión génica de la célula huésped.
 Tiene efectos en la reparación del ADN y también posibilidad de causar una lesión oxidativa
directa en el ADN de la célula huésped al aumentar las concentraciones intracelulares de
especies reactivas de oxígeno
 La mayoría de los genes del virus en los tumores avanzados desaparecen, por tanto se considera
que tiene una función importante en la iniciación o promoción de la hepatocarcinogénesis.
El CHC asociado a VHB puede deberse a la división celular repetida asociada a la respuesta inflamatoria.
 Casi siempre se da en presencia de cirrosis, la cual es el resutado de años de inflamación y

reparación
 El estrés oxidativo prolongado puede dar lugar a tasas elevadas de mutación en los hepatocitos
infectados
El VHB sólo cumple la función aquí de la inducción a la lesión hepática, los acontecimientos
subsiguientes de deben a la respuesta inmunitaria del huésped.
Epidemiología
 Incidencia baja 0,1 al 2% en EE.UU, Europa Occidental, Canadá, Australia y Nueva Zelanda
 Incidencia intermedia 2 al 7% en Japón, Asia Central, Israel, Europa del Sur y del Este, Centroamérica
y Sudamérica.
Seroprevalencia superior al 8% (sureste asiático, China, Oriente Medio excepto Israel, Haití, República
Dominicana y África). En estas el VHB se adquiere con mayor frecuencia en la edad perinatal lo que
predispone a infección crónica 90% lo cual propicia un círculo vicioso porque estas personas van a
transmitir la enfermedad a compañeros de juegos, parejas sexuales futuras y si son mujeres a sus hijos.
En niños entre 1-5 años el riesgo de que una infección pregrese a crónica es del 10-20% y en adultos
inmunocompetentes del 5%
Los programas de vacunación en lactantes y la vacuna “de actualización” en niños mayores han disminuido
la incidencia de la infección
Las tasas más altas se encuentran entre los varones de 25-44 años. Del 20-40% de los portadores del VHB
en EEUU desarrollan secuelas graves. El número de portadores crónicos estimado en el mundo es de
400millones
Es la principal causa de CHC en todo el mundo, los portadores crónicos tienen un riesgo de desarrollarlo
del 20-40% y el intérvalo entre la infección y el desarrollo de CHC es de décadas (30 años
aproximadamente). El CHC es muy frecuente en África subsahariana y el sureste asiático, y muy poco
frecuente en Europa Occidental y Norteamérica, pues está directamente relacionado con la incidencia de
hepatitis B crónica y por tanto con la vacunación
 Cualquier exposición parenteral o mucosa a la sangre infectada, esto explica el por qué corre
más riesgo de infección con VHB que con HIV tras un pinchazo con aguja infectada
 También se detecta en Semen, saliva, secreciones cervicales y leucocitos. La exposición incluso
a cantidades mínimas de sangre o secreciones contaminadas puede transmitir el virus y la
infección puede producirse a través del contacto personal estrecho y prolongado
 La transmisión vertical es el modo de transmisión predominante en las áreas de prevalencia
elevada, la horizontal que se da sobre todo en la primera infancia predomina en áreas de
prevalencia intermedia
 En el adulto las vías principales de transmisión son el coito sin protección y el consumo de drogas
IV en áreas de baja prevalencia.
Grupos con mayor riesgo de adquirir la infección por VHB
Consumidores de drogas I.V, mujeres y hombres heterosexuales y hombres homosexuales promiscuos,

contactos domésticos y parejas sexuales de portadores del VHB, lactantes nacidos de madres infectadas,
pacientes y personal de instituciones mentales, receptores de ciertos productos derivados del plasma,
pacientes de hemodiálisis etc
En estos pacientes se debe realizar la detección de marcadores de la infección por VHB para que reciban
la vacuna correspondiente en caso de ser seronegativos (prevención de la infección por hepatitis b)
Manifestaciones clínicas y pronóstico
 Hepatitis aguda: las manifestaciones oscilan desde los procesos subclínicos o hepatitis anictérica,
hasta los cuadros de hepatitis ictérica, y en algunos casos a hepatitis fulminante
 Hepatitis crónica: las manifestaciones van desde el estado de portador asintomático hasta los signos
y síntomas de cirrosis y CHC.
En ambos casos pueden aparecer manifestaciones extrahepáticas
Hepatitis b aguda:
PIC: 1-4 meses
Es un síndrome con clínica idéntica a otras hepatitis agudas, suele cursar con un cuadro pseudogripal de
malestar, fatiga, náuseas, vómitos y molestias en el hipocondrio derecho. Antes del inicio de la ictericia
pueden aparecer manifestaciones clínicas similares a la enfermedad del suero.
Los signos físicos son ICTERICIA Y HEPATOMEGALIA DOLOROSA A LA PALPACIÓN, la probabilidad de sufrir
un cuadro ictérico es inversamente proporcional a la edad.
La mayoría de los cuadros son enfermedad ictérica
La enfermedad aguda puede ser más intensa con otras hepatopatías como la hepatitis D y también una
hepatopatía subyacente como la alcohólica.
Los síntomas y la ictericia suelen desaparecer al cabo de 1-3 meses, pero algunos pacientes muestran
fatiga prolongada incluso tras la desaparición de las concentraciones séricas altas de aminotransferasas
Hallazgos analíticos
 Se encuentra elevación de ALT y de AST, con valores iguales o superiores a 1000-2000UI/L, de

manera que ALT supera las cifras de AST
 La concentración sérica de bilirrubina puede ser normal en pacientes con la forma anictérica.
 El tiempo de protombina (TP) ES EL MEJOR INDICADORE DEL PRONÓSTICO, un TP elevado indica
insuficiencia hepática fulminant.
 En los pacientes que se recuperan se espera la normalización de las aminotransferasas en 1-4
meses
La elevación de ALT persiste durante más de 6 meses indica progresión a hepatitis crónica
En la fase aguda aparecen Acs IGM frente al Ag de la nucleocápside, seguido de aparición de IgG anti-
HBc, al mismo tiempo aparecen marcadores de la replicación viral como la antigenemía HBs y la detección
del ADN del VHB en el suero
La mayoría de los adultos inmunocompetentes eliminan la infección, pero algunos porcentajes ya
mencionados de lactantes, niños etc evolucionan a HEPATITIS B CRÓNICA DEFINIDA POR LA ELEVACIÓN
PERSISTENTE DE LAS AMINOTRANSFERASAS DURANTE MÁS DE 6 MESES o bien por la persistencia de
HBsAg en suero.
 La inmunidad se caracteriza por la desaparición del ADN del VHB, HBeAg, HBsAg e IgM anti-HBC,
así como por la aparición de Acs ant-HBe y anti HBs
 Los pacientes con inmunidad natural adquirida a través de una infección desarrollarán Acs anti-
HBs y anti-HBc.
Quienes se recuperan de la hepatitis B aguda no tienen una curación real, pues se puede detectar el ADN
del VHB en un gran número de personas luego de la recuperación clínica.
Estas personas muestran protección frente a la enfermedad durante toda su vida, a menos que sufran
una inmunosupresión significativa con pérdida de las respuestas inmunitarias protectoras como ocurre
en la infección por VIH y el trasplante de médula ósea
Hepatitis fulminante
 Es infrecuente y se observa sólo en el 0,1-0,5% de los pacientes.

 Los pacientes suelen presentar una hepatitis aguda y rápidamente progresiva con una evolución
inferior a 28 días desde el inicio de los síntomas acompañada de signos de insuficiencia hepática
como coagulopatía, encefalopatía y edema cerebral.
 Las pruebas analíticas pueden no mostrar HBsAg pero sí van a mostrar IgM anti-HB c y positividad
para el ADN del VHB
El principal factor de la patogenia es la respuesta inmune exagerada, pues si se toma una muestra se van
a encontrar bajas concentraciones de VHB.
Es más frecuente en coinfección con VHD y la retirada del tratamiento inmunosupresor como suele
ocurrir con el trasplante.
Hepatitis b crónica
 Se define por un periodo de al menos 6 meses de enfermedad persistente

 El cuadro clínico es muy inespecífico como fatiga a menos de que haya un cuadro de cirrosis o
CHC, menos frecuentes son las náuseas, palpación dolorosa en el hipocondrio derecho, anorexia,
mialgias y artralgias.
 Los síntomas no suelen relacionarse con la gravedad de la enfermedad, con las concentraciones
séricas de aminotransferasas ni con la lesión hepática detectada en la biopsia del hígado.
 Puede haber hepatomegalia, y LOS SIGNOS DE CIRROSIS son la ictericia, la esplenomegalia,
ascitis, encefalopatía o edema pedio.
Pruebas analíticas en la hepatitis b crónica
1. Las concentraciones séricas en las aminotransferasas pueden ser normales, aunque la mayoría
de los pacientes muestran elevaciones leves o moderadas
2. Los pacientes presentan marcadores de replicación viral como HBsAg y a menudo HBeAg o ADN
del virus
3. En los pacientes con exacerbación de la actividad de la enfermedad debe comprobarse la
aparición de ACs anti-HBe que indican el control de la replicación viral.
4. Se debe sospechar cirrosis cuando hay evidencia de hiperesplenismo (manifestado por una
disminución del recuento plaquetario) o de inhibición de la función de síntesis hepática (reflejada
como hipoalbuminemia o hiperbilirrubinemia).
5. La tinción de inmunohistoquímica demuestra la presencia de HBsAg y de HBcAg (en biopsia)
ayuda a diferenciar ésta de otras hepatitis, de otra forma no hay rasgos característicos que lo
permitan.
6. La alteración histológica más típica en la hepatitis B crónica es la presencia de hepatocitos
esmerilados, que se atribuye a la acumulación de HBsAg en el interior del RE
7. La diferenciación con la hepatopatía alcohólica se puede establecer por patrones característicos
de esteatosis, cuerpos de mallory y cirrosis micronodular (propios de la alcohólica). Mientras la
infección crónica por VHC se caracteriza por esteatosis y por la presencia de folículos linfoides
típicos en los espacios portales,
Hepatitis colestásica fibrosante: (en pacientes con inmunosupresión), cursa con fibrosis periportal,
balonización hepatocitaria, estasis biliar e inflamación escasa o nula.
Evolución de la hepatitis b crónica
Se puede contemplar en 3 fases secundarias a la interrelación entre el virus y el huésped
 Factores del vírus: La replicación

 Factores del huésped: sexo, alcohol, infección por otros virus de la hepatitis como el VHC y la
magnitud de inmunosupresión
1. Inmunotolerancia: En la circulación se detectan HBsAg, HBeAg y concentraciones elevadas de
ADN viral, la respuesta inmunitaria es muy escasa y se encuentras concentraciones de
aminotransferasas levemente elevadas e inflamación hepática mínima
Infección perinatal: Puede durar décadas y la tasa de seroconversión espontánea con

aparición de Acs anti-HBe son muy bajas
2. Infección: hay reducción de los niveles de ADN del VHB con aumento de la inmunidad,
acompañada de un incremento de las aminotransferasas y de la inflamación hepática, en esta
fase se da la potenciación de la respuesta inmunitaria innata y adquirida frente al VHB, dando
lugar a la destrucción citolítica de los hepatocitos, (conincidiendo el nivel máximo de la
respues inmune con la elevación de las aminotransferasas), en adultos, éste suele ser el
periodo de HEPATITIS B AGUDO aunque puede durar décadas si la respuesta inmunitaria no es
lo suficientemente intensa para eliminar el virus.
3. Estado de portador inactivo: (conversión desde la antigenemia hbe hasta la aparición de) Acs
Anti-HBe: Se da un aumento de la inmunidad y de las aminotransferasas, si no aumentan estas
últimas es porque se ha logrado el control del virus por parte de la respuesta inmune, sin
embargo, persisten el HBsAg y niveles bajos del ADN del VHB. La seroconversión puede ser
asintomática o se puede acompañar de elevaciones drásticas de aminotransferasas, indicando
hepatitis fulminante
Los Acs IgM anti-HBc se pueden aumentar durante las exacerbaciones dando un dx erróneo
de hepatitis aguda (cuando se dan estos aumentos de IgM durante las exacerbaciones se
considera factor de riesgo para CHC)
La probabilidad de seroconversión es inversamente proporcional a las concentraciones

séricas de aminotransferasas. Se observa una seroconversión espontánea en el 50% de los
pacientes cuyas concentraciones séricas de aminotransferasas son más de 5 veces superiores
al límite de normalidad.
 La seroconversión espontánea está marcada por la aparición de LTCD4 y TCD8

específicos para el HBcAg.
Tras el desarrollo de Acs anti-HBe, los pacientes entran en la tercera fase de la enfermedad (la
fase no replicativa)
En ausencia de cirrosis el pronóstico de los portadores sanos suele ser bueno, aunque
pueden presentar reactivación de la replicación si sufren inmunosupresión
Pronóstico de la hepatitis b crónica
La probabilidad de mortalidad y morbilidad en la hepatitis B crónica se relaciona directamente

con el desarrollo de cirrosis. Sin cirrosis el pronóstico a largo plazo es bueno incluso en
pacientes con positividad para el HBsAg.
La tasa de progresión a cirrosis es mayor en los pacientes que son HBeAg-negativos, en

comparación con los que son HBeAg positivos, esto puede ser por la mayor duración de la
enfermedad en los primeros, también son más propensos a cirrosis los pacientes con más
inflamación y fibrosis desde el inicio de la enfermedad, consumo de alcohol, la infección por
VHC
En quienes eliminan el HBsAg el pronóstico es bueno, aunque no totalmente benigno
 Otra causa de mortalidad por infección crónica por VHB es el CHC, que conlleva a un
pronóstico malo.
Factores de riesgo para desarrollo de CHC son:
 Sexo masculino,
 Edad,
 Alcohol,
 La presencia de HBeAg y unos niveles mayores de ADN del VHB.
Manifestaciones extrahepaticas de la hepatitis b
Es por inmunocomplejos circulantes, se observa en las formas agudas y crónicas de hepatitis B, la

hepatitis B aguda en un 10% da un cuadro similar al de la enfermedad del suero, con fiebre, erupción
cutánea, artralgias y poliartritis que aparece al inicio de la ictericia y desaparece tras el comienzo de
esta. Puede haber erupción cutánea, eritematosa, macular, maculopapular, urticaria o petequial, una
complicación infrecuente es la panarteritis nudosa. En niños hay un cuadro infrecuente que es la
acrodermatitis papular consistente en pápulas y maculas eritematosas en cara y extremidades junto con
linfadenopatia. Otra manifestación es la glomerulonefritis. Puede dar una insuficiencia renal, sobre todo
en los adultos.
Manifestaciones clínicas e historia natural en huéspedes con características especiales.
 Pacientes con infección por VIH: El VHB y el VIH pueden aparecer de forma simultánea. 65% de
pacientes con VIH tienen algún marcador de VHB y el 14 % tiene positividad para HBsAg, estos
pacientes son más propensos a sufrir una infección crónica por virus de la VHB; tiene mayor
replicación y es probable que sean positivos para HBeAg, también tiene más posibilidad de presentar
cirrosis en las biopsias.
 Hepatitis b después del trasplante hepático: Ellos presentaran reinfección del aloinjerto, a veces con
insuficiencia hepática rápidamente progresiva, el tratamiento que se puede dar es la
inmunoglobulina hiperinmune antihepatitis B, pero es más costosa, la supervivencia puede ser buena
si se da con antivirales.
 Hepatitis b tras otros tipos de trasplante: Se presenta alto riesgo de infección por VHB por frecuente
necesidad de hemoderivados, el trasplante renal se asocia a una menos supervivencia en estos casos.
 Coinfeccion con virus de la hepatitis c: La replicación activa de ambos virus es infrecuente, infección
por VHC da supresión de la replicación de VHB y son negativos para el antígeno HBeAg de la hepatitis
B, pero si ambos virus están en fase replicativa la hepatopatía suele ser más grave que en pacientes
con solo VHB.
Establecimiento del diagnóstico viral.
 Diagnóstico de hepatitis aguda.
Se basa en la detección de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y Ac IgM anti-HBc. Durante

la fase replicativa de la infección también se observan Ag e de la HB Y ADN del VHB. El Ag de superficie
de la hepatitis B (HBsAg) es el marcador serológico clave de la infección por VHB, aparece en el suero de
1 a 10 semanas después de la exposición antes del inicio de los síntomas. El Ag de superficie de la HB es
indetectable al cabo de 4 a 6 meses después de la recuperación y si persiste durante más de 6 meses se
define infección crónica. El Ag e de hepatitis B es un marcador de su replicación y de su infectividad, en
la recuperación de la infección aguda aparecen primero Ac anti-HBe seguidos de los anti- HBs, los anti
HBs persisten durante toda la vida aportando inmunidad verdadera. El HBcAg nunca se detecta en suero,
pero se observan sus Ac a lo largo de toda la infección por hepatitis B, durante la infección aguda son IgM
y constituyen el único marcador de la infección durante el periodo de ventana que va desde la desapicion
del HBsAg hasta la aparición de los Ac anti-HBs. Ac anti-HBc se considera una indicación de infección aguda
por virus de la hepatitis B, cuando se forma Ac IgG anti- HBc estos no protegen frente a la replicación viral.
 Infección previa por VHB
Hay presencia de Ac IgG, anti- HBs y anti- HBc. La vacuna solo tiene presencia de Ac anti- HBs.
 Infección crónica por el VHB
Hay persistencia de HBsAg durante más de 6 meses, se deben hacer pruebas para determinar replicación
del VHB (HBeAg y ADN en el suero). Cuando el paciente es portador sano el Ag e es negativo, el ADN del
virus es indetectable y las aminotransferasas son normales. En hepatopatía progresiva el HBeAg puede
ser positivo o negativo pero el ADN del virus es detectable y hay aminotransferasas elevadas. A estos
pacientes se les deben analizar posibles infecciones como hepatitis C, VIH y la inmunidad frente a virus de
la hepatitis A.
 Determinación del nivel de replicación del VHB (La forma estándar es con PCR).
 Ac Anti- HBc como único marcador

Se pueden detectar Ac anti- HBc aislados en pacientes que permanecen en el periodo de ventana de la
hepatitis aguda, muchos años después de la resolución de la misma debido a una disminución de anti-
HBs hasta concentraciones indetectables, estos anti-HBc pueden ser falsos positivos.
Tratamiento de la hepatitis b
 Hepatitis b aguda: No se administran antivirales, solo se dan medidas de apoyo. Sin embargo, hay un
beneficio escaso en hepatitis aguda fulminante.
 Hepatitis b crónica: Es la reducción de la morbilidad y la mortalidad por enfermedades hepáticas. El
tratamiento con nucleosido o nucleótido se da por tiempo indefinido a menos que se desarrolle
resistencia.
El interferón alfa se ha utilizado en el tratamiento de la hepatitis B durante más de 25 años. El
tratamiento suele administrarse durante 48 semanas.
Los nucleosidos y los nucleótidos se toleran mejor que el interferón alfa, se utilizan en la
descompensación hepática, algunos ejemplos son: lamivudina, adenofil, entecavir, telbivudina.
Tratamientos de grupos especiales de pacientes
 Trasplante hepático: HBIg y los nucleosidos. Actualmente lo que se da es lamivudiana+ HBIg. SI hay
reistencia se utiliza adefovir.
 VIH: Este tratamiento es complicado, se deben dar antiretrovirales y tratar la hepatitis B al mismo
tiempo.
Otros aspectos del tratamiento de la hepatitis b crónica
No den consumir alcohol, tienen riesgo de progresar más rápido a cirrosis, se les debe hacer seguimiento
para prevenir hepatitis A y C.
 Cribado y vacunación de los contactos: Los contactos sexuales y domésticos tienen un mayor riesgo
de infección por eso las parejas deben ser vacunadas en caso de sero- negatividad o se deben utilizar
métodos de barrera, no se deben compartir cepillos de dientes, la combinación de HBIg y vacuna
frente a la hepatitis B ha demostrado una eficacia del 95%.
 Vigilancia de carcinoma hepatocelular: Pacientes con Ag de superficie presentan un mayor riesgo de
sufrir carcinoma hepatocelular, entre mayor sea la duración de positividad para Ag de superficie
mayor posibilidad hay de carcinoma hepatocelular.
Prevención de la infección por el VHB
La vacunación no solo es eficaz para prevenir la infección por VHB sino también las secuelas por la
infección crónica por el virus. En la actualidad las vacunas son seguras y eficaces con tasas de
seroconversión superior al 90% pero el obstáculo principal es el costo por lo cual es difícil llegar a algunos
países.
 Inmunoprofilaxis postexposicion: Con HBIg y con vacunas en personas no inmunes que tengan
contacto con sangre contaminada a nivel percutáneo, sexual, ocular u otras mucosas incluidas
mordeduras humanas que pasen la piel.
 Se disponen de vacunas derivadas de plasma y recombinantes, las de plama son más baratas, pero
por la preocupación de uso de cualquier producto derivado de plasma en los países desarrollados se
utilizan más las recombinantes. Debido a que los Ac anti- HBs por si solos son suficientes para conferir
una inmunidad protectora, la mayor parte de las vacunas recombinantes únicamente han expresado
HBsAg.
 Se debe ofrecer la vacunación a todas las personas no vacunadas, no inmunes y con alto riesgo de
infectarse (vías de trasmisión)
 En los lactantes son necesarias tres dosis. (La vacuna se puede administrar durante el embarazo).
Prevención de la transmisión perinatal
El riesgo de trasmisión de la madre al lactante se relaciona con el estado replicativo del VHB en la madre.
La trasmisión madre-hijo se puede producir durante la etapa intrauterina, en el parto o tras el parto. No
hay evidencia de que la cesárea impida la trasmisión madre- hijo. La lactancia y la amniocentesis no
parecen incrementar el riesgo de transmisión. En la actualidad se recomienda la inmunización pasiva-
activa de los recién nacidos de mujeres portadoras.
Marcadores serológicos: Fases de la infeccion

Fase de la HBsAg Anti- Anti- Anti- HBeAg Anti-
infección HBs HBc HBc HBe
(IgG) (IgM)
Hepatitis + - - + + -
aguda, alta
replicación
viral
Hepatitis B + - +++ +/- + -

crónica
replicación
Hepatitis B + - +++ - - +
crónica
mínimamente
replicativa
Infección - ++ ++ - -
VHB pasada
reciente,
convalecencia
Infección - + +/- - - -
VHB pasada
Vacunación - ++ - - - -
resiente
Virus de la Hepatitis C
Se identificó en 1989 tras el aislamiento de un ARN vírico a

partir de un chimpancé infectado por sangre de una persona
con (hepatitis no A no B), el VHC se trasmite de manera similar
al VHB, pero tiene aún más posibilidades de provocar
hepatitis crónica persistente.
Estructura del Agente Etiológico
El VHC es un virus de ARN monocatenario con sentido

positivo (+), aproximadamente esférico y con envoltura; por
su estructura, organización genómica y ciclo de replicación pertenece a la familia Flaviviridae, pero
es lo suficientemente distinto para catalogarse como un género especifico, el Hepacivirus.
El genoma del VHC codifica 10 proteínas, incluidas dos

glucoproteínas (E1-E2), la ARN polimerasa suele cometer
errores generando mutación en as glucoproteínas lo que
desencadenara variación antigénica.
Contiene un amplio marco de lectura abierto (ORF), que

codifica para una única proteína de gran tamaño
(Poliproteina) y se cree que un cambio en la lectura puede dar
lugar a una supuesta proteína «F», que, si existiera, no tiene
una función clara en el ciclo vital del virus. El ORF amplio está
flanqueado por regiones no traducidas (UTR) 5’ y 3’ muy
conservadas, que funcionan tanto en la traducción como en la
replicación del ARN viral.
La poliproteina es escindida por proteasa celulares y virales para producir al menos 10 proteínas,
entre ellas:
1. Proteínas Estructurales
 Proteína de la nucleocápside
 Proteína del núcleo o core: Interfiere en la respuesta inmune al inhibir las células NK por
aumento de la expresión de MHC clase I e inhibición de Linfocitos T por interacción con
receptores del TNF
 Proteínas de envoltura: E1 – E2 que se adhieren a la membrana del retículo endoplasmico
como un heterodimero. En E2 existe una región hipervariable (HVR1) relacionada con un
escape inmunológico y selección de variantes menos reactivas
 NP – NS2: Intervienen en el ensamblaje de las partículas virales y su salida de la célula, pero
no son necesarias para la replicación.
2. Proteínas No Estructurales: Complejo de replicasa viral
Resumen “Virus de la Hepatitis C”. MICROBIOLOGÍA MÉDICA. Murray, Rosenthal y Pfaller. Séptima edición, 2014 Elsevier España, S.L.
Realizado por Daniela Daza Tunubalá, Gustavo Delgado López, Universidad de Caldas. 2016.
 NS3: Serinproteasa encargada de escindir la poliproteina para la formación de las demás
proteínas del complejo
 NS4A: Cofactor que debe unirse a NS3 para activarlo
 NS4B
 NS5A
 NS5B: Centro catalítico del complejo
El VHC se liga al receptor de superficie CD81 (tretaespasmina).
Replicación
Es probable que el virus ingrese a la célula por la interacción de varios receptores celulares como:
CD81, LDL, DC-SING, L-SING y Claudina 1. Después de la unión, penetración e integración en un
endosoma celular, los cambios lo cales de pH pueden alterar la conformación de las proteínas de la
envoltura, de manera que se fusionen con la membrana del endosoma. El ARN del virus se libera al
citoplasma, donde actúa como ARN mensajero, dirigiendo la traducción. La proteína del núcleo
permanece en el citoplasma, mientras que E1 y E2 se secretan a la luz del retículo endoplásmico
(quedando unidas a la membrana y glucosilandose profusamente). El complejo de la replicasa viral
forma acúmulos citoplasmáticos. Este complejo reconoce estructuras y secuencias específicas en el
extremo 3’ del ARN genómico y después dirige la síntesis de una copia negativa del genoma. Lo más
probable es que el ARN doble resultante sirva como molde para la síntesis de múltiples copias de
ARN genómico positivo. El ARN genómico es empaquetado en nuevas partículas virales que salen
de la célula por gemación. (el ARN genómico es empaquetado en nuevas particulas virales que
probablemente se extruyen al RE, lo que provoca la liberación del virus por la ruta secretora
vesicular).
 El virus puede replicarse además del hepatocito, también en células mononucleares
periféricas de origen linfoide y quizás de la medula ósea “tropismo viral”
 La traducción viral se asocia al RE rugoso por el proceso de entrada interna de los ribosomas
y la poliproteína sufre durante su traducción una serie de escisiones proteolíticas
adicionales.
 El VHC también se puede revestir con lipoproteínas de baja densidad o de muy baja densidad
y utilizar el receptor de lipoproteínas para facilitar ser captados por los hepatocitos.
Patogenia
El ARN del VHC puede detectarse en plasma unos días después de la exposición, con frecuencia de
1 a 4 semanas antes de que aumenten las enzimas hepáticas. Habitualmente la viremia es máxima
en las primeras 8-12 semanas de infección, después cae a niveles más bajos y se mantiene.
La capacidad del VHC de permanecer asociado a la célula y evitar la muerte celular favorece una
infección persistente, pero más adelante acaba provocando una hepatopatía. La inmunopatología
celular es la principal responsable de la aparición de las lesiones tisulares. Se ha sugerido que la
continua reparación del hígado y la inducción de la proliferación celular que se produce durante la
infección, constituyen factores predisponentes al desarrollo de hepatopatía.
 Lo Ac frente al VHC no confieren protección alguna.
Progreso de la enfermedad
Aunque la infección por VHC produce inflamación hepática y esteatosis, la principal consecuencia
anatomopatológica de la infección persistente es el desarrollo de fibrosis hepática, que puede
evolucionar hacia cirrosis con riesgo vital y un aumento considerable del riesgo de carcinoma
hepatocelular. Estas complicaciones a largo plazo aparecen generalmente más de 20 años después
del inicio de la infección.
Hepatitis C Aguda
Usualmente es asintomática o con síntomas inespecíficos como fatiga y dolor abdominal. Sólo un
20% desarrollan un cuadro clínico de hepatitis aguda con ictericia, dolor en hipocondrio derecho,
mialgias, vómito y fiebre, cuando esto ocurre usualmente se presenta entre las 2 y 12 semanas de
la infección, durante este tiempo los niveles de anticuerpos pueden fluctuar.
Se han encontrado algunos factores tanto en el virus como en la respuesta inmune que pueden
determinar la persistencia o no del virus y así la cronificación de la infección; dentro de estos
factores están: el inóculo del virus al momento de la infección y el desarrollo de cuasiespecies
durante la infección aguda que puede generar el escape de éstas frente a la respuesta inmune
evitando su eliminación.
Ciclo de replicación Mandell
Hepatitis C Crónica
Entre el 50% y el 85% de los pacientes con infección aguda por VHC desarrollan infección
persistente con viremia prolongada, también es clínicamente silente hasta que se desarrolla una
complicación. Los niveles séricos de aminotransferasas fluctúan y en ocasiones son normales, pero
la inflamación histológica es universal. La progresión de la fibrosis hepática es lenta durante varios
años, a menos que haya factores concurrentes, que pueden acelerar la progresión de la fibrosis.
Alrededor del 25%de los pacientes infectados progresa al final a cirrosis, insuficiencia hepática y,
en ocasiones, CHC en un período de 20-30 años desde el comienzo de la infección aguda.
La infección crónica por el VHC puede asociarse con vasculitis de pequeños vasos y es una causa
común de crioglobulinemia esencial mixta. Otras manifestaciones extrahepáticas observadas
predominantemente en adultos son vasculitis cutánea, neuropatía periférica, cerebritis,
glomerulonefritis membranoproliferativa y síndrome nefrótico.
Epidemiologia
I. Diversidad Genética:
 Variación de las cuasiespecies: La alta velocidad de recambio de viriones, junto con la
ausencia de corrección de errores por la ARN polimerasa producen una acumulación
relativamente rápida de mutaciones del virus. Durante la replicación del ARN, es probable
que las mutaciones aparezcan de forma casi aleatoria a lo largo del genoma, mientras que
la fijación de una sustitución en la población de cuasiespecies depende de la influencia de
la sustitución en la adaptación del virus al entorno, incluyendo su efecto sobre la
funcionalidad de las estructuras de proteínas y ARN, a la capacidad de replicación viral y a
la interacción de virus y huésped.
 Genotipos del VHC: Además de la impresionante heterogeneidad que suele existir entre las
secuencias de VHC presentes en una misma persona infectada (variación de cuasiespecies),
también existe una notable heterogeneidad genética y divergencia entre las secuencias de
VHC obtenidas de diferentes personas (variación de cepa y genotipo). La evaluación
filogenética de las secuencias de VHC obtenidas en múltiples regiones geográficas sugiere
que existen al menos seis genotipos principales. Dentro de los genotipos individuales del
VHC, las cepas pueden agruparse en subgenotipos (subtipos) que suelen compartir una
identidad de secuencias de nucleótidos del 75-85% en las regiones núcleo-E1 y NS5B del
genoma.
Se ha estimado que existen alrededor de 170 millones de personas infectadas en todo el mundo.
Los factores de riesgo de transmisión de VHC incluyen previamente la transfusión de sangre como
la vía de infección más común, pero, con las actuales prácticas de cribado, el riesgo de transmisión
se ha reducido al mínimo, el consumo de drogas con exposición a sangre o a hemoderivados
procedentes de personas infectadas por el VHC, la transmisión sexual, en especial a través de varias
parejas sexuales, es la segunda causa más habitual de infección. Entre otros factores de riesgo hay
que citar la exposición laboral y la transmisión perinatal siendo el modo más prevalente de infección
por VHC en niños.
II. Transmisión Sexual:
Existen varios factores que se han relacionado con la transmisión sexual del VHC, entre ellos:
 Coinfección por VIH
 Participación en prácticas sexuales que resultan en daño de la mucosa o exposición de
sangre
 Presencia de otras infecciones de transmisión sexual particularmente ulcerativas, como
sífilis y herpes genital
 Múltiples parejas sexuales y casuales
 Coito anal sin protección
 Existen otros factores indirectos, tales como:
 Duración e intensidad de la exposición sexual
 Factores de riesgo comunes como el consumo de drogas, jeringas compartidas y compartir
elementos de uso personal
Métodos Diagnósticos
Las pruebas clínicas disponibles para detectar infección por VHC se basan en la determinación de
anticuerpos frente a antígenos del VHC o en la detección de ARN, pero nada de lo anterior puede
predecir la gravedad de la hepatopatía.
La prueba serológica más utilizada es el enzimoinmunoanálisis (EIA) de tercera generación para

detectar anti-VHC. El valor predictivo de este análisis es mayor en poblaciones de alto riesgo,
aunque las tasas de falsos positivos pueden alcanzar el 50-60% en poblaciones de bajo riesgo.
También puede haber falsos negativos porque los anticuerpos sigan siendo negativos durante hasta
1-3 meses después del comienzo clínico de la enfermedad.
El anti-VHC no es un anticuerpo protector y no confiere inmunidad; suele presentarse al tiempo

que el virus.
El análisis virológico más utilizado para el VHC es un análisis por PCR, que permite la detección de
pequeñas cantidades de ARN de VHC en suero y en muestras tisulares a los pocos días de la
infección. La detección con PCR cualitativa es especialmente útil y muy sensible en pacientes con
infección perinatal o reciente, hipogammaglobulinemia o inmunosupresión. La PCR cuantitativa
ayuda a identificar a los pacientes con probabilidad de responder al tratamiento y a monitorizar la
respuesta al mismo.
El cribado en busca del VHC debe incluir a todos los pacientes con los siguientes factores de riesgo:
antecedentes de consumo de drogas ilegales (incluso si fue una sola vez), recepción de factores de
coagulación fabricados antes de 1987 (cuando se introdujeron los procedimientos de inactivación)
o de hemoderivados antes de 1992, hemodiálisis, hepatopatía idiopática y niños nacidos de madres
infectadas por el VHC (PCR cualitativa en la lactancia y anti-VHC después de los 12 meses de
edad).No se recomienda el cribado de rutina de todas las mujeres embarazadas.
También se debe determinar el genotipo del VHC, sobre todo cuando se considera el tratamiento,
ya que la respuesta a los agentes terapéuticos actuales varía bastante. El genotipo 1 responde mal;
es más probable que los genotipos 2 y 3 tengan una mayor respuesta al tratamiento.
Los niveles de aminotransferasas suelen fluctuar durante la infección por el VHC y no se
correlacionan con el grado de fibrosis hepática.
Una biopsia hepática es el único medio para valorar la presencia y extensión de la fibrosis hepática,
aparte de los signos manifiestos de hepatopatía crónica. La biopsia hepática está indicada sólo antes
de comenzar cualquier tratamiento y para descartar otras causas de hepatopatía franca.
Prevención
 La clave es reducir la exposición a sangre contaminada, incluyendo las transfusiones, la

transmisión nosocomial y programas de intercambio de agujas.
 El desarrollo de la vacuna hasta este momento ha sido un tema bastante complicado
debido a la variabilidad genética del virus incluso dentro de un mismo organismo
Hepatitis Familia virus Genero virus Forma Envoltura Genoma
A Picornaviridae Hepatovirus Icosaédrico No ARN
B Hepadnaviridae Orthohepadnavirus Esférico Si ADN
C Flaviviridae Hepacivirus Esférico Si ARN
D No clasificado Deltavirus Esférico Si ARN

(Deltaviridae)
E Caliciviridae Sin Nombre Icosaédrico No ARN
Hepatitis Contagio Periodo de Hepatitis Cronicidad Ac

incubación Fulminante
(días)
A Fecal-oral 15-45 1% No Anti HAV
B Parenteral 30-180 1% 2-7% Anti

Sexual HBs
HBc
HBe
C Parenteral 15-150 <0.1% 70-80% Anti HCV

Sexual (IgG)
D Parenteral 30-150 2-10% 2-7% Anti HDV

Sexual 50%
E Fecal-oral 30-60 1% No Anti HEV
Virus de la Hepatitis D
El virus fue identificado por el Dr. Mario
Rizzetto. Considerado como un Ag
nuevo (detectado en pacientes con
hepatitis crónica), y es reconocido como
el más pequeño de los microorganismos
patógenos humanos conocido. se
parece a los subvirus patógenos de
planta. (“Partícula viral defectiva”
viroide semejante a los virus satélites de
las plantas)
Estructura del virus
 ARN monocatenario (circular de polaridad negativo), muy pequeño (1700 nucleótidos)

 Genoma está rodeado por el centro vírico del Ag delta, el cual se
recubre a su vez por el HBsAg. Familia: Deltaviridae
 Ag Delta “fosfoproteína“ (codificado por el genoma viral, aparece
Género: Deltaviridae
de dos formas. (Ag pequeño 24kDa y Ag grande 27kDa)
 La HDAg es la única proteína codificada por RNA de VHD y es  Parasito vírico
diferente a los determinantes antigénicos de VHB. (utiliza el VHB y las
 Envoltura lipoproteica: La envoltura está es similar a la del virus proteínas de las
de hepatitis B, y comprende las 3 proteínas del antígeno de células diana para
superficie de hepatitis B o HBsAg (pequeño, mediano y grande). replicarse y
 La CAPSIDA es “icosaédrica”. sintetizar sus
 HBSAg (permite la internalización del virus al hepatocito de propias proteínas)
manera semejante al VHB)
El gen de Ag delta experimenta mutaciones por efecto de una enzima celular (adenosina
desaminasa activada por ARN bicatenario) permitiendo la producción del Ag delta grande. Este
Ag limita la replicación viral, pero favorece a la asociación del genoma a HBsAg para formar un
virion y a continuación el virus abandona la célula.
Replicación del virus
1. El virus requiere la presencia del VHB para replicarse, siendo una partícula dependiente
del VHB.
2. El virus ingresa al hepatocito de forma similar al VHB, ya que comparten la misma cubierta
y receptores. Una vez en el hepatocito, el RNA viral se dirige al núcleo, donde se
transcribe a un RNA complementario o antigenómico por la polimerasa II del ARN del
huésped.
3. El ARN del genoma y su complemento, el antigenoma el cual codificara el HDAg, pueden
funcionar como un riboenzima (ó cuerpo con propiedades enzimáticas) para efectuar las
reacciones de partición y encadenamiento de sí misma.
4. Este proceso origina dos formas de RNA: Un RNA pequeño, de 0.8 kb, que es el mensajero
que se traduce a HDAg. El VHD produce solo una única especie de ARNm, pero codifica
Resumen “Virus de la Hepatitis D (Delta)”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima
dos formas diferentes del antígeno delta. Se debe a un
evento específico de edición del ARN después de la
transcripción, que permite al virus hacer dos proteínas
partiendo del mismo ARNm.
5. Un RNA completo (1.7 kb) que sirve de modelo para la
transcripción de más RNA genómico.
6. La replicación está regulada por el HDAg, en sus dos formas:
 El HDAg pequeño (S-HDAg) activa la replicación
viral uniéndose directamente al RNA.
 El HDAg grande (L-HDAg) inhibe la replicación viral,
induciendo al empaque del virión debido a que
tiene un sitio de unión con la proteína pequeña del
HBsAg.
7. El ensamblaje y salida del virus depende de la presencia del virus de hepatitis B.
Ciclo de replicación de la Hepatitis D
Polimerasa de
Adherencia y ARN II de la
penetración del célula anfitriona
virus crea una copia de
ARN
Abandona la
Ribocima
célula
Favorece asociación Escisión de ARN

con HBsAg y circular
formación del virion ARNm
Ag Delta ARNm codifica Ag

grande pequeño del agente
El gen del Ag Delta Delta
muta (adenosina
activada por ARN
bicatenario)
Debido a que el ensamble del VHD también puede tener lugar mediante un mecanismo
independiente de la proteína L, se puede producir viriones no infecciosos de VHD las cuales no
son infectantes por carecen del dominio pres-1 necesario para la infectividad.
Patogenia
El VDH únicamente
se puede replicar y
provocar
enfermedades en
individuos con
infecciones activas y
provocar
enfermedades en
individuos con
infecciones activas
por el VHB
 Coinfección o Infección simultánea con VHB y VHD: (VHB tiene que establecer primero la
infección antes que el VHD se pueda replicar) cuadro clínico más severo comparado con
solo la infección por VHB.
 Superinfeccion o sobreinfección con VHD (infección secundaria por el agente delta en un
paciente portador crónico de VHB) “evolución más rápida y grave”, el agente Delta se
puede replicar inmediatamente.
Superinfeción
Coinfeccion VHD
VHD y VHB (VHB crónico)
Portador del
Persona Sana VHB
Hepatitis Recuperación con Hepatitis crónica Hepatitis Hepatitis crónica

fulminante Inmunidad por VHB/VHD fulminante Enfermedad Aguda
grave (10-15%) por VHB/VHD
(3-4%) (90%) (Raro) (7-10%) (80%)
Comportamientos de Ac en las infecciones
 Coinfección o Infección simultánea con VHB y VHD: En el patrón de infección concomitante, se

forman anticuerpos contra HDAg al final de la fase aguda de la infección y puede tener un
título bajo. Son preferibles los análisis de HDAg o de RNA de VHD en el suero o para
anticuerpos IgM específicos contra VHD. Todos los biomarcadores de la replicación de VHD
desaparecen durante la convalecencia; incluso los anticuerpos contra VHD pueden desaparecer
al cabo de meses a años.
 Superinfeccion o sobreinfección con VHD: la reinfección por VHD suele ocasionar una
infección persistente por VHD (más de 70% de los casos). Las altas concentraciones de
anticuerpos IgM e IgG contra HD persisten, lo mismo que las concentraciones de RNA de VHD
y HDAg. Las sobreinfecciones por VHD pueden relacionarse con una hepatitis fulminante.
Diagnóstico y marcadores
 Identificación del Ac total contra el virus delta (D) (anti-VHD) mediante enzimunoanálisis (EIH)
o ELISA.
 Pruebas de funcionalismo hepático; enzimas, bilirrubina, proteínas, se encuentran alteradas.
 Identificación AC (Anti-VHD) título + de IgM denota replicación persistente.
 En la infección aguda se detecta antígeno sérico del VHD y su ARN
 Presencia de HBsAg (confirma infección del VHB)
La infección por el VHD en pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia humana aumenta el

riesgo de cirrosis hepática, descompensación hepática y muerte.
Genotipos del VHD
Genotipo Manifestación
Evolución fulminante o
Tipo I (EE.UU y Europa) hepatopatía crónica, rápidamente
progresiva
Menos frecuente, enfermedad
Tipo II (Asia oriental) fulminante (Genotipo mas leve
mas leve)
Tipo III (América del sur)
Hepatitis fulminante, (Genotipo
mas grave de VHD)
Cuenca Amazonica (hepatitis de
labrea) Hepatitis viral y desnutrición
proteico calórica
Tipo IV (Taiwan)
Tipo V-VII (Africa)
Coinfección Sobreinfección
Fase preictérica caracterizada por

Hepatitis crónica severa
fiebre
Hepatitis fulminante (casi siempre
Cefalea
es fatal)
Malestar Orina de color oscuro
Fatiga
Vómitos y dolor abdominal
LIVER INFECTIONS
Hepatitis E, A and other What’s new?

hepatotropic viruses C HEV is an emerging infection in the developed world
Louisa J Vine
C The seroprevalence of hepatitis E in South West England is 16%
C HEV causes chronic infection and cirrhosis in the
Harry R Dalton immunosuppressed
C HEV has recently been found in donated human blood
C Seronegative hepatitis is often an acute self-limiting illness in a
Abstract
Hepatotropic viruses are extremely common worldwide and among the non-transplant setting
most common causes of acute hepatitis and acute liver failure. Seropre-
valence rates are high and higher rates are increasingly being found as
assays become more sensitive. Most commonly, they present with a
Hepatitis E in developing countries
viral prodrome and an acute increase in liver enzymes but atypical presen-
In developing countries in Asia and Africa, hepatitis E is caused
tations can occur. Whereas the majority of infections are benign and self-
by HEV genotypes 1 and 2, which are obligate human pathogens,
limiting, chronic states do occur, and in the case of EpsteineBarr virus
spread orofaecally by infected water. Infections occur sporadi-
and cytomegalovirus latency occurs after primary infection, with reactiva-
cally and in large outbreaks, sometimes involving tens of thou-
tion occurring at later times of illness. Vaccination programmes for hepa-
sands of cases, and are seen in locations with poor sanitary
titis A, where available, have led to a significant reduction in incidence.
infrastructure, such as African refugee camps, India and Nepal.
Our knowledge of these viruses continues to expand, especially with re-
Hepatitis E causes a brief self-limiting hepatitis in young adults.
gard to hepatitis E and its genotypes. Hepatitis E virus has recently
For unknown reasons the mortality in pregnant women is 25%,
been found in donated human blood and the causative agent in some
and patients with underlying chronic liver disease also have a
cases of patients presenting with neurology signs and symptoms; it is
poor prognosis, with mortality rates up to 70%.3
now considered a significant health burden in both developing and devel-
oped countries.
Keywords Cytomegalovirus; emerging infections; EpsteineBarr virus; Hepatitis E in developed countries
hepatitis A; hepatitis E; seronegative hepatitis; viral hepatitis; zoonosis Hepatitis E was previously thought to be uncommon in devel-
oped countries, and normally seen only in travellers returning
from endemic areas. This notion has now been shown to be
incorrect.3
Introduction Seroprevalence is a means of determining the burden of infec-

tion in a population over time. Early anti-HEV immunoglobulin G
Hepatotropic viruses are the most common cause of liver disease
(IgG) seroprevalence studies showed rates of <5%. However, the
worldwide and represent a significant burden in public health,
assays used were of poor sensitivity and this led mistakenly to
healthcare costs and in patient mortality and morbidity. In the
the notion that HEV was not a significant health issue in devel-
developing world hepatitis A and E are amongst the most
oped countries. More recent studies, using a highly sensitive
common causes of acute liver failure (ALF),1 and worldwide
assay, show much higher seroprevalence rates: Scotland 4.6%,
hepatitis E is the most common cause of acute hepatitis.
South West (SW) England 16%, Holland 27%, and 52% in SW
France. These higher rates suggest HEV is endemic in many
Hepatitis E virus
developed countries, and are more congruent with the high in-
Hepatitis E virus (HEV) is a ribonucleic acid (RNA) virus with cidences of HEV viraemia in blood donors (see later).4
four genotypes. In 2005, the global burden of disease was esti-
mated at 3.4 million symptomatic cases,2 but this study covered Incidence: there are an estimated 100,000 infections per year in
only part of the developing world and did not take account of the England, and HEV is now the most common cause of acute viral
surprisingly large numbers of cases of locally acquired hepatitis E hepatitis in several developed countries (Table 1). The incidence
in developed countries. varies between and within countries: in the United States of
America it is 0.7%, Holland 1.1%, SW France 3.2% and United
Kingdom 0.2%. It is particularly common in SW France, and is
considered hyper-endemic the Toulouse area.4
Louisa J Vine BM BS BMedSci MRCP is a Hepatology Registrar at The South
West Liver Unit in Plymouth, UK. Competing interests: none declared.
Source and routes of infection: locally acquired hepatitis E, in
Harry R Dalton BSc DPhil(Oxon) FRCP DipMedEd is a Consultant Gastroenter- developed countries, is caused by genotypes 3 and 4, which are
ologist at the Royal Cornwall Hospital, Truro, UK. Competing interests: porcine zoonoses (Figure 1). Pig herds worldwide are asymp-
HRD has had travel and accommodation costs and consultancy fees tomatically infected, with genotype 3 being found in every step of
from GlaxoSmithKline and Wantai; consultancy fees from Aptalis; pork production from pig farms to meat consumables on sale. An
travel, accommodation and lecture fees from Merck, Gilead and GFE important route of human infection is consumption of uncooked
Blut GmBh; travel and accommodation fees from the Gates Foundation. or undercooked pork products. Unlike hepatitis A, person-to
MEDICINE 43:10 594 Ó 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.

LIVER INFECTIONS
Causes of jaundice and a serum ALT >400 IU/litre

Incidencea Comments
1 Drug-induced liver injury 16% C Common in the elderly

C Must exclude other cases of hepatocellular injury
C Diagnosis not secure without testing for HEV
2 Liver metastases 10% C Usually have significant weight loss
2 Autoimmune hepatitis 5% C Can sometimes be difficult to differentiate from HEV when auto-antibodies negative
C Occurs mainly in women (F:M ¼ 3:1)
3 Acute HEV 5% C Affects mainly middle aged/elderly males
C ALT 1500 IU/litre, wide range
4 Seronegative hepatitis27 3% C Negative for causes of acute viral hepatitis
C Occurs at all ages
C ?caused by an unidentified hepatotropic virus
20
5 EBV 3% C Occurs at all ages, including elderly
C Mild hepatitis with ‘mixed’ LFT picture
C <10% have symptoms of infectious mononucleosis
C 95% have a combination of hepatitis, splenomegaly and lymphocytosis
6 Acute HBV 2% C ALT is usually higher than in HEV
7 HAV 1% C ALT is usually higher than in HEV
C Intra-familial spread is common
8 Acute HCV <1% C Very uncommon
9 CMV <1% C Very uncommon
HEV, hepatitis E; HAV, hepatitis A; HBV, hepatitis B; HCV, hepatitis C; CMV, cytomegalovirus; EBV, EpsteineBarr virus; ALT, alanine transaminase.
a
Incidence refers to the percentage of individuals with each diagnosis from a cohort of >1000 consecutive patients with hepatocellular jaundice presenting to a rapid-
access jaundice clinic, Cornwall, UK 1998e2014.
Table 1
Source and route of infection with HEV genotype 3 in developed countries
Figure 1

LIVER INFECTIONS
only a modest increase (100e300 IU/L) in serum alanine

Symptoms of acute hepatitis E infection3,6 aminotransferase (ALT). It is an easy diagnosis to overlook
Common Less common (Table 3), but one that is important to make as untreated disease
is rapidly progressive and 10% are cirrhotic within 2 years. The
C Jaundice C Pruritus prevalence in transplant centres in Europe varies, but ranges
C Anorexia C Weight loss between 1% and 3.2%.
C Lethargy C Headaches
C Abdominal pain C Arthralgia Extrahepatic manifestations
C Vomiting C Neurological (5e8%) Acute and chronic hepatitis E can cause several extrahepatic
C Fever C No symptoms manifestations, including thrombocytopenia, cry-
C Myalgia oglobulinaemia, glomerulonephritis, acute pancreatitis, acute
thyroiditis and a range of neurological syndromes. Neurological
Table 2 manifestations occur in 5e8% of patients,6,7 dominating the
clinical picture in association with generally non-severe hepatitis
person spread within households is not a significant route of and no jaundice. Recent studies have shown HEV is the infective
infection.4 trigger in 5% and 10% of cases of GuillaineBarre syndrome and
brachial neuritis, respectively.8,9 The range of neurological illness
Acute hepatitis E: ninety-five per cent of infections are asymp- associated with HEV continues to emerge and includes transverse
tomatic and only a small minority develop symptomatic hepati- myelitis, Bell’s palsy, vestibular neuritis, encephalitis and pe-
tis, which for unknown reasons occurs mainly in middle-aged/ ripheral neuropathy.
elderly males. An incubation period of 2e6 weeks is followed
by symptoms indistinguishable from any other acute viral hep- Investigations
atitis (Table 2); a small percentage of patients presents with Diagnosis is based on a combination of a raised anti-HEV IgM,
neurological symptoms. Jaundice and hepatomegaly are present rising IgG and positive RNA polymerase chain reaction (PCR).
in the majority. Most recover within 4e6 weeks, but patients Following acute infection anti-HEV IgM rises very quickly and
with underlying chronic liver disease may have a more severe stays positive for 3 months, whereas IgG is slower to rise and
illness and higher mortality rate. In contrast to developing usually remains positive for years. In acute infection, HEV RNA
countries, excess mortality is not seen in pregnant women can be detected in both serum and stool for several weeks from
infected with genotypes 3 and 4.4 symptom onset and remains positive in chronic infection. In the
immunosuppressed, serology may be unreliable, so PCR is the
Chronic hepatitis E: in the immunosuppressed (transplant re- key investigation.
cipients, and patients with haematological malignancy or human
immunodeficiency virus), infection with HEV genotype 3 can Who should be tested for HEV?
become chronic. Sixty per cent of immunosuppressed transplant Acute hepatitis E should be considered in any patient with signs
recipients exposed fail to clear HEV, resulting in chronic infec- and symptoms of acute hepatitis. ALT concentration varies
tion.5 Such patients usually have no symptoms, no jaundice and widely but is typically around 1500 IU/litre although
Differential diagnosis of serum ALT 100e300 IU/litre in immunosuppressed transplant recipients

Diagnosis Comments
Graft rejection C Common early cause of increased liver enzymes

C Late episodes occur in context of low immunosuppression levels
Drug-induced liver injury C Must exclude other cases of hepatocellular injury
Recurrence of original liver disease C Autoimmune
C Chronic HBV
C Chronic HCV
Graft-versus host disease C Bone marrow/stem cell transplants
Inter-current infection C Respiratory
C Urinary
Sepsis C Bacterial
C Fungal
Viral infections C Chronic HEV
C EBV
C CMV
C Other (including adenovirus, herpes simplex virus, varicella-zoster virus)
HEV, hepatitis E; HAV, hepatitis A; HBV, hepatitis B; HCV, hepatitis C; CMV, cytomegalovirus; EBV, Epstein Barr virus; ALT, alanine transaminase.
Table 3

LIVER INFECTIONS
Hepatitis A virus
HEV viraemia in blood donors in Europe
Hepatitis A virus (HAV), an RNA virus, causes an acute hepatitis
Country Number of blood donors positive for HEV RNAa with significant morbidity and infrequently mortality worldwide.
It is spread via the faeco-oral route and has its highest incidences
South West France C 1:1595
in areas with low levels of sanitation and poor hygiene. Cases
France C 1:2218
can occur in a sporadic nature or epidemic form that can on
Germany C 1:1200 to 1:4525
occasions be traced back to a single food source.12 HAV-related
Netherlands C 1:2671 to 1:600
infection is normally a benign and self-limiting condition but
England C 1:2848
has a clinical course ranging from mild and asymptomatic
Sweden C 1:7986
infection to fulminant hepatic failure and death or the need for
Scotland C 1:14,520
liver transplantation. The risk of a severe outcome is highest in
HEV: hepatitis E; RNA: ribonucleic acid. the very young or elderly and in those with underlying chronic
a
HEV RNA was genotype 3 in all cases. liver disease or viral co-infections.13 The most common presen-
tation is of a viral prodrome followed by jaundice, pruritus, dark
Table 4
urine and pale stools; jaundice occurs in 70% of cases and he-
patomegaly in 80% of cases.14
Diagnosis is made on the basis of positive HAV IgM anti-
concentrations <400 IU/litre have been documented in some bodies. HAV IgG antibodies appear early in the recovery period
acute infections (Table 1 shows the differential diagnosis). A and will remain detectable for decades; infection results in life-
common error is to diagnose drug-induced liver injury without long immunity. There is no specific treatment for HAV infec-
testing for and excluding hepatitis E infection.10 tion and management is supportive, liver transplant being
Current diagnostic algorithms suggest patients with acute required only in severe cases. Prognosis is good with nearly all
hepatitis should first be tested for hepatitis A virus (HAV), hep- patients having a complete recovery by six months and most
atitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV), followed by recover much sooner than this;15 a small number run a relapsing
HEV only if these tests are negative, particularly in those with or cholestatic course but all still make a full recovery and there is
recent travel to endemic countries. This advice is out-dated as no chronic HAV carrier state.16 A highly effective vaccination
HEV is now the most common cause of acute hepatitis in many against HAV is available and has resulted in dramatic decline in
developed countries. All patients with acute hepatitis should be reported infection rates.17
tested first for HEV and the travel history should play no part in
this decision. Clinicians should have a low threshold for testing EpsteineBarr virus
for HEV in patients with acute neurological syndromes and
EpsteineBarr virus (EBV) is extremely common with a seropre-
abnormal LFTs, and in the immunosuppressed with a persis-
valence of 90e95% worldwide.18 The majority of infections occur
tently elevated ALT (always including PCR (see above)).
in childhood and are asymptomatic. Symptomatic disease most
HEV and donated blood commonly presents in young adults with infectious mononucleosis
As hepatitis E is so commonly asymptomatic it is no surprise that (IM), who experience the triad of fever, sore throat and lymph-
HEV has found its way into the supply of donated human blood, adenopathy. The associated hepatitis is normally a subclinical
but the incidence of HEV viraemia in donated blood is aston- transaminitis. Hepatological manifestations of EBV infection range
ishingly high (Table 4).11 Recipients of blood products are from mild hepatitis, which is common, to the rare occurrence of
currently being infected as blood donors are not screened for life-threatening ALF occasionally requiring liver transplant.19 EBV-
HEV. The incidence of such transfusion-related events has been related hepatitis was previously regarded as a complication of IM,
estimated at 1000/year in England. Risk assessments are but more recently has been described in patients without clinically
currently in progress to determine whether donors should be apparent IM, as well as in the elderly population.20 Cholestasis and
screened for HEV. jaundice have also been documented.
The diagnosis of EBV hepatitis is suggested by the triad of
Treatment and prevention hepatitis, splenomegaly and lymphocytosis (present in 95%,
Acute HEV is mostly self-limiting and usually requires no treat- Table 1),20 and is confirmed by the presence of anti-EBV IgM
ment. A few patients with severe and/or neurological illness with EBV IgG representing previous infection. EBV deoxy-
have been treated successfully with ribavirin monotherapy. In ribonucleic acid (DNA) can also be detected in some cases. No
chronic infection the first step is to reduce the level of immu- treatment is usually required, although antiviral agents such as
nosuppression, if possible, which will clear HEV infection in ganciclovir and valganciclovir have been shown to be effective in
30%. If this fails or is not possible, ribavirin monotherapy for 3 some severe infections or in immunocompromised cases.21
months usually achieves viral clearance.
There is a safe and effective vaccine for HEV, but it is Cytomegalovirus
currently licensed for use only in China. It is uncertain when this
Cytomegalovirus (CMV) has a worldwide seroprevalence of 40e
will become more widely available. Other strategies for preven-
100%.22 It has a broad clinical phenotype, depending on the
tion are more problematic owing to the ubiquitous nature of HEV
underlying immune state of the patient. In immunocompetent
in diverse animal species, the environment and the human food
patients most CMV infections are subclinical or mild but a small
and blood supply (see Figure 1).

LIVER INFECTIONS
percentage will present with a mononucleosis-type syndrome 7 Kamar N, Bendall RP, Peron JM, et al. Hepatitis E virus and neurologic
with a mild or subclinical hepatitis.23 Uncommon hepatological disorders. Emerg Infect Dis 2011; 17: 173e9.
manifestations of CMV infection include an acute hepatitis, he- 8 Van den Berg B, Van der Eijk AA, Pas SD, et al. Guillain-Barre syn-
patomegaly, granulomatous hepatitis, jaundice, cholestatic hep- drome associated with preceding hepatitis E virus infection.
atitis and acute liver failure. Portal vein thrombosis is a rare Neurology 2014; 82: 491e7.
complication of acute CMV hepatitis.24 After primary infection 9 van Eijk JJ, Madden RG, van der Eijk AA, et al. Neuralgic amyotrophy
CMV persists in the latent form, which can reactivate during later and hepatitis E virus infection. Neurology 2014; 82: 498e503.
episodes of illness/infection. 10 Dalton HR, Fellows HJ, Stableforth W, et al. The role of hepatitis E
Severe CMV infection occurs in the immunocompromised virus testing in drug-induced liver injury. Aliment Pharmacol Ther
patient (transplant recipients, patients with HIV) and can infect 2007; 26: 1429e35.
multiple organs, not just the liver, causing a spectrum of condi- 11 Hewitt PE, Ijaz S, Brailsford SR, et al. Hepatitis E virus in blood
tions such as retinitis, encephalitis and pneumonitis. components: a prevalence and transmission study in southeast En-
The diagnosis of acute CMV infection is made with positive gland. Lancet 2014; 384: 1766e73.
CMV IgM antibodies and positive CMV DNA PCR; IgG antibodies 12 WHO j Hepatitis A. at <http:
are produced several weeks later and persist for years. Treatment //www.who.int/mediacentre/factsheets/fs328/en/>
is normally with valganciclovir or ganciclovir. 13 Yong H, Son R. Hepatitis A virusea general overview. Int Food Res J
2010; 16. 2009/01.
Seronegative hepatitis 14 Tong M, El-Farra N, Grew M. Clinical manifestations of hepatitis A:
recent experience in a community teaching hospital. J Infect Dis 1995
Seronegative hepatitis is a well-recognized cause of ALF requiring
Mar; 171(suppl 1): S15e8.
liver transplantation and is one of most common indications for
15 Koff R. Clinical manifestations and diagnosis of hepatitis A virus
liver transplantation in patients presenting with ALF.25 The
infection. Vaccine 1992; 10(suppl 1): S15e7.
aetiology is unknown, but hypotheses include an unidentified
16 Rachima CM, Cohen E, Garty M. Acute hepatitis A: combination of the
hepatotropic virus, an unidentified autoimmune condition or
relapsing and the cholestatic forms, two rare variants. Am J Med Sci
immune dysregulation triggered by an unknown pathogen. Pa-
2000; 319: 417e9.
tients should be diagnosed with seronegative hepatitis only if
17 Wasley A, Samandari T, Bell BP. Incidence of hepatitis A in the United
they have a negative history for travel and medications (including
States in the era of vaccination. JAMA 2005; 294: 194e201.
non-prescription/herbal medications and supplements), and after
18 Drebber U, Kasper HU, Krupacz J, et al. The role of Epstein-Barr virus
a full negative chronic liver disease screen, including viral
in acute and chronic hepatitis. J Hepatol 2006; 44: 879e85.
markers for hepatitis A to E, EBV, CMV, liver autoantibodies and
19 Mellinger JL, Rossaro L, Naugler WE, et al. Epstein-Barr virus (EBV)
immunoglobulins. The outcome in patients with seronegative
related acute liver failure: a case series from the US Acute Liver
ALF without liver transplantation is poor.26 However, a spectrum
Failure Study Group. Dig Dis Sci 2014; 59: 1630e7.
of severity occurs; patients with seronegative hepatitis presenting
20 Vine LJ, Shepherd K, Hunter JG, et al. Characteristics of Epstein-Barr
to a non-transplant centre mostly had self-limiting disease.27 The
virus hepatitis among patients with jaundice or acute hepatitis.
proportion of patients with true seronegative hepatitis who
Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 16e21.
develop ALF is not known. A 21 Adams LA, Deboer B, Jeffrey G, Marley R, Garas G. Ganciclovir and the
treatment of Epstein-Barr virus hepatitis. J Gastroenterol Hepatol
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2 Rein DB, Stevens GA, Theaker J, Wittenborn JS, Wiersma ST. The 103e6.
global burden of hepatitis E virus genotypes 1 and 2 in 2005. Hep- 23 Fiala M, Heiner DC, Turner JA, Rosenbloom B, Guze LB. Infectious
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40: 1282e91.

HEPATITIS E, A Y OTROS VIRUS HEPATOTROFICOS
El virus de la hepatitis E (HE) es un virus ARN con 4 genotipos. En 2005, la incidencia global de la enfermedad fue
estimada en 3,4 millones de casos sintomáticos, pero este estudio no tomo en cuenta la gran cantidad de casos
adquiridos localmente en países desarrollados.
Hepatitis E en países en desarrollo
En Asia y África la HE es causada por los genotipos 1 y 2, que son patógenos humanos obligados, es propagado con
agua contaminada con heces. Las infecciones ocurren esporádicamente en grandes brotes, a veces involucra miles de
casos sobretodo en lugares con una infraestructura deficiente, como campos de refugio en África, India y Nepal. HE
causa una breve y autolimitada hepatitis en adultos jóvenes. La mortalidad en mujeres embarazadas es del 25%, y
pacientes con una enfermedad hepática crónica subyacente tienen mal pronóstico, con una mortalidad mayor del 70%
Hepatitis E en países desarrollados
Se pesaba que era infrecuente en países desarrollados, y que solo se veía en viajeros que llegaban de áreas endémicas.
Ahora se sabe que no es así.
Seroprevalencia: Estudios de seroprevalencia frente a IgG anti-HEV mostraron tasas menores del 5%. Sin embargo, los
ensayos utilizados eran de baja sensibilidad y esto llevó por error a la idea de que HE no era un problema de salud
importante en los países desarrollados. Estudios más recientes, usando pruebas más sensibles, mostraron rangos
mucho más altos de seroprevalencia. Lo cual sugiere que HEV es endémico en muchos países desarrollados, y
concuerda con la alta incidencia de viremia en donadores de sangre.
Incidencia: Se estiman 100.000 infecciones por año en Inglaterra, y el virus de la hepatitis E (HEV) es ahora la causa
más común de hepatitis viral aguda en muchos países desarrollados. Es particularmente común en el suroeste de
Francia y es considerado hiperendemico en Toulouse.
Fuente y vías de infección: HE adquirida localmente en países desarrollados es causada por los genotipos 3 y 4, los
cuales son una zoonosis porcina. Los cerdos
son asintomáticos, con el genotipo 3 que se
encuentra en cada etapa de la producción. Un
rol importante de los humanos infectados es el
consumo de carne sin cocinar o mal cocinada.
Es improbable que la HA sea transmitida de
persona a persona en los hogares.
Hepatitis E aguda
El 95% de las infecciones son asintomáticas y

solo una pequeña minoría desarrolla hepatitis
sintomática, por razones desconocidas ocurren
principalmente en varones de mediana y
avanzada edad. Tiene un periodo de
incubación de 2-6 semanas que es seguido de
síntomas indistinguibles de otra hepatitis viral
aguda; un pequeño porcentaje de pacientes
Traducción Articulo "Hepatitis E, A and Other Hepatotropic Viruses” Louisa J Vine, Harry R Dalton. Liver Infections 2015 Elsevier Ltd. Realizado por Juan David
Martínez Hurtado. Universidad de Caldas. 2016.
presenta síntomas neurológicos. La mayoría presentan ictericia y hepatomegalia. La mayoría se recuperan en 4-6
semanas, pero en pacientes con una enfermedad hepática crónica subyacente pueden tener una enfermedad más
severa y una tasa de mortalidad mayor. En contraste con los países en desarrollo, el exceso de mortalidad no es visto
en mujeres embarazadas infectadas con los genotipos 3 y 4.
Síntomas comunes: ictericia, anorexia, letargo, dolor abdominal, vómitos, fiebre, mialgia
Menos comunes: prurito, pérdida de peso, cefalea, artralgia, neurológicos (5-8%)
Hepatitis E crónica
En inmunosuprimidos (receptores de trasplante y pacientes con neoplasia hematología o VIH), infectados con HEV
genotipo 3 pueden volverse crónicos. 60% de los receptores de trasplante presentan falla para eliminar HEV, resultando
en infección crónica. Estos pacientes usualmente no tienen síntomas, solo algunos incrementan las alanina
aminotransferasas (ALT) en suero (100-300 IU/L). Es un diagnostico fácil que se pasa por alto, pero que es importante
para hacer debido a que la enfermedad no tratada es rápidamente progresiva y el 10% progresan a cirrosis en 2 años.
La prevalencia en centros de trasplantes en Europa varía entre 1-3,2%.
Manifestaciones extra hepáticas
HE aguda y crónica pueden causar trombocitopenia, crioglobulinemia, glomerulonefritis, pancreatitis aguda, tiroiditis
aguda y algunos síndromes neurológicos. Las manifestaciones neurológicas ocurren en 5-8% de los pacientes,
dominando el cuadro clínico generalmente acompañado de hepatitis no severa e ictericia. Estudios recientes mostraron
que HEV es el desencadenante del 5 y 10% de los casos del síndrome de Guillain-Barre y neuritis braquial
respectivamente. La gama de enfermedad neurológica asociada con el HEV sigue emergiendo e incluye la mielitis
transversa, la parálisis de Bell, la neuritis vestibular, encefalitis y neuropatía periférica
Investigaciones
El diagnostico está basado en una combinación en el incremento de IgM anti-HEV, aumento de IgG y PCR del ARN del
virus. En la infección aguda, la IgM anti-HEV aumenta rápidamente y permanece positiva por 3 meses, mientras que
IgG aumenta lentamente y permanece positiva por años. En la infección aguda, el ARN viral puede ser detectado tanto
en suero como en heces por varias semanas desde la aparición de los síntomas y permanece positivo en la infección
crónica. En inmunosuprimidos, la serología no es confiable, por lo que se debe usar PCR.
A quien se le debería hacer pruebas para HEV?
Todos aquellos con signos y síntomas de hepatitis aguda. Las concentraciones de ALT varían extensamente pero
comúnmente están alrededor de 1500 IU/L a pesar de que se han documentado concentraciones menores de 400 IU/L
en algunas infecciones agudas. Un error común es diagnosticar in daño hepático inducido por drogas sin hacer el
examen para excluir la infección por HE.
Los algoritmos de diagnóstico sugieren que pacientes con hepatitis aguda, primero se les debe hacer pruebas para HAV,
HBV HCV, seguido de HEV solo si son negativas las pruebas, particularmente en aquellas con viajes recientes a países
endémicos. Esta recomendación es anticuada debido a que HEV es la causa más común de hepatitis aguda en muchos
países desarrollados. Todos los pacientes con hepatitis aguda se les debería primero hacer las pruebas para HEV y el
antecedente de viaje no debería ser parte de esta decisión. Los médicos deberían tener un umbral bajo para hacer las
pruebas de HEV en pacientes con síndromes neurológicos agudos y con test de falla hepática (LFTs) anormales, y en los
inmunosuprimidos con una persistencia elevada de ALT.
HEV y sangre donada
Como la HE es comúnmente asintomática no es una sorpresa que HEV sea encontrado en el suministros de sangre
humana donada, la incidencia de la viremia de HEV in sangre donada es sorprendentemente alta. Actualmente los
recipientes de sangre que están siendo infectados por sangre donada no son tamizados para HEV. La incidencia de
estos eventos de transfusión se ha estimado en 1000 cada año en Inglaterra. Las evaluaciones de riesgo se encuentran
actualmente en curso para determinar si los donantes deben ser examinados para el HEV.
Tratamiento y prevención
HEV aguda es en su mayoría autolimitada y usualmente no requiere tratamiento. En la infección crónica el primer paso
es reducir el nivel de inmunosupresión, si es posible, se eliminara la infección en un 30%.
Hay una vacuna efectiva y segura para HEV, pero solo tiene licencia para ser usada en China.
Otras estrategias de prevención son más problemáticos debido a la naturaleza ubicua de HEV en diversas especies
animales, el medio ambiente y la comida y el suministro de sangre humana.
Virus de la hepatitis A
HAV, un ARN virus, causa una hepatitis aguda con significante morbilidad e infrecuente mortalidad en todo el mundo.
Es adquirido por vía fecal-oral y tiene su más alta incidencia en áreas con bajos niveles de saneamiento y poca higiene.
Pueden ocurrir casos esporádicos o epidemias que pueden provenir de una sola fuente de alimento. La infección por
HAV es normalmente benigna y autolimitada pero tiene un curso clínico que va desde infección leve y asintomática
hasta una falla hepática fulminante y muerte o la necesidad de un trasplante de hígado. El riesgo de volverse severo es
más alto en personas muy jóvenes o muy viejas y en aquellos con una enfermedad hepática crónica subyacente o con
coinfecciones virales. La presentación más común es la de un pródromo viral seguido de ictericia, prurito, orina oscura
y heces pálidas; ictericia ocurre en el 70% de los casos y hepatomegalia en el 80% de los casos.
El diagnostico está basado en anticuerpos IgM positivos. Los IgG anti HAV aparecen temprano en el periodo de
recuperación y permanecen detectables por décadas; la infección confieres inmunidad prolongada. No hay un
tratamiento específico, el manejo es de soporte, el trasplante de hígado solo es requerido en los casos severos. El
pronóstico es bueno en casi todos los pacientes teniendo una recuperación completa en seis meses y muchos de ellos
se recuperan más temprano; un pequeño número tienen una recaída o un curso colestasico pero todos se recuperan
completamente y no hay un estado crónico de HAV. Una vacuna altamente eficaz contra el HAV está disponible y ha
resultado en disminución dramática en las tasas de infección reportados.
Epstein- Barr virus
Es extremadamente común con una seroprevalencia del 90-95% en todo el mundo. La mayoría de infecciones ocurren
en la infancia y son asintomáticos. La enfermedad sintomática es más común en adultos jóvenes con mononucleosis
infecciosa (IM), quienes experimentan la triada de fiebre, dolor de garganta y linfadenopatia. La hepatitis asociada es
normalmente una transaminitis (elevación de AST-ALT) subclínica. Las manifestaciones hepatológicas de la infección
por EBV van desde una leve hepatitis (común) hasta una rara incidencia de falla hepática aguda (ALF) que amenaza con
la vida y ocasionalmente requiere de trasplante de hígado. La hepatitis relacionada con EBV fue inicialmente
considerada como una complicación de IM, pero recientemente ha sido descrita en pacientes sin una aparente IM, así
como en la población de edad avanzada. Colestasis e ictericia también han sido documentadas.
El diagnostico de hepatitis por EBV es sugerido por la triada hepatitis, esplenomegalia y linfocitosis (presente en el
95%), y es confirmado por la presencia de IgM anti EBV y la IgG anti EBV representa una infección previa. Algunas veces
puede ser detectado el ADN.
Citomegalovirus
Tiene una seroprevalencia mundial de 40-100%. Tiene un amplio fenotipo clínico, dependiendo del estado inmune del
paciente. En pacientes inmunocompetentes la mayoría de las infecciones por CMV son subclínica o leves pero un
pequeño porcentaje presentara un síndrome tipo mononucleosis con una leve o subclínica hepatitis. Las
manifestaciones hepatológicas (infrecuentes) de la infección por CMV incluyen una hepatitis aguda, hepatomegalia,
hepatitis granulomatosa, ictericia, hepatitis colestasica y falla hepática aguda. Trombosis en la vena porta es una rara
complicación de hepatitis aguda por CMV. Después de la infección primaria persiste de forma latente y se puede
reactivar durante largos periodos de enfermedad o infección.
La infección severa ocurre en pacientes inmunocomprometidos (VIH, receptores de trasplantes) y pueden infectar
múltiples órganos, causando un espectro de condiciones como retinitis, encefalitis y neumonía.
El diagnóstico de la infección aguda se hace con IgM anti CMV positivos y PCR para el ADN; IgG son producidos después
de varias semanas y persisten por años.
Hepatitis Seronegativa
Es una bien reconocida causa de falla hepática aguda que requiere trasplante de hígado. La etiología es desconocida,
las hipótesis incluyen un virus hepatotrofico no identificado, una condición autoinmune o una desregulación inmune
desencadenada por un patógeno desconocido. Los pacientes deberían ser diagnosticados con hepatitis seronegativa
solo si no tienen un antecedente de viaje y medicamentos, y después un tamiz de enfermedad hepática crónica negativa
completa, incluyendo marcadores para hepatitis A al E, EBV, CMV, anticuerpos del hígado e inmunoglobulinas. El
pronóstico de pacientes con falla hepática aguda sin trasplante de hígado es malo. No se conoce la cantidad de
pacientes que desarrollan falla hepática aguda.
Citomegalovirus CMV
Virus Herpes β
El (+) más grande de los herpesvirus y el virus + grande
que infecta al hombre
 Genoma codifica 230 proteínas sobre todo para
inhibir la respuesta inmune.
 Es muy frecuente en todas las poblaciones
 Sanos generalmente asintomáticos, recién nacidos
síndrome congénito (mortal) y en adultos jóvenes el
síndrome de mononucleosis infecciosa.
 En inmunosuprimidos las manifestaciones y
síndromes + graves.
 Patógeno oportunista
(En trasplante de médula ósea, neumonía por CMV es la complicación mortal + común.
Cuando hay SIDA es el + habitual y retinitis por CMV en ellos es la que + pone en riesgo la vida del paciente).
IGUAL a todos los herpesvirus produce latencia cuando pasa la fase aguda y reactivarse por Albergan el virus
inmunosupresión, otra enfermedad o quimio. de forma que se
reprod. lento:
Primoinfección: Seronegativo que nunca se ha infectado. (+) mas grave y el virus se replica PMN
rápido. LT
Inf. Secundaria: Activación de una inf. Latente o reinfección cuando hay inmundad seropositiva. Endotelio
Congénita o del recién nacido: Primoinfección de la madre en el embarazo vascular
Epitelio renal
Descripción del virus G. salivales
 Se aisló por primera vez de g.salivales por eso su nombre que indica
virus de la g.salival o virus de la inclusión citomegálica.
 Su genoma es ADN lineal bicatenario (230kbp)
 Cepa de laboratorio AD169 es la que + se conoce.
 Cepa Toledo del CMVH tiene 15 kb más que la AD169.
 El marco de lectura abierto (ORF) UL144 presenta polimorfismos
genéticos entre cepas clínicas y es homólogo a receptores del FNTα
humano.
ORF UL146 es homólogo a la quimioquina CXC
Tiene un ÚNICO origen de replicación y codifica un gen de la ADN
polimerasa (codificada por el ORF UL54 es MUY conservada y es el
blanco final de todos los fármacos antivirales. Tiene una proteína UL44
que es ayudadora y ↑ su funcionalidad. AMBAS UL54 y UL44 forman
complejo funcional de la ADN polimerasa) y otras proteínas para
replicar su ADN (igual que todos los herpesvirus).
Tiene el UL97 que codifica la fosfotransferasa que:

 Fosforila e inactiva el gen RB (supresortumoral)
 Fosforila el ganciclovir →Ganciclovir monofosfato (lo activa, así puede inhibir la replicación del ADN viral)
Resumen “Citomegalovirus CMV”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima edición, 2012 Elsevier
España, S.L. Realizado por Juan Pablo Moncada Zapata, Universidad de Caldas. 2016
El virus tiene proteínas que impiden que el HLA1 alcance la superficie celular lo que impide que se una a las
glucoproteínas del CMV y NO se pueden formar complejos para que se reconozcan y se dé respuesta destructora
por parte de los LTCD8.
El virión infectivo: Tiene el ADN bicatenario envuelto en un core núcleoproteico rodeado de proteínas de matriz
y del Ag pp65 del CMV →El cual se DETECTA en células infectadas con inmunofluorescencia y otras pruebas.
Entra por endocitosis, no se sabe a qué receptores se une. Adentro pierde su cobertura y el ADN con las proteínas
son transportados hasta el núcleo celular donde se da la replicación y se forman inclusiones nucleares (agregados
de los cores nucleoproteicos del CMV replicativo), rasgo característico de CMV en cultivos celulares y para dx.
El tropismo celular por endotelio vascular del virus está determinado por el locus UL131-128 que codifica dos
moléculas de ARNm y que tiene 3 ORF (UL128, UL130, UL131) mutación en cualquiera de esos 3 suprime dicho
tropismo.
NO se cree en la actualidad que este asociado a neoplasias, por el contrario, se puede pensar que detiene el ciclo
celular.
Diagnostico
Depende lab. NO se puede solo clínica.

 Detección de células con inclusiones intranucleares grandes en el sedimento urinario (Se usó más para
enfermedad del lactante con inclusión citomegalica)
 Detección directa de Ag en los neutrófilos con Ac monoclonal frente a la pp65. MUY útil. Se puede usar para
LCR y sangre.
 PCR sobretodo cuando hay manifestaciones clínicas. El COBAS Amplicor CMV monitor es un kit que usa la
tecnología del PCR y usa plasma buscando la porción amino terminal del gen de la ADN polimerasa.
 El análisis de captura por hibridación del ADN del CMV en leucocitos y Acs para capturar los híbridos de ARN-
ADN resultantes.
Cultivo
Se ha hecho en células humanas (fibroblastos) los cambios citopáticos (como las inclusiones intracitoplasmáticas
con apareiencia de vidrio esmerilado) se ven a las 1-4 semanas.
El CMV se puede aislar de: orina, muestras bucales, tejido cervical, capa leucocitaria, de biopsias y autopsias.
Por VEB Por CMV Se puede cultivar a partir de muestras de cérvix
de mujeres sanas y de semen de hombres
Causa del síndrome en 79% de En el 21% restante. homosexuales sanos.
casos Presencia del virus en faringe y orina se asocia a
inf.asintomática.
Prueba aglutininas heterófilas + Prueba algutininas heterófilas -
Síndrome de mononucleosis por CMV
Hay + dolor faríngeo, amígdalas Se conoce como tifoideo porque los Se asocia a primoinfección en adultos jóvenes con
inflamadas y exudado. síntomas son sistémicos como
fiebre, linfoadenopatía y linfocitosis relativa. Se
fiebre, esplenomegalia y
linfoadenopatías pueden aparecer.
puede dar por besos y contacto sexual. La +
Hay alteraciones en la función importante son trasfusiones de sangre.
hepática. Linfocitosis relativa es el rasgo hematológico
característico del síndrome, + del 50% de
leucocitos en sangre periférica son linfocitos.
En este síndrome pueden encontrarse alteraciones de laboratorio como crioaglutininas, factor reumatoide,
crioglobulinemia mixta,acs antinucleares y actividad anticomplemento.
Los signos y síntomas más frecuentes cuando es estrictamente por CMV son: malestar general, fiebre, diaforesis,
resultados anómalos en pruebas de función hepática. Los cuales persistieron hasta 32 semanas con duración
media de 7,8 semanas.
Complicaciones del CMV
 Neumonía intersticial: Es la complicación + grave en pacientes con trasplante de céulas progenitoras (TCPH)
y en mononucleosis por CMV en huésped sano (leve y no precisa tratamiento).
Infiltrados interticiales en rx de tórax son el principal hallazgo.
 Hepatitis: Se asocia a mononucleosis por CMV. Es leve y generalmente asintomática. Se resuelve por
completo. También puede haber hepatitis granulomatosa con mononucleosis que indicaría infección por
CMV.
Generalmente se da un ↑ en Acs fijadores del complemento que me ayuda a orientar el dx.
En biopsia es característico encontrar granulomas microscópicos dispersos.
 Síndrome de Guillan Barré: Alteraciones sensitivas y debilidad motora en extremidades secundaria a

infección por CMV y a mononucleosis producida por el mismo. Puede afectar pares craneales. Recuperación
completa 3 meses (regeneración axonal). En pacientes con SIDA en quienes se ha observado inclusiones de
CMV en núcleos de células de Schwann hay síndrome de debilidad motora que lleva a pérdida del control del
intestino y de la vejiga.
 Meningoencefalitis: Rara en inmunocompetentes. Síntomas indicativos: cefalea intensa, fotofobia, letargo y

síntomas de alteración del tracto piramidal. Serviría mucho realizar PCR para confirmar dx.
 Miocarditis: Rara, pero es posible, se describe en muy pocos casos de inf. Congénita por CMV.
 Trombocitopenia y anemia hemolítica: Se ve mucho en niños con inf. Congénita por CMV y a veces como
complicación de mononucleosis en adultos sanos.
 Erupciones cutáneas: Exantemas maculopapulares y rubeoliformes pueden verse en mononucleosis por CMV,
luego a la administración de ampicilina y se atribuyen a la reacción inmunológica ante antígenos celulares que
se exponen o expresas asociados a infección aguda por CMV.
Infección por CMV en SIDA
Coinfección con CMV se ha descrito en 90% de varones homosexuales VIH+.

CMV es la inf. Oportunista + habitual en SIDA, 21-41% de estos enfermos contraía la enfermedad por CMV en
etapa anterior al tratamiento con antirretrovirales de gran actividad (TARGA).
En autopsias el 81% de pacientes VIH+ mostró anatomopatologia de enfermedad por CMV.
Retinitis aparece cuando LTCD4 estan ↓ a 50 aunque también en trasplante de médula ósea o de órganos sólidos.
Esa enfermedad retiniana produce infección de todas las capas
de la retina y produce su destrucción que provoca ceguera en
4-6 meses. Gracias a antirretrovirales esto casi no se ve ya.
La lesión característica es un infiltrado retiniano blanco y
algodonoso con áreas de hemorragias o puede aparecer como
área granulosa blanca sin hemorragia y hay que diferenciarlas
de manchas que se ven en SIDA no asociadas a CMV.
El tratamiento es ganciclovir IV por 3 semanas. Vía oral (VO)
sirve en casos donde la retinitis no compromete la visión del
paciente.
Otra opción es implantar un dispositivo vía qx que libera de
forma sostenida ganciclovir.
El ganciclovir también ↓ la aparición de sarcoma de Kaposi en SIDA pues se ha asociado al virus herpes humano
8 que también es susceptible a ese fármaco.
SNC (Sistema Nervioso Central)
En SIDA la polirradiculopatía es la inf del SNC + frecuente causada por CMV.

Este síndrome tiene un inicio característico, con debilidad ascendente en las extremidades inferiores asociada a
pérdida de los reflejos tendinosos profundos y pérdida del control intestinal y de la vejiga. El síndrome suele
comenzar con lumbalgia acompañada de irradiación radicular o perianal, seguida en 1-6 semanas de parálisis
fláccida progresiva. Se observan cambios patológicos significativos en la cola de caballo y en las raíces de los
nervios lumbosacros, con destrucción de los axones por infiltrados de células mononucleares, acompañados de
inclusiones de CMV en las células de Schwann y en las células epiteliales. La punción lumbar revela la presencia
característica de células polimorfonucleares, una elevación leve de las proteínas y una hipoglucorraquia
moderada en el LCR. Se diferencia de meningitis bacteriana gracias al cultivo que es negativo.
Ganciclovir mejora los síntomas, pero debe ir con foscarnet porque solo pasa muy poco la BHE.
Aparato digestivo
Era común en SIDA antes de la llegada de los antirretrovirales. Se daban ulceras esofágicas.
En biopsia de ulceras se veían las inclusiones características de CMV.
También se puede presentar diarrea acuosa explosiva o disentería por colitis por CMV.
El dx se hace con sigmoidoscopia donde se ven pseudomembranas similares a placas, erosiones y ulceras
serpiginosas.
Tratamiento
 Ganciclovir:
Analógo guanosina y homólogo Aciclovir. (Inhibe TODOS los virus herpes y bloquea la transformación de los
linfocitos normales de la sangre del cordón umbilical por VEB).
Para activarse se fosforila o por timidina cinasa del herpes simple o por la fosfotransferasa producida por el gen
UL97 del CMV.
Luego es fosforilado por enzimas celulares a trifosfato que es el que inhibe la ADN polimerasa del CMV. Enlentece
la replicación viral, aunque no la detiene completamente.
Semivida 16,5 horas. El problema es que es IV.
 Valganciclovir:
Ester valina del ganciclovir. Tiene + biodisponibilidad oral. Una valina esterasa de la mucosa intestinal la escinde
para que el ganciclovir ingresa a la sangre. Tiene de RAM neutropenia y trombocitopenia.
Resistencia al ganciclovir
Se describió en 1989. Se da porque no lo fosforilan (activarlo). Mutaciones la UL97 en:

 Puntuales en el codón 460
 Puntales o delecciones alrededor de codones 590-596
 En el codón 520
 Regiones de la proteína que afectan la unión al nucleótido y la fosforilación
También puede darse resistencia por mutaciones de la ADN polimerasa viral. – frecuentes.
Resistencia es + común después de trasplantes de pulmón, riñón y páncreas.
 Foscarnet:
Se une directamente a la ADN polimerasa de CMV y otros virus herpes.

Inhibidor competitivo, reversible que no se incorpora al ADN viral en formación. Necesita ↑ concentraciones para
funcionar. Es IV.
Resistencia se ha descrito y es por mutaciones en el gen de la ADN polimerasa:
 Codones 711 y 714 en la región muy conservada II de la polimerasa.
 Regiones muy conservadas VI y III
 En V787L y E756Q
En general no hay cepas resistentes a ganciclovir y foscarntet porque las mutaciones de la ADN polimerasa
están ubicadas en diferentes lugares a las que provocan resistencia a ganciclovir.
 Cidofovir:
Analogo nucleótido de la citosina. NO necesita ser fosforilado por enzimas virales.

Activo para herpes simple que carece de timidina cinasa y CMV cuando tiene mutaciones en UL97 que lo hagan
resistente al ganciclovir.
Enzimas celulares del humano lo fosforilan y se convierte en cidofovir trifosfato que es el que inhibe la ADN
polimerasa viral. Se administra una vez por semana y es IV.
SOLO se ha aprobado para tratar retinitis por CMV en SIDA.
Debe darse antes de cada dosis probenecid que impide que las células renales capten el fármaco porque es muy
toxico para ellas y da lesión irreversible.
NO se han demostrado resistencias a ganciclovir y foscarnet al mismo tiempo.
 Maribavir:
Tiene como diana la UL97 (inhibidor competitivo de ATP) entonces inhibe la síntesis de ADN y la salida de la
nucleocápside del núcleo de las células infectadas.
También actúa para VEB inhibiendo la fosforilación y acumulación del Ag temprano D que es un cofactor esencial
en su replicación.
NO produce mielosupresión como el ganciclovir.
Se piensa usar como profilaxis para evitar inf. Por CMV pero sigue en estudio.
Resistencia se da por mutación en L397R en la UL97 viral. O en el codón 353 con el codón 409 o 411.
Trasplante de células progenitoras Trasplante hepático Trasplante renal
hematopoyéticas (TCPH)
Neumonía intersticial complicación Patógeno + frecuente en trasplante En este trasplante se da la

+ frecuente Difícil de tratar. de órgano sólido. morbilidad + baja. Neumonía
intersticial leve.
Inicio rápido con síntomas Se da una hepatitis con fiebre Se da mucho síndrome por CMV.
respiratorios en menos de dos prolongada, hiperbilirrubinemia y
semanas. ↑ en enzimas hepáticas.
Se trata con ganciclovir+Acs Puede dar Insuf. Hepática y obligar Puede haber ↑ de enzimas
antiCMV aunque para el futuro lo a repetir el trasplante. hepáticas.
mejor será profilaxis con maribavir. Se debe hacer biopsia para La mejor opción es profilaxis con
diferenciarla de un rechazo al valganciclovir.
órgano (Pq si es esto hay que ↑ la
inmunosupresión y si es por CMV
hay que ↓)
Prevención de la enfermedad por CMV
A todo trasplantado de médula ósea y órganos sólidos darle antivirales.

También a pacientes con SIDA y LTCD4 ↓ 100
Se ha visto mejores resultados para esta prevención con valganciclovir que con ganciclovir.
Infección Por CMV en trasplantados
TODO paciente trasplantado tiene ↑ riesgo de inf.con CMV. Entre ↑ sea la inmunosupresión provocada
(usualmente se da ciclofosfamida y azatioprina) + grave la enfermedad. Generalmente la inf. Se da por
reactivación de un CMV latente.
Sin embargo, hay casos donde el CMV está en el órgano donado.
 Corticoides, ciclosporina ni tacrolimús solos NO son capaces de potencial la inf.con CMV.
 Cuando se usa antisuero OKT3 para tratar el rechazo a trasplantes si se pontenia la inf.
Enfermedad por CMV de inicio tardío: se da cuando se han usado medidas como ganciclovir, hay enfermedad
injerto contra huésped y al tratarla se reduce la recuperación de la inmunidad por LT específicos frente al CMV
después del TCPH.
Síndrome por CMV: inf. Por CMV con fiebre, leucopenia, linfocitos atípicos, linfocitosis, hepatoesplenomegalia,
mialgia y artralgia.
Infección por CMV y enfermedades cardiovasculares
Estudios han detectado ADN genómico en plasma, aterectomía coronaria, autopsia de miocardio y en las válvulas
cardíacas. HOPE es un ensayo clínico para la prevención de resultados cardíacos que se ha encargado de evaluar
esa y otras patologías con CV.
IgG antiCMV fue + en 70,4% de los pacientes.
Se encontró que en CMV murino y de rata se ↑ la expresión de FNTα, IFNγ, IL10 y da lugar a lesiones
ateroescleróticas en paredes vasculares.
CMV puede inf.endotelio cardiovascular y m.liso vascular de forma crónica y persistente.
Induce la expresión de molécula de adhesión a células vasculares (VCAM-1), leucotrienos, IL6, MCP-1, factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF).
Infección Congénita por CMV
Esta forma es (–) Menos frecuente que la perinatal, pero (+) grave.
Vivuria durante la primera semana de vida es el mejor método para
dx.
 IgM+ en suero del cordón umbilical es indicadora pero no
especifica.
 Lactantes de madres prímiparas con primoinfección en
embarazo son los que + la presentan.
 Dx a la madre: Seroconversión para CMV o IgM anti CMV +.
Primoinfección de la madre en el embarazo en cualquier estadio es
un riesgo de inf.intrauterina. (Es mayor si es en la primera mitad del
embarazo)
Si la madre es inmune la mayoría de los niños son astinomáticos si
es no inmune serán sintomáticos (ictericia, hepatoesplenomegalia,
exantema petequial, afectación multiorganica) y signos de
afectación al SNC (microcefalia, discapacidad motora, coriorretinitis, calcificaciones cerebrales)
No se ha asociado a alteraciones en organogénesis como si lo hace rubéola.

Inf. Trasnplacentaria se da en un pequeño número de casos.
Inf. Perinatal se da cuando el CMV está en el cérvix en los últimos estadios del embarazo o en la leche materna.
(Son totalmente asintomáticas, pero a largo plazo se han asociado a afectación en audición e inteligencia)
Esas infecciones Que se producen en neonatos son diferentes a las congénitas. NO hay afectación orgánica difusa
ni trastornos del SNC. Se puede dar una especie de mononucleosis pero incompleta. Se ha asociado a hipoacusia
neurosensorial a largo plazo.
Infección en embarazadas
De las posibles vías de transmisión sexual de CMV es la presencia del virus en cérvix (fuente de inf. Para el feto
en el paso por ahí a la hora del parto) y en el semen, pero no se ha comprobado.
En embarazo se manifiesta como una mononucleosis leve, pero es (+) asintomática y hay vivuria por 2-7 días.
La mayor tasa de excreción del CMV en cérvix es en el tercer trimestre, de ahí el riesgo de inf. Perinatal.
Reinfección en embarazo por una cepa distinta de CMV puede producir transmisión intrauterina e inf.congénita
asintomática. Gracias a Acs frente a la glucoproteína H del CMV que no están presentes en la sangre materna
antes del embarazo en curso.
Virus del Herpes Simple Tipo 1 y 2
 Los ocho virus herpes humanos (VHH) conocidos se

dividen en tres grupos, de acuerdo con su genoma y
su comportamiento biológico:
1. herpesvirus Alfa (VHS-1, VHS-2 y varicela-zóster)
2. herpesvirus Beta (VHH-6, VHH-7 y citomegalovirus)
3. herpesvirus Gamma (virus de Epstein-Barr,
herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi o VHH-8)
 Posee un núcleo interno con un ADN bicatenario y
una cápside, un material amorfo que rodea la cápside
denominado tegumento y una envoltura lipídica que contiene glucoproteínas virales en su
superficie.
 La homología global de la secuencia entre el VHS-1 y el VHS-2 es de alrededor del 50%. Las
secuencias homólogas están distribuidas por todo el mapa del genoma y la mayoría de los
polipéptidos específicos de un tipo viral tienen una relación antigénica con los polipéptidos
específicos del otro tipo. Sin embargo, existen muchas proteínas de tipo específicas
relacionadas solo con VHS-1 Y VHS-2
 La replicación del virus consta de las fases nuclear y citoplasmática.
 Las etapas iniciales de la replicación son la unión y la fusión de la envoltura viral con la
membrana celular para liberar la nucleocápside en el citoplasma celular. Se requieren varios
receptores celulares y glucoproteínas de la envoltura viral para la adhesión del virus.
1. La unión inicial a la membrana celular implica la interacción de las glucoproteínas
C y B virales con el heparansulfato celular.
2. La glucoproteína D viral se une a correceptores celulares (ubicuos), que pertenecen a
la familia de proteínas receptoras del factor de necrosis tumoral, a la superfamilia
de las inmunoglobulinas (familia de la nectina), o a ambas.
3. La nucleocápside (rodeada del tegumento y liberada de
su envoltura) es transportada a los poros nucleares en los que el ADN
viral se libera e introduce en el núcleo celular.
4. Fusión de la envoltura del virion con la membrana de la célula húesped
5. Los viriones liberan varias proteínas funcionales:
 Proteína del virión interruptora de la síntesis de proteínas del huésped detiene
dicha síntesis (al aumentar la degradación del ARN celular)
 VP16 pone en marcha la transcripción de los genes tempranos inmediatos de la
replicación del VHS.
6. Algunos de los productos de los genes tempranos inmediatos (designados genes a) son:
determinantes significativos de neurovirulencia en modelos animales, mientras que
otros se precisan para la síntesis de los polipéptidos b o tempranos. Muchas proteínas
b son proteínas reguladoras y enzimas necesarias para la replicación del ADN.
La mayoría de los fármacos antivirales actuales interfieren con las proteínas b, como la
enzima ADN polimerasa viral.
7. Transcripción del genoma viral (en el núcleo)
Resumen “Virus del Herpes Simple Tipo 1 y 2, Virus de Varicela Zóster”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell,
Douglas y Bennett. Séptima edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por María Juliana Urrea, Universidad de Caldas. 2016.
8. La replicación del ADN se produce según un patrón de «círculo rodante». En algunas
células, la replicación viral en el núcleo forma dos tipos de cuerpos de inclusión:
 Cuerpos basófilos tipo A: Contienen ADN viral
 Cuerpos de inclusión eosinófilos: Desprovistos de ácido nucleico o de proteínas del

virus que representan «cicatrices» de la infección
La clase de genes tardíos (g) del VHS necesita la replicación del ADN viral para expresarse.
Son proteínas estructurales y ayudan a la salida del virus.
9. Los viriones son transportados a través del retículo endoplásmico y el aparato de Golgi
hacia la superficie celular.
 El ciclo completo de la replicación dura 16-20 horas. El VHS es citopático
para las células en las que se produce el ciclo completo de su replicación.
Estado de latencia
 La infección por el VHS de algunas neuronas produce un estado de latencia.

 La latencia se asocia con la transcripción de sólo un número limitado de ARN codificados por el
virus
 La latencia se mantiene por los transcritos asociados a latencia (LAT).
 El LAT de VHS-1 favorece la supervivencia con infección aguda.
 El microARN derivado del LAT parece silenciar la expresión de la proteína de la célula infectada
(ICP), factor clave de neurovirulencia. También se une en una configuración complementaria al
ARN mensajero ICP0 para impedir la expresión de esta proteína temprana inmediata, vital para
la reactivación del VHS.
 La excreción de viriones de la neurona sigue un transporte anterógrado a lo largo de toda la

longitud de los axones de las neuronas. La entrada posterior del virus en las células epiteliales
puede dar como resultado la replicación viral: este proceso se denomina reactivación.
Epidemiología
 Distribución universal
 Ser humano parece ser el único reservorio natural.
 La infección por herpes es la causa predominante de úlceras genitales en todo el mundo.
 La infección por el VHS-1 se contrae con más frecuencia y antes que la infección por el VHS-2.
 Los AC frente al VHS-2 empiezan a aparecer durante la pubertad y se correlacionan con el inicio
de la actividad sexual. Sus niveles se relacionan con el número de parejas sexuales, y presencia
de otras ETS
 La frecuencia de anticuerpos frente al VHS-2 es mayor en las personas reclutadas en las clínicas
de ETS y en los hombres con relaciones homosexuales.
 Los cofactores de riesgo de adquisición del VHS-2 genital: Las mujeres tienen mayor riesgo de
adquirir el VHS-2 que los varones por una mayor superficie de la mucosa, así como una mayor
probabilidad de úlceras asintomáticas en los varones, facilitando la transmisión.
 Las personas que han tenido anteriormente VHS-1 tienen 3 veces más probabilidades de
adquirir el VHS-2 de forma subclínica.
 A diferencia de las ETS bacterianas, el VHS-2 suele transmitirse en parejas estables y
duraderas.
Patogenia
 La exposición de las superficies mucosas o de áreas cutáneas lesionadas al VHS permite la

entrada del virus y el inicio de su replicación en las células de la epidermis y la dermis.
 Generalmente, la infección inicial es subclínica.
 ¿Cómo se da la infección de las terminaciones nerviosas y el SNA?
Tras atravesar el espacio neuroepitelial y entrar en la neurona, la nucleocápside, pasa por
transporte intraaxonal hacia el cuerpo celular situado en los ganglios.
 En la infección por el VHS-1, los ganglios del trigémino son los que se
infectan con mayor frecuencia, aunque también se extiende a los ganglios
cervicales inferiores y superiores.
 En la infección genital, los ganglios de las raíces del nervio sacro (S2-S5) son los que se afectan
con mayor frecuencia.
 La replicación viral se produce en los ganglios y el tejido nervioso contiguo sólo durante la
primoinfección. Tras la inoculación inicial del ganglio nervioso, los virus se extienden a otras
superficies mucocutáneas mediante la migración centrífuga de los viriones infecciosos a través
de los nervios sensitivos periféricos, o mediante autoinoculación.
 Los linfocitos CD8+ se yuxtaponen a las neuronas con infección latente
por VHS-1 en el ganglio trigémino y pueden bloquear la reactivación
tanto con la liberación de interferón G como con la degradación mediante
la proteína granzima B de la proteína temprana inmediata, la proteína 4 de la célula
infectada (La inmunidad ganglionar controla la tasa de reactivación, pero no resulta ser tan
eficaz)
 Una vez que el virus llega la unión dermo epidérmica puede ocurrir: excreción subclínica del
virus o recidiva (se manifiesta como una ampolla en la piel o ulceras)
 La reepitelización se produce una vez que se limita la replicación viral, casi siempre sin
formación de cicatriz.
 Los episodios de reactivación duran menos de 12 horas
 Los linfocitos T CD8+ y CD4+ contra el VHS-2 parecen persistir durante períodos prolongados (2-
4 meses) en la piel genital involucrada con anterioridad en una reactivación del VHS-2.
 En las personas inmunocompetentes que adquieren el VHS por vía oral y genital, este virus se
reactiva con más frecuencia en la región oral que en la genital.
 El VHS neonatal es más probable cuando la madre tiene una primoinfección más que una
recidiva, ya que se producen AC placentarios después de la primoinfección e incrementan su
avidez con el tiempo.
 La diseminación virémica a los órganos viscerales (en inmunodeprimidos) puede producir una
enfermedad potencialmente mortal.
Respuesta inmune
 Células NK, células dendrítics plasmacitoides, macrófagos, linfocitos T y linfocinas producidas

por éstos intervienen en la defensa del huésped frente a las infecciones por el VHS.
 Los linfocitos T desempeñan un papel destacado en la contención del virus y la prevención de
la enfermedad diseminada mortal.
 En lesiones herpéticas el infiltrado celular predominante es al principio de linfocitos CD4+ ,
muestran marcadores de activación, como el receptor de la interleucina 2, DR+ e ICAM-1+, y
también secretan grandes cantidades de interferón G.
 En un plazo de 2-4 días, los linfocitos T CD8+ infiltran las lesiones. La erradicación del VHS-2 de
las lesiones genitales se asocia a la infiltración de linfocitos T CD8+ específicos del VHS.
 Las glucoproteínas de la superficie viral necesarias para la unión a la célula también participan
como Ag, que son reconocidos por los AC que controlan la neutralización y la citotoxicidad.
 Las células dendríticas plasmáticas expresan receptores tipo Toll y producen interferón alfa,
un defecto en los receptores se asocia a mayor excacerbación y recidiva
 Tanto el VHS-1 como el VHS-2 codifican proteínas dirigidas a alterar la respuesta inmune:
Proteína ICP47 interactúa con la actividad de la proteína transportadora, e impide la interacción
entre los péptidos específicos del VHS y las moléculas HLA de clase I presentes sobre la
superficie celular.
1. Proteína del VHS bloquea la síntesis del ARN de la célula huésped y, después, las defensas del
huésped.
2. Proteína gJ inhibe los mecanismos celulares de apoptosis y, por tanto, aumenta la replicación
del virus.
3. Las proteínas g34.5 ICP0 y US11 del VHS Contrarrestan el efecto antiviral del interferón a.
4. Proteína viral UNC-93B interviene en la señalización de receptores tipo Toll. Se han detectado
mutaciones funcionales en este gen en una cohorte consanguínea de pacientes con encefalitis
mortal por VHS.
Espectro de las enfermedades causadas por VHS
Las primoinfecciones, se acompañan a menudo de signos y síntomas sistémicos, con afectación de

la mucosa y de zonas extramucosas, tienen una mayor tasa de complicaciones, y los síntomas y la
excreción de virus a partir de las lesiones duran más tiempo. Las primoinfecciones también pueden
ser asintomáticas
Infección orofacial
 La gingivoestomatitis y la faringitis son las manifestaciones clínicas más frecuentes del primer
episodio de la infección por el VHS-1, suelen estar causadas por la primoinfección se observan
más a menudo en niños y adultos jóvenes. Los síntomas y los signos clínicos, como el malestar
general, mialgias, afagia, irritabilidad y adenopatía cervical, duran 3-14 días.
 Producción de lesiones exudativas o ulcerosas de la pared posterior de la faringe, los pilares
amigdalinos, o de ambos
 La fiebre dura 2-7 días.
 El herpes labial recidivante es la manifestación clínica más frecuente de la reactivación.
 La excreción del VHS a partir de los ganglios del trigémino puede asociarse a la excreción salival
asintomática del virus, ulceraciones en la mucosa del interior de la boca y ulceraciones en el
borde del bermellón labial o en la piel de la cara.
 En los pacientes inmunodeprimidos, la infección se puede extender hacia las capas mucosas y
cutáneas profundas (Las infecciones ulcerosas persistentes y discapacitantes por el VHS son
habituales en pacientes con SIDA)
 Las infecciones por VHS y Candida suelen aparecer de forma concurrente.
 El tratamiento sistémico con aciclovir acelera la curación y alivia el dolor de las infecciones
mucosas por VHS en los pacientes inmunodeprimidos
 El eczema herpético extenso se ha resuelto rápidamente con la administración de aciclovir IV
 Los virus del VHS-1 y de la varicela zóster se han implicado como
causas comunes de la parálisis de Bell (por reactivación reciente)
Infección genital
 El primer episodio de herpes genital primario se asocia a una duración prolongada de los
síntomas, las lesiones (10-12 días) y la excreción viral.
 Los primeros episodios de herpes genital causados por el VHS-2 en pacientes que habían tenido
una infección previa por VHS-1 se asocian con síntomas sistémicos menos frecuentes y una
curación más rápida que el herpes genital primario, aunque las tasas de recidiva son las mismas.
 El primer episodio de herpes genital se acompaña de fiebre, cefalea, malestar general y
mialgias. El dolor, prurito, disuria, secreciones vaginales y uretrales, así
como las linfadenopatías inguinales dolorosas a la palpación son los
síntomas locales predominantes que persisten durante varios días
después de los síntomas sistémicos.
 El pico de los síntomas locales se produce entre los días 7 y 11 de excreción detectable, mientras
que el dolor inguinal a la palpación puede persistir durante varias semanas.
 Las lesiones pueden aparecer en diversas etapas, como vesículas, pústulas,
úlceras eritematosas dolorosas, formación de costras, o reepitelización (superficies
mucosas).
 Si no se tratan, es habitual que se formen nuevas úlceras entre los días 4 y 10 de
la infección.
 El tiempo medio desde la aparición de una lesión genital primaria por VHS hasta la curación
completa es de 19,5 días para las mujeres y 16,5 días para los varones.
 La cervicitis por VHS-2, cuando es sintomática, se caracteriza por una secreción vaginal
purulenta o hemática y puede ser difícil de diferenciar de la infección por Chlamydia trachomatis
y N. gonorrhoeae.
 La colposcopia y el frotis de Papanicolaou tradicionales carecen de sensibilidad en la infección
cervical por el VHS.
 Tanto el VHS-1 como el VHS-2 pueden causar infecciones rectales y perianales sintomáticas o
asintomáticas.
 La sigmoidoscopia muestra lesiones ulcerosas de los 10 cm distales de la mucosa rectal.
 La biopsia rectal pone de manifiesto la presencia de úlceras en la mucosa, necrosis,
infiltrados PMN y linfocíticos en la lámina propia y, ocasionalmente, células multinucleadas
con inclusiones intranucleares.
 Entre los pacientes infectados por el VIH, son comunes las lesiones herpéticas perianales
extensas, la proctitis por VHS, o ambas.
 La excreción perianal subclínica de VHS se detecta tanto en varones heterosexuales como en
mujeres que no refieren relaciones sexuales anales. Este fenómeno se debe al establecimiento
de la latencia en el dermatoma sacro de una infección previa del aparato genital, con la
reactivación posterior en las células epiteliales de la región perianal.
 Las complicaciones del herpes genital se relacionan con la extensión local, la propagación a
áreas extragenitales, o con ambas y se producen más a menudo en mujeres que en varones.
Meningitis aseptica/mielitis transversa/radiculopatia sacra
 La meningitis viral manifiesta es mucho más común con el VHS-2.

Los síntomas predominantes de la meningitis aséptica por el VHS
son: fiebre, cefalea, vómitos, fotofobia y rigidez de nuca.
 Los síntomas meníngeos suelen aparecer 3-12 días después del inicio de las lesiones
genitales, y disminuyen sin secuelas de forma gradual a lo largo de 2-3 días.
 El LCR suele ser transparente y las presiones de apertura pueden estar algo elevadas. La cifra de
leucocitos en el LCR oscila normalmente entre 10 y 1.000 células/mm3. En los adultos, la
pleocitosis es sobre todo linfocítica, aunque al principio de la enfermedad
y en recién nacidos, se puede observar una respuesta de predominio
PMN. La concentración de glucosa en el LCR supera a menudo el 50% de la glucemia, en
algunos casos algunos casos, se puede aislar el microorganismo.
 La presencia tanto de afectación neurológica como de úlceras genitales limita las posibilidades
de afecciones y se limita al herpes zóster sacro, síndrome de Behçet, colagenosis vascular,
enfermedad intestinal inflamatoria y porfiria.
 El uso de quimioterapia sistémica antiviral en una etapa precoz del herpes genital primario
disminuye la aparición posterior de meningitis aséptica. se recomienda la administración
intravenosa de 5 mg/kg de aciclovir cada 8 horas en los pacientes sintomáticos hospitalizados.
 La meningitis linfocitaria recidivante benigna, o meningitis de
Mollaret, se caracteriza por episodios recidivantes de meningitis que
duran 3-7 días y se resuelve sin secuelas neurológicas.
 El VHS-2 es el responsable de la mayoría de los casos recidivantes. Se
suelen recomendar dosis profilácticas de inhibidores de la ADN polimerasa
en los pacientes con meningitis recidivantes frecuente.
 La disfunción del SNA puede asociarse a la infección genital por el VHS. Las manifestaciones
consisten en: hiperestesia o anestesia del perineo, las regiones sacras y
lumbar, así como retención urinaria y estreñimiento.
 La exploración: vejiga urinaria dilatada, disminución de la sensibilidad en la región sacra e
hipotonía del esfínter rectal y perineal. En los varones, se ha observado la aparición
de impotencia y la abolición de los reflejos bulbocavernosos.
 En la mayoría de los casos, el cuadro se resuelve en 4-8 semanas.
 También se han descrito casos de mielitis transversa relacionada con la primoinfección genital
por el VSH. Se observa una reducción de los reflejos tendinosos profundos y de la fuerza
muscular en las extremidades inferiores, y disfunción neurológica.
Lesiones extragenitales
Se localizan sobre todo en los glúteos, la ingle y el muslo, aunque los dedos y los ojos también
pueden estar afectados. Y son más comunes en la primoinfección por VSH-1 dentro o alrededor de
la boca
 La mayoría de las lesiones extragenitales se desarrollan por autoinoculación del virus o por
reactivación del mismo en otra zona del dermatoma afectado, más que por extensión virémica.
Infección diseminada
 La diseminación cutánea suele producirse al principio de la enfermedad, y a menudo se asocia

a meningitis aséptica, hepatitis o neumonitis.
 El embarazo puede predisponer a una diseminación visceral grave de la enfermedad genital
primaria por el VHS.
 La reactivación del VHS genital en las infecciones viscerales generalizadas en
los pacientes deben tratarse con quimioterapia antiviral sistémica.
Sobreinfección
 Infrecuente en inmunocompetentes
 Celulitis pélvica aparece en forma de eritema avanzado e inflamación del área perineal
 La vaginitis fúngica suele observarse hacia el final de los síntomas asociados al herpes genital y
a menudo conlleva la reaparición del prurito y un aumento de la secreción, es más común en
mujeres seropositivas para VSH-2
 A diferencia de los primeros episodios de la infección genital, los síntomas, signos y
localizaciones anatómicas de la infección recidivante del herpes genital y orolabial suelen estar
circunscritos a un área mucocutánea determinada. Los síntomas locales como el dolor y el
prurito son leves o moderados en comparación con el primer episodio de la infección, y la
duración del episodio es menor.
 La reactivación del herpes tanto oral como genital se asocia con frecuencia a síntomas
prodrómicos que aparecen en la ausencia de lesiones. Éstos varían desde una sensación de
hormigueo leve que aparece entre 0,5 y 48 horas antes de la erupción, hasta dolor lancinante
en los glúteos, piernas o caderas, que aparece 1-5 días antes de la erupción.
Frecuencia de reactivación y recidiva
 La principal morbilidad de las infecciones genitales por VHS-2 se debe a la alta frecuencia de la
reactivación.
 Tanto la recidiva como la excreción del virus persisten en niveles elevados incluso 10 años
después de la infección inicial.
 Una duración prolongada de la primoinfección (>35 días) es un factor predictivo de recidiva
temprana y frecuente.
 Los episodios subclínicos de VHS pueden durar desde menos de 2 horas a varios días.
 En las mujeres, los sitios anatómicos de excreción asintomática son el cuello del útero, la vulva,
el ano y la uretra. En los varones, la diseminación se produce a partir de la piel del pene, la
uretra, el ano y, en ocasiones, del semen.
 El sitio de la inoculación inicial y la latencia influyen en el patrón posterior de reactivación.
 La mayoría de las transmisiones sexuales y maternofetales se producen durante los episodios
de excreción subclínica. Del mismo modo, la excreción subclínica
puede causar primoinfecciones genitales por VHS-1 a través de la
actividad sexual orogenital.
Panadizo herpético
El panadizo herpético (infección de los dedos por VHS) puede producirse como una complicación del
herpes oral o genital primario, mediante la inoculación del virus a través de una rotura en la
superficie epidérmica o por introducción directa del virus en la mano.
 El agente causal predominante es VSH-2

 Los signos y síntomas clínicos del panadizo herpético son la aparición brusca de edemas,
eritema e hipersensibilidad dolorosa localizada en el dedo infectado
 La fiebre, la linfadenitis y la linfadenopatía epitroclear y axilar son frecuentes.
Herpes gladiatorum
Infecciones mucocutáneas por VHS en las manos en brotes entre los luchadores.
Infección ocular
 La queratitis por VHS comienza con la aparición aguda de dolor, visión borrosa, quemosis,
conjuntivitis y lesiones dendríticas características de la córnea.
 El uso de corticoides tópicos puede agravar los síntomas y causar la afectación de las
estructuras profundas del ojo.
 El desbridamiento, el tratamiento tópico antiviral, la terapia con interferón, o una combinación
de estos métodos aceleran la curación.
 La enfermedad primaria suele ser autolimitada, pero las recidivas son comunes y las estructuras
más profundas del ojo pueden sufrir una cicatrización irreversible
 La blefaritis y conjuntivitis por VHS-1 se distinguen de otros casos de conjuntivitis vírica
autolimitada por la presencia de vesículas en el borde del párpado.
 La coriorretinitis se produce en los recién nacidos o en pacientes con infección por VIH que
tienen infección diseminada.
 Retinitis necrosante agudaprovoca la pérdida indolora de la visión. Se recomienda una
quimioterapia antiviral sistémica precoz, corticoides sistémicos para reducir la inflamación, la
biopsia del vítreo y la detección de ADN viral por PCR, así como la retinopexia con láser.
Encefalitis viral por VHS
 La primoinfección por VHS puede causar encefalitis; el virus adquirido de forma exógena entra
en el SNC por la propagación neurotrópica desde la periferia a través del bulbo olfatorio.
 La mayoría de los adultos con encefalitis por VHS tienen evidencia clínica o serológica de una
infección mucocutánea por VHS-1 antes de la aparición de los síntomas.
 La reactivación de la infección latente por el VHS-1 en las raíces del nervio trigémino o de nervios
autónomos puede asociarse a la entrada del virus en el SNC a través de los nervios que inervan
la fosa craneal media.
 El signo clínico característico de la encefalitis por VHS es la aparición brusca de fiebre y síntomas
neurológicos focales (sobre todo del lóbulo temporal).
 El método no invasivo más sensible para el diagnóstico precoz de la encefalitis por VHS es la
demostración de ADN del VHS en el LCR por PCR, aunque en casos excepcionales la PCR puede
positivarse sólo unos días después del inicio de la enfermedad.
 Los títulos de AC anti-VHS en el LCR y el suero aumentan generalmente después de los 10 días.
 En la resonancia magnética se observan lesiones que realzan con gadolinio en el lóbulo
temporal.
Se recomienda el uso de Aciclovir IV en pacientes con sospecha de encefalitis por VHS hasta
que el diagnóstico se confirme o se establezca un diagnóstico alternativo.
 Tratamiento: Aciclovir IV en dosis de 30 mg/kg/día en tres tomas divididas, durante 14-21
días. Si no se completa hay recidiva
 Secuelas neurológicas, sobre todo en mayores de 35 años.
INFECCIONES VISCERALES
 La viremia suele causar la infección de los órganos viscerales por el VHS y es común la afectación
multiorgánica.
 En ocasiones, las manifestaciones clínicas de la infección por VHS sólo afectan al esófago, al
pulmón o al hígado.
 Esofagitis, debe diferenciare de la esofagitis por candida y CMV ( a través de estudios
histológicos). Los síntomas predominantes son: odinofagia, disfagia, dolor retroesternal y
pérdida de peso.
 Secreciones obtenidas por endoscopia para el examen citológico y el cultivo, proporcionan el
material diagnóstico más útil.
 Neumonía necrosante focal. Es habitual la presencia de copatógenos bacterianos, fúngicos y
parasitarios, y la mortalidad debida a neumonía por VHS no tratada en pacientes
inmunodeprimidos es alta (>80%).
 La infección hepática es poco frecuente, y se asocia a fiebre, elevaciones bruscas de los niveles
de bilirrubina y transaminasas séricas, y leucopenia (<4.000 leucocitos/ml). También puede
producirse un cuadro de CID.
Interacciones entre la infección genital por el VHS y el VIH
 La infección persistente por VHS es una manifestación clínica común de la infección por VIH
 La infección por VHS-2 es habitual en las personas infectadas con el VIH y en aquellas con
alto riesgo de contraer el VIH.
 La mayoría de los varones homosexuales con infección por el VIH tienen AC contra el VHS.
 Las cifras bajas de CD4 y la carga viral elevada de VHI se asocian a un aumento de la frecuencia
de la excreción del VHS.
 El tratamiento antirretroviral de gran actividad parece reducir en gran medida la frecuencia de
las lesiones genitales, pero no disminuye en gran medida la frecuencia de
excreción subclínica.
 A pesar de la curación clínica, y el aspecto de piel sana, en la región persiste un foco inflamatorio
de linfocitos T CD4+ que expresan el receptor 5 (CCR-5) de quimiocinas
y de células dendríticas que expresan la no-integrina de unión a la molécula de adhesión
intercelular 3 específica de células dendríticas (DC-SIGN). Este foco residual de células
inflamatorias ofrece más posibilidades para que el VIH encuentre las células sensibles
a través de dehiscencias epiteliales asociadas con las relaciones sexuales o por transcitosis
a través de las células epiteliales.
 La frecuencia de excreción del VHS-2 se correlaciona
con la carga viral plasmática de VIH. El valaciclovir dos veces al día redujo la carga viral
plasmática de VIH-1.
 Las proteínas reguladoras ICP0 e ICP4 del VHS pueden aumentar la tasa de replicación del VIH
in vitro; las lesiones herpéticas se asocian también a una afluencia de linfocitos CD4 activados,
lo que puede aumentar la expresión del VIH en las superficies mucosas en pacientes VHS-
positivos y una mayor superficie de células diana del VIH en pacientes VHS-negativos.
 La coinfección de las células epiteliales por VHS-2 y VIH produce un mayor número de copias de
viriones del VHS.
Infecciones por VHS en inmunodeprimidos no infectados con VIH
 Los inmunodeprimidos tienen un riesgo de desarrollar infecciones graves por el VHS. En estas
personas, además de causar infecciones mucocutáneas extensas, el VHS se puede diseminar
hacia órganos viscerales como las glándulas suprarrenales, el hígado, la médula ósea y el aparato
digestivo.
 La mayoría de los receptores de trasplantes renales, de hígado y de médula ósea excretan VHS-
1 en la saliva durante las 2-3 primeras semanas siguientes al trasplante (reactivación).
Herpes neonatal
 Los lactantes adquieren la infección a través del contacto con secreciones infectadas por el VHS,
por lo general en el momento del parto.
 Lactantes con infección congénita (5-8%), casi siempre nacen de madres que tuvieron una
primoinfección por VHS-1 o por VHS-2 durante el embarazo. Los niños
presentan microcefalia, hidrocefalia y coriorretinitis.
 Las infecciones neonatales por VHS-1 también pueden adquirirse por contacto posnatal
con personas con infección orolabial por VHS-1.
 Si no se trata, el herpes neonatal se disemina o provoca una infección del SNC.
 Sin tratamiento, la mortalidad global por el herpes neonatal es del 65%;
 La morbilidad del SNC es menos grave en la infección por VHS-1 que por VHS-2.
 Muchos lactantes no desarrollan lesiones visibles hasta una fase muy evolucionada.
 Las dosis altas (60 mg/kg/día) de Aciclovir IV divididas en tres tomas diarias durante 21 días (14
días en la afectación cutánea exclusiva) reducen la mortalidad y morbilidad,
pero las discapacidades a largo plazo siguen siendo comunes.
 Aislar el niño y realizar cultivos virales, estudios de función hepática y análisis del LCR, y el niño
debe observarse cuidadosamentdurante el primer mes de vida.
 En las mujeres que adquieren herpes genital primario al final del embarazo, la alta incidencia de
lesiones extragenitales sugiere que se debe separar a la madre del bebé hasta que el
tratamiento haya producido una respuesta clínica y virológica.
Evolución clínica de herpes genital en el embarazo
 La frecuencia de las recidivas aumenta durante el transcurso del embarazo

 Las primoinfecciones durante el embarazo tienen consecuencias más graves para la madre
y el lactante.
 Se recomienda el tratamiento antiviral de la infección genital por VHS recién adquirida
durante el embarazo con 7-10 días de aciclovir (400 mg/8 h) o valaciclovir (500-1.000 mg/12
h).
 Pocos lactantes tienen riesgo de contraer el VHS, por lo cual no está justificada la cesárea
en todas las mujeres con enfermedad genital recidivante.
 La cesárea se debe plantear sólo en las mujeres que excretan VHS en el parto.
 Los Acs maternos contra el VHS-2 son protectores, pero contra el VHS-1 ofrece poca
 Factores de riesgo de contagio: La nueva adquisición de VHS (cerca del final del embarazo),
el aislamiento de VHS-1 en lugar de VHS-2, detección de VHS cervical frente a vulvar, y una
edad menor de la madre.
 En las mujeres que no presentan evidencias de lesiones, el parto se realiza por vía vaginal.
 Todos los lactantes en los que se aísle VHS 24 horas después del parto se deben tratar con
aciclovir IV.
Prevención del contagio del VHS en el embarazo
 El tratamiento antiviral suministrado después de 36 semanas de gestación reduce la recidiva
del VHS-2 en el parto, pero no la elimina del todo.
Diagnóstico
 Diagnóstico clínico en aparición de lesiones vesiculares múltiples características, sobre una
base eritematosa. La infección de las mucosas por el VHS puede aparecer en forma
de uretritis o faringitis sin lesiones cutáneas.
 El mejor modo de confirmar la infección por el VHS es el aislamiento del virus en cultivos
tisulares o la demostración del ADN del VHS en raspados de las lesiones.
 La sensibilidad del aislamiento del virus es mayor en las lesiones vesiculares que en las
ulcerosas durante el primer episodio más que en episodios recidivantes de la enfermedad y
en muestras de pacientes inmunosuprimidos más que en pacientes inmunocompetentes.
 La confirmación del laboratorio permite identificar el subtipo del virus, ayudando a predecir:
la frecuencia de la reactivación después de la primoinfección oral o genital por el VHS, el
sitio de la infección del SNC y la probabilidad de la resistencia al fármaco.
 La tinción de raspados de la base de las lesiones con tinción de Wright, Giemsa
(preparación de Tzanck) o Papanicolaou demuestra la presencia de células gigantes o
inclusiones intranucleares características de la infección por el VHS. Resultan útiles como
procedimientos rápidos en la consulta para confirmar el diagnóstico. Pero no diferencia
entre la infección producida por el VHS y la producida por el virus de la varicela zóster.
 Análisis a nivel comercial miden ACs frente a proteínas específicas purificadas del VHS-1 o
VHS-2 como las glucoproteínas gG1 y gG2, son precisos para definir a las personas con
infecciones por VHS de larga duración, con independencia de los síntomas clínicos.
 Inmunotransferencia de Western es la prueba más precisa disponible para distinguir entre
los ACs específicos del VHS-1 y VHS-2.
 El suero de las fases aguda y de convalecencia puede ser útil para demostrar la
seroconversión durante la primoinfección por el VHS-1 y el VHS-2.
Tratamiento
 El aciclovir y los fármacos relacionados, famciclovir y valaciclovir, tratamientos de las
infecciones mucocutáneas y viscerales por el VHS.
 Tratamiento tópico de las infecciones oculares por el VHS: idoxuridina, trifluorotimidina,
vidarabina tópica y cidofovir.
 El Aciclovir Es un sustrato de la timidina cinasa específica del VHS y se fosforila de forma
selectiva en las células infectadas por el VHS para transformarse en aciclovir monofosfato.
Luego varias enzimas celulares fosforilan el Aciclovir monofosfato y lo transforman en
aciclovir-trifosfato, que es un inhibidor competitivo de la ADN polimerasa viral. El
aciclovirtrifosfato se incorpora a la cadena del ADN del virus en formación, y causa la
terminación de la cadena.
 El valaciclovir es el éster valina del Aciclovir, y posee una mayor biodisponibilidad que el
Aciclovir Debido a las elevadas concentraciones sanguíneas de aciclovir que se consiguen
con el valaciclovir, se puede usar una vez al día como tratamiento supresor, y en los ciclos
de tratamiento cortos, de 1-2 días de duración, para el tratamiento de la infección
orogenital por el VHS-1.
 Las concentraciones de aciclovir en el LCR sólo representan el 30-50% de las
concentraciones plasmáticas, la dosis de aciclovir utilizada para el tratamiento de la
infección del SNC (30 mg/kg/día) es el doble de la que se emplea para tratar la enfermedad
mucocutánea o visceral (15 mg/kg/día).
 En los pacientes inmunosuprimidos, se usa Aciclovir intravenoso o valaciclovir oral para
prevenir la reactivación del VHS durante el trasplante o la quimioterapia.
 La mayoría de las cepas de VHS resistentes al aciclovir presentan una deficiencia de timidina
cinasa, la enzima que fosforila . Se debe iniciar un
tratamiento con foscarnet (para infecciones mucocútaneas extensas y resistencia
confirmada), que suele tener éxito, aunque sus efectos
secundarios son comunes y consisten en insuficiencia renal, pérdida de
electrólitos, náuseas, parestesias y crisis comiciales. O inicio de tratamiento con cidofovir,
que puede utilizarse por vía tópica o intravenosa una vez por semana, pero el propio
fármaco también puede causar ulceraciones mucocutáneas.
 El principal efecto secundario es la insuficiencia renal transitoria, y suele estar causada por
la cristalización del fármaco en el parénquima renal. Esta reacción adversa se puede evitar
administrando el medicamento lentamente durante 1 hora, e hidratando adecuadamente
al paciente.
Prevención
 Paliación sintomática durante la enfermedad aguda, recomendando la
terapia antiviral, analgésicos antiinflamatorios y cuidado de las lesiones.
 En algunos pacientes asintomáticos de atención primaria, en mujeres embarazadas
o en los pacientes de clínicas de ETS, la infección se diagnosticará por los resultados
serológicos.
 Estrategias parcialmente eficaces: Divulgación completa de la enfermedad a la pareja
susceptible, uso del preservativo, abstinencia durante la presencia
de lesiones sintomáticas y el tratamiento
antiviral.
Virus de varicela zóster
 El virus de la varicela zóster causa dos

enfermedades clínicas distintas. La varicela, “viruelas
locas”, es la infección primaria, y se produce como
consecuencia de la exposición al virus de una persona
susceptible. La varicela es ubicua y extremadamente
contagiosa,
pero en la mayoría de los casos se trata de una
enfermedad leve caracterizada por un exantema
generalizado. Su aparición es estacional y epidémica. La
recidiva de la infección produce una enfermedad más
localizada denominada herpes zóster, “culebrilla”,
frecuente entre las personas ancianas.
Replicación
 Pertenece a la familia Herpesviridae, tiene una simetría icosapentaédrica, y contiene ADN

de doble cadena, localizado en un núcleo central, rodeado por una envoltura lípidica con
espículas de glucoproteínas.
 En el genoma se encuentran una región larga única y una región corta única. Al replicarse,
la región corta única (Us) puede invertirse y originar dos formas isoméricas.
 En el VVZ se han identificado cinco familias de glucoproteínas (gp): gpI, gpII, gpIII, gpIV y
gpV. Los ACs monoclonales dirigidos
frente a gpI, gpII y gpIII pueden
neutralizar la infectividad del virus.
Estas glucoproteínas son los
principales marcadores tanto de la
respuesta inmunológica humoral
como de la respuesta inmunológica
celular.
 Sólo los viriones con envoltura son
infecciosos.
 El VVZ posee un elevado grado de
asociación celular y se extiende de
célula a célula por contacto directo.
 La inmunofluorescencia específica del
virus se puede detectar en las células contiguas al foco inicial de la infección,
aproximadamente 8 o 10 horas después de la infección.
 Los estudios de microscopia electrónica demuestran la aparición de partículas virales
inmaduras en las 12 horas siguientes al inicio de la infección.
 Al igual que sucede con el VHS, las cápsidas desnudas adquieren la envoltura en la
membrana nuclear, y son liberadas al interior del espacio perinuclear, donde se forman
grandes vacuolas. Más tarde, el virus infeccioso se disemina a las células contiguas tras la
fusión de las membranas citoplasmáticas.
Epidemiología VVZ
 El hombre es el único reservorio conocido del VVZ.

 La varicela se produce tras la exposición de la persona susceptible o seronegativa al VVZ y
representa la forma primaria de la infección.
 Es frecuente en la infancia y afecta a todos por igual.
 PIC en general es de 14-15 días.
 Los pacientes son infecciosos durante aproximadamente las 48 horas anteriores a la
formación de las vesículas y 4-5 días después de la formación de las costras.
Epidemiología VHZ
 El VVZ se vuelve latente tras la infección primaria en los ganglios de las raíces dorsales. La
reactivación produce el herpes zóster, que es una enfermedad esporádica. Enfermedad que
ocurre a todas las edades,pero, en general, afecta sobre todo a los ancianos.
 El herpes zóster se produce en personas que son VVZ seropositivas
 Las personas inmunocomprometidas tienen una incidencia más elevada, tanto de varicela
como de herpes zóster.
 El herpes zóster aparece en los dos primeros años de vida en los niños nacidos de madres
que padecieron la varicela durante el embarazo.
Patogenia
 La varicela se produce en personas susceptibles que han estado expuestas al virus después
de un contacto personal estrecho.
 Las vesículas afectan a la dermis. A medida que la replicación viral progresa, las células
epiteliales sufren cambios degenerativos que se caracterizan por balonización celular y
posterior aparición de células gigantes multinucleadas e inclusiones intranucleares
eosinofílicas prominentes.
 Al irse desarrollando la vesícula, el líquido se vuelve turbio como consecuencia de la
aparición de leucocitos PMN, células degeneradas y fibrina.
 La transmisión se realiza por vía respiratoria, y a continuación se produce la replicación
localizada en una zona indefinida, lo que establece la colonización del sistema
reticuloendotelial y, por último, la viremia.
Varicela
 El cuadro es generalmente benigno y autolimitado en niños inmunocompetentes, la

presentación de la varicela se produce a través de la aparición de exantema, febrícula (3-5
días de duración) y malestar general.
 Los síntomas sistémicos posteriores son: malestar general, prurito, anorexia y apatía; estos
síntomas desaparecen de manera gradual al ceder la enfermedad.
 Las manifestaciones cutáneas, son maculopápulas, vesículas y costras en diferentes estadios
de evolución.
 Las lesiones contienen en principio líquido claro, pero al cabo de un breve período de
tiempo se transforman en pústulas y costras.
 Las lesiones son pequeñas, con una base eritematosa que tiene un diámetro que oscila entre
5 y 12-13 mm. Las lesiones pueden ser redondas u ovales; al progresar hacia la curación se
produce la umbilicación central de estas lesiones.
 Las lesiones aparecen en el tronco y cara, y rápidamente se extienden de forma centrífuga,
y afectan a otras áreas del organismo.
 Las lesiones se pueden encontrar también en la mucosa de la orofaringe, e incluso de la
vagina; sin embargo, estas localizaciones se afectan con menos frecuencia.
 Las costras caen por completo al cabo de 1-2 semanas después del inicio de la infección, y
dejan un área ligeramente deprimida en la piel.
 Los niños inmunocomprometidos, sobre todo los que padecen leucemia,presentan un
mayor número de lesiones, sobre una base hemorrágica con frecuencia. En esta población,
la curación toma casi 3 veces más tiempo. Estos niños tienen más riesgo de padecer
complicaciones viscerales.
 En el huésped neutropénico, la infección puede ser sistémica.
 El SNC es el área no cutánea que con más frecuencia se afecta después de la varicela; las
alteraciones neurológicas se manifiestan como:
 Ataxia cerebelosa generalmente aparece tras la primera semana tras el inicio del
exantema, pero puede aparecer hasta 21 días después generando síntomas como: ataxia,
vómitos, alteración del habla, fiebre, vómitos y temblor. El LCR demuestra la presencia
de linfocitosis y concentraciones elevadas de proteínas.
 Encefalitis es una complicación más grave del SNC, se caracteriza por la depresión del
nivel de conciencia con cefaleas progresivas, vómitos, alteración de los patrones de
pensamiento, fiebre y frecuentes crisis epilépticas. La duración de la enfermedad en
dichos pacientes es de al menos 2 semanas. Algunos pacientes sufren un deterioro
neurológico progresivo que los conduce a la muerte.
 La aparición tardía de angitis cerebral es una complicación neurológica que se ha de tener
en cuenta tras el herpes zóster oftálmico.
 La meningitis, la mielitis transversa y el síndrome de Reye son otras manifestaciones
nerviosas de la varicela.
 La neumonitis por varicela es otra complicación grave, que se produce más a menudo en
adultos y en personas inmunocomprometidas, en ausencia de síntomas clínicos; aparece al
cabo de 3-5 días en el curso de la enfermedad y se asocia a taquipnea, tos, disnea y fiebre.
La radiografía de tórax revela la presencia de neumonitis nodular o intersticial.
 La varicela perinatal se asocia a una elevada tasa de muerte cuando la madre desarrolla la
enfermedad 5 días antes del parto o hasta 48 horas después del parto. Esto se debe a que
el recién nacido no recibe por vía transplacentaria los ACs protectores, y a la inmadurez del
sistema inmunitario del neonato.
 Los niños afectados tienen enfermedad progresiva con afectación orgánica, sobre todo del
pulmón.
 La varicela congénita, poco frecuente, se caracteriza por cicatrices cutáneas, extremidades
hipoplásicas, alteraciones oculares y signos de alteración del SNC.
 La administración de aspirina está contraindicada en personas con varicela.
 Complicaciones dermatológicas más serias son: desarrollo de infecciones cutáneas
secundarias, sobre todo las causadas por S. aureus.
Varicela en inmunocomprometidos
 La curación de las lesiones cutáneas tarda más, y puede ser como mínimo tres veces más
larga.
 Factores de riesgo para contraer la varicela: edad (de 10-29 años), uso de globulina
antitimocito después del trasplante, trasplante alogénico y enfermedad injerto frente al
huésped aguda o crónica (aumenta la probabilidad de diseminación orgánica.)
Herpes zoster
 Se caracteriza por erupción

vesicular unilateral con
distribución dermatomérica. Los
dermatomas torácicos y
lumbares son los que se afectan
con más frecuencia
 En general, el dolor en el
dermatoma afectado, 48 o 72
horas antes de que aparezcan las
lesiones, anuncia el inicio de la
enfermedad.
 Las lesiones
maculopapulares eritematosas
aparecen en los primeros
momentos del curso de la enfermedad, y evolucionan a exantema vesicular. Las vesículas
pueden coalescer formando lesiones bullosas.
 En el huésped normal, estas lesiones se siguen formando durante 3-5 días, y la duración
total de la enfermedad es de 10-15 días. Aunque puede pasar hasta 1 mes hasta que la piel
vuelve a la normalidad.
 El herpes zóster oftálmico es determinado por la afectación de la rama oftálmica del
trigemino, la afectación de la rama maxilar y mandibular del nervio determina la afectación
intraoral, manifestación infrecuente.
 Cuando se afecta el ganglio geniculado se puede producir el síndrome de Ramsey Hunt,
con dolor y vesículas en el conducto auditivo externo, pérdida del sentido del gusto en los
2/3 anteriores de la lengua y parálisis facial ipsilateral.
 Si el herpes zóster se produce en niños, el curso suele ser benigno, y no se asocia con dolor
progresivo o malestar.
 En los adultos, las manifestaciones sistémicas son ante todo las asociadas al dolor: a neuritis
aguda, y luego la NPH.
 La NPH aparece generalmente en personas mayores de 50 años, causa dolor constante en
el dermatoma afectado o dolor punzante intermitente, el cual puede ser más intenso por la
noche, o al exponerse a cambios de temperatura,puede ser incapacitante.
 La afectación del SNC se manifiesta por meningoencefalitis o encefalitis.La angitis
granulomatosa, suele seguir al herpes zóster oftálmico
 LCR muestran signos de pleiocitosis sin aumento de la concentración de proteínas. No hay
signos de irritación meníngea, y en muy pocas ocasiones presentan cefaleas.
 Infección por el VVZ afecta a los ganglios sensitivos, puede aparecer una parálisis motora
como consecuencia de la afectación de las células del asta anterior. Los pacientes con
afectación de las células del asta anterior tienen muchas probabilidades de padecer dolor
muy agudo.
 El síndrome de Guillain-Barré, la mielitis transversa y la miositis son otras alteraciones
neuromusculares asociadas al herpes zóster.
 El herpes zóster en inmunocomprometidos es más grave. La formación de lesiones
continúa durante 2 semanas y la formación de costras puede que no se produzca hasta la
tercera o la cuarta semana del curso de la enfermedad
 Pacientes con neoplasias linfoproliferativas tienen riesgo de presentar diseminación
cutánea y afectación orgánica, con neumonitis, hepatitis y meningoencefalitis por varicela.
 El herpes zóster crónico puede producirse también en inmunocomprometidos, sobre todo
en las personas con infección por VIH. Los pacientes padecen la formación de nuevas
lesiones sin que se les hayan curado las ya existentes. Estos síndromes pueden ser muy
debilitantes y se han relacionado con el aislamiento de VVZ resistentes al aciclovir.
Diagnóstico
 En general se realiza a través de la historia clínica y la exploración física

 La viruela (ya erradicada) o la vaccinia diseminada se confundían con la varicela debido al
aspecto similar de las lesiones
 El exantema cutáneo característico de la varicela con lesiones en todos los estadios de
desarrollo proporciona las bases para el diagnóstico clínico de la infección.
 La presencia de prurito, dolor y febrícula ayuda a establecer el diagnóstico de la varicela.
 La localización y la distribución del exantema vesicular sirven para establecer con gran
probabilidad el diagnóstico de herpes zóster.
 La varicela y el impétigo se pueden confundir asimismo en la clínica.
 El impétigo está causado por lo general por estreptococos b-hemolíticos del grupo
A, y aparece con frecuencia después de la abrasión de la piel o la inoculación de la
bacteria en la zona en la que la piel está rota, y se puede asociar con la formación
de pequeñas vesículas en el área circundante. Tras levantar la cubierta de las
vesículas una tinción de Gram meticulosa del raspado de la base de las lesiones debe
revelar la presencia de cocos grampositivos agrupados en cadenas,
 Las infecciones diseminadas por enterovirus, en especial las causadas por los virus coxsackie
del grupo A, pueden causar lesiones vesiculares extendidas de modo distal. Estos
exantemastienen una naturaleza más morbiliforme, con un componente hemorrágico más
que un aspecto vesicular o vesiculopustular.
 La confirmación del diagnóstico se puede hacer mediante el aislamiento del VVZ en
cultivos de líneas celulares susceptibles, o la demostración de seroconversión o subida de
título de ACs mediante pruebas de serología virológica en las muestras de sueros de la fase
aguda y de convalecencia
 La inmunofluorescencia directa de las muestras obtenidas del raspado de las lesiones
vesiculares.
 El ensayo de hemoaglutinación por inmunoadherencia, el ensayo de inmunofluorescencia
para antígenos de membrana (FAMA) y el ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas
(ELISA) son útiles para la determinación de ACs anti-VVZ.
 La aplicación de la PCR al LCR se puede usar para detectar el ADN del VVZ y, por tanto, las
infecciones del SNC.
Tratamiento
 El tratamiento médico se dirige a la reducción de las complicaciones.

 En la varicela, la higiene es fundamental, incluidos los baños, los líquidos astringentes y el
corte de las uñas de los dedos para evitar una fuente de infección bacteriana secundaria
asociada al rascado de las lesiones cutáneas pruriginosas.
 Prurito se puede reducir mediante el vendaje tópico o la administración de fármacos
antipruriginosos.
 En los pacientes con varicela se debe usar paracetamol para bajar la fiebre, debido a la
asociación establecida entre el
 El tratamiento con aciclovir (recomendado en adolescentes, adultos y pacientes de alto
riesgo) acorta la duración de la formación de las lesiones en aproximadamente 1 día,reduce
el número total de nuevas lesiones en aproximadamente un 25%, y disminuye los síntomas
sistémicos en un tercio de los pacientes.
 Administración de tratamiento en las primeras 24 horas tras el inicio de la enfermedad.
 En los niños de 2-16 años, la dosis oral es de 20 mg/kg 4 veces al día durante 5 días (máximo
800 mg diarios).
 Los adolescentes y los adultos pueden recibir hasta 800 mg 5 veces al día. El tratamiento
oral del herpes zóster en el huésped normal acelera la curación cutánea y reduce la neuritis
aguda.
 La concentraciónde aciclovir necesaria para inhibir la replicación del VVZ in vitro es de 2,1-
6,3 Mm (se alcanza fácil vía IV no VO).
 Los profármacos de aciclovir y penciclovir, denominados valaciclovir y fanciclovir , se han
aprobado para el tratamiento del herpes zóster. Ambos fármacos parecen superiores al
aciclovir en la aceleración de la curación cutánea, y son al menos igual de eficaces, en la
resolución del dolor.
 El valaciclovir se administra en dosis de 1-3 g diarios durante 7-10 días.
 El fanciclovir se administra en dosis de 500 mg 3 veces al día durante 7-10 días.
 Estos medicamentos afectan sobre todo a las fases aguda y subaguda de la enfermedad.
 El tratamiento de la neuritis aguda y de la NPH requiere el uso juicioso de analgésicos, que
van desde los derivados no narcóticos hasta los narcóticos, y puede incluir el uso de
fármacos como clorhidrato de amitriptilina, parches de lidocaína, gabapentina y
pregabalina. Además, se ha notificado
Prevención
 En personas normales mediante la vacunación.

 Desarrollo de la cepa Oka del VVZ.
 El exantema inducido por la vacuna es usual (predecido por el grado de
inmunosupresión)
 ACIP ha recomendado una segunda dosis de vacuna al inicio de la escolarización
Vacuna Oka también se ha evaluado en adultos para prevenir el herpes, pero fue
necesaria una dosis mayor de virus vivos atenuados.
 Zostavax se desarrolló específicamente para la protección frente al herpes zóster.
1. Disminución de la incidencia del herpes zoster.
2. Disminución de la incidencia de NPH.
3. Disminución de la carga de la enfermedad.
 En inmunocomprometidas que no han estado expuestas con anterioridad a la varicela, la
administración de inmunoglobulina varicela zóster (IGVZ) es útil para prevenir y mejorar la
varicela sintomática en las personas con riesgo elevado.
 La IGVZ se debe administrar a los pacientes inmunodeficientes menores de 15 años que no
tienen antecedentes clínicos de varicela o no se conocen, que no están vacunados contra
VVZ o que han estado en contacto en casa con un compañero de juegos o han compartido
la habitación del hospital durante más de 1 hora.
 Administración de IGVZ a las mujeres embarazadas, seronegativas y que han tenido una
exposición considerable.
 IGVZ al recién nacido cuya madre ha tenido el inicio de la varicela en el período de tiempo
comprendido entre 5 días antes del parto y 48 después del mismo.
Herpes Zoster manifestaciones clínicas
Virus del Sarampión
Infección aguda viral muy contagiosa comúnmente en niños,
sus características principales son (tos, coriza “Inflamación de
la mucosa de las fosas nasales”, fiebre y un exantema
maculopapular), se presenta las Manchas de Koplik, que es
especifico del sarampión. La recuperación del sarampión es
muy frecuente, pero puede presentar complicaciones graves
en el tracto respiratorio y el SNC, en los países desarrollados
su incidencia ha bajado gracias a la vacunación (vacuna viva
atenuada 1963), pero en los países sub desarrollados sigue
siendo una problemática grabe.
Descripción del patógeno
 Virus del sarampión pertenece al género (Morbillivirus) y

la familia (Paramyxoviridae)
 Virus con envuelta no segmentado El virus salvaje del sarampión solo es patógeno en los primates.
 Diámetro 100-250nm
 ARN antisentido Monocatenario (codifica 8 proteínas estructurales)
Los viriones están formados por una nucleocapside interna y una envoltura con 2 tipos de
proyecciones superficiales (proteínas hemaglutinina (H) y fusión (F)).
 Codifica 8 proteínas estructurales: (F, C, H, L (grande), M (matriz), N, P y V)
La Nucleoproteína (N), fosfopolimerasa (P) y proteína grande (L) forman un complejo con el ARN,
C y V interactúan con proteínas celulares y desempeñan funciones en la regulación de la
transcripción y replicación del virus.
Asociadas a la envoltura viral
 Proteína M: proteína no glucosilada asociada a la bicapa lipídica interna

 Glucoproteínas H y F: (H) participa en la unión del virus a la célula huésped, (F) implicada en
la diseminación del virus célula a célula.
La Proteína reguladora del complemento CD46 se encuentra en tejidos de primates, actúa como receptor
para el sarampión. También actúa como receptor la molécula activadora de linfocitos (SLAM; CDw150)
 El que haya múltiples receptores probablemente permite que el virus entre a diferentes tipos
celulares durante la infección.
 La glucoproteína F provoca hemolisis
 No se encuentra neuraminidasa en la envoltura del virus del sarampión
 La secuencia de genes que codifica H y N son la más variable genéticamente y
antigénicamente.
Crecimiento del sarampión en cultivos celulares: El virus fue aislado por Enders y Peebles en
1954. El virus salvaje del sarampión es difícil de propagar in vitro porque crece muy lento. El
efecto citopatico producido por el virus en cultivos celulares consisten en células Estrelladas con
Resumen “Virus del Sarampión”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima edición,
2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Gustavo Delgado López, Universidad de Caldas. 2016.
refractilidad aumentada y células gigantes polinucleadas que contienen inclusiones
intranucleares.
Huéspedes susceptibles:
 Los seres humanos son los únicos

huéspedes naturales del virus salvaje del
sarampión
 Los monos también se pueden infectar
(pero la enfermedad causada es más leve).
Epidemiologia
 Enfermedad reconocida desde hace 2000
años.
 1846, Panum estudio una epidemia de
sarampión en las Islas Feroe, y concluyo que
el periodo de incubación es de 2 semanas y
que parecía genera una inmunidad de por
vida. en 1954 Ender y Peebles lograron la propagación del virus en células primarias del
riñón humanas que fue prerrequisito para el desarrolla de la vacuna con virus atenuado
vivo y que fue aprobada en 1963.
 En los países con uso de la vacuna se ha dado un marcado descenso en la enfermedad.
 Sarampión afecta principalmente a niños de los países en vía de desarrollo y sigue aun
siendo un problema a escala mundial.
 Se ha demostrado mínimamente que la inmunidad inducida por el sarampión va
disminuyendo con el tiempo.
Diseminación de la infección
 Virion muy lábil sensible al acido, enzimas proteolíticas y la luz intensa y la desecación
 El virus permanece infectante durante pocas horas en las gotitas suspendidas en el aire.
 Mayor incidencia de sarampión en invierno
 El virus se trasmite por vía respiratoria
 Es una de las enfermedades infecciosas mas trasmisibles. (se extiende por el contacto de
gotitas de secreciones respiratorias de las personas infectadas).
 Se trasmite especialmente en la fase prodrómica tardía de la enfermedad
Enfermedades asociadas al virus del sarampión
 Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES): enfermedad neurológica degenerativa mortal

que se produce unos 7 años después de un ataque de sarampión. (sobre todo en niños que la
presentaron antes de los 2 años).
1. Enfermedad posiblemente autoinmune
2. Niños vacunados que nos les dio sarampión pueden desarrollar PEES (pero se cree que
tuvieron sarampión sub clínico antes de estar vacunados)
3. Ha descendido drásticamente desde la administración de la vacuna
4. Casi siempre se debe a cepas salvajes del virus
5. Estos pacientes presentan títulos de Ac inusualmente altos frente al sarampión en sangre y
LCR
6. La PEES se debe a una infección persistente en el SNC por un virus relacionado con el del
sarampión
7. Se caracteriza por la incapacidad para producir progenie viral.
Se ha propuesto la posibilidad de un papel etiológico de virus del sarampión en la enfermedad

ósea de Paget, pero no se ha demostrado.
Patogenia
Se creía que el sarampión invadía el epitelio respiratorio de donde se diseminada. Sin embargo,
estudios resientes sugieren que el virus del sarampión infecta las células linfoides del tracto
respiratorio superior utilizando SLAM, donde se replica y luego invade las células epiteliales del
tracto respiratorio, intestino, vejiga y piel utilizando otros receptores no identificados.
 El virus del sarampión ha aislado de leucocitos en pacientes con sarampión clínico.

 La célula diana más importante infectada en la sangre es el monocito
Los tejidos infectados por el VS (virus del sarampión son: timo, bazo, ganglios linfáticos, hígado,
piel, conjuntiva, intestino, vejiga y pulmón). Cuando se infecta la mucosa respiratoria por completo
se genera la tos y la coriza que son signos característicos del sarampión.
El daño ocasionado al tracto respiratorio por el edema y la perdida de los cilios predispone a
invasión bacteriana secundaria, generando complicaciones como la otitis media y la neumonía.
1 día después de la afección respiratoria aparece las manchas de Koplik, y posteriormente aparece
el exantema, en el examen microscópico de la mucosa y piel se observan células gigantes
polinucleadas. La aparición del exantema coincide con la aparición de los Ac y la terminación de la
transmisibilidad de la enfermedad.
 Las manifestaciones de la piel y las mucosas en el sarampión representan hipersensibilidad del

huésped al virus.
 La hipersensibilidad mediada por la inmunidad celular en lugar de la humoral puede ser la
causa del exantema.
 Pacientes con deficiencia de la inmunidad
celular pueden desarrollar neumonía de células
gigantes.
 Las células gigantes también son denominadas
(células de Hecht)
Replicación virus del sarampión (VSR)
Inmunidad
Tras la enfermedad parece desarrollarse una inmunidad frente al sarampión para toda la vía.
De forma similar lo hace la vacuna, la inmunidad dura durante muchos años. No se sabe
porque los Ac anti-sarampion persisten durante años después de la infección, se piensa que el
virus se vuelve latente generando un pequeño estimulo inmunologico a la formación de Ac,
pero no se ha demostrado aun la latencia del virus. También se propone que los Ac se deben a
una reinfección del virus la cual casi siempre es asintomática.
 La inmunidad celular frente al VS desempeña un papel importante en la prevención de
las recurrencias.
 La inmunidad celular puede proteger contra la enfermedad.
El periodo de incubación del sarampión es del 10-14 días, siendo un poco más
largo en adultos que en niños, aparece luego una fase prodrómica que dura
varios días, se genera (malestar, fiebre, anorexia, conjuntivitis, y síntomas
respiratorios como tos y coriza). Al final de los pródromos y antes de la
aparición del exantema aparece las manchas de Koplik. (manchas grises
azuladas sobre una base rojiza) Las cuales son patognomónicas del sarampión.
En la cara y en las
extremidades suele
aparecer el exantema,
durante la fase de
curación se puede
descamar las aéreas afectadas, el
exantema es maculopapular y
eritematoso que se confluye en la cara y
el cuello, dura aproximadamente unos 5
días, varios días después de la aparición
del exantema la fiebre disminuye y el
paciente se siente mejor, siendo la tos el
ultimo síntoma en desaparecer.
Exantema
maculopapular
eritematoso.
Complicaciones
Las más comunes son del tracto respiratorio y el SNC. Puede haber sobreinfección bacteriana
debido al daño tisular local ocasionado por el virus y a la depresión de la inmunidad celular.
 Neumonía: Responsable del 60% de las muertes en niños. Se da por invasión directa por el
virus o a sobreinfección bacteriana.
 Encefalitis aguda: Por hipersensibilidad del tejido cerebral al virus. Se evidencia
desmielinización, manguitos vasculares, gliosis e infiltración por macrófagos espumosos
cerca de las paredes de los vasos sanguíneos. Causa más frecuente muerte en niños de
10-14 años. Se reinicia la fiebre durante la convalecencia, cefalea, convulsiones y cambios
en el estado de la conciencia. La invasión viral del SNC es algo común (en el 50% de los
pacientes sin síntomas del SNC se detectan anomalías por electroencefalografía). Solo
1/1.000-2.000 pacientes presenta síntomas.
 Hepatitis transitoria.
Consideraciones especiales
1. Sarampión modificado. Forma muy leve en personas con algún grado de inmunidad
pasiva; niños < de 1 año con Acs maternos y personas que han recibido Ig después de la
exposición al sarampión. Síntomas clásicos (pródromo, la conjuntivitis, Koplik y el
exantema) pueden estar ausentes. Incubación más prolongada.
2. Sarampión atípico. En pacientes que han recibido la vacuna muerta del sarampión y que,
varios años más tarde se expusieron al virus salvaje. Inicialmente presentan un título de
Acs antisarampión indetectable o muy bajo y más tarde títulos de Acs inusualmente
altos. Pródromo de fiebre y dolor durante 1-2 días y luego exantema (comienza
periféricamente y puede ser urticariforme, maculopapular, hemorrágico, vesicular, o
alguna combinación). El paciente presenta fiebre elevada, edema de las extremidades,
infiltrados pulmonares intersticiales, hepatitis y derrame pleural. La enfermedad de curso
más prolongado y grave.
No existe tratamiento específico disponible. Se cree que la patogenia se debe a

hipersensibilidad al VS en un huésped parcialmente inmunizado. No se han registrado
recurrencias del sarampión atípico. Las personas que recibieron vacuna del sarampión
muerta en el pasado, pueden ser reinmunizadas con la vacuna viva del sarampión. Las
personas que han recibido la vacuna muerta pueden sufrir reacciones locales graves tras la
inyección de la vacuna viva (dolor y eritema, edema local grave y fiebre alta).
3. Pacientes inmunocomprometidos. Sarampión grave en personas con inmunidad celular

deficiente o comprometida (tratamiento por cáncer, tras un trasplante, SIDA). Tasa de
letalidad alrededor del 70%. Pueden desarrollar neumonía de células gigantes sin
evidencia de exantema (diagnóstico clínico difícil o imposible). Los niños mal nutridos
también pueden desarrollar sarampión grave (pobre respuesta inmune celular). Los
pacientes inmunocomprometidos sin antecedentes de sarampión clínico que han estado
expuestos a la infección deben ser inmunizados pasivamente con inmunoglobulina, incluso
aunque hayan sido inmunizados con anterioridad.
4. Mujeres embarazadas y sus hijos. No parece causar anomalías congénitas fetales, aunque
se ha asociado a aborto espontáneo y parto prematuro. El sarampión en los hijos de
madres con la enfermedad puede manifestarse desde leve hasta grave. Se recomienda
inmunizar con Ig a los niños nacidos de madres con sarampión activo.
5. Pacientes con tuberculosis. La TBC se agrava al contraer el sarampión (depresión de la

inmunidad celular provocada por el virus). Es prudente diferir la vacunación contra el
sarampión en pacientes con tuberculosis hasta que se haya instaurado tratamiento
antituberculoso.
6. Sarampión en adultos. Es con frecuencia más grave. Alrededor del 3% desarrollaron

neumonía, sobreinfección bacteriana del tracto respiratorio en un 30%. La incidencia de
complicaciones fue más alta en los mayores de 20 años que en los niños (CDC 1991).
Diagnostico
 Sarampión clásico (diagnóstico clínico) Signos y síntomas:
1. Tos y coriza
2. Conjuntivitis
3. Manchas de Koplik
4. Exantema maculopapular que comienza en la cara
5. Intensa leucopenia
 Diagnóstico de laboratorio, mediante aislamiento del virus por identificación de Ag o ARN, o
por identificación de una respuesta serológica activa frente al virus.
1. Útil en casos de sarampión atípico
2. Neumonía o encefalitis de origen desconocido en pacientes (inmunocomprometidos)
3. (aislamiento del virus) útil en pacientes con neumonía fatal o con inmunodeficiencia
ya que la respuesta de Ac en estos es mínima.
4. El exantema mediante inmunofluoresencia de células de exudado nasales o
sedimentos urinarios (diagnóstico rápido detección de Ag)
5. PCR-RT (sensible para demostrar ARN)
6. Diagnostico serológico: elevación de 4 veces o mayor en los títulos de Ac en fase
aguda o convalecencia se considera diagnóstico
7. El diagnóstico de PEES: títulos altos de Ac de sarampión en suero y LCR con clínica
compatible.
8. ELISA para detección de Ac IgM específicos, (diagnóstico de la fase aguda, las IgM
persisten hasta 1 mes tras el inicio de la enfermedad)
 Rubeola (sarampión alemán)

 Síndrome de Kawasaki
 Escarlatina
 Exantema súbito
 Mononucleosis infecciosa
 Infecciones por Rickettsias
 Adenovirus y enterovirus
Prevención
Debe realizarse bastante tiempo antes de que el niño se exponga, mediante la administración de
la vacuna viva al comienzo del segundo año de vida. la inmunidad pasiva (por AC) se recomienda
solo en personas sucesibles a la enfermedad que han estado infectadas y tienen riego de
desarrollar sarampión fatal:
 Niños con enfermedades malignas

 Niños con déficit significativo de la inmunidad celular
 Pacientes con SIDA
 Niños menores de 1 año (incluidos los recién nacidos de madre con sarampión)
Para que sea eficaz la inmunización pasiva debe administrarse durante los 6 días posteriores a la
exposición, después de 6 días no parece influir en el curo de la enfermedad.
 Niño sano menos <1 año de edad: inmunoglobulina 0,25ml/kg IM, además debe recibir
vacuna viva del sarampión a los 15 meses de edad.
 Niños expuestos inmunocomprometidos: 0,5-15ml/kg de (inmunoglobulina)
 Actualmente se recomienda la inmunización a los 12-15 meses de edad (generalmente vacuna
del sarampión-paperas-rubeola “tripe viral” o sarampión-paperas-rubeola-varicela) se
recomienda una segunda dosis más adelante durante la infancia.
Por lo generar la vacunación no se recomienda a los niños menores de 12 meses, ya que la

respuesta inmunitaria puede quedar suprimida por Ac residuales adquiridos por vía trasplacentaria.
 Los hijos de las mujeres vacunadas pierden a menudo os Ac adquiridos por vía trasplacentaria
antes del año de edad.
 Los síntomas de disfunción del SNC después de administrar la vacuna del sarampión son muy
poco probables.
Contraindicación de la vacuna
 Pacientes con déficit de la inmunidad celular

 Mujeres embarazadas
 Personas alérgicas a la proteína del huevo (se pueden vacunar con extrema precaución)
Tratamiento
1. Los pacientes con sarampión deben recibir tratamiento de soporte, con antipiréticos y
líquidos.
2. Vitamina A (200.000 UI) por vía oral a los niños durante 1 día (disminuye la gravedad del
sarampión)
3. Niños 6 meses-1 año (100.000 UI)
4. Se debe evitar la vitamina A en el momento de la inmunización (parece disminuir la
seroconversión en pacientes vacunados)
5. No se demostrada eficacia de la RIBAVIRINA
Resumen Rubeola articulo
- 80% de riesgo de malformaciones congénitas si se adquiere las primeras 12
semanas de embarazo
- La capside del virus está compuesta por proteína C, mientras que la envoltura
por E1 y E2, las cuales son las principales responsables de la respuesta humoral.
- El virus es menos contagioso que el sarampión y la influenza
- Periodo incubación de 12-23 días
- La linfadenopatia puede estar presente antes de la aparición del exantema y
persistir 10-14 días después de que la erupción desaparece.
- La viremia se produce 7 días antes de la evidencia de erupción
- Síntomas articulares duran 3-4 días y en muy pocos casos predominan hasta 1
mes.
- Diagnostico diferencial con herpes, infecciones con estreptococos, chikungunya,
fiebre del Nilo
- La infección antes de la concepción no representa riesgo para el feto.
- Los defectos congénitos suelen ser menores cuando la infección de la madre es
subclinica.
- La mujer embarazada con sospecha de infección por Rubeola o enfermedad
similar, se debe evaluar IgM e IgG, incluso si esta vacunada, el diagnostico
clínico no es fiable.
Mujer embarazada con erupción: es requerida la siguiente información
- Fecha de la ultima menstruación

- Fecha de inicio de erupción cutánea y distribución
- Otros síntomas como artralgias
- Antecedentes de Rubeola
- Vacuna triple viral
- IgM- igG (IgM + es altamente sugestiva de rubeola)
Una mujer embarazada se expone a una enfermedad similar a la rubéola en las

primeras 16 semanas de embarazo:
- Mayor riesgo si el contacto es estrecho y prolongado

- Breve exposición menor riesgo, sin embargo, es prudente realizar todas las
pruebas (IgG-IgM)
- Es importante averiguar por la fecha de la ultima menstruación, vacuna triple
viral, anticuerpos
- IgG en valores bajas después de contacto debe ser repetida 5 a 7 días después.
- IgM elevados en mujer embarazada debe ser analizada con cautela, pues a
veces los niveles de IgM se mantienen elevados, años después de la infección o
la vacunación, por lo que es necesario identificar si la elevación es de la
infección pasada o de una reinfección. IgM persistente no representa peligro
para el feto.
Resumen Articulo "Rubella” Jennifer M. Best*. (King’s College London School of Medicine, Department of Infection, St Thomas’
Hospital, London SE1 7EH, UK), SEMINARS IN FETAL & NEONATAL MEDICINE (2007) - 2007 ELSEVIER LTD. Realizado por Katherin
Palta Montero, Universidad de Caldas. 2016.
Reinfección por rubeola
- Se identifica IgM/IgG en niveles elevados, en una mujer con AC preexistentes.

- Reporte previo de laboratorio con AC mayor o igual a 10 UI/mL documentados
después de la vacunación son evidencia de inmunidad preexistente.
- No se ha identificado riesgo que predisponga a reinfección, pero es más
frecuente en vacunados que en inmunidad natural.
Gestión de rubeola en embarazo incluyendo diagnostico prenatal:
- Si se confirma rubeola en las primeras 12 semanas de gestación, se debe

advertir a la madre los riesgos de malformaciones congénitas. El riesgo
disminuye por encima de la semana 12 y es insignificante a partir de la semana
18.
- El diagnostico prenatal es mas valioso cuando:
1. Cuando la infección primaria no pudo ser excluida en el primer trimestre de
embarazo debido a resultado equivocado de IgM de rubeola
2. Cuando el laboratorio lo confirma entre la 12 y 18 semanas de gestación
3. Cuando la reinfección es confirmada antes de la 12 semana de gestación.
- Para la detección del virus de la rubeola se utiliza muestra de sangre fetal,
líquido amniótico (menos invasivo), vellosidades corionicas por medio de PCR-
TR.
- La sangre fetal puede ser utilizada para análisis de IgM contra rubeola.
- La sangre fetal y el líquido amniótico deben ser recogidos 2 o 3 semanas
después de la infección por rubeola o después de la semana 21 de gestación.
Para la sangre preferiblemente se utiliza etilendiaminotetraacetico (EDTA),
sobre la heparina, pues la heparina puede inhibir la PCR.
- Debido a la cantidad pequeña del virus debe pasar por lo menos 3 veces por
PCR.
Rubeola congénita
- Las anormalidades causadas pueden ser anomalías transitorias, tienden a

desaparecer días o meses después. Por lo general se presenta retraso en el
crecimiento y deficiencia en el desarrollo durante la infancia. Anormalidad
permanente y anormalidades de inicio tardío.
Patogénesis:
- El daño estructural se debe a la organogénesis defectuosa

- Puede llegar a afectar todos los órganos si la infección se da en el primer
trimestre. El virus se aísla de cualquier órgano en la infección del embarazo
temprano.
- La patogenia se produce por retraso en la división celular, apoptosis de células
esenciales e interferencia del ciclo celular y tejidos necróticos.
- Cuando la infección se da en el primer trimestre persiste durante todo el
embarazo.
- Cuando la infección se da en tercer trimestre el virus atraviesa la membrana.
placentaria, pero ya se han desarrollado respuesta fetal inmune que evita la
infección.
Diagnostico:
- Detección de IgM antes de los tres meses, después hay declive de AC

- Detección de IgG en los 6-12 meses de edad
- Después de la aplicación de la vacuna triple viral no es posible hacer el
diagnostico de infección congénita
- La rubéola congénita también se puede diagnosticar mediante el aislamiento de
RV o la detección de ARN de RV por RT-PCR anidada en hisopos
nasofaríngeos (NPS), orina, saliva, líquido cefalorraquídeo, aspirados de lentes
y EDTA en sangre.
Prevención
Inmunoglobulina humana normal como profilaxis para mujeres que el aborto no es

opción.
Vacunación:
- Rubeola + parotiditis+ sarampión (MMR o triple viral)

- Recomendada en VIH sin inmunosupresión o con inmunosupresión leve
- No se recomienda en el embarazo, pero no existe evidencia para aborto en caso
tal de vacunarse
Rubeola (Rubella)
Jennifer M. Best*
King’s College London School of Medicine, Department of Infection, St Thomas’ Hospital, London SE1 7EH, UK
RESUMEN:
La rubéola se asocia con un riesgo del 80% de presentar anomalías congénitas si se adquiere en las primeras 12
semanas de embarazo. La reinfección en etapas tempranas del embarazo presenta un riesgo mucho menor. El
diagnóstico prenatal puede ser útil para evaluar el riesgo para el feto. La rubéola congénita es una enfermedad
progresiva y algunas anormalidades no estarán presentes en el nacimiento. Rubéola y rubéola congénita son
por lo general diagnosticadas mediante la detección de IgM específico de la rubéola; puede ser difícil
confirmar un diagnóstico de rubéola congénita en niños mayores de 3 meses de edad. Las vacunas contra la
rubéola se suelen combinar con las vacunas contra el sarampión y la parotiditis. Su uso ha permitido a
algunos países industrializados eliminar la rubéola y rubéola congénita. Los países deben asegurar que a las
mujeres susceptibles en edad de procrear y a los profesionales de la salud se les ofrezca una vacuna contra la
rubéola. La vacuna contra la rubéola está contraindicada durante el embarazo, pero si una mujer embarazada
es vacunada inadvertidamente no es una indicación para la terminación o el diagnóstico prenatal.
__________________________________________________________________________________________________
Introducción
La rubéola fue inicialmente conocida como "sarampión alemán", como lo fue descrito por primera vez por dos
médicos alemanes. Es generalmente una enfermedad leve y recibió poca atención hasta 1941, cuando Norman
McAlister Gregg, un oftalmólogo australiano, reconoció su asociación con defectos congénitos. Los riesgos de
defectos congénitos se habían subestimado hasta la década de 1960, cuando se desarrollaron técnicas para
identificar el virus y la respuesta inmune a este. Ahora sabemos que hay un riesgo > 80% de defectos
congénitos si se adquiere la rubéola en las primeras 12 semanas de embarazo.
El virus
El virus de la rubéola (RV) es un virus no transmitido por artrópodos, miembro de la familia Togaviridiae y el
único miembro del género, Rubivirus. Es un virus frágil, que se destruye fácilmente por detergentes, calor y
concentraciones extremas de pH. RV contiene un ARN que está rodeado por una cápside y una envoltura de
lipoproteínas. La cápside está compuesta por la proteína de la cápside (C), mientras que la envoltura contiene
dos glicoproteínas E1 y E2. Estas proteínas inducen a las principales respuestas inmunes. Aunque no hay
grandes diferencias antigénicas entre los aislados de RV, un número de diferentes genotipos fue identificado.
La identificación de genotipos se utiliza para rastrear el origen de brotes en países que se acercan a la
eliminación.
Rubeola Adquirida Postnatal

Epidemiología
RV sólo se encuentra en los seres humanos; no se conoce ningún reservorio animal. Se transmite mediante
aerosol por vía del tracto respiratorio. La rubéola es menos infecciosa que el sarampión y la gripe y usualmente
requiere el contacto cercano para que la transmisión se produzca.
Antes de la introducción de los programas de vacunación, la rubéola fue endémica en todo el mundo y
produjo epidemias cada 4-7 años. En climas templados, estudios seroepidemiológicos mostraron un aumento
en la seropositividad con el aumento de la edad: el 50% de niños de 9-11 años de edad tenía evidencia de
infección pasada y 15-20% de mujeres en edad fértil se mantuvieron susceptibles. En los países sin el
sarampión, la rubéola (MR)/sarampión, paperas, programas de vacunación contra la rubéola para niños
(MMR), los niños son un riesgo para una madre susceptible, ya que pueden adquirir la rubéola en la escuela.
La rubéola se ha eliminado recientemente de los EE.UU. y los países escandinavos (ver Prevención, abajo),
donde hay programas de vacunación eficaces, y se está convirtiendo en una enfermedad rara en muchos otros
países industrializados.
Traducción Articulo "Rubella” Jennifer M. Best*. (King’s College London School of Medicine, Department of Infection, St Thomas’ Hospital, London SE1 7EH, UK),
SEMINARS IN FETAL & NEONATAL MEDICINE (2007) - 2007 ELSEVIER LTD.
Cutts et al. Examinó la incidencia tanto de la rubéola como del síndrome de rubéola congénita (CRS) en los
países en desarrollo en 1997. Hubo una considerable variación en la edad de adquisición de la rubéola, pero la
proporción de mujeres susceptibles era generalmente la misma que en los países industrializados antes de la
vacunación (15-20%), con una mayor tasa de susceptibilidad en áreas rurales que urbanas. Sin embargo, más
del 25% de las mujeres eran susceptibles en 12 de los 45 países estudiados, donde las comunidades de las islas
presentaban un riesgo particular. Inevitablemente, se producen casos de CRS en los países en desarrollo,
aunque el problema fue subestimado hasta que fue puesto en relieve por la Organización Mundial de la Salud
(OMS). En 2003, se estimó que >100.000 lactantes con CRS nacieron en el mundo.
Síntomas y complicaciones
La rubéola es generalmente una enfermedad leve en los niños, pero puede ser más severa en los adultos. Tiene
un periodo de incubación de alrededor de 14 días (rango 12-23 días), antes de que aparezca el característico
rash maculopapular no confluente. Este es inicialmente discreto, aparece primero en la cara y se extiende
rápidamente al tronco y las extremidades y puede ser fugaz o durar hasta 3 días. Puede presentarse
linfadenopatía antes del rash (erupción) y persistir por 10-14 días después de que el rash desaparezca. Los
ganglios linfáticos suboccipitales, postauriculares y los cervicales son más frecuentemente afectados. Los
adultos son más propensos a experimentar una fase prodrómica con malestar general y fiebre de bajo grado.
También pueden aparecer dolor de cabeza, dolor de garganta, tos y conjuntivitis. Dependiendo de la
población, 20-50% de las infecciones son subclínicas. La viremia se produce alrededor de 7 días antes del
comienzo del rash, mientras que la excreción del virus puede ser detectada desde
7 días antes de la erupción hasta 7-12 días después del inicio de la erupción (Fig. 1), por lo que el paciente es
potencialmente infeccioso por más de 2 semanas.
Artralgias y artritis son las complicaciones más comunes. Esto ocurre hasta en el 70% de las mujeres
postpuberales, pero son relativamente poco comunes en niños prepuberales y en hombres. Los síntomas
articulares suelen durar por 3-4días, pero ocasionalmente pueden persistir durante 1 mes. No hay evidencia
convincente de que la rubéola sea una causa de enfermedad crónica en las articulaciones. Otras complicaciones
graves son la encefalopatía post-infecciosa (aproximadamente 1 de cada 6000 casos) y trastornos hemorrágicos
debidos a trombocitopenia (1
en 3000 casos). La rubéola en
mujeres embarazadas está
asociada con aborto
espontáneo y anomalías
congénitas (ver abajo).
Figura 1. Relación entre las

características clínicas y
virológicas de la rubéola
posnatal.
La confirmación por el laboratorio en la infección por rubéola es requerida debido a que el diagnóstico clínico
no es fiable. La rubéola es indistinguible clínicamente de otras infecciones que cursan con rash, tales como el
parvovirus B19, el sarampión, el virus del herpes humano (HHV) 6 y 7, enterovirus y las infecciones del grupo
A por estreptococo. El parvovirus B19 también causa síntomas articulares. Por lo tanto, cualquier mujer
embarazada expuesta al desarrollo de un rash no-vesicular debe ser investigada tanto para rubéola como para
B19. El dengue se debe considerar en los países tropicales y la fiebre del Nilo Occidental, Chikungunya, fiebre
del rio Ross e infecciones por parte del virus Sindbis también se asocian con rash cutáneo y dolores articulares.
Riesgo de transmisión al feto y resultados

Hay pocos estudios prospectivos que han utilizado técnicas sensibles de laboratorio para determinar la tasa de
infección fetal. La infección antes de la concepción no presenta un riesgo para el feto, pero cuando se produce
la infección primaria de rubéola en las primeras 12 semanas de embarazo, el virus de la rubéola puede
atravesar la placenta e inducir una infección fetal generalizada y persistente en aproximadamente el 80% de los
casos. Los resultados de las pruebas en 307 niños nacidos de madres con rubéola confirmada en el Reino
Unido en 1976-89 se muestran en la Tabla 1. Los defectos congénitos se producen en aproximadamente el 85%
de los casos infectados durante las primeras 12 semanas de embarazo, con múltiples defectos más propensos a
producirse en las personas infectadas durante las primeras 8 semanas. Después de 12 semanas, el riesgo para
el feto disminuye rápidamente, con sólo raros casos de sordera reportada a las 17-18 semanas de gestación. El
riesgo de defectos congénitos puede ser menor cuando la infección materna es subclínica. Se puede producir
aborto espontáneo en hasta el 20% de los casos cuando la rubéola se produce en las primeras 8 semanas de
embarazo.
Riesgo de reinfección
La reinfección de la rubéola suele ser subclínica y más a menudo detectada por serología en las mujeres
embarazadas que son investigadas después de la exposición a la rubéola. Se reportaron casos en países
europeos, cuando la rubéola continuó circulando entre los niños pequeños. No se observa a menudo en los
países donde se vacuna a los niños. El riesgo de reinfección asintomática para el feto en las primeras 12
semanas de embarazo es difícil de determinar, ya que pocos estudios prospectivos lo han llevado a cabo. La
infección congénita se produce en aproximadamente el 8%, pero el riesgo de defectos es probablemente de
menos del 5%, sustancialmente menor que el riesgo de rubéola primaria. Por lo tanto, es importante
diferenciar la reinfección de la rubéola primaria en el embarazo (ver diagnóstico, a continuación). La
reinfección sintomática probablemente presenta un riesgo mayor, pero esto no se ha cuantificado. No se han
reportado defectos congénitos cuando la reinfección materna ocurre después de 12 semanas de gestación.
Diagnóstico de laboratorio y manejo en el embarazo
Diagnóstico de las mujeres embarazadas con enfermedades similares a la rubéola o en contacto con una
enfermedad similar a la rubéola
Como un diagnóstico clínico no es fiable, es esencial que mujeres embarazadas que desarrollen o estén
expuestas a una enfermedad similar a la rubéola en las primeras 16 semanas de embarazo sean investigadas
con IgM e IgG contra la rubéola obtenidos en suero tan pronto como sea posible, ya que se ofrecerá una
terminación del embarazo (TOP) cuando la rubéola sea confirmada. Las mujeres con antecedentes de
vacunación contra la rubéola también deben ser sometidas al test, ya que la vacunación fracasa en las
vacunaciones ocasionales (ver Prevención, más adelante). Las pruebas para el parvovirus B19 también deben
llevarse a cabo, ya que se asocia con hidrops fetal y muerte fetal. Es necesaria una estrecha colaboración entre
el personal clínico y de laboratorio con el fin de obtener las muestras necesarias e interpretar los resultados lo
más rápidamente posible.
Aunque el virus de la rubéola se puede detectar en frotis de garganta y en fluidos orales mediante el
aislamiento del virus o transcripción inversa - reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR), estos métodos
rara vez se utilizan para el diagnóstico de rutina. El diagnóstico de laboratorio de la rubéola ha sido
recientemente revisado.
Una mujer embarazada con Rash

Con la muestra de suero se requiere la siguiente información: fecha de la última menstruación, fecha de inicio
y distribución de la erupción cutánea y otros síntomas como la artropatía, historial de rubéola o de la vacuna
triple viral (MMR) y los resultados de cualquier prueba de anticuerpos contra la rubéola. Un resultado positivo
de IgM ± IgG contra rubéola es fuertemente sugestivo de rubéola, pero deben ser confirmados por pruebas a
un segundo suero tomado 5-10 días después de detectar IgM y el aumento de la concentración de IgG contra
rubéola(Fig. 1). Los resultados pueden ser difíciles de interpretar en las mujeres que llevan más de 4 semanas
del inicio de los síntomas y pruebas adicionales disponibles en los laboratorios de referencia puede ser de
valor.
Una mujer embarazada expuesta a una enfermedad similar a la rubéola en las primeras 16 semanas de embarazo
Las mujeres susceptibles son más propensas a adquirir la infección si el contacto es estrecho y prolongado,
como en el hogar o en el trabajo. Las mujeres que tienen sólo una breve exposición por lo general pueden estar
tranquilas, aunque aún así se recomiendan las pruebas. En la muestra de suero obtenida de una mujer
embarazada tan pronto después del contacto como sea posible, debe hacerse la prueba e IgG e IgM contra la
rubéola y si una muestra de suero anterior está disponible (por ejemplo, cribado de anticuerpos contra
rubéola), debe ser probada de forma paralela. Aunque las pruebas de mujeres con un historial de
rubéola/vacuna triple viral o una prueba positiva de anticuerpos contra la rubéola puedan parecer
innecesarias, en la práctica una mujer con una exposición significativa debe ser sometida a una prueba. Se
requiere la siguiente información: fecha de la última menstruación, historial de vacunación de la vacuna triple
vírica y anticuerpos contra la rubéola y la fecha(s) y duración del contacto; la edad, los síntomas y la historia
de la rubéola/vacuna triple viral del caso indicado. Resultados IgG positivos/ IgM negativos en suero
tomados dentro del período de incubación (<12 días después del contacto) son indicativos de inmunidad. Las
mujeres con resultados IgG negativos o de bajo nivel (<10 UI / ml), deben ser reanalizadas a intervalos de 7-10
días hasta 4 semanas después del contacto para asegurar que no hubo seroconversión (infección primaria). Las
mujeres seronegativas deben ser vacunadas posparto.
Cuando se muestre una mujer embarazada susceptible, puede ser deseable obtener suero o fluido oral con el
fin de confirmar o descartar el diagnóstico de rubéola. El fluido oral es más fácil de obtener en los niños, pero
requiere el uso de pruebas especializadas usando ensayos sensibles. La detección de IgM sin ningún cambio en
la concentración IgG en una mujer embarazada sin una enfermedad similar a la rubeola o una historia de
contacto con rash debe interpretarse con cuidado. Resultados IgM falsos positivos pueden ocurrir y,
ocasionalmente, la rubéola IgM específica puede persistir durante meses o años después de la infección o la
vacunación. Desde que los resultados falsos positivos se volvieron relativamente más frecuentes a medida que
la incidencia de rubéola declinó es importante que un resultado tan positivo de IgM contra rubeola sea
investigado a fondo, con el fin de evitar una TOP innecesaria. El uso de ensayos IgM e IgG complementarios
disponibles en laboratorios de referencia puede ser requerido para distinguir un resultado IgM-contra rubéola
de una infección primaria, reinfección e IgM prolongado-persistente. La confirmación IgM prolongado-
persistente en la madre, no es un riesgo para la infección congénita, se obtiene por pruebas secuenciales en
suero.
Reinfección por Rubeola

Se indica por un aumento significativo de los anticuerbos IgG-contra rubéola, a veces a niveles muy altos, en
una mujer con anticuerpos pre-existentes. También se detecta IgM-contra rubéola en suero tomado dentro de
las semanas 4-6 después del contacto con rubéola. Los anticuerpos contra la rubéola pre-existentes deben ser
idealmente confirmados mediante un retest de una muestra de suero almacenado. Si no hay disponible suero
anterior, dos informes anteriores de laboratorio que reporten anticuerpos ≥10 IU/ml o un solo suero con
anticuerpos ≥10 UI/ml obtenido después de la vacunación contra la rubéola, son aceptados como evidencia de
inmunidad preexistente. Sin esta evidencia, pueden ser necesarias pruebas complementarias para obtener un
diagnóstico. Actualmente no es posible identificar a mujeres en situación de riesgo de reinfección, pero es más
común en las vacunadas que en las que tienen inmunidad adquirida naturalmente.
Manejo de Rubeola en el embarazo, incluyendo el diagnóstico prenatal

Es importante que exista una estrecha colaboración entre el laboratorio y los responsables del cuidado de la
mujer embarazada. Si es confirmada la infección primaria por rubéola mediante pruebas de laboratorio en las
primeras 12 semanas de embarazo, debe advertirse a la mujer que el riesgo de defectos congénitos es muy alto
y debe ofrecerse un TOP. El riesgo de infección disminuye rápidamente entre las 12 y las 18 semanas y
después de 18 semanas es insignificante.
El diagnóstico prenatal (PD) es más valioso cuando (1) la infección primaria de rubéola no puede ser excluida
en el primer trimestre debido a los resultados equívocos de IgM, (2) cuando se confirma por laboratorio la
infección primaria de rubéola durante las 12-18 semanas de gestación y (3) cuando se confirma una reinfección
de rubéola antes de las 12 semanas de gestación. El diagnóstico prenatal ha sido recientemente revisado en
detalle por Best y Enders y los hallazgos de ultrasonido de la rubéola congénita por Bailao et al. Las
vellosidades coriónicas, el líquido amniótico y las muestras de sangre han sido utilizados para la detección de
la infección por RV fetal por medio de pruebas de RT-PCR. La sangre fetal, obtenida por cordocentesis, puede
también ser sometida a pruebas de IgM contra rubéola. Hay datos limitados sobre el uso de muestras de
vellosidades coriónicas. El líquido amniótico es la muestra preferida, debido a que la amniocentesis es menos
invasiva que la muestra de sangre fetal. Tanto el líquido amniótico como la sangre fetal deben tomarse 7-8
semanas después de la infección de rubéola y después de la semana 21 de gestation. Al recoger la sangre del
feto, es preferido el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) sobre la heparina, puesto que la heparina puede
inhibir la PCR. Como la cantidad de virus presente puede ser pequeña todas las muestras deben ser probadas
al menos tres veces por RT-PCR, e idealmente deben utilizarse dos o tres ensayos diferentes cuando se realiza
la prueba de IgM-contra rubéola en sangre fetal. Cuando se obtienen resultados negativos, es deseable probar
tantas muestras como sea posible.
Antes de hacer el diagnóstico prenatal invasivo, es esencial que se le expliquen a la madre los riesgos del
muestreo y las limitaciones de las técnicas de laboratorio. Desafortunadamente nunca es posible excluir un
resultado falso negativo. También debe recordarse que la infección fetal no siempre va acompañada de
defectos congénitos. Para el conocimiento del autor, sólo 4-5 laboratorios en todo el mundo tienen la
experiencia de hacer un diagnóstico prenatal de la rubéola congénita y es difícil para otros laboratorios
establecer procedimientos fiables cuando son pocos los casos que se registran.
Rubeola congénita
Incidencia
La rubéola congénita se ha convertido en una enfermedad rara en los países con los programas de vacunación
eficaces. Sin embargo, es importante no olvidar, como las mujeres inmigrantes no vacunadas pueden adquirir
la rubéola durante la visita a su país de origen, pueden dar a luz a un bebé con rubéola congénita unos meses
después. También se han producido casos recientemente en comunidades no vacunadas en los Países Bajos y
en Canadá.
El Reino Unido ha tenido varios programas de vigilancia desde 1971. Antes de 1988 el Reino Unido tenía un
programa selectivo de vacunación contra la rubéola (ver Prevención, más adelante) y la rubéola siguió
circulando entre los niños. Durante los brotes de rubéola, 2-3% de las mujeres embarazadas susceptibles
adquirieron la rubéola, lo que lleva a unos 750 TOPs y al nacimiento de unos 50 recién nacidos con CRS cada
año. Desde la introducción de la vacunación MMR infantil, el número de casos de CRS descendió a 40 en un
período de 12 años (1991-2002). De estas 40 madres, dos tercios nacieron fuera del Reino Unido y la mitad de
estas adquirieron la infección fuera del Reino Unido. En 1997, Cutts et al examinó la incidencia de CRS en
países en desarrollo. Durante los brotes de rubéola las tasas de CRS por 1.000 nacidos vivos fueron de 0.6-2.2,
similares a las de los países industrializados antes de introducir la vacunación contra la rubéola.
Las consecuencias de la rubéola en el embarazo pueden ser el nacimiento de un lactante con anomalías
congénitas, que pueden ser severas y múltiples, el nacimiento de un niño aparentemente normal o el aborto
espontáneo. Los primeros estudios del Reino Unido y Suecia sugirieron que un 3-4% de los bebés cuyas
madres tuvieron rubéola en el primeras 12 semanas de embarazo morirían en los primeros 2 años de vida,
mientras que en un estudio realizado en Estados Unidos el 35% de los niños gravemente afectados con
púrpura trombocitopénica, bajo peso al nacer y enfermedad cardíaca murió en los primeros 18 meses de vida.
Como se discutió anteriormente, el resultado de la rubéola materna depende de la edad gestacional en el
momento de la infección. Las consecuencias de la infección materna después de 12 semanas de gestación son
menos severas y el daño congénito es raro después de las 16 semanas de gestación (Tablas 1 y 2).
Las anormalidades causadas por la infección de rubéola congénita se conocen colectivamente como el
síndrome de rubéola congénita (CRS). Las anomalías clásicas son cataratas, defectos cardíacos y sordera
neurosensorial, pero muchas otras anomalías pueden ser encontradas. Estas se pueden dividir en defectos
estructurales permanentes, anormalidades transitorias encontradas en recién nacidos y lactantes y anormalidades de
desarrollo y de inicio tardío.
Manifestaciones transitorias
Estas incluyen bajo peso al nacer, hepatoesplenomegalia, meningoencefalitis, trombocitopenia +/- púrpura y
radiografías radiolúcidas. Estos son probablemente una consecuencia de una extensa infección por el virus y
suelen desaparecer espontáneamente en cuestión de días o semanas. Los bebés con estas anomalías por lo
general tienen evidencia de retraso en el crecimiento intrauterino y afectaciones en el desarrollo durante la
infancia. Un rash purpúrico se muestra en la Fig. 2.
Figura 2. Rash purpúrico en un bebé recién nacido con rubéola congénita, presentado posteriormente a
enfermedad cardíaca congénita y cataratas.
Anormalidades permanentes
Estas incluyen defectos cardíacos (por ejemplo, conducto arterioso persistente (PDA), estenosis de la arteria
pulmonar, hipoplasia arterial pulmonar), defectos oculares (por ejemplo, cataratas, hipoplasia del iris,
microftalmos, retinopatía), problemas del sistema nervioso central (por ejemplo retraso mental, retraso
psicomotor, defectos del habla/retraso en el lenguaje), microcefalia y sordera neurosensorial o central auditiva
(unilateral o bilateral). Más de la mitad de los niños infectados durante las primeras 8 semanas de gestación
tendrá defectos cardíacos. PDA es el defecto más común y se produce sólo en aproximadamente el 30% de los
casos. De los defectos de los ojos, la retinopatía en "sal y pimienta" es la más común. Las cataratas ocurren en
alrededor de un tercio de todos los casos de CRS y en cerca de la mitad de éstos serán bilaterales (Fig. 3). La
sordera es la anomalía más común y puede ocurrir sola, especialmente cuando se ha producido la infección
después de las 12 semanas de gestación.
Anomalías del desarrollo y de aparición tardía

La rubéola congénita es una enfermedad progresiva debido a la persistente infección por el virus y a los
defectos en la respuesta inmune. Manifestaciones existentes, como la sordera y las enfermedades del SNC,
pueden progresar y algunas anomalías pueden no ser detectadas hasta el segundo año de vida o después.
Estas incluyen defectos en el desarrollo de la audición y de los ojos, diabetes mellitus, dificultades
conductuales y educativas y panencefalitis progresiva.
Las manifestaciones clínicas y la patogénesis de la rubéola congénita se han discutido con más detalle en otra
parte.
Figura 3. Cataratas producidas por rubéola congénita

en un niño de 9 meses de edad. La catarata también
estaba presente en el ojo izquierdo, pero se eliminó
quirúrgicamente.
Patogénesis
La patogénesis de la infección por rubéola congénita no está totalmente comprendida, aunque está claro que el
daño estructural se debe a la organogénesis defectuosa. Los estudios histopatológicos han demostrado que
todos los órganos pueden estar involucrados después de la infección en el primer trimestre y el virus puede ser
aislado de todos los órganos cuando la infección se ha producido en el embarazo temprano. Töndury y Smith
sugirieron que el RV cruza al feto a través del corion durante la viremia materna y las células descamadas
endoteliales y epiteliales infectadas por el virus son transportadas a la circulación fetal y a los órganos fetales.
No se detecta respuesta inflamatoria, lo cual es característico de la embriopatía de rubéola siguiendo a la
rubéola materna en el embarazo temprano, así como respuestas inmunes fetales no desarrolladas. Los
mecanismos sugeridos para daños en el feto incluyen retraso en la división celular inducido por el RV,
apoptosis de células esenciales inducida por el RV, interferencia viral al ciclo celular y el tejidos necróticos.
Después de la infección materna durante el primer trimestre, RV persiste durante toda la gestación y pueden
persistir focos de infección durante algunos años. Por lo tanto, RV se puede detectar en secreciones
nasofaringeas, líquido cefalorraquídeo y orina durante un máximo de 23 meses. Los recién nacidos con
enfermedad severa excretan altas concentraciones del virus y, por lo tanto, contactos susceptibles son
infectados fácilmente. Un número limitado de células infectadas puede dar lugar a los clones infectados, que
persisten en lugares tales como el ojo y el cerebro durante algunos años. Es probable que RV sea capaz de
persistir debido a un defecto en la inmunidad mediada por células. Respuestas linfoproliferativas defectuosas
pueden persistir a la edad de 2-3 años. Cuando se produce la infección materna después del primer trimestre,
el virus puede atravesar la placenta, pero no se establece una infección persistente, porque ya se han
desarrollado las respuestas fetales inmunes y estas terminan la infección.
Los resultados de las pruebas de laboratorio son necesarios para confirmar el diagnóstico de rubéola congénita
(Tabla 3). Cuando se sospecha rubéola congénita, la información debe ser obtenida de la madre, así como la
recolección de muestras del infante. Los resultados de laboratorio deben ser interpretados con el conocimiento
de la edad del niño, las características clínicas y la historia materna del rash cutáneo, linfadenopatía o dolores
articulares o contacto con rash durante el embarazo temprano. También es deseable determinar si la madre ha
estado en un país donde la rubéola es endémica y si ella ha recibido una vacuna-con rubéola antes de la
gestación.
La rubéola congénita se diagnostica fácilmente por la detección de IgM específica para rubéola en suero o
fluidos orales tomados antes de los 3 meses de edad. Los sueros deben ser probados usando un inmunoensayo
enzimático de captura de IgM (EIA). La prueba de IgM es menos fiable después de 3 meses de edad, puesto
que los niveles de IgM específica tienden a declinar, pero si se utilizan ensayos sensibles de IgM específica
puede detectarse en el 85% de los lactantes sintomáticos entre los 3-6 meses y >30% entre los 6-12 meses de
edad. Rara vez se detecta después de los 18 meses de edad. Un resultado negativo por ELISA de IgM en los
primeros 3 meses de edad prácticamente excluye la infección congénita. También es posible hacer un
diagnóstico mediante la demostración de IgG-contra rubéola persistente en suero tomado entre 6 y 12 meses
de edad. Ya no es posible hacer un diagnóstico serológico de rubéola congénita después de la vacuna MMR o
de la vacuna contra la rubéola, aunque aquellos con rubéola congénita pueden no responder a la vacunación.
La rubéola congénita también se puede diagnosticar mediante el aislamiento de RV o la detección de ARN de
RV por RT-PCR anidada en hisopos nasofaríngeos (NPS), orina, saliva, líquido cefalorraquídeo, aspirados de
lentes y EDTA en sangre. Las muestras deben recogerse tan pronto como sea posible, ya que es más probable
detectar el RV en las muestras obtenidas en los tres primeros meses de vida. RV ha sido detectado por RT-PCR
anidada en NPS, orina y LCR más allá de los 12 meses de edad. Un resultado negativo no excluirá rubéola
congénita y otras pruebas pueden ser indicadas. El diagnóstico de laboratorio de la rubéola congénita ha sido
revisado en detalle por Best y Enders.
Cuestiones de gestión
Como los recién nacidos con CRS probablemente excreten concentraciones altas de RV, deben ser
amamantados idealmente en aislamiento para evitar la propagación de la infección. La infección de los
contactos susceptibles se puede evitar confirmando que todos ellos tienen anticuerpos contra la rubéola, como
resultado de la infección natural o de la vacunación.
Los niños con CRS se presentan con una amplia gama de problemas y, por tanto, se requiere un equipo
multidisciplinario para su cuidado. El seguimiento a largo plazo es importante, por el desarrollo de
alteraciones más allá de la primera década de la vida como informaron en Australia y USA.
Prevención
No hay ningún fármaco antiviral disponible para tratar la rubéola o prevenir la transmisión al feto. La
inmunoglobulina humana normal o globulina hiperinmune contra la rubéola (si está disponible) poco después
de la exposición puede reducir la cantidad de viremia y de daños. Sin embargo, la incidencia de la infección
fetal no parece estar reducida ysigue siendo necesaria la serológica de seguimiento. Por lo tanto, se recomienda
la profilaxis con inmunoglobulina sólo para las mujeres expuestas a la rubéola en etapas tempranas del
embarazo, para quienes un TOP no es una opción.
Vacunación de la Rubeola
Las vacunas contra la rubéola fueron autorizadas por primera vez en 1969 y programas de vacunación eficaces
han dado lugar a la eliminación de la rubéola y la rubéola congénita en algunos países industrializados.
La vacuna contra la rubéola, que contiene atenuados del virus de la rubéola, es ahora generalmente
administrada en combinación con el sarampión (MR) o el sarampión y la parotiditis (MMR). La vacuna contra
la rubéola es bien tolerada, aunque pueden ocurrir linfadenopatías, síntomas en las articulaciones y rash 10-30
días después de la vacunación. Los síntomas articulares pueden ocurrir hasta en el 60% de las mujeres
postpuberales, pero son raros en los niños. Rara vez persisten durante más de 7 días y no dan lugar a
enfermedad articular crónica. Los síntomas son mucho menos comunes después de una segunda dosis.
Alrededor del 95% de los vacunados desarrollará una respuesta inmune. Los anticuerpos en el suero son
detectados por primera vez 10-28 días después de la vacunación y en ocasiones pueden retrasarse hasta 8
semanas. Por tanto, es aconsejable esperar durante 8 semanas para confirmar la seroconversión. Los vacunados
ocasionales fallan en la respuesta debido a una infección concurrente, a la presencia de anticuerpos adquiridos
de forma pasiva de la madre, o de transfusión de sangre o de inmunoglobulinas. Algunos pueden presentar
niveles bajos de anticuerpos pre-existentes, que pueden ser detectados por ensayos sensibles alternativos; estas
mujeres pueden tener fallos en el desarrollo de una mayor concentración de anticuerpos (véase detección de
anticuerpos, a continuación). La IgM contra rubéola se detecta en aproximadamente el 70% de los vacunados
entre 3 y 8 semanas después de la vacunación y en ocasiones puede persistir durante algunos años. Los
anticuerpos IgG persisten en la mayoría de los vacunados por >20 años después de la vacunación. Sin
embargo, es una buena idea confirmar la inmunidad en las mujeres que planean un embarazo si fueron
vacunadas en la infancia. La reinfección (véase más arriba) es rara, pero es más probable que ocurra en
aquellos con inmunidad inducida por la vacuna que en aquellos cuya inmunidad fue naturalmente adquirida.
El virus de la vacuna se excreta en las secreciones nasofaríngeas por 6-29 días después de la vacunación. Este
virus no es transmisible a los contactos susceptibles.
Las contraindicaciones de la vacuna triple viral son inmunosupresión, enfermedad maligna, embarazo,
enfermedad moderadamente severa y reacciones alérgicas graves y poco comunes a una dosis previa de MMR.
A pesar de que la vacunación en pacientes inmunodeprimidos está contraindicada, se recomienda la
vacunación triple vírica para las personas con infección por VIH sin inmunosupresión o con
immunosuppression moderada. La vacuna contra la rubéola y la MMR se pueden dar al mismo tiempo que
otras vacunas vivas, pero no deben ser dadas en las 3 semanas siguientes a la aplicación de otra vacuna viva.
La vacunación contra rubéola/MMR debe retrasarse durante 3 meses después de la transfusión de sangre o de
inmunoglobulinas. La inmunoglobulina anti-D es una excepción, pero si la vacuna es dada en el plazo de 3
meses de anti-D, es aconsejable confirmar seroconversión 8 semanas más tarde. Un rumor de que la
vacunación triple vírica estaba asociada con el autismo y la enfermedad inflamatoria intestinal ha causado
mucha preocupación, pero esta hipótesis ha sido desacreditada ya que muchos estudios posteriores fracasaron
en encontrar alguna evidencia de esta asociación. Por lo tanto, no hay razón que justifique el uso de vacunas
individuales en vez de MMR. Los médicos y las enfermeras deben buscar ayuda de un especialista cuando
exista la preocupación acerca de la vacunación, en lugar de dejar a un niño sin vacunar.
Vacunación durante el embarazo

Como se mencionó anteriormente, el embarazo está contraindicado en la vacunación y debe evitarse durante 1
mes después de la vacunación de acuerdo con las directrices del Reino Unido, EE.UU y Canadá (2 meses en
Francia). Sin embargo, no se encontraron anomalías congénitas compatibles con CRS en infantes de 680
mujeres que fueron vacunadas inadvertidamente en el embarazo, aunque el 3% de sus bebés tenían evidencia
de infección congénita. Esto ha sido confirmado en Brasil, donde 1759 mujeres embarazadas susceptibles
fueron vacunadas durante una campaña de vacunación masiva. Por lo tanto, no existe ninguna indicación
para TOP o PD después de la vacunación inadvertida durante el embarazo.
Cuando se ofrece una vacuna contra la rubéola a mujeres portpubertales es conveniente explicar los riesgos
teóricos en el embarazo, para asegurar que las mujeres no están embarazadas y para retrasar la vacunación si
están o sospechan que podrían estar embarazadas. La vacuna puede administrarda a mujeres susceptibles en
el período inmediatamente posterior al parto. Aunque el virus de la vacuna puede ser detectado en la leche
materna y puede transmitirse en una tasa baja al bebé, ningún efecto adverso ha sido detectado.
Programas de vacunación
Cuando la vacuna contra la rubéola fue aprobada, los países adoptaron cualquiera de los programas de
vacunación selectivo o universal. El objetivo de la vacunación selectiva era proteger a la población en riesgo (es
decir, las mujeres embarazadas), mientras que el objetivo de la vacunación universal en los niños era eliminar
la enfermedad. Sin embargo, estos programas no eran del todo eficaces y desde entonces se han adoptado
programas de vacunación combinados en la mayoría de los países. La vacuna contra la rubéola es dada con el
sarampión y las paperas como triple viral a los niños de alrededor de 13 meses de edad, con una segunda dosis
idealmente antes del ingreso a la escuela. La edad para la segunda dosis es diferente en algunos países; se
puede administrar en cualquier momento a partir de 3 meses después de la primera dosis. Se requieren dos
dosis de MMR para dar una protección satisfactoria contra las tres infecciones. Se requiere una aceptación del
80% en los niños para prevenir la circulación de la rubéola. Si la aceptación es menor, la edad promedio de la
infección se elevará dando lugar a un mayor riesgo para las mujeres en edad de procrear. La rubéola se ha
eliminado de EE.UU y de los países escandinavos, aunque se han producido casos ocasionales como resultado
de las importaciones. La aceptación de MMR cayó a menos del 80% en el Reino Unido debido a las
preocupaciones no confirmadas acerca de la seguridad de la vacuna triple vírica y la aceptación fue aún más
baja en Londres. Por lo tanto, existe el peligro de que haya mujeres no vacunadas en el futuro. Después de su
revisión de rubéola congénita y vacunación contra la rubéola en países en desarrollo, la OMS se ha animado a
determinar la prevalencia de la rubéola congénita y rubéola en los países en desarrollo, con vistas a introducir
la vacuna contra la rubéola con el sarampión. Para el año 2005, 117 de 214 países y territorios (55%) utilizaban
la vacuna contra la rubéola en sus programas de inmunización nacional (Fig. 4). Las regiones de la OMS de
América y Europa tienen como objetivo eliminar la rubéola y el SRC para el año 2010. En las Américas todos
los países excepto Haití habían introducido la vacuna triple vírica para las nuevas cohortes de nacimiento
antes de noviembre de 2004. Aunque en algunos países de Europa se ha eliminado la rubéola, la cobertura de
vacunación no es adecuada en otros países. Existen problemas particulares en algunos países de Europa
central y oriental que han sufrido importantes cambios económicos. Los esfuerzos de eliminación son
apoyados por una red de laboratorios Sarampión/Rubéola de la OMS.
Detección de anticuerpos contra rubéola

Si hay recursos disponibles, es importante que se confirme que las mujeres en edad de procrear están
inmunizadas. Las mujeres sin antecedentes de detección de anticuerpos contra la rubéola o de vacunación
deben hacerse la prueba de anticuerpos y debe ofrecerse una vacuna que contiene rubéola a las que son
susceptibles (véase más adelante). En países como el Reino Unido, Alemania y EE.UU, toda mujer embarazada
debe hacerse la prueba y a las mujeres susceptibles se les ofrece la vacunación postparto. Es particularmente
importante que las mujeres inmigrantes que provienen de países que no tienen los programas de vacunación
contra la rubéola sean sometidas a las pruebas. Los resultados de detección prenatal sistemática pueden
proporcionar datos seroepidemiológicos valiosos. Estudios realizados en el Reino Unido han demostrado que
4-8% de las mujeres inmigrantes, pero <2% de las mujeres nacidas en el Reino Unido fueron susceptibles a la
rubéola. También es importante hacer las pruebas en mujeres antes de la fertilización in vitro,
independientemente de los resultados anteriores en la prueba o el historial de vacunación. La vacuna MMR
también debe ser ofrecida a los trabajadores de la salud sin antecedentes de vacunación.
Anticuerpos IgG contra la rubéola son generalmente detectados por EIA y el corte positivo/negativo es de 10
UI/ml. En el Reino Unido, no se considera necesario someter a prueba si hay evidencia documentada de que
se detectaron anticuerpos contra la rubéola mediante pruebas fiables en dos muestras de suero anteriores.
Ocasionalmente las mujeres tienen niveles bajos de anticuerpos (<10 UI/ml) a pesar de la vacunación contra la
rubéola. Una segunda dosis es usualmente recomendada, pero si el nivel de anticuerpos se mantiene bajo, no
están indicadas más dosis, ya que un aumento permanente en el nivel de anticuerpos rara vez se logra y se
asume la protección contra la rubéola. No obstante, si tales mujeres desarrollan una enfermedad eruptiva o
están en contacto con una enfermedad similar a la rubéola durante el embarazo, se recomienda más
investigación.
Puntos prácticos
 La rubéola en las primeras 12 semanas de embarazo se asocia con un riesgo del 80% de presentar
anormalidades congénitas.
 Las mujeres embarazadas que padecen una enfermedad similar a la rubéola o tienen contacto con una
enfermedad similar a la rubéola deben ser investigadas por el laboratorio lo más rápidamente posible.
 Garantizar que las mujeres embarazadas seronegativas sean vacunadas posparto.
 El diagnóstico prenatal invasivo puede ser útil cuando la rubéola se produce durante las 12-18 semanas de
gestación, cuando el diagnóstico de laboratorio no es concluyente y cuando la reinfección de la rubéola se
produce antes de las 12 semanas de gestación.
 Los recién nacidos y los lactantes con signos o síntomas de infección congénita deben ser investigados por
rubéola congénita.
 La rubéola congénita es una enfermedad progresiva. Algunas anomalías congénitas no se pueden
presentar hasta la segunda década.
 La rubéola y la rubéola congénita pueden ser eliminadas por los programas de vacunación eficaces.
 Las vacunas contra la rubéola y contra el sarampión/paperas/rubéola (MMR) están contraindicadas en el
embarazo, pero la vacunación inadvertida durante el embarazo no es una indicación para la interrupción
del embarazo o el diagnóstico prenatal.
 Las mujeres inmigrantes son más propensas a ser susceptibles a la rubéola y deben ser objetivo de
vacunación con MMR.
Figura 4. Los países que utilizan vacuna contra la rubéola en su sistema nacional de inmunización.
Direcciones de investigación
 Identificar correlaciones inmunitarias de protección.
 estandarización de los métodos de laboratorio, especialmente inmunoensayos enzimáticos (EIA) que se
utilizan para la detección de anticuerpos contra la rubéola.
 Valorar los nuevos métodos de laboratorio para el diagnóstico de rubéola congénita más allá de 3 meses de
edad.
 Ampliar los estudios de genotipos de la rubéola en áreas geográficas sin estudiar.
 Promover los estudios sobre la patogénesis de la rubéola congénita, incluyendo el efecto de la infección por
el virus de la rubéola (RV) en la respuesta del interferón y las células de señalización.
 Evaluar más a fondo las consecuencias de la vacunación inadvertida en el embarazo, especialmente en el
período de alto riesgo y en las mujeres infectadas por el VIH.
 Valorar los métodos de vigilancia de la rubéola congénita.
 Evaluar modelos matemáticos para guiar las estrategias de vacunación.
 Determinar si una tercera dosis de sarampión/paperas/rubéola (MMR) está indicada en poblaciones con
disminución de la inmunidad.
Virus del Papiloma Humano – (VPH)
Pequeño
Sin envoltura
Con cápside icosaédrica (formada por dos proteínas estructurales que
forman 72 capsómeros)
 Con ADN circular bicatenario que se replica y ensambla en el núcleo
 Estimula la proliferación celular para aprovecharse de la misma y hacer
replicación vírica lítica en las células permisivas, puede provocar transformación oncogénica en células
NO permisivas.
 Su clasificación se basa en homología de la secuencia de ADN.
 Hay 100 tipos clasificados en 16 grupos (A-P).
También se pueden clasificar en cutáneos o mucosos.
Su ADN codifica
 7-8 genes de expresión temprana (E1-E8)
 2 genes de expresión tardía o estructurales (L1-L2)
Una región reguladora en dirección 5’ contiene las secuencias de control de la transcripción, la secuencia N-
terminal compartida para las proteínas de expresión temprana y el origen de la replicación.
TODOS los genes están en la cadena

positiva (+)
Replicación
1. El virus entra a las células

basales por roturas o rupturas
en la piel.
2. La L1 es una proteína de unión
vírica e inicia la replicación al
unirse a integrinas de la
superficie celular.
3. Los genes víricos de expresión
temprana estimulan la
replicación celular para que ahí
se pueda replicar el virus
aprovechándose del ADN
polimerasa del hospedador.
4. Ese ↑ (aumento) de número de
células da engrosamiento de
estrato espinoso (stratum
spinosum) y de la capa celular basal (verruga o papiloma)
5. Mientras la célula se diferencia, factores nucleares específicos promueven la transcripción de distintos
genes víricos.
6. La expresión de genes víricos se relaciona con la expresión de queratinas específicas.
7. Los genes de expresión tardía se expresan SOLO en la capa superior totalmente diferenciada y el virus
se ensambla en el núcleo celular.
8. El virus se aprovecha de la maduración de la piel para atravesar capas cutáneas.
Resumen “Virus del Papiloma Humano – (VPH)”. MICROBIOLOGÍA MÉDICA. Murray, Rosenthal y Pfaller. Séptima edición, 2014 Elsevier España, S.L.
Realizado por Juan Pablo Moncada Zapata, Universidad de Caldas. 2016.
Patogenia
El virus infecta y se replica en:

 Epitelio escamoso produciendo: Verrugas (a los 3-4 meses de la infección)
 Membranas mucosas produciendo. (Papiloma genital, oral y conjuntival) Por el estímulo vírico de
proliferación, Y engrosamiento de los estratos basales, espinosos y granulosos.
 Coilocitos: Son CARACTERÍSTICOS de infección por VPH. (Son queratinocitos hipertrofiados con halos
transparentes que rodean los núcleos arrugados).
Generalmente la infección por VPH mantiene localizada, aunque puede recurrir.
Respuesta inmune
Son necesarias la inmunidad innata y adquirida. Sin embargo, el virus es muy inteligente y se ubica en los
queratinocitos (un lugar inmune privilegiado) para poder replicarse. Además, suprime las respuestas
inmunoprotectoras. Es necesario respuestas
inflamatorias y citolíticas para la resolución.
 Inmunosuprimidos sufren recurrencias y
enfermedad. (+) más grave.
Asociación con carcinomas
Los de alto riesgo (VPH 16 y 18) son los responsables en

su mayoría de estos carcinomas (70% de carcinomas
cervicales tienen genoma viral integrado), pues con la
rotura o ruptura del genoma circular en genes E1 o E2
para la integración se inactivan esos dos lo que impide la
replicación, pero así mismo se activan otros genes como
E5, E6 y E7 que son oncogenes.
 E5: favorece el crecimiento celular al estabilizar
el factor de crecimiento epidérmico (así la célula
es + susceptible a señales de crecimiento)
 E6: se une a la p53 y la marca para que sea
degradada.
 E7: inactiva p105 (proteína codificada por el gen
RB).
 TODO esto permite que se dé la neoplasia.
Epidemiologia
Transmisión sexual y
Difusión asintomática favorece la transmisión. también se puede dar
Infección se da por: por fómites
1. Contacto directo por roturas de la piel o mucosa.
2. Durante relaciones sexuales.
3. Durante el paso del feto por el canal de parto infectado.
 Niños y adultos jóvenes: Verrugas comunes, plantares y planas.
 Niños pequeños y adultos de mediana edad: Papilomas laríngeos
Está en el 99,7% de las neoplasias cervicales.

VPH 6 y 11 son de bajo riesgo de carcinoma y producen condilomas acuminados y papilomas bucales laríngeos.
Cáncer cervical es la segunda causa de muerte por cáncer en mujeres en el mundo.
Factores de riesgo:
 Relaciones sexuales con diferentes compañeros.
 Tabaquismo.
 Antecedentes familiares de displasia.
 Inmunosupresión
Enfermedades clínicas
Verrugas: Proliferación Benigna de resolución espontanea. Los tipos (+) más habituales son VPH 1 y 4 que
infectan superficies queratinizadas como manos y pies. Generalmente la infección Inicial se da en la infancia o
comienzo de adolescencia. El PIC puede ser hasta de 3-4 meses.
Tumores benignos de cabeza y cuello:
 Papilomas orales son los tumores epiteliales MÁS BENIGNOS de la cavidad bucal. Generalmente aparece
solo 1 que no recurre luego de que se extirpa quirúrgicamente.
 Papilomas laríngeos son los tumores epiteliales MÁS BENIGNOS de la laringe.
Generalmente por VPH 6 y 11. Sin embargo hay riesgo de muerto en niños muy pequeños por obstrucción
de la vía aérea.
 Rara vez puede haber en la tráquea y en bronquios.
Verrugas anogenitales
 También conocidos como condilomas acuminados dan en el epitelio escamoso de los genitales externos y
en región perianal.
 En el 90% de casos son por VPH 6 y 11.
 Rara vez se vuelven neoplásicas en pacientes sanos.
Displasia y neoplasia cervicales
 Generalmente la infección es asintomática, aunque puede generar

algo de prurito. Verrugas genitales son blandas, aplanadas, elevadas o
semejante a una coliflor.
 En los frotis cervicales teñidos con Papanicolau se observan los
Coilocitos característicos.
 Lo primero que sucede es una displasia que entre el 40% y el 70% de
veces desaparece.
Displasia de grado bajo 1/3 inf de epitelio CNI I LSI-L
escamoso
Displasia moderada Tercio medio del CNI II LSI-H Clasificación de las
epitelio neoplasias intraepiteliales
Displasia de alto grado o Practicamente CNI III LSI-H
cervicales
carcinoma in situ. todas las capas del
epitelio se ven
afectadas.
Esta secuencia tiene lugar en un periodo de 1-4 años.
Diagnóstico
Hay hiperplasia de células espinosas e hiperqueratosis.

Son los mejores métodos de (dx) diagnostico:
 Frotis Papanicolau: encontrando Coilocitos
 PCR en frotis cervical
El virus NO crece en cultivos y anticuerpos solo se hace cuando están realizando investigaciones.
Tratamiento
Las verrugas remiten solas, pero en un proceso de meses o años por lo que generalmente se extirpan además
para evitar el contagio. Y se usa para ello:
 Crioterapia quirúrgica
 Electrocauterización
 Métodos químicos
Aunque recurrencias son frecuentes.
 Administración vía tópica o intralesional de cidofovir (induce apoptosis al inhibir la ADN polimerasa) permite
erradicación de células
infectadas.
 Estimuladores de respuesta
inmune innata e inflamatoria
como:
 Imiquimod,
 Interferón y bandas
removibles
favorece una curación rápida.
Prevención:
 Vacunación de las niñas desde 11 años con vacuna
tetravalente (VPH 6, 11, 16 y 18) o divalente (VPH 16 y 18)
para evitar cancer cervical y verrugas anogenitales sin embargo
no quedan protegidas contra todas las otras cepas de alto
riesgo.
 La vacuna es la proteína L1 de la cápside.
 Se recomienda vacunación de los niños.
 Igual se deben seguir haciendo frotis papanicolau a las
mujeres.
 También uso de condón.
Virus del Dengue: Estructura y Ciclo Viral -
Dengue Virus: Structure and Viral Cycle
Es la principal enfermedad transmitida por

artrópodos en el mundo, el virus del dengue
(VDEN) es un flavovirus que ingresa por
endocitosis a la célula y se replica en su
citoplasma, esta familia del virus del dengue se
compone de 4 serotipos (DENV1, DENV2,
DENV3, DENV4) en áreas endémicas como
hiperendemicas circulan los cuatro serotipos
quienes de forma indeterminada generan la
misma enfermedad conocida como dengue.
El VDEN (virus del dengue) es transmitido por Aedes Aegipti y albotipicos distribuidos en países
tropicales y subtropicales, el ciclo de transmisión del virus del dengue se realiza:
El mosquito sano pica a un paciente enfermo con lo que se inicia el periodo de incubación extrínseco
posteriormente el virus entra en contacto con las proteínas de 67 y 70 Kda ubicadas en la superficie
de las células epiteliales del mosquito permitiendo su entrada y una posterior replicación que
llevara a los virones hasta la hemolinfa y de allí a las diferentes estructuras anatómicas
principalmente glándulas salivales a donde entran por medio de los receptores 58, 54, 37, 77 Kda
ubicada en las células glandulares (las glándulas salivares son los nuevos órganos reservorio del
virus); el siguiente paso es la picadura a una persona sana generando la enfermedad en esta
terminando de este modo el ciclo de replicación. El periodo de incubación oscila entre 4 y 5 días.
Los departamentos más afectados por el dengue son:
Departamentos  Los serotipos más comunes son DENV1 y DENV2, y la población más
Antioquia afectada son los niños de alrededor 15 años.
Valle  Factores como infestación del mosquito en el 90% del territorio
Santander nacional, cambio climático, y circulación de los 4 serotipos al mismo
Risaralda tiempo apoyan el aumento en la incidencia de la enfermedad tanto
Tolima de forma clásica como hemorrágica.
Quindío .
¿Cómo es el virus?
 Virus de ARN de cadena positiva

 Conformado por una nucleocapside eicosaedrica, envuelta por una membrana lipídica
obtenida a partir de la célula huésped sobre la cual se insertan proteínas de membrana y
envoltura.
 El ARN del virion codifica un polipéptido único que contiene tanto las proteínas estructurales
como no estructurales que interviene en el proceso de ensamblaje y replicación del ARN
genómico.
Resumen Articulo revisión de tema “Virus del dengue: estructura y ciclo viral” Myriam L. Velandia, Jaime E. Castellanos. (Grupo de
Virología, Universidad El Bosque, Grupo de Patogénesis Viral, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, D.C., Colombia), ASOCIACIÓN
COLOMBIANA DE INFECTOLOGÍA - INFECTIO. 2011, Realizado por Natalia Marín Buitrago, Universidad de Caldas. 2016.
Figura 1A. Esquema de la organización del genoma del virus del dengue. Es un ARN de cadena sencilla con un
único marco abierto de lectura que comienza hacia el extremo 5’ no traducido y que contiene los genes estructurales
y no estructurales. B. Esquema de la poliproteína sintetizada que muestra la organización de las proteínas
estructurales (C, prM y E) y las no estructurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5). C. Topología propuesta
de las proteínas estructurales y no estructurales del DENV en el retículo endoplásmico. Los dominios
transmembrana se muestran como cilindros blancos y, los dominios asociados con la membrana, como cilindros
grises. Los sitios reconocidos y cortados por la peptidasa de señal (signalase) se marcan con triángulos, el sitio de
corte de la proteasa celular furina se señala con una flecha blanca y los sitios de clivaje hechos por la NS3 se
muestran con flechas negras.
PROTEÍNAS ESTRUCTURALES Y NO ESTRUCTURALES:
PROTEINAS ESTRUCTURALES
PROTEINA C Denominada también proteína Core o de cubierta, consiste en 4
hélices alfa que cumplen diferentes funciones: hélices 3 y 4 son
hidrofóbicas y anclan la proteína al RE; hélice 1 se ubica en el
extremo N terminal de la proteína se ubica hacia el citoplasma y tiene
como función anclar el ARN a las proteínas de capside formando en
complejo núcleo capside ; hélice 2 en el ensamblaje de la ribonucleo
proteína actúa como bisagra acercando el ARN a la proteína C, en el
ensamblaje de la partícula viral recluta gotas lipídicas.
PrM y M Pr M (proteína precursora de membrana) presente en los virones
inmaduros y antecede a la proteína M, la principal función es la
maduración del virion. La proteína PrM es escindida por la proteasa
intracelular furina que la parte en un péptido Pr y la proteína M
presente en el virion maduro, además posee 2 dominios
transmembrana con actividad apoptotica (ApoptoM) que se inactivan
cuando la proteína esta única al RE y cuando posee un péptido
señalizador KDEL-
Proteína E o Posee 3 dominios l,ll,lll , los dominios ll y lll interaccionan con los
proteína de receptores en la célula huésped. La glicoproteína E es el principal
envoltura inmunógeno del virus y por tanto contra esta se producen los
anticuerpos neutralizadores.
PROTEINAS NO ESTRUCTURALES
Proteínas Función
NS1 Balsas lipídicas, solubles en citoplasma, Inducción del sistema
extracelular inmunológico, lisis de
endotelio mediada por el
complemento e inducción por
AC. (en células infectadas y sanas)
NS2 NS2A Induce al ensamblaje
NS2 NS2B Ancla al RE (retículo
endoplásmico) y es cofactor de
NS3
NS3 ATPasa, Helicasa de ARN,
proteasa, (aumenta la
concentración de lípidos cerca
al RE)
NS4 No hay referencia No hay referencia
NS5 Citoplasma N-Terminal: multitransferasa y
guanidiltransferasa (metilación
del extremo)
NS5 Citoplasma C-terminal: ARN polimerasa
Ciclo Viral
la hembra de Aedes aegypti ya que es la que tiene carácter

hematófago al necesitar las proteínas para completar su
ciclo gonotrofico es decir para poner los huevos, mientras
que el macho no es hematófago, (Aedes pone sus huevos
en aguas estancadas ya que para el desarrollo los huevos,
larvas y pupas es necesario un medio acuático).
 El ciclo replicativo del DENV da inicio tras la

inoculación del virus por una picadura de la hembra de
Aedes aegypti.
1. La proteína de envoltura (proteína E) entra en contacto con los receptores LAM 1, ICAM-3, DC-
SING, CD4proteoglicanos etc. que deben estar asociados a clatrina para mediar la endocitosis,
se ha descrito la entrada mediada por coreptores como CCR5 similar a lo que sucede con el VIH
2. Las clatrinas inducen a una fagocitosis con la formación de un endosoma temprano, seguido
de un endosoma tardío que se fusiona con el fagolisosoma.
3. La disminución del pH genera un cambio conformacional en el dominio II de la proteina E que
lleva a la expresión de un péptido de fusión que media la fusión de la membrana del fago
lisosoma con la envoltura del virus y por tanto queda libre en el citoplasma
4. La nucleocapside libre en el citoplasma, genera el inicio de la transcripción del ARN de cadena
positiva con un solo marco de transcripción que forma el genoma del virus, el cual puede ir
directamente a lo ribosomas e iniciar la transcripción, generando así un único polipéptido que
será escindido por proteasas del RE como furasa y NS3 pro, en el proceso de síntesis el
polipéptido va acompañado de proteínas chaperonas como Bip, Calnexina, Calreticulina, los
péptidos pequeñitos previamente escindidos son liberados y dispuestos sobre la membrana
del retículo endoplásmico:
 Proteína C
 PrM
 M
 E
Posteriormente y en la membrana del RE sufren un proceso de maduración que se basa en

plegamientos y glicosilacion.
5. La replicación del ARN del virus aún no está totalmente

entendida, pero se ha descrito 3 tipos de ARN
 20s: (son formas de replicación, no degradadas por
ARNasa y constituido por 3 cadenas de ARN con
polaridad negativa, actúan como platilla para síntesis
del ARN que se va a empaquetar).
 20s a 28s: (denominados intermediarios de replicación,
están constituidos por una hebra de ARN en sentido
positivo que se encuentra en elongación)
 40s: (pueden ser degradados por ARNasa, pueden ser
usados para la traducción proteica o para la formación
de complejo ribonucleoproteina).
Ensamblaje y maduración:
el proceso de ensamblaje y liberación de las partículas

virales, suceden en extensiones de membrana del retículo plasmático denominada “convulatas”
donde ocurre de forma simultanea la síntesis del polipéptido y el ensamblaje viral. El ensamblaje
da inicio con unión del ARN con la proteína C en presencia de lípidos y la formación de la
nucleocapside, sobre la cual se añade la proteína PrM/M y E, cuyo conjunto debe madurar en dos
fases:
 Formación heterodimerica de prM /M y E en donde PrM /M recubre a la Proteína E

confiriendo un aspecto rugoso a la partícula viral.
 Paso por las caras trans y cis de RE generando un cambio conformacional de la proteína E
que genera homotrimeros y un aspecto liso a la partícula viral, seguido de la escisión del
fragmento Pr de la proteína Pr/M quedando son la proteína M que marca un virion maduro.
Inmunopatogenia del Dengue
Existen dos manifestaciones causando por el DENV:
Dengue clásico: fiebre, cuadros de dolor generalizado de resolución espontanea que no deja
secuelas, se genera ante un primo infección por entrada del virus por uno de los receptores ya
mencionados.
Dengue grave: dolor intenso, aumento de la permeabilidad vascular lo que conlleva a hemorragias
usualmente pleurales y gastrointestinales. (Se genera cuando hay una exposición previa al virus y
por tanto se crearon anticuerpos contra el mismo que en esta posterior entrada tratan de
opsonizarlo pero en realidad median la entrada por los receptores Fc).
Células diana del DENV:
 Macrófagos
 Monocitos
 CD
 LT CD4 y CD8
 Endotelio
Las células infectadas por el virus del dengue expresan INF tipo I alfa y beta que buscan inhibir la
replicación viral; se realiza la presentación de antígeno por medio de HMC I Y II que inducen a las
NK a la destrucción de células infectadas por medio del INF gamma o de tipo II. LT CD4 y CD8 son
estimulados por el interferón gamma, alfa, beta TNFa y en respuesta secretan citoquinas
antiinflamatorias o proinflamatorias. Lo anterior se desarrolla generalmente como respuesta a una
primoinfeccion ya que un paciente que es nuevamente infectado por el virus pero un serotipo
diferente sufre una exacerbación de la respuesta inmune y por tanto tienden a desarrollar dengue
grave manifestado alteración de la fisiología endotelial que se manifiesta por la extravasación y
formación de petequias y edema, esto, mediado por la previa creación de anticuerpos que
reconocen el nuevo serotipo y median su entrada por los receptores Fc de macrófagos y monocitos
(incrementando de tal forma la viremia y la capacidad de diseminación por el organismo).
 Por lo anterior es un hallazgo importante que los pacientes con dengue hemorrágico tienen
títulos de Ac y de carga viral más altos que pacientes con dengue clásico.
El dengue grave es más frecuente en zonas hiperendemicas donde circulan los 4 serotipos.
Un menor de 1 año puede tener dengue grave por una primo infección gracias a la transmisión
vertical de Ac anti DENV transmitidos por la mama. Un paciente en edad adulta puede sufrir de
dengue grave por una primo infección como consecuencia de mutaciones del HLA, TNFa, CD209.
El mecanismo de disfunción endotelial esta mediado por la lisis ocasionada por activación del
complemento dependiente de Ac dirigidos especialmente contra NS1, (generando aumento de la
permeabilidad vascular, disfunción y lisis endotelial).
MOLECULAS QUE SE LEVAN EN EL DENGUE
Se han detectado mediadores solubles de tipo LT helper 1 en pacientes con dengue clásico como
(IL-2 INF gamma), en pacientes con dengue grave se ha encontrado productos solubles de tipo TH
2 (Il-4, IL-8, IL-6, IL-10) especialmente de la IL 8 asociada con aumento de la permeabilidad vascular,
efusión pleural y muerte en pacientes.
Moléculas de adhesión como V-CAM1, E, L, P selectina que facilitan el reconocimiento y la

diapédesis de monocitos que atraviesan la barrera endotelial y circulan en los espacios intersticiales,
permitiendo además la propagación del virus dentro de células infectadas y mediadores solubles
que aumenta la inflamación.
Métodos diagnósticos para el dengue
Replicación del Virus del Dengue
Replicación solo flechas rojas.
Virus del dengue: estructura y ciclo viral
REVISIÓN DE TEMA

Dengue virus: structure and viral cycle
Myriam L. Velandia1, Jaime E. Castellanos1,2
Resumen
El virus del dengue (DENV) es el agente causal de la enfermedad conocida como dengue, que es la principal enfermedad viral transmitida por artró-
podos en el mundo. El DENV es un flavivirus que ingresa por endocitosis y se replica en el citoplasma de la célula infectada, originando tres proteínas
estructurales y siete proteínas no estructurales, sobre las cuales se conocen sólo algunas de sus funciones en la replicación viral o en la infección. El
ciclo viral que ocurre en las células infectadas hasta ahora está comenzando a aclararse y su conocimiento permitirá en el futuro próximo diseñar
racionalmente moléculas que lo intervengan y eviten la replicación del virus. Durante la infección, el individuo puede presentar fiebre indiferenciada
o, en otros casos, puede presentar un proceso generalizado de activación de la respuesta inmunitaria innata y adquirida, lo cual provoca la liberación
de factores inflamatorios solubles que alteran la fisiología de los tejidos, principalmente el endotelio, conllevando al desarrollo de manifestaciones
clínicas graves. Aunque se ha identificado un gran número de factores del individuo asociados al desarrollo de la enfermedad por DENV, queda por
identificar el papel de las diferentes proteínas virales en la patogenia de la enfermedad. En la presente revisión, se presenta una breve actualización
sobre la estructura y biología del DENV, de su ciclo viral intracelular y, finalmente, se introducen algunos conceptos sobre la inmunopatogenia de
la enfermedad producida por este agente.
Palabras clave: virus del dengue, estructura, ensamblaje, inmunopatogenia.
Abstract
Dengue virus (DENV) is responsible for the clinical entity known as dengue that is a great concern for economy and public health of tropical countries.
This flavivirus is a single strand RNA virus that after their translation and replication in host cells produces three structural and seven non-structural
proteins with specific function in replication or cell binding process that we will describe here. Intracellular viral cycle has begun to be described and
this knowledge will impact the rational design of new antiviral drugs. Patients suffering dengue can have an undifferentiated fever or in the severe
cases, show an aberrant immunological activation process that lead to soluble inflammatory mediators secretion, affecting tissue function, mainly
endothelium. This organ dysfunction is associated with plasma leakage and coagulatory imbalance. Despite it has been recently described some host
factors associated with severity of infection, it remains unknown some aspects of viral biology or the role of DENV proteins in disease pathogenesis. This
article pretends to make an updated revision about DENV structure, cell viral cycle and introduce some concepts about dengue immunopathogenesis.
Key words: Dengue Virus, structure, assembly, immunopathogenesis
Introducción te que circulen, cada vez con menos restriccio-

nes ecológicas, tanto el virus como el mosquito
El virus del dengue (DENV, acrónimo oficial) per- (2,3)
. La circulación del DENV entre humanos y
tenece al serocomplejo dengue, género Flavivi- mosquitos se presenta cuando el mosquito se
rus, familia Flaviviridae. Este serocomplejo está alimenta con la sangre de un individuo virémico.
conformado por cuatro serotipos denominados Así, el mosquito, al ingerir sangre humana infec-
DENV1 a DENV4. Los cuatro serotipos circulan tada, favorece la infección de las células epite-
periódicamente en áreas endémicas e hiperen- liales de su intestino; luego, las partículas virales
démicas y, sin distinción alguna, todos causan la producidas en estas células, son liberadas al he-
enfermedad conocida como dengue (1). mocele y hacia algunos órganos del mosquito,
como las glándulas salivares, las cuales se con-
El DENV es transmitido por mosquitos hembra vierten en órganos reservorios para el virus. La
del género Aedes (especies aegypti y albopictus), infección en el humano se presenta cuando este
distribuidos actualmente en todos los países tro- mosquito infectado pica nuevamente para ali-
picales y subtropicales del mundo, lo que permi- mentarse, liberando saliva y virus.
1 Grupo de Virología, Universidad El Bosque, Bogotá, D.C., Recibido: 9/11/2010; Aceptado: 03/02/2011
Colombia Correspondencia: Jaime E. Castellanos, Carrera 30 Nº 45-03,
2 Grupo de Patogénesis Viral, Universidad Nacional de Facultad de Odontología, Edificio 210, Oficina 210, Bogotá,
Colombia, Bogotá, D.C., Colombia D.C., Colombia. Teléfono: (571) 316-5555; fax: (571) 648-9066.
Dirección electrónica: jecastellanosp@unal.edu.co
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Velandia ML, Castellanos JE
Luego de cuatro o cinco días, el paciente los cuatro serotipos. El aumento en los índices
desarrolla fiebre y dolores generalizados, y se de presencia de mosquitos podría deberse a la
puede detectar virus en la sangre (viremia); des- resistencia que han venido adquiriendo los vec-
pués, hay un periodo de disminución de la fiebre tores al insecticida temefos (8), y al poco impacto
y de recuperación que no deja secuelas (4,5). Sin que tienen las políticas de prevención y control
embargo, durante la infección, otros pacientes del vector en las áreas endémicas y en riesgo.
desarrollan cuadros clínicos más graves, como Además, el aumento de las poblaciones del vec-
hemorragias y choque hipovolémico, que pue- tor podría deberse a los cambios en el estilo de
den dejar secuelas o incluso causar la muerte. vida de las personas, que favorecen la presencia
del mosquito en los domicilios que, junto con
En Colombia, el aumento de casos por dengue los cambios climáticos, han hecho que los ciclos
en los últimos 10 años ha sido considerable. El epidemiológicos sean más cortos. La pobreza
Instituto Nacional de Salud reportó para el año extrema y el conflicto armado han obligado al
2000 un total de 22.775 casos por dengue, de desplazamiento forzado de algunas poblaciones
los cuales, 1.093 fueron dengue grave (mani- hacia regiones endémicas o con presencia del
festaciones más críticas de la enfermedad), con mosquito, lo cual aumenta las probabilidades de
14 personas fallecidas, mientras que para el año infección y reinfección; esto último podría expli-
2009, se reportaron 55.592 casos, de los cuales, car el aumento de casos por dengue con mani-
7.131 fueron dengue grave y fallecieron 52 per- festaciones hemorrágicas (9).
sonas. Para el año 2010, se reportó una epide-
mia en la que se informaron más de 150.000 ca- Dada la importancia clínica y epidemiológica
sos de dengue, de los cuales, 94 % (143.791) fue que tiene el dengue en nuestro país y en países
dengue clásico y el 6 % restante correspondió de Centroamérica y Suramérica, la presente revi-
a dengue grave, con una mortalidad de 2,24 % sión del tema pretende entregar información ac-
(217 casos letales), muy por encima de lo que se tualizada sobre el microorganismo en términos
reporta normalmente (máximo, 2 %). de su estructura y ciclo viral, además de algunos
elementos generales sobre la inmunopatogenia
Los departamentos más afectados por la enfer- de la infección por DENV, con el propósito de
medad en el 2010 fueron: Antioquia (17,7 %), que sirva como herramienta a los profesionales
Valle (13,2 %), Santander (12,9 %), Risaralda (7,7 del sector salud y los profesores y estudiantes,
%), Tolima (6,8 %) y Quindío (6,0 %). Además, para comprender mejor el reto al cual nos esta-
durante este periodo se identificaron en circula- mos enfrentando.
ción los cuatro serotipos de DENV; los más fre-
cuentes fueron DENV1 y DENV2, y la población Virus del dengue
más afectada por la enfermedad fueron los me-
nores de 15 años (6,7). El DENV es un virus icosaedro de 50 nm, aproxi-
madamente, conformado por una membrana
Esta situación pone de relieve que en nuestro lipídica (obtenida de las células del huésped),
país el dengue sigue siendo una seria preocupa- sobre la cual se insertan las proteínas de mem-
ción en salud, pues los factores que agudizan el brana y de envoltura. El interior del virus con-
problema están lejos de solucionarse. Entre es- tiene el complejo riboproteico conformado por
tos factores, que hacen previsible la continuidad la proteína de la cápside y el genoma viral que
en el aumento de la morbilidad y mortalidad, se consiste en una única hebra de ARN de sentido
cuentan, por ejemplo, la infestación del mos- positivo que codifica para un polipéptido único,
quito en más de 90 % del territorio nacional, el que contiene tanto las proteínas estructurales,
cambio climático y la circulación simultánea de que harán parte de la partícula viral, como las
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proteínas no estructurales, que intervienen du- viral de la degradación y promueve la organiza-

rante los procesos de ensamblaje y replicación ción del ARN en el interior de la partícula viral en
del ARN genómico, entre otras (figura 1) (1). formación. La nucleocápside se estabiliza por la
interacción de varios homodímeros antiparalelos
de la proteína C, que rodean con gran afinidad y
especificidad a la hebra de ARN viral (10).
La hélice 2 posee una naturaleza muy hidrofó-

bica que interviene durante el ensamblaje de la
ribonucleoproteína y de la partícula viral. En el
primer caso, actúa como una bisagra que favo-
rece el acercamiento del ARN viral al resto de la
proteína C anclada en la membrana del retículo
endoplásmico. Por otro lado, la hélice 2 recluta
pequeñas gotas lipídicas (lipid droplets), presen-
tes en el citoplasma, que promueven la formación
de la partícula viral (11). Además, la proteína de la
cápside anclada en el retículo endoplásmico inte-
ractúa con las proteínas precursora de membrana
(prM) y de envoltura, para favorecer y completar
Figura 1A. Esquema de la organización del genoma del virus del
dengue. Es un ARN de cadena sencilla con un único marco abierto el ensamblaje de las partículas virales (1,12,13).
de lectura que comienza hacia el extremo 5’ no traducido y que
contiene los genes estructurales y no estructurales. B. Esquema de la
Proteína precursora de membrana (prM) y pro-
poliproteína sintetizada que muestra la organización de las proteínas
estructurales (C, prM y E) y las no estructurales (NS1, NS2A, NS2B, teína de membrana (M). La proteína precursora
NS3, NS4A, NS4B, NS5). C. Topología propuesta de las proteínas de membrana (prM) tiene un peso molecular de
estructurales y no estructurales del DENV en el retículo endoplásmico.
26 kDa y está presente en los viriones inmaduros
Los dominios transmembrana se muestran como cilindros blancos y,
los dominios asociados con la membrana, como cilindros grises. Los y junto con la proteína M, participa fundamental-
sitios reconocidos y cortados por la peptidasa de señal (signalase) se mente en el proceso de maduración de la partícula
marcan con triángulos, el sitio de corte de la proteasa celular furina se
viral. La proteína precursora de membrana es pro-
señala con una flecha blanca y los sitios de clivaje hechos por la NS3
se muestran con flechas negras. cesada después de la transducción por la proteasa
celular furina, que la divide en dos y genera, por
Proteínas virales un lado, el péptido pr, y por otro, la proteína M,
que queda con un peso molecular de 8 kDa (1,14). La
proteína tiene dos dominios transmembrana y un
Proteínas estructurales. Proteína C. La proteína
ectodominio de 40 aminoácidos, aproximadamen-
de la cápside, también conocida como proteína
te (1,15). Este último, según lo descrito por Catteau
core o de cubierta, pesa 11 kDa, aproximadamen-
et al., puede inducir apoptosis en diferentes líneas
te. Su estructura secundaria consiste en cuatro
celulares tumorales. Con el fin de precisar la región
hélices alfa que cumplen diferentes funciones: las
del ectodominio que induce apoptosis, mediante
hélices 3 y 4 son hidrofóbicas y anclan la proteína técnicas de biología molecular, estos investigado-
a la membrana del retículo endoplásmico. res identificaron un péptido de nueve aminoácidos
que corresponde a los residuos 32 al 40 del do-
La hélice 1, ubicada en el extremo N-terminal de minio externo, que fue llamado ApoptoM, como
la proteína y orientada hacia el citoplasma, posee el responsable de inducir la muerte de las células.
aminoácidos de carácter básico que se asocian y La señal pro-apoptótica de ApoptoM se induce
unen fuertemente al ARN genómico recién sin- solamente cuando este dominio es transportado
tetizado; de esta manera, se forma el complejo por la ruta secretoria de la célula y se puede inhibir
riboproteico o nucleocápside que protege al ARN cuando el ectodominio se ancla al retículo endo-
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plásmico o cuando se le adiciona el péptido señal Varios autores han demostrado en el suero de
KDEL, que marca a las proteínas para ser devuel- pacientes infectados con DENV o con el virus de
tas al retículo endoplásmico. Estos resultados su- encefalitis japonesa (JVE), la presencia de inmu-
gieren que el péptido ApoptoM de la proteína M noglobulinas dirigidas contra la proteína NS1.
podría estar involucrado en la muerte celular y el Estos sueros se han evaluado in vitro y se ha de-
daño tisular sufrido durante la infección (15). mostrado que las Ig contra la proteína NS1 de
ambos virus pueden estimular la lisis mediada
Proteína de envoltura E. La proteína de envoltura por el complemento y dependiente de anticuer-
tiene un peso molecular de 50 kDa, posee tres do- pos, tanto en células infectadas como no infec-
minios denominados I, II y III, y se distribuye sobre tadas. Este último fenómeno podría explicar, por
la superficie del virus, formando complejos homo- lo menos en parte, los daños funcionales del en-
diméricos de tipo cabeza-cola. Los dominios II y III dotelio, que conducen al sangrado y a la extra-
de cada uno de las proteínas del homodímero son vasación plasmática, como se ha demostrado en
determinantes para las interacciones entre el virus los pacientes con diagnóstico de dengue grave
y los receptores de las células vulnerables. Por otra
(21,25-28)
.
parte, la glucoproteína E es el principal inmunó-
geno del virus, por lo tanto estimula la respuesta La NS2A es una proteína de 22 kDa, aproxima-
damente, que in vitro promueve el ensamblaje y
inmune del individuo e induce la produccion de
la replicación viral. Al parecer, la NS2A coordina
anticuerpos neutralizadores.
de un modo aún no muy bien definido, si el ARN
genómico producido en cada ciclo de replica-
La importancia funcional de la proteína E radica
ción se utiliza como nueva plantilla para generar
en que es la única proteína viral que interactúa
las formas replicativas y los intermediarios repli-
con las moléculas receptoras de la membrana
cativos o si se asocia dentro de la nucleocápside
plasmática de las células vulnerables que favo-
durante el ensamblaje viral (1). Por su parte, la
recen la endocitosis del virus. Por lo tanto, las
proteína NS2B (14 kDa) posee una región hi-
mutaciones y modificaciones posteriores a la
drofóbica que ancla a la membrana del retículo
transducción que sufre esta proteína en cada ci-
endoplásmico el complejo NS2B/NS3 y luego,
clo de replicación, pueden afectar directamente
por un procesamiento proteolítico, un pequeño
la eficiencia de la replicación, la virulencia y el dominio hidrofílico de NS2B recién liberado in-
tropismo del DENV, al igual que puede regular el teractúa con el dominio proteasa de la proteína
establecimiento y el control de la infección por NS3 para actuar como cofactor de ésta (1,29,30).
parte del sistema inmunitario (4,16-23).
La proteína NS3 (70 kDa) es una proteína bipartita
Proteínas no estructurales. NS1, NS2A, NS2B, que posee en el extremo N-terminal un dominio
NS3, NS4A, NS4B y NS5. La función o funciones proteasa similar a la tripsina (NS3pro) y en el extre-
de cada una de las proteínas no estructurales mo C-terminal posee un dominio con diferentes
(NS, non structural proteins) del DENV se han actividades enzimáticas, que actúa como trifosfa-
definido parcialmente. A continuación, se des- tasa de nucleótidos estimulada por ARN (NTPase)
criben brevemente algunas de las funciones co- y como helicasa del ARN (NS3Hel); ambas funcio-
nocidas de las proteínas no estructurales. nes son indispensables en la replicación viral (31,32).
El dominio NS3Pro actúa hidrolizando los comple-
La proteína NS1 (46 kDa) forma dímeros o hexá- jos NS2A/NS2B, NS2B/NS3, NS3/NS4A y NS4B/
meros asociados a balsas lipídicas (rafts) de la NS5 del polipéptido (figura 1).
membrana plasmática (24). También, se puede
hallar soluble en el citoplasma y en el espacio Como se comentó anteriormente, la función del
extracelular; por esta razón, la NS1 puede esti- dominio NS3Pro depende de su asociación con
mular al sistema inmunitario. la proteína NS2B, que le confiere estabilidad du-

rante su actividad proteolítica, mientras que la ARN (RdRps) (37). Por lo tanto, la proteína NS5 ac-
función helicasa permanece inhibida. túa como la única polimerasa durante la replica-
ción y transcripción virales. Aunque estos proce-
Más recientemente, se encontró que la proteína sos suceden exclusivamente en el citoplasma de
NS3 es la encargada de generar el ambiente lipí- la célula infectada, se ha identificado una señal
dico apropiado alrededor del retículo endoplás- de localización nuclear en la proteína NS5 que
mico, al reclutar enzimas celulares de la vía de facilita su importación al núcleo; sin embargo, la
síntesis de lípidos (Fatty Acid Synthase), lo cual razón y la función de la NS5 en el núcleo no se
garantiza el inicio del ensamblaje (33). conocen (30,36,38).
Por otra parte, se ha sugerido que la proteína NS3 Ciclo viral intracelular
puede participar durante los procesos de ensam-
blaje y de transporte intracelular de los flavivi- Entrada, fusión y denudación de la partícula
rus. Esta función ha sido sugerida por Patkar et La entrada del virus en células mamíferas y en
al. (2008), quienes demostraron que la mutación las de mosquito se inicia con el acercamiento del
W349A en el dominio helicasa de la proteína NS3 DENV a la superficie de la célula; luego, la proteí-
del virus de la fiebre amarilla (YFV) afecta el en- na E interactúa con proteínas o proteoglucanos
samblaje de las partículas virales sin disminuir la de la membrana celular que median la unión y
capacidad de replicación del ARN (34). la posterior endocitosis del virus (14,17,29) (figura 2).
Por otro lado, Chiou et al, (2003) evidenciaron Experimentalmente, se ha demostrado que el do-
que la proteína NS3 del JEV se precipita simul- minio III de la proteína E interactúa con el receptor
táneamente con la proteína TSG101 (Tumor Sus- para laminina LAMR1 (39,40), la proteína de ad-
ceptibility Gene 101), que hace parte del com- hesión celular ICAM-3 o DC-SIGN (Dendritic Cell-
plejo ESCRT I (Endosomal Sorting Complex Re- Specific Intercellular Adhesion Molecule-3-Grabbing
quired for Transport). Este complejo se forma en Non-integrin, CD209) (41) y con proteoglucanos
el citoplasma y participa en la generación de los como el heparán sulfato (42), entre otras molécu-
cuerpos multivesiculados de la célula, los cuales las. La participación de la proteína DC-SIGN en la
intervienen en procesos de reciclaje y degrada- adsorción de DENV, fue demostrada por Tassanee-
ción de proteínas. La proteína TSG101 ha sido trithep et al. tras transfectar una población de célu-
reportada como una de las principales proteínas las dendríticas resistentes a la infección, las cuales,
celulares que promueven el ensamblaje del virus cuando expresaron establemente el receptor, se
de inmunodeficiencia humana-1 (HIV-1) y el vi- volvieron vulnerables a la infección con los cuatro
rus del Ébola (35). La otra función del la proteína serotipos de DENV (41).
NS3 es actuar como helicasa (NS3Hel), desenro-
llando las estructuras secundarias que se forman Tio et al. (2005) sometieron un homogenizado
en el extremo 3´ del ARN viral, para favorecer la de células de riñón de cerdo (línea PS, clon D)
unión de la polimerasa NS5 sobre el ARN y dar a una electroforesis en dos dimensiones y una
inicio a la replicación (30). transferencia sobre nitrocelulosa; luego, evalua-
ron con un ensayo de VOPBA (Virus Overlay Pro-
Por último, la proteína NS5 es la más conservada tein Binding Assay) las posibles interacciones en-
entre todos los flavivirus. Esta proteína es mul- tre las diferentes proteínas celulares y cada uno
tifuncional, ya que el extremo N-terminal posee de los cuatro serotipos del DENV. Las proteínas
actividad enzimática de metiltransferasa y gua- que se unieron selectivamente a cada uno de
nidiltransferasa, responsables del capping y la los virus, fueron analizadas por espectrometría
metilación del extremo 5´ del ARN genómico, de masas de tipo MALDI-TOF, demostrando de
mientras que, en el extremo C-terminal, se ubica esta forma que el receptor para laminina LAMR1
el dominio de ARN polimerasa dependiente de interactúa específicamente con la proteína E de
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Figura 2. Diagrama del ciclo viral intracelular del virus del dengue y la localización subcelular de cada
uno de los eventos.
los serotipos 1, 2 y 3 de DENV, lo cual sugiere endosoma tardío, el cual se fusiona con un liso-
que esta proteína es un posible receptor viral (39). soma que acidifica el pH de la vesícula. El cam-
Estos hallazgos indicarían que, dependiendo del bio de pH induce los cambios de conformación
tipo celular, los diferentes serotipos virales pue- del dominio II de la proteína E, que favorecen
den utilizar diferentes moléculas receptoras. la exposición y el anclaje inmediato del péptido
de fusión a la membrana de la vesícula, lo que
Por otro lado, se ha demostrado que, para fa- conlleva finalmente a la liberación de la nucleo-
vorecer la entrada del virus a las células, partici- cápside al citoplasma (45-49).
pan los glucosaminoglucanos o proteoglucanos
presentes en la matriz extracelular o que están Replicación del ARN viral
asociados a las proteínas de superficie de las
células. Los proteoglucanos como el heparán Cuando la nucleocápside se halla libre en el cito-
sulfato, por su alta carga negativa, pueden ac- plasma, se inician los procesos de traducción y
tuar como un receptor primario para favorecer el replicación del ARN (13, 50). El ARN genómico viral
acercamiento de las partículas virales a la super- del DENV es monocatenario de sentido positivo,
ficie celular y, una vez establecido este acerca- con un único marco de lectura que traduce un
miento, facilitarían la interacción de la proteína polipéptido completo, el cual es procesado en el
E con proteínas de la superficie para favorecer la retículo endoplásmico por proteasas celulares y la
endocitocis del virus (42). actividad NS3pro, que libera de forma ordenada a
las tres proteínas estructurales (C, prM/M y E) y las
El sistema de correceptores es el utilizado por siete proteínas no estructurales (NS1, NS2A, NS2B.
el virus HIV-1 que se une inicialmente al recep- NS3, NS4A, NS4B, NS5) encargadas de la replica-
tor CD4, para luego interactuar con la molécu- ción del genoma y el ensamblaje viral (1).
la CCR5 y finalizar el proceso de entrada (43). La
participación de un correceptor para la infección La replicación del ARN viral es un proceso que
por DENV, podría explicar por qué este virus no está totalmente entendido; sin embargo, in
puede infectar diferentes tipos celulares (44), pues vitro se han detectado tres especies de ARN, de-
este mecanismo le permitiría al virus interactuar nominadas ARN de 20S, 20/28S y 40S, según el
inicialmente con el heparán sulfato presente en valor del coeficiente de sedimentación. Los ARN
casi todos los tipos celulares y luego asociarse de 20S conocidos como formas de replicación,
con un receptor, que promueva la endocitosis. no son degradados por las ARNasas y están
constituidos por dos cadenas de ARN cada una
Este último evento depende de las clatrinas. con polaridad contraria (negativa y positiva). La
Luego, la vesícula endocítica se transforma en existencia de las formas de replicación sugiere
un endosoma temprano y posteriormente en un que estas formas incluyen los intermediarios ne-

gativos que actúan como plantilla para la gene- rodimérica las proteínas prM/M y E, en donde la
ración de los ARN de sentido positivo. El otro primera recubre a la segunda; este recubrimiento
tipo de ARN, los ARN heterogéneos de 20 a 28S, le confiere un aspecto rugoso a la superficie del
son denominados intermediarios de replicación virus cuando se observa por microscopía electró-
y corresponden a hebras de ARN de sentido po- nica. En el segundo paso, esta partícula inmadura
sitivo en proceso de elongación. transita desde el retículo endoplásmico hasta las
regiones cis y trans del aparato de Golgi, donde
Por último, los ARN de 40S pueden ser degrada- se inicia la segunda etapa de maduración. En esta
dos por ARNasas y, al parecer, es el ARN genó- última etapa, los cambios de conformación y de
mico encontrado en los virus ensamblados; por rotación de la proteína E generan homotrímeros
lo tanto, estos ARN pueden ser utilizados para antiparalelos de la misma, lo que le da una apa-
la traducción proteica o para conformar, junto riencia lisa a la superficie del virus. Por último, un
con proteína C la ribonucleoproteína, los nuevos nuevo procesamiento proteolítico sobre la pro-
viriones (1). teína prM/M por la proteasa furina, independiza
el péptido pr y la proteína M. Esta nueva modifi-
Durante la traducción, el polipéptido recién sin- cación estabiliza los homotrímeros de E y mantie-
tetizado es acompañado por las proteínas cha- ne unido al péptido pr.
peronas BiP, calnexina y calreticulina; luego, cada
una de las proteínas virales se organiza en la Finalmente, cuando el virus es liberado, el pH
membrana del retículo endoplásmico y es pro- neutro del espacio extracitoplásmico induce el
cesada por proteasas como la furina, la signala- desprendimiento del péptido pr y la proteína E
sa o la NS3Pro, para finalmente ser modificadas adquiere la conformación final que puede ser
después de la transducción (plegamiento y glu- reconocida por las moléculas receptoras de la
cosilación) (33, 50, 51). célula sensible e iniciar un nuevo ciclo de infec-
ción en otra célula (figura 3) (13,50,52-57).
Ensamblaje, maduración y liberación del Patogenia del dengue
DENV
Los mecanismos que promueven, regulan y

coordinan el ensamblaje del virus, no son co-
nocidos completamente. Sin embargo, por mi-
croscopía electrónica y criomicroscopía, se ha
sugerido que el proceso de ensamblaje de las
partículas del DENV sucede en distensiones del
retículo endoplásmico denominadas membra-
nas “convolutas” (convolute), donde ocurre de
forma simultánea la traducción de la proteína y
el ensamblaje del virus (35).
El proceso de ensamblaje comienza con la forma-

ción de la nucleocápside gracias a la interacción
del ARN genómico y la proteína C en presencia
de pequeñas gotas de lípidos (11); sobre esta pri-
mera estructura luego se asocian las proteínas
Figura 3. Esquema de los cambios rotacionales y de conformación
prM/M y E, que deben estar inmersas en la mem- de las proteínas prM, M y E en viriones inmaduros (A) durante el
brana del retículo endoplásmico. Posteriormente, ensamblaje en retículo endoplásmico y virus maduros (B) detectados
en el espacio extracelular. El clivaje final de la prM es catalizado por
suceden dos etapas de maduración de la partí- la proteasa celular furina, liberando el fragmento pr y permitiendo la
cula viral. Primero se organizan de forma hete- reacomodación de la glucoproteína E.
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La morbilidad y mortalidad causadas por la in- estimulados por diferentes citocinas, como el
fección por DENV, están dadas por la compleji- IFN (tipo I y II) y el factor de necrosis tumoral
dad de eventos que se presentan en el transcur- alfa (TNFα), se activan y secretan citocinas que
so de la infección. Algunos pacientes desarrollan pueden tener un carácter proinflamatorio o an-
cuadros febriles y dolores generalizados que se tiinflamatorio.
resuelven rápidamente sin dejar secuelas. A este
tipo de manifestación clínica se le conoce como En resumen, esta respuesta inmunitaria es la
dengue (fiebre de dengue). Otros pacientes, por que normalmente se presenta en los pacientes
el contrario, presentan dolores intensos, fiebre infectados por primera vez que logran resolver
alta e incrementos en la permeabilidad vascular, la infección; sin embargo, en los pacientes que
lo que conlleva a la pérdida de plasma y hemo- sufren una nueva infección con un serotipo dife-
rragias pleurales y gastrointestinales, entre otros. rente al que causó la primera (frecuente en zo-
Estos signos son agrupados en dos entidades nas endémicas donde circula más de un serotipo
clínicas conocidas como dengue con signos de de DENV), ocurre un fenómeno que estimula y
alarma y dengue grave con manifestaciones he- exacerba la respuesta inmunitaria del paciente,
morrágicas o sin ellas, llamado anteriormente lo que aumenta las probabilidades de que desa-
dengue hemorrágico, o fiebre hemorrágica por rrolle dengue grave, con manifestaciones hemo-
rrágicas o sin ellas (5,64-68).
dengue (2,21,58-63).
El desarrollo del dengue grave y su asociación

Las principales células diana de la infección por
con las reinfecciones está bien argumentada
DENV son los monocitos, los macrófagos, las cé-
clínica y experimentalmente. Una de las teorías
lulas dendríticas y los linfocitos CD4+ y CD8+.
más aceptadas y polémica, se denomina poten-
In vitro se ha reportado que se infectan células
ciación de la infección dependiente o mediada
del endotelio, varias líneas celulares hepáticas,
por anticuerpos, que se presenta cuando los an-
fibroblásticas y neuronales (44). Una vez estable-
ticuerpos producidos y dirigidos contra el sero-
cida la infección en el huésped, las células expre-
tipo de DENV que causó la infección por primera
san como primera línea de defensa el interferón
vez, reconocen y forman complejos con el se-
(IFN) de tipo I (α y β), que busca inhibir la repli-
gundo serotipo de virus causante de la reinfec-
cación viral. Por otro lado, se inicia el proceso de
ción. Estos complejos virus-anticuerpos se unen
presentación de antígenos mediante el comple-
a los monocitos y macrófagos mediante los re-
jo mayor de histocompatibilidad (CMH) de tipo ceptores Fc, favoreciendo la penetración del vi-
I y II, lo que conlleva a que células como las NK rus. Este mecanismo incrementa la proporción
(natural killer) ataquen a las células infectadas y de células infectadas, la viremia y la capacidad
liberen, junto a los linfocitos T, el IFN de tipo II de dispersión del virus en el organismo. Esto
(γ). Esta actividad es el fenómeno responsable explica por qué algunos pacientes con dengue
del control de la infección, ya que se establece grave poseen títulos virales más altos en compa-
un estado antiviral mediado por IFN que evita la ración con los pacientes con dengue sin signos
replicación del virus en las células infectadas o la de alarma. Además, el fenómeno de la poten-
infección de nuevas células. Además, esta seña- ciación de la infección dependiente o mediada
lización puede inducir la apoptosis de las células por anticuerpos estimula la activación en células
infectadas o alteradas (60). como linfocitos y macrófagos, induciendo la li-
beración de citocinas y otros factores solubles
Por otro lado, los linfocitos T desempeñan un que alteran, entre otros aspectos, la fisiología
papel preponderante en el establecimiento y del tejido endotelial, lo que facilita la extrava-
control de la respuesta inmunitaria frente al vi- sación y la formación de edemas, petequias y
rus. Tanto los linfocitos CD4+ como los CD8+ hemorragias (63,66,69).

La evidencia clínica de la potenciación de la in- receptores que promueven de nuevo la expre-

fección dependiente o mediada por anticuerpos sión de citocinas y otros mediadores solubles (61).
está dada por los cientos de casos de dengue
grave con manifestaciones hemorrágicas que se Esta activación inmunitaria constante sostiene
han descrito en Tailandia, donde el dengue es una señalización que afecta a las células, alteran-
hiperendémico y la población más vulnerable a do la función del endotelio, de los linfocitos y de
la infección son los menores de 15 años quie- los macrófagos (60,61,79). Entre los mediadores so-
nes han sufrido por lo menos una infección por lubles que se han detectado en pacientes infec-
DENV (70). Por otra parte, los menores de un año tados con DENV, se encuentran citocinas de tipo
que presentan signos de dengue grave al ser Th1 y Th2 (T helper lymphocytes) secretadas por
infectados por primera vez por un serotipo de linfocitos CD4+ o CD8+ (5,60,61,79,80). En pacientes
DENV, desarrollan estos signos por la presencia con diagnóstico de dengue sin signos de alarma,
de anticuerpos anti-DENV transmitidos vertical- se detectan citocinas de tipo Th1 como IFNγ e
mente por sus madres (71). Sin embargo, la lite- interleucina 2 (IL-2), mientras que, en los pacien-
ratura también reporta casos de dengue grave tes con dengue grave, se detectan citocinas de
con manifestaciones hemorrágicas en pacientes tipo Th2, como las IL-4, IL-6, IL-8 e IL-10. Parti-
infectados por primera vez. Esto sugiere que el cularmente, la IL-8 se presenta en grandes con-
desarrollo de estas manifestaciones puede tener centraciones en el suero de estos pacientes y, en
otras causas adicionales, como la edad de los algunos casos, este incremento se asocia con un
pacientes (72, 73), el sexo (62) y factores genéticos aumento en la permeabilidad vascular, la efusión
del individuo, como la raza y algunos polimorfis- pleural y la muerte de los pacientes (68).
mos asociados a los genes HLA, TNF-α, y CD209
(74-76)
. Por otra parte, el serotipo y el genotipo del El otro grupo de moléculas que se expresa en
virus también pueden estar relacionados con la exceso en las células infectadas y no infectadas,
gravedad de la enfermedad (2). son las moléculas de adhesión como ICAM-1,
VCAM-1, E, L y P-selectina, entre otras. Estas mo-
Otro mecanismo que se ha asociado al desarro- léculas facilitan el reconocimiento, la unión y la
llo de dengue grave, es la lisis de las células en- posterior diapédesis de células como los mono-
doteliales, mediada por complemento y depen- citos, que atraviesan la barrera endotelial y cir-
diente de anticuerpos, especialmente aquellos culan en los espacios intersticiales. Esto permite,
dirigidos contra NS1, que reconocen un antíge- por un lado, la propagación del virus a otras cé-
no aún no identificado presente en la superficie lulas y tejidos, y, por otro, el paso de líquido y
del endotelio. Esta interacción activa el sistema mediadores solubles que estimulan los procesos
de complemento que altera la permeabilidad inflamatorios (5, 66, 78).
vascular, induce la disfunción del tejido y lisis de
las células endoteliales (24,25,64,77,78). En resumen, durante la infección por DENV la
respuesta inmunitaria puede resolver la infec-
Por otro lado, la gravedad de la enfermedad ción, sin causar grandes traumatismos en el in-
puede deberse a las grandes concentraciones y dividuo o, por el contrario, puede llevar al orga-
a la constante permanencia de algunas de cito- nismo a un aparente caos, donde la constante
cinas producidas y liberadas por células como estimulación conlleva a la activación celular, el
linfocitos, macrófagos y endoteliales, entre aumento de la expresión de mediadores y de re-
otras. Como se dijo anteriormente, las células ceptores que inducen en algunos casos daños
infectadas y las no infectadas, responden al estí- tisulares irreversibles, lo que aumenta la grave-
mulo inducido por IFN de tipo I y II que activan dad de la enfermedad (4, 46, 60, 61, 63, 74).
sobre éstas, la proliferación, la diferenciación y
la apoptosis. Además, pueden estimular la ex- Finalmente, aunque en los últimos años se han
presión de algunas moléculas de adhesión y de definido e identificado varios factores que pueden
Infectio. 2011; 15(1): 33-43 41

favorecer directa o indirectamente el desarrollo de 4. McBride W, Bielefeldt H. Dengue viral infections; pathogenesis and
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INFECCIÓN POR EL VIRUS CHIKUNGUNYA: UNA VISIÓN
GENERAL
El virus del chikungunya (CHIKV), es un alfavirus perteneciente a la familia Togaviridae.
Los alfa virus son virus envueltos, esféricos y pequeños (60-70nm). Su genoma es una
cadena simple de ARN de polaridad positiva, que codifica para 4 proteínas no estructurales
(NsP1-4) y 5 proteínas estructurales. La replicación viral es iniciada por la fijación de la
envoltura viral a receptores de la célula huésped, seguido de endocitosis mediado por
clatrina, el pH bajo permite la fusión de la membrana y la liberación de la nucleocapside
viral al citoplasma. Hasta ahora no ha sido identificada la proteína que se une al CHIKV
pero en un estudio reciente se identificó a la prohibitina como proteína de unión al CHIKV
expresada en las células de la microglia. El ciclo de replicación dura alrededor de 4 horas.
Los alfavirus son sensibles a la desecación y a temperaturas por encima de los 58 ͦc.
Alrededor de 30 especies de virus transmitidos por artrópodos se incluyen en el género
alfavirus, antigénicamente se clasifican en 7 complejos. Estos virus están ampliamente
distribuidos en todo el mundo, con la excepción de la Antártida. Además de CHIKV, varios
alfavirus transmitidas por artrópodos causan enfermedades humanas, caracterizado por
una presentación clínica similar.
CHIKV fue aislado por primera vez en Tanzania en 1952 y ha causado un gran número de
epidemias en Africa y el sudeste de Asia, muchas de las cuales involucran cientos y miles
de personas.
Estructura viral
El genoma codifica cuatro proteínas no estructurales (nsP1-4) y cinco proteínas estructurales

(C, E1, E2, E3 y 6K).
En la membrana fosfolipidica están ancladas las glicoproteínas E1 y E2 que forman 80

espigas triméricas, cada una compuesta por 3 heterodímeros de glicoproteínas E1/E2, que
son proteínas transmembrana con regiones citoplasmáticas C-terminales que interactúan
con la nucleocapside. La nucleocapside
tiene forma icosaédrica y está
compuesta por 240 monómeros de
proteínas de la cápside que interactúan
con la cadena de RNA genómica. Otra
proteína de membrana es la 6K la cual es
muy pequeña y aumenta la
permeabilidad de la membrana
formando poros. Su ciclo replicativo es muy rápido, de aproximadamente 4 h.
Parece que la proteína E2 es responsable sobre todo de la unión del virus a la superficie
celular. Los anticuerpos frente a E2, pero por lo general no frente a E1, pueden neutralizar
la infectividad del virus. La proteína E1 tiene actividad hemaglutinina y contiene los
epítopes que dan lugar a la reacción cruzada entre distintos alfavirus.
Resumen Articulo "Chikungunya virus infection: an overview” Claudia Caglioti, Eleonora Lalle, Concetta Castilletti, Fabrizio Carletti,
Maria Rosaria Capobianchi, Licia Bordi. (Laboratory of Virology, “L. Spallanzani” National Institute for Infectious Diseases, Rome, Italy),
NEW MICROBIOLOGICA - MAY 30, 2013.
Las proteínas no estructurales son necesarias para la replicación del virus
Distribución geográfica
La fiebre del Chikungunya (CHIKF) tiene un patrón epidemiológico tanto de casos

esporádicos como epidémicos en el occidente de Africa. Ademas muchas epidemia han
ocurrido en Asia en los años 60s y 90s. Muchas epidemia aparecen y desaparecen
cíclicamente, usualmente con periodos interepidemicos que van desde 7 a 20 años. El gran
brote que aumentó la preocupación por CHIKV comenzó en Kenia en 2004, donde las tasas
de seroprevalencia alcanzaron el 75%. Considerando la capacidad del CHIKV de emerger,
volver a aparecer y su rápida propagación en nuevas áreas, el aumento de la vigilancia y la
preparación son una prioridad. En particular, los viajeros actúan como portadoras que
transportan inadvertidamente patógenos entre los países. Por consiguiente, pueden servir
como una población centinela que proporciona información sobre la aparición o reaparición
de un patógeno infeccioso en una región de origen, y se pueden utilizar para mapear la
ubicación, la dinámica y el movimiento de las cepas patógenas.
En diciembre de 2013 Francia informó de los dos primeros casos autóctonos del CHIKV en
la isla caribeña de Saint Martin. Meses después de que surgieran los primeros casos de
chikungunya en América Latina en Semana Santa del 2014 la enfermedad ya era
considerada una epidemia en el Caribe con epicentro en República Dominicana. De allí el
virus pasó a Centroamérica y después se diseminó de manera explosiva por el norte de
América del Sur y el sur de Estados Unidos.
FILOGENESIS
Se han identificado 3 linajes del CHIKV: el asiático, el africano oeste y el africano este-
central-sur, con características genotípicas y antigénicas diferentes. La mutación A226V en
la glicoproteína E1 apareció en más del 90 % de los aislamientos virales realizados en
diciembre del 2005 en la isla Reunión y no había estado presente en las fases iniciales del
brote, lo que se relacionó con la adaptación del virus al mosquito transmisor presente en el
lugar, el Aedes albopictus, incrementando la afinidad por la replicación al nivel del mismo.
Lo mismo sucedió en la India y esto, unido a la ausencia de inmunidad en la comunidad,
explicó la explosividad del brote y a su vez, su difusión a Europa y las Américas por la
presencia del artrópodo en estas regiones. Los brotes de la enfermedad en otras regiones
donde el virus responsable no ha poseído esta mutación no han tenido gran magnitud y han
sido más rápidamente controlados. Actualmente se reconoce que a nivel de América, el
genotipo que está predominando es el genotipo asiático.
Vectores y reservorios
Se reconoce la existencia de 2 ciclos de transmisión el selvático/enzoótico y el urbano

epidémico/endémico. El primero ocurre en hábitats boscosos, donde varios mosquitos
arbóreos como el Aedes furcifer, Aedes taylori, Aedes africanus sirven de vectores que
transmiten el virus a primates no humanos. Se conoce que el Aedes furcifer, que parece ser
el principal vector enzoótico, es capaz de penetrar en las aldeas humanas cercanas, donde
pueden transmitir el virus a los seres humanos.
En las poblaciones y ciudades, el ciclo es urbano endémico/epidémico, donde los vectores
son únicamente los mosquitos Aedes aegypti y Aedes albopictus, capaces de iniciar una
transmisión sostenida, con elevados niveles de exposición humana por las características de
estos artrópodos que viven en una estrecha relación con las personas. En este ciclo, el
humano es el principal reservorio del virus ya que la transmisión es humano–mosquito–
humano. La intensidad de la transmisión se ha visto favorecida por los cambios climáticos.
Ha ocurrido una expansión mundial del Aedes albopictus en las últimas 4 décadas. Esta
expansión ha sido la responsable de la aparición de epidemias del CHIKV en regiones
donde no existían antecedentes de la enfermedad, en las cuales el virus encontró el vector y
se adaptó a través de la mutación A226V en la glicoproteína E1, lo cual favoreció el
desarrollo de epidemias más intensas.
Tratamiento y prevención
No hay fármacos específicos para el virus del CHIKV y los pacientes sintomáticos son
tratados con AINEs, fluidos y medicinas que alivien los síntomas de fiebre y dolor como
ibuprofeno, naproxeno, acetaminofén o paracetamol. La cloroquina se usó para la profilaxis
y el tratamiento de la artritis crónica por el CHIKV, este tratamiento no sirve para la
enfermedad aguda.
Dado que los inhibidores de la quimiotaxis de monocitos pueden aliviar en gran medida la
artritis alfavirus inducida en ratones, el uso de inhibidores de las vías de las quimioquinas
asociadas con el reclutamiento de monocitos/macrófagos puede ser un enfoque prometedor
en los seres humanos, que debe profundizarse.
El uso de inmunoglobulinas polivalentes humanas, purificada a partir de muestras de

plasma obtenidas de donantes en la fase de convalecencia de la infección CHIKV, exhibió
una alta actividad neutralizante in vitro y una potente eficacia profiláctica y terapéutica
contra la infección CHIKV en modelos de ratón in vivo, podría ser utilizada en los seres
humanos para prevención y tratamiento, especialmente en individuos con riesgo de
enfermedad severa CHIKV, como recién nacidos de madres con viremia y adultos con
enfermedades subyacentes.
En un estudio reciente 2 únicos anticuerpos monoclonales humanos específicos para la

glucoproteína E1, neutralizaron fuertemente y específicamente el CHIKV in vitro.
La vacunación sería el método ideal de prevención de la infección y control de brotes en una

enfermedad infecciosa que induce inmunidad perenne. Hasta ahora se han desarrollado
múltiples candidatos vacúnales. Se han probado múltiples estrategias entre las que se
encuentran:
1. La preparación de virus completo inactivado,
2. vacunas vivas atenuadas,
3. Proteínas recombinantes o partículas similares al virus y
4. Vacunación de DNA,
Pero ninguna ha sido licenciada y algunas han sido abandonadas. Por lo tanto, hasta ahora
la prevención radica en la protección contra la picada del mosquito y el control del vector.
La protección individual se puede lograr a través del uso de mosquiteros impregnados en
repelentes como la permetrina, el uso de ropas que cubran las zonas de la piel normalmente
expuestas a la picada de los insectos. El control del Aedes aegypti ha sido muy
ocasionalmente logrado y nunca ha sido sostenido. El diclorodifeniltricloroetano aunque
eficaz contra el Aedes aegypti, no lo ha sido contra el Aedes albopictus. Las medidas de
control del brote están dadas principalmente por la eliminación de los focos de larvas de
mosquitos, evitar los viajes a las zonas de transmisión e informar a los turistas o a las
personas que deseen viajar sobre los sitios en los que se ha reportado transmisión, sobre
todo aquellas personas que son susceptibles de llegar a la mortalidad por sus condiciones
de edad y sus condiciones subyacentes.
El periodo de incubación es de 2-4 dias (rango 1-12 dias). El inicio clínico es brusco, con
fiebre alta, dolor de cabeza, dolor de espalda, mialgia y artralgia; este último puede ser
intenso, que afecta principalmente a las extremidades (tobillos, muñecas, falanges), pero
también a las grandes articulaciones. La afectación de la piel está presente en
aproximadamente el 40-50% de los casos, y consiste en una erupción maculopapular
pruriginosa predominando en el tórax. La presentación clínica puede implicar también el
edema facial y, en niños, una erupción ampollosa con desprendimiento pronunciada,
petequias localizadas y gingivorragia. Los hallazgos radiológicos son normales, y los
marcadores biológicos de la inflamación (velocidad de sedimentación globular y la proteína
C reactiva) son normales o moderadamente elevados. Iridociclitis y retinitis son las
manifestaciones oculares más comunes asociados con CHIKF; otras lesiones oculares menos
frecuentes incluyen epiescleritis. Todas las manifestaciones oculares tienen un curso
benigno con una resolución completa y la preservación de la visión. Retinitis muestra
resolución gradual durante un período de 6 a 8 semanas.
La artralgia incapacitante es el sello de Chikungunya, a pesar de que rara vez afecta a los
niños. Estas manifestaciones son normalmente migratoria e implica a las pequeñas
articulaciones de las manos, las muñecas, los tobillos y los pies con dolor al movimiento.
Los síntomas generalmente se resuelven dentro de 7-10 días, a excepción de rigidez en las
articulaciones y el dolor: hasta un 12% de los pacientes tienen artralgias crónicas tres años
después de la aparición de la enfermedad. La artralgia experimentada por los pacientes
CHIKV se asemeja mucho a los síntomas inducidos por otros virus como el RRV (Ross River
viruses) y BFV (Barmah Forest virus).
Las complicaciones neurológicas tales como la meningoencefalitis se informaron en algunos

pacientes durante el primer brote de la India en 1973, y durante el brote de la India 2006.
Por otra parte, durante el brote de 2006 al océano Índico, se describieron casos de síndrome
de Guillain-Barré asociados con la infección CHIKV. Los posibles mecanismos subyacentes
a estos procesos siguen siendo desconocidos, incluso se ha encontrado que los tejidos de
ratón del SNC tales como los plexos coroideos también podrían ser objetivos de CHIKV,
dando más credibilidad al hecho de que las infecciones CHIKV afectan a las células y tejidos
del SNC. Otras complicaciones raras descritas después de la infección CHIKV son leves
hemorragias, miocarditis y hepatitis.
Diseminación del virus órganos diana
La patogenia se divide en 3
estadios: intradérmico, sanguíneo y el
de afectación de los órganos diana. En el
primero, el mosquito a través de la
picadura introduce los viriones a nivel
intradérmico y estos entran en los
capilares subcutáneos. Ahí ocurre una
replicación viral local al nivel de células
que son susceptibles como los
fibroblastos, las células endoteliales y
los macrófagos. Posteriormente, pasa a
los nódulos linfáticos locales, donde
también acontece la replicación. De aquí
el virus es drenado a través del conducto torácico a la circulación sanguínea hasta alcanzar
los órganos diana: hígado, músculos, articulaciones y cerebro. En el hígado se produce
apoptosis y en los órganos linfoides adenopatías. En los músculos y articulaciones, la
replicación viral y la infiltración mononuclear provocan intenso dolor y artritis.
Inmunopatogenesis
Al nivel inmunológico se ha evidenciado que la primera barrera contra la cual se enfrenta

el virus es la inmunidad innata a través de mecanismos citolíticos y no citolíticos. El sistema
de IFN desempeña un papel importante en la limitación de la propagación del virus en una
etapa temprana de la infección. La producción de IFNgamma e IL4 e IL10 sugieren el
compromiso de la inmunidad laadaptativa Esto fue confirmado por citometría de flujo que
mostró una respuesta de los linfocitos T CD8+ en estadios tempranos de la enfermedad y
una respuesta mediada por linfocitos T CD4+ en etapas tardías. La infección inicial induce
una respuesta masiva de monocitos y los monocitos/macrófagos infectados migran al tejido
sinovial de los pacientes infectados crónicamente induciendo la inflamación, lo que explica
la persistencia de los síntomas articulares a pesar de la corta duración de la viremia. Los
monocitos/macrófagos infectados son los responsables de la diseminación a otros sitios
santuarios, tales como el sistema nervioso central y con ello contribuyen al desarrollo de
manifestaciones mediadas por una respuesta inmune en exceso. Usualmente, la enfermedad
es autolimitada, con una duración del curso clínico entre 7 y 10 d. La recuperación se asocia
con una respuesta inmune potente que puede conferir protección perenne, pero en algunos
casos pueden persistir síntomas crónicos después del aclaramiento viral de la sangre porque
puede persistir un reservorio viral activo en las articulaciones.
La artritis y miositis son características de la enfermedad. En su fisiopatogénesis intervienen
varios elementos. El virus tiene varios mecanismos de inhibición de la respuesta antiviral
mediada por el interferón. La fase aguda se caracteriza por la extensa diseminación del virus
con una respuesta inflamatoria en los órganos diana, definida por la infiltración extensa de
linfocitos, células asesinas naturales, neutrófilos y macrófagos. El incremento en los niveles
de múltiples citoquinas y quimoquinas proinflamatorias se asocia con la miositis y la
artralgia/artritis. Entre ellas están el IFNα, la IL6, la proteína de los monocitos 1/CCL-2 y
la IL8. Además, la secreción de metaloproteinasas en el tejido articular pudiese contribuir al
daño articular.24 El cuadro inmunoquímico local se corresponde entonces con el de una
respuesta inmunológica tipo Th-1 que lleva a una disregulación de la respuesta inflamatoria
durante las fases aguda y de convalescencia. Esta ausencia de regulación lleva a un proceso
inflamatorio nocivo que persiste por más de un año.
En cuanto a la posible implicación de factores virales en la patogénesis, la atención se ha

centrado en la mutación A226V, que se ha asociado con una mejora de la replicación y de la
aptitud de CHIKV en el vector A. albopictus, y también se ha demostrado que modulan el
requerimiento de colesterol para la infección de células de insectos. Un estudio reciente
investigó la posible participación de la mutación A226V en la mejora de la patogénesis
humana mediante pruebas de la competencia para la replicación en cultivos de células de
primate de dos aislamientos, que se diferencian por la presencia o ausencia de esta
mutación. Hemos observado que la presencia de la mutación A226V no influyó en la cinética
de replicación en células de primates.
En general, los resultados no apoyan el concepto de que A226V mutación confiere una
ventaja replicativa en cultivos de células de primates, ni se admite la posibilidad de que la
resistencia parcial a la acción inhibidora de IFN-α podría ser responsable de la propagación
explosiva de la cepa mutada en el la población humana en los países donde se había
producido esta mutación. Sin embargo, la posibilidad de que la interacción entre el virus y
el sistema de defensa innato puede actuar a diferentes niveles de la interacción virus /
huésped debe ser tomada en consideración, mediante la exploración, por ejemplo, otros
pasos de la activación de la respuesta IFN. Por el momento, la comprensión de
inmunobiología del CHIKV está todavía en su infancia y hay un largo camino por recorrer
antes de que se obtienen respuestas relacionadas con la interacción entre el virus y la
inmunidad del huésped. Estos serán sin duda importante en el diseño de nuevas estrategias
de control antiviral contra la propagación de la infección CHIKV.
Diagnostico
La infección se diagnostica en base a criterios clínicos, epidemiológicos y de laboratorio. Un

ataque agudo de fiebre y artralgia o artritis severa que no se explica por otros trastornos
médicos se considera un posible caso CHIKV.
La confirmación de laboratorio es crucial, ya que el caso debe distinguirse de diversos

trastornos con manifestaciones clínicas similares, como el dengue, otros alfavirus y
enfermedades artríticas y también la malaria endémica.
La detección de ácido nucleico viral o de virus infeccioso en muestras de suero es útil
durante la fase de viremia inicial, en el inicio de los síntomas y, normalmente, para los
siguientes 5-10 días, cuando CHIKV RNA alcanza niveles muy altos (cargas virales de
3.3x109 copias / ml) y puede ser detectado fácilmente. Después, el diagnóstico se basa
principalmente en la detección de la respuesta inmune específica por métodos serológicos.
Los ensayos moleculares constituyen una técnica rápida y sensible para el diagnóstico de la
infección CHIKV durante las primeras etapas de la enfermedad antes de que la respuesta
de anticuerpos es evidente. RT-PCR convencional está disponible, junto con el tiempo real
de bucle mediada por RT-PCR en tiempo real y ensayo de TaqMan RT-PCR dirigida sobre
el gen E1 o la proteína no estructural del gen de nsP1. Por otra parte un ensayo en tiempo
real SYBR basada en el gen nsp2 no estructural fue descrito más recientemente.
El aislamiento del virus se puede realizar a partir de suero de los pacientes infectados en las
líneas de células de insectos o de mamíferos o por inoculación intracerebral de ratones de 1
día de edad durante la fase temprana de la enfermedad cuando la carga viral es muy alta y
la respuesta inmune todavía no es detectable. De hecho, la presencia de anticuerpos
temprana parece prevenir el aislamiento del virus, por lo tanto, el aislamiento del virus se
ha demostrado tener éxito en gran medida en las muestras de anticuerpo-negativos
obtenidos en o antes del día 2 de la enfermedad Además, el aislamiento viral es útil para
estudios de epidemiología o patogénesis o para la caracterización molecular completa
La detección de la respuesta inmune-CHIKV específica se basa en métodos serológicos, tales

como ensayos ligados a enzimas (ELISA), ensayos de inmunofluorescencia indirecta (IFA),
la inhibición de hemaglutinación (HI) y micro-neutralización (MNT)
IFA y ELISA son técnicas rápidas y sensibles para la detección de anticuerpos específicos
CHIKV, y pueden distinguir entre IgG e IgM. IgM son detectables 2-3 días después de la
aparición de los síntomas y persisten durante varias semanas, hasta 3 meses. En raras
ocasiones, se puede detectar IgM por períodos más largos, de hasta 1 año. IgG específica
CHIKV aparecen poco después de IgM (2-3 días) y persisten durante años. Diversas técnicas
de ELISA utilizando antígeno completo o antígenos de la cápside o recombinantes se han
descrito. Ensayos serológicos comerciales están disponibles y los resultados obtenidos a
partir de una comparación de los ensayos sugieren que la sensibilidad para la detección de
una respuesta de anticuerpos temprana antes de día 5 depende de la cepa del virus utilizado
para el ensayo o la fuente del antígeno; ensayos basados en antígenos recombinantes pueden
ser demasiado específicos con respecto a mutaciones.
Ensayos de un par de sueros recogidos en las fases agudas y de convalecencia de la

enfermedad es obligatorio para la identificación de infección reciente utilizando métodos
serológicos que no pueden distinguir IgG de IgM. También es muy útil para confirmar los
resultados obtenidos con otros métodos, especialmente teniendo en cuenta la posibilidad de
rara persistencia de anticuerpos IgM. Además, la posibilidad de reacciones falsas positivas
resultantes de la reactividad cruzada con otros alfavirus por artrópodos tiene que ser
considerada. De hecho, CHIKV es un miembro del complejo antigénico SFV (Semliki Forest
viruses), y está más estrechamente relacionada con ONNV (O’nyong-nyong viruses). A este
respecto, el diagnóstico basado exclusivamente en las pruebas serológicas CHIKVspecific
es útil sólo para los viajeros que regresan de una zona geográfica afectada por difusión
CHIKV epidemia, mientras que en otros casos es necesario el diagnóstico diferencial,
teniendo en cuenta los virus más comunes que circulan en la región en la que la infección
presumiblemente se ha adquirido.
PATOGÉNESIS DE LOS FILOVIRUS Y LA EVASIÓN INMUNE:
PUBLICACIONES DEL VIRUS DEL ÉBOLA Y EL VIRUS DE MARBURGO:
RESUMEN: Los virus Ebola y Marburg, los miembros de la familia filovirus, son patógenos zoonóticos que
causan enfermedad grave en las personas, como se destaca en la última epidemia de virus de Ébola en África
Occidental. La enfermedad por Filovirus se caracteriza por la replicación del virus no controlado y la activación
de las respuestas del huésped que contribuyen a la patogénesis. Detrás de estos fenómenos está la potente
respuesta del huésped, respuestas antivirales innatas, en particular la respuesta de interferón tipo I, por las
proteínas virales, que permite altos niveles de replicación viral. En esta revisión se describen los mecanismos
utilizados por los filovirus para bloquear la inmunidad innata del huésped y discutir los vínculos entre la
evasión inmune y la patogénesis.
En marzo de 2014, se notificaron casos de una enfermedad grave, con frecuencia letal con síntomas que incluyen
fiebre alta, diarrea y vómitos que se producen en África Occidental en el país Guinea. El agente causal se
determinó que era el virus del Ébola (EBOV), un miembro de la familia de los filovirus, los virus de ARN de
cadena negativa envueltos destacan por su capacidad de causar brotes de fiebres graves, a menudo mortales,
virales hemorrágicas. El análisis de secuencias del genoma viral y la investigación epidemiológica de los virus
de Guinea sugirió un caso índice en un niño de 2 años en diciembre de 2013, con la subsiguiente transmisión del
virus a las prefecturas de Guéckédou, Macenta y Kissidougou. El brote posteriormente se expandió a la vecina
Sierra Leona y Liberia. El consecuente análisis en profundidad de 78 secuencias del EBOV procedentes de Sierra
Leona, obtenido utilizando métodos de secuenciación de profundidad, ayudó a rastrear la propagación de EBOV
de Guinea y arrojar más luz sobre la dinámica de transmisión y la variación genética, que el virus se propagó en
la población humana hasta mediados de junio 2014. Después de un periodo de propagación exponencial en el
África occidental, la transmisión de EBOV ha disminuido en gran medida, pero no ha terminado. A partir del
16 de septiembre de 2015 habían informado de 28.220 confirmados, probables y casos sospechosos de la
enfermedad EBOV (EVD) en Guinea, Liberia y Sierra Leona y 11.291 muertes. Al menos nueve condados tenían
casos aunque la gran mayoría se encontraban en el África occidental. Este brote de EVD es único, ya que es con
mucho el mayor brote reportado y el primer brote de EVD en África Occidental (Cuadro 1).
La familia de los virus filoviridiae se divide en tres géneros: Virus Ébola, Marburgvirus y Cuevavirus. Dentro
del género Ebolavirus son cinco especies: el Zaire ebolavirus (ahora conocido como EBOV), Sudán (ebolavirus
SUDV), Bundibugyo ebolavirus (BDBV), ebolavirus Tai Forestal (TAFV) y el virus Ebola Reston (RESTV). El
género Marburgvirus consta de una sola especie, Marburg Marburgvirus (MARV). El genoma de otro filovirus,
virus Lloviu, que es el único miembro del género Cuevavirus, se demostró que estaba presente en los
murciélagos en el norte de España, pero este virus no ha sido satisfactoriamente cultivado. EBOV es responsable
de la actual epidemia en el África occidental y junto con SUDV, BDBV y MARV ha causado brotes anteriores de
enfermedades humanas; TAFV sólo se ha asociado con una sola infección humana, no fatal. RESTV parece que
se origina a partir de las Filipinas y ha sido aislado de primates no humanos y cerdos; los primates no humanos
infectados se han exportado desde las Filipinas a otros países. Los seres humanos expuestos a RESTV no se han
enfermado, lo que sugiere que RESTV se atenúa significativamente en los seres humanos en comparación con
otros filovirus. Si el virus Lloviu es peligroso para los seres humanos aún no se conoce.
Los Filovirus son sospechosos de utilizar los murciélagos como reservorio, aunque la evidencia actual que
respalde esto es más fuerte para MARV que para EBOV (recuadro 2). Como podría esperarse para un huésped
reservorio, los filovirus no parecen ser abiertamente patógenos en los murciélagos, a pesar de la alta virulencia
de estos virus en humanos y primates no humanos. La ausencia de enfermedad mortal después de la infección
por filovirus no es una propiedad exclusiva de los murciélagos. Por ejemplo, experimentalmente conejillos de
indias y ratones infectados no mueren de la infección por filovirus, aunque el paso en serie de EBOV o MARV
en estas especies puede seleccionar en busca de virus que son letales para estos animales. Es importante destacar
Traducción Articulo "Filovirus pathogenesis and immune evasion: insights from Ebola virus and Marburg virus” Ilhem Messaoudi, Gaya K. Amarasinghe and
Christopher F. Basler. NATURE REVIEWS | MICROBIOLOGY VOLUME 13 | NOVEMBER 2015.
que los factores que determinan si un filovirus es patógeno en un huésped particular, no están bien definidos,
aunque el interferón de tipo I (IFN) tiene un papel en la contención de infecciones en ratones (ver abajo).
Los Filovirus poseen una sola cadena de ARN, genoma de sentido negativo de aproximadamente 19 kilobases.
Estos genomas tienen siete genes distintos, cada uno de los cuales funciona como una unidad transcripcional
separada (Fig. 1). Estos genes codifican siete proteínas estructurales virales conocidos como nucleoproteína (NP),
proteína viral 35 (VP35), VP40, la glicoproteína (GP), VP30, VP24 y la proteína grande (L) (Fig. 1a). Para los
ébolavirus, el gen de GP codifica múltiples proteínas distintas debido a la edición de la transcripción por la ARN
viral dependiente de RNA polimerasa (RdRp), que añade una plantilla que codificada nucleótidos de adenosina
al ARNm.
Con la excepción de EBOV sPG, cada proteína viral está presente en la partícula viral con envoltura.
GP: Es una proteína transmembrana de tipo I y es la única proteína viral expuesta en la superficie de las
partículas virales. GP media la entrada en las células huésped, en calidad de la proteína de unión y de fusión
(Fig. 1b). La internalización viral ocurre por macropinocitosis. En el citoplasma, la síntesis de RNA viral se
produce en el ARN sin caperuza, no poliadenilado, que se asocia con la NP.
Las proteínas NP, VP35, VP30 y L son todos los necesarios para la síntesis de ARN viral.
Proteína L: Es el componente enzimático del complejo RdRp y además RdRp posee actividad de metiltransferasa
y guaniltransferasa, que se necesitan para limitar el extremo 5' de los ARNm virales.
VP35: Actúa como un cofactor de la polimerasa viral: interactúa tanto con la proteína L como con la NP para
entregar la proteína L a la plantilla NP encapsulado.
VP30: Se requiere para la transcripción viral (síntesis de ARNm). El estado de fosforilación de VP30 también
puede regular las funciones de la transcriptasa y replicasa del complejo de la polimerasa viral. Durante la
replicación viral, nucleocápsides tubulares se forman en el citoplasma de la célula infectada y estudios basados
en la transfección indican que estos consisten en ARN viral, NP, VP35 y VP24 (Fig. 1b). Las nucleocápsides se
entregan a los sitios de ensamblaje viral y se liberan en la membrana plasmática. La liberación del virus se
produce por gemación e implica la interacción de VP40 con componentes del complejo endosomal celular
requerido para la ruta del transporte (ESCRT). VP40 es suficiente para la gemación viral, pero la eficiencia de
florecimiento se ve reforzada por otras proteínas virales, incluyendo GP, que alcanza la membrana plasmática
(Fig. 1b).
La patogenia de los Filovirus se caracteriza mejor para la especie EBOV, especialmente en primates no humanos.
Es importante destacar que la gravedad de la infección por filovirus en los seres humanos y los primates no
humanos parece resultar de la replicación del virus vía sistémica y respuestas inflamatorias excesivas, que
conducen a las manifestaciones de la enfermedad causadas por filovirus, incluyendo fiebre alta, la fuga vascular
y coagulopatía. Subyacente a la replicación viral no controlada está la potente supresión de las defensas
antivirales innatas por productos génicos filovirus, incluyendo EBOV VP35 (eVP35), MARV VP35 (mVP35),
EBOV, VP24 (eVP24) y MARV VP40 (mVP40) y el GP de EBOV o MARV que desactivan vías de señalización
inmunes innatas específicas que contrarrestan los efectos antivirales de la proteína tetherin del huésped
(también conocida como antígeno estromal de médula ósea 2 (BST2) y CD317).
RECUADRO 1 | BROTES DE FILOVIRUS:
El primer brote documentado causada por filovirus se produjo en 1967 en Marburg, Alemania, cuando los
trabajadores del personal de animales y de laboratorio fueron infectados, mientras la cosecha de tejidos de
monos Cercopithecus aethiops. Estos animales fueron importados de Uganda para producir cultivos de células
renales necesarios para la producción de una vacuna contra la poliomielitis en vivo. En los esfuerzos para
identificar y caracterizar el agente infeccioso, el plasma de cobayos infectados se formalinizaron y se
analizaron mediante microscopía electrónica. El agente causal fue identificado como un nuevo virus y
nombrado virus Marburg (MARV). Este patógeno está clasificado en el género de la familia Marburgvirus
filovirus. En 1976, otro brote de fiebre hemorrágica ocurrió en el norte de Zaire, ahora República Democrática
del Congo (RDC), resultando en 318 casos con una tasa de letalidad del 88%. El agente causante de este brote
fue otro filovirus, el virus del Ébola (EBOV). Ebolavirus representa el segundo género de la familia filovirus. En
el mismo año, un segundo brote de fiebre hemorrágica causada por filovirus también se produjo en Sudán,
causando 284 casos con una letalidad rate142 53%. Este segundo brote fue causado por un virus distinto,
Sudán ebolavirus (SUDV). En los años transcurridos desde estos primeros brotes, pequeños brotes esporádicos
de infección IMDD han ocurrido en África, con las mayores epidemias que ocurren en 1998 en la República
Democrática del Congo, con 141 casos y una tasa de letalidad del 82%, y en 2004-2005 en Angola, con 252
casos y una tasa de letalidad del 90%. Brotes posteriores de EBOV revelaron la presencia de tres especies
adicionales con diferentes patogenicidad en los seres humanos. En 1989, Reston ebolavirus (RESTV) fue
aislado de macacos cynomolgus en Filipinas y se encontró que era no patógeno en seres humanos. En 1994,
el virus Ébola Costa de Marfil (ahora se llama ebolavirus Tai Forestal (TAFV)) fue descubierto en un paciente
infectado en la reserva del bosque de Tai en Costa de Marfil. Bundibugyo ebolavirus (BDBV) fue descubierto
en 2007 en Uganda, donde causó 149 casos y una tasa de letalidad del 25%. La mayoría de los casos humanos
de la enfermedad EBOV (EVD) se deben a la aparición y reaparición de EBOV en las zonas rurales de Gabón, la
República del Congo y la República Democrática del Congo, y de SUDV en Sudán y Uganda. Hasta 2014, no
había habido 1.383 casos EBOV y 779 SUDV, con tasas de mortalidad que van desde 50% a 90% y de 40% a
65%, respectivamente. 2014 West Africa EBOV brote es único, ya que es el mayor brote registrado hasta la
fecha. El filovirus más recientemente identificado, el virus Lloviu (LLOV), que está clasificado en un género
distinto filovirus Cuevavirus, fue identificado en murciélagos en España. LLOV aún tiene que ser cultivado,
pero una secuencia genómica viral de longitud completa cerca se ha determinado a partir de ARN en el tejido
bate. El potencial patogénico de LLOV es incierto.
RECUADRO 2 | LOS MURCIÉGALOS SIRVEN DE RESERVORIO FILOVIRUS:
La elucidación del huésped reservorio que alberga filovirus ha interesado desde hace tiempo. La
identificación del depósito podría sugerir mecanismos que impulsan la transmisión de los virus en las
poblaciones y estrategias humanas para evitar la infección. Porque se supone que el huésped reservorio no
sufre la mortalidad extrema visto en los seres humanos y los primates no humanos, los estudios de
interacción con el reservorio del virus también podrían proporcionar una visión única de la patogénesis de
los filovirus. Sin embargo, es sólo recientemente que las pruebas concluyentes implican seleccionar las
especies de murciélagos como huéspedes naturales del virus de Marburg (MARV). Las circunstancias que
rodean varios brotes de MARV sugirieron murciélagos como una posible fuente de virus para la infección
humana. Por ejemplo, los murciélagos eran uno de varios animales a los que habían estado expuestos al
caso índice presume de un pequeño brote MARV en 1975. En varios casos, las infecciones humanas se
produjeron en las personas, incluyendo los mineros y los turistas, que habían entrado en cuevas que
contienen importantes poblaciones de murciélagos. Rousettus Aegyptiacus se encuentra repetidamente en
estas cuevas. Una evidencia más directa de la infección IMDD de murciélagos fue la detección de ácidos
nucleicos y anticuerpos específicos MARV MARV en R. aegyptiacus. Sin embargo, la evidencia concluyente
fue el aislamiento de virus vivo del R.aegyptiacus. Los estudios de seguimiento, que se centraron en la cueva
de Python en Uganda, donde dos turistas habían infectado previamente, encontraron evidencia de un
patrón estacional de la infección en la población de murciélagos. En consonancia con el resultado que se
espera que la infección de un huésped reservorio no debe ser consistente letal, la inoculación experimental
de filovirus en murciélagos no ha manifestado signos de enfermedad. Curiosamente, los datos actuales
sugieren que las infecciones de MARV R. aegyptiacus, no son permanentes, sino que se borran después de
un período de replicación. Los animales desarrollan una viremia transitoria pero una respuesta de
anticuerpo detectable a la infección, y el virus se elimina. Sin embargo, derramamiento oral, así como la
replicación, en múltiple tejidos de murciélago se ha detectado. Estos datos sugieren rutas potenciales que
podrían conducir a la propagación de infecciones entre los murciélagos o para otras especies, incluyendo
los seres humanos, aunque la transmisión entre los murciélagos infectados experimentalmente no se ha
demostrado. La evidencia de los murciélagos como reservorios del virus del Ébola (EBOV) se basa
actualmente en la serología y la presencia de derivados de ARN de EBOV en los tejidos y sueros de
murciélagos en África y Asia. El genoma completo del virus cerca Lloviu (LLOV) se caracterizó de murciélagos
en el norte de España. El aislamiento del virus infeccioso de los murciélagos, en particular de los murciélagos
sanos, proporcionaría una evidencia más fuerte de que los murciélagos son reservorios para EBOV y LLOV.
No obstante, los datos disponibles sugieren que los filovirus pueden tener una distribución geográfica más
amplia que se aprecia en general. Con el descubrimiento de que los murciélagos son susceptibles a la
infección MARV, pero resistentes a la enfermedad, se necesita una comprensión de los mecanismos de
resistencia a enfermedades. Será de gran interés para determinar cómo las interacciones de los filovirus
combaten la respuesta inmune innata o adaptativa y de alguna manera contribuyen a la resistencia a las
enfermedades.
PATOGÉNESIS DE LOS FILOVIRUS:

Las infecciones causadas por filovirus se adquieren por contacto directo con fluidos corporales infectados y los
virus son propensos a entrar en el cuerpo humano a través de heridas en la piel o las mucosas. Los estudios que
utilizan primates no humanos, el modelo animal estándar de oro para el estudio de EVD, han proporcionado
una información valiosa sobre la patogénesis de las infecciones por filovirus. La Inmunohistoquímica e
hibridación in situ demuestran que los filovirus pueden infectar muchos tipos de células, incluyendo
macrófagos, monocitos, células dendríticas, células de Kupffer en el hígado, fibroblastos, hepatocitos, células del
tejido de la glándula adrenal, células endoteliales y células epiteliales. Estudios de evolución en el tiempo de la
infección con EBOV muestran que el virus preferentemente y en un principio se replica en los macrófagos y
células dendríticas.
Estas observaciones son consistentes con estudios histopatológicos realizados en los tejidos humanos. Una base
definitiva para la infección preferencial de los macrófagos y células dendríticas es insuficiente. Sin embargo,
EBOV se ha demostrado que infecta eficazmente macrófagos y células dendríticas después de su diferenciación
a partir de monocitos.
La diferenciación en macrófagos y células dendríticas se correlaciona con la regulación positiva de la expresión

de las catepsinas celulares y la proteína de Niemann-Pick C1 (NPC1), que son factores que intervienen en la
fusión de membranas mediada por GP. Además de la especificidad para los macrófagos y las células dendríticas
se puede promover a través de la interacción del virus con los receptores de unión de la superficie celular,
incluyendo células dendríticas ICAM3 específica agarrando no integrina (DC-SIGN; también conocido como
CD209) y proteínas de unión a fosfatidilserina. Debido a las características migratorias de las células dendríticas
y los macrófagos, la infección de estas células permite el transporte del virus por el sistema linfático a los ganglios
linfáticos y a través de la sangre hacia el hígado y el bazo, donde el virus puede infectar macrófagos tisulares
residentes, incluyendo las células de Kupffer y células dendríticas residentes. In vivo, los filovirus desencadenan
la liberación de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, tales como la interleuquina-1β (IL-1β), IL-6, IL-8, IL-
10, la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP1; también conocido como CCL2), macrófagos 1α proteína
inflamatoria (MIP1α; también conocido como CCL3), MIP1β (también conocido como CCl4) y factor de necrosis
tumoral (TNF), además de las especies reactivas de oxígeno y óxido nítrico. Estos factores están probablemente
producidos por los macrófagos infectados. MIP1α y MCP1 pueden reclutar macrófagos adicionales a las áreas
de infección, lo que permite EBOV para infectar más células diana. La infección de células dendríticas inhibe su
maduración y por lo tanto evita la presentación de antígenos a las células T. Por ejemplo, estudios in vitro han
demostrado que la infección EBOV inhibe la regulación positiva de las moléculas coestimuladoras CD40, CD80,
CD86 y complejo principal de histocompatibilidad (MHC) moléculas de clase II.
Las células dendríticas tienen funciones de maduración y supresión se han relacionado con la supresión de las
vías de señalización inmune innata por las proteínas virales. Sin embargo, la medida en la que la inhibición de
las células dendríticas influencian la respuesta inmune adaptativa queda por determinar, cómo los ratones y las
personas que sobreviven a la infección con infección por EBOV se ha demostrado el desarrollo de una respuesta
inmune adaptativa a los antígenos virales. Además de interferir con la maduración y la función de los
macrófagos y las células dendríticas, la infección por EBOV tiene consecuencias para las células B y respuestas
de células T. Por ejemplo, se ha detectado linfopenia después de la infección con EBOV y MARV56. Para EBOV,
esto ocurre sobre todo entre las células T CD4 +, células T CD8 + y células asesinas naturales (NK), en 2 a 3 días
después de la infección en modelos de ratón y a los 4 días después de la infección en primates no humanos. Del
mismo modo, la infección con EBOV da como resultado la pérdida de células CD4 + y T CD8 + a los 4 días
después de la infección. La apoptosis es probable que contribuya a la pérdida de los linfocitos y se han propuesto
varios mecanismos para explicar este fenómeno. Las consecuencias de la linfopenia en la patogénesis no está
totalmente clara y en un modelo de ratón infectado con EBOV, el prevenir la apoptosis de los linfocitos no
impidió la muerte de los ratones infectados. Sin embargo, la pérdida de células T CD4 +, que son necesarias para
el cambio de clase de isotipo en las células B, podría contribuir a la falta de inmunoglobulina (IgM) específica
para EBOV y anticuerpos de IgG en casos fatales. Otra forma en que EBOV puede modular las respuestas de
células B es a través de PEC, que puede redirigir las respuestas de anticuerpos GP específicos a epítopos no
neutralizantes.
Figura 1: Estructura del genoma filovirus y ciclo de vida.
a) El genoma del virus de Ébola (EBOV) se representa, en la orientación 3 ' - 5', para indicar que el ARN
genómico es de sentido negativo. Las proteínas codificadas son nucleoproteína (NP), proteína viral 35 (VP35),
VP40, glicoproteína (GP), GP soluble (PEC), VP30, VP24 y proteína grande (L). Tenga en cuenta que GP y sGP
están codificadas por un único gen en EBOV debido a la edición de la transcripción. El virus de Marburg (MARV)
no codifica PEC. Los Filovirus tienen regiones no codificantes inusualmente largas en el extremo 5 ' y 3' de sus
ARNm. Las regiones del genoma que corresponden a estas secuencias no proteicas de codificación no están
dibujados a escala.
b) Se muestra el ciclo de vida general de un filovirus. En primer lugar, el filovirus se une a la membrana de la
célula por su GP de superficie. El virus se recoge a continuación por un proceso conocido como
macropinocitosis. Tras la acidificación del endosoma, las proteasas celulares: catepsina B y catepsina L se
adhieren a GP. Esto permite que la proteína GP y la proteína de Niemann-Pick C1 (NPC1) del huésped
interactúen, lo cual es un requisito previo para la fusión de las membranas virales y endosomal. Reciban a los
canales de calcio endosomal llamados “Dos canales de poros” juegan un papel crucial en el tráfico endosomal
de partículas virales que entran al sitio de fusión. GP media la fusión de la partícula viral y la membrana
endosomal, liberando la ribonucleocépside viral en el citoplasma, en el que el ARN del genoma de cadena
negativa se somete a transcripción y replicación. La producción de 5' ecapsulado, mRNAs poliadenilados 3' de
genes virales individuales y la replicación del genoma sigue, en el que la plantilla de ARN genómico se copia
en un complemento de longitud completa.
El complemento de longitud completa sirve como molde para la síntesis de los genomas de sentido negativo
adicionales. Las reacciones de síntesis de ARN requieren NP, VP35 y L. Para la iniciación de la transcripción,
EBOV también requiere VP30. La traducción de las proteínas virales se produce, y las nuevas partículas virales
se ensamblan en la membrana plasmática. Las funciones de VP40 como la proteína de la matriz viral, dirige la
gemación de partículas de la superficie celular. GP, una proteína transmembrana tipo I, se incorpora en las
partículas en ciernes, como nucleocápside viral que contiene el genoma viral.
La hemorragia y coagulación intravascular son características de la infección severa por EBOV y también
pueden depender de la capacidad de EBOV para suprimir las respuestas inmunes. Por ejemplo, EBOV evade la
respuesta inmune para facilitar la difusión viral a los hepatocitos, células de la corteza suprarrenal y células
endoteliales de tejido conectivo. La necrosis hepatocelular puede resultar en la disminución de la síntesis de
proteínas de la coagulación, mientras que la infección adrenocortical y necrosis pueden afectar negativamente a
la homeostasis de la presión sanguínea, que puede conducir a hemorragia. El aumento de la permeabilidad
vascular y las fugas que típicamente conducen a la fiebre hemorrágica podrían atribuirse a la liberación de altos
niveles de TNF de macrófagos infectados, lo que puede aumentar la permeabilidad endotelial. Del mismo modo,
la liberación de óxido nítrico, que es una molécula efectora importante en la homeostasis del sistema
cardiovascular, por los macrófagos infectados puede dar lugar a la pérdida de tono del músculo liso vascular e
hipotensión.
Los estudios en primates no humanos han proporcionado evidencia directa de que alteraciones de la coagulación
se inician durante la etapa temprana de la infección por EBOV. Una disminución dramática en los niveles
plasmáticos de proteína C anticoagulante se produjo después de la infección temprana, después de
aproximadamente 2 días. Esto fue seguido por un aumento tanto en los niveles de activador de plasminógeno
del tejido, que está implicado en la disolución de coágulos de sangre, y de productos de degradación de fibrina
(dímeros D) a los 5 días después de la infección. Además, la infección de los macrófagos con EBOV conduce a la
regulación, aumentando el factor tisular en la superficie de monocitos y macrófagos y la liberación de
micropartículas de membrana que expresan factor tisular. Este aumento en el nivel de factor tisular es probable
que promueva la sobreactivación de la vía extrínseca de la coagulación y puede causar la coagulación
intravascular diseminada. Se postula que la expresión de factor de tejido puede ser aumentada aún más por
citoquinas proinflamatorias tales como IL-6 que son abundantes durante la infección aguda EBOV, exacerbando
de ese modo el fenotipo de coagulación intravascular.
La trombocitopenia y el tiempo de protrombina prolongado, son indicadores de la desregulación de la

coagulación de la sangre. Fibrinólisis durante la infección puede manifestarse como petequias, equimosis,
hemorragias de la mucosa y la congestión. Los efectos combinados de un mayor nivel de factores procoagulantes
y un nivel disminuido del factor anticoagulante de la proteína C podrían explicar la activación de la coagulación
y características hemorrágicas que son característicos de la infección por filovirus. En particular, hacia la fase
terminal de la infección y después de la aparición de anomalías hemorrágicas, EBOV se replica en las células
endoteliales. Sin embargo, aunque se cree que las células endoteliales tienen un papel en la patogénesis, los
mecanismos moleculares que afectan la función de las células endoteliales todavía no se entienden
completamente.
Además de hemorragia y coagulación intravascular, la letalidad de la infección por filovirus es probablemente

debido en parte, a la capacidad de los filovirus para replicarse en gran medida sin obstáculos a la respuesta
antiviral innata. Esta evasión del sistema inmune innato es probable que facilite la replicación viral excesiva que
activa las respuestas dañinas del huésped descritas anteriormente. Detrás de este robusto crecimiento están
múltiples mecanismos que permiten a los filovirus contrarrestar la respuesta inmune innata antiviral del
huésped, en particular las respuestas a IFN. Los IFNs de tipo I (IFNß y múltiples tipos de IFNa) constituyen los
principales componentes de la respuesta inmune innata a infecciones virales. La expresión de IFN de tipo I
puede ser activado por la señalización de los receptores de reconocimiento de patrones, incluyendo receptores
de RIG-I (RLRs), el melanoma de diferenciación asociada a la proteína 5 (MDA5; también conocido como IFIH1)
y LGP2 (también conocido como DHX58), y selecciona los receptores tipo Toll (TLRs) como TLR3, TLR4, TLR7
y TLR9. Los RLRs son helicasas de ARN citoplásmico que detectan ARN virales y promueven respuestas a IFN.
De éstos, RIG-I y MDA5 parecen ser los más relevantes para la infección por filovirus (Fig. 2a). RIG-I y MDA5
son activados por ''ARN inmunoestimulantes tales como ARN con 5'-trifosfatos y ARN de doble cadena
(dsRNA) que se pueden producir durante la replicación filovirus. Tras su activación, RIG-I y MDA5 activo la
serina/treonina quinasas TBK1 y IκB quinasa-ε (IKKε), que fosforilan los factores de transcripción de IFN factor
regulador 3 (IRF3) y IRF7. Esto promueve la acumulación nuclear de IRF3 y IRF7, que puede acoplarse IFN
estimulada de respuesta elementos (ISRE), provocando de este modo la expresión de IFN tipo I (Fig. 2a). Cuando
se expresa, IFNs de tipo I se secretan a partir de células y de la señal a través de un receptor heterodimérico, el
IFN de tipo I receptor (IFNAR); esto activa un JAK-STAT (transductor de señal quinasa Janus y activador de la
transcripción) vía de señalización e induce la expresión de numerosos genes IFN stimulated (ISGs), provocando
un estado antiviral que hace las células refractarias a la infección viral.
EBOV y MARV contrarrestan eficazmente este sistema de defensa antiviral fundamental, bloqueando tanto la
producción de IFN de tipo I y de las respuestas celulares a la adición exógena de IFN tipo I. La importancia de
esta inhibición es sugerida por la observación de que el ARN genómico de EBOV puede activar RIG-I; la
activación de la vía de señalización de RIG-I antes de la infección por EBOV reduce sustancialmente el
crecimiento del virus; Los EBOVs recombinantes son incapaces de bloquear las respuestas de IFN que se atenúan
tanto en el cultivo celular como en animales infectados experimentalmente. Los mecanismos por los que los IFN
tipo I pueden ejercer sus efectos antifiloviral no se han estudiado sistemáticamente, pero varias proteínas
codificadas por ISGs ejercer efectos antifiloviral en cultivo celular. Por ejemplo, transmembrana inducida por
IFN (IFITM) proteínas inhiben la entrada filovirus en las células huésped, y ISG15 se informa de deteriorar
ciernes viral mediada por VP40. No obstante, a pesar de los IFN pueden controlar la infección en modelos de
roedores, las infecciones causadas por filovirus no son controlados por las defensas del huésped en los primates
no humanos y la muerte del huésped sobreviene con frecuencia.
Subversión de detección citosólica:

EBOV y MARV deterioran de manera muy eficaz la producción de IFN de tipo I al interferir con la capacidad
de la célula huésped para detectar la presencia de los productos virales en el citosol. Esta subversión de detección
citosólica del virus está mediada en gran parte por la VP35 (Fig. 2a).
VP35 suprime la detección citosólica. VP35 es una proteína viral multifuncional, que sirve no sólo como un
antagonista de la respuesta inmune innata, sino también funciona como un cofactor no enzimático para el RdRp
viral y como una proteína estructural viral. Las proteínas VP35 de EBOV y MARV bloquean la señalización a
través de RLRs y prevenir la fosforilación de IRF3 y IRF7, perjudicando de este modo la respuesta a IFN (Fig.
2a). Estas actividades inhibidoras probablemente reflejan la inhibición en las dos etapas anteriores y posteriores
en las cascadas de señalización RLR.
Los objetivos de VP35 incluyen las quinasas IKKε y TBK1. Por ejemplo, VP35 ha sido demostrado que interactua
y actua como un sustrato señuelo para estas quinasas tales que la interacción con IRF3 IKKε y TBK1 es bloqueada
y VP35 es fosforilada en su lugar. VP35 también interactúa con IRF7, enzima conjugadora-SUMO UBC9 y la
proteína SUMO E3 ligasa PIAS1 para promover sumoylation de IRF7, una modificación que afecta respuestas
transcripcionales dependientes de IRF7.
Actividades inhibidoras de RIG-I están conectadas a la capacidad de unión dsRNA de VP35, que está mediada
por los residuos dentro del residuo carboxiterminal, dominio IFN inhibidor (IID) de VP35. Aunque VP35 puede
unirse a dsRNA y suprimir RLR mediado por la activación de las respuestas de IFN inducidos por la infección
del virus Sendai o por dsRNAs transfectadas, la capacidad de los mutantes puntuales de VP35 que carecen de
actividad de unión al ARN de doble cadena para suprimir RLR inducen la reducción de la producción de IFN
tipo I. Estos datos sugieren un modelo en el que secuestra VP35 RLR dsRNAs activantes. Apoyando este punto
de vista VP53 puro, no VP53 mutado, carecen de actividad de unión al ARN de doble cadena y pueden prevenir
la activación del ARN de doble cadena mediada por RIG-I ATPasa in vitro.
VP35 se observó también que interactuaba con PACT (también conocido como prkra), una proteína celular
multifuncional que se describió originalmente como un activador de la proteína IFN quinasa antiviral inducida
proteína quinasa R (PKR). PACT también se ha demostrado que interactúa y facilita la activación de RIG-I; VP35
bloquea esta interacción, evitando de este modo la activación mediada por PACT de RIG-I tanto in vivo como
in vitro. Curiosamente, la interacción de VP35 con PACT puede ocurrir en ausencia de dsRNA pero requiere el
mismo grupo de aminoácidos básicos en el IID que media la interacción de VP35 con dsRNA. Por lo tanto, estos
restos de aminoácidos básicos son capaces de participar en cualquier proteína de dsRNA o interacciones de
proteína, como se destaca por la estructura cristalina de los rayos X de VP35 con dsRNA (Fig. 2b).
Punto mutantes que carecen de actividad de unión VP35 dsRNA no pudieron interactuar con PACT ni bloquear
la activación mediada por PACT de RIG-I. Lo que demuestra la relevancia de PACT en la infección por EBOV,
la sobreexpresión de PACT supera los efectos inhibidores de VP35 y desencadena una respuesta de IFN en
células infectadas con EBOV tipo salvaje. Por el contrario, la respuesta del IFN inducida por EBOV que lleva a
una VP35 mutada se reduce en las células PACT desmontables.
En resumen, los modelos actuales sugieren que VP35 puede inhibir las respuestas RLR tanto por el secuestro de
dsRNAs inmunoestimulantes como mediante la interacción con PACT (Fig. 2). Estos mecanismos inhibitorios se
basan en la VP35 IID y contribuyen a la potente supresión de la respuesta de IFN de tipo I en las células
infectadas por filovirus.
Además de la supresión de la producción de IFN de tipo I, por la inhibición de la vía señalización de RLR
mediada por VP53 suprime la maduración y función de las células dendríticas. Como se señaló anteriormente,
las células dendríticas son objetivos importantes de la infección filovirus in vivo. El papel de las células
dendríticas es para estimular la respuesta inmune adaptativa al encontrarse con un patógeno, que requiere
células dendríticas que se sometan a un proceso de maduración provocada por vías de señalización inmunes
innatas.
Por el contrario, EBOV variantes de versiones mutantes de VP35 inducen la maduración de células dendríticas.
Además, la expresión de VP35 en las células dendríticas recapitula los efectos supresores de la infección con
EBOV de tipo salvaje y los efectos inhibidores están mediados en gran parte por la capacidad de VP35 para
inhibir la actividad RLR. Por lo tanto, el efecto de supresión de RLR por VP35 probablemente se extiende más
allá de la producción de IFN de tipo I y también deteriora la activación de la respuesta inmune adaptativa.
Figura 2: La subversión de la inducción de IFN:
A: Esquema del proceso de producción de interferón (IFN) y los mecanismos de evasión por filovirus. La
imagen representa cómo el virus del Ébola (EBOV), proteína viral 35 (eVP35) y el virus de Marburg (MARV)
VP35 (mVP35) antagonizan las vías de señalización que conducen a la expresión de IFN de tipo I. RIG-I like
receptors (RLRs), que incluyen RIG-I y el melanoma diferenciación asociada a la proteína 5 (MDA5), detectar
productos de ARN de replicación viral, tales como ARN citoplásmicos de doble cadena (dsRNA) o ARN con
5'-trifosfatos. La activación de RLRs es facilitado por el PACT proteína (un activador de la proteína de la
inducida por IFN quinasa antiviral proteína quinasa R (PKR)). Tras la activación, RLRs señal a través de la
proteína antiviral de señalización mitocondrial (MAVS) para activar quinasas quinasa IkB-ε (IKKε) y TBK1.
Estas quinasas fosforilan IFN factor regulador 3 (IRF3) o IRF7, que luego se acumula en el núcleo y promueve
la expresión de IFN de tipo I. VP35 puede unirse al ARN de doble cadena y al PACT, evitando la activación
RLR. Además, VP35 interacciona con y actúa como un sustrato de señuelo para IKKε y TBK1.
B: El análisis estructural de la unión del dominio inhibidor IFN (IID) de las proteínas VP35 causadas por
filovirus a dsRNAs. Este análisis revela diferencias entre el modo de reconocimiento de ARN de doble cadena
eVP35 (proteína RCSB Data Bank (PDB) de entrada 3L25), Reston ebolavirus (RESTV) VP35 (rVP35; AP
entrada 4LG2) y mVP35 (AP entrada 4GHL). eVP35 está obligado a 8 pb dsRNA; rVP35 está obligado a 12 pb
ARN de doble cadena; y mVP35 está obligado a 18 pb ARN de doble cadena. dsRNA se muestra en magenta.
TANK familia, miembro de TRAF asociada a NF-kB activador; TRAF, TNF receptor del factor asociado.
Determinantes estructurales de la unión de VP35 a ARN de doble cadena:

La actividad de ARN de doble cadena de unión de ambos eVP35 y mVP35 se ha explicado usando métodos
estructurales y biofísicos. En general, VP35 contiene dos dominios identificables, un dominio de oligomerización
aminoterminal y un IID C-terminal. De VP35 los residuos 220 a 340 que constituyen el IID, se define como la
región mínima importante para la unión y la inhibición dsRNA IFN usando una combinación de proteólisis
limitada y resonancia magnética nuclear (NMR). Consistente con este hallazgo, el C terminal de IID es suficiente
para la supresión de la producción de IFN, pero la adición del dominio de oligomerización mejora esta
inhibición.
La estructura de la eVP35 IID, que tiene un subdominio α-helicoidal y un subdominio β-lámina, contiene dos
regiones con carga básica. Estas regiones, llamadas el primer parche básico (FBP) y el parche de base central
(CBP), son funcionalmente importantes: los residuos de FBP, que se conservan entre EBOVs, parecen ser
importantes para la replicación del virus, pero no para dsRNA unión o inhibición de IFN, mientras que el CBP
está implicado en la unión y la inhibición de IFN dsRNA. La comparación de los IID de EBOV, RESTV y MARV
revela similitudes notables en la estructura general, así como las superficies moleculares altamente conservadas
(Fig. 2b). Además, la evaluación de la RESTV y MARV IID confirma que la CBP se conserva entre los filovirus,
pero EBOV tiene la CBP más ampliamente cargada.
A pesar de las similitudes estructurales y funcionales descritas anteriormente, el EBOV, MARV y RESTV IID
también muestran diferencias en sus características bioquímicas y estructurales. Por ejemplo, in vitro, eVP35 se
puede unir a los fragmentos de ARN de doble cadena que son al menos 8 pb de longitud; VP35 de RESTV
(rVP35) se puede unir a fragmentos de ARN de doble cadena que son más de 12 pb; y mVP35 se une a fragmentos
de ARN de doble cadena con al menos 18 pares de bases 22 (Fig. 2b). Por otra parte, para los fragmentos de ARN
de doble cadena que son más de 18 pb, eVP35 se une con mayor afinidad que mVP35.
Los datos también sugieren que eVP35 y mVP35 muestran diferencias significativas en la forma en que se unen
al ARN de doble cadena. Por ejemplo, eVP35 muestra dos modos de unión diferentes, reconociendo ambos
extremos romos de ARN de doble cadena y la cadena principal del ARN de doble cadena, mientras que mVP35
sólo puede reconocer el ARN de doble cadena espina dorsal (Fig. 2b). Debido a que el extremo 5 ' trifosfato juega
un papel crucial en la activación de RIG-I, la capacidad de eVP35 para enmascarar este motivo puede
proporcionar eVP35 con una mayor capacidad para bloquear la producción de IFN.
Subversión de la señalización inducida por IFN:

Además de prevenir la detección citosólica de virus y la inducción de una respuesta de IFN, EBOV y MARV
bloquean la respuesta celular a IFN tipo I. Como consecuencia, la expresión de genes de IFN inducido se
deteriora sustancialmente en infección por EBOV y MARV. En las células no infectadas, la adición de los IFN de
tipo I activa una vía de señalización JAK-STAT en la que receptor el de la familia JAK asociado quinasas JAK1 y
TYK2 son activados. Estas quinasas fosforilan STAT1 y STAT2, que induce la formación de homodímeros STAT1
STAT1 o heterodimeros STAT2. La fosforilación y dimerización de STAT1 revelan una señal no convencional de
localización nuclear (ncNLS) en STAT1 que puede interactuar con cualquiera de los tres miembros de la NPI-1
subfamilia de proteínas karyopherin-a (KPNA), que comprende KPNA1, KPNA5 y KPNA6. La interacción de
STAT1 tirosina fosforilada (pSTAT1) con KPNAs media la importación de los dímeros de proteínas STAT en el
nucleus106, donde estas proteínas pueden unirse a ISREs con el fin de regular la transcripción.
eVP24 interfiere con la entrada nuclear STAT:

En las células infectadas EBOV, detección de IFN tipo I por IFNAR desencadena la fosforilación de STAT; Sin
embargo, la entrada nuclear de pSTAT1 se ve afectada por eVP24. eVP24 interactúa con la misma NPI-1
subfamilia de KPNAs vinculados por pSTAT1, y los estudios de mapeo sugieren que eVP24 ocupa el sitio
pSTAT1 vinculante sobre KPNA, actuando así como un inhibidor competitivo de pSTAT1. Los estudios
estructurales y bioquímicos apoyan este modelo de competencia de la unión a eVP24 KPNA. eVP24 forma una
estructura terciaria en forma de pirámide con una serie de alfa-hélices que descansan sobre un pedestal β-hoja
(Fig. 3b). Las proteínas KPNA poseen una importinan N-terminal de dominio de unión β, diez armadillos (ARM)
repeticiones (numeradas 1 a 10) y un dominio C-terminal. Mientras que las proteínas se unen con clásica, básica
NLS (cNLSs) a las repeticiones brazo central de KPNAs (repite 2-4 o 6-8), el ncNLS de pSTAT1 interactúa con
regiones C-terminales de las KPNAs NPI-1, incluyendo ARM repeticiones 8 -10. Un estudio reciente generado
una construcción estable truncada KPNA5 (KPNA5C denominado), que contiene ARM repite 7-10. La estructura
de KPNA5C en complejo con eVP24 identificó tres regiones dentro de eVP24 - denomina grupos 1, 2 y 3 - que
interactúan con KPNA5C ARM repite 8, 9 y 10, respectivamente (figura 3b). Por otra parte, los residuos dentro
de KPNA5C identificados como cruciales para la unión eVP24 también eran importantes para STAT1-KPNA en
correlación directa con la actividad inhibidora de la unión. Por lo tanto, los objetivos eVP24 bien conservadas,
funcionalmente interacciones significativas en KPNA para prevenir la unión a STAT1 KPNA, la inhibición de la
respuesta mediada por IFN del huésped. Este estudio también reveló que el sitio de unión de KPNA monopartito
cNLSs es en gran medida no perturbada por eVP24 de unión, lo que sugiere que eVP24 puede preservar la
importación nuclear de la carga celular que se basa en estas señales de localización. Sin embargo, cNLSs bipartito
así como ncNLSs pueden verse afectados por la unión eVP24-KPNA. Por lo tanto, se requiere un trabajo
adicional para determinar si eVP24 afecta principalmente a la importación nuclear de pSTAT1 o la importación
de otro tipo de carga también se ve afectada.
mVP40 bloques JAK1 de señalización:

En contraste con eVP24, MARV VP24 (mVP24) no se une a KPNAs o alterar significativamente inducida por IFN
expression24 gen. La inhibición de IFN señalización en las células infectadas se MARV lugar mediada por
mVP40, que bloquea la activación y función de JAK1 (Fig. 3a). Este bloqueo recapitula el fenotipo de las células
knockout JAK1 en esa quinasa de la familia JAK y eventos de fosforilación de la tirosina de proteínas STAT
estaban ausentes después de la adición de cualquiera de los IFN tipo I o IFN. Sobreexpresión de estudios también
sugieren que mVP40 actúa inhibiendo específicamente JAK1. Mientras que la sobreexpresión de JAK1
desencadena la autofosforilación JAK1 y STAT1 y la fosforilación STAT2, mVP40 coexpresión impide que estos
eventos de fosforilación. Por el contrario, cuando se sobreexpresa TYK2, se indujo la fosforilación de TYK2,
STAT1 y STAT2, y la expresión de mVP40 tenido poco o ningún efecto sobre estos eventos de fosforilación.
Aunque la función JAK1 es inhibida por mVP40, el mecanismo subyacente está aún por definir, y la interacción
directa de mVP40 con JAK1 no se ha demostrado. Por lo tanto, en contraste con EBOV, MARV abroga la
señalización de IFN mediante el bloqueo de la IFN de tipo I inducida por fosforilación de JAK1, STAT1 y STAT2.
Figura 3: La subversión de la señalización inducida por IFN y de teterina proteína inducida por IFN:
A: Esquema del interferón (IFN) vía de respuesta y los mecanismos de evasión causadas por filovirus. IFNs
de tipo I se unen a los dominios extracelulares de tipo I IFN heterodimeric receptor (IFNAR), que se
compone de las subunidades IFNAR1 y IFNAR2. Esto activa asociadas a receptores tirosina quinasas Janus
quinasa 1 (JAK1) y TYK2. transductor JAK1 y phosphorylate TYK2 señal y activador de transcripción 1
(STAT1) y STAT2, lo que conduce a la formación de homodímeros STAT1 STAT1-o heterodímeros STAT1-
STAT2. STAT fosforilada (PSTAT) dímeros se asocian con tirosina karyopherin α1 (KPNA1), KPNA5 y KPNA6,
y son transportados al interior del núcleo, donde se unen a elementos de respuesta a IFN sensibles (ISRE).
La unión de los dímeros de PSTAT a ISREs induce la expresión de IFN estimulado genes (ISGs), que incluyen
los genes que codifican la proteína antiviral quinasa quinasa R (PKR) y complejo principal de
histocompatibilidad I (MHC) de clase I moléculas. El virus de Marburg (MARV) VP40 (mVP40) inhibe la
activación inducida por IFN de JAK1. virus del Ébola (EBOV) VP24 (eVP24) se une a KPNA1, KPNA5 y KPNA6
para bloquear interacciones KPNA-STAT1. Ambos mecanismos inhiben la expresión de ISG.
B: eVP24 (Protein Data Bank RCSB (9) de entrada 4M0Q) y el virus de Marburg (MARV) VP24 (mVP24) (AP
entrada 4OR8) muestran una estructura piramidal similar (panel izquierdo). eVP24 utiliza un sitio de
localización nuclear no clásica única de interactuar con KPNA1, KPNA5 o KPNA6. eVP24 se une al terminal
KPNA5 C (naranja) (AP entrada 4U2X) (panel de la derecha, superpuesta a KPNA longitud completa a partir
de Saccharomyces cerevisiae (AP entrada 1BK5)).
C: Cuando la proteína VP40 filovirus se sobreexpresa en ausencia de la glicoproteína (GP), la teterina

proteína IFN-inducible puede inhibir la gemación de partículas similares a virus (VLP).
D: EBOV GP contrarresta los efectos antivirales de teterina, lo que permite en ciernes y la liberación de
EBOV. Irf9, IFN factor regulador 9.
Inhibición de las proteínas antivirales inducidas por IFN:

Además de bloquear la detección citosólica y vías de señalización celular, los filovirus se basan en mecanismos
que contrarrestan proteínas antivirales seleccionadas inducidas por IFN, incluyendo PKR y teterina. PKR es
inducida por IFN, dsRNA quinasa activada con actividad antiviral y VP35 se ha demostrado que bloquean su
actividad. Aunque PKR es activado por dsRNA, algunos mutantes VP35 que no son capaces de unirse a dsRNA
conservan la capacidad para inhibir la PKR, lo que sugiere que VP35 inhibe la PKR por un mecanismo de acción
independiente de dsRNA. Aunque el mecanismo de inhibición que queda por esclarecer, es intrigante que el
interactor PACT VP35 es un activador de la PKR, lo que sugiere que VP35 puede bloquear la activación de PKR
por PACT97. Además, el efecto de la inhibición de PKR en la replicación de EBOV también queda por definir.
La importancia biológica de esta función es sugerida por la observación de que la fosforilación de PKR y su
sustrato factor de iniciación eucariota 2α (eIF2α) no se detectó en células 293 infectadas por el EBOV, y por la
observación de que el estado de fosforilación eIF2α regula la replicación viral en las células que están infectados
persistentemente teterina es una proteína IFN-inducible que inhibe el brote y la liberación de algunos virus
envueltos por la inmovilización de las partículas a la superficie celular. La liberación de partículas similares a
virus (VLP), que se produce a la sobreexpresión de cualquiera de los EBOV o proteínas de la matriz MARV
VP40, es igualmente inhibida por teterina (Fig. 3c). En contraste con la inhibición mediada teterina de brote se
vió cuando VP40 se expresó fuera del contexto de la infección por virus, VLP liberación de EBOV células
infectadas era relativamente poco afectada por los médicos debido a teterina causadas por filovirus contrarrestan
los efectos anti-ciernes de teterina (Fig. 3d). La base molecular para el antagonismo GP de teterina sigue siendo
ambigua, pero GP no altera la expresión de teterina, disminuir los niveles de teterina en la superficie celular o
prevenir la asociación de teterina con balsas lipídicas, que están enriquecidas en teterina.
Subversión de otras vías del huésped: Hay pruebas de que no sólo los filovirus bloquean las respuestas
inmunes innatas, sino que también se adaptan a su huésped con el fin de sostener la replicación viral y subvertir
los mecanismos de regulación de la traducción de las células huésped. Por ejemplo, el estrés celular puede
conducir a una disminución general de la traducción a través de la fosforilación del factor de iniciación de la
traducción eIF2α (Fig. 4). Esta supresión de la traducción puede servir como un mecanismo que permite que las
células se recuperen de condiciones de estrés o, en el caso de la infección viral, pueden servir como un medio
para poner en peligro la traducción de proteínas virales, afectando a la replicación del virus. Sin embargo, la
traducción de algunos ARNm celulares que contienen ORFs aguas arriba (uORFs) se incrementa en estas
condiciones, y EBOV parece imitar esta estrategia como un mecanismo de subvertir la célula huésped. Los
Filovirus son inusuales en comparación con muchos otros, los virus de ARN de cadena negativa segmentados
en los no que producen los ARNm con larga 5 'y 3' regiones no traducidas (UTR). El extremo 5 'UTRs de los
ARNm que codifican EBOV VP35, VP30, VP24 y L contienen AUGs aguas arriba (uAUGs), y los uAUGs del
EBOV mRNAs que codifican VP30, VP24 y la marca de L al principio de uORFs cortos. Cuando se evaluó en
ensayos de gen reportero en condiciones normales, la uORF en el mRNA L-codificación se encontró para
suprimir la expresión de la ORF principal de L en aproximadamente diez veces. Esta supresión requiere la uAUG
y refleja una disminución en la iniciación de la traducción AUG del ORF primario (Fig. 4a).
Sin embargo, en las células que fueron estresadas mediante la adición de thapsigargin, lo que desencadena la
fosforilación de eIF2α, la uORF puede sostener la traducción de la ORF L (el ORF principal) mediante el aumento
de la eficiencia de iniciación de la traducción en el agosto primaria (Fig. 4b). Esto sugiere un modelo en el que
un uORF ayuda EBOV para mantener la expresión de su L de la polimerasa en condiciones de estrés y la
fosforilación eIF2α, tales como los que pueden producirse cuando la respuesta inmune innato conduce a la
activación de PKR (Fig. 4b). Además, la replicación en un mutante del virus que carece del sitio uAUG L gen fue
afectada por aproximadamente diez veces con respecto a la replicación del virus de tipo salvaje y mostraron
aumento de la sensibilidad a la tensión inducida por thapsigargin, demostrando que el L uORF es importante
para la replicación EBOV.
En otro ejemplo, mVP24 se ha demostrado para interactuar con y modular la función de la proteína celular kelch
como ECH proteína asociada 1 (KEAP1). KEAP1 dirige normalmente Cullin 3 (Cul3) ubiquitina ligasa para
dirigir proteínas tales como el factor nuclear (derivado de eritroide 2) como el 2 (NRF2), un factor de
transcripción que se une y activa promotores que poseen elemento de respuesta antioxidante (ARE) secuencias.
ARE contienen genes que codifican proteínas que permiten a las células para recuperarse del estrés oxidativo y
otros factores de estrés. En condiciones homeostáticas, NRF2 está dirigido de forma constitutiva de degradación
debido a la ubiquitinación dirigida por KEAP1 (Fig. 4c). Sin embargo, cuando se experimenta un estrés celular,
la interacción KEAP1- NRF2 puede ser interrumpido, estabilizando NRF2 y promover la expresión de "son" que
contienen los genes. mVP24 interactúa con el dominio kelch de KEAP1 a través de un motivo de ácido presente
en un bucle (llamada la "K loop '). Este bucle posee residuos de aminoácido de glicina y ácido glutámico
precedido por residuos ácidos, que es una reminiscencia de interactuar motivos en otras parejas de unión
KEAP1, incluyendo NRF2. La especificidad de mVP24 para el dominio KEAP1 kelch se deriva, en gran parte, de
los beta-capítulos largos que sobresalen de mVP24 y es de suponer que puede alcanzar en el bolsillo de unión
profunda dentro de la estructura kelch. Curiosamente, eVP24 carece de esta característica estructural, carece del
bucle K y no se une a KEAP1. Funcionalmente, la interacción entre mVP24 y KEAP1 interrumpe la interacción
KEAP1-NRF2 y activa la expresión de ARE que contienen genes (Fig. 4C). Consistente con los datos de unión,
eVP24 no regula la expresión de tales genes, pero hay variantes quiméricas de eVP24 que poseen el bucle K de
mVP24 e indujeron la regulación positiva de la expresión de ARE que contienen genes. Además, la expresión de
genes se regula durante la infección MARV, pero no en la infección por Ébola, las células THP1 similares a
macrófagos, lo que es consistente con la observación de que mVP24 interactúa con KEAP1 pero eVP24 no lo
hace. Estos datos sugieren que las respuestas de encender antioxidantes podría prolongar la supervivencia de
las células infectadas por virus.
Figura 4: Subversión de los mecanismos de traducción de acogida para apoyar la replicación del virus.
a: Se ha observado que varios de los ARNm virales 5 'tapados de virus del Ébola (EBOV) poseen ORF aguas
arriba (uORFs) en sus regiones no traducidas 5' (UTRs). En condiciones de baja tensión, cuando los niveles
de factor de iniciación eucariota 2α fosforilada (eIF2α-P) son bajos y los niveles de eIF2 GTP son altos, la
uORF presente en el ARNm que codifica la proteína grande (L) atenúa la iniciación L de traducción. Esto se
debe a los ribosomas de escaneo iniciar la traducción de manera eficiente en el codón de inicio AUG presente
en la uORF, en lugar de en el agosto primaria codón de inicio.
b: En condiciones de estrés, como el estrés debido a la activación de la respuesta inmune innata, aumenta
la fosforilación eIF2α, lo que lleva a un aumento de los niveles de eIF2α-P, y la iniciación de la traducción en
uORF se vuelve menos eficiente. Esto permite que el ribosoma de exploración para eludir el codón de
iniciación AUG se encuentra en el uORF y aumenta la iniciación en el agosto primaria, ayudando a mantener
la expresión L a pesar del aumento en la fosforilación eIF2α.
c: En condiciones homeostáticas, kelch como la proteína asociada ECH 1 (KEAP1) interactúa con el factor
nuclear factor de transcripción (eritroide deriva 2) como el 2 (NRF2) y promueve su Cullin 3 (Cul3)
dependiente de ubiquitinación y degradación proteasomal, suprimiendo así la expresión de genes de
respuesta antioxidante. virus de Marburg (MARV) proteína viral 24 (mVP24) interactúa con KEAP1, evitando
su interacción con NRF2.
Efecto de la evasión
Esto permite NRF2 seinmune
acumuleen enla
elpatogénesis:
núcleo y para activar la expresión de genes con elementos de respuesta
Entre las funciones de evasión inmune por filoviruscodifican
antioxidante (ARE). Los genes de respuesta antioxidantes descritos, los más
proteínas con directamente relacionados
efectos citoprotectores. Esto con la
patogénesis son los que bloquean directamente las vías de señalización inmune innata.
puede preservar la vida de las células infectadas MARV para mejorar la replicación del virus. EBOVs recombinantes
que poseen proteínas mutadas VP35 que son incapaces de unirse al ARN de doble cadena o disparador PACT
acumulación nuclear de IRF3 e inducir tipo I IFN robusta respuestas, mientras que el tipo salvaje EBOV no lo
hace. In vivo, estos virus mutantes presentaron menor replicación y eran no letal a las dosis ensayadas,
proporcionando evidencia convincente de que la función antagonista de IFN de VP35 es un determinante crucial
de EVD in vivo.
Los estudios también implican la señalización de inhibidores eVP24 y mVP40 como determinantes de virulencia
en modelos de roedores IFN. Aunque EBOV no muestra la virulencia en los ratones o conejillos de indias, el
virus se puede hacer letal por paso en serie en estos animales. Los virus adaptados adquieren cambios de
aminoácidos en varios genes, incluyendo el gen que codifica eVP24. En el conejillo de indias adaptado EBOV,
los cambios en el gen que codifica eVP24 eran suficientes para conferir letalidad y para el ratón adaptado a
EBOV, una mutación en el gen que codifica eVP24 combinados con una mutación en el gen que codifica NP hizo
el virus letal para ratones. Actualmente es claro en qué medida los cambios adaptativos están relacionados con
actividades antagonistas eVP24 IFN, aunque el ratón adaptado EBOV era más resistente a los efectos antivirales
de IFN después de la infección de macrófagos de ratón que el virus parental, no adaptado.
Al igual que EBOV, MARV no causa una enfermedad letal en cobayas o ratones experimentalmente a menos
que se adapta a estas especies por el paso en serie. La adaptación de la cepa Ravn de MARV (RAVV) a ratones
dio lugar a cambios en todo el genoma viral; entre estos varios cambios de aminoácidos en mVP40. Cuando las
actividades inhibidoras de los adaptado y parental mVP40 variantes hacia la señalización de IFN se compararon,
la mVP40 parental se veía afectada en la inhibición de respuestas de IFN en las líneas celulares de ratón en
comparación con en líneas celulares humanas. Por el contrario, el ratón adaptado mVP40 eficazmente las
respuestas de IFN inhiben en ambas líneas celulares humanas y de ratón. Basándose en estos datos, parece que
la función inhibitoria de mVP40 está conectado a la virulencia en ratones. Curiosamente, el ratón adaptado
exposiciones de virus en ciernes RAVV defectos en las células humanas, y este defecto fue asignada a los mismos
residuos en mVP40 que están implicados en una mayor inhibición de la respuesta de IFN ratón. Este defecto en
ciernes se correlaciona con un aumento de la sensibilidad a la restricción por humanos, pero no ratón, teterina.
Por lo tanto, mVP40 adaptación que resulta en un mayor antagonismo IFN en ratones parece estar asociada con
costes funcionales, tales como disminución de la eficiencia en gemación viral.
Panorama:
Los mecanismos por los cuales EBOV y MARV las defensas del huésped contra el acto se están volviendo cada
vez más claro. La proteína VP35 de ambos EBOV y MARV antagoniza varios aspectos de la defensa del huésped
mediante el bloqueo de los sensores citoplasmáticos RIG-I y MDA5, mediante la inhibición de la quinasa PKR
antiviral y al afectar la maduración de las células dendríticas. Además de interferir con la detección citosólica,
ambos virus son capaces de antagonizar la respuesta celular a IFN: la proteína eVP24 bloquea selectivamente la
importación nuclear de pSTAT1, mientras que los contadores de proteínas mVP40 IFN señalización a través de
la inhibición de la JAK1. Por otra parte, los médicos filovirus contrarrestar los efectos antivirales de teterina.
Además, mecanismos por los cuales EBOV y MARV sacan provecho de las funciones celulares específicas, tales
como el estrés regulado traducción o respuestas antioxidantes, para la replicación del virus promotor están
entrando en foco. También existe una fuerte evidencia de que estas funciones contribuyen de forma notable a
las infecciones graves que hacen los filovirus.
A pesar de este progreso en la elucidación de los mecanismos de evasión inmune por filovirus, cuestiones
fundamentales permanecen. Por ejemplo, no está claro cómo estas funciones se refieren a mecanismos
específicos que conducen a la enfermedad, tales como la inflamación, la fuga vascular y coagulopatía, y cómo se
relacionan con la virulencia relativa de las diferentes especies de filovirus. Las diferencias en la eficiencia de
antagonismo inmune innato, que pudieran producirse como consecuencia de las diferencias en la forma viral
función de las proteínas y / o en las diferencias en los niveles de expresión de estas proteínas, podrían contribuir
a diferentes grados de virulencia observada entre diferentes filovirus, pero tales estudios aún están para ser
llevado a cabo. Dado que los modelos de primates no humanos de infección por filovirus son considerados como
el estándar de oro para los estudios de patogénesis, será importante para definir la contribución del antagonismo
inmune innato y otros determinantes de virulencia propuestos en estos modelos. Teniendo en cuenta que los
filovirus son patógenos zoonóticos que aparentemente no son patógenos en sus reservorios presuntos, sino que
también será importante para entender cómo causadas por filovirus funciones de evasión inmune difieren en
los murciélagos en comparación con los seres humanos. Si las respuestas de los diferentes huéspedes divergen,
será importante para entender la base mecánica de tales diferencias. Por último, queda por determinar si estos
hallazgos pueden ser explotados para el desarrollo terapéutico. La epidemia de África Occidental EBOV ha
reforzado la necesidad de intervenciones médicas efectivas, pero terapéuticos aprobados se carece. Dado el
papel crucial de la VP35 en la virulencia, se esperaría que los fármacos que o bien interrumpir o de bypass los
efectos inhibidores de VP35 en la detección citosólica y restaurar la señalización en las células infectadas RLR
tener un beneficio terapéutico. Del mismo modo, los fármacos que contrarrestan funciones antagonistas eVP24
o mVP40 IFN podrían aumentar el beneficio de los IFN producidos de forma natural o sinergia con el tratamiento
con IFN. Estudios para identificar inhibidores virales de otras funciones celulares, tales como los mecanismos
que regulan la traducción L y las respuestas antioxidantes, también son necesarias, ya que estos serían útiles
como sondas moleculares para estas funciones y como posibles clientes potenciales para el desarrollo antiviral.
La necesidad de mejores terapias y para una mejor comprensión de las enfermedades causadas por filovirus
debe impulsar a continuación delimitación de las funciones innatas filovirus de evasión inmune.
VIRUS ZIKA
RESUMEN:
Virus Zika (ZIKV) es un virus transmitido por artrópodos (arbovirus) en el género Flavivirus de la familia
Flaviviridae. ZIKV fue aislado por primera vez de un primate no humano en 1947 y de los mosquitos en 1948 en
África, y las infecciones en los seres humanos por ZIKV fueron esporádicas durante medio siglo antes de
emerger en el Pacífico y las Américas.
ZIKV normalmente se transmite por la picadura de mosquitos infectados. La presentación clínica de la fiebre
Zika es inespecífica y se pueden confundir con otras enfermedades infecciosas, especialmente las causadas por
arbovirus tales como el dengue y la chikungunya.
La infección por ZIKV se asoció sólo con enfermedad leve antes del brote grande de la Polinesia Francesa en
2013 y 2014, cuando se reportaron complicaciones neurológicas graves, y la aparición en Brasil de un aumento
dramático en las malformaciones congénitas graves (microcefalia) que se sospecha que están asociadas con
ZIKV.
El diagnóstico por Laboratorio de la fiebre Zika se basa en el aislamiento del virus o la detección de ARN
específico ZIKV. El diagnóstico serológico se complica por la reactividad cruzada entre los miembros del género
Flavivirus. La adaptación de ZIKV a un ciclo urbano con seres humanos y vectores domésticos de mosquitos en
áreas tropicales donde el dengue es endémico sugiere que la incidencia de infecciones ZIKV puede ser
subestimada. Existe un alto potencial de emergencia de ZIKV en los centros urbanos en los trópicos que están
infestados de mosquitos vectores competentes, tales como Aedes aegypti y Aedes albopictus.
Después del primer aislamiento del virus Zika de un mono rhesus, la infección en los seres humanos ZIKV fue
descrita en Nigeria (África) en 1954. Durante medio siglo, 20 infecciones en humanos fueron documentadas y la
mayoría de los datos provienen de las encuestas serológicas del virus de la fiebre amarilla.
El ZIKV fue aislado de varias especies de mosquitos recogidos durante los estudios de arbovirus en África y
durante los estudios de la fiebre en Asia. La notificación de los primeros brotes de la fiebre ZIKA se produjo en
2007 en la isla de Yap en el Pacifico occidental en el Federados del Estado de Micronesia; esto fue seguido por
una epidemia más grande de la Polinesia francesa en el Pacífico Sur en 2013 y 2014, con un estimado de 30.000
infecciones sintomáticas. Estas epidemias fueron seguidas por los brotes más pequeños del Pacífico en 2014 en
Nueva Caledonia, las Islas Cook, y la Isla de Pascua y en 2015 en Vanuatu, las Islas Salomón, Samoa y Fiji. En
2015, ZIKV surgió por primera vez en América (Brasil en marzo) y, a partir de finales de enero de 2016, la
circulación autóctona del ZIKV ha sido reportada en más de 20 países y territorios en Sudamérica, Centroamérica
y América del Norte y el Caribe y un brote se registró en África Occidental (Cabo Verde) en noviembre. La
aparición de ZIKV se asoció con la descripción de las complicaciones neurológicas graves: El síndrome de
Guillain-Barré (GBS) en adultos en la Polinesia Francesa y microcefalia en los recién nacidos en Brasil.
Circulación simultánea de ZIKV con el virus del dengue (DENV) y el virus de Gunya chikun- (CHIKV) se ha
documentado en la Polinesia Francesa y Brasil, pero muy probablemente también ocurre en toda América, Asia,
varias islas del Pacífico, y África, donde DENV y CHIKV son endémicas. Ahora está claro que ZIKV está
siguiendo el camino de DENV y CHIKV, se extiende a todos los países infestados de mosquitos Aedes aegypti
y Aedes albopictus.
ARBOVIRUS CONCEPTOS IMPORTANTES: HISTORIA / DEFINICIÓN / CLASIFICACIÓN:

El término arbovirus, los virus transmitidos por artrópodos, es término para definir los virus que se mantienen
en la naturaleza a través de la transmisión biológica entre un huésped vertebrado susceptible y un artrópodo
hematófago, tal como un mosquito.
Arbovirus se clasificaron en primer lugar según los criterios serológicos (clasificación antigénica). Una nueva
base molecular de la taxonomía se utiliza ahora, y el género Flavivirus se clasifica en los clusters, las especies y
clados. El género Flavivirus se compone de 53 especies de virus colocados en tres grupos: Estratagemas
transmitidas por mosquitos, Virus transmitidos por las garrapatas y los virus con ningún vector conocido. Un
cuarto grupo de virus que sólo se encuentran en los insectos también es probable que se colocará en este género.
Traducción Articulo "Zika Virus” Didier Musso, Duane J. Gubler. CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS - JULY 2016 VOLUME 29 NUMBER 3.
HUÉSPEDES / RESERVORIOS:
La mayoría de los arbovirus causan zoonosis que por lo general dependen de las especies animales no humanos
para el mantenimiento en la naturaleza. Muchas especies animales son reservorios de acogida (anfitrión de una
infección en el que se multiplica el agente infeccioso y desarrolla y en el que el agente es dependiente para la
supervivencia en la naturaleza) de los arbovirus; los seres humanos, con pocas excepciones (DENV, CHIKV, o
VFA) son callejones sin salida o huéspedes accidentales (anfitriones de la cual los agentes infecciosos no se
transmite a otros huéspedes susceptibles). Arbovirus tales como DENV se han adaptado completamente a los
seres humanos y pueden ser mantenidos en los grandes centros urbanos tropicales en un ciclo de transmisión
mosquito-humano-mosquito que no depende de reservorios no humanos. Sin embargo, las cepas silvestres de
DENV todavía ocurren y pueden infectar a los humanos, lo que sugiere la posibilidad de reaparición de DENV
de ciclos silvestres; mosquitos arbóreas también son capaces de transmitir cepas DENV humanas.
VECTORES Y TRANSMISIÓN:
Un vector de arbovirus se puede definir como un artrópodo que transmite el virus de un vertebrado a otro por
la picadura. El modo más común de transmisión biológica es la infección durante una comida de sangre viremia
y la inyección de saliva infecciosa durante la alimentación de sangre (transmisión horizontal).
La transmisión No vectorial de arbovirus se ha reportado que ocurre directamente entre los vertebrados, de
madre a hijo, nosocomiales, por transfusión, a través del hueso médula u órgano del trasplante y sexual.
APARICIÓN:
En los últimos 40 años, ha habido un resurgimiento de un número de arbovirus conocidos, como el virus del
Nilo Occidental (VNO), DENV y CHIKV. La capacidad de los arbovirus de adaptarse a nuevos vectores puede
tener un impacto importante en la expansión geográfica de los arbovirus. Por ejemplo, DENV, VFA, y CHIKV
se pueden transmitir a través de mosquitos africanos, asiáticos, americanos o asilvestrados, pero se han adaptado
a Aedes aegypti domesticado y Aedes albopictus. Otros factores asociados con la aparición de los arbovirus
incluyen los cambios genéticos para CHIKV, DENV y el virus del Nilo Occidental; cambio climático; uso
incontrolado de los insecticidas; perturbaciones de los sistemas naturales que son con frecuencia antropogénicos;
la expansión de la distribución geográfica de los mosquitos vectores; la adaptación a nuevos huéspedes
voir/amplificación reservorios; el crecimiento global de las poblaciones humanas con la urbanización extensiva;
falta de control de mosquitos efectiva; y el aumento de los viajes. Hemos presentado sólo unos pocos ejemplos
de emergencia arbovirus, por datos adicionales, ver comentarios de emergencia arbovirus, especialmente los
Gubler, Kuno y Chang, Powers, Weaver y col, y Vazilakis.
HISTORIA Y EMERGENCIA DE ZIKV:

El descubrimiento de ZIKV y muchos otros arbovirus fue el resultado de los programas de investigación sobre
la fiebre amarilla, patrocinado por la Fundación Rockefeller de 1914 a 1970. ZIKV fue descubierto en el curso de
un estudio sobre el vector responsable del ciclo de Sylvan VFA en Uganda. Durante un período de 10 años de
1937 a 1947, 10 diferentes virus fueron aislados en el tute Fiebre Amarilla Research Institute, Entebbe, Uganda,
incluyendo 7 nuevos virus: virus del Nilo Occidental y el virus Bwamba en 1937, el virus de Semliki Forest en
1942, el virus Bunyamwera y el virus Ntaya en 1943, y Uganda S del virus y ZIKV en el año 1947. Con la
excepción del virus de Uganda S, todos estos virus fueron nombrados después de los lugares geográficos donde
estaban aislado. Cuatro de estos virus estaban relacionados, que pertenece al género Flavivirus (virus del virus
del Nilo Occidental, Ntaya, virus de Uganda S, y ZIKV). Hay datos que consideran capaz la seroprevalencia de
ZIKV en África, pero debido a la gran cantidad de flavivirus en esa región y la amplia reactividad cruzada entre
los virus de este género, los datos son difíciles de interpretar. El hecho de que estos virus fueron descubiertos en
Uganda no refleja necesariamente el origen de los virus sino que indica las áreas en Uganda donde se realizaron
los estudios de fiebre amarilla.
DESCUBRIMIENTO:
En abril de 1947, seis plataformas centinela que contienen los monos rhesus fueron colocados en jaulas en el
dosel del bosque de Zika de Uganda. El 18 de abril, la temperatura de uno de los monos rhesus enjaulados (No.
° 766) fue de 39,7°C. Una muestra de sangre fue tomada de ese mono en el tercer día de la fiebre y fué inyectada
por vía intracerebral e intraperitoneal en ratones suizos y por vía subcutánea en otro mono rhesus (No. 771).
Todos los ratones inoculados intracerebralmente mostraron signos de enfermedad en el día 10 después de la
inoculación, y un agente transmisible filtrable se aisló a partir de los cerebros de los ratones enfermos. Durante
el período de observación, el mono No. 766 no mostró ninguna anomalía distinta de la pirexia y el mono No.
771 no mostró ni una temperatura corporal elevada ni ninguna otra anormalidad. El agente aislado del mono
No. 766 fue referido como ZIKV (la cepa ZIKV 766). Este agente fue neutralizado por el suero de la fase
convaleciente tomado de mono No. 766 1 mes después del episodio febril y por el suero tomado de mono no.
771 35 días después de la inoculación. Muestras de suero recogidas de preinfección de estos monos no
neutralizan la cepa ZIKV 766.
En enero de 1948, se recogieron los mosquitos en el bosque Zika en un intento de aislar VFA. Se recogieron
Ochenta y seis mosquitos Aedes africanus y los ratones fueron inoculados con el filtrado de piscinas Seitz de
estos mosquitos. Un ratón murió el día 6 después de la inoculación, y uno parecía enfermo en el día 14. El virus
aislado de Ae. africanus fue designado ZIKV (cepa E/1). La porción restante del filtrado Seitz se inoculó por vía
subcutánea en monos rhesus No. 758. Este mono se mantuvo asintomático, pero dos ratones con inoculación
intracerebral de sangre tomada de este mono, uno murió y otro se enfermó; Se aisló ZIKV (cepa 758) de su suero.
El mono rhesus No. 758 tenía anticuerpos neutralizantes desarrollados al agente aislado de su suero, a la cepa
del virus aislado de Ae. africanus (ZIKV cepa E/1) y para la cepa aislada de mono rhesus No. 766 (cepa ZIKV
766), pruebas de neutralización cruzada (NT) mostraron que ZIKV era diferente de VFA, DENV, y el virus de la
encefalomielitis de Theiler; La neutralización cruzada con ZIKV y los antisueros de otros virus neurotróficos no
mostró una relación. Las reacciones cruzadas llevadas a cabo por fijación del complemento (CF) confirmaron
que ZIKV era un virus distinto.
El primer aislamiento ZIKV humano procedía de una de una mujer de Nigeria de 10 años de edad en 1954. ZIKV
se aisló en ratones inoculados con el suero de la paciente. La Interpretación de la presentación clínica de la
paciente fue difícil debido a que la sangre de la paciente también contenía numerosos parásitos de malaria. Los
otros dos casos de infección humana por ZIKV fueron reportados en 1954 en Nigeria y fueron confirmados por
un aumento en suero de anticuerpos neutralizantes. Fuera de África, ZIKV fue aislado por primera vez de los
mosquitos (Ae. aegypti) en 1969 en Malasia; Posteriormente, las primeras infecciones humanas fueron
reportadas en el centro de Java, Indonesia, en 1977.
ZIKV ENCUESTAS SEROLÓGICAS EN LA DÉCADA DE 1950 EN ÁFRICA Y ASIA:

Las encuestas serológicas para arbovirus se llevaron a cabo mediante el uso de una prueba de inhibición de la
hemaglutinación (HI), una prueba de CF, una NT, una prueba de protección de ratón, un ensayo de
hemaglutinación y una ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). La prueba HI descrito por Clarke
y Casals ha sido la más empleada extensivamente.
La Interpretación de los resultados serológicos de Flavivirus es difícil debido a reacciones cruzadas dentro de
este grupo de arbovirus no fueron bien caracterizadas, cuando se realizaron las primeras pruebas serológicas.
Se observaron resultados incompatibles cuando los sueros fueron analizados por diferentes métodos e incluso
cuando se usó el mismo método. Algunos estudios informaron resultados sólo para "grupo B de arbovirus," pero
los resultados para ZIKV no estaban disponibles. ZIKV no era siempre incluida en el panel de antígenos de la
prueba. Por ejemplo, varios estudios de ambos sueros humanos y animales en Sudáfrica incluyeron sólo los
datos serológicos para el virus Spondweni (SPOV), la más cercana a Flavivirus ZIKV; No se encontraron
muestras positivas. Debido a las reacciones cruzadas dentro del género Flavivirus, reacciones positivas para
SPOV podría haber sido la consecuencia de reacciones cruzadas con ZIKV u otro Flavivirus. Sin embargo,
aunque los datos deben interpretarse con precaución, las pruebas serológicas sugieren que ZIKV es endémica
de África (Este, Centro, Oeste y Sur) y varios países de Asia. Estos datos globales se ven confirmados por el
aislamiento de ZIKV de vectores y hospedadores vertebrados en la mayoría de estos países. Los resultados
detallados de las encuestas serológicas ZIKV de los seres humanos se presentan en la Tabla 1. África, Asia,
América y los países del Pacífico en la que se han detectado cepas ZIKV o anticuerpos ZIKV en los seres
humanos, animales, o vectores se muestran en la Fig. 1 a 4, respectivamente.
APARICIÓN DE ZIKV EN EL PACÍFICO:
2007: Estado Yap: El Estado Yap es uno de los cuatro estados en los Estados Federados de Micronesia, situado
en el Pacífico occidental. La población del Estado de Yap es de aproximadamente 7.500 (datos del censo de 2000).
En abril y mayo de 2007, los médicos locales informaron de un brote de "enfermedad similar al dengue." Se
sospechaba de un brote de dengue, ya que este virus había ocurrido previamente en Yap Estado en 1995 y 2004.
Tres pacientes dieron positivo para DENV con pruebas comerciales rápidas para inmunoglobulina M (IgM),
pero los médicos tenían la impresión de que la enfermedad era diferente de la fiebre del dengue, ya que, además
de la erupción y artralgias, que son comunes en el dengue, algunos pacientes también informaron de la fiebre
solamente subjetiva y conjuntivitis. Muestras de suero de fase aguda recogidos de 71 pacientes fueron enviados
al Laboratorio para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) de Arbovirus para Diagnóstico y Referencia
en Fort Collins, CO, EE.UU. ARN de ZIKV se detectó en 10 muestras (14,1%). Las investigaciones de laboratorio
incluyen ELISA para anticuerpos IgM a ZIKV, se determinaron títulos de anticuerpos neutralizantes, y la
detección de ARN específico por una transcriptasa inversa por medio de PCR de muestras de fase aguda.
Ciento ochenta y cinco casos de sospecha de fiebre Zika (Síntomas de fiebre Zika sin confirmación de laboratorio)
fueron investigadas; 49 (26,5%) fueron confirmados (casos sospechosos con confirmación de laboratorio), 59
(31,9%) eran probables (casos con resultados de laboratorio equívocos sospechosos) y 72 (38,9%) se mantuvo la
sospecha de fiebre Zika. El ARN ZIKV se detectó en 15 (33,3%) de las 45 muestras de suero recogidas de los
pacientes antes del día 10 después de la puesta en sitio de la enfermedad. Se realizó una prueba serológica de
173 hogares seleccionados; 414/557 (74,3%) tuvieron anticuerpos IgM contra ZIKV y 156 (37,7%) de ellos fueron
sintomáticos. Sin embargo, el 18,9% de los pacientes sin anticuerpos IgM detectables a ZIKV también reportaron
síntomas compatibles con la fiebre Zika. ZIKV no se aisló de ninguno de los pacientes.
Se estima que 5.005 (72,6%) de los 6.892 residentes mayores de 3 años se infectaron con ZIKV, y se estima que
919 o el 18,4% (95% intervalo de confianza [IC], 480 a 1.357) de los pacientes infectados tenían una enfermedad
clínica que probablemente podría atribuirse a una infección por ZIKV. El riesgo relativo de los hombres frente a
las mujeres fue de 1,1 (IC del 95%, 1,0 a 1.2). La tasa de ataque clínico de la fiebre Zika fue mayor en mujeres y
personas de edad avanzada, pero la prevalencia de anticuerpos específicos IgM fue mayor en los hombres (riesgo
relativo, 1,1) y no varió significativamente entre los grupos de edad. No hay factores de riesgo conductuales o
ambientales asociados con la infección por ZIKV. La duración del brote fue de aproximadamente 3 meses. Se
desconoce el origen de la ZIKV que causó la epidemia del Estado de Yap, pero la introducción de una persona
con viremia de las Filipinas se sospecha como causa debido a evidencia de infecciones por ZIKV en los seres
humanos en ese país y el intercambio entre los viajes frecuentes entre el Estado Yap y los filipinos. Se especula
que una nueva cepa de ZIKV con mayor aptitud y potencial epidémico ha surgido a causa de esta epidemia, de
la misma manera que las cepas epidémicas de DENV han surgido en las últimas décadas. Esta fue la primera
detección de ZIKV fuera de Asia y África y el primer gran brote por ZIKV reportado. Antes de este brote, se
habían reportado sólo 14 infecciones humanas. Este brote subrayó el potencial de ZIKV como un arbovirus de
reciente aparición.
2013: Polinesia Francesa: La Polinesia Francesa es un territorio de ultramar francés en el Pacífico Sur. La
población es de aproximadamente 270.000 (2012 censo) que viven en 67 islas distribuidas en 5 archipiélagos. La
Polinesia francesa es tropical, con una estación seca (mayo a octubre) y una estación lluviosa (noviembre a abril).
Hasta 2013, DENV fue el único arbovirus detectados en la Polinesia Francesa, causando múltiples focos desde
la década de 1960. Sin embargo, un estudio serológico retrospectivo de muestras de suero recogidas desde 2011
hasta 2013 apoyó la existencia de circulación silenciosa autóctona del virus del río Ross (RRV).
En octubre de 2013, los pacientes de la misma familia presentaron una "enfermedad similar al dengue" con fiebre
baja (38 ° C), astenia, artralgias muñeca y los dedos, dolor de cabeza y erupción cutánea; Dos de ellos tenían
conjuntivitis y uno tenía los tobillos hinchados y las aftas. Los pacientes dieron negativo para DENV, CHIKV, y
VNO por RT-PCR específica. Debido a la circulación más allá de ZIKV en el Pacífico, que también se ensayaron
para ZIKV, pero los resultados de RT-PCR fueron equívocos. Dos semanas más tarde (semana 43), otro paciente
de informes síntomas similares dio positivo por un RT- PCR específica para ZIKV; los resultados fueron
confirmados por secuenciación del ARN de la región codificante de la proteína prM/E. Al mismo tiempo, el
Ministerio de Salud de la Polinesia francesa informó de un aumento en los pacientes que visitan a los médicos
de atención primaria con síndrome similar al dengue y erupción cutánea. En la semana 51, se registraron un
estimado de 19.000 casos sospechosos; 294/584 eran positivos por una prueba de RT-PCR específica para ZIKV.
El Instituto Louis Malardé (Instituto de Salud e Investigación de Tahití, Francés Polinesia) hizo una prueba en
855 pacientes que presentaban síntomas de fiebre Zika (1.067 muestras) para ZIKV ARN; 392 fueron positivos.
La duración del brote fue de alrededor de 21 semanas, con un pico en la semana 9 de 2014, con una estimación
de 3.500 consultas por fiebre Zika (Todos los archipiélagos de la Polinesia Francesa se vieron afectados). Al final
del brote, el número estimado de casos de fiebre Zika fue de 30.000 (el 11,5% de la población) la magnitud del
brote fue probablemente debido al bajo nivel de inmunidad preexistente a ZIKV en la población y la alta
densidad de vectores mosquitos competentes sin embargo, el número total de infecciones sigue siendo
desconocido porque la mayoría de los pacientes con fiebre Zika leve no buscan atención médica y había
probablemente muchos pacientes asintomáticos.
Severas complicaciones neurológicas y la no-transmisión a través de vectores fueron descritas en un pequeño
porcentaje de los casos. Una prueba serológica de todos los grupos de edad se realizan después del estallido y
sugirió una tasa de infección del 50 al 66%. El origen del ZIKV en la Polinesia Francesa es desconocido, aunque
estrechamente relacionado con las cepas aisladas en el Estado Yap en 2007 y en Camboya en 2010. Durante y
después del brote de la Polinesia Francesa, ZIKV se extendió rápidamente a otras islas del Pacífico (Fig. 4).
2014: Nueva Caledonia, Islas Cook, y la isla de Pascua: Nueva Caledonia, otro territorio francés de ultramar en
el Pacífico Sur, sólo tenía transmisión de los arbovirus DENV y CHIKV antes de la introducción de ZIKV. Se
reportaron tres casos de fiebre Zika en Nueva Caledonia en pacientes que regresan de la Polinesia francesa en el
final de noviembre de 2013. A mediados de enero de 2014, 26 casos importados desde Polinesia Francesa habían
sido confirmados y se documentó la primera transmisión autóctona. Un brote de ZIKV se declaró en febrero, y
para el final del mes de agosto, se habían notificado unos 1.400 casos confirmados, incluyendo 35 casos
importados (32 de la Polinesia francesa, 2 de Vanuatu y 1 de las Islas Cook). ZIKV era todavía circulante en este
país en 2015, con 137 casos confirmados reportados en agosto.
La duración del brote fue de 29 semanas, con un pico en la semana 14. La presentación clínica de ZIKV en Nueva
Caledonia fue similar a la observada en la Polinesia Francesa.
Curiosamente, se informó de dos coinfecciones (DENV y ZIKV) durante la epidemia del Nueva Caledonia, y
ambos pacientes se recuperaron después un curso clínico leve. En comparación de la Ploinesia Francesa y Nueva
Caledonia: El número de casos confirmados de infección por ZIKV en Nueva Caledonia era 1.400 o
aproximadamente el 0,8% de la población, frente al 11,5% de la población de la Polinesia Francesa. Varios
mecanismos pueden explicar la diferencia en los perfiles epidemiológicos: Diferentes poblaciones
(principalmente polinesios, europeos y chinos en la Polinesia Francesa y melanesia Europea y en Nueva
Caledonia), mosquitos diferentes (Ae aegypti y Aedes polynesiensis en la Polinesia y francesa y Ae. aegypti en
Nueva Caledonia), y diferentes climas (falta de una temporada fría en la Polinesia francesa, estación fría en
Nueva Caledonia), diferentes estrategias de control de vectores, y un cambio en el potencial epidémico de
virus. Se observó la misma diferencia en los brotes de chikungunya que se produjeron en Nueva Caledonia, en
2011 (33 casos autóctonos), 2013 (30 casos autóctonos), y 2014 (2 autóctona y 27 casos importados) y en la
Polinesia Francesa en 2014 y 2015 (66.000 casos o alrededor del 25% de la población). Los perfiles de brotes no
estaban relacionados con el tamaño de la población (alrededor de 270.000 habitantes para ambos países) ni la
inmunidad de fondo (ambos eran ive nacional de ZIKV). Sin embargo, la posibilidad de cambios microgenéticos
causando cambios fenotípicos, tales como los que se producen con dengue no pueden ser excluidos, y se ha
informado de microevolución de ZIKV durante los brotes.
Un brote de ZIKV fue declarado en de marzo de 2014 en las Islas Cook después de la confirmación de laboratorio
de 18 casos por el Instituto Louis Malardé, Polinesia Francesa. Era un pequeño brote, con sólo 905 casos
reportados, de los cuales 49 fueron confirmados como infecciones ZIKV. El primer caso fue el de un viajero que
regresa desde la Polinesia Francesa. En las Islas Cook, DENV se endémico.
El Ministerio de Salud de Chile confirmó el primer caso autóctono de infección por ZIKV en la isla de Pascua el
28 de enero del 2014 y a principios de marzo, se informó de 40 casos sospechosos. Cincuenta casos fueron
finalmente confirmados por el Instituto de Salud Pública de Chile. Se sugirió que ZIKV se introdujo a la Isla de
Pascua durante el Festival Tapati anual, que atrajo a gente de otras islas del Pacífico, especialmente Polinesia
francesa, donde un brote ZIKV estaba en curso. Epidemias de dengue ocurrieron en la Isla de Pascua en 2000 y
2002.
2015: Vanuatu, Islas Salomón, Samoa y Fiji: Muy pocos datos están disponibles a partir de Vanuatu. Un número
indeterminado de casos confirmados de infección por ZIKV fueron reportados por los funcionarios de salud y
por el Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades (ECDC) en las semanas después de
ciclones tropicales Pam pasados a través de Vanuatu en marzo de 2015. La circulación de ZIKV en Vanuatu fue
confirmada por la exportación de tres casos a partir de ahí, uno de Nueva Zelanda y dos a Nueva Caledonia. La
fiebre Zika se confirmó en las Islas Salomón en marzo, con 310 casos reportados hasta la fecha. En Samoa y Fiji,
se ha reportado la circulación de ZIKV pero el número de casos no está disponible. DENV es endémica en todos
estos países.
Debido a que los síntomas clínicos de fiebre Zika se superponen con las de las infecciones de DENV y CHIKV,
es probable que la transmisión de ZIKV continúe y sin ser detectada en las islas del Pacífico.
Aparición de ZIKV en las Américas:

ZIKV es una nueva amenaza para las Américas. Las agrupaciones de "enfermedades exantemáticas" se ha
informado de forma retrospectiva en Brasil desde finales de 2014 y desde febrero de 2015, un brote de la
"enfermedad exantemática" ha afectado a miles de pacientes en el noreste de Brasil, principalmente en Bahía,
Maranhão, Pernambuco, Rio Grande do Norte, Sergipe y Paraíba. En marzo, las muestras de suero obtenidas de
pacientes con un diagnóstico presuntivo de enfermedad viral aguda en el Hospital de Santa Helena en Camaraçi,
Bahía, Brasil, se analizaron en la Universidad Federal de Bahía y en el Laboratorio de Virología Molecular de la
Instituto Carlos Chagas, Instituto Oswaldo Cruz, Estado de Pan-ara, Brasil. Las alertas fueron emitidas por el
Ministerio de Salud de Brasil y la Organización Panamericana de la Salud (OPS) y el 15 de mayo, la primera
fiebre Zika autóctona se confirmó en un paciente de Bahía. A partir de principios de diciembre de 2015, 18
estados de Brasil han confirmado la transmisión del virus autóctono en las regiones norte, noreste, sureste,
centro-oeste y sur: Alagoas (173-175), Bahía, Ceará, Marañón, Mato Grosso, Pará, Paraiba, Paraná, Pernambuco,
Piauí, Rio Grande do Norte, Río de Janeiro, Roraima, Sao Paulo, Espíritu Santo, Amazonas, Rondonia y
Tocantins.
Sin embargo, ZIKV probablemente ya había circulado en otros estados, pero aún no se había detectado. A finales
de diciembre de 2015, el número estimado de casos sospechosos de infección ZIKV osciló entre 440.000 a
1.300.000.
Muchos arbovirus son endémicos de Brasil. Los cuatro serotipos de DENV circulan y afectan a todas las regiones
de Brasil, se registraron más de 1 millón de casos de dengue cada año entre 2009 y 2012 y se reportaron 2,3
millones de casos en 2013.
VFA, Encefalitis de San Luis, virus de Mayaro, y el virus Oropouche también circulan en algunas partes de
Brasil. Cepas de pertenecientes a Asia y al Este, Centro y Sur de África han circulado en Brasil desde septiembre
de 2014.
El potencial de la emergencia de ZIKV en Brasil fue muy bueno, porque Ae. aegypti y Ae. albopictus tienen una
amplia distribución: Ae. aegypti se dispersa en Brasil, especialmente en las regiones del norte, noreste y centro
oriental, pero las poblaciones de Ae. albopictus son mayores en las zonas subtropicales, especialmente en el sur
de Brasil.
Primero se sugirió que ZIKV fué introducido a Brasil durante el torneo de fútbol de la Copa del Mundo en 2014,
pero los equipos de los países del Pacífico con circulación continua de ZIKV no participaron en esa competencia.
En 2014, sin embargo, Brasil también acogió pionship la primavera canoa Mundial de la cámara de Río de Janeiro
con la participación de cuatro países del Pacífico en el que circulaba ZIKV (Polinesia Francesa, Nueva Caledonia,
las Islas Cook, y la isla de Pascua). Estudios filogenéticos sugieren que ZIKV puede haber sido introducida a
Brasil durante ese evento deportivo. Brasil será sede de los Juegos Olímpicos y Paralímpicos de verano en Río
de Janeiro en agosto de 2016. Con cerca de 500.000 personas que se espera para visitar Brasil para la competencia,
habrá un mayor riesgo de ZIKV extendido por todo el mundo por aquellos viajeros.
En octubre de 2015, las infecciones por ZIKV fueron confirmados en Colombia en el estado de Bolívar y
posteriormente se extendió a otros estados, con una estimación de unos 14.000 casos de principios de enero de
2016. A finales de 2015, se informó de la circulación ZIKV autóctona en otros 12 países y territorios de las
Américas y el Caribe: Surinam, Venezuela, Guatemala, Honduras, México, Paraguay, Panamá, Guayana
francesa, El Salvador Haití, Puerto Rico, y el Caribe francés (Martinica). En enero de 2016, ZIKV también se
detectó en Bolivia, Nicaragua, Guyana y Ecuador en América del Sur y en Barbados, la República Dominicana,
Guadalupe y las Islas Vírgenes de Estados Unidos en el Caribe. ZIKV probablemente ya está circulando en otros
países de América, pero no se ha detectado debido a un mal diagnóstico con otros arbovirus y la falta de
instalaciones de laboratorio. Este informe se refiere a la extensión geográfica de ZIKV sólo a través de finales de
enero de 2016, pero la propagación todavía está en curso.
Reemergencia de ZIKV en África:

Hasta 2015, sólo se reportaron infecciones esporádicas por ZIKV en África. En noviembre de 2015; Sin embargo,
la cepa epidémica de ZIKV ha regresado a su origen geográfico de su descubrimiento (África), cuando el
Ministerio de Salud de Cabo Verde informó de un brote ZIKV. 17 de las 64 muestras de suero que se enviaron
al Instituto Pasteur de Dakar, Senegal, dieron positivas para ZIKV y negativo para CHIKV y DENV. Cerca de
5.000 casos sospechosos fueron reportados entre septiembre y diciembre de 2015.
Cabo Verde está cerca de Senegal, donde ZIKV es endémica, pero es probable que el brote de Cabo Verde esté
relacionado con la industria del turismo en la isla, sobre todo porque muchos brasileños viajan regularmente a
Cabo Verde para las vacaciones. Es de destacar que la isla está infestada de Ae. aegypti y que un brote de DENV
ocurrió allí en 2009, con más de 17.000 casos reportados.
Casos importados de fiebre Zika y riesgo de diseminación en zonas con mosquitos Aedes competentes:
Los casos importados de fiebre Zika se han reportado en los viajeros que vuelven de las zonas endémicas/con
epidemia de fiebre Zika (Fig. 1 a 4). Estas importaciones aumentan el riesgo de difusión de ZIKV a las zonas
donde los posibles vectores competentes están presentes, especialmente Ae. aegypti y Ae. albopictus.
Europa: El primer caso importado de fiebre Zika en Europa se informó en un viajero alemán infectado en
Tailandia en noviembre de 2013. Según los informes de otros casos alemanes fueron importadas de Borneo de
Malasia en septiembre de 2014 y de Haití en diciembre de 2015. Ae. albopictus tiene una distribución limitada
en Alemania y Ae. aegypti no está presente. Tres infecciones por ZIKV importados desde la Polinesia Francesa
han sido reportados en Francia, la primera en noviembre de 2013; los datos no están disponibles para los otros
dos casos. Ae. albopictus se detectó por primera vez en Francia en 2004; que ahora está bien establecido en la
parte sur del país, donde era responsable de la transmisión local del dengue y Chikungunya. Ae. aegypti no está
presente en Francia continental.
Como ZIKV ahora es endémica de las islas del Caribe francesas de Martinica, Guadalupe y San Martín y Guyana
en América del Sur, las introducciones están ocurriendo en Francia continental, con un riesgo de transmisión
autóctona si se producen durante las introducciones la temporada de calor (cuando Ae. albopictus circula en
Francia). Sin embargo, no se esperan grandes brotes.
Tres infecciones ZIKV importadas han sido reportadas en Italia, dos de la Polinesia francesa en enero de 2014 y
una de Brasil en marzo de 2015. El potencial de brotes de arbovirus en Italia fue demostrado por el brote CHIKV
en la provincia de Rávena en 2007. Esa región también ha experimentado brotes de virus del Nilo Occidental.
Ae. albopictus se detectó por primera vez en Italia en 1990 e Italia ahora es el país europeo más fuertemente
infestada de esta especie.
La infección por ZIKV se informó en un viajero noruego infectado durante un viaje de 14 días a la Polinesia
francesa en diciembre de 2013 y en Holanda los viajeros que regresaron de Surinam en 2015, pero ambos países
están libres de Ae. aegypti y Ae. Albopictus.
Otros casos importados de ZIKV se han reportado en Dinamarca, Finlandia, Austria, Suiza, Israel, España,
Irlanda, Suecia, Inglaterra y Portugal. El mayor riesgo de transmisión local se encuentra en España, que está
infestado de Ae. albopictus.
Los países tropicales y subtropicales europeos de ultramar y territorios infestados con Ae. albopictus, Ae.
aegypti y/u otras especies de mosquitos Aedes en el Mediterráneo, el Océano Atlántico, el Caribe, América del
Sur, y el Océano Índico se encuentran en alto riesgo de infección debido a ZIKV, DENV y/o CHIKV ya son
endémicas de la mayoría de estos las zonas.
Américas: En 2007, un médico voluntario visitó el Estado Yap durante el brote y desarrolló síntomas de la
infección y los anticuerpos ZIKV para ZIKV fueron detectados después de que esa persona regresó a los Estados
Unidos. Dos científicos estadounidenses desarrollaron fiebre Zika en Colorado unos pocos días después de ser
infectados mientras realizaban un proyecto de muestreo de mosquitos en el sureste de Senegal en agosto de
2008, un caso importado de la Polinesia francesa ha sido reportado en Texas y otro ha sido reportado en la ciudad
de Nueva York; otros casos importados han sido reportados en Arkansas, Florida, Hawai, Illinois, Nueva York,
Texas y Virginia. El riesgo de transmisión secundaria es mayor en estados como Texas y Florida, donde tanto
Ae. albopictus y Ae. aegypti están presentes y casos autóctonos de dengue nous y/o Chikungunya han ocurrido.
Lo que se conoce es que Hawai no informó ni infecciones autóctonas por ZIKV importados durante el brote de
la Polinesia francesa, a pesar de la posible introducción de ZIKV a causa de vuelos semanales entre Tahití
(Polinesia Francesa) y Hawai, donde Ae. albopictus está presente y causó un pequeño brote de DENV en 2001.
La infección por ZIKV se informó en un viajero canadiense que regresaba de Tailandia en febrero de 2013. Ae.
albopictus raras ocasiones se ha detectado en la costa oeste de Canadá.
Chile no reportó ningún caso de ZIKV importado de la isla de Pascua durante el brote de allí en 2015, pero uno
de los casos fue importado de Colombia en diciembre de 2015.
Asia: La Fiebre Zika se informó en un viajero japonés que volvía de Tailandia en agosto de 2014, aunque el
diagnóstico se basa en la serología única, lo que sugiere una posible reacción cruzada con DENV. Otros dos
casos, tanto confirmados por RT-PCR, se registraron después de un viaje a la Polinesia francesa en diciembre de
2013 y enero de 2014. Japón experimentó Brotes de dengue durante la Segunda Guerra Mundial, pero cualquier
introducción ahora probablemente permanecerá focal, así como el reciente brote de dengue en Tokio que fue
causado por Ae. albopictus. ZIKV es endémica en muchos países de Asia, y que están en riesgo de brotes ZIKV.
Pacífico: Cuarenta y cinco infecciones ZIKV se reportaron en 2014 en Nueva Zelanda, 43 de los cuales implicó
un antecedente de viaje a las Islas Cook, donde un brote ZIKV estaba en curso; uno de los casos fue importado
de Vanuatu. Infecciones por arbovirus autóctonas nunca han sido reportadas en los seres humanos en Nueva
Zelanda. Ae. bopictus y Ae. aegypti no son endémicas de ese país. Se ha sugerido que Aedes notoscriptus, que
es un vector competente de CHIKV y un vector de RRV (alfavirus) en Australia, podrían ser un vector potencial
de ZIKV en Nueva Zelanda. Este mosquito está presente en la provincia de Wellington. Ae. notoscriptus es
también un competente vector experimental de DENV y encefalitis japonesa litis virus.
En 2007, se registraron dos casos de fiebre Zika importados desde Yap Estado en Guam (Pacífico Occidental);
esos casos no fueron confirmados. El último foco de DENV en Guam producido en 1944, antes de Ae. aegypti
fue eliminado. En abril de 1995, una encuesta entomológica no encontró Ae. aegypti en la tierra, pero los
mosquitos Ae. albopictus eran abundantes.
Infecciones ZIKV se han reportado en Australia en viajeros que regresan de Jakarta y Bali (Indonesia) en 2013 y
2015, respectivamente, y las Islas Cook en 2014 y 2015. El paciente Bali confirmó el desarrollo de fiebre Zika 7
días después de la mordedura de un mono, pero el modo de contaminación no fue confirmada por haber sido
expuesto a los mosquitos. Un total de 12 casos importados fueron reportados en junio de 2014. El riesgo de
aparición de ZIKV en Australia depende de la región. Siete de los 12 casos importados se registraron en
Queensland, donde Ae. aegypti se encuentra (Queensland y estrecho de Torres) y da cuenta de las regulares
salidas de DENV. Existe la preocupación de que Ae. albopictus, que ya está presente en el estrecho de Torres,
puede quedar establecida en la parte continental de Australia.
La carga de morbilidad por infecciones ZIKV:

Una serie de factores puede contribuir a una subestimación de la carga de enfermedad de la fiebre Zika. La
Confirmación virológica mediante el aislamiento del ZIKV o su ARN a partir de los seres humanos, vectores o
huéspedes se limita a los países, el acceso a la cultura de células y/o tecnologías moleculares. Muchos de los
países con riesgo de infección por ZIKV carecen de instalaciones de laboratorio adecuadas para llevar a cabo la
detección de ZIKV. Cuando las herramientas de laboratorio no están disponibles a nivel local, las muestras deben
ser enviadas a un laboratorio de referencia, pero el envío de muestras congeladas en hielo seco desde áreas
remotas es a menudo difícil. Incluso si las herramientas moleculares están disponibles, ZIKV no está en la lista
de los arbovirus probados rutinariamente para eso. ZIKV generalmente causa una enfermedad leve o infecciones
asintomáticas, y los pacientes pueden no buscar atención médica. Además, la enfermedad se produce en los
países donde las personas no tienen o tienen poco acceso a los servicios médicos o en los que se carece de
instalaciones médicas. Sólo recientemente, siete casos de infección aguda por ZIKV residentes de provincias
diferentes de Tailandia fueron confirmados por pruebas moleculares o serología, lo que sugiere que ZIKV está
muy extendida en Tailandia. Antes de ese informe, se reportaron casos importados solamente en viajeros que
regresaron de Tailandia. En junio de 2015, un caso de fiebre Zika importado de las Maldivas se informaron en
Finlandia, lo que sugiere que ZIKV ha circulado en silencio en ese país turístico.
La incidencia de la fiebre Zika también puede ser sobreestimada. Pueden ocurrir resultados de pruebas
serológicas y moleculares que den falsos positivos. Reacciones cruzadas con otros flavivirus pueden
sobreestimar la prevalencia de infecciones por ZIKV en áreas donde los flavivirus son endémicos.
A nivel mundial, sin embargo, la incidencia verdadera, la prevalencia y la distribución geográfica de ZIKV son
probablemente subestimadas. En el Pacífico, algunos países informan de casos de "fiebre aguda y rash", pero
estas infecciones no se investigan y los patógenos no son identificados. En Brasil, las autoridades sanitarias
informaron inicialmente un brote de 6.000 casos de "enfermedad exantemática," pero ZIKV se detectó en sólo
unos pocos pacientes, por lo que el número de infecciones real es desconocido. En junio de 2015, el gobierno
reportó 40.000 casos de infección con 24.000 casos sospechosos de fiebre Zika, pero en ausencia de pruebas de
laboratorio de rutina, el verdadero número de infecciones se desconoce. Al igual que el dengue en el Pacífico y
las Américas, se piensa que ZIKV circula silenciosamente en algunas áreas sin ser detectado. La situación es
ciertamente la misma en países de Asia y África.
CLASIFICACIÓN Y FILOGENIA DE ZIKV:

ZIKV se coloca en el grupo de Flavivirus transmitidos por mosquitos clado X, junto con SPOV. Estos resultados,
basados en la secuenciación parcial del gen de la proteína no estructural 5 (NS5), se confirmaron por
secuenciación de la región codificante completa del gen que codifica NS5. El genoma completo de ZIKV (ZIKV
la cepa RM 766 prototipo) fue secuenciado en su totalidad por primera vez en 2007.
Las estructuras del genoma de la cepa 766 ZIKV MR prototipo y la Polinesia Francesa H/PF/2013 cepa se
detallan en la tabla 2. ZIKV, como otros flavivirus, es un virus de ARN monocatenario, de sentido positivo, con
un genoma de 10.794 kb con dos regiones no codificantes flank- (5 = NCR y 3 = NCR). El marco de lectura
abierto (ORF) codifica una poliproteína con tres proteínas estructurales, es decir, la Cápside (C),
premembrana/membrana (PrM) y la envoltura (E), y siete proteínas no estructurales, NS1, NS2A, NS2B, NS3,
NS4A, NS4B y NS5.
La cepa 2007 Yap, la Polinesia francesa H/PF/2013 cepa epidémica, y tres cepas de ZIKV desde Senegal tenían
un motivo de glicosilación en la posición 154 de la envoltura. Este sitio de glicosilación se ha asociado con un
aumento en la virulencia
Se ha sugerido, pero no se ha demostrado que la cepa ZIKA MR 766 prototipo perdió este motivo de
glucosilación en los pasajes de cerebro de ratón extensas. La evidencia de los cambios de paso asociada en
potenciales sitios de glicosilación se obtuvo mediante secuenciación de prototipos de cepas ZIKV MR 766 con
diferentes historias de paso. La pérdida de este motivo de glicosilación por WNV o el virus Kunjin después de
varios pasajes también ha sido reportada.
El primer estudio filogenético de ZIKV se llevó a cabo por Lan-Ciotti después del estallido del Estado Yap. La
secuenciación de la región codificante completa del gen que codifica NS5-reveló tres linajes diferentes ZIKV o
subclados: África Oriental (cepa prototipo Uganda), África Occidental (Senegal cepas) y de Asia (ZIKV 2007
cepa Yap). El linaje asiático divergieron de un ancestro común que se movía en el sudeste de Asia y el Pacífico
(135).
Sobre la base de las secuencias del genoma completo de los ORFs, se han descrito dos principales linajes ZIKV,
africanos (Nigeria, Senegal, Uganda y cepas) y asiáticos (Malasia 1966, Yap Estado 2007, y Camboya 2010), lo
que sugiere que ZIKV se introdujo en Yap Estado del sudeste de Asia y que ha ZIKV circulado en el sudeste
asiático, al menos desde la década de 1960.
Faye et al. Secuenció los genes que codifican E y NS5 de 43 cepas de ZIKV aisladas en 1947-2007 en África, Asia
y Oceanía. Este estudio filogenético sugiere que las cepas africanas se organizaron en dos grupos, el prototipo
cepa clúster Uganda ZIKV MR 766 y el cúmulo de Nigeria; la cepas ZIKV 2007 Micronesia y Malasia
constituyeron el clado de Asia. Los virus aislados en Costa de Marfil y Senegal se encuentran en los grupos de
africanos, lo que sugiere que las cepas pertenecientes a ambos grupos cocirculan en África Occidental. Los
autores sugirieron que ZIKV emergió en Uganda (África Oriental) alrededor de 1920 y se trasladó a África
Occidental. Dos introducciones independientes de África oriental a África Occidental se produjeron, el primero
de Uganda a Costa de Marfil y Senegal alrededor de 1935 a 1940 en relación con el clúster cepa prototipo MR
766 y el segundo de Uganda a Nigeria y África Central hacia 1935, con la consiguiente dispersión de gal
senegalesa. Los virus de la Costa de Marfil y Burkina Faso fueron relacionados con el clúster de Nigeria. ZIKV
probablemente se trasladó a Asia en la década de 1940 y luego se extendió por toda la región, formando la cepa
asiática. Los resultados corroboraron la existencia de los linajes asiáticos y africanos. Esto fue confirmado por
Grard et al., Que secuenció los genes que codificaban el E- y NS3.
Faye et al. Sugirió que ZIKV potencialmente experimentó varios eventos de recombinación en la naturaleza. Sin
embargo, la recombinación en los miembros del género Flavivirus no se ha demostrado en la naturaleza o
experimentalmente; recombinaciones sólo se detectaron mediante la utilización de los análisis filogenéticos
computacionalmente exigentes. La evidencia más convincente de la recombinación de Flavivirus se describen
en un serotipo DENV 1 (DEN-1) de un paciente infectado con él en Nueva Caledonia. Estos datos deben ser
interpretados con precaución y se confirma con estudios adicionales.
El porcentaje de identidad de toda la región de codificación de la cepa ZIKV 2007 Yap con la de la cepa prototipo
ZIKV MR 766 fue 88,9% (96,5% en el nivel de aminoácidos). De acuerdo con la secuenciación parcial del gen
M/E-codificación, la cepa de la Polinesia francesa estaba más cerca de la cepa aislada en Camboya en 2010 que
a la cepa Yap ZIKV 2007, ambos de los cuales están en el linaje asiático. Ion análisis de secuenciación del torrente
de dos aislamientos recogidos durante la Polinesia francesa rompieron la evidencia de la microevolución
genómica durante la epidemia.
En las Américas, las secuencias ZIKV estaban disponibles de Brasil, Colombia, Puerto Rico y Guatemala. Todos
ellos mostraron una identidad de nucleótidos de más del 99% de las cepas de la Polinesia Francesa. Estas cepas
americanas pueden constituir un "grupo hemisferio occidental" dentro del genotipo de Asia. El gen que codifica
NS5 de la cepa aislada en la isla de Pascua también mostró un 99,8% de identidad a nivel de nucleótidos con la
cepa de la Polinesia Francesa.
En conjunto, los datos de secuencia epidemiológica apoyan la hipótesis de que las cepas epidémicas de ZIKV
surgieron a través de los cambios genéticos en el virus de linaje asiático. Lo más probable, dos de tales hechos
ocurrieron, uno en el Estado de Yap y el otro en la Polinesia Francesa. La última cepa tenía una mayor virulencia
y se introdujo en Brasil en 2015 y de Brasil a otros países de América. Una hipótesis alternativa es que la
aparición de la enfermedad grave asociada con ZIKV era una función de la incidencia. Eventos de baja frecuencia
tales como GBS y microcefalia solamente pueden ser reconocidos durante una epidemia con un gran número de
casos, como los que se observan en la Polinesia francesa (30.000 casos) y Brasil (1.000.000 casos). Por lo tanto, con
sólo 14 casos humanos reconocidos antes de la epidemia del Estado Yap, la posibilidad no puede excluirse que
las cepas ancestrales de ZIKV eran capaces de causar complicaciones graves que no fueron reconocidos debido
a que el número de casos humanos era demasiado pequeño.
Curiosamente, la secuencia parcial del gen que codifica NS5 de la cepa aislada de un viajero que regresaba de
las Maldivas en junio de 2015 representaba idénticos a los de las cepas de la Polinesia Francesa, Brasil, y la isla
de Pascua (266), lo que sugiere una probable introducción del Pacífico o Brasil. Los datos filogenéticos todavía
no están disponibles para la cepa que surgió en Cabo Verde a finales de 2015. Un árbol filogenético basado en la
secuencia parcial de los genes que codifican E de ZIKV y otros flavivirus se muestra en la Fig. 6.
ECOLOGÍA:
HOSPEDADOR / RESERVORIO:
Primates no humanos: Anticuerpos ZIKV se han detectado en especies diferentes de mono en África y Asia
(Tabla 3). Wolfe et al. y Kilbourn et al. Probaron muestras de suero de mono y humanos; como ZIKV
seroprevalencia fue mayor en los seres humanos (44,1%) que en los orangutanes (8,5%), llegaron a la conclusión
de que los orangutanes pueden haber sido infectados con ZIKV desde un depósito humano o de ciclos silvestres
de reciente creación (277, 278) y que los primates no humanos pueden ser reservorios de ZIKV en Asia.
Epizootias de ZIKV en monos fueron reportados en Uganda en la Península Entebbe en 1947, 1948, 1956, 1962,
1963, 1969, y 1970. Otra epizootia de ZIKV se informó en la región de Kedougou de Senegal en 1973, con Aedes
luteocephalus y Aedes furcifertaylori como los vectores principales. Sin embargo, los resultados de la encuesta
serológica de los animales deben ser interpretados con precaución debido a reactividad cruzada; estudios
animales y humanos a menudo se llevan a cabo al mismo tiempo con los mismos métodos y reactivos.
Otras especies: Los estudios de la encuesta serológica de anticuerpos detectados ZIKV en los murciélagos,
cabras, roedores (Tatera índica, Meriones hurrianae, y Bandicota bengalensis) y de ovino.
Estos datos pueden indicar la reactividad cruzada con otros flavivirus, pero sugieren que no existe una clara
asociación entre ZIKV y una especie animal determinada. Sin embargo, ZIKV nunca ha sido aislado de no
primates, por lo que no está claro si otras especies pueden actuar como reservorios.
En África, ZIKA es probablemente mantiene en un ciclo silvestre con primates no humanos y los mosquitos, con
epizootias cíclicos en monos. En áreas sin primates no humanos, tales como Yap Estado y la Polinesia Francesa
(271), ZIKV es probablemente mantiene en un ciclo humano-mosquito-humano, lo que sugiere que el virus se
ha adaptado a los seres humanos como un huésped reservorio. Dado que no se han realizado estudios en
animales en estas islas, sin embargo, la ocurrencia de otro huésped reservorio no puede excluirse. Animal ZIKV
sero resultados Surey se presentan en la Tabla 3.
Los vectores y formas de transmisión:

ZIKV fue aislado de Ae. africanus en 1948, en aislamientos posteriores de ZIKV de esta especie incluyen 2 cepas
de la Lunyo Forestal y 12 cepas de la Selva de Zika Uganda. Otros arbovirus (virus Ntaya, VFA, virus de la fiebre
del Valle del Rift y CHIKV) también se han aislado de Ae. Africanus. Este mosquito prefiere monos a los seres
humanos, pero también se alimenta de roedores, aves, reptiles y otras especies.
El primer aislamiento de ZIKV en Asia se obtuvo de Ae. aegypti en Malasia en 1966; el primer aislado de ZIKV
fue de un mosquito distinta de Ae. africanus. ZIKV fue aislado de un mosquito Aedes furcifer macho, lo que
sugiere la posible transmisión vertical, que podría ser un mecanismo importante de mantenimiento ZIKV en la
naturaleza. La distribución estacional de la tasa de infección en los mosquitos ZIKV en Senegal mostró dos picos
de amplificación, en junio y entre septiembre y diciembre; 31 cepas de ZIKV se aislaron de los mosquitos. Los
mosquitos con ZIKV aislados se presentan en la Tabla 4.
El aislamiento de un virus de un mosquito no es una prueba de que es un vector del virus. Para demostrar que
un mosquito es un vector, se debe demostrar que es capaz de hacer transmisión. El primer estudio de
competencia ZIKV vector se llevó a cabo en 1956 con Ae. aegypti. La transmisión de ZIKV por Ae. aegypti
usando una membrana de piel de ratón y tratado con heparina sangre para infectar los mosquitos fue exitosa.
Las cargas ZIKV en los mosquitos se midieron mediante la determinación de las dosis letales de ratón 50%
(LD50) por el método de Reed y Muench. ZIKV no era detectable en los días 5 y 10, pero por días 15 y 20, la
carga ZIKV había aumentado a 103,4 y 105.6 DL50 ratón, respectivamente. Se mantuvo constante en
aproximadamente 105,0 DL50 ratón desde el día 25 hasta el día 60, lo que sugiere que Ae. Egypti es capaz de
transmitir ZIKV a un huésped susceptible para 10 semanas. Un mono rhesus se infectó con éxito por la picadura
de tres Ae aegypti infectados. El período de incubación extrínseca de ZIKV (el tiempo entre la infección del
vector y cuando se convierte en capaz de transmitir el virus) fue de alrededor de 15 días. En una comparación
de la competencia VFA y ZIKV vector, el período de incubación extrínseca fue más corto y la transmisión era
más eficiente con ZIKV. Los autores sugirieron que estos datos podrían explicar, en parte, la menor frecuencia
de epizootias VFA observado en el este de Senegal.
La variación geográfica en la susceptibilidad oral de los mosquitos de la misma especie a diferentes virus está
bien documentada. La susceptibilidad de una cepa de Asia (Singapur) de Ae. aegypti se investigó en el prototipo
cepa RM 766 de ZIKV bajo condiciones que imitaban el clima local, los mosquitos se infectaron por vía oral.
ZIKV se detectó en las glándulas salivales desde el día 5 en el 62% de los mosquitos infectados, y en todos los
mosquitos infectados en los días 10 y 14, lo que demuestra que Ae. aegypti de Singapur era muy capaz de
transmitir ZIKV. La disminución en el título viral del intestino medio observado en el día 14 fue consistente con
los estudios realizados con DENV y WNV. El nivel de infección ZIKV se encontró que era más alta en la saliva
que en el intestino medio, lo que sugiere que la diseminación viral y la amplificación dentro de las glándulas
salivales y otros órganos y tejidos son más importantes que la difusión del intestino medio. Sin embargo, Ae.
aegypti las cepas de Kedougou y Dakar (Senegal) fueron susceptibles a la infección oral, pero no es competente
para transmitir ZIKV, que muestra que la competencia de Ae. aegypti para transmitir ZIKV, como DENV,
depende de la cepa de mosquitos. Sin embargo, Ae. aegypti, con pobre competencia pero de alta densidad, se
ha demostrado que es un vector de los brotes de arbovirus.
Ae. albopictus se ha demostrado que puede transmitir experimentalmente 27 arbovirus, incluyendo ZIKV. Una
cepa de Singapur infectados por vía oral con la cepa prototipo ZIKV MR 766 tenía en sus glándulas salivales en
el día 7 y por lo tanto era potencialmente infeccioso. Ae. luteocephalus y Aedes vittatus fueron susceptibles a la
infección ZIKV, pero sólo una pequeña proporción de ellos fueron capaces de transmitir el virus.
Un estudio llevado a cabo en Estado Yap identificó 12 especies de mosquitos pertenecientes a cuatro géneros.
Las especies predominantes fueron Ae. hensilii (41,2%) y Culex quinquefasciatus (28,1%); ningún virus se
encontró en ningún mosquito recogido en el campo. Debido a su abundancia en el Estado Yap y el hecho de que
era el vector probable de DENV allí, Ae. hensilii fue el vector de más plausibilidad de ZIKV en el Estado de Yap.
Se llevaron a cabo estudios experimentales con Ae. hensilii recogidos en el Estado Yap con la cepa prototipo 766
ZIKV MR. Hasta el 86,1% de los mosquitos que recibieron una dosis de alto nivel de ZIKV (5.9 log10 PFU / ml)
se infectó, pero sólo el 22,6% de ellos desarrolló una infección diseminada. Esos mosquitos que se alimentan de
la dosis-nivel más bajo (4,9 log10PFU / ml) de ZIKV fueron resistentes a la infección (infección 7,1%). Ae. hensilii
tiene una distribución limitada en las islas del Pacífico, es decir, Yap, Palau, y Chuuk (Micronesia). Ae. hensilii
no está presente en las otras islas del Pacífico, donde ZIKV se ha extendido desde el año 2013.
Dos vectores potenciales de ZIKV están presentes en la Polinesia Francesa: Ae. aegypti, el principal vector de
DENV (296, 297), y Aedes polinesiensis, el principal vector de la filariasis linfática en este país; Ae. hensilii y Ae.
albopictus no están presentes. Durante el brote de la Polinesia Francesa, 238 mujeres mosquitos de Ae.
Polynesiensis, C. quinquefasciatus hembras, y 2.039 mujeres Ae. aegypti fueron recogidas y analizadas para la
infección ZIKV por RT-PCR. El ARN de ZIKV se detectó Ae. aegypti en una sola piscina de mosquitos (V.
Richard, Instituto Louis Malardé, Tahití, Polinesia Francesa, comunicación personal). Durante el día 9 después
de la infección, el 75% de los mosquitos infectados mostró difusión viral, aunque la infección de la glándula
salival se mantuvo baja (8%). En Nueva Caledonia, ZIKV probablemente fue transmitida por Ae. aegypti, que
es el vector de CHIKV y DENV; Ae. polynesiensis Ae. albopictus, y Ae. hensilii no están presentes.
La experiencia con ZIKV en el Pacífico confirmó que ZIKV puede transmitirse por diferentes vectores durante
los brotes, es decir, por Ae. hensilii en el estado de Yap, Ae. aegypti en Nueva Caledonia, y Ae. aegypti y/o Ae.
polynesiensis en la Polinesia Francesa. En Gabón, Ae. albopictus, introducido en un ambiente donde el Ae.
aegypti nivel era bajo, fue el vector de ZIKV. En conjunto, estos datos indican que, en cuanto a la falta de un
patrón claro de preferencia para las especies animales, hay una falta de clara preferencia de ZIKV para las
especies de mosquito vector. La competencia de las cepas americanas de Ae. aegypti y Ae. albopictus para
transmitir ZIKV es desconocida, pero los estudios epidemiológicos y experimentales han demostrado que ambas
especies están bien adaptadas para transmitir y DENV CHIKV.
Transmisión por no-vectores:

Contaminación del laboratorio: Un miembro del personal de laboratorio desarrolló una enfermedad febril
después de la vacunación contra la fiebre amarilla (vacuna 17D), pero ZIKV se aisló de sangre tomada el primer
día de la enfermedad. La infección se cree que fue adquirida en el laboratorio.
Transmisión sexual: Cuatro informes sugieren la posible transmisión sexual de ZIKV. En 2008, un científico que
trabajaba con mosquitos de campo realizando un trabajo en Senegal, se enfermó de los síntomas comunes de
infección ZIKV después de regresar a los Estados Unidos. También tuvo la prostatitis y la hematospermia. Su
esposa, que no tenía antecedentes de haber viajado fuera de los Estados Unidos desde 2007, tuvo relaciones
sexuales con su marido el día después de su regreso a casa. Posteriormente sufrió una enfermedad parecida a la
fiebre Zika, lo que sugiere la transmisión por contacto sexual. Ambos pacientes fueron confirmados como
infección por ZIKV mediante pruebas serológicas (HI, reducción de la placa de ensayo de neutralización [PRNT],
y CF). Además, en diciembre de 2013, durante el brote de la Polinesia Francesa, un hombre de 44 años de edad,
buscó atención médica por hematospermia. El paciente no presentaba signos de infección del tracto urinario,
prostatitis, uretritis, cistitis o, y se informó que no hubo contacto cercano reciente con personas con infecciones
agudas ZIKV. Se recogieron muestras de sangre y semen; ARN de ZIKV fue detectado por RT-PCR, y ZIKV se
aisló mediante la inoculación de muestras de semen en células Vero. Un segundo conjunto de muestras se
recopilaron; ZIKV se detectó en el semen y la orina, pero no en la sangre. Se detectó ZIKV en el semen, mientras
que no se detectó en la sangre recogida al mismo tiempo, lo que sugirió la replicación viral en el tracto genital.
Además, ZIKV ha sido recientemente aislado del semen de un paciente en fase convaleciente, pero su suero y
orina fueron negativos y un caso de fiebre Zika transmitida por contacto sexual ha sido reportada en Texas.
Estos resultados confirmaron que ZIKV puede transmitirse por relaciones sexuales y es un virus potencialmente
sexualmente aliado de transmisión. El ECDC recomienda el aplazamiento de la donación de semen durante 28
días después de regresar de las zonas donde es endémica ZIKV. Aunque el principal modo de transmisión de la
fiebre Zika se piensa que es a través de la picadura de mosquito, la viremia baja observada en los pacientes y la
rápida propagación en el interior y entre los países de una región como América sugieren otros modos de
transmisión. La evidencia de la transmisión sexual sugiere una vía de transmisión interhumana que podría
contribuir a su rápida propagación.
Transmisión materno-fetal: La transmisión perinatal ya ha sido reportada por otros flavivirus como DENV y el
virus del Nilo Occidental, así como los alfavirus como CHIKV, por lo que no debería ser sorprendente si ocurre
con ZIKV.
Se reportaron dos casos de transmisión perinatal del ZIKV durante el brote de la Polinesia Francesa. El ARN de
ZIKV se detectó en muestras de suero de las madres y los recién nacidos y en la leche de las madres. Uno de los
bebés permaneció asintomática, mientras que la otra tenía una erupción maculopapular con trombocitopenia.
Tanto las madres y los recién nacidos se recuperaron sin problemas. A pesar de que no fueron detectadas
partículas infectivas de ZIKV en la leche materna, la posibilidad de transmisión ZIKV por la lactancia materna
debe ser considerada. Dadas las graves complicaciones neonatales reportadas después deinfecciones por CHIKV
y DENV, los autores recomiendan una estrecha vigilancia de las infecciones perinatales por ZIKV incluso antes
de la descripción de las complicaciones graves en Brasil. La transmisión materno-fetal fue confirmada en Brasil
en las mujeres embarazadas que dieron a luz a los recién nacidos con malformaciones severas; El ARN de ZIKV
fue detectado en el líquido amniótico y muestras de sangre y de tejidos de recién nacidos microcefálicos. Los
datos de la Polinesia francesa sugirieron transmisión perinatal; los casos de Brasil sugieren que también se puede
producir por vía transplacentaria durante el embarazo, causando graves malformaciones.
Infecciones transmitidas por transfusión: La transmisión de arbovirus por transfusión de sangre se ha

documentado para DENV, virus del Nilo Occidental y RRV. Dada su epidemiología, la posibilidad de
transmisión a través de transfusión de ZIKV se debe considerar también. Para evitar una posible transmisión de
ZIKV por transfusión, un protocolo de pruebas de ácido nucleico específica se llevó a cabo durante el brote de
la Polinesia Francesa por ZIKV. Desde noviembre de 2013 hasta 2014 de febrero de 42 (2,8%) de 1.505 donantes
de sangre analizadas fueron confirmados positivos para ARN de ZIKV; todos ellos eran asintomáticos en el
momento de la donación de sangre. Once de los 42 donantes de sangre desarrolló una "fiebre del síndrome
similar Zika" a menos de 3-10 días después de la donación de sangre. Ninguna fiebre Zika por transfusión fue
documentada durante este brote, pero la posibilidad de que se produjo la infección asintomática post-transfusión
no se puede descartar. Por desgracia, las muestras de sangre recogidas en la primera semana después de la
transfusión no estaban disponibles. Estos resultados sugieren que ZIKV puede transmitirse por transfusión de
sangre y que la prueba de ácido nucleico ZIKV puede prevenir la transmisión de ZIKV por transfusión de sangre.
En las zonas con vectores competentes para la transmisión de ZIKV, los planes de preparación de epidemia
deben incluir la sostenibilidad del suministro de sangre.
Además de las pruebas de ácido nucleico de los donantes de sangre, la prevención de la fiebre post-transfusión
Zika puede ser realizada por inactivación de patógenos en productos de sangre. La inactivación de patógenos
es de particular interés en el contexto de la circulación simultánea de varios arbovirus durante el brote ZIKV en
la Polinesia francesa y puede ser de gran interés en las Américas. Arbovirus en los productos sanguíneos,
incluyendo CHIKV, virus del Nilo Occidental, y DENV, se pueden inactivar mediante tratamiento con
amotosaleno e iluminación UVA. La eficacia de este tratamiento componente de la sangre era demostrado para
ZIKV; amotosaleno combinado con luz UVA inactiva ZIKV en el plasma fresco congelado (6,57 log10 mediante
el ensayo de infectividad y 10.25 log10 mediante el ensayo de RT-PCR). El ECDC recomienda el aplazamiento
de la donación de sangre por las personas que regresan de las zonas con circulación activa de ZIKV (durante 14
días, lo mismo que para el dengue), el aplazamiento de 28 días después de la desaparición de los síntomas de
los donantes de sangre con infección ZIKV confirmada, y la aplicación de la inactivación de patógenos en
plaquetas y plasma fresco congelado en las zonas infectadas. También recomiendan la transfusión de productos
sanguíneos para las mujeres embarazadas sólo después de que la prueba de negativa para ZIKV. Sin embargo,
esto requiere un laboratorio con la capacidad de realizar la detección molecular de los donantes de sangre. El
primer caso de transmisión por transfusión de sangre ZIKV se informó en Brasil en diciembre de 2015.
FISIOPATOLOGÍA DE LAS INFECCIONES POR ZIKV:

Mecanismos de Infección:
Los datos sobre la patogénesis de la ZIKV son escasos. Se encontraron fibroblastos, queratinocitos epidérmicos,
y células dendríticas inmaduras que son permisivas a la infección por ZIKV. El signo DC, AXL, Tyro, y TIM-1
entrada/factores de adhesión permite la entrada de ZIKV. La replicación de ZIKV activa una respuesta inmune
antiviral y la producción de interferón de tipo I en células infectadas. La formación de autofagosomas se asocia
con la replicación viral mejorada, y la expresión inducida de las agrupaciones de antígeno antivirales (RIG-1,
MDA-5, y TLR3) que son capaces de detectar la presencia de patrones moleculares asociados a patógenos se
observó después de la infección de los fibroblastos de la piel. La infección por ZIKV inducida por un programa
de autofagocitosis confirmada por la presencia de vesículas características de autofagosomas en los fibroblastos
infectados. Las células T se activan durante la fase aguda de la fiebre Zika (Th1, Th2, Th9, y Th17).
Ciclo Replicativo:
El ciclo de replicación ha sido poco estudiado. Se informó de la detección de antígenos específicos del virus por
inmunofluorescencia indirecta en los núcleos de células Vero infectadas. Antes del estudio, se pensaba que el
ciclo de replicación de los arbovirus ser exclusivamente citoplásmico.
Estudios en animales:
En los experimentos con monos rhesus iniciales, un único mono 766 desarrolló ligera pirexia y el virus circulante
se demostró en su suero el día 3 de la fiebre. Los monos rhesus inoculados subcutáneamente desarrollaron signos
de fiebre, pero desarrollaron anticuerpos dentro de 2 a 3 semanas después de la infección.
En ratones inoculados por vía intracerebral, el único órgano que contiene cantidades demostrables de virus en
el inicio de la enfermedad fue el cerebro. Las ratas del algodón, cobayas y conejos inoculados por vía
intracerebral tampoco mostraron signos de infección, pero los conejos desarrollan anticuerpos para ZIKV a los
21 días después de la infección. Los cambios descritos por Dick en los ratones sacrificados en el primer día de
signos de infección fueron confinados al sistema nervioso central. Otras lesiones que se han demostrado en
ratones son miositis esquelética, miocarditis, y edema pulmonar en los pacientes con miocarditis marcada. El
examen histopatológico de cerebros de ratones infectados mostró degeneración neuronal, infiltración celular de
las cuerdas, y los cuerpos de inclusión de tipo A Cowdry en las células nerviosas dañadas. La degeneración
neuronal era más intensa en la región del hipocampo. Otras lesiones en asta de Ammon fueron reportadas en
ratones inoculados por vía intracerebral. El Neurotropismo de ZIKV en ratones se demostró después de la
inoculación intracerebral, pero no se demostró que otros modos de transmisión puedan conducir a daños en el
sistema nervioso central. El neurotropismo marcado de ZIKV en ratones fue en contraste con su falta de
neurotropismo en monos, ratas el algodón, cobayas y conejos. En animales de experimentación las infecciones
pueden ser realizadas vía intracerebral, intraperitoneal, y subcutánea; los ratones adultos también pueden ser
infectados por inoculación intranasal.
Protección cruzada de ZIKV y otros arbovirus:

Varias publicaciones han demostrado que los animales de experimentación infectados con un arbovirus
inmunológicamente relacionados están protegidos en cierta medida contra la infección mortal, los monos verdes
inmunizados con ZIKV tenían viremia detectable cuando fueron estimulados con VFA, pero ninguno de ellos
murieron y el título de la viremia fue menor que en los monos ingenuos. La inmunización de ZIKV de monos
rhesus alteró la gravedad de las lesiones hepáticas debidas a VFA y a manera prolongada la supervivencia,
mientras que ningún efecto de ahorro se observó en otros sistemas orgánicos. De los monos recogidos durante
la epizootia por VFA en el Bosque Zika en 1971, el 40% eran inmunes a VFA, pero no tenían anticuerpos para
ZIKV, lo que sugiere que los dos virus pueden no coexistir en el mismo ecosistema. La hipótesis de que ZIKV
interfiere con la posterior viremia VFA y la inmunidad no fue apoyada por la epizootia VFA intensiva que se
produjo 18 meses después de una epizootia ZIKV en el Bosque Zika de Uganda en 1970. La prevalencia de
anticuerpos frente a al menos un serotipo DENV era del 80,3% en los donantes de sangre recogida 2011-2013 en
la Polinesia francesa antes del estallido del ZIKV, lo que demuestra que la seroprevalencia alta DENV no protege
contra las grandes epidemias ZIKV como la que ocurrió en el estado de Yap y en la Polinesia Francesa.
Por otra parte, se informó de coinfecciones con otros arbovirus, es decir, DENV-ZIKV durante la Polinesia
Francesa y Nueva Caledonia ZIKV brotes y DENV-CHIKV-ZIKV en Colombia. Estos datos muestran que la
infección por DENV no protege contra la infección ZIKV.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DE FIEBRE ZIKA:

Laboratorio de Seguridad:
Dependiendo del país, ZIKV puede ser clasificado como un nivel 2 o 3 patógeno. El Reino Unido ha clasificado
como un patógeno ZIKV nivel 3 que requiere un laboratorio de bioseguridad de nivel 3 según la MIS208-HSE
lista de agentes biológicos; mientras que el CDC y los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos y la
Organización Mundial de la Salud lo han clasificado como un patógeno de nivel 2 que sólo requiere un nivel de
un laboratorio de bioseguridad nivel 2. ZIKV muere a manos de permanganato de potasio al 0,5%, 24 h de
contacto con éter, y temperaturas superiores a 60 °C, pero no se inactiva con etanol al 10%.
Pruebas clínicas de laboratorio:

Varios trastornos de la sangre, tales como leucopenia, la presencia de linfocitos activados, trombocitopenia, se
ha notificado albuminemia, la presencia de pigmento biliar en la orina y aumento de los niveles de
transaminasas, pero su incidencia es desconocida y son comunes en muchas infecciones virales. Sin embargo, se
recomienda un hemograma completo estándar para todos los casos sospechosos de fiebre Zika para el
diagnóstico diferencial.
Detección del virus

Detección de antígeno: Análisis de inmunohistoquímica con anticuerpos monoclonales y análisis de PCR se
pueden utilizar para detectar el antígeno ZIKV en los tejidos de la autopsia. El diagnóstico de la fase aguda de
dengue se puede realizar mediante la detección de NS1 en la sangre pero esta prueba no está aún disponible
para ZIKV.
Cultivo: El Aislamiento de ZIKV a partir de muestras de suero de mono y mosquitos Ae. Africanus se realizó
por primera vez por inoculación en cerebro de ratón. Métodos de aislamiento posteriores usados incluyen la
inoculación de sacos de yema de embrión de pollo, sacos alantoideo, y la membrana corioalantoidea, así como
cultivos de células.
ZIKV se tituló en paralelo en ratones lactantes, en ratones adultos, y con 11 sistemas de cultivo celular. Vero, de
riñón de mono rhesus (LLC-MK2) y células de riñón de cerdo (PS-C1) fueron más sensibles que lactantes y
adultos ratones. ZIKV se cultivó con éxito por la inoculación intratorácica de speldens Toxorhynchites y células
de mosquito C6/C36. ZIKV ha sido cultivado con éxito a partir de sangre humana, semen y orina. Si bien no se
ha aislado de la leche materna, se ha detectado por RT-PCR. El aislamiento de los virus es de particular
importancia para determinar los caracteres fenotípicos de virus. Si los virus infecciosos no están disponibles, no
es posible llevar a cabo algunas pruebas serológicas tales como ensayos de neutralización cruzada o pruebas de
competencia del vector.
Detección molecular:
Detección molecular del ARN de ZIKV: Como los flavivirus son virus de ARN, su amplificación requiere dos
pasos, RT del ARN genómico en ADN monocatenario (ADNc), seguido por conversión en ADN de doble cadena
y la amplificación del ADN; estas dos etapas se pueden realizar en la misma reacción. La PCR en tiempo real ha
revolucionado la amplificación por PCR. Combina la amplificación por PCR con una sonda fluorescente y
detección de la del producto amplificado en la misma reacción. Este método es más rápido que una PCR
convencional.
Dos estrategias se pueden utilizar para la detección molecular de ZIKV, es decir, la detección de ARN Flavivirus,
que requiere pruebas adicionales con el fin de identificar qué Flavivirus se ha amplificado y detección del RNA
específico de ZIKV. La detección molecular del ARN Flavivirus utiliza "cebadores consenso" diseñados en
regiones del genoma del Flavivirus que poseen un alto grado de conservación de la secuencia. Ensayos de RT-
PCR con cebadores "consenso" permite la detección de nuevas variantes de flavivirus o flavivirus conocidos,
pero alguien veces carecen de sensibilidad. Por ejemplo, Flavivirus RT-PCR falló para amplificar ZIKV RNA a
partir del suero de un paciente infectado, mientras ZIKV RNA se detectó con cebadores específicos para ZIKV.
La mayoría de los protocolos se dirigen a la parte terminal del gen que codifica NS5 o la 3=NCR del genoma del
Flavivirus debido a regiones altamente conservadas en esta parte del genoma. ZIKV se detectó con éxito con los
ensayos de Flavivirus RT-PCR en el gen que codifica E, el gen que codifica NS1, el gen que codifica NS3 y el gen
que codifica NS5. Después de la detección del ARN del Flavivirus, la identificación a nivel de especie requiere
pruebas adicionales. Varios métodos se pueden utilizar es decir, RT-PCR con cebadores específicos de especie
(pero conjuntos de cebador-sonda específicos y controles positivos se requieren para todos los sospechosos
flavivirus); la amplificación de ADNc, seguido de enzima de restricción de digestión; ELISA para detección
amplificada, ADN-digoxigenina modificada; hibridación; y la secuencia de ácido nucleico. La secuenciación es
ahora el método de elección para la identificación a nivel de especie, ya que está disponible en la práctica habitual
en la mayoría de los laboratorios moleculares. En el estado de Yap y en Canadá y Australia los viajeros que
regresan de zonas en las que ZIKV es endémica y la detección de infecciones autóctonas en Camboya, una
secuencia Flavivirus se amplificó por RT-PCR a partir de la sangre de los pacientes, y ZIKV fue identificado por
la secuenciación de la secuencia de Flavivirus inicialmente amplificado. Los protocolos de RT-PCR utilizando
cebadores y sondas específicas ZIKV que se han desarrollado se dirigen al gen que codifica E-, la membrana-
envoltura de unión (M/E- gen que la codifica), el gen codificante de la envoltura parcial (PE) y el gen que codifica
NS5. El protocolo desarrollado por Lanciotti et al. Fue diseñado para detectar la ZIKV 2007 cepa Yap. A pesar
de RT-PCR ser muy sensible, los resultados falsos negativos en comparación con los de la cultura se ha
informado.
Por otra parte, la RT-PCR para ZIKV no cubre la diversidad genética y la distribución geográfica de todas las
cepas ZIKV. Como cebadores y sondas disponibles han sido diseñados sobre la base de sólo unas pocas
secuencias del genoma completo de ZIKV, nuevas secuencias ZIKV disponibles deben depositarse rápidamente
para asegurar que el protocolo puede detectar la cepa circulante. Kits comerciales para ZIKV RT-PCR están
disponibles ahora, pero sólo para investigación; una evaluación de las pruebas para el diagnóstico aún no ha
sido publicada. Los cebadores y las sondas diseñadas para la detección ZIKV se presentan en la Tabla 5.
Detección de ZIKV en diferentes fluidos corporales: El diagnóstico de la fiebre Zika por lo general se basa en
la detección del ARN de ZIKV en sangre durante los primeros días después del inicio de los síntomas. Entre las
748 muestras de suero recogidas durante el brote de la Polinesia Francesa, el tiempo medio desde el inicio de los
síntomas de un análisis de sangre positivo fue de 3 días, pero algunos pacientes dio positivo hasta el día 10 y
durante el brote del Estado de Yap, un paciente dio positivo en el día 11. Los pacientes pueden ser virémicos
hasta el día 10 antes de la aparición de los síntomas, como se informa en un estudio de donantes de sangre
asintomáticos. Las Cargas de ARN de ZIKV en sangre variaron de 7,28 x10⁶ a 9.3 x10⁸ copias/ml en los pacientes
sintomáticos y de 2,5x10³ a 8x10⁶/ ml en donantes de sangre asintomáticos.
DENV, virus del Nilo Occidental y ARN de ZIKV se pueden detectar en la orina. Como se informó en Nueva
Caledonia y la Polinesia Francesa y en japoneses y viajeros finlandeses, ZIKV puede ser aislado de la orina
después de que la viremia ha disminuido a un nivel indetectable. Estas observaciones sugieren que el
diagnóstico molecular de ZIKV, como el de DENV y VNO posiblemente, puede ser realizado con orina recogida
después del despacho de virus de la sangre, ampliando así la ventana para la detección de ARN ZIKV cargas de
ARN ZIKV en la orina variaron de
3,8 10³ a 2,2 10⁸ copias/ml.
Durante el brote de la Polinesia francesa, las muestras de sangre y saliva se recogieron de forma concomitante
de los pacientes. De 182 pacientes, 35 (19,2%) fueron positivos mediante la prueba de saliva, pero negativo por
medio de pruebas de sangre, mientras que 16 (8,8%) fueron positivos por análisis de sangre y negativos por la
prueba de saliva; la diferencia en la mediana del tiempo después de la aparición de los síntomas (3 días) y la
frecuencia de los síntomas de la fiebre del Zika en pacientes positivos sólo por la saliva o análisis de sangre no
fue significativa. El uso de una muestra de saliva aumenta la tasa de detección molecular de ZIKV durante la
fase aguda de la enfermedad, pero no agranda la ventana de detección del ARN de ZIKV y no se relaciona con
la presentación clínica de los pacientes. La saliva fue de particular interés cuando la sangre era difícil recoger,
especialmente de los niños y neonatos.
En el semen, las cargas de ARN ZIKV oscilaron entre 1.1x 10⁷ a 2.9x10⁷ copias/ml y en la leche materna, que
variaron de 2,9x10⁴ a 2x10⁶ copias/ml.
Detección de ARN de ZIKV sobre papel de filtro: Si el diagnóstico molecular no está disponible localmente, la
confirmación de casos puede requerir el envío de muestras congeladas a un laboratorio de referencia, que es
caro y la mayoría de las veces imposible en áreas remotas. Los filtros de papel manchados de sangre seca no
están sujetos a la reglamentación sobre mercancías peligrosas y esto puede facilitar el almacenamiento y el envío
de muestras, ya que puede ser enviado a temperatura ambiente. El uso de papeles de filtro se puso en práctica
en los países del Pacífico remotos para mejorar la vigilancia de la fiebre del dengue. Este protocolo se utiliza
ahora de forma rutinaria por el Instituto Louis Malardé, la Polinesia francesa, en colaboración con la OMS para
confirmar los brotes de arbovirus (DENV, CHIKV, y ZIKV) y la leptospirosis en el Pacífico (Islas Salomón
Broadcasting Corporation).
El uso de este protocolo, ZIKV ARN se detectó en 49 muestras recogidas en las Islas Cook y 1 muestra recogida
en las Islas Salomón que conducen a la identificación de los brotes de arbovirus en estos países.
El diagnóstico serológico:
La serología para ZIKV se realiza generalmente por ELISA con las pruebas de confirmación por PRNT acuerdo
con protocolos estándar. Hasta la fecha, no existe un kit de serología validado para la ZIKV, pero los kits estarán
disponibles en breve. ELISA está disponible en muchos laboratorios. PRNT es el "patrón oro" para la
diferenciación de anticuerpos flavivirus, ya que es relativamente específico en las infecciones primarias por
Flavivirus (sin infección previa con otro Flavivirus). PRNT, sin embargo, sólo se realiza en los laboratorios
altamente especializados, es caro, y puede requerir laboratorios regulados debido a la manipulación de virus
vivos. Los nuevos protocolos que utilizan virus recombinantes o partículas de virus reportero se han
desarrollado, pero aún no están disponibles para ZIKV. Las pruebas serológicas realizadas por arbovirus en la
Polinesia Francesa se realizaron mediante ELISA indirecta con antígenos recombinantes.
En la mayor experiencia del diagnóstico de las infecciones ZIKV por serología fue el análisis de muestras de
suero recogidas durante el brote de ZIKV en el Estado de Yap. El análisis serológico de pacientes con infección
primaria o secundaria (infección previa con otro Flavivirus) se realizó con IgG e IgM ELISA para ZIKV.
La confirmación se realizó mediante la determinación recíproca de la dilución del suero de reducir el número
de placas de 90% (PRNT) para ZIKV, DENVs, VFA, JEV, encefalitis del Valle Murray virus, virus del Nilo
Occidental y el virus de la encefalitis de San Luis. ELISA para detectar anticuerpos IgM contra ZIKV-reacción
cruzada con otros flavivirus, pero no se creía que era crosreact con alfavirus como RRV o CHIKV. En las
infecciones primarias por Flavivirus, la respuesta de anticuerpos IgM fue específico para ZIKV, a pesar de que
se observó un grado limitado de reactividad cruzada con otros flavivirus, y PRNT fue altamente específica. En
contraste, en pacientes con infección secundaria por Flavivirus, se observó un alto grado serológico de
reactividad cruzada con otros flavivirus tanto con IgM ELISA y PRNT. Los criterios serológicos para confirmar
la infección por ZIKV durante el brote del Estado de Yap incluyen un ELISA IgM positiva ZIKV, los títulos de
PRNT ZIKV de 20, y una relación ZIKV PRNT/DENV PRNT de 4.
Si la fiebre Zika se sospecha en una población donde otras estratagemas de flavivirus son endémicas, el
diagnóstico serológico de ZIKV es difícil de interpretar debido al alto grado de reacciones cruzadas en los
ensayos de IgM e IgG podría dar lugar a resultados falsos positivos. Durante el brote de la Polinesia Francesa,
el diagnóstico serológico de la peste Zika no se implementó debido a DEN-1 y DEN-3 fueron cocirculando y el
80% de la población adulta tenía anticuerpos por lo menos para un serotipo DENV. Si el riesgo de reacciones
cruzadas con otros flavivirus es alta en las poblaciones de adultos con infección previa por Flavivirus probable,
el riesgo puede ser bajo para los nuevos inmigrantes de las zonas donde ZIKV no es endémica, para los turistas
y para los niños pequeños. Todos los resultados serológicos deben ser interpretados con respecto a la situación
del paciente. De nota, Theiler y Casals demostraron que una infección secundaria por Flavivirus resultó en un
aumento de los anticuerpos heterólogos de otros virus del mismo grupo. Los Anticuerpos otra parte, una
infección ZIKV humana voluntaria produjo ZIKV y VFA, pero la inmunización con la vacuna de la fiebre
amarilla no produce anticuerpos para ZIKV. Estos resultados ponen de relieve la necesidad de que la
confirmación de al menos algunos casos durante los brotes de aislamiento molecular y/o viral.
Diagnóstico de la fiebre Zika en los países donde es endémica:

En los países con capacidades limitadas de laboratorio, el diagnóstico molecular no está disponible y el
diagnóstico de arbovirus se realiza a menudo mediante pruebas serológicas de ELISA IgM o pruebas rápidas. Si
los laboratorios locales utilizan pruebas rápidas para el dengue, se recomienda utilizar un antígeno NS1
combinado y prueba de anticuerpos IgM para aumentar la sensibilidad y especificidad del diagnóstico de la
fiebre del dengue debido a la detección de antígeno NS1 no se cree que una reacción cruzada con ZIKV. Si varios
pacientes son negativos mediante una prueba DENV NS1 en la primera semana de un "dengue como
enfermedad", se debe sospechar la fiebre Zika u otros arbovirus. En esta configuración, el envío de papeles de
filtro manchado de sangre a laboratorios de referencia es de gran valor para la confirmación del diagnóstico. En
los países con capacidades avanzadas de laboratorio, un ensayo de RT-PCR debe ser la prueba de primera línea.
Los pacientes que presentan la fase aguda de la infección con un " síndrome parecido a dengue o chikungunya"
o con "la fiebre y erupción" y resultaron negativas por DENV específica y ensayos de RT-PCR CHIKV debería
realizarse una prueba con un ZIKV específica de RT-PCR. En todas las áreas donde ZIKV es conocido por ser
endémico, otros arbovirus también son endémicos, lo que hace difícil el diagnóstico serológico, especialmente
para pacientes con una infección anterior con Flavivirus.
Diagnóstico de viajeros:
Para los pacientes que regresan de áreas con transmisión de ZIKV conocida, el reto es confirmar ZIKV frente a
otros patógenos endémicos. En esta configuración, todos los diagnósticos de "dengue atípico" en los viajeros que
regresen de áreas donde ZIKV es endémica deben ser cuidadosamente investigados, especialmente si el
diagnóstico del dengue se basa únicamente en los resultados serológicos. Si se sospecha de fiebre Zika, un ensayo
de RT-PCR específica para ZIKV de las muestras de suero de fase aguda se debe realizar (la saliva también puede
ser probada); orina puede ser probada después de la fase aguda de la enfermedad. Otro enfoque es realizar un
ensayo de pan-Flavivirus RT-PCR con secuenciación del producto de PCR si es positivo. Cuando las pruebas
moleculares dan negativo, la serología puede ser considerada, pero debido a la reactividad cruzada se ha
indicado anteriormente que los resultados deben ser interpretados con precaución.
Se recomienda la recolección de muestras pareadas de suero con un intervalo de 4 semanas. Como un resultado
positivo ZIKV IgM no es concluyente de infección ZIKV, se debe realizar PRNT para su confirmación. Si el
paciente tuvo una infección previa por Flavivirus o está viviendo en un país donde los flavivirus son endémicos,
las pruebas moleculares o el aislamiento se recomienda como una prueba de primera línea; si no se realiza la
serología, el resultado debe ser confirmado por PRNT. Un diagrama de flujo esquemático para el diagnóstico de
la fiebre Zika derivado de las recomendaciones de la OPS y el Alto Consejo de la Santé Publique de France se
presenta en la Fig. 7.
CLÍNICA DE LA FIEBRE ZIKA:
En el África tropical, la región de Asia y el Pacífico y las Américas, la infección por más de un patógeno es común
y se debe tener cuidado en atribuir un diagnóstico clínico. En un estudio reciente llevado a cabo en Senegal,
alrededor del 50% de los pacientes con infección por arbovirus también tenía malaria; tres pacientes estaban
coinfectados con ZIKV, malaria y parásitos. La primera descripción clínica de un paciente que sufre sólo de
fiebre Zika se informó en 1956; se basa en una infección ZIKV inducida experimentalmente en un voluntario
humano. El paciente era un varón europeo infectado por vía subcutánea de 34 años de edad con la cepa aislada
en Nigeria en 1954. Los primeros síntomas eran fiebre y un ligero dolor de cabeza 82h (3,5 días) después de la
inoculación. El dolor de cabeza duró aproximadamente 2 días. Una erupción no fue registrada y el hemograma
fue normal. ZIKV se aisló de la sangre del paciente en los días 4 y 6 después de la infección. Por prueba de
seroprotección HI e intracerebral, un aumento de anticuerpos para tanto ZIKV y VFA se demostró a partir del
día 8 después de la inoculación. El paciente fue expuesto a la hembra Ae. aegypti durante la fase aguda de la
enfermedad, pero no se recuperó ZIKV de ellos, muy probablemente debido a la viremia de título bajo.
Durante los brotes de la Polinesia Francesa y el Estado Yap, los síntomas clínicos más frecuentes fueron fiebre,
sarpullido, uretritis y/o artralgia y/o mialgias, conjuntivitis y fatiga (Fig. 8). Los Síntomas de la fiebre Zika se
describen en la Tabla 6. No se presentaron complicaciones hemorrágicas o se informaron las hospitalizaciones
durante la fase aguda de la enfermedad en estos brotes. Citas de la aparición de los síntomas es difícil en la fiebre
Zika porque no hay inicio clínico abrupto, a diferencia de la fiebre del dengue y Chikungunya. En la Polinesia
Francesa, la mayoría de los pacientes buscaron atención médica para una erupción probablemente después de
la fase de viremia. Resultados negativos de ZIKV RT-PCR no descartan un diagnóstico de fiebre Zika porque la
fase de viremia es corta.
El período de incubación varió de 3,5 días para el voluntario humano a 6 a 10 días para el retorno de los viajeros
y los donantes de sangre. La evolución puede ser bifásica; en la Polinesia Francesa, algunos pacientes buscan
atención médica para un segundo episodio de "Síntomas como los de Zika", como fue reportado por los pacientes
con ZIKV aisladas de semen. La duración de la enfermedad es de aproximadamente 1 semana.
La OPS propone una definición de caso provisional de la infección por ZIKV basado en la definición utilizada
durante el brote de la Polinesia francesa, Un caso sospechoso es un paciente con una erupción o una elevada
temperatura (37,2 ° C) y uno o más de los siguientes síntomas (no explicados por otras condiciones médicas):
1. Artralgia o mialgia
2. Conjuntivitis o hiperemia conjuntival
3. Dolor de cabeza o malestar
Ha confirmado caso: es un caso sospechoso con un resultado positivo laboratorio para la detección específica de
ZIKV.
Antes del estallido de la Polinesia Francesa, la seroprevalencia de IgG para ZIKV fue del 1% en los adultos, pero
aumentó al 50% en una cohorte de niños de 6 a 16 años de edad y el 66% en una cohorte de personas 7 a 86 años
después del estallido. En comparación con la estimación de 11,5% de los casos sintomáticos en la población, la
relación de pacientes sintomáticos-pacientes asintomáticos fue de aproximadamente 1:5 a 1:6. Estos resultados
no pueden compararse con los de la prueba serológica realizada en Yap Estado, que detecta anticuerpos IgM.
Sin embargo, esta proporción es similar a las estimaciones de DENV y las infecciones por virus del Nilo
Occidental. Durante el brote de ZIKV, el 2,8% de los donantes de sangre analizadas fueron positivas para ZIKV,
lo que sugiere que aproximadamente el 2,8% de los adultos asintomáticos fueron virémicos durante el brote.
Cabe señalar, sin embargo, que la relación asintomáticos-sintomática por DENV y probablemente ZIKV en las
infecciones pueden variar mucho, dependiendo de la cepa del virus y la inmunidad de fondo.
COMPLICACIONES:
Antes del estallido de la Polinesia Francesa, la fiebre Zika fue descrita como una enfermedad leve y autolimitada
febril sin complicaciones graves y una tasa de hospitalización baja. Esta descripción se basa en un número
limitado de casos y una investigación de brotes, pero la experiencia en la Polinesia francesa cambió la percepción
con la descripción de las complicaciones neurológicas graves. Con la aparición de ZIKV en Brasil, ahora se han
reportado complicaciones neonatales graves.
Complicación neurológica en adultos:

Durante el brote de la Polinesia francesa, se observó un número inesperadamente alto de casos de Síndrome de
Guillain Barre (SGB). La incidencia de GBS establecida es de aproximadamente 1 a 3 casos por cada 100.000
habitantes por año. En la Polinesia Francesa, el número anual de casos notificados fue de 5, 10, 3, y 3 en 2009 a
2012, respectivamente. En diciembre de 2013, el primer paciente con SGB fue hospitalizado 7 días después de la
presentación con un "Síndrome parecido a ZIKA" (Fiebre de bajo grado, mialgias, erupción cutánea y
conjuntivitis). Durante la epidemia, se reportaron 42 casos de SGB o de aproximadamente 20 veces mayor
incidencia de lo esperado. Todos los pacientes con SGB desarrollaron síntomas neurológicos después de un
episodio de " Síndrome parecido a ZIKA "; 74% eran de sexo masculino, la edad media fue de 42 (rango: 20 a 74
años) todos eran nativos de la Polinesia Francesa, 15 fueron ingresados en la unidad de cuidados intensivos y 9
fueron sometidos a ventilación mecánica, pero no se reportaron muertes. Temporal y asociación espacial entre
el brote ZIKV la Polinesia francesa y el número altamente inusual de casos de GBS (Fig. 9) sugirió que ZIKV fue
la causa de GBS. GBS ha sido reportado como una complicación de infecciones por arbovirus otros flavivirus e
incluyendo infecciones por alfavirus (CHIKV) (DENV VNO).
En las Américas, un aumento del SGB se ha informado en tres países. De enero a julio 205, Brasil reportó 121
casos en los estados del noreste; 62% de los pacientes tenían síntomas compatibles con la fiebre Zika anterior
GBS. En El Salvador, de los 22 casos investigados en diciembre de 2015, el 54% también tenía síntomas
compatibles con la fiebre Zika anterior GBS. En Venezuela, un incremento de 2 a 3 veces a partir de la línea de
base nacional ha sido registrado. Por último, un primer caso de GBS posiblemente asociada a la infección por
ZIKV ha informado por el Ministerio de Sanidad francés en Martinica. En conjunto, estos datos epidemiológicos
refuerzan la hipótesis de una relación entre ZIKV y GBS. Se ha informado de complicaciones oculares en adultos.
Complicaciones neurológicas en recién nacidos:

De 2010 a 2014, el número anual de casos de microcefalia en Brasil varió de 150 a 200. Una relación entre ZIKV
y microcefalia se sospechó por primera vez en Brasil a finales de octubre de 2015, con un aumento de casos
notificados en el Estado de Pernambuco, noreste de Brasil. El Ministerio de Salud de Brasil declaró una
emergencia nacional de salud pública el 11 de noviembre y otras tres alertas fueron emitidas por la OPS el 17 de
noviembre, a disposición del Centro el 24 de noviembre y de nuevo por la OPS el 1 de diciembre. Un grupo de
trabajo fue establecido para investigar la relación entre las infecciones por ZIKV durante el embarazo y
microcefalia. En el medio de diciembre, se registraron 1.761 casos en 13 estados. A finales de enero de 2016, Brasil
ha reportado 3.893 casos de microcefalia ya se informó de octubre de 2015. Los casos en los 21 estados y 724
municipios. A principios de febrero de 2016, la OMS declaró una emergencia sanitaria mundial.
Después de investigaciones retrospectivas, las autoridades sanitarias de la Polinesia Francesa registraron 17
malformaciones del sistema nervioso central (incluyendo microcefalia) en los recién nacidos, coincidiendo con
el estallido ZIKV en la Polinesia Francesa. El número medio anual de las malformaciones del sistema nervioso
central en este país es de aproximadamente una.
Una relación etiológica entre ZIKV y microcefalia todavía no se ha demostrado con firmeza, pero la virología y
datos epidemiológicos favorecen la hipótesis de causa y efecto. El ARN de ZIKV fue detectado en el líquido
amniótico de mujeres embarazadas que dieron a luz a los recién nacidos microcefálicos y en los cerebros de los
recién nacidos microcefálicos. Estos datos confirman que, al igual que los virus TORCH (toxoplasmosis, otros
[la sífilis, la varicela-zoster, el parvovirus B19], rubéola, citomegalovirus y virus del herpes), ZIKV se asocia con
daño neurológico grave en los recién nacidos. Sin embargo, varias etiologías de la microcefalia se han
identificado y el número de casos microcefalia directamente asociados con ZIKV es desconocido.
En efecto, no puede excluirse que la microcefalia es sólo la punta del iceberg y que otras complicaciones, menos
grave o que afectan no sólo el cerebro, pero otros órganos, podría ocurrir.
ZIKV relacionado con la muerte:

Además de los recién nacidos microcefálicos que murieron, en las 24 h después de la muerte se reportaron tres
muertes relacionadas con ZIKV a finales de noviembre en Brasil (dos adultos con trastornos neurológicos y un
recién nacido). Una mujer infectada con ZIKV, de 15 años de enfermedad de células falciformes murió a pesar
del tratamiento en una unidad de cuidados intensivos pediátricos.
La presentación clínica de la fiebre Zika no es específica y puede imitar las enfermedades responsables de la
fiebre, sarpullido, y artralgias, especialmente el dengue y la chikungunya. Los casos esporádicos de fiebre Zika
en áreas donde el dengue y/o chikungunya son endémicas puede ser difícil de diagnosticar clínicamente,
poniendo de relieve la importancia de la investigación en el laboratorio de los pacientes que se presentan con
"síndrome parecido a dengue" y pruebas negativas para el dengue. Se han propuesto algoritmos que comparan
los síntomas clínicos de fiebre Zika, el dengue y el chikungunya pero deben utilizarse con precaución,
especialmente cuando varios arbovirus cocirculando.
Tratamiento:
No existe un tratamiento específico o medicamento antiviral para la infección ZIKV. La orientación del
tratamiento actual se basa en un cuerpo limitado de pruebas. Las recomendaciones son el tratamiento de los
síntomas sobre la base de paracetamol para la fiebre y el dolor, un antihistamínico para la erupción pruriginosa,
y beber líquidos. El tratamiento con ácido acetilsalicílico y antiinflamatorios no esteroideos no se recomienda
debido al aumento del riesgo de síndrome hemorrágico con otros flavivirus. En los primeros días después del
inicio de los síntomas (fase de viremia), el aislamiento del paciente para evitar las picaduras de mosquitos se
recomienda para prevenir la infección de otras personas.
PREVENCIÓN DE LA FIEBRE ZIKA:

No hay vacuna para ZIKV, aunque varios se encuentran en la fase de desarrollo con la tecnología de vacuna
contra el dengue. Las medidas de prevención, por lo tanto el mismo que para todas las enfermedades por Ae.
aegypti para las que no existen vacunas, incluyendo la protección individual frente a las picaduras de mosquitos
y control de vectores. La literatura sobre la prevención y el control de DENV es voluminosa y no será revisado
aquí. La alerta epidemiológica por ZIKV preparado por la OPS recomienda la gestión integrada de los vectores
y las medidas de prevención personal. La propagación de ZIKV pone de relieve la necesidad de desarrollar
nuevas estrategias de control de vectores.
Las recomendaciones específicas se han emitido para prevenir las complicaciones de infecciones congénitas por
ZIKV.
VIGILANCIA DE LA FIEBRE ZIKA:

Todos los países en riesgo de infección ZIKV, por ejemplo, los infestados con Ae. aegypti, deberían elaborar
virológicos y serológicos de laboratorio para diagnosticar las capacidades básicas ZIKV. En los países sin
transmisión autóctona ZIKV, la OPS recomienda reforzar la vigilancia para detectar el primer caso. Esto
requeriría incluyendo pruebas ZIKV de todos los pacientes que se presentan con el dengue como una
enfermedad que dan negativo para DENV en los países con los mosquitos vectores competentes. En países con
transmisión autóctona de ZIKV, la OPS recomienda el seguimiento de la evolución y la propagación geográfica
del virus dentro y a nuevos países y seguimiento de los linajes genéticos de ZIKV. El impacto en la salud pública
debe ser monitoreado mediante la mejora de la vigilancia de posibles complicaciones neurológicas y
autoinmunes, el seguimiento de las mujeres embarazadas y las malformaciones congénitas, y la identificación
de factores de riesgo asociados con la infección ZIKV.
POTENCIAL DE EMERGENCIA DE ZIKV:

En las últimas 4 décadas, el surgimiento/resurgimiento de los arbovirus epidémicos ha sido espectacular, afecta
a los seres humanos y animales. Ha habido un aumento de la frecuencia de una epidemia de dengue en todas
las regiones tropicales del mundo y la fiebre hemorrágica del dengue ha surgido en Asia, América tropical y el
Pacífico. El dengue es endémico a todas las zonas tropicales del mundo. En las últimas 2 décadas, el WNV ha
surgido como una enfermedad importante epidémica de las aves, caballos y seres humanos en la región del
Mediterráneo, Europa y las Américas, con enfermedad grave y mortal que tenga lugar en todas estas áreas. En
la última década, el estado de Chikungunya cambió de una enfermedad relativamente poco común y poco
documentada de una enfermedad epidémica emergente que es ahora una preocupación de salud pública
mundial. Hay muchos factores responsables de esta aparición y cambios epidemiológicos, pero los principales
conductores han sido el crecimiento global de la población, la urbanización, la globalización, y la falta de control
de vectores eficaces.
La aparición de estos arbovirus se asoció con la descripción de nuevos patrones clínicos (ZIKV, CHIKV y el virus
del Nilo Occidental) y nuevos modos de transmisión (ZIKV, CHIKV y el virus del Nilo Occidental). Existe buena
evidencia de que los cambios genéticos en DENV, CHIKV, y el virus del Nilo Occidental han sido responsables
de los cambios fenotípicos que influyen en la virulencia y potencial epidémico; hasta la fecha, esto se ha
sospechado pero no demostrada para ZIKV, pero es la explicación más probable de su aparición espectacular en
los últimos años. El impacto potencial del cambio climático sobre la propagación de ZIKV en desconocido.
ZIKV, como DENV y CHIKV, probablemente se ha adaptado de un ciclo de bosque ancestral que implica
primates no humanos como un reservorio de vertebrados y los mosquitos vivienda como vectores para un nuevo
ciclo urbano/periurbano con seres humanos y mosquitos Ae. aegypti y/o Ae. albopictus como vectores. Muy
ampliamente distribuido Ae. aegypti y Ae. albopictus son mosquitos, son vectores ZIKV competentes, el
potencial para la aparición de ZIKV para solapar la distribución geográfica de estos mosquitos es grande (Fig.
10). La reciente coemergencia de arbovirus en países y territorios insulares del Pacífico es un buen ejemplo. Hasta
2007, el arbovirus DENV fue predominante en el Pacífico, por lo general con la circulación de un serotipo
predominante. Ya que la situación epidemiológica ha cambiado, con la circulación simultánea de varios
serotipos DENV y la aparición de ZIKV en 2007 y CHIKV en 2011. La situación es similar en Brasil, donde
CHIKV surgió en 2014 y ZIKV surgió en el año 2015, además de numerosos arbovirus ya endémicos, por
ejemplo, DENV y VFA. La epidemia en Brasil representa un alto riesgo mundial, con cerca de 10 millones de
viajeros que salen anualmente para destinos internacionales; Este riesgo aumentará en agosto de 2016, cuando
Brasil será la sede de los Juegos Olímpicos de Verano.
La experiencia de la reciente aparición de los arbovirus y los hechos que ZIKV tiene esencialmente los mismos
vectores epidemiología y mosquitos en las zonas urbanas como DENV y CHIKV, que utiliza el ser humano como
el principal huésped vertebrado en áreas urbanas/periurbanas y que esta conexión humana en gran medida
aumenta el riesgo de propagación mundial a través de los seres humanos infectados a zonas en las que el control
de mosquitos ha fracasado sugieren que ZIKV es probable que siga en el camino de DENV y CHIKV y
convertirse en un problema de salud pública mundial. Características comunes a ZIKV, CHIKV, virus del Nilo
Occidental, y DENV se muestran en la Tabla 7.
CONCLUSIÓN:
El primer brote por ZIKV en el Estado de Yap fue inesperado y demostró el potencial de emergencia de ZIKV.
El segundo brote en la Polinesia francesa también fue inesperado y se asoció por primera vez con enfermedad
neurológica grave. A partir de la Polinesia Francesa, ZIKV extendió en el Pacífico y no se reportaron casos
importados en varios continentes. En 2015, ZIKV surgió en las Américas y como en la Polinesia francesa, parece
estar asociada con la enfermedad neurológica grave. Un brote también ha sido reportado en las islas de Cabo
Verde (África). La aparición de ZIKV en zonas con circulación simultánea de otros flavivirus hará que el
diagnóstico basado en los datos clínicos y epidemiológicos difíciles y poco fiables. La aparición de ZIKV en el
Pacífico, las Américas, África y subraya el potencial de ZIKV se extienda a nivel mundial como DENV y CHIKV
han hecho. El futuro de ZIKV es impredecible, pero su difusión reciente confirma que ZIKV está siguiendo el
camino de la CHIKV y DENV (40). La enfermedad grave asociada con ZIKV en la Polinesia Francesa y Brasil,
sin embargo, sugiere que este virus se convertirá en un problema muy grave de salud pública mundial.
Zika y microcefalia: ¿Causa, correlación o coincidencia?
En noviembre el ministro de salud de Brasil hizo un reporte declarando el elevado aumento en el
número de casos de microcefalia sobretodo en el estado de Pernambuco.
A pesar de que hasta ahora no se ha confirmado ningún caso se sugiere una relación con el virus Zika.
Este virus es de la familia Flaviviridae con el virus del dengue (en el que se ha demostrado transmisión
vertical ↑ el riesgo de muerte) y del Nilo occidental (del que no se ha comprobado, pero si anticuerpos
en el cordón umbilical).
En cuanto al Zika ARN viral se ha detectado tanto en las madres como en líquido amniótico del feto
causando disfunción potencial en el neurodesarrollo incluyendo microcefalia.
En 1952 se describió el tropismo viral por el cerebro en micos lo que sugirió que el virus es capaz de
atravesar la BHE.
En 1972 se completó la investigación observando el virus en el cerebro de ratones infectados.
En esas investigaciones se concluyó que el virus infecta neuronas y glía produciendo una variedad de
inclusiones intracitoplasmáticas llamadas “fabricas virales” originadas a partir del RE y asociadas a
otras organelas como el núcleo y la mitocondria.
Estas observaciones microscópicas describieron lo que hoy se conoce como autofagia un proceso
celular para:
 Asegurar la homeostasis
 Degradación de material celular no deseado
 Combatir las infecciones virales
Sin embargo, en este caso con los flavivirus, al tener relación con el RE inducen autofagia, pero el virus
impide que se complete entonces la célula hace una autofagia incompleta que le da el ambiente
intracelular perfecto al virus para generar sus “fabricas virales” donde se da la máxima replicación y
amplificación viral.
A pesar de que no se ha descrito esta autofagia en neuronas infectadas con Zika, sí se ha descrito en
fibroblastos de la piel demostrando que el virus se aprovecha de este proceso para su replicación.
Una de las causas de la microcefalia es el funcionamiento anormal de los centrosomas (implicaciones en

la movilidad celular, base del citoesqueleto para la mitosis, transporte adecuado de vesículas).
En relación con microcefalia, la amplificación de los centrosomas es uno de los inductores de esa
patología. (MUY IMPORTANTE)
Ciertas proteínas tienen un papel importante en la autofagia como en la estabilidad de los centrosomas
tales como:
 Gen de resistencia a la radiación ultravioleta (UVRAG): Implicado en la iniciación y
maduración de los autofagosomas y de la estabilidad de los cromosomas en el centrosoma.
 Beclin-1: Que tiene un papel indispensable en la autofagia y contribuye a la estabilidad
cromosomal en células cancerígenas.
En el contexto de desarrollo neuronal, un ↑ en el número de centrosomas en micos va a causar:
Resumen Articulo "Zika and microcephaly: causation, correlation, or coincidence?” 2016 Institut Pasteur. Published by Elsevier Masson SAS. Realizado por
Juan Pablo Moncada Zapata, Universidad de Caldas. 2016.
TODO esto ↓ la formación de
• ↑ en apoptosis
material cerebral lo que ↓ el
• ↓ en mitosis
• Diferenciación neuronal prematura tamaño del cerebro lo que es
• ↓ en células progenitoras MICROCEFALIA.
 Sin embargo, hay que hacer más estudios porque todavía se sabe muy poco de esto, no solo la
microcefalia, sino que este virus puede causar más secuelas que aún no se conocen.
Resumen Articulo "Zika and microcephaly: causation, correlation, or coincidence?” 2016 Institut Pasteur. Published by Elsevier Masson SAS. Realizado por
Juan Pablo Moncada Zapata, Universidad de Caldas. 2016.
Rabdovirus – Virus de la Rabia
1. La rabia provoca una encefalitis casi siempre

mortal.
2. Es un de las principales causas de muerte de

enfermedad viral en países en vía de desarrollo.
3. Es una enfermedad enzootia y a veces

epizoótica.
CLASIFICACIÓN
• Los Rhabdoviridae son virus de

ARNmonocatenario, no segmentado, de sentido
negativo y con forma cilíndrica.
• Tres de sus géneros infectan los animales
1. Lyssavirus
2. Vesiculovirus
3. Ephemerovirus
• El virus de la rabia (serotipo 1) es la especie tipo del género Lyssavirus.
• El lyssavirus del murciélago australiano (ABLV) es diferente desde el punto de

vista genético del virus de la rabia, pero provoca una enfermedad parecida a la
rabia en los zorros voladores y los murciélagos insectívoros de Australia.
• Los vesiculovirus comparten muchas características virológicas de los lyssavirus:

Infectan a una gran variedad de especies animales y de insectos, y los seres
humanos se infectan en ocasiones mediante el contacto con animales, normalmente
mediante sus secreciones respiratorias.
COMPOSICIÓN
• Los lyssavirus tienen forma de bala
• El virus completo consiste en: Una nucleocápside

helicoidal con 30-35 espirales, rodeada de una envoltura
lipoproteica, de la cual surgen unas protuberancias
espinosas formadas por glucoproteínas (proteína G).
Estas espículas recubren la superficie del virus excepto
en su extremo romo.
• El genoma codifica cinco genes: N, NS (oM1), M (oM2),

G y L.
Resumen “Rabdovirus – Virus de la Rabia”. ENFERMEDADES INFECCIOSAS PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. Mandell, Douglas y Bennett. Séptima
edición, 2012 Elsevier España, S.L. Realizado por Laura Quintero Patiño, María Juliana Urrea, Universidad de Caldas. 2016.
• Para que la transcripción y replicación del ARN viral sean eficaces es necesaria la
fosforilación de la nucleoproteína N, que es (potencialmente inmunógena).
 La fosfoproteína NS (o P) puede regular a la proteína L (ARN polimerasa

dependiente de ARN).
 La proteína M, o de matriz, se sitúa entre la nucleocápside y la envoltura

lipoproteica y es responsable, junto con la proteína G, del ensamblaje y gemación
de partículas virales en forma de bala.
 La proteína M determina el balance entre la transcripción y la replicación y afecta a

la síntesis de ARN.
 La proteína G interviene en la unión a los receptores celulares y es el Ag que

induce la producción de anticuerpos neutralizantes.
o La variabilidad de esta proteína es la que determina las diferencias

serotípicas entre los lyssavirus y las mutaciones en la posición 333 de la
misma (con sustitución de la arginina por glutamina o isoleucina) alteran la
virulencia. Este residuo de arginina parece tener un papel esencial en la
fusión de la envoltura viral con las neuronas.
o Las modificaciones moleculares de la proteína G pueden aumentar su

antigenicidad.
ESTRATEGIA DE REPLICACIÓN
1. Unión:
• El virus se une a las neuronas mediante un gangliósido e independientemente a la

molécula de adhesión neuronal (CD56).
• En el músculo, el virus se une al receptor de acetilcolina.
2. Interiorización: El virus se interioriza por endocitosis mediada por receptor

formando una vesícula recubierta que se fusiona con un lisosoma.
3. Escape: La nucleocápside del virus escapa de la vesícula hacia el citosol.
• La envoltura viral proviene de la membrana de la célula huésped, en la que se

insertan las proteínas G y M36 y que contiene pequeñas cantidades de proteínas
del huésped.
• El virus no tolera un pH menor de 3 o mayor de 11 y se inactiva con la luz UV, la

exposición solar, la desecación, el formol, el fenol, el éter, la tripsina, la b-
propiolactona o los detergentes.
EPIDEMIOLOGÍA
• Distribución mundial, excepto en Antártida y algunas naciones insulares.
• Afecta sobre todo a los animales domésticos y salvajes
• Variantes caninas del virus: Canis lupus
• La epizoologia de la rabia en los murciélagos está cambiando de los reservorios

habituales y ahora comprende especies que rara vez resultaban afectadas (ej: paso
de el gran murciélago pardo común, genero pipistrellus a el murciélago plateado)
• Al menos en una especie de murciélagos (Eptesicus serotinus) las muestras de

saliva pueden contener ARN viral, mientras que las muestras cerebrales del mismo
ejemplar resultan negativas.
• Continúan apareciendo por todo el mundo variantes del virus de la rabia no

identificadas previamente a partir de posibles transmisiones cruzadas entre
especies.
PATOGENIA
• La infección de la rabia comienza con la propagación centrípeta del virus por los
nervios periféricos hacia el SNC, donde prolifera, y desde allí después se extiende
de manera centrífuga, de nuevo a través de los nervios periféricos, hacia distintos
tejidos.
1. EL virus penetra a través de una rotura de la piel, una superficie mucosa o el tracto
respiratorio.
o Algunos estudios sugieren que la unión neuromuscular también es un sitio

principal de invasión neuronal y que el bloqueo de los receptores de
acetilcolina inhibe la adhesión del virus. Sin embargo, el virus también
puede penetrar en neuronas que no expresan receptores de acetilcolina,
aunque con menor eficacia, lo que indica que hay otros receptores
implicados.
2. Se replica en las células musculares, infectando los husos musculares contiguos.
3. Infecta al nervio que inerva el huso, asciende mediante un sistema de transporte

axónico rápido, con la probable intervención de una interacción entre la cadena
ligera citoplásmica de la dineína y la fosfoproteína NS viral.
4. El virus se replica en las neuronas periféricas, pero no suele hacerlo en la glía

periférica, ni central.
o La infección que ocurre de forma natural parece necesitar un período inicial

de replicación local del virus, tal vez para aumentar la cuantía del inóculo,
antes de la infección del sistema nervioso. Por eso, la administración
oportuna de la Ig antirrábica y una inmunización activa pueden prevenir
la diseminación del virus al sistema nervioso y el desarrollo de la
enfermedad.
5. En un plazo de 60-72 horas desde la inoculación, el virus ya está presente en los

ganglios de las raíces dorsales, antes de llegar a las neuronas de la médula espinal.
6. Después de alcanzar la médula espinal, el virus se disemina por el SNC, siguiendo

unos patrones sinápticos predeterminados, al final casi todas las neuronas resultan
infectadas.
7. Después de infectar el SNC, el virus se propaga al resto del organismo a través de

los nervios periféricos.
8. Las terminaciones nerviosas sensitivas de la mucosa oral diseminan el virus de

manera que aparece en altas concentraciones en la saliva (refleja su replicación en
las glándulas salivales).
• Una vez que el virus ha penetrado en los nervios periféricos, los tratamientos
disponibles no evitan la replicación ni la propagación.
• El virus puede interferir con la neurotransmisión y con los sistemas de opiáceos

endógenos.
• La producción local de óxido nítrico aumente casi 30 veces, lo cual sugiere que
también se produce un mecanismo excitotóxico.
• Existe una relación inversamente proporcional entre la concentración de proteína

G producida y la patogenicidad de diferentes cepas, así como una
proporcionalidad directa entre la patogenicidad y la inducción de apoptosis
neuronal.
• La infección también puede inducir la apoptosis de LT, relacionado con la

incapacidad de la respuesta inmunitaria para controlar la enfermedad.
ANATOMÍA PATOLOGICA
• Por lo general, el cerebro en los casos de rabia furiosa no suele mostrar

alteraciones macroscópicas, sólo congestión vascular.
• En el examen microscópico se observa la típica encefalitis (característico

infiltrado linfocítico perivascular y la necrosis) con cuerpos de Negri.
• El cuerpo acidófilo lyssa es idéntico a nivel ultraestructural al cuerpo de Negri,
aunque ambos sólo se detectan en un porcentaje relativamente bajo de células
infectadas (diagnosticadas por inmunohistoquímica)
• La rabia paralítica afecta sobre todo a la médula espinal, donde produce una
grave inflamación y necrosis. El tronco del encéfalo también se afecta.
• Algunos pacientes presentan cuerpos de Negri corticales.
• En los nervios periféricos aparece una desmielinización segmentaria
• La anatomía patológica sistémica se caracteriza por la presencia de una

miocarditis, similar a la que aparece en los estados hipercatecolaminérgicos
como el feocromocitoma, la hemorragia subaracnoidea o el tétanos. En algunos
pacientes pueden encontrarse cuerpos de Negri en el tejido cardíaco.
RESPUESTAS INMUNITARIAS
• La respuesta inmunitaria que induce de forma natural la infección por el virus de

la rabia resulta insuficiente para prevenir la enfermedad.
• Los pacientes en los que se desarrolla una respuesta inmunitaria celular tienden a
sufrir la variante con encefalitis (rabia furiosa), y fallecen más rápido que aquellos
que no tienen este tipo de respuesta.
• El hecho de desarrollar formas de la enfermedad con encefalitis o paralíticas parece

más relacionado con las diferentes respuestas inmunitarias del huésped que con las
distintas estirpes del virus que causan la infección natural.
• Algunos autores piensan que el efecto inmunosupresor del virus podría explicarse
por la producción de IL-1 a nivel del SNC.
• Un estudio sugiere que el virus puede quedar atrapado en los macrófagos y surgir
después para producir la enfermedad, lo que puede explicar algunos casos con
períodos muy largos de incubación, o el secuestro del virus en otros tejidos.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
I. Rabia Humana
• El riesgo de infección por el virus de la rabia y las probabilidades de desarrollar la

enfermedad después de la exposición a un animal afectado dependen varios
factores:
o El inóculo viral.
o Existe una relación entre la magnitud de la exposición a la saliva y la

velocidad de progresión.
o La enfermedad tiene más probabilidades de

transmitirse si existen varias mordeduras.
o La localización: Las mordeduras son más

peligrosas en la cara que en las
extremidades.
• El contagio puede ocurrir a través de una herida

preexistente que se contamine con saliva o por la
exposición de mucosas o del aparato respiratorio al
virus en aerosol.
• Contagio interpersonal a través de trasplantes de

órganos, se confirmó como causa del fallecimiento
de receptores de trasplantes de múltiples órganos.
o La administración de TPE (mas interferón) puede evitar la enfermedad en

los receptores.
o PIC de 1 mes (más corto) atribuido a la inmunosupresión
• El PIC puede variar entre unos días y más de 19 años, el 75% de los pacientes
enferman en los 90 días siguientes a la exposición.
• Los síntomas iniciales se parecen a los de otras infecciones virales sistémicas, con
fiebre, cefalea, malestar general y alteraciones de los aparatos respiratorio superior
y digestivo.
• Los primeros síntomas neurológicos pueden consistir en ligeros cambios de

personalidad y la cognición, así como parestesias o dolor cerca de la zona de
inoculación.
• La rabia pocas veces se contempla en el diagnóstico diferencial inicial.
• El pródromo suele durar unos 4 días, aunque los síntomas y signos más específicos
pueden demorarse hasta 10 días.
• Un signo presente durante el pródromo y que permanece a lo largo de la

enfermedad es el mioedema.
• La fase sintomática suele durar entre 2-14 días, después de lo cual sobreviene el
coma
• La mediana de la duración de la enfermedad fue de 19 días.
• El diagnóstico debe considerarse en cualquier encefalitis progresiva de causa
inexplicable.
• Las infecciones humanas por la rabia se dividen en dos formas:
1. Furiosa (Encefalítica): Presenta el típico cuadro de hidrofobia, delirio y

agitación.
o El síntoma más frecuente es la hidrofobia. Representa un reflejo de

irritación exagerada de las vías respiratorias, que posiblemente se
genere en el núcleo ambiguo.
o Otros hallazgos pueden ser una hiperactividad episódica,

convulsiones y aerofobia.
o Cuando sobreviene el coma, a menudo surgen disfunciones

hipofisarias, en especial un desequilibrio hidroelectrolítico
(secreción inadecuada de hormona antidiurética o diabetes
insípida).
o La hiperventilación evoluciona hacia formas de respiración

episódica o atáxica hasta que al final se produce la apnea.
o Son frecuentes las arritmias cardíacas, sobre todo taquicardias y

bradicardias supraventriculares, que reflejan la existencia de una
disfunción del tronco encefálico o una miocarditis.
o La disfunción autonómica se manifiesta como midriasis, anisocoria,

piloerección, hipersalivación, diaforesis.
o La mayoría de los pacientes que entran en coma fallecen tras 1 o 2

semanas, a pesar de instaurar un tratamiento de soporte máximo.
o Los pacientes con rabia encefalítica que sobreviven más tiempo del
esperado parecen atravesar una fase paralítica antes de fallecer.
2. Paralítica (Muda): Hay pocos datos clínicos de afectación cerebral hasta

fases tardías de evolución
o Las partes más afectadas son la médula, espinal y el tronco

encefálico
o No presentan hidrofobia, aerofobia, hiperactividad o convulsiones.
o Los hallazgos iniciales suelen sugerir una parálisis ascendente, con

hipofonía.
o La debilidad puede ser más acusada en el miembro donde se

produjo la inoculación.
o Puede haber signos meníngeos marcados (cefalea, rigidez de nuca) a
pesar de que el paciente mantenga un nivel de consciencia normal.
o A medida que la enfermedad avanza, el enfermo desarrolla

confusión y se deteriora hasta entrar en coma.
Síntomas no neurologicos
• Arritmias cardíacas.
• Pueden surgir alteraciones digestivas, como hemorragias, vómitos, diarrea o íleo.
• El fallecimiento suele deberse a edema cerebral o a miocarditis, que provoca

arritmias o insuficiencia cardíaca congestiva.
DIAGNÓSTICO
• En paciente no inmunizado que presente hidrofobia después de la mordedura de

un animal rabioso.
• Durante el PIC no existe ningún método diagnóstico útil en los pacientes.
• Antecedentes de exposición a un animal potencialmente infectado obligan a iniciar

un tratamiento profiláctico lo antes posible.
• Cuando comienzan los síntomas, las pruebas de laboratorio habituales no

distinguen de la rabia de otras encefalitis.
• El LCR puede ser normal, pero se ha descrito la presencia de pleocitosis, la

elevación leve del número de eritrocitos y el aumento moderado de las proteínas.
• En los seres humanos el procedimiento de elección es el análisis mediante AC
fluorescentes directos (AFD) de una biopsia de piel obtenida de la nuca, por
encima de la línea de implantación del pelo. El virus suele localizarse en los
folículos pilosos.
• Durante la primera semana de los síntomas, alrededor del 50% de las muestras
revelan el virus de la rabia, con un porcentaje cada vez mayor a partir de entonces.
• La reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (PCR-RT) es otro

procedimiento diagnóstico alternativo en casos sospechosos de rabia humana. Esta
prueba se puede realizar en LCR o en la saliva de pacientes, o en tejidos.
• La PCR-RT permite una determinación más específica del origen geográfico y de la

especie de huésped de un virus de la rabia concreto. Puede realizarse con éxito en
muestras de cerebro descompuesto.
• La prueba rápida de inhibición de focos fluorescentes (RFFIT) es una técnica

serológica para determinar AC neutralizantes contra el virus de la rabia.
• Cualquier nivel de AC en el LCR es útil para el diagnóstico, incluso en pacientes

que han recibido TPE.
• Los resultados de la tomografía computarizada (TC) cerebral suelen ser normales

en las fases iniciales de la enfermedad, a no ser que haya existido hipoxia cerebral.
Más tarde puede aparecer edema cerebral
• La resonancia magnética (RM) muestra zonas de hiperseñal en secuencias T2 en el

hipocampo, el hipotálamo, el tronco encefálico y otras áreas.
• En fases más tardías de la evolución puede aparecer realce con gadolinio en las
zonas afectadas más profundas, lo que indica una rotura de la barrera
hematoencefálica.
• En la rabia paralítica puede ser útil la RM de la médula espinal y las raíces

nerviosas.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
• El principal diagnóstico diferencial de la rabia encefalítica son otras encefalitis

virales.
• Los hallazgos en el LCR o electroencefalográficos (EEG) pueden parecerse a los de

una encefalitis por virus del herpes simple.
• Puede confundirse con el tétanos, pues puede aparecer un cuadro de opistótonos.

Sin embargo, en el tétanos no aparecen síntomas, como la hidrofobia, y los
resultados del LCR y EEG son normales en el tétanos.
• La rabia paralítica puede simular una polineuropatía inflamatoria aguda,

mielitis transversa o poliomielitis.
• La polineuropatía puede diferenciarse por estudios electromiográficos.
• En la mielitis transversa puede ser de ayuda el dolor en el nivel de la lesión, así

como la presencia de una lesión hiperintensa en secuencia T2. En esta enfermedad
existe un típico nivel sensitivo, mientras que en la rabia la función sensitiva suele
ser normal.
• En la poliomielitis, la fiebre suele aparecer antes que la debilidad muscular y se

resuelve al inicio de los síntomas neurológicos; además, deben investigarse los
antecedentes de vacunación contra la polio.
• El PIC de la rabia es largo, sin embargo, el virus de la rabia no precisa un estado de

inmunodepresión en el huésped ni una mutación viral para desarrollar la
enfermedad, lo que le diferencia del resto de agentes de este grupo.
• Pacientes que reciben las formas antiguas de la vacuna, que contienen

determinantes antigénicos de mielina, pueden desarrollar en ocasiones una
encefalomielitis diseminada aguda (EMDA; también denominada encefalomielitis
posvacunal).
• En pacientes inmunizados, en ausencia de un aislamiento del virus, una titulación
elevada de AC neutralizantes RFFIT en el LCR se considera indicativa de rabia y
no de EMDA, al igual que un resultado positivo de la PCR-RT.
• La EMDA también produce unas imágenes hiperintensas en secuencias T2 en la

RM, pero la diferente distribución de las lesiones en esta enfermedad y en la rabia
puede ayudar en el diagnóstico diferencial.
• Los pacientes con una posible exposición a la enfermedad pueden tener una
reacción psicológica denominada rabia histérica en la que a veces rechazan incluso
beber agua, al contrario de los enfermos con rabia verdadera que, al menos al
principio, sí intentan beber, aunque les disuaden los espasmos faríngeos.
PREVENCIÓN
• Se han tomado medidas de cuarentena.
• Las medidas profilácticas (para animales domésticos y personas seleccionadas) y el

TPE en los seres humanos son fundamentales.
• En zonas con un aumento de la prevalencia de la rabia también se recomienda la

vacunación del ganado.
• La profilaxis preexposición se reserva para personas con un riesgo relativamente

alto de exposición a la rabia. Es suficiente administrar tres dosis IM o intradérmicas
(en los días 0, 7 y 21 o 28), y en las personas sanas no es necesario cuantificar la
respuesta de AC a las mismas. En las personas con un riesgo continuado se
recomienda administrar dosis de recuerdo cada 2-3 años.
• Se considera que existe una respuesta adecuada de ACs neutralizantes cuando se
obtiene una neutralización completa con un título de 1:5 con la prueba rápida de
inhibición de focos fluorescentes (equivale a la concentración de títulos de
anticuerpos de 0,5 UI/ml)
TRATAMIENTO POSTEXPOSICION
• TPE si un paciente es mordido por un animal rabioso o por un animal

perteneciente a una especie que sea un vector.
• La principal medida preventiva de la rabia es una buena limpieza de la herida.
• Irrigación con un agente virucida, como la povidona-yodada.
• El TPE parece ser seguro durante el embarazo.
• El tratamiento postexposición debe constar siempre de la administración de AC

pasivos y de la vacuna, tanto para exposiciones por mordedura y sin mordedura en
personas sin vacunación previa contra la rabia.
• Ig antirrábica humana (IGARH) y equina (antisuero de origen equino [ARS] y

suero antirrábico purificado de origen equino [IGARE]). Estas Ig se obtienen
purificando suero de donantes hiperinmunizados.
• La IGARH se administra sólo una vez en una dosis de 20 UI/kg, y es aplicable a

todas las edades, incluidos los niños.
• Las recomendaciones actuales son administrar toda la dosis en la zona. Cualquier

volumen restante se debe administrar por vía intramuscular (IM) en una
localización anatómica distante de la utilizada para la vacuna activa.
• Si no se administra IGARH cuando se inicia la vacunación activa, es posible

hacerlo hasta el día 7 de la serie de profilaxis postexposición.
• Las vacunas disponibles producen frecuentes reacciones locales (dolor, hinchazón

o induración), pero los síntomas sistémicos (fiebre, cefalea, malestar general,
náuseas, dolor abdominal o linfadenopatías) son poco comunes las reacciones
graves, como el síndrome de Guillain-Barré
• Los corticoides deben reservarse para pacientes con reacciones que pongan en
peligro la vida del vacunado, ya que interfieren con la respuesta inmunitaria.
• Los inmunodeprimidos no tienen una respuesta adecuada a la vacunación, por lo

que deben cuantificarse los títulos de AC a las 2-4 semanas tras recibir la vacuna.
• La dosis habitual para la profilaxis postexposición de la vacuna de células

diplomes humanas (HDCV) es de 1 ml IM el día de la exposición (o lo antes
posible), repitiéndola los días 3, 7, 14 y 28.
• Para los adultos, la vacuna debe administrarse siempre en la región deltoidea en

lugar de en la zona glútea. Las inyecciones de HDCV en los glúteos dan lugar a
títulos de AC neutralizantes más bajos. En los niños pequeños la vacuna se puede
administrar en la cara lateral del muslo.
• Nunca se debe administrar la vacuna en la misma zona que la Ig.
• Los pacientes que hayan sido vacunados previamente reciben 1 ml IM sólo en los
días 0 y 3, sin necesidad de recibir la Ig antirrábica.
TRATAMIENTO
• Protocolo de Wisconsin: Administrado

en el único caso de recuperación
completa de la rabia en un paciente que
no había recibido profilaxis antirrábica.
Tratamiento con:
o ketamina y midazolam para inducir un

patrón electrocardiográfico de brote-
supresión.
o Antiviral comenzó con ribavirina y

amantadina. No se administró ni la
vacuna contra la rabia ni la
inmunoglobulina
• Una vez que aparecen los síntomas no

hay ningún tratamiento específico
establecido. A pesar de aplicar unos
cuidados intensivos óptimos, la mayoría
de los pacientes fallecen por la
enfermedad o sus complicaciones a las
pocas semanas de evolución.

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RESÚMENES

Tres grandes variedades de hongos

 Las Csetas (hongo micelial) presentan hifas.

Hongo levaduriforme (unidad estructural blastoconidia), se reproducen exclusivamente por un

Hongo dematiaceos (pheohyphomycetes): aquellos hongos que presentan el pigmento melanina

La melanina en los hongos

 Contribuye en la formación de la capsula (en Cryptococcus).

Importancia de los hongos en diferentes ciclos biológicos

 Intervienen en el ciclo del nitrógeno: hacen descomposición del nitrógeno que es

En la Veterinaria: producen lesiones y enfermedades a los animales (hongos zoofilicos), los

A nivel del hombre se producen básicamente 3 tipos de enfermedades micóticas:

Estructura celular de los hongos

(el ergosterol regula negativamente la síntesis de pared celular, y es blanco de muchos

 Polimerosa de hexosa y hexosamina

Interna: (Moléculas de N-acetil glucosamina).

Partes de las hifas

Zona de crecimientos: se encarga de sintetizar la membrana y la pared celular de los hongos

Zona de almacenamiento: se encarga de guardad por medio de vesículas los nutrientes

Hifa reproductiva: da lugar a elementos de propagación ya sean sexuales o asexuales.

Función de las hifas:

Variantes morfológicas de las hifas: artroconidias (rectangulares), clamidiosporas o

Crecimiento y nutrición: en las levaduras se observa un aumento en el número de células, en los

Características nutricionales de los hongos se clasifican en tres tipos:

Blastoconidia: yema que se da en la gemación de un hongo levaduriforme.

Psudomicelios: cadenas de blastoconidas.

Micelio: agrupación de hifas

Esporodoquio: los conidióforos se forman en un estroma de hifas en cojín.

Acervulum: el estroma se localiza dentro de una planta.

Esclerosio: (bola de hifas que en el interior no se encuentra estructuras de reproducción).

Conidióforos: formación de estructuras especializadas.

 Franide: estructura en forma de botella, a partir de ahí salen cadenas de conidias.

(los tipos de esporas que se producen en la reproducción sexual se denominan zigosporas,

(Ascomycetos) Ascoma o Ascocarpos: asociaciones miceliales producidas en la reproducción por

Los asocarpos reciben los nombres de:

 Apotecio (estructura muy semejante al coremio)

Reproducción parasexual: (ocurre en el laboratorio, se le echa al hongo feromonas) se produce la

 Morfología microscópica del anverso la colonia (color, textura, topografía, velocidad de

Clasificación de los diferentes tipos de conidias producidas por el hongo

Según el origen de la conidia Blastoconida: se observa la conidia antes de la

Característica principal delos diferentes phyla de los hongos

Deuteromicetos  No se les ha encontrado reproducción

Las infecciones sistémicas por hongos se han clasificado en dos categorías:

1. Micosis sistémicas producidas por hongos patógenos:

(el hongo involucrado es de baja patogenicidad, la gravedad de la enfermedad depende de la

Micosis sistémicas producidos por hongos patógenos

El pronóstico, la patología y la respuesta al tratamiento son similares en todas estas

 Histoplasma capsulatum var capsulatum

Distribución: el hongo se encuentra en suelos contaminados con materia fecal de murciélagos y de

La pared celular del hongo está compuesta por:

 Alfaglucanos (varían dependiendo la forma del hongo)

La capa de quitina (esqueleto de la pared celular) le confiere soporte y estructura al hongo, en la

Proteínas de la pared celular

 Proteínas HSP 70 (de shock térmico)

La enfermedad se ha clasificado en tres grupos dependiendo de las características del huésped:

1. Enfermedad subclínica: en el 95% de los pacientes, se genera por la inhalación de pequeñas

Se presenta en pacientes que padecen factores predisponentes o anomalías subyacentes como la

 Enfisema de fumadores y procesos migratorios: se produce sobre lesiones

Fibrosis aberrante e hipersensibilidad

2. Fibrosis mediastinal y granulomatosis:

Enfermedad pulmonar; (semejanza desde el punto de vista radiológico y sintomático):

Diagnostico por el laboratorio

Examen directo: (de poca utilidad), en el esputo, en cepillados bronquiales o en biopsias se

La identificación inequívoca del hongo, requiere la conversión de la fase micelial a la fase

 Sistema retículo endotelial