Validacion Agua Grado Farmaceutico

Basado en el Informe 39, anexo 3, de
la OMS
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF. MS.

LA RUTA CRITICA DE LA
IMPLEMENTACIÓN
INFORME 75
VALIDACION DE METODOS ANALITICOS
CIRCULACIÓN VALIDACION
DOCUMENTACIÓN

OBJETIVO: conocer
 WPU y Normatividad: Revisión del Informe 39, anexo 3, RTCA y
Guía de BPM.
 Partes de un sistema para producir Agua Grado Farmacéutico.
 Requerimientos de cada parte del sistema de Agua Grado Farmacéutico,
Instalación
 Especificaciones Farmacopéicas del WPU
 Acero Inoxidable y Pasivación.
 Calificación del sistema:
 Protocolo e Informe de Instalación.
 Protocolo e Informe de Operación.
 Protocolo e Informe de Desempeño.
 Mantenimiento del sistema de Agua
 Revisión del sistema de agua
 Conocer la bibliografía disponible acerca del WPU.

INTRODUCCIÓN
GENERALIDADES
MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.

MS.
GENERALIDADES
• La principal materia prima de uso farmacéutico.
• Uso Farmacéutico:
– Disolver
– Absorber
– Adsorber
– Suspender

MS.
ESTUDIO DEL INFORME 39,
ANEXO 3, OMS, 2005
BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA:
AGUA PARA USO FARMACÉUTICO

MS.
Alcance:
Agua Para Uso Farmacéutico (WPU)
 Agua purificada (WP)

 Agua para inyección (WFI)

METODOS PARA PRODUCCIÓN DE
AGUA PURIFICADA
Las farmacopeas establecen:
– Especificaciones.
– La USP especifica que WFI: Destilación.
– No establecen ningún método para WP.
• Intercambio iónico
• Ultrafiltración
• Osmosis inversa
• Destilación

MS.
PARTES QUE COMPONEN UN
SISTEMA DE AGUA GRADO
FARMACEÚTICO.
 PRETRATAMIENTO
 GENERACIÓN
 DISTRIBUCIÓN
 Y ALMACENAMIENTO

SISTEMA PARA AGUA PURIFICADA DOBLE
PASO DE OI, PRETRATAMIENTO Y
GENERACIÓN Y DISTRIBUCIÓN

SISTEMA PARA AGUA PURIFICADA UN PASO
DE OI Y EDI, PRETRATAMIENTO Y

SISTEMA PARA AGUA PURIFICADA CON
INTERCAMBIO IÓNICO

SISTEMA DE AGUA POR DESTILACIÓN
M = MANOMETRO
C = CONDUCTIVIMETRO
DESTILADOR
M C
PUNTOS UV UV
USO TANQUE
VAPOR
BOMBA
BOMBA
AGUA
POTABLE BOMBA
ARENA SUAVIZADOR
SISTEMA PARA AGUA PURIFICADA DOBLE
PASO DE OI, PRETRATAMIENTO Y

CONSIDERACIONES DEL SISTEMA DE
WP: Pre-tratamiento y Generación
• Alimentación de agua, cuya calidad puede variar de acuerdo a las
estaciones.
• Las especificaciones finales del agua requerida.
• Diagramar la secuencia de pasos para la el pretratamiento y
purificación del agua.
• El alcance del pretratamiento que se requiere para proteger la
generación del agua.
• Descripción detallada del equipo de generación el WP.
• Diagrama de los puntos de muestreo del Pre-tratamiento y Generación
de WP.
• Diagrama que muestre los instrumentos que tienen los equipos de
pretratamiento y generación de WP: manómetros, medidores de flujo,
conductividad, pH y Total de Carbono Orgánico.

MS.
CONTROL MICROBIANO DE WP:
Pre-tratamiento y Generación
Condición: a temperatura
ambiente.
• Susceptible de contaminación.
• Incluir en el sistema luz ultravioleta.
• Seleccionar elementos en la generación que puedan ser
sanitizados térmicamente.
• Considerar métodos químicos para sanitizar como:
Ozono (se elimina con UV)

MS.
PRETRATAMIENTO Y
GENERACIÓN DE
WFI

MS.
CONSIDERACIONES DEL SISTEMA DE
WFI: Pre-tratamiento y Generación
• Calidad del agua de alimentación.
• Especificaciones de la calidad requerida por las
farmacopeas.
• Tamaño adecuado para evitar que haya muchos
ciclos de apagado/encendido.
• Sistema de drenado rápido.
• Sistema de ingreso de aire filtrado para evitar
contaminación.
• LA USP SOLAMENTE ACEPTA DESTILACIÓN PARA
WFI.

MS.
ALMACENAMIENTO Y
DISTRIBUCIÓN DEL SISTEMA
DE AGUA

MS.
SISTEMA PARA AGUA PURIFICADA DOBLE PASO
DE OI, PRETRATAMIENTO Y GENERACIÓN Y
DISTRIBUCIÓN

MS.
ASPECTOS GENERALES
• Almacenamiento y distribución es clave en
todo el sistema.
• Debe estar totalmente integrado a
pretratamiento y generación.
• Diseñado para:
– evitar contaminación
– y facilitar la sanitización

MS.
MATERIALES EN CONTACTO CON EL
AGUA PW Y WFI
• Tanque de almacenamiento.
• Tubería
• Válvulas
• Codos y férulas
• Sellos
• diafragmas
• Instrumentos

MS.
8 CONDICIONES DE LOS MATERIALES
1. Compatibilidad
2. Prevención de lavado o disolución
3. Resistente a la corrosión
4. Acabado interno
5. Soldaduras
6. Diseño de uniones
7. Documentación
8. Tipo de materiales
MS.
1. Compatibilidad
•Química
• Temperatura

MS.
2. Prevención de Lavado
• El agua no debe disolver los
materiales en contacto, a ninguna
temperatura de trabajo.

MS.
3. Resistente a la corrosión
El agua es altamente corrosiva.
• Materiales compatibles entre si.
• El material debe ser acero inoxidable
316 L.
• El acero debe ser pasivado después de
ser instalado.
• Debe haber un procedimiento y
registro de la pasivación
MS.
4. Acabado interno
El agua es altamente susceptible de
contaminación microbiana, a temp.
Ambiente forma biofilm
• El pulido interno promedio:
< 0.8 micrones (Ra =Roughness average)
• El pulido puede ser:
• mecánico ó
• electro pulido.

MS.
4. Calidad del acabado interno
informe 39, anexo 3, inciso 6.2.
• Crítico para evitar el biofilm.
• Un buen nivel de rugosidad en el
almacenamiento y distribución.
• El acabado interno debe tener un promedio
arítmético (Ra) no debe ser más grande de 0.8
micrometros.
• El acero puede pulido: mecánicamente y por
electropoludio.
• El electropulido mejora la resistencia del acero a
la corrosión.

MS.
5. Soldadura
• Los materiales deben unirse bajo condiciones
controladas con soldadura autógena.
• El control de la soldadura debe incluir:
– Calificación del soldador.
– Las probetas
– Las bitácoras de cada soldadura.
– Inspección visual de las soldaduras: boroscopía
• Penetración,
• Continuidad,
• Ausencia de puntos de soldadura con precipitación de
carburos (puntos negros) y color.
MS.
6. Materiales
• Todos los materiales del sistema deben tener
certificado de materiales.
• Los materiales del sistema pueden ser:
316 L acero inoxidable, polipropileno,
polyvinylidenedifluoride y perfluoroalkoxy
(para accesorios).
• Otros materiales tales como cloruro de
polivinilo sin plastificar (uPVC) se pueden
utilizar para el equipo del pretratamiento e
intercambiadores de iones.
MS.
TANQUE DE ALMACENAMIENTO
• Capacidad
– Debe funcionar como un amortiguador entre la
generación y la distribución.
– Es estratégico para recircular continuamente el
agua.
– El volumen debe ser lo suficientemente grande
para soportar paros del generador por fallas.

MS.
TANQUE DE ALMACENAMIENTO,
continúa……….
• Control de la Contaminación:
– Debe tener estar equipado con spray balls.
– Poseer filtro de venteo, hidrofóbico de 0.22
micras, resistente al calor.
– Con chaqueta de calentamiento cuando no hay
intercambiadores de calor en el loop.

MS.
MS.
TUBERÍA EN CIRCUITO O LOOP
• Consideraciones:
– Asegurar la circulación constante del agua.
– Que sea de fácil sanitización.
– No debe tener filtros bacteriológicos.
• Control de temperatura:
– Tanque enchaquetado.
– Intercambiadores de calor
• Bombas de circulación:
– Tipo sanitario (316 L)
MS.
MS.
TUBERÍA EN CIRCUITO O LOOP,
continúa…………………
Técnicas para el control de la biocontaminación:
• Mantener circulando continuamente el agua.
• El loop debe ser lo más corto posible y tener el
menor número de tomas posible.
• El loop debe tener por lo menos 1% de desnivel
para facil drenaje.
• En los puntos de uso la pata muerta no debe ser
mayor de 1.5 veces el diámetro de la tubería.
• En los puntos de uso deben utilizarse válvulas de
diafragma.

MS.
TUBERÍA EN CIRCUITO O LOOP,
continúa…………………
• El crecimiento de microorganismos pueden
ser inhibidos utilizando en el sistema:
– lámparas UV
– Manteniendo el agua a 70-80 grados centigrados
– Sanitizar periodicamente a más de 70 grados C

MS.
MS.
¿Y QUE DICE LA GUÍA DE BPM
DEL RTCA SOBRE EL AGUA?

MS.
Guía de Verificación RTCA Capítulo
16:16.4:f
SE REALIZA Y DOCUMENTA LA CALIFICACION Y VALIDACION DE SISTEMA DE AGUA
Se ha realizado la calificación de la instalación del sistema de agua (CI o IQ)?
Existe protocolo e informe de la calificación de la instalación del sistema de agua?
• El protocolo incluye lo siguiente:
- Revisión de las instalaciones
- Especificaciones de equipos versus diseño
- Pruebas de rugosidad de soldaduras en tuberías
- Ausencia de puntos/tramos muertos de tuberías
- Pasivación de tuberías y tanques
- Revisión de los planos del sistema como fue construído (as built)?
- Revisión de procedimientos de operación, de limpieza y sanitización, de mantenimiento preventivo?
- Calibración de instrumentos de medición
• El informe incluye lo siguiente: - Conclusión/ Resumen
– Descripción del ensayo realizado
– Tablas de datos
– Resultados
– Conclusiones
– Referencias del protocolo
– Firmas de revisión y aprobación
Se ha realizado la calificación de la operación del sistema de agua (CO u OQ)?

MS.
16:16.4:f
Existe protocolo e informe de la calificación de la operación del sistema de
agua?
• El protocolo incluye lo siguiente:
- Capacidad de producción del sistema de agua (L/min)
- Tipo de flujo y velocidad del agua
- Operación de válvulas
- Operación de sistemas de alarma
- Operación de controles
• El informe incluye:
- Conclusión/ Resumen
- Descripción del ensayo realizado
- Tablas de datos
- Resultados
- Conclusiones
- Referencias del protocolo
- Firmas de revisión y aprobación
MS.
16:16.4:f
Se ha realizado la calificación de desempeño (performance) del sistema de agua (CD o PQ):
• Fase 1, Fase 2 y Fase 3?
• Validación Fase 1:
– Están definidos los parámetros operacionales?
– Están definidos los procedimientos de limpieza y sanitización; incluyendo sus frecuencias?
– Cuentan con los registros de muestreo diario de cada punto de pre-tratamiento y de cada punto de
uso, efectuado durante un período de 2 a 4 semanas?
– Tienen los procedimientos escritos del sistema de agua?
– Cuentan con los registros de muestreo diario de cada punto de pre-tratamiento y de cada punto de
uso, efectuado durante las siguientes 4 a 5 semanas después de cumplida la Fase 1?
– Los resultados de estos registros demuestran que el sistema está controlado (cumple con los
parámetros definidos en las especificaciones respecto de la calidad de agua y cumple con los
parámetros del sistema de agua )?
– Disponen de los informes que resumen los resultados de las fases 1 y 2 de la validación?
– Cuentan con los registros de muestreo semanal de todos los puntos de uso correspondientes a un
período de un año?
– Los resultados de estos registros demuestran que el sistema está controlado?
– Disponen del informe resumen de la validación?
– Los componentes del sistema se encuentran en buen estado?

MS.
16:16.4:f
Existe el protocolo e informe de la calificación del desempeño
(performance) del sistema: Fase 1, Fase 2 y Fase 3?
El protocolo incluye lo siguiente:
- Plano del sistema con indicación de puntos de uso
- Programa de rotación de puntos de muestreo (en caso que no se
muestreen siempre todos los puntos de uso)?
- Protocolos de análisis fisicoquímicos y microbiológicos
- Programa de frecuencia de análisis para la liberación del sistema de
agua
- Programa de frecuencia de análisis para el seguimiento del sistema
de agua

MS.
16:16.4:f
El informe incluye lo siguiente:
- Conclusión/ Resumen
- Descripción del ensayo realizado
- Tablas de datos - Resultados
- Conclusiones
- Referencias del protocolo
- Firmas de revisión y aprobación
Están los instrumentos críticos de medición calibrados?

- Existen los informes de calibración?
- Poseen etiquetas donde figuren fecha de la última calibración?
- El informe final de la validación del sistema de agua esta avalado
por la firma de todos los involucrados, la verificación y firma de
Garantía de Calidad?
MS.
FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS DE
AMERICA, 32
ESPECIFICACIONES DEL AGUA
PURIFICADA Y PARA INYECCIÓN
• Físicos
• Químicos
• Microbiológicos

MS.
Especificaciones del Agua Purificada.
USP 33:
 Conductividad: 1.30 µS a 25°C
 pH: 5-7
 Carbono Total (TOC): 500 ppb ó 0.5 ppm
 Microbiológico: menos de 100 ufc/Ml
 Ausencia de: Salmonella, Pseudomona, E.
Coli

MS.
Especificaciones del Agua para Inyección.
USP 33:
– Conductividad: 1.3 µS a 25°C
– pH: 5-7
– Carbono Total (TOC): 500 ppb ó 0.5 ppm
– Endotoxinas bacterianas: 0.25 uE/mL
– Microbiológico: no más de 10 ufc/mL
– Ausencia de: Salmonella, Pseudomona, E. Coli

MS.
ACERO INOXIDABLE Y
PASIVACIÓN

MS.
Alotropía del Fe-C
• Ferrita
• Austenita
• Duplex

MS.
CLASIFICACION DE LOS ACEROS
INOXIDABLES

MS.
Aceros Inoxidables Ferríticos
(AISI 430,409,434) Contienen Cromo del 12 al 18 % y
Carbono menos del 0.2%
Características:
• Magnéticos, no son endurecibles por tratamientos
térmicos, pobre soldabilidad.
Usos de los aceros inoxidables ferríticos :

• Cuchillería y baterías de cocina.
• Recubrimiento de columnas, plafones, puertas,
elevadores.
• Recubrimiento de pipas.
• Sistemas de escape (409).
• Estructura de Autobuses (409).
MS.
MS.
Aceros Inoxidables Martensíticos (ACEROS
TEMPLADOS)
(AISI 410,420,431) Contienen Cromo del 12 al 18 % y
Carbono entre 0.2 al 1.2% .
Características:
• Magnéticos ,Son endurecibles por tratamientos térmicos,
Soldabilidad pobre. Moderada resistencia a la corrosión.
• Alta resistencia mecánica y dureza.
Usos de los aceros inoxidables martensíticos:

• Instrumental Quirúrgico (420).
• Accesorios para procesamiento de alimentos.
• Válvulas emisión y admisión en automóviles.

MS.
MS.
Aceros Inoxidables Austeníticos
(AISI 304,304L ,321,316,316L 316Ti 317L) Contienen Cromo del 12
al 28% ,Níquel 6 al 26%, Molibdeno 2-3% y Carbono entre 0.03 Y
0.08%.
Características:
•No son magnéticos , No son endurecibles por tratamientos
térmicos, Soldabilidad Excelente ,Alta resistencia a la
corrosión
Usos de los aceros inoxidables austeníticos:

• Industria Farmacéutica.
• Industria Alimenticia.
• Industria Química.
• Arquitectónica
• Automotriz

MS.
MS.
MS.
ACABADOS SUPERFICIALES
I.-Acabados por laminación:
• Son aquellos que se obtienen solo en las plantas
laminadoras ya sean por rolado en caliente o por
rolado en frío. (No pueden ser restaurados) No
1,2D, 2B,BA
II.-Acabados por abrasión:
• Se obtienen después de aplicar una serie de
operaciones de esmerilado y pulido con diferentes
tamaños de grano abrasivo.
III .- Electropulido

MS.
Rugosidad superficial
• Son las irregularidades relativamente finas y espaciadas
las cuales tienen diferentes anchos, alturas y
profundidades en una determinada superficie.
• RA; Rugosidad media, resulta del promedio expresada en
un número, o en unidades como micro-pulgadas o micras
(Ra Rug Aritmética).
• RMS; Resulta de una serie de cálculos estadísticos que
involucran las dimensiones de las alturas y profundidades
de las ralladuras en la superficie.

MS.

MS.
ACABADO PULIDO RUGOSIDAD MEDIA
(GRANO ó GRIT) (Micras ó Ra )
120 1.3-2.0
150 0.9-1.3
180 0.6-0.9
240 0.4-0.6
320 0.25-0.40
400 0.10-0.25
MS.
Policarbonato Resinas minerales Acero Pintado A inox.

MS.

MS.

MS.
ELECTROPULIDO
• Este proceso electroquímico remueve una final capa

superficial, quedando una superficie microscópicamente lisa,
altamente resistente a la corrosión y reflectiva con una
excelente película de óxido.
• El último acabado será fuertemente dependiente de la

condición de la superficie previa al electropulido. El proceso
es también apropiado para remover finas rebabas
provenientes de componentes maquinados.

MS.
ELECTROPULIDO

MS.
IDENTIFICACION DEL ACERO
INOXIDABLE
Cualitativo:
– Prueba de Gota
Cuantitativo:
Análisis metalográfico
– Destructivo
– No destructivo

MS.
INOXIDABLE
Cualitativo

MS.
INOXIDABLE

MS.
INOXIDABLE
Cuantitativo

MS.
INOXIDABLE

MS.
PASIVACIÓN
El acero inoxidable debe su resistencia a la corrosión a una
muy delgada película de óxido de cromo, transparente, en la
superficie que se forma al contacto con el oxígeno en el aire.
Esta acción puede ser acelerada por inmersión en ácido nítrico
o cítrico del 10 al 15 % en solución diluida de agua y esto es
conocido como Pasivación. Los productos de tipo soluciones
en spray y pastas también pueden usarse para pasivar.

MS.
ILUSTRACIÓN DE PASIVACIÓN

MS.
MS.
MS.
MS.
MS.
MS.
MS.
MS.
MS.
MS.
MS.
MS.
VALIDACIÓN DEL SISTEMA DE
AGUA
PROTOCOLOS DE IQ, OQ Y PQ

MS.
FORMATO GENERAL DE PROTOCOLOS
E INFORME
• Datos Generales
• Objetivo
• Alcance
• Responsabilidad
• Descripción del Sistema
• Normatividad que aplica
• Asignación de tareas
• Criterios de Aceptación
• Procedimiento
• Cronograma
• INFORME
– Resultados que demuestran el cumplimiento de los criterios de aceptación
– Listado de desviaciones
– Vigencia de la calificación
– Conclusiones
– Control de cambios
– Bibliografía
– Anexos
MS.
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN
INSTALACIÓN

MS.
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN IQ
1. Instalaciones Físicas:
Tanque Cisterna:
– Acabados lisos y de fácil limpieza.
– Tapadera adecuada.
Área adecuada: acabados sanitarios y de fácil
limpieza:
– Pisos
– Techos
– Puertas
– Ventanas
– Aire
– Esclusas
MS.
2. Documentación completa:
– Especificaciones del sistema
– Ordenes de compra
– Manuales del fabricante (equipos e instrumentos)
– Planos y diagramas
– Certificados de materiales del tanque y loop
– Bitácoras de soldaduras por día de trabajo.
– Probetas y video de boroscopías
– Certificados de soldadores del loop
– Documentación del material soldante
– Documentación de gases inertes
– Certificados de calibración de instrumentos (potenciómetros,
conductivímetros y manometros)
– Rotulación completa del equipo y área.
MS.
3. Instalación correcta de todos los componentes del sistema:
– Clorinador en el tanque cisterna.
– Pretratamiento y generador de agua.
– Conductivímetro en línea
– Potenciometro en línea
– Lámpara de UV a la salida del agua del generador
– Llaves de muestreo
– Loop entre el generador y el tanque de almacenamiento.
– Tanque de almacenamiento: spray ball, filtro de venteo
– Bomba sanitaria
– Manómetro sanitario
– Instalación del loop de acuerdo a Plano:
• Identificación de soldaduras
• Inclinación de al menos 1% hacia los puntos de uso
• Válvulas de diafragma en puntos de uso
– Lámpara UV al retorno del tanque
MS.
4. Instalación eléctrica correcta:
– Cada elemento de acuerdo al manual del
fabricante.
5. Verificación de Calibración de instrumentos.
6. Listado de repuestos recomendados

MS.
OPERACIÓN

MS.
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN OQ
1. Documentación completa:
– Limpieza y desinfección del tanque cisterna
– Procedimiento de cloración del tanque cisterna
– Procedimiento y operación y limpieza de suavizadores de agua
– Procedimiento de verificación, limpieza y cambio de lámparas UV
– Procedimiento de regeneración de las resinas de intercambio iónico.
– Procedimiento para la verificación de los parámetros de PH y conductividad en
los sistemas de intercambio iónico
– Limpieza y desinfección de tanques de almacenamiento de agua purificada
– Procedimiento de desinfección con agua caliente de la tubería de agua purificada
– Procedimiento para la verificación de los parámetros de PH y conductividad en
los sistemas de intercambio iónico
– Calibración, uso y limpieza del Conductivimetro.
– Muestreo y análisis fisicoquímicos de agua purificada y agua para inyección.
– Control microbiológico de agua purificada y agua para la fabricación de
inyectables
– Uso del analizador de carbono orgánico total (TOC)
– Aprobación del agua purificada y agua destilada
– Métodos microbiológicos validados.
– Matrices de capacitación del personal de mantenimiento, de Control de Calidad
y Operativo. MARCO ANTONIO RAMOS M. QF.
MS.
2. Verificación del funcionamiento:
PRETRATAMIENTO Y GENERACIÓN DE AGUA PURIFICADA
Criterios de Aceptación Prueba
AGUA POTABLE
E. coli 0 UFC/mL Enterococos 0

UFC/ mL Clostridium perfingens 0
Todos los parámetros microbiológico UFC/mL Norma Coguuanor
SUAVIZADOR DE AGUA
Microbiológico de salida < 100 UFC Método USP
Capacidad 8.5 galones x minuto Volumetrico
GENERADOR DE AGUA PURIFICADA

Conductividad de entrada > 1.3 ms/s Método USP
Conductividad de salida < 1.3 ms/s Método USP
pH de entrada 5.00 - 7.00 Método USP
pH de salida 5.00 - 7.00 Método USP
TOC de entrada > 0.5 ppm Método USP
TOC de salida < 0.5 ppm Método USP
Microbiológico de entrada < 100 UFC Método USP
Capacidad 12 m3 / h Método USP
MS.
ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIÓN DE AGUA PURIFICADA
Criterios de Aceptación Prueba
TANQUE
Integridad de filtro de venteo intacto Método Punto de burbuja
medición de temperatura x
Temperatura de calentamiento hasta 150ºC Termocopla
Método x caudal versus
Volumen de almacenamiento 2000 L tiempo
conductividad <
Pasivasión 1.3mS/s USP
Método de algodón
funcionamiento de spray balls 270ºC mojado
Válvula de presión de vapor >2 bar Método de sobre presión
MS.
LOOP DE DISTRIBUCIÓN
se debe de mantener la
presión en todos los Prueba de apertura de puntos
Simultaneidad puntos de uso y capacidad
Drenabilidad 23 L Volumen de vaciado
Medición de conductividad en
retorno del loop 0 - 1,3 mS/cm a 25ºC MT-PG-006 y CC-PA-055
Nivel de TOC 0 - 500 ppb CC-PG-054
Medición de velocidad en el 1 - 2,1 m/s # 6,3- 13
retorno del loop m3/h Prueba de cubeta calibrada
Microbiológico de salida < 100 UFC CC-PG-068
Medición de temperatura del agua
salida del tanque hacia el loop 10ºC - 80ºC medición de la temperatura
Medición de temperatura del agua
retorno de loop 10ºC - 80ºC medición de la temperatura
Regula velocidad de bomba 3450 rpm medir con un tacómetro
Presión de agua dentro de loop al
salir de la bomba 1 bar Medir con un manómetro
Presión de agua dentro de loop al
retorno al tanque 1 bar
MS.
Medir con un manómetro
DESEMPEÑO
USP 33
MS.
Especificaciones agua de alimentación
AGUA POTABLE
E. coli 0 UFC/mL
Enterococos 0
UFC/ mL
Clostridium
Todos los parámetros perfingens 0
microbiológico UFC/mL USP
SUAVIZADOR DE AGUA

MS.
Especificaciones Agua Purificada
Especificación Rango Norma Norma
TOC < 0.5 ppm USP 32 FEUM
Conductividad < 1.3 µm/cm USP 32 FEUM
pH 5.0 - 7.0 USP 32 FEUM
Microbiológico
Identificar cepas < 100 UFC/mL USP 32 FEUM

Especificaciones Agua para Inyección
Especificación Rango Norma Norma
Endotoxinas < 0.25 UE USP 32 FEUM
Conductividad < 1.3 µm/cm USP 32 FEUM
pH 5.0 - 7.0 USP 32 FEUM
Microbiológico
Identificar cepas < 100 UFC/mL USP 32 FEUM

DESEMPEÑO
1. FASE 1:
– 2 a 4 semanas monitoreo en todos los puntos de uso.
– El sistema opera en forma continua sin fallas ni desviaciones.
– Procedimiento, diagrama de tomas, plan y registro de
muestreo.
– Muestreo del agua de alimentación del generador.
– Muestreo diario de cada paso en la purificación.
– Afinar los rangos apropiados de operación.
– Afinar los procedimientos de operación, limpieza, sanitización
y mantenimiento.
– Demostrar que el agua que se libera para producción es de la
calidad y cantidad requerida.
– Establecer los niveles de alerta y acciones a tomar.
– Desarrollar y afinar el procedimiento en caso de falla del
sistema.
MS.
DESEMPEÑO
1. FASE 2: hasta haber completado satisfactoriamente
fase 1.
– 2 a 4 semanas monitoreo en todos los puntos de uso,
igual que fase 1.
– Se demuestra que los rangos establecidos son
consistentes.
– El agua se puede utilizar para producción.
– Demostrar que el agua que se libera para producción es
de la calidad y cantidad requerida.
– Desarrollar y afinar el procedimiento en caso de falla del
sistema.
MS.
DESEMPEÑO
1. FASE 3: hasta haber completado satisfactoriamente
fase 2.
– Se corre por 1 año.
– El agua se puede utilizar para producción.
– El muestreo se puede reducir a un patrón de rutina
semanal, basado en los procedimientos afinados en
las fases 1 y 2.

MS.
OBSERVACIÓN CRITICA
 LAS ESPECIFICACIONES ESTABLECIDAS
EN LAS FARMACOPEAS ESTABLECEN LOS
LÍMITES MÁXIMOS.
 NO ESTABLECEN ALERTAS.

TABLA DE CRITERIOS DE ACEPTACIÓN DE LOS NIVELES DE
ALERTA PARA EL SISTEMA DE AGUA
Acción
Verde Criterio Suavizador Desionizador Tanque Loop
TOC 0.0000 – 0.3500 ppm Aprobado na na na na
0.0 – 0.9
Conductividad Aprobado na na na na
μsiemens/cm
PH 5.30 – 6.70 Aprobado na na na na
Microbiológico 0 – 50 UFC/mL Aprobado na na na na
Acción
Amarillo Criterio Suavizador Desionizador Tanque Loop
TOC 0.3501 – 0.4000 ppm Aprobado na na na na
1.0 – 1.1
Conductividad Aprobado na na na na
μsiemens/cm
5.20-5.29 o 6.71–
PH Aprobado na na na na
6.80
Microbiológico 51 – 75 UFC/mL Aprobado Regenerar Regenerar Sanitizar Sanitizar
Acción
Naranja Criterio Suavizador Desionizador Tanque Loop
Regenerar y revisar Remuestrear y Verificar
TOC 0.4001 – 0.4999 ppm Aprobado na Revisar lámparas UV
lámparas UV muestreo
Remuestrear o evaluar Remuestrear o evaluar
1.2 – 1.3 la pasivación si el la pasivación si el
Conductividad Aprobado na Regenerar
μsiemens/cm resultado de planta de resultado del
generación es menor. tanque es menor.
Remuestrear, y si no
5.00-5.19 o 6.81- Remuestrear, y si no
PH Aprobado na Regenerar cumple, descartar el
7.00 cumple, descartar el agua.
agua.
Microbiológico 76 – 100 UFC/mL Aprobado Regenerar Regenerar Sanitizar Sanitizar
Acción
Rojo Criterio Suavizador Desionizador Tanque Loop
Regenerar y revisar Remuestrear y si no Remuestrear y si no
TOC >0.4999 ppm Rechazado na
lámparas UV cumple descartar agua cumple descartar agua
Remuestrear y si no Remuestrear y si no
Conductividad >1.3 μsiemens/cm Rechazado na Regenerar
cumple descartar agua cumple descartar agua
Remuestrear y si no Remuestrear y si no
PH < 5.00 o > 7.00 Rechazado na Regenerar
cumple descartar agua cumple descartar agua
Microbiológico >100 UFC/mL Rechazado Regenerar Regenerar Sanitizar Sanitizar

MANTENIMIENTO DE LOS
SISTEMAS DE AGUA
 Definir frecuencia de mantenimiento para cada uno
de los elementos.
 Programa de calibraciones.
 Procedimientos e instructivos para cada tarea.
 Control de existencia de repuestos críticos.
 Registro y Revisión de las frecuencias de los
problemas o fallas del sistema.

AUDITORIA DEL SISTEMA DE
AGUA
 Plan y diagrama de muestreo para todos los puntos de
muestreo.
 Sistema de nivel de alertas y acciones.
 Inspección de los resultados del último año.
 Revisión de cambios realizados desde la última inspección
y solicitar el control de cambios y revalidación.
 Desviaciones y su investigación.
 Inspección visual de las condiciones de todo el sistema.
 Registros de fallas y reparaciones.
 Revisar el estatus de calibración del sistema.

OBJETIVO: conocer
• WPU y Normatividad: Revisión del Informe 39, anexo 3, RTCA y Guía de
BPM.
– Partes de un sistema para producir Agua Grado Farmacéutico.
– Requerimientos de cada parte del sistema de Agua Grado Farmacéutico,
Instalación
– Especificaciones Farmacopéicas del WPU
• Acero Inoxidable y Pasivación.
• Calificación del sistema:
– Protocolo e Informe de Instalación.
– Protocolo e Informe de Operación.
– Protocolo e Informe de Desempeño.
• Mantenimiento del sistema de Agua
• Inspección del sistema de agua
• Conocer la bibliografía disponible acerca del WPU.

MS.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
 USP 32:
 Volumen 1, Capítulo 1231, las monografías de Agua
Purificada y Agua para Inyección.
 Informe 39 de la OMS, serie de reportes 929, 2005, anexo 3.
 Guía de Buenas Prácticas de manufactura, consensuada al

16 de marzo 2009.
 Guía de OMS sobre requisitos de la prácticas adecuadas de
fabricación, segunda parte: Validación.

RESOLUCIÓN DE UN CASO
EJERCICIO Y TAREA

MS.
Definición de VALIDACION (FDA)
Es el establecimiento de la evidencia documental de que
un proceso específico producirá, con un alto grado de
confianza, consistentemente un producto que cumpla
con las especificaciones y atributos de calidad
previamente establecidos.

CASO A RESOLVER
Un laboratorio les solicita una auditoría privada sobre su
sistema de agua y quiere una opinión experta de si debe
cambiar el sistema o no, las condiciones son las siguientes:
1. PROTOCOLO DE DESEMPEÑO:
 Fase 1 y 2 completa y aparentemente cumple
 Fase 3: completa y aparentemente cumple.
 PROTOCOLO DE IQ Y OQ: Loop caliente

 Existe, pero:
 El loop es de acero inoxidable no certificado, con soldaduras muy
gruesas, sin certificación, en algunas partes el tubo es roscado.
 Las válvulas son de mariposa no de diafragma
 Los tanques de almacenamiento son acero inox no certificado, no tiene
filtro de venteo es abierto, el agua retorna sin mojar todas las paredes, hay
puntos muertos y no hay inclinación de al menos 1%.
 El área donde está instalado el sistema es abierto al exterior.

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Basado en el Informe 39, anexo 3, de

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 Agua purificada (WP)

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Están los instrumentos críticos de medición calibrados?

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Usos de los aceros inoxidables ferríticos :

Usos de los aceros inoxidables martensíticos:

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Usos de los aceros inoxidables austeníticos:

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• Este proceso electroquímico remueve una final capa

• El último acabado será fuertemente dependiente de la

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