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CASO CLÍNICO

Hemofilia A

Juan Carlos Viloria Doria

Al Profesor:

Jorge Flórez Arroyo

RESUMEN

La hemofilia es un trastorno hemorrágico causado por la deficiencia del factor de


coagulación VIII o el factor de coagulación IX. Existen dos formas de hemofilia. La
hemofilia A, que representa alrededor del 80% de todos los casos, consiste en una
deficiencia en el factor VIII de la coagulación. La Hemofilia B consiste en una
deficiencia en el factor IX de coagulación. Su causa es debido a anomalías
genéticas que están ligadas al sexo, en este caso son heredadas de la madre,
siendo los afectados en su mayoría los varones.

ABSTRACT

Hemophilia is a bleeding disorder caused by deficiency of clotting factor VIII or


clotting factor IX. There are two forms of hemophilia. Hemophilia A represents
about 80% of all cases is a deficiency of clotting factor VIII. Hemophilia B is a
deficiency in clotting factor IX. Its cause is due to genetic abnormalities that are
linked to sex, in this case they are inherited from the mother, being affected mostly
men.

1
INTRODUCCIÓN

El presente trabajo busca exponer la definición, genética, histológica y


fisiopatológica, de la Hemofilia tipo A además de sus causas y manifestaciones
clínicas que se pueden observar en el organismo.

En condiciones normales cuando uno se corta o lesiona, el organismo pone en


acción sus mecanismos de coagulación para taponar una herida. El vaso
sanguíneo sufre vasoconstricción haciendo que las plaquetas se unan y formen
una red de fibrina que cierre la herida, que luego dará lugar a la regeneración del
epitelio

En la sangre están presentes los elementos necesarios para llevar a cabo la


coagulación, haya o no haya herida. No obstante, la cicatrización solo se llevará a
cabo cuando se cumpla una orden para que las plaquetas y la fibrina hagan su
trabajo, siendo los protagonistas de este proceso los denominados factores de
coagulación (globulinas anti hemofílicas), que no son más que un grupo de
proteínas que actúan en cascada, es decir, uno activa al siguiente, en
consecuencia si se es deficiente de un factor, no se producirá la coagulación o se
retrasará la misma.

En la Hemofilia A, el individuo es deficiente en el factor VIII de la coagulación,


exactamente en el factor procoagulante, debido a una mutación genómica en su
cromosoma X, el mismo va ligado al sexo, se ha determinado que las madres son
las portadoras y los varones son los que padecen de este trastorno sanguíneo por
lo tanto transmitirán el cromosoma defectuoso a su descendencia.

Teniendo en cuenta los diferentes factores bioquímicos, farmacológicos,


genéticos, fisiopatológicos, pretendemos analizar los cambios que se producen en
el cuerpo humano debido a la deficiencia del factor VII de la coagulación.

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JUSTIFICACION

La Hemofilia es una enfermedad hereditaria cuya prevalencia se da en varones.


Las mujeres son portadoras de la enfermedad y la transmiten de una determinada
forma que hace que se pueda evitar genéticamente.

Se estima que a nivel mundial hay cerca de 400.000 personas con hemofilia,
teniendo en cuenta la frecuencia de 1 caso por cada 10.000 nacimientos. (1)

En Colombia se calcula que alrededor de 5.700 personas padecen esta


enfermedad, de las cuales 2.843 afectados están registrados en diferentes
asociaciones de pacientes con hemofilia en el país. (2)

Del 100% de la población hemofílica en Colombia, 1.455 personas son hemofílicos


tipo A y B. Uno de cada ocho mil niños nace con hemofilia, 962 mujeres son
portadoras y 125 personas se encuentran en estudio. Bogotá, la Costa Atlántica,
Valle, Cauca y Nariño son las zonas de mayor incidencia.(3)

OBJETIVO GENERAL

Conocer las causas, consecuencias y tratamiento de la hemofilia A

OBJETIVOS ESPECIFICOS

 Conocer las causas que originan la hemofilia A.


 Conocer por medio de un caso clínico la fisiopatología de la enfermedad, la
sintomatología, su diagnostico y tratamiento.

REPORTE DE UN CASO

Infante de 2 años y medio es llevado a urgencias poco después de que la madre


observa la formación de moretones de gran extensión en brazos y piernas, ella
reporta que el infante previamente se tropezó con los muebles de la sala mientras
jugaba y cayo boca abajo, en el momento no le dio mucha importancia ya que
poco después aunque llorando se levanto y siguió jugando; sin embargo, pasado
un lapso de tiempo (1-2 horas), manchas de moretones empezaron a extenderse
en sus extremidades, al ver que con el tiempo las manchas solo se extendían,
preocupada lo llevo a urgencias donde fue remitido a su cargo.

3
EMBRIOLOGIA

Para el estudio de la hemofilia A hemos decidido comenzar nuestro trabajo


revisando el origen y desarrollo del sistema cardiaco y de las células sanguíneas
comprometidas en esta patología. El sistema cardiovascular comienza a formarse
al final de la tercera semana de gestación y el corazón comienza a latir al principio
de la cuarta semana, las células mesenquimatosas prodecentes del mesodermo
esplácnico proliferan y forman agregados celulares aislados que pronto se
transformarán en tubos cardíacos que se unen para formar el sistema vascular. (4)

El proceso mediante el cual se lleva a cabo la formación de nuevas plaquetas se


denomina Trombocitopoyesis, las plaquetas derivan de grandes células poliploides
multipotenciales (células cuyos núcleos poseen múltiples juegos de cromosomas)
situadas en la médula ósea que se llaman megacariocitos, los mismos sufren de
endomitosis sucesivas, es decir que los cromosomas se duplican pero no hay
cariocinesis ni citocinesis. Con la estimulación hormonal de la trombopoyetina
aumenta la ploidía antes de que cese la replicación cromosómica, la célula se
convierte entonces en un megacariocito formador de plaquetas. (5)

Al abandonar la medula ósea las plaquetas circulan en los vasos sanguíneos


como estructuras discoides. La vida media de las plaquetas es de alrededor de 14
días. (5)

GENÉTICA

Una vez estudiado el origen de las plaquetas y hacer de mención de la patología


asociada por el déficit en un factor de coagulación daremos explicación en esta
parte a todo lo respectivo al gen causante de la enfermedad que regula a uno de
los XII factores de coagulación, siendo este el gen codificante para el factor VII
implicado en la hemofilia A.

El gen del factor VIII (FVIII) es uno de los más grandes conocidos en el cuerpo
humano (186 kb), así como la proteína que sintetiza (2332 aa y un péptido señal
de 19aa); su localización es en la parte distal de brazo largo del cromosoma X
(Xq28); la región que codifica está constituida por 26 exones separados por 25
intrones. (6)

PROPIEDADES DEL FACTOR VIII

El Factor VIII es una proteína de unos 650 kd con una secuencia de aminoácidos
que revela tres dominios A, cada uno de los cuales tiene aproximadamente 350
aminoácidos en longitud y una homología entre ellos cercana al 30 por ciento y

4
dos dominios C, cada uno con una longitud de mas o menos 150 aminoácidos y
37 por ciento de homología. (6-7)

Este factor circula en la sangre como una doble cadena estabilizada por iones
metálicos (M), cuyo procesamiento se realiza en el aparato de Golgi y es
convertido a su forma activa por acción de la trombina. El Factor VIII activa al
Factor X actuando como cofactor del FIXa. (6-7)

En la circulación el FVIII es protegido de degradación proteolítica por el factor von


Willebrand (FvW), una proteína codificada por un gen autosómico, de manera que
la ausencia o diminución de este factor permite la proteólisis del FVIII confiriéndole
al individuo un fenotipo clínico de seudohemofilia A. el FvW se libera del FVIII al
activarse este último. (6-7)

MECANISMOS DE TRASMISIÓN Y DEFECTOS MOLECULARES DEL FACTOR


VIII

Fenotípicamente, la persona con hemofilia es deficiente, ya sea en la actividad del


factor o en la cantidad de proteína circulante. Las hemofilias Ay B se heredan con
un patrón recesivo ligado al cromosoma X. (6-7)

Las mutaciones conocidas en el factor VIII son:

Sustitución de una base (95% de los casos).


Deleción (4% de los casos).
Adición (1% de los casos).

SUSTITUCION DE UNA BASE: En el 70% de los casos las mutaciones pueden


ser reconocidas en más de una generación. La mayoría de las mutaciones ocurre
en sitios CpG, porque con frecuencia estos di nucleótidos sufren una sustitución
de bases; debido a que la citosina es metilada y posteriormente desaminada
convirtiéndose en timina. (6-7)

DELECCION: Con respecto al factor VIII se han descrito por lo menos 28 formas
distintas de mutación:

En exones, dando lugar a 2 tipos de mutaciones; aquella que forman 1 codón para
una amino acido (aa) diferente, y aquellas que forman un codón de terminación
(stop). (6-7)

En intrones se han descrito 2 mutaciones de factor VIII. Cuando se delecionan 1 o


2 bases en exones, producen desplazamiento del marco de lectura (DML) a partir
del sitio involucrado, generando una proteína diferente. Cuando el inicio y el final
de la deleción ocurren en los intrones, la proteína pierde la parte equivalente al

5
número de exones deleccionados. Se han descrito 25 delecciones diferentes en el
gen del factor VIII. (6-7)

ADICION: Se han encontrado adiciones en rangos desde 4 bases hasta 6 kb, con
respecto al FVIII se han descrito 2 tipos, uno causando inestabilidad del transcrito
y el otro, un corregimiento del marco de lectura. (6-7)

Al saber donde se localiza, en que interviene y los defectos o mutaciones que


puede ocasionar, podemos llegar a conocer los distintos tejidos y sistemas que
pueden llegar a comprometerse después de un déficit del FVIII.

HISTOLOGIA

Una vez indicado el origen y formación de las plaquetas, procederemos a


mencionar sus características, Las plaquetas también llamados trombocitos son
fragmentos celulares pequeños en forma de disco y sin núcleo, derivados de
megacariocitos de la médula ósea formados a su vez por la diferenciación de los
megacarioblastos.

Tienen alrededor de 2 a 4 micras de diámetro en frotis sanguíneo. En las


fotomicrografías muestran una región clara periférica, el hialómero, y una región
central más oscura, el granulómero. El plasmalema de las plaquetas tiene
múltiples moléculas receptoras y también un glucocáliz relativamente grueso. El
rango normal de plaquetas en la sangre de es 250.000 a 400.000 milimentos
cúbicos, con un rango promedio de vida media no mayor a 14 días, ellas pasan
por un envejecimiento progresivo en el cual pierden lentamente muchos de sus
elementos esenciales para su propia vida y función finalmente son retiradas por el
sistema reticuloendotelial en el bazo y el hígado. (8-9)

Las plaquetas poseen tres tipos de gránulos (alfa, delta, lambda) y también dos
sistemas tubulares (aberturas densa y superficial). Las fotomicrografías de las
plaquetas muestran 10 a 15 microtúbulos dispuestos en forma paralela entre sí
con la forma de un anillo dentro del hialómero. Los microtúbulos ayudan a las
plaquetas a conservar su morfología discal. Con este haz de microtúbulos se
relacionan monómeros de actina y miosina, que pueden ensamblarse con rapidez
para formar un aparato contráctil. Además, en el hialómero se encuentran dos
sistemas tubulares, los sistemas de abertura de superficie (conexión) y el tubular
denso. El sistema de abertura de superficie está enrollado y forma un complejo
laberíntico dentro de la plaqueta. Debido a que este sistema se comunica con el
exterior, la superficie luminal de este sistema tubular es una continuación de la
superficie externa de la plaqueta. (8-9)

6
Las plaquetas confinan una hemorragia al adherirse al recubrimiento endotelial del
vaso sanguíneo lesionado.

Cuando se altera el recubrimiento endotelial de un vaso sanguíneo, las plaquetas


entran en contacto con la colágena subendotelial que se activa, liberando el
contenido de sus gránulos, los mismos se adhieren a la región dañada de la pared
del vaso y se agregan unas a otras. Las interacciones de factores tisulares,
factores de origen sanguíneo y factores derivados de las plaquetas crean un
coágulo sanguíneo. (8-9)

Las células endoteliales lesionadas liberan factor de Von Willebrand y


tromboplastina tisular cesando la producción y expresión de los inhibidores de la
coagulación y agregación plaquetaria. También liberan endotelina, un
vasoconstrictor potente que reduce la pérdida de sangre. (8-9)

Las plaquetas se adhieren al colágeno subendotelial, en presencia del factor de


von Willebrand, liberando el contenido de sus gránulos y adhiriéndose unas a
otras. Estos tres fenómenos se conocen en conjunto como activación plaquetaria.

La liberación de parte de sus contenidos granulares, en especial adenosina


difosfato (ADP) y tromboposdina, torna “pegajosas” a las plaquetas y da lugar a
que se adhieran las plaquetas circulantes a las plaquetas unidas al colágeno y
estas se desgranulen. (8-9)

El ácido araquidónico, formado en el plasmalema de plaquetas activadas, se


convierte en tromboxano A2, un vasoconstrictor y activador de plaquetas. Las
plaquetas agregadas actúan como un tapón que bloquea la hemorragia. Además
expresan factor 3 plaquetario en su plasmalema, que proporcionan los fosfolípidos
de superficie necesarios para el ensamble apropiado de factores de la coagulación
(en especial la trombina). (8-9)

Como parte de la compleja cascada de reacciones que incluye los diversos


factores de coagulación, tanto la tromboplastina tisular como la tromboplastina
plaquetaria actúan en la protrombina circulante y la convierten en trombina que es
una enzima que facilita la agregación plaquetaria. En presencia de calcio también
es convertido el fibrinógeno en fibrina. (8-9)

Los monómeros de fibrina que se producen en esta forma se polimerizan y forman


un retículo de coágulo que aglomera plaquetas adicionales, eritrocitos y leucocitos
en un coágulo sanguíneo llamado trombo. (8-9)

Aproximadamente una hora después de formarse el coagulo, los monómeros de


actina y miosina forman filamentos delgados y gruesos, que interactúan mediante
ATP como su fuente de energía, consecuentemente se contrae el coágulo

7
alrededor de la mitad de su tamaño previo y tira de los bordes del vaso
acercándolos entre sí logrando minimizar la pérdida de sangre. (8-9)

Una vez que el vaso sanguíneo se regenera, las células endoteliales liberan
activadores de plasminógeno, que convierten al plasminógeno circulante en
plasmina siendo está la enzima que inicia la lisis del trombo. (8-9)

Cuando se activan las plaquetas, la glucoproteína IIb/IIIa en su superficie


experimenta un cambio de configuración que les permite ligar fibrinógeno y mediar
la agregación plaquetaria. El factor tisular desencadena la generación de trombina.
La trombina amplifica el alistamiento de las plaquetas hacia el sitio de la lesión. La
trombina también convierte fibrinógeno en fibrina, y los filamentos de fibrina
entrelazan luego los agregados de plaquetas y los unen para formar un trombo de
plaqueta/fibrina. (10)

Los factores de coagulación pueden subdividirse en 4 categorias: los factores


dependientes de la vitamina K (Factor II,X,IX,VII); los factores V y VIII, los factores
de activación por contacto (factor XII, XI, pre-kallikreína, kininógeno de alto peso
molecular; y fibrinógeno y factor XIII. (11)

En los factores dependientes de vitamina K encontramos que la protrombina o


factor II es una glicoproteína de cadena sencilla a partir de la cual y por separación
de parte de la molécula se genera la trombina activa. Por su parte el factor X
circula en el plasma como una glicoproteína responsable de la hidrólisis de
protrombina para formar trombina. El factor IX es una glicoproteína al igual que los
otros factores dependientes de la vitamina K, es sintetizado en el hígado y es
secretado hacia el plasma donde su vida media es cerca de 18 a 24 horas, hasta
que esta no sea intervenida por una carboxilasa vitamina K dependiente no será
funcional. Por último el factor VII es una glicoproteína.(11)

Los factores V y VIII circulan en el plasma como precursores de cofactores


biológicamente inactivos, el factor VIII fracción procoagulante (VIII:C) unido al
factor o fracción von Willenbrand del factor VIII (VIII:vW), constituyen el factor VIII
completo. Después de la activación el factor V sirve como un co-factor no
enzimático para el factor X en el complejo protrombínico y el factor VIII activado
como un co-factor en la activación del factor X por el factor IX activado. El factor V
es sintetizado en el hígado, y lo podemos encontrar tanto en plaquetas como en
monocitos y células endoteliales, es activado a su co-factor por bajas
concentraciones de trombina. Finalmente el factor VIII activado que encontramos
en plasma en condiciones normales tiene propiedades que lo hace más eficiente
hemostáticamente por su mayor potencial para la interacción con plaquetas y su
gran afinidad para ligarse al subendotelio. Este complejo del factor VIII activado
se puede encontrar en las paredes vasculares de arterias, venas y capilares,
además del citosol de las plaquetas. (11)

8
Los factores de activación por contacto son activados una vez que el plasma se
expone a compuestos eléctricamente negativos tales como vidrio, caolín, dextrán
sulfato, celita, ácido elágico, cristales de urato, entre otros. Esto no solo conlleva la
iniciación de la vía intrínseca sino también la proteólisis del plasma (11)

La transformación de fibrinógeno (factor I) a fibrina se lleva a cabo por la acción de


la enzima proteolítica de la trombina sobre el fibrinógeno, la cual produce el
desprendimiento de dos pequeños fibrinopéptidos (A y B), y los monómenos
solubles que corresponden al resto de la molécula. Así pues los monómenos de la
fibrina se polimerizan espontáneamente en una red de fibrina insoluble, sobre la
cual, el factor XIII activado ejercerá su papel produciendo uniones covalentes por
entrecruzamiento de los monómeros. (11)

El proceso de coagulación plasmática lo podemos dividir en tres etapas: la primera


es la vía intrínseca de activación del factor X; la segunda es la activación del factor
X y la tercera es la vía común que son las etapas que siguen a la activación del
factor X y que termina con la formación del coágulo de fibrina.

La vía intrínseca se inicia con el factor XII en cuya activación participa el factor
Fletcher, y que permitirá a su vez la activación del factor XI con la participación del
cininógeno. El facto XI activará al IX en presencia de calcio. El factor IX en forma
activa junto con el factor VIII, calcio iónico y el factor III plaquetario, formarán un
complejo que activará al factor X. Por otro lado la vía extrínseca formada por
tromboplastina tisular, factor VII y calcio iónico activarán también al factor X.
finalmente el factor X activado por estos dos sistemas formará un complejo
llamado protombinasa con el factor V, el calcio iónico y el factor III plaquetario, que
mencionamos al principio, lo que permitirá la conversión de protrombina en
trombina. Finalmente, la trombina hará posible la conversión del fibrinógeno en
fibrina soluble que por acción del factor XIII se convertirá en fibrina insoluble. (11)

La trombina es la enzima que alterará al factor VIII en la vía intrínseca como el


factor V en la vía común, permitiendo de esta manera la activación de ambos
complejos de factores. (11)

La cascada de coagulación es un amplificador biológico que se autoregula por


medio de mecanismos de retroalimentación, que termina con la destrucción del
coagulo de fibrina que comenzó conjuntamente con su formación. Esto se logra
con la activación del factor XII, que a su vez activa a los preactivadores del
plasminógeno, que permitirá la transformación de éste último en plasmina, que
destruirá la fibrina formada. Así se logra conservar un equilibrio entre la formación
y la destrucción de fibrina en los vasos sanguíneos. (8-9-11)

9
BIOQUIMICA Y FISIOLOGIA

En esta parte se describirán las funciones, reacciones y sustancias químicas que


participan en los diferentes procesos de la coagulación.

Una de las funciones principales de las plaquetas es la formación del trombo


plaquetario que se realiza mediante varios mecanismos que se inician con las
disrupción endotelial y la pérdida de la carga electronegativa del endotelio, lo que
permite el acercamiento de la plaqueta, seguido de la exposición del colágeno
endotelial y su reacción con los receptores de colágeno plaquetario. (12)

Las terminaciones épsilon del colágeno endotelial al reaccionar con los receptores
plaquetarios de colágeno llevan a cabo la adhesión plaquetaria, todo esto
facilitado por el factor de coagulación Von Willebrand que actúa como puente
entre ambas estructuras implicadas en la reacción. (12)

Luego que la plaqueta ha sido activada por el proceso anterior, esta liberará
sustancias de reacción que al ser captadas por los receptores de membrana en
otras plaquetas, iniciaran procesos de liberación semejantes, los cuales dan lugar
a fenómenos de reacción en secuencia en los procesos vasculares, coagulantes
anticoagulantes y fibrinolíticos. (12)

La membrana plaquetaria es electronegativa, lo que determina un comportamiento


eléctrico fundamental en su relación con los endotelios, cargados también en
forma negativa; el hecho de poseer una variedad de sustancias en su interior le
permite interactuar con varios sistemas y estructuras. (12-13-14)

La hemostasia comprende una serie reacciones que ocurren inmediatamente una


después de otra, evitando de este modo la perdida de sangre. Los mecanismos de
la hemostasia se pueden dividir en diferentes fases las cuales son: contracción
vascular, adhesión plaquetaria y la agregación de estas mismas, formación del
tapón hemostático primario, cascada de coagulación con la formación del coagulo
de fribina y finalmente el sistema fribrinolitico con la regeneración del endotelio.
Las mismas se explicaran a continuación:

CONTRACCION VASCULAR: Al momento de una lesión vascular uno de los


primeros mecanismos que se promueve es la vasoconstricción del vaso de esta
manera el flujo sanguíneo disminuye ante la posición distal a la lesión y minimiza
la perdida de sangre. Este mecanismo a su vez se puede dar por varios factores
1) un espasmo miogeno (contracción de las fibras contráctiles de las células de la
10
pared del vaso). 2) los factores autocoides locales son las sustancias excretadas
por los tejidos traumatizados y las plaquetas funcionan a nivel local (paracrino y
autocrino), las plaquetas liberan serotonina que actúan como un vasoconstrictor
además del tromboxano A2 que es sintetizado por la via de la ciclo-oxigenasa del
al tejido dañado, este torna la sangre viscosa a su alrededor con la liberación de
agregantes plaquetarios que se explicaran más adelante, además las células
endoteliales no lesionadas liberan alguna sustancias vasocontrictoras tan potentes
como la endotelina.3) la contracción también puede ocurrir por reflejos de nervios
como lo son los impulsos de dolor debido al traumatismo de los mismos vasos o
tejidos cercanos. En la mayoría de los casos ocurre por factores autocoides, ya
que la mayoría de los casos de hemorragia son en vasos pequeños Esto ocurre
alrededor de el vaso lesionado. (12-13-14)

ADHESION PLAQUETARIA: debido a que el vaso está roto con perdida de sangre
dentro, en el endotelio se exponen las fibras de colágeno pertenecientes al
subendotelio, que en su gran mayoría de tipo I, III, IV pertenecientes al tejido
conectivo que les confiere soporte al endotelio; unas glicoproteínas que funcionan
como receptores en las membranas de las plaquetas GpIb / GpIX tienen cierta
afinidad por las zonas del vaso que estén dañado, pero tiene una mayor afinidad
por el colágeno expuesto en la luz del vaso, también presenta una gran por el
factor de von Willebrand (FvW). El factor de von Willebrand (FvW) es producido en
las células endoteliales, cuando es liberado se une al colágeno y las plaquetas, en
el colágeno con la función de un puente entre este y la plaqueta, y además
actuando como un activador plaquetario.En el endotelio se expresan otras
glucoproteinas la Gp la y Gp IIa en las cuales se unirán las plaquetas que estén
en los extremos. (12-13-14)

Con la activación de las plaquetas por parte del factor de von Willebrand (FvW)
estas se contraen cambiando su forma de redonda a una porosa debido a sus
moléculas contráctiles actina, miosina y tromboastenina que son moléculas
presentes en los microtúbulos de las plaquetas. Se forman unos seudópodos por
los cuales empieza al liberar por sus gránulos densos lo que es ADP (adenosin
difosfato) un agregante plaquetario, calcio (Ca2+), serotonina, y además de
componentes no proteicos. Por sus gránulos alfa libera fibrinógeno, FP4, beta
tromboglobina, factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). El ADP se
unira al os receptores de membrana P2Y1 , P2Y2 y P2X1 , con la función de
agregar mas plaquetas, otro agregante plaquetario importante es el factor
activador de plaquetas (PAF), en la que su liberación se le atribuye a los
neutrófilos y monocitos. De esta forma se van agregando mas plaquetas que
forman el tapón hemostático primario el cual servirá de base para los factores de
coagulación, cabe resaltar que para que la agregación de las plaquetas tiene que
ser especifica debe ocurrir en lugar de la lesión y no difundirse al resto de la
sangre para esto entran a funcionar los mecanismos de regulación. (12-13-14)
11
MECANISMOS DE REGULACION DE LA COAGULACION: Naturalmente en el
cuerpo humano, el endotelio intacto produce prostaciclinas y oxido nítrico, que
inhibe la agregación plaquetaria y la coagulación, y desencadena la formación de
un trombo. También bloquean la coagulación por la presencia de trombomodulina
y la molécula parecida a heparina en su plasmalema luminal que inactivan factores
de coagulación específicoslos cuales son inhibidores de coagulación y anti-
agregantes plaquetarios liberadas por las células endoteliales como lo la
prostaciclina un derivado de las prostagladinas, que actúa como anti-agregante
plaquetario, el oxido nítrico efectúa como un vasodilatador en las áreas
subyacentes de la lesión. (12-13-14)

FORMACION DEL COAGULO DE FIBRINA: después de la lesión del vaso unos


15 a 20 segundos ocurre la activación de la cascada de coagulación que formara
el coágulo de fibrina por medio de dos vías: la vía intrínseca y la vía extrínseca.
Estas dos vias tienen el mismo fin la activación del factor X y con este la
conversión de protrombina a trombina. (12-13-14)

VIA INTRINSECA: esta es la vía que se activa en el interior de los vasos, en su


primer paso se activa una enzima por el contacto de las fibras de colágeno, la
cininógeno de alto peso molecular que actúa sobre el factor XII con ayuda de un
cofactor la pre-calicreina, que es liberada una molécula con la activacion del XII,
este a su vez con la misma enzima utilizada anteriormente activa al factor XI,
consecutivamente este actúa sobre el factor IX, activandolo con el calcio (Ca 2+)
como cofactor. El factor IX actua sobre el complejo del factor VIII (VIII:C/VIII:FvW)
el cual se desprende en dos componentes, el (VIII:C) formara un complejo con el
factor IX. El complejo IX:VIII activado junto a fosfolípidos de la membrana
plaquetaria y el calcio (Ca2+) activaran al factor X. (12-13-14)

VIA EXTRINSECA: esta se activa por vía subendotelial, es la primera en activarse


con la liberación del factor III (tromboplastina tisular) activando y uniéndose al
factor VII circulante formando un complejo, que activará al factor IX y al factor X
con ayuda de fosfolípidos y calcio (Ca2+). (12-13-14)

VIA COMUN: el factor X es una proteasa que actúa sobre la protrombina en la


cual divide a esta en dos polímeros con una Terminal carboxilo y una Terminal
amino, el Terminal carboxilo que es el activo, junto al (Ca2+), fosfolípidos y factor V
convierte a la protrombina a trombina, la trombina es proteasa de serina que
cataliza la reacción de fibrinógeno a fibrina. (12-13-14)

FORMACION DEL COAGULO DE FIBRINA: La trombina convierte el fibrinógeno


en fibrina que está unido a las plaquetas por las glucoproteinas GP IIb y GP III,
formando una malla laxa y débil alrededor de las plaquetas ya antes puesta, la

12
trombina activa por último el factor XIII que estabiliza la malla de fibrina
volviéndola más resistente (12-13-14)

SISTEMA FIBRINOLITICO: En este proceso las proteínas del plasma tienen una
globulina llamada plasminógeno que cuando se activa, se convierte en una
sustancia llamada plasmina. Esta enzima proteolítica es la más importante de la
secreción pancreática. La plasmina digiere las fibras de fibrina y otras proteínas
coagulantes como el fibrinógeno, el factor V, el factor VII, la protrombina y el factor
XII. (12-13-14)

Cuando se forma un coagulo de sangre se acumula una gran cantidad de


plasminógeno junto a otras proteínas del plasma, cuando hay tejidos dañados
estos liberan un activador llamado plasminógeno tisular.

Como ya hemos revisado en los módulos anteriores encontramos que las


plaquetas o trombocitos desempeñan un rol fundamental en la formación de un
tapón en el sitio de la lesión, que conllevará al cese del sangrado en el área
afectada.

Las plaquetas tienen la capacidad de formar seudópodos en la superficie del


endotelio, gracias a la trombostenina que es una proteína contráctil similar a la
actinomiosina, esta misma es útil en la retracción del coágulo.

Los fosfolípidos plaquetarios actúan como activadores de la vía extrínseca de la


coagulación, y todas las sustancias contenidas en los gránulos alfa, densos y
lisosomas poseen funciones químicas que les permiten actuar en el
funcionamiento de la coagulación, fibrinólisis, entre otros procesos que hacen de
las plaquetas un elemento fundamento en la hemostasia. (12-13-14)

PATOLOGIA

Continuaremos nuestro análisis, con las manifestaciones clicas y patológicas de


la enfermedad, además de los procesos básicos de diagnóstico y tratamiento:
La hemofilia A es una enfermedad genética recesiva ligada al cromosoma X, se
caracteriza por una baja o nula actividad a nivel del anticoagulante VIII (VIIIc) lo
cual impide un funcionamiento normal del proceso de coagulación y
cicatrización; como consecuencia, tendencia a la formación de hematomas y
hemorragias en las regiones del cuerpo que están expuestas a un considerable
nivel de trauma de manera espontánea. Los niveles normales de VIIIc un
complejo activado, que constituye la forma funcional del complejo del factor
13
anticoagulante VIII, se consideran directamente relacionados a la gravedad de la
enfermedad, donde sus niveles son de 65%-135%, mientras que en un
paciente hemofílico pueden llegar a ser menores a 1-10% inactivando la
proteína. (15-16)
Mientras que en general la enfermedad sigue un modelo clásico de herencia
Mendeliana para una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, su origen
puede una mutación espontanea, que según estudios demuestra ser bastante
frecuente atribuyéndosele alrededor de un tercio de los casos reportados de
hemofilia. (15-16)
Adquisición de anticuerpos para el factor VIII, también es una causa frecuente
Hemofilia A, reportando números de entre 0.2-1 millones de pacientes
anualmente, número que puede crecer de forma exponencial con varias
enfermedades autoinmunes y de inflamación crónica como la artritis reumatoide,
colitis ulcerosa y lupus erimatoso asistemático. (15-16)
Debido a que es relativamente frecuente una adquisición idiopática de esta
enfermedad (alrededor de 30% de los casos reportados) y se desconocen cómo
funcionan los inhibidores del factor VIII, el único factor predisponente
propiamente identificado es una historia familiar de padecimiento de esta
enfermedad (70% de los casos reportados). (15-16)
Mientras que como se menciona la forma más recurrente en que se presenta la
enfermedad, o mejor dicho, la forma en la que más se presentan episodios
hemorrágicos es la de Hemartorsis (Hemorragia a nivel de las articulaciones, con
una incidencia del 70-80% de los episodios hemofílicos reportados
predominantemente en codos y rodillas), seguido por hemorragia dentro de
músculo y tejidos blandos; esta enfermedad, presenta secuelas crónicas de gran
relevancia, como lo son:

 Formación de Pseudotumores (en el caso de pacientes con frecuentes episodios


de hemorragias en músculo y tejido blando), la acumulación de daño tisular
genera poco a poco espacios intratisulares que tienden a generar procesos de
putrefacción, se asemejan a el padecimiento de tumores y trae consigo (aunque
leves), similares complicaciones. (15-16)

 Complicaciones Músculo esqueléticas diversas; entre ellas, fracturas y


contracturas por debilitamiento progresivo de articulaciones, además de las
llamadas Artropatía hemofílica crónica (Sinovitis crónica y Artropatía
deformante). (15-16)

 Aunque no directamente un padecimiento crónico, un riesgo constante o


tendencia, a la infecciones por transfusión de sangre y adquisición de
enfermedades a través de entes virales como el VIH (Virus de la Inmuno

14
deficiencia Humana), parvovirus B19, Virus de la Hepatitis (Cualquiera de sus
variantes-B,C y/o A), entre otros. (15-16)
DIAGNOSTICO: Un paciente remitido para diagnóstico, ya sea por hemartrosis,
sangrado prolongado postquirúrgico o por historia familiar de hemofilia, puede
presentar los siguientes signos y síntomas:

SINTOMAS:

1. Sangrado prolongado con formación de hematomas en heridas recientes aun


cuando están al nivel de un simple pinchazo con una aguja de coser.
2. Dolor y rigidez de articulaciones.
3. Reabrimiento de heridas aparentemente cicatrizadas ya sea en fracción de
horas o días después de la detención del sangrado.

El primer y tercer síntoma se explica por la incapacidad de las plaquetas de


agregarse adecuadamente en la zona de lesión, debido a la ausencia de FVIIIc
y por ende de trombina para lisar el fibrinógeno sanguíneo y captar la fibrina
liberada formando un trombo. El síntoma numero 2 por su parte, se explica por
la hemartrosis o hemorragia local a nivel de las articulaciones que soportan el
peso del cuerpo o aquellas que están expuestas a un nivel elevado de fricción
por actividades de esfuerzo.

SIGNOS:

1. Lenta cicatrización de heridas y formación espontanea de hematomas.


2. Casos leves pueden ser parcial o totalmente asintomáticos en la infancia y solo
presentarse en respuesta a un trauma o lesión que comprometa
significativamente a los vasos sanguíneos o un proceso invasivo como lo es una
cirugía.
3. Los sitios más frecuentes de sangrado son músculos y articulaciones.
4. En el caso de infantes, en la etapa que empiezan a caminar y explorar su
mundo la presencia de moretones superficiales de gran extensión y sangrado
anormal, es un signo de urgencia.
5. Dolor e hinchazón en articulaciones o incluso deformación de las mismas.
6. Por lo general ausencia de petequias.

Ya que las petequias son un signo común de desgaste y daño de las vías
arteriales; En el caso de un paciente hemofílico este signo es ausente, debido a
que casos en los que normalmente se formarían petequias en paciente sano,
desencadena una complicación hemorrágica en este tipo de pacientes.

15
PRUEBAS DIFERENCIALES: Mientras que estos signos y síntomas,
demuestran un trastorno evidente en los sistemas de coagulación, un análisis
diferencial, con un equipo completo de laboratorio es necesario; ya que, muchas
de las terapias usadas para Hemofilia B o enfermedad de Von Willebrand, son
poco efectivas o sencillamente inútiles para la Hemofilia A, que es la de mayor
relevancia a nuestro estudio. (15-16-17-18-19)

Las pruebas realizadas para este tipo de estudio son de 2 tipos:

• Pruebas realizadas para determinar la causa potencial de la hemorragia:


recuento plaquetario, tiempo de hemorragia (TH), tiempo de protrombina (TP),
tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA).
• Confirmación del diagnóstico mediante un ensayo de factor

El proceso y requerimientos de preparación para las pruebas son similares a los


de un examen normal de sangre que implican Ayuno completo para el paciente,
abstención del consumo sustancias que puedan alterar el resultado de la
prueba, transporte de muestra en hielo, procesamiento inmediato, entre otros,
de modo que revisaremos el análisis de resultados:

El cuadro siguiente corresponde a los resultados posibles de las pruebas de


rastreo y nos permite identificar la categoría del trastorno de coagulación:

Trastorno TP TTPA TH Recuento


Probable Plaquetario
Normal Normal Normal Normal Normal
Hemofilia Normal Prolongado Normal Normal
AóB
FvW Normal Normal o Normal o Normal o
Prolongado Prolongado Reducido
Defecto Normal Normal Normal o Normal o
Plaquetario Prolongado Reducido

De cierto modo, podría decirse que esta prueba es un tanto general, siendo
incapaz de detectar o diferenciar pacientes que sufren de formas leves de
trastornos de coagulación, así como pacientes que padecen de deficiencia de
factor XIII (FXIII) o en aquéllos con baja actividad inhibitoria de la fibrinólisis (alfa 2
antiplasmina, PAI-1). (15-16-17-18-19)

Para poder especificar exactamente a que variante de los trastornos de


coagulación nos enfrentamos y por tanto su tratamiento, es necesario de

16
exámenes complementarios como estudios comparativos de corrección
(comprobando la actividad coagulante con respecto a lotes de plasma normales o
deficientes de FVIII y FXIX, en caso de sospecharse deficiencia de un factor de
coagulación diferente de ellos) y ensayos de factor, los cuales nos permiten;
mediante la comprobación de la actividad de los diferentes factores, determinar la
gravedad de la enfermedad, además de servir de herramienta de control en
pacientes en tratamiento con FVIII recombinante, terapia de tolerancia inmune y
comprobar la calidad de criocongelados. (15-16-17-18-19)

A continuación y como anexo a la parte de diagnóstico y tratamiento, se explica el


componente farmacológico de las pruebas de diagnostico y el tratamiento.

FARMACOLOGÍA

Después de haber analizado en los puntos anteriores finalmente podemos conocer


que fármacos pueden ayudar a soportar o mejorar el estado de salud de las
personas con la patología estudiada. La hemofilia leve se puede tratar con
desmopresina (DDAVP), la cual ayuda a que el cuerpo libere factor VIII que se
encuentra almacenado en el revestimiento interior de los vasos sanguíneos.
Dependiendo de la gravedad de la enfermedad, se puede administrar concentrado
de factor VIII o desmopresina. (20-21-22-23)

La desmopresina acorta el tiempo parcial prolongado de tromboplastina activada y


el tiempo de sangría. Estos efectos probablemente resultan de las elevaciones en
los factores VIII y FvW, quienes juegan un papel acelerador en estos análisis
globales de coagulación intrínseca y hemostasia primaria. La desmopresina no
tiene efectos en el recuento o agregación plaquetaria, pero aumenta la adhesión
plaquetaria a las paredes vasculares. Otro efecto de corta duración de la
desmopresina es la liberación en el plasma de grandes cantidades del activador
tisular del plasminógeno. (24)

En tratamiento y prevención de hemorragias en hemofilia A, la desmopresina se


usa en: Aerosol nasal: durante hemorragia, se puede repetir cada 12 horas, dosis
máxima 2 a 3 días; Vía intravenosa (en cirugía), adultos y niños durante 15 a 30
minutos, si hay efecto positivo puede repetir dosis 1 a 2 veces cada 6 a 12 horas.

Algunos efectos secundarios pueden ser graves tales como: nauseas, vómitos,
pérdida de apetito, dolor de cabeza, irritabilidad, intranquilidad, cansancio extremo,
confusión.

Hay que tener en cuenta que: si se administra la desmopresina por vía intranasal y
se le olvida tomar una dosis, se debe administrar tan pronto como sea posible,
pero si falta poco tiempo para la próxima dosis no la duplique y vuelva a la pauta
17
habitual; debe administrarse con especial precaución en caso de padecer : fibrosis
quística, enfermedad coronaria, alteración en el balance de electrolitos, fallo
renal, riesgo de presentar hipertensión intracraneal, hipertensión arterial, asma,
epilepsia o congestión nasal causada por un resfriado o una alergia; el médico
debe controlar periódicamente el peso, la presión arterial y el balance de
electrolitos (sodio) en sangre mientras esté en tratamiento con este medicamento;
el consumo de alcohol puede disminuir el efecto; existe el riesgo de que se
produzca una absorción irregular del medicamento en pacientes con edema,
cicatrices u otras anormalidades de la mucosa nasal; la prueba de la capacidad de
la concentración renal, únicamente debe de realizarse en niños menores de 2
años bajo la estrecha supervisión médica hospitalaria;en niños y ancianos
debe vigilarse la ingesta de líquidos, ya que puede producirse retención de agua y
una disminución del nivel de sodio en sangre;en el tratamiento de accidentes
hemorrágicos, a causa de las diferentes respuestas individuales, se debe efectuar
un test de eficacia que permita verificar la corrección del tiempo de hemorragia y
en la hemofilia la elevación del factor VIII; como las personas hemofílicas son
propensas a hemorragias sistémicas, existen fármacos indicados para controlar
hemorragias, ya que no tienen la capacidad de que su organismo las controle,
debido a que no tienen la capacidad de sintetizar factores de coagulación como
son el VIII y IX. (17-18-19-20-21-22-23-24)

Otro de los fármacos utilizados son el acido aminocaproico y su análogo el acido


tranexámico, estos son derivados del aminoácido lisina que están indicados para
controlar los estados fibrinolíticos ya que inhiben la activación del plasminógeno.
Dentro de sus efectos adversos se encuentra la trombosis intravascular. (17-18-
19-20-21-22-23-25-26)

FARMACODINAMIA: Hemostático, inhibidor de la fibrinólisis, estructuralmente


relacionado con el aminoácido lisina, que actúa inhibiendo de forma competitiva la
unión del plasminógeno y de la plasmina a la fibrina, impidiendo así la lisis de esta
última. (25-26)

FARMACOCINÉTICA: Se distribuye rápidamente por todos los tejidos. El tiempo


preciso para que aparezca la acción es de 1-72 h. El grado de unión a proteínas
plasmáticas es mínimo. En la eliminación apenas sufre metabolismo hepático
siendo eliminado en un 70-85 % con la orina en forma inalterada. Su semivida de
eliminación es de 1-2 h. La fracción de la dosis eliminable mediante diálisis
peritoneal es del 58%. (25-26)

Hay que tener en cuenta que los enfermos afectados con cardiopatía, hematuria
asociada a alteración del tracto urinario superior, historial o predisposición a
tromboembolismo e insuficiencia renal grave deben realizarse un control especial
clínico y/o modificar la dosificación. (25-26)

18
Por último tenemos a Sulfato de Protamina, la principal acción de este fármaco es
antagonizar la acción anticoagulante de la heparina. Es obtenido a partir del
esperma o testículos de pescado y contiene gran cantidad de arginina, lo cual
explica su alcalinidad. Este fármaco interfiere por si mismo en la coagulación
cuando se administra en ausencia de heparina, ya que el carácter básico de la
proteína interactúa con las plaquetas y el fibrinógeno. Dentro de sus principales
efectos adversos se destaca la hipersensibilidad, disnea, eritema facial,
bradicardia e hipotensión cuando se inyecta de forma rápida. (25-26)

FARMACODINAMIA: El sulfato de protamina es un compuesto básico fuerte. Al


ser administrado ante la presencia de heparina, que es una sustancia ácida se
forma un complejo estable y la actividad anticoagulante de los dos fármacos se
pierde. (25-26)

FARMACOCINÉTICA: El inicio de acción de éste fármaco es rápido, entre 30


segundos y un minuto, la neutralización de la heparina se produce a los 5 minutos
después de la administración IV del sulfato de protamina y su acción dura dos
horas dependiendo de la temperatura del cuerpo. (25-26)

Se debe tener en cuenta que: los pacientes con alergia al pescado pueden
desarrollar reacciones de hipersensibilidad, aunque no se ha establecido una clara
relación; debido al efecto anticoagulante de la protamina, se desaconseja dar más
de 100 mg como dosis, a menos que sea realmente necesario; Las exposiciones
previas al fármaco pueden predisponer al desarrollo de reacciones adversas con
el uso subsecuente de este. Se han reportado casos de presencia de anticuerpos
séricos antiprotamina en hombres infértiles o vasectomizados; antes de la
administración de protamina se recomienda verificar que el paciente tenga un
volumen sanguíneo adecuado, la hipovolemia puede aumentar el riesgo de
presentar un colapso cardiovascular. (25-26)

19
CONCLUSION Y RECOMENDACIONES

La Hemofilia y los trastornos de la coagulación en general, son padecimientos a


los que nos enfrentaremos en una o más ocasiones durante el desarrollo de
nuestra labor como futuros especialistas de la salud. Este tipo de padecimiento, ya
sea por su relativa alta frecuencia, sus componentes patológicos y/o psicosociales;
requiere tratamiento coordinado, inmediato y eficaz, que prioriza preparación
integral y extensiva, que explica nuestro enfoque en el estudio básico de origen,
mecanismos de agravio y finalmente, como esto se traduce en un cambio
significativo al estilo de vida de las personas afectadas por este padecimiento.

Una atención precoz, y a su vez importante es difícil de lograr por una diversidad
de elementos, ya sea porque una lesión aparentemente leve sea obviada y luego
se complique; retrasos inesperados por papeleo e investigaciones innecesarias,
debido a falta de una identificación adecuada en un centro de salud, entre otro.
Por tanto, es básico, el planeamiento de rutas entre los hospitales y centros de
cuidado, con los sitios de hábito normal del paciente y su familia, el conservar
siempre a mano identificaciones y certificados, acerca del padecimiento y
gravedad de la enfermedad, es importante que estos papeles indiquen el
tratamiento que se viene siguiendo y datos para comunicarse con la clínica que lo
atiende en caso de ser necesario.

El paciente debe ser consciente y estar preparado para un tratamiento


farmacológico riguroso de carácter vitalicio, que aumentará sus oportunidades de
llevar una vida. El uso de crioprecipitados, plasma congelado y de manera
prominente 3 fármacos: Desmopresina, Ácido Tranexámico y Ácido Épsilon
Aminocaproico Esto se logra en primera instancia, con instrucción básica y
supervisión por parte de los centros de cuidado. Este conocimiento y cuidado
luego se verá reflejado en costumbres y cuidados básicos que se irán
incorporando poco a poco en los estilos de vida de estos pacientes, como lo es la
conservación de concentrados de factor de coagulación u otros productos
liofilizados seguros en un refrigerador casero para su regular administración; la
inclusión de ejercicio y prácticas deportivas regulares a la cotidianidad, con el
objetivo de desarrollar músculos fuertes y proteger articulaciones a través del
mejoramiento de la condición física; rutinas de higiene dental y oral regulares (por
ser áreas sensibles expuestas a traumas).

Este trabajo nos sienta una base importante en el estudio y tratamiento de estos
padecimientos, y en general de la medicina: La información y preparación son muy
importantes; así es, que entenderemos que el manejo adecuado de incluso los
elementos más minuciosos y simples como lo es la generación de costumbres de
salud de carácter preventivo (el simple hecho de siempre cargar el carnet de su
EPS de confianza), salva vidas y como futuros médicos integrales nos permitirá
ayudar a nuestros pacientes a enfrentar obstáculos tan grandes como lo es un
tratamiento vitalicio
20
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