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Hemofilia A
Al Profesor:
RESUMEN
ABSTRACT
1
INTRODUCCIÓN
2
JUSTIFICACION
Se estima que a nivel mundial hay cerca de 400.000 personas con hemofilia,
teniendo en cuenta la frecuencia de 1 caso por cada 10.000 nacimientos. (1)
OBJETIVO GENERAL
OBJETIVOS ESPECIFICOS
REPORTE DE UN CASO
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EMBRIOLOGIA
GENÉTICA
El gen del factor VIII (FVIII) es uno de los más grandes conocidos en el cuerpo
humano (186 kb), así como la proteína que sintetiza (2332 aa y un péptido señal
de 19aa); su localización es en la parte distal de brazo largo del cromosoma X
(Xq28); la región que codifica está constituida por 26 exones separados por 25
intrones. (6)
El Factor VIII es una proteína de unos 650 kd con una secuencia de aminoácidos
que revela tres dominios A, cada uno de los cuales tiene aproximadamente 350
aminoácidos en longitud y una homología entre ellos cercana al 30 por ciento y
4
dos dominios C, cada uno con una longitud de mas o menos 150 aminoácidos y
37 por ciento de homología. (6-7)
Este factor circula en la sangre como una doble cadena estabilizada por iones
metálicos (M), cuyo procesamiento se realiza en el aparato de Golgi y es
convertido a su forma activa por acción de la trombina. El Factor VIII activa al
Factor X actuando como cofactor del FIXa. (6-7)
DELECCION: Con respecto al factor VIII se han descrito por lo menos 28 formas
distintas de mutación:
En exones, dando lugar a 2 tipos de mutaciones; aquella que forman 1 codón para
una amino acido (aa) diferente, y aquellas que forman un codón de terminación
(stop). (6-7)
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número de exones deleccionados. Se han descrito 25 delecciones diferentes en el
gen del factor VIII. (6-7)
ADICION: Se han encontrado adiciones en rangos desde 4 bases hasta 6 kb, con
respecto al FVIII se han descrito 2 tipos, uno causando inestabilidad del transcrito
y el otro, un corregimiento del marco de lectura. (6-7)
HISTOLOGIA
Las plaquetas poseen tres tipos de gránulos (alfa, delta, lambda) y también dos
sistemas tubulares (aberturas densa y superficial). Las fotomicrografías de las
plaquetas muestran 10 a 15 microtúbulos dispuestos en forma paralela entre sí
con la forma de un anillo dentro del hialómero. Los microtúbulos ayudan a las
plaquetas a conservar su morfología discal. Con este haz de microtúbulos se
relacionan monómeros de actina y miosina, que pueden ensamblarse con rapidez
para formar un aparato contráctil. Además, en el hialómero se encuentran dos
sistemas tubulares, los sistemas de abertura de superficie (conexión) y el tubular
denso. El sistema de abertura de superficie está enrollado y forma un complejo
laberíntico dentro de la plaqueta. Debido a que este sistema se comunica con el
exterior, la superficie luminal de este sistema tubular es una continuación de la
superficie externa de la plaqueta. (8-9)
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Las plaquetas confinan una hemorragia al adherirse al recubrimiento endotelial del
vaso sanguíneo lesionado.
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alrededor de la mitad de su tamaño previo y tira de los bordes del vaso
acercándolos entre sí logrando minimizar la pérdida de sangre. (8-9)
Una vez que el vaso sanguíneo se regenera, las células endoteliales liberan
activadores de plasminógeno, que convierten al plasminógeno circulante en
plasmina siendo está la enzima que inicia la lisis del trombo. (8-9)
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Los factores de activación por contacto son activados una vez que el plasma se
expone a compuestos eléctricamente negativos tales como vidrio, caolín, dextrán
sulfato, celita, ácido elágico, cristales de urato, entre otros. Esto no solo conlleva la
iniciación de la vía intrínseca sino también la proteólisis del plasma (11)
La vía intrínseca se inicia con el factor XII en cuya activación participa el factor
Fletcher, y que permitirá a su vez la activación del factor XI con la participación del
cininógeno. El facto XI activará al IX en presencia de calcio. El factor IX en forma
activa junto con el factor VIII, calcio iónico y el factor III plaquetario, formarán un
complejo que activará al factor X. Por otro lado la vía extrínseca formada por
tromboplastina tisular, factor VII y calcio iónico activarán también al factor X.
finalmente el factor X activado por estos dos sistemas formará un complejo
llamado protombinasa con el factor V, el calcio iónico y el factor III plaquetario, que
mencionamos al principio, lo que permitirá la conversión de protrombina en
trombina. Finalmente, la trombina hará posible la conversión del fibrinógeno en
fibrina soluble que por acción del factor XIII se convertirá en fibrina insoluble. (11)
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BIOQUIMICA Y FISIOLOGIA
Las terminaciones épsilon del colágeno endotelial al reaccionar con los receptores
plaquetarios de colágeno llevan a cabo la adhesión plaquetaria, todo esto
facilitado por el factor de coagulación Von Willebrand que actúa como puente
entre ambas estructuras implicadas en la reacción. (12)
Luego que la plaqueta ha sido activada por el proceso anterior, esta liberará
sustancias de reacción que al ser captadas por los receptores de membrana en
otras plaquetas, iniciaran procesos de liberación semejantes, los cuales dan lugar
a fenómenos de reacción en secuencia en los procesos vasculares, coagulantes
anticoagulantes y fibrinolíticos. (12)
ADHESION PLAQUETARIA: debido a que el vaso está roto con perdida de sangre
dentro, en el endotelio se exponen las fibras de colágeno pertenecientes al
subendotelio, que en su gran mayoría de tipo I, III, IV pertenecientes al tejido
conectivo que les confiere soporte al endotelio; unas glicoproteínas que funcionan
como receptores en las membranas de las plaquetas GpIb / GpIX tienen cierta
afinidad por las zonas del vaso que estén dañado, pero tiene una mayor afinidad
por el colágeno expuesto en la luz del vaso, también presenta una gran por el
factor de von Willebrand (FvW). El factor de von Willebrand (FvW) es producido en
las células endoteliales, cuando es liberado se une al colágeno y las plaquetas, en
el colágeno con la función de un puente entre este y la plaqueta, y además
actuando como un activador plaquetario.En el endotelio se expresan otras
glucoproteinas la Gp la y Gp IIa en las cuales se unirán las plaquetas que estén
en los extremos. (12-13-14)
Con la activación de las plaquetas por parte del factor de von Willebrand (FvW)
estas se contraen cambiando su forma de redonda a una porosa debido a sus
moléculas contráctiles actina, miosina y tromboastenina que son moléculas
presentes en los microtúbulos de las plaquetas. Se forman unos seudópodos por
los cuales empieza al liberar por sus gránulos densos lo que es ADP (adenosin
difosfato) un agregante plaquetario, calcio (Ca2+), serotonina, y además de
componentes no proteicos. Por sus gránulos alfa libera fibrinógeno, FP4, beta
tromboglobina, factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). El ADP se
unira al os receptores de membrana P2Y1 , P2Y2 y P2X1 , con la función de
agregar mas plaquetas, otro agregante plaquetario importante es el factor
activador de plaquetas (PAF), en la que su liberación se le atribuye a los
neutrófilos y monocitos. De esta forma se van agregando mas plaquetas que
forman el tapón hemostático primario el cual servirá de base para los factores de
coagulación, cabe resaltar que para que la agregación de las plaquetas tiene que
ser especifica debe ocurrir en lugar de la lesión y no difundirse al resto de la
sangre para esto entran a funcionar los mecanismos de regulación. (12-13-14)
11
MECANISMOS DE REGULACION DE LA COAGULACION: Naturalmente en el
cuerpo humano, el endotelio intacto produce prostaciclinas y oxido nítrico, que
inhibe la agregación plaquetaria y la coagulación, y desencadena la formación de
un trombo. También bloquean la coagulación por la presencia de trombomodulina
y la molécula parecida a heparina en su plasmalema luminal que inactivan factores
de coagulación específicoslos cuales son inhibidores de coagulación y anti-
agregantes plaquetarios liberadas por las células endoteliales como lo la
prostaciclina un derivado de las prostagladinas, que actúa como anti-agregante
plaquetario, el oxido nítrico efectúa como un vasodilatador en las áreas
subyacentes de la lesión. (12-13-14)
12
trombina activa por último el factor XIII que estabiliza la malla de fibrina
volviéndola más resistente (12-13-14)
SISTEMA FIBRINOLITICO: En este proceso las proteínas del plasma tienen una
globulina llamada plasminógeno que cuando se activa, se convierte en una
sustancia llamada plasmina. Esta enzima proteolítica es la más importante de la
secreción pancreática. La plasmina digiere las fibras de fibrina y otras proteínas
coagulantes como el fibrinógeno, el factor V, el factor VII, la protrombina y el factor
XII. (12-13-14)
PATOLOGIA
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deficiencia Humana), parvovirus B19, Virus de la Hepatitis (Cualquiera de sus
variantes-B,C y/o A), entre otros. (15-16)
DIAGNOSTICO: Un paciente remitido para diagnóstico, ya sea por hemartrosis,
sangrado prolongado postquirúrgico o por historia familiar de hemofilia, puede
presentar los siguientes signos y síntomas:
SINTOMAS:
SIGNOS:
Ya que las petequias son un signo común de desgaste y daño de las vías
arteriales; En el caso de un paciente hemofílico este signo es ausente, debido a
que casos en los que normalmente se formarían petequias en paciente sano,
desencadena una complicación hemorrágica en este tipo de pacientes.
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PRUEBAS DIFERENCIALES: Mientras que estos signos y síntomas,
demuestran un trastorno evidente en los sistemas de coagulación, un análisis
diferencial, con un equipo completo de laboratorio es necesario; ya que, muchas
de las terapias usadas para Hemofilia B o enfermedad de Von Willebrand, son
poco efectivas o sencillamente inútiles para la Hemofilia A, que es la de mayor
relevancia a nuestro estudio. (15-16-17-18-19)
De cierto modo, podría decirse que esta prueba es un tanto general, siendo
incapaz de detectar o diferenciar pacientes que sufren de formas leves de
trastornos de coagulación, así como pacientes que padecen de deficiencia de
factor XIII (FXIII) o en aquéllos con baja actividad inhibitoria de la fibrinólisis (alfa 2
antiplasmina, PAI-1). (15-16-17-18-19)
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exámenes complementarios como estudios comparativos de corrección
(comprobando la actividad coagulante con respecto a lotes de plasma normales o
deficientes de FVIII y FXIX, en caso de sospecharse deficiencia de un factor de
coagulación diferente de ellos) y ensayos de factor, los cuales nos permiten;
mediante la comprobación de la actividad de los diferentes factores, determinar la
gravedad de la enfermedad, además de servir de herramienta de control en
pacientes en tratamiento con FVIII recombinante, terapia de tolerancia inmune y
comprobar la calidad de criocongelados. (15-16-17-18-19)
FARMACOLOGÍA
Algunos efectos secundarios pueden ser graves tales como: nauseas, vómitos,
pérdida de apetito, dolor de cabeza, irritabilidad, intranquilidad, cansancio extremo,
confusión.
Hay que tener en cuenta que: si se administra la desmopresina por vía intranasal y
se le olvida tomar una dosis, se debe administrar tan pronto como sea posible,
pero si falta poco tiempo para la próxima dosis no la duplique y vuelva a la pauta
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habitual; debe administrarse con especial precaución en caso de padecer : fibrosis
quística, enfermedad coronaria, alteración en el balance de electrolitos, fallo
renal, riesgo de presentar hipertensión intracraneal, hipertensión arterial, asma,
epilepsia o congestión nasal causada por un resfriado o una alergia; el médico
debe controlar periódicamente el peso, la presión arterial y el balance de
electrolitos (sodio) en sangre mientras esté en tratamiento con este medicamento;
el consumo de alcohol puede disminuir el efecto; existe el riesgo de que se
produzca una absorción irregular del medicamento en pacientes con edema,
cicatrices u otras anormalidades de la mucosa nasal; la prueba de la capacidad de
la concentración renal, únicamente debe de realizarse en niños menores de 2
años bajo la estrecha supervisión médica hospitalaria;en niños y ancianos
debe vigilarse la ingesta de líquidos, ya que puede producirse retención de agua y
una disminución del nivel de sodio en sangre;en el tratamiento de accidentes
hemorrágicos, a causa de las diferentes respuestas individuales, se debe efectuar
un test de eficacia que permita verificar la corrección del tiempo de hemorragia y
en la hemofilia la elevación del factor VIII; como las personas hemofílicas son
propensas a hemorragias sistémicas, existen fármacos indicados para controlar
hemorragias, ya que no tienen la capacidad de que su organismo las controle,
debido a que no tienen la capacidad de sintetizar factores de coagulación como
son el VIII y IX. (17-18-19-20-21-22-23-24)
Hay que tener en cuenta que los enfermos afectados con cardiopatía, hematuria
asociada a alteración del tracto urinario superior, historial o predisposición a
tromboembolismo e insuficiencia renal grave deben realizarse un control especial
clínico y/o modificar la dosificación. (25-26)
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Por último tenemos a Sulfato de Protamina, la principal acción de este fármaco es
antagonizar la acción anticoagulante de la heparina. Es obtenido a partir del
esperma o testículos de pescado y contiene gran cantidad de arginina, lo cual
explica su alcalinidad. Este fármaco interfiere por si mismo en la coagulación
cuando se administra en ausencia de heparina, ya que el carácter básico de la
proteína interactúa con las plaquetas y el fibrinógeno. Dentro de sus principales
efectos adversos se destaca la hipersensibilidad, disnea, eritema facial,
bradicardia e hipotensión cuando se inyecta de forma rápida. (25-26)
Se debe tener en cuenta que: los pacientes con alergia al pescado pueden
desarrollar reacciones de hipersensibilidad, aunque no se ha establecido una clara
relación; debido al efecto anticoagulante de la protamina, se desaconseja dar más
de 100 mg como dosis, a menos que sea realmente necesario; Las exposiciones
previas al fármaco pueden predisponer al desarrollo de reacciones adversas con
el uso subsecuente de este. Se han reportado casos de presencia de anticuerpos
séricos antiprotamina en hombres infértiles o vasectomizados; antes de la
administración de protamina se recomienda verificar que el paciente tenga un
volumen sanguíneo adecuado, la hipovolemia puede aumentar el riesgo de
presentar un colapso cardiovascular. (25-26)
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CONCLUSION Y RECOMENDACIONES
Una atención precoz, y a su vez importante es difícil de lograr por una diversidad
de elementos, ya sea porque una lesión aparentemente leve sea obviada y luego
se complique; retrasos inesperados por papeleo e investigaciones innecesarias,
debido a falta de una identificación adecuada en un centro de salud, entre otro.
Por tanto, es básico, el planeamiento de rutas entre los hospitales y centros de
cuidado, con los sitios de hábito normal del paciente y su familia, el conservar
siempre a mano identificaciones y certificados, acerca del padecimiento y
gravedad de la enfermedad, es importante que estos papeles indiquen el
tratamiento que se viene siguiendo y datos para comunicarse con la clínica que lo
atiende en caso de ser necesario.
Este trabajo nos sienta una base importante en el estudio y tratamiento de estos
padecimientos, y en general de la medicina: La información y preparación son muy
importantes; así es, que entenderemos que el manejo adecuado de incluso los
elementos más minuciosos y simples como lo es la generación de costumbres de
salud de carácter preventivo (el simple hecho de siempre cargar el carnet de su
EPS de confianza), salva vidas y como futuros médicos integrales nos permitirá
ayudar a nuestros pacientes a enfrentar obstáculos tan grandes como lo es un
tratamiento vitalicio
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BIBLIOGRAFÍA
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