Professional Documents
Culture Documents
RESUMEN ABSTRACT
Los factores emocionales y medio ambientales pueden Emotional and environmental factors could be
ser determinantes para la generación del estrés, cuando determinants on stress generation. Continuous stress
éste es continuo se desestabiliza la homeostasis, se gene- brakes homeostasis, raises the allostatic load and finally
ra carga alostática y finalmente se producen patologías. produces illness. Physiological manifestations of stress
Las manifestaciones fisiológicas debidas al estrés son el are the result of complex orchestrated responses codified
resultado de una compleja respuesta orquestada y codifi- at different levels, like the nervous, endocrine and motor
cada a nivel del sistema nervioso central, autónomo, en- systems. Among the tightly stress related molecules are
docrino y motor. Entre las moléculas estrechamente rela- the hypothalamic hormones, opioid peptides and
cionadas con el control del estrés se encuentran las hor- neurotransmitters such as γ-aminobutiric acid, glutamate
monas hipotalámicas, los péptidos opioides y and dopamine. When the stress levels are increased, there
neurotransmisores como el ácido γ-aminobutírico is a disregulation in the neurochemistry of these
(GABA), glutamato y dopamina entre otras. Cuando los molecules that take action in the neuronal receptors
niveles de estrés son elevados, se provoca un desequili- coupled to G proteins. Although the pharmacology of
brio en la neuroquímica de estas moléculas que actúan en stress has relative efficiency there are several alternatives
receptores neuronales acoplados a proteínas G. to manage the stress and improve the life quality.
Aunque se cuenta con una farmacología relativamen-
te eficiente para el manejo del estrés, existen otras alter- KEY WORDS: Stress, allostasis, Hypothalamic-
nativas que posibilitan su manejo y permiten mejorar la Pituitary-Adrenal axis, opioid peptides.
calidad de vida de quien lo sufre.
importante durante el estrés, tales estriatal-talámico (6), en estos núcleos Para el desarrollo del estrés en general
como el eje hipotálamo-hipófisis- se desregula el sistema de recompensa se proponen tres fases.
adrenal (HPA) y el sistema nervioso debido al estrés crónico que sufren las 1.- Reacción de alarma. El organismo
autónomo. El estrés continuo neuronas. Entonces, la alostasis se responde al sentirse amenazado por las
desestabiliza la homeostasis y como refiere al proceso de adaptación de la circunstancias del medio ambiente. En
consecuencia se genera alostasis y homeostasis y la carga alostática se el cerebro, que es el órgano principal
carga alostática. El concepto de refiere al precio que pagan el cerebro de respuesta al estrés, se estimula al
alostasis lo introdujeron Sterling y y el cuerpo por ser forzados a la hipotálamo quien produce la hormona
Eyer (5), y se refiere a los procesos adaptación de situaciones psicológicas liberadora de la corticotrofina (CRH).
integrativos y adaptativos necesarios o fisiológicas que se acumulan a través La liberación de este factor se estimula
para mantener la estabilidad total del del tiempo. Por lo tanto, la carga también por noradrenalina, serotonina,
organismo, es mucho más amplio que alostática generada por las situaciones acetilcolina y el neuropéptido Y. La
el de homeostasis ya que involucra al estresantes, se ve reflejada en muchos modulación inhibitoria de esta
cerebro y al organismo en general. La estados patológicos y en la acumulación liberación está dada por el cortisol
alostasis se entiende mejor como el de daños tanto a nivel fisiológico como principalmente además de GABA y
proceso que mantiene la homeostasis cerebral. dinorfina. La CRH liberada viaja por
promoviendo la adaptación del los capilares de sistema porta-
organismo a corto plazo (6, 5). Por FISIOPATOLOGÍAS DEL hipofisiario y se une a receptores
ejemplo, durante la actividad física ESTRÉS específicos en las células corticotrópicas
hay una demanda energética, esto hace Factores y fases de la generación del de la glándula hipófisis, esto promueve
que se movilicen los almacenes de estrés. El estrés se clasifica la liberación de la hormona adreno-
carbohidratos y grasas, también atendiendo a los diferentes factores corticotrófica (ACTH) y de β-
aumentan los niveles de catecolaminas que lo generan, como endorfina. La hormona ACTH viaja
y glucocorticoides ya que el cerebro y 1.- Estrés emocional: cuando el por el torrente sanguíneo hasta la
el organismo en general requieren de individuo tiene pleitos, desacuerdos o corteza de la glándula suprarrenal,
estas moléculas debido a esta demanda. conflictos que causen un cambio en quien produce cortisona y corti-
Estas adaptaciones mantienen su vida. costerona. A su vez otro mensaje viaja
esencialmente el metabolismo y la 2.- Estrés por enfermedad: una gripa, desde el hipotálamo hasta la médula
temperatura corporal. El estrés una fractura, una infección, un dolor suprarrenal y activa la secreción de
promueve la liberación de cateco- de espalda son cambios en la adrenalina. Todas estas moléculas
laminas y glucocorticoides que condición física. Se ha demostrado desempeñan un papel crucial ya que
facilitan la producción de células del que la diabetes, la resistencia a la coordinan componentes endocrinos,
sistema inmune, estas células se insulina, la hiperlipidemia, así como inmunológicos y conductuales. Hay
dirigen a diferentes destinos del el estrés mental incrementan la un delicado balance en la acción de la
cuerpo en donde se requieren para variabilidad de la frecuencia CRH que se inicia en el hipotálamo e
luchar contra alguna infección o para cardiaca. involucra a las moléculas que
producir una respuesta inmune. Cada 3.- Estrés por factores medio- estimulan o inhiben su secreción,
uno de estos procesos adaptativos ambientales: los climas demasiado posteriormente la estimulación de la
tiene un efecto en el organismo, fríos o calientes, al igual que la altitud corteza suprarrenal libera cortisol que
cuando la alostasis trabaja en exceso de una ciudad pueden ser estresantes. viaja por el torrente sanguíneo y al
genera un costo para el organismo, La contaminación por toxinas o unirse a receptores de las neuronas que
situación conocida como carga venenos también son estresantes ya producen CRH se inhibe el ciclo, lo
alostática (7). Por ejemplo, desde el que amenazan la homeostasis. que permite una modulación de esta
punto de vista alostático, algunos 4.- El ejercicio extremo: una gran etapa.
autores proponen que la adicción al fuente de estrés es exigir demasiado 2.- Estado de Resistencia. Cuando un
consumo y abuso de drogas, es la al cuerpo, es el caso de los deportes individuo es sometido en forma
patología que resulta de la carga extremos (triatlones, maratones etc.) prolongada a la amenaza de agentes
alostática sobre núcleos cerebrales en donde se incrementa la liberación lesivos: físicos, químicos, biológicos
como la amígdala, la parte capsular del de catecolaminas, hormona del o sociales puede adaptarse a dichas
núcleo accumbens, la parte basal de crecimiento, cortisol, péptidos demandas de manera progresiva o
la estría terminalis y el haz cortico- opioides y esteroides sexuales. puede ocurrir que disminuyan sus
REB 26(4): 121-128, 2007 La neuroquímica del estrés 123
El eje hipófisis-pituitaria-adrenal o
HPA es el sistema neuroendócrino
involucrado en la mediación de la
respuesta al estrés. La CRH (hormona
liberadora de corticotropina) regula y
controla de manera muy importante este
eje. Otras hormonas hipotalámicas
involucradas en la respuesta al estrés
son la vasopresina y el PACAP
(péptido de la pituitaria activador de
la adenilato ciclasa). Entre algunas
moléculas moduladoras de la CRH
están los péptidos opioides
(encefalinas, endorfinas, nociceptina).
Los mecanismos de señalización
involucrados incluyen la activación de
receptores acoplados a proteínas G,
estimuladores de la fosfolipasa C (Gq)
y de la adenilato ciclasa (Gs) e
inhibidoras de ésta última (Gi) que
producirán segundos mensajeros como
el AMP cíclico, Ca++ y diacil glicerol
(6).
Estos presentaron niveles plasmáticos modifican la síntesis y la liberación primordial para el aprendizaje
de β-endorfina basales altos del factor liberador de la corticotrofina emocional y para la manifestación de
comparados con los sujetos control, o CRH (20). La regulación endocrina los efectos relacionados con el estrés
los que disminuyeron más en los de las encefalinas ocurre particu- tanto a nivel conductual como en el
ansiosos que en los controles después larmente en el núcleo paraventricular funcionamiento hipocámpico. La
de la prueba. Hay reportes del estrés hipotalámico, uno de los centros más lesión o la supresión farmacológica de
provocado por el ejercicio físico importantes en la coordinación del la amígdala previenen los erosión
extenuante en donde los niveles sistema del estrés, en él existen gástrica, la analgesia, o la conducta
plasmáticos de β-endorfina se numerosas neuronas que estimulan a ansiosa inducidos por el estrés,
incrementaron significativamente en la CRH y que controlan la liberación bloquea el efecto modulador de drogas
hombres adultos sanos luego de de ACTH a nivel de la adenohipófisis sobre la memoria dependiente del
someterlos a intervalos cortos de 2 min (6). El PVN recibe también aferencias hipocampo y deteriora la potenciación
de ciclismo a máxima potencia (17). de estructuras que están involucradas a largo plazo in vivo. Los receptores
La nociceptina/orfanina-FQ. La en el comportamiento, emociones y N-metil D-aspartato de la amígdala
N/OFQ, miembro de la familia de los sistema cardiovascular (6). La liberación parecen implicados en la regulación
opioides, participa en la modulación de encefalinas a diferentes niveles del de la potenciación a largo plazo. El
neuroendocrina, así como en el estrés. SNC disminuye el impacto de las hipocampo tiene una gran concentra-
La N/OFQ actúa como ansiolítico en respuestas al estrés por la atenuación del ción de receptores a glucocorticoides,
ratas y ratones ya que la administración orden de las respuestas fisiológicas así como de receptores a mineralo-
intracerebroventricular (i.c.v.) del incluyendo estados emocionales y corticoides. El hipocampo modula la
péptido (0.1 a 3 nm), reduce la afectivos. La administración de liberación de glucocorticoides por
conducta defensiva ante estímulos naloxona, incrementa la respuesta del medio de su efecto inhibitorio sobre
estresantes como son la variación en eje HPA en animales crónicamente el eje talámo-hipófisis-adrenal. Estos
la intensidad de luz, los laberintos, la estresados comparados con controles hallazgos apuntan a que el hipocampo
privación de alimento, etc. El grupo sin estrés, lo que sugiere que el es una región clave para integrar la
de Kôster generó ratones kcnockout impacto del sistema opioide se respuesta cognitiva, neuro-hormonal
para la N/OFQ y observó que en los incrementa debido a la pre-existencia y neuroquímica a la emoción y al
homocigotos hay una alteración del del estrés crónico. Por lo que varios estrés (21).
comportamiento afectivo (usando la autores aseguran que las encefalinas Otros neuromoduladores parecen
prueba de nado forzado) cuando se representan el sistema modulatorio de tener un papel relevante en la
exponen a pruebas de estrés y mayor relevancia en la adaptación de mediación de los efectos del estrés en
ambientes amenazantes. Lo que un organismo al estrés crónico. la plasticidad sináptica. En el sistema
sugiere que el sistema N/OFQ se serotonérgico, se ha observado que el
activa principalmente en situaciones DAÑOS A NIVEL DEL SNC estrés eleva la serotonina en el
de alto estrés y que funciona como OCASIONADOS POR ESTRÉS hipocampo, y la administración exógena
modulador en los procesos neuro- La exposición crónica al cortisol y a de serotonina puede inhibir la
biológicos de la respuesta ante la corticosterona causa daños, potenciación a largo plazo en el área
estímulos dañinos (18, 19). principalmente en el hipocampo, el CA1. El receptor NMDA, puede estar
Las encefalinas. La amplia cual tiene abundancia de receptores a participando en esta potenciación a
distribución de las encefalinas en el glucocorticoides. Se ha demostrado largo plazo ya que los antagonistas
sistema límbico (amígdala extendida, que la elevación de los niveles de NMDA bloquean los efectos del estrés
corteza del cíngulo, corteza entorrinal, glucocorticoides altera la morfología de en el aprendizaje y en el deterioro de
septum, hipocampo e hipotálamo) es los árboles dendríticos del área CA3 y la potenciación a largo plazo mediado
consistente con el papel modulador en esto lleva a la neurodegeneración y por glucocorticoides.
las respuestas al estrés. Las encefalinas eventualmente a la muerte de sus
y sus receptores ejercen su acción en células. El estrés agudo puede entonces, ESTRÉS Y EL SISTEMA INMUNE
el eje HPA y en el sistema nervioso interferir con la habilidad de un La presencia de receptores para las
autónomo, que son los 2 principales organismo para aprender, el estrés hormonas y la conexión funcional
sistemas efectores que mantiene la crónico esta correlacionado con un entre el sistema linfoide y el nervioso
homeostasis durante la exposición a déficit de la memoria espacial. La revela la existencia de una
los estresantes. Las encefalinas amígdala desempeña un papel comunicación entre los sistemas
REB 26(4): 121-128, 2007 La neuroquímica del estrés 127
inmune, nervioso y endocrino (22). Se trastornos por estrés postraumático y entre el sistema nervioso central,
ha demostrado que diferentes agentes crónico, de manera que se utilizan autónomo, endocrino e inmune.
estresantes tienen efectos en los fármacos destinados al tratamiento de Implica además, mantener el delicado
niveles de las hormonas del estrés y la ansiedad o ansiolíticos. A partir de equilibrio de la homeostasis y alostasis
citocinas elevando interleucinas IL-1, la década de 1960 se usan las del cuerpo y evitar la carga alostática
IL6 y β-endorfina. Los glucocor- benzodiacepinas, que son sustancias que no depende totalmente del mismo
ticoides también modulan la respuesta depresoras del sistema nervioso individuo. No todas las personas
inmune e inhiben la producción de central, con propiedades ansiolíticas responden igual al estrés, pues esta
citocinas; el cortisol es un potente anti- a dosis relativamente bajas y con efectos depende principalmente de los
inflamatorio e inmunorregulador que sedativos-hipnóticos (inductores del delicados y complejos mecanismos
inhibe la producción de la interleucina sueño) a dosis altas. También se neuroquímicos de defensa que se
IL1. utilizan los inhibidores selectivos de ponen en marcha. Sin embargo
La sobreproducción o la sub- la recaptura de serotonina (ISRS) que existen alternativas para afrontar el
producción de cortisol puede causar elevan la función de la serotonina; los estrés de forma positiva, en primer
la hiperactividad o la hipoactividad del dos grupos son igualmente efectivos lugar hay que conocer aquello a lo
sistema inmune (4), lo cual tiene pero provocan diferentes efectos que se enfrentan los individuos, las
importantes implicaciones en los secundarios (3). Otra de las familias de exigencias y las posibles consecuencias
estados depresivos ya que abaten o los sedantes son los barbitúricos tales del mismo. Es importante valorar las
aumentan el sistema inmune. El como: fenobarbital, butalbitol y seconal. propias aptitudes y las actitudes a la
cortisol puede interactuar con las Entre los tricíclicos se usan: ami- hora de seleccionar el modo de vida y
hormonas tiroideas, interviniendo en triptilina, nortriptilina, imipramina, las actividades de los individuos. Una
la función reproductiva y en el desipramina, trimipramina, protriptilina manera de evitar el estrés o hacerlo
crecimiento. El estrés crónico suprime y opipramol. Algunos elevan la más tolerable es llevando una vida
la hormona del crecimiento y las serotonina más que la dopamina o sana, una dieta equilibrada, realizando
funciones reproductivas causando noradrenalina. Estos fármacos ejercicio físico, mantener una
hipertiroidismo. Evidencias experi- ayudarán a dormir, para sentirse con situación afectiva estable y
mentales confirman que diferentes más energía y gozar de la vida. Entre satisfactoria. Existen evidencias
formas de estrés físico pueden los ISRS, más usados está la fluoxetina confirmadas de que las técnicas de
estimular alteraciones en el sistema (Prozac), que se ha demostrado que relajación, meditación, yoga etc.,
inmune, el ejercicio físico es un tipo previene el estrés inducido a ratas promueven la liberación de
de estresante útil en el laboratorio ya inmovilizadas (24). El Prozac es endorfinas, que dan la sensación de
que es reproducible, cuantificable y se apropiado para alguien que se encuentra bienestar, de manera que son
puede modificar experimentalmente. ansioso, deprimido, letárgico o carente herramientas útiles que pueden ayudar
El ejercicio muscular intenso y de energía. Todos los medicamentos a los individuos a mantenerse
agudo aumenta las concentraciones son igualmente efectivos pero tienen tranquilos en situaciones estresantes
plasmáticas de las hormonas algún efecto secundario (3). Sin o de intranquilidad, así que por que
involucradas en el estrés como el embargo, el tratamiento del estrés es no unirse a una de ellas si lo primero
cortisol, la ACTH, la hormona del complicado ya que aparte de considerar es nuestra salud mental y en nuestras
crecimiento, la testosterona, los los aspectos neurobiológicos suscep- manos está su manejo y control.
estrógenos así como la epinefrina, tibles de ser modificados con las drogas,
la norepinefrina y el péptido opioide hay que tomar en cuenta que se puede Agradecimientos: a la Dra. Maria
β-endorfina (23). corregir mediante psicoterapia los Eugenia Márquez por su asesoría en
aspectos que involucran a la esfera la elaboración de este trabajo, al
FARMACOLOGÍA DEL MANEJO social y afectiva del paciente. apoyo constante de la Dra. Martha
DEL ESTRÉS León-Olea, a la DGEP de la UNAM,
La exposición a una situación continua PERSPECTIVAS Y CONCLUSIÓN al CONACYT y al Instituto Nacional
potencialmente estresante es El estrés involucra, como se ha visto, de Psiquiatría "Ramón de la Fuente
determinante para el desarrollo de los una complejidad de interacciones Muñiz".
128 Mucio-Ramírez JS
REFERENCIAS
1. Selye H (1998) A syndrome produced by diverse nocuous 13. Vythilingam M, Anderson GM, Owens MJ, Halaszynski
agents. 1936. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 10(2):230-1. TM, Bremner JD, Carpenter L, Heninger GR, Nemeroff
CB, Charney DS (2000) Cerebrospinal fluid
2. Wilson J, Foster D (1985) Textbook of endocrinology, corticotropin-releasing hormone in healthy humans:
7th ed. W. B. Saunders Co, p 1413. effects of yohimbine and naloxone. J Clin Endocrinol
Metab. 85:4138-45.
3. Hardman J (1996) The pharmacological basis of
therapeutics. Mc Graw Hill, New York. 14. Vaccarino A, Olson G, Olson R, Kastin A (1999)
Endogenous Opiates:1998. Peptides. 20:1527-74.
4. Mcewen BS, Stellar E (1993) Stress and the Individual:
Mechanisms leading to disease, Arch Intern Med.
15. Villarejo-Díaz M, J Ramón (2000) Farmacología de los
153:2093-2101.
agonistas y antagonistas de los receptores opioides.
5. Sterling P, Eyer J. Allostasis (1988) A new paradigm to Educación e Investigación Clínica. 1(2):106-137.
explain arousal pathology. En: Fhiser Sm Reason J (eds),
Handbook of Life Stress, Cognition and Health. Chiches- 16. Levinthal C (1988) Meessenger of paradise: opiates and
ter, John Wiliy, p 629-649. the brain, doubleaday, New York.
6. Squire Larry, Floyd E. Bloom, Susan K. Mcconnell, Ja- 17. Marquet P, Lac G, Chassain AP, Habrioux G, Galen FX.
mes L. Roberts, Nicholas C. Spitzer, Michael J. Zigmond Dexamethasone in resting and exercising men (1999) I.
(2003) Fundamental Neuroscience, 2nd Ed. Academic Effects on bioenergetics, minerals, and related hormo-
Press, p 1426. nes. J Appl Physiol. 87:175-182.
7. Mcewen BS, T Seeman (1999) Protective and damaging 18. Griebel G, Perrault G, Sanger D (1999) Orphanin FQ, a
effects of mediators of stress: Elaborating and testing novel neuropeptide with anti-stress-like activity. Brain
the concepts of allostasis and allostatic load, Ann New Res. 836:221-224.
York Acad of Sci. 896:30-47.
19. Mucio-Ramiréz S, Miller-Pérez C, Sánchez-Islas E,
8. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders León-Olea M (2001) El Receptor ORL-1 y su Péptido
(DSM IV) (2000), Fourth Edition, Text Revision. Endógeno, la Nociceptina/Orfanina FQ. Nuevos
Washington, DC, American Psychiatric Association.PAG Miembros de la Familia de los Opioides. Salud mental.
24(6):43-54.
9. Cloninger CR, Adolfsson R, Svrakic NM. (1996)
Mapping genes for human personality. Nat Genet.
20. Szekely JI (1990) Opioid peptides and stress. Crit Rev
12(1):3-4.
Neurobiol. 6(1):1-12.
10. Orlandini Alberto (1999) El estrés, qué es y cómo evitarlo,
21. Newcomer, J.W (1994) Glucocorticoid-induced
2da. Edición Fondo de Cultura Económica, p 220.
impairment in declarative memory performance in adult
11. Leon-Olea M, Mucio-Ramírez S, Sánchez-Islas E, An- human. J Neurosci. 14:2047-53.
geles-Escudero A, Gillard E, Currás-Collazo M (2002)
Immunoreactivity to PACAP and NADPH-d activity are 22. Madden K, Felten DL (1995) Experimental basis for neu-
increased in osmotic activated rats. 32nd Annual Mee- ral-immune interactions. Physiol Rev. 75:77-106.
ting Society for Neuroscience, Orlando, Fla. Neurosci
Abs. 175.7. 23. Rabin BS, Moyna MN, Kusnecov A, Zhou D, Shurin MR
(1996) Neuroendocrine effects of immunity. En: Exercise
12. Gillard Elizabeth, Leon-Olea Martha, Mucio-Ramirez and Immune Function. Editores: L. Hoffman-Goetz.
Samuel, Coburn Cary, Sanchez-Islas Eduardo, De Leon Boca Raton, FL: CRC, p 21-38.
Aimee, Bauce Lorenzo, Pittman Quentin, Curras-Collazo
Margarita (2006) A novel role for endogenous Pituitary 24. Gambarana C, Ghiglieri O, Taddei I, Tagliamonte A, De
Adenylate Cyclase Activating Polypeptide (PACAP) in Montis MG (1995) Imipramine and fluoxetine prevent
the magnocellular neuroendocrine system. the stress-induced escape deficits in rats through a distinct
Endocrinology. 147(2):781-803. mechanism of action. Behav Pharmacol. 6(1):66-73.