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Struttura e funzioni
L'acetilcolina è un estere di acido acetico e colina, di struttura:
La molecola fu inizialmente identificata nel 1914 da Henry Hallett Dale grazie alla sua azione sul
tessuto cardiaco. Il suo ruolo di neurotrasmettitore fu confermato da Otto Loewi, che nominò
inizialmente la molecola come vagusstoff, perché secreta dal nervo vago. Per questi studi, entrambi
ricevettero nel 1936 il Premio Nobel.
Lavori successivi hanno mostrato che il legame di ACh con il recettore specifico (ACh-receptor),
presente sui muscoli scheletrici, è in grado di aprire i canali di membrana presenti. Gli ioni
sodio entrano nella cellula muscolare, stimolandone la contrazione.
ACh è anche utilizzata nelle sinapsi del SNC, dove produce generalmente uno stimolo di tipo
eccitatorio.
ACh trasmette anche l'impulso diretto alle ghiandole attraverso il sistema nervoso autonomo ed in
particolare attraverso la via parasimpatica.
L'acetilcolina risulta positiva con la maggior parte dei reattivi generali per gli alcaloidi dando
colorazione o precipitato caratteristico
Recettori Colinergici
Vi sono due tipi di recettori per l'ACh: i recettori muscarinici ed i recettori nicotinici.
L'ACh provoca una vasodilatazione generalizzata, nonostante buona parte dei vasi non sia
innervata dal sistema parasimpatico.
L'ACh provoca la secrezione da parte delle ghiandole sudoripare, che sono innervate da
fibre colinergiche del sistema nervoso simpatico.
Le azioni nicotiniche corrispondono a quelle dell'ACh rilasciata a livello delle sinapsi gangliari dei
sistemi simpatico e parasimpatico, della placca neuromuscolare dei muscoli volontari e delle
terminazioni nervose dei nervi splancnici che circondano le cellule secretorie della midollare del
surrene.
Recettori Nicotinici
I recettori nicotinici si dividono in tre classi principali: muscolari, gangliari e del sistema
nervoso centrale. Sono canali ionici attivati da ligando.
I recettori muscolari sono localizzati a livello della giunzione neuromuscolare del muscolo
scheletrico
I recettori gangliari sono responsabili della trasmissione a livello dei gangli simpatici e
parasimpatici
I recettori del SNC sono ampiamente diffusi a livello cerebrale
Recettori Muscarinici
I recettori M1 ("neuronali") sono presenti principalmente nel SNC, nei neuroni periferici e nelle
cellule parietali dello stomaco. Sono responsabili di effetti eccitatori, ad esempio della lenta
eccitazione muscarinica mediata dall'ACh nei gangli simpatici e nei neuroni centrali. Questa
eccitazione è conseguente a una riduzione della conduttanza del K + , che risulta nella
depolarizzazione di membrana. I recettori M1 sono implicati anche nell'aumento della secrezione
gastrica conseguente a stimolazione vagale.
I recettori M2 ("cardiaci") sono presenti nel cuore e anche sulle terminazioni presinaptiche di
neuroni periferici e centrali. Il loro effetto è di natura inibitoria, ed è causato principalmente da un
aumento della conduttanza K + e dall'inibizione dei canali del calcio. L'attivazione del recettore M2
è responsabile dell'inibizione vagale del cuore, e dell'inibizione presinaptica che si verifica nel SNC e
in quello periferico.
I recettori M3 ("ghiandolari, muscolatura liscia") determinano essenzialmente effetti eccitatori,
quali la stimolazione della secrezione ghiandolare e la contrazione della muscolatura liscia dei
visceri.
I recettori M4 ed M5 sono confinati prevalentemente nel SNC, e il loro ruolo funzionale non è stato
ancora chiarito completamente.
Tutti i recettori muscarinici appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine G.
I membri designati con numero dispari (M1,M3,M5) agiscono tramite il ciclo dei fosfoinositoli (PI),
mentre quelli contraddistinti da numero pari (M2,M4) agiscono inibendo l'adenilato ciclasi e
riducendo pertanto le concentrazioni intracellulari di cAMP.
I precursori sono:
L’acetilCoA (una molecola ad alto contenuto energetico che può cedere un gruppo
acetilico, prodotta nel corso del metabolismo ossidativo del glucosio)
La colina (una piccole molecola alcolica abbondante nel plasma)
L'attività di questo enzima può essere notevolmente ridotta da composti organici del mercurio, che
hanno alta affinità per il gruppo sulfidrilico di acetil-CoA. Questa inibizione può portare a
deficienza di acetilcolina, con conseguenze rilevanti sulla funzione motoria.
La maggior parte dell'ACh appena sintetizzata viene trasportata all'interno di vescicole citosoliche
verso la regione presinaptica del neurone. In questa sede le vescicole sono immagazzinate e
fungono da vero e proprio deposito di ACh in attesa del segnale di rilascio. Solo la forma
depositata nelle vescicole può svolgere correttamente il ruolo di neurotrasmettitore. Il processo di
rilascio dell'Ach dalle vescicole di deposito viene iniziato da un potenziale d'azione trasmesso lungo
l'assone fino alla membrana nervosa presinaptica. In questa sede, il potenziale d'azione genera
l'apertura dei canali del calcio (detti voltaggio-dipendenti). Gli ioni calcio presenti nello spazio
sinaptico entrano nella regione presinaptica del neurone, producendo l'uscita di Ach nello spazio
sinaptico stesso, attraverso la fusione della membrana delle vescicole con la membrana cellulare
del neurone.
L'azione di neurotrasmissione di ACh è dovuta al legame tra ACh e gli ACh-receptors presenti
sulla membrana post-sinaptica. Come già accennato, l'enzima AChE (colinesterasi), presente in
soluzione, è deputato alla degradazione di ACh e alla conclusione dello stimolo.
Dopo il suo rilascio, l'ACh diffonde nello spazio sinaptico legandosi ai recettori postsinaptici. In
corrispondenza delle sinapsi colinergiche veloci (giunzione neuromuscolare, sinapsi gangliari), ma
non di quelle lente (muscolatura liscia, cellule ghiandolari, cuore, ecc.) l'ACh rilasciata viene
idrolizzata molto rapidamente (entro 1 ms), di conseguenza il suo effetto ha durata molto breve. Le
molecole di ACh rimangono legate al recettore per una durata di circa 2 ms.
Modulazione presinaptica
La liberazione dell'acetilcolina è regolata da alcuni mediatori, tra cui l'acetilcolina stessa, che
agiscono sui recettori presinaptici. I recettori inibitori di tipo M2, presenti nelle terminazioni
nervose parasimpatiche postgangliari, partecipano all'autoinibizione della liberazione
dell'acetilcolina; anche altri mediatori, come ad esempio la noradrenalina, inibiscono il rilascio di
acetilcolina. D'altro canto, si ritiene che nella giunzione neuromuscolare i recettori nicotinici
presinaptici siano in grado di facilitare la liberazione dell'acetilcolina, un meccanismo che può
consentire alla sinapsi di funzionare durante attività prolungate di elevata frequenza.
In una fibra muscolare l'epp localizzato si propaga nelle zone adiacenti, elettricamente eccitabili,
della fibra muscolare; se la sua ampiezza è sufficiente a raggiungere la soglia di eccitazione, viene
scatenato un potenziale d'azione, che si propaga al resto della fibra e determina la contrazione.
In una cellula nervosa la depolarizzazione del corpo cellulare o di un dendrite da parte di un epsp
veloce provoca un flusso locale di corrente, che depolarizza il segmento iniziale dell'assone della
cellula, dal quale, se l'epsp è sufficientemente grande, si genera un potenziale d'azione. La
tubocurarina, un farmaco che blocca l'azione dell'ACh sulla membrana postsinaptica della cellula
gangliare, riduce l'ampiezza dell'epsp veloce fino a renderlo non più in grado di scatenare il
potenziale d'azione, sebbene la cellula sia ancora in grado di rispondere se stimolata elettricamente
in senso antidromico.
Blocco da depolarizzazione
Antagonisti e bloccanti
Le α tossine sono sostanze antagoniste della ACh e si trovano nel curaro e nel veleno del cobra.
Una sostanza antagonista ha un'elevata affinità per il recettore, ma non scatena l'effetto che
scatena il normale ligando e quindi occupando il sito di attacco blocca l'azione del mediatore.
Negli animali in cui si iniettano α tossine la morte sopraggiunge per paralisi respiratoria. La
presenza di recettori per mediatori che hanno agonisti e antagonisti rende la giunzione sinaptica
influenzabile da farmaci. Dopo che ACh si lega al recettore e svolge la sua funzione dev’essere
subito eliminata, poiché gli eventi a livello della giunzione sinaptica si susseguono ad intervalli di
tempo rapidissimi. Dopo che ACh si lega al recettore è scissa da ACh-esterasi in acetato e
colina, quest’ultima ritorna nell'assone.
Nell'assone la colinacetilasi sintetizza ACh a partire sia da colina riciclata che da quella
neosintetizzata. L'enzima acetilcolinesterasi (abbrev. AChE), presente nello spazio sinaptico,
degrada ACh nei due metaboliti inattivi colina e acido acetico. L'effetto devastante di molecole
come i gas nervini sono legati alla loro attività inibitoria nei confronti di AChE, che genera la
stimolazione continua di muscoli, ghiandole e SNC. Un buon numero di insetticidi svolgono la loro
attività sulla variante di AChE presente negli insetti. Farmaci che riducono l'attività di AChE (in
misura molto minore) sono in ogni caso molto usati per la cura di malattie causate da una ridotta
presenza di ACh, come la malattia di Alzheimer.
La tossina del botulino agisce sopprimendo il rilascio di ACh nella sinapsi; il veleno della vedova
nera ha l'effetto opposto.
Farmacologia
Esistono due grandi classi di recettori per l'ACh (abbrev. AChR): i recettori nicotinici e quelli
muscarinici. Il loro nome è legato alle molecole originariamente utilizzate per la loro
caratterizzazione.
I recettori nicotinici sono di tipo ionotropo, permeabili agli ioni sodio, potassio e cloro.
Sono stimolati dalla muscarina e bloccati, ad esempio, dall'atropina, il veleno estratto dalla
pianta di belladonna.
Il blocco, l'interferenza e la mimesi dell'azione di ACh hanno numerosi usi in medicina. L'atropina,
che inibisce i recettori muscarinici, genera, tra l'altro, dilatazione della pupilla. Tale caratteristica ha
avuto grande fortuna dal punto di vista estetico in numerose culture europee dei secoli passati.
Oggi, ACh è spesso utilizzata in interventi per cataratta perché in grado di provocare rapido
restringimento della pupilla, mentre l'atropina qualora si necessiti di una pupilla più dilatata. ACh,
in particolare, viene somministrata per via interoculare, dal momento che la AChE presente presso
la cornea la degraderebbe prima di indurre l'effetto desiderato.
La malattia nota come miastenia gravis, caratterizzata da fatica muscolare e debolezza, si sviluppa
quando l'organismo produce in modo inappropriato anticorpi diretti contro gli AChR, interferendo
con la trasmissione colinergica del segnale. Molecole in grado di inibire AChE (ad esempio
neostigmina e fisostigmina) e di mantenere così un alto livello di ACh nello spazio sinaptico, sono
in grado di trattare efficacemente questa patologia.
I farmaci possono modificare la trsmissione colinergica per azione diretta sui recettori colinergici
postsinaptici agendo come agonisti o antagonisti, o influenzando la liberazione o la distruzione
del'ACh endogena. Questi farmaci sono suddivisi sulla base del loro sito d'azione:
http://it.wikipedia.org/wiki/Acetilcolina