BASES FISIOLÓGICAS DEL CICLO MENSTRUAL

Dr. José Luis Neyro

Miembro del Grupo de interés en Endocrinología Ginecológica de la SEF - Sociedad Española de Fertilidad
Servicio de Obstetricia y Ginecología
Facultad de Medicina y Odontología
Universidad del País Vasco UPV - EHU
Hospital de Cruces. Baracaldo. Bizkaia.

Correspondencia: Dr. D. José Luis Neyro

c/ Gran Vía 81 – 4º
48011 – Bilbao.
http://www.neyro.com

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INTRODUCCIÓN

La función ovárica se caracteriza fundamentalmente por ser limitada en el tiempo en

virtud de lo acotado del pool folicular ovárico; de hecho, si consideramos que el número de

folículos primordiales es de alrededor de 7 millones en la semana 20 de gestación y tal solo de

2 millones en el momento del nacimiento, tendremos que considerar que más del 80% de los

folículos primordiales tienden a la atresia en un tiempo en el que todavía no se ha iniciado la

actividad funcional ovárica. Aún más, entre el nacimiento y la menarquia, cuando comienza la

actividad funcional de la gónada femenina, se habrán perdido un total de 1.600.000 folículos

primordiales aproximadamente, restando a la función genital normal tan solo 400.000 que se

gastarán indefectiblemente a lo largo de los 400 a 450 ciclos de que dispone la mujer entre la

menarquia y la menopausia. Desde este punto de vista endocrinológico, se considera que la

menopausia es la expresión de la actividad de los últimos folículos primordiales que se

desarrollan en la gónada femenina.

Desde los estudios de Alain Gougeon en 1.986 de forma fundamental aunque no

exclusivamente, sabemos que el desarrollo folicular íntegro transcurre a lo largo de un total de

85-90 días previos a la ovulación del folículo dominante en la medida en que las primeras

señales de actividad intra-folicular suceden, precisamente, 85-90 días antes de que el folículo

sufra la rotura de sus cubiertas periféricas y se produzca la extrusión del ovocito maduro. La

circunstancia diferenciadora es que de todos esos folículos primordiales que son susceptibles

de recibir el influjo, entre otras, de la FSH hipofisaria, más del 99% están llamados a una

muerte celular programada con atresia folicular gracias a la cual tan solo llegan a desarrollarse

de forma completa un total de 400-450 de todos ellos, a razón de 1 folículo en cada ciclo. En

este sentido, de hecho, la gestación múltiple de origen multifolicular es excepcional en nuestra

especie, de no mediar drogas inductoras-estimuladoras del proceso.

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 Este procedimiento tan extraordinariamente selectivo tiene por finalidad natural

asegurar la consecución de un ovocito en Metafase II que sea de una suficiente calidad como

para conseguir un recién nacido vigoroso y con características de normalidad. Se conoce en

este sentido que de cada 100 fertilizaciones que es capaz de producir una pareja fértil en

condiciones estándar, por encima del 62% se pierden en forma de aborto y de todos ellos más

del 90% de manera subclínica, sin que la mujer (y mucho menos su ginecólogo), llegaran

siquiera a sospechar que hubiera acontecido la concepción.

Si analizamos los hechos endocrinos (de regulación hormonal a distancia), autocrinos

(de regulación intracelular de la propia función celular) y paracrinos (lo relativo al control

ejercido sobre células de la vecindad del mismo tejido y órgano) de la regulación de la función

gonadal desde los estudios de Gary Hodgen, comprenderemos cómo el ciclo ovárico se

compone de ese total de aproximadamente 85-90 días en los cuales pueden distinguirse

diferentes fases, a saber:

• Crecimiento pre-antral y antral temprano con una duración estimada de unos 65 días;

durante ese tiempo, los folículos primordiales tienen entre 0,12 mm. y 2 mm. de diámetro

máximo. En este estadío madurativo se distinguen a nivel de la teca interna y externa un

total de entre 600 y 3.700.000 células epitelioides. De todos los folículos antrales

tempranos de la clase IV que llegan al final de este período, prácticamente el 24% están

llamados a la atresia folicular mediante apoptosis.

• Selección folicular que viene a durar un total de entre 10 y 12 días aproximadamente que

transcurren inmediatamente anteriores al comienzo del ciclo ovárico protagonista que

estamos analizando. En este período los folículos mantienen un crecimiento de entre 2 y 5

mm., algunos de los cuales son objetivables ya mediante la ayuda de la ecografía

transvaginal con sondas de alta frecuencia ultrasónica. Se distinguen aquí entre 1.900.000 y

9.400.000 células de la granulosa. Al final de este período, prácticamente el 77% de los

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 folículos que llegan a la clase VI están destinados finalmente a la atresia folicular mediante

apoptosis, al igual que en el apartado anterior.

• Maduración folicular final hasta el estadío inmediatamente pre-ovulatorio, con una

duración aproximada de entre 10 y 14 días (los correspondientes a la fase folicular del ciclo

protagonista que estamos analizando). En este estadío, los folículos previamente reclutados

y posteriormente seleccionados son inducidos a la atresia en más del 50% en la medida en

que el que va a ser folículo dominante por encima de los 10-12 mm. de tamaño induce la

apoptosis final de todos los demás, mediante la producción de elevados niveles de inhibina

y adquiere un tamaño de hasta 20 mm. en fase inmediatamente pre-ovulatoria. Se

acompaña de un total de alrededor de 6.000.000 de células de la granulosa que son los que

confieren la actividad folicular y el incremento de los niveles estrogénicos a nivel

periférico.

Hoy se admite desde un punto de vista del análisis de la regulación endocrina del

aparato gonadal que el reclutamiento folicular masivo sucede durante la fase luteínica tardía

del ciclo precedente, sucediendo la selección folicular ya en la fase folicular temprana con un

dominio absoluto de la FSH en una fase del ciclo en el que todo transcurre con una absoluta

independencia de la LH; seguramente ésta es la razón por la que durante la inducción de

ovulación en esta fase concreta del ciclo solo se necesita el aporte exógeno de FSH

recombinante sin la necesidad del aporte suplementario de cantidades ínfimas de LH.

Inmediatamente después, durante la fase folicular media, se produce la alternancia en la

dependencia hormonal hipofisaria pasando a ser cada vez más importante la LH y

produciéndose la dominancia folicular; se establecerá el incrementado nivel de secreción de

inhibina por parte de dicho folículo que inducirá la apoptosis final de los demás reduciendo de

forma inmediata el crecimiento de los que habían sido previamente seleccionados. A partir de

ahí, durante la fase folicular tardía se establece la dominancia folicular tardía con la

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maduración final del ovocito que adquiere su estadío madurativo de Metafase II una vez que ha

extruído su primer corpúsculo polar. Se abre entonces la “ventana de fertilización” que en la

especie humana se limita a un período tan corto como 12 horas.

TEORÍA DE LA DOBLE CÉLULA-DOBLE GONADOTROFINA

Es bien conocido que la síntesis esteroidea es la sucesión concatenada de una serie de

reacciones bioquímicas que comienzan con la síntesis del colesterol y que a lo largo de muy

diferentes pasos han de convertir hormonas sexuales de carácter androgénico en hormonas

sexuales de tipo estrogénico, necesitando en ambas situaciones la actividad de dos células

diferentes, la célula tecal y la célula granulosa, cuya función es regulada sucesivamente por dos

hormonas hipofisarias a saber la LH y la FSH respectivamente.

Analizado de forma detenida desde un punto de vista estrictamente endocrinológico y

alejándonos de los niveles autocrino y paracrino de esta regulación hormonal, sabemos que la

LH es capaz de poner en marcha la activación del ATP que induce la formación de un AMP

cíclico que favorece la formación a su vez de androstendiona desde el colesterol. La

androstendiona de la célula tecal pasa a la circulación general y a nivel de la célula granulosa

es aromatizada a estrógeno en virtud de la acción que la FSH ha realizado mediante su unión al

receptor correspondiente a través del mediador universal AMPcíclico nuevamente.

Tenemos así una función coordinada entre dos células inmediatamente vecinas, la

célula tecal productora de andrógenos y la célula granulosa productora de estrógenos, que son

la resultante de la acción combinada de dos hormonas LH de una parte y FSH de la otra,

que en una función conjunta y sin el concurso de ambas dos darían al traste con el desarrollo

folicular que se explica más arriba.

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 Con el devenir de los ciclos, la regulación autocrina y paracrina va perdiendo vigor y en

respuesta al feed-back negativo que los bajos niveles de estrógenos producen en determinados

momentos se producen las alteraciones hipofisarias que son susceptibles de objetivación

mediante la determinación seriada de gonadotrofinas a nivel periférico.

Veamos pues cuáles son las fases que durante el climaterio y período inmediatamente

premenopáusico pueden distinguirse como fundamentales en la actividad hormonal de la

gónada femenina.

DECLIVE FOLICULAR PERIMENOPÁUSICO

Durante los años inmediatamente anteriores a la premenopausia y de una forma

académicamente considerada sin que se deban considerar como universalmente generalizados

en todas las mujeres, se pueden distinguir “grosso modo” tres fases diferenciadas en el

declinar de la actividad de la función gonadal femenina:

1.- Déficit de fase lútea: utilizamos aquí una terminología prácticamente periclitada

correspondiente a la década de los 80 para determinar aquellos ciclos de esta fase de la vida en

los que el cuerpo lúteo agota su función antes de los 14 días que le son preceptivos y comienza

a explicitar su mal funcionamiento finalizando la secreción de progesterona entre los días 8º,

10º ó 12º después de la ovulación. Así las cosas, los ciclos menstruales tienden a acortarse de

manera progresiva y es el momento en el que las pacientes identifican que sus tipos

menstruales han pasado de ser 4/28 a 3-4/22-25 e incluso 4/21-23.

Desde un punto de vista estrictamente reproductivo, son las concepciones más

improbables y, de existir, los abortos más probables en la medida en que estos déficits de fase

lútea con secreción inadecuada de progesterona en terminología antigua, no son otra cosa que

la resultante de folículos que se han puesto en marcha tardíamente en la medida en que no han

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sido suficientemente adecuados como para ser inducidos al crecimiento por niveles más bajos

de FSH, pero suficientes, en los años precedentes.

Desde el punto de vista clínico esta época se caracteriza por polimenorrea y en

ocasiones con tendencia a la anemia que obliga al ginecólogo a tratamientos con gestágenos

para apoyar la fase lútea y así conseguir el adecuado control de los ciclos llevándolos mas allá

de los 25 y hasta los 28-30 días.

2.- Opsomenorrea-baches amenorréicos: inmediatamente después de la fase de “ciclos

cortos”, la foliculogénesis continúa su declive en la medida en que van quedando cada vez

menos folículos y, consecuentemente, restan los peores de entre los que había. Según la teoría

del gasto folicular progresivo, el ovario utiliza siempre los mejores folículos de entre los

restantes con lo cual en esta fase de la vida de la mujer, van quedando los peores folículos que

necesitarán obviamente un elevado estímulo por parte de la FSH para comenzar su desarrollo.

Así las cosas, son muy habituales las foliculogénesis alargadas de hasta 20 y 25 días

con lo cual los ciclos tienden a alargarse apareciendo las menstruaciones más allá de los 35-45

y hasta 60 días. Clínicamente, la opsomenorrea es la norma seguida habitualmente de unas

hemorragias por deprivación muy importantes en la medida en que al alargarse la

foliculogénesis también existe un hiper-estronismo relativo que se sigue de una fase

proliferativa endometrial alargada con discreta tendencia, incluso, a la hiperplasia endometrial.

Esta fase de la vida de la mujer se caracteriza clínicamente por la aparición de

trastornos endometriales consecutivos al hiper-estronismo como mencionábamos arriba del

tipo de la hiperplasia endometrial y con grandes hemorragias que son la resultante final de un

período de amenorrea a veces de más allá de 90 días que se sigue de la lógica preocupación de

la mujer que ve en el período de amenorrea una discreta posibilidad de embarazo.

3.- Amenorrea hasta la menopausia: inmediatamente después de las fases sucesivas de

“ciclos cortos” y de “opsomenorrea-baches amenorréicos”, la foliculogénesis ovárica entra en

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una fase de declive final en la que tan solo elevadísimos estímulos de FSH continuados a lo

largo del tiempo consiguen poner en marcha los últimos folículos primordiales que quedaban

en el pool folicular ya muy recortado de la gónada femenina.

Así, después de incluso meses de amenorrea y de forma prácticamente asintomática, la

mujer puede entrar en un período de ocasionales manchados e incluso “menstruaciones” que

son la resultante de ese estímulo hormonal y de la actividad de los últimos folículos

primordiales que quedaban en la gónada en declive. Clínicamente suele coexistir esta fase con

el último año antes de la menopausia, período en el que suele destacar un mayor y más intenso

síndrome climatérico en función de que el hipoestronismo se manifiesta clínicamente con más

virulencia.

Entendemos por sangrado uterino disfuncional, hemorragia uterina disfuncional (HUD),

más clásicamente, de acuerdo con los criterios de Treolar y de McKinlay cualquiera de los

trastornos que se expresan en la tabla 1. Fuera de ellos, en el contexto de los cambios peri-

menopáusicos del climaterio, las alteraciones menstruales no deben ser consideradas como una

HUD y, en consecuencia, no precisan tratamiento hormonal alguno y mucho menos quirúrgico.

ABORDAJE DIAGNÓSTICO-TERAPÉUTICO

La atención clínica a la premenopausia debe ser la consecuencia del estudio

pormenorizado de las variables endocrinológicas de la función gonadal femenina. Así las

cosas, de no intervenir con un criterio racional en función de los hallazgos hormonales de cada

una de las sintomatologías presentadas por nuestras pacientes, estamos abocados al más

absoluto de los fracasos en la medida en que tan solo la interposición de los adecuados

métodos diagnósticos van a poder orientar las diferentes terapias que habitualmente, una vez

descartada la organicidad, deberán tender a reequilibrar los niveles estoprogestativos de un

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ciclo ovárico convencional. Por lo tanto y en función de lo antes citado, una vez descartada la

organicidad (que no es objeto de esta ponencia), tenemos a nuestro alcance los diferentes

métodos diagnósticos para llegar a una conclusión definitiva:

A.- Estudio de basales hormonales a lo largo de un ciclo: puede resultar de capital interés el

estudio de los niveles hormonales hipofisarios y ováricos en fase folicular inicial (2º-3º día),

cuya determinación suele resultar pronóstica de lo que va a suceder a lo largo de ese ciclo e

incluso con el resto de los ciclos residuales de la paciente en cuestión. Podría ayudarnos

también la cuantificación de una Progesterona plasmática en teórica fase lútea que pondría en

evidencia la ausencia o déficit de secreción lútea típica de las HUD en esta época del

climaterio.

B.- Ecografía transvaginal para el estudio pormenorizado del tipo y grosor endometriales así

como de la apariencia del aparato folicular a nivel ovárico. Todo ello nos dará una idea de la

concordancia entre los hallazgos clínicos y el resultado de la anamnesis con el aspecto

endometrial y el tamaño folicular. Es ociosos decir hasta qué punto resulta sencillo descartar la

presencia de patología orgánica como los pólipos endometriales durante la fase proliferativa

(con o sin ayuda de la listero-salpingo-sonografía con suero salino en régimen ambulatorio y

sin preparación alguna) que, obviamente, invalidaría el diagnóstico inicial de HUD.

C.- Histeroscopia diagnóstico-operativa: tratando de establecer el diagnóstico definitivo de la

ausencia de organicidad y en nuestro caso de forma prioritaria “datando” el endometrio para

hacer una concordancia entre los hallazgos clínicos y exploratorios. No es infrecuente

encontrar imágenes casi patognomónicas de “endometritis” con cultivos repetidamente

negativos, fuera por supuesto del periodo puerperal, que de forma casi invariable responden

rápidamente a tratamientos con antibióticos de alta difusión (como los macrólidos). Tan solo la

visualización del aspecto endometrial por el observador experto confirma el diagnóstico.

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D.- Estudio anatomopatológico de las muestras endometriales, cuyos pormenores no deben

ser objeto de explicación en este trabajo de abordaje fundamentalmente clínico.

Respecto del tratamiento, una vez hecha una evaluación global del trastorno

disfuncional que la paciente presenta, las posibilidades terapéuticas que se nos abren con el

arsenal terapéutico actualmente en nuestro poder son si no ilimitadas por lo menos de muy alta

variedad. Debe entenderse en este punto que algunos de los tratamientos que de forma sucinta

se abordan pueden rozar o incluso entrar de lleno en la lista de sustancias prohibidas por los

diferentes comités internacionales de control del doping en el deporte de olímpico, por lo que

su aplicación deberá contemplar siempre esta posibilidad. Entre todas ellas mencionaremos las

siguientes:

1.- Tratamientos progestacionales con productos sintéticos o naturales (gestágenos de muy

diversa consideración o progesterona natural micronizada). Todos ellos con administración oral

o vaginal en función de lo que se pretenda en cada caso, pero siempre como apoyo de unas

fases lúteas habitualmente deficientes, cuando no inexistentes por ausencia de ovulación.

2.- Tratamientos estro-progestativos combinados a muy diferentes dosis en un intento por

anular temporalmente la función de los ovarios y producir atrofia endometrial consecutiva.

Puede realizarse con anticonceptivos hormonales en administración oral, vaginal o

transdérmica.

C.- Administración de gestágenos intrauterinos mediante la instalación de un sistema

intrauterino de liberación hormonal de Levo-norgestrel que produce una atrofia endometrial

intensa y duradera y que, en el caso hipotético de necesitar terapia estrogénica para el síndrome

climatérico, protegerá el endometrio de los efectos secundarios de una administración

continuada de estrógenos sin oposición.

D.- Tratamientos quirúrgicos que no son objeto de consideración por parte de este artículo en

la medida en que consideramos que los trastornos hemorrágicos disfuncionales deben tener

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como base terapéutica la adición de diferentes terapias médicas y tan solo en muy

seleccionados casos habremos de llegar a soluciones quirúrgicas.

De forma global, para no alargar innecesariamente este artículo, proponemos un

algoritmo terapéutico para la HUD en la tabla 2, partiendo de una circunstancia a menudo

olvidada en la clínica diaria o cuando menos no siempre tenida en cuenta, como es el

requerimiento de una anticoncepción de alta eficacia, imbuidos por la necesidad de tratamiento

de la propia HUD y que durante estos años de entre los 35-40 y 50-55 puede hacer necesario

un abordaje polivalente del tratamiento en cuestión.

CONCLUSIONES FINALES Y RESUMEN.

1. La hemorragia uterina disfuncional debe ser diferenciada de las alteraciones menstruales

normales durante la vida reproductiva y en el climaterio.

2. Por definición, se entiende que solo existe HUD en ausencia completa de trastornos

orgánicos, en cualquier edad que se considere.

3. El conocimiento de la dinámica folicular es imprescindible para la comprensión de los

cambios cíclicos de la mujer y de la transición menopáusica.

4. Todos los trastornos hemorrágicos “disfuncionales” tienen su origen en el fracaso de un

determinado ciclo ovárico y, andando el tiempo, en el envejecimiento y declive del pool

folicular ovárico.

5. Las enfermedades médicas, y como tal debe abordarse el sangrado disfuncional, requieren

tratamientos médicos, no obstante muchas veces no tolerados por las extensas listas de

sustancias supuestamente dopantes en el deporte de élite.

6. En función de la época de la vida durante la que acontecen, los tratamientos precisan ser

polivalentes, atendiendo los diversos intereses de la mujer a lo largo de su vida.

11
7. La endocrinología ginecológica es la base del abordaje integral de la mujer a lo largo de su

vida reproductiva y postmenopáusica.

8. Las características especiales de las deportistas de élite, así como el control estricto de su

rendimiento deportivo, hacen que el adecuado manejo de sus alteraciones menstruales entrañen

un problema sobreañadido ciertamente estimulante.

BIBLIOGRAFÍA.

1.- Giudice LC et al. JCEM 76:1115, 1993

2.- Tazuke SI, Giudice LC. Seminars Reprod Endocrinol 14:231, 1996

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8.- Ryan y Petro. JCEM 26:46,1966

9.- Hillier SG et al. JCEM 52:847, 1981

10.- Neyro JL: Fisiopatología de la hemorragia uterina disfuncional. Su abordaje terapéutico

polivalente. En http://www.doctoractive.com/menopausia/09.2004. Consultado el 05-11.07

11.- Treolar AE Maturitas 3(3-4):249-64, 1981

12.- McKinlay SM et al Maturitas 14:103-15,1992

13.- A Prentice BMJ 319: 1343-5, 1999

14.- Neyro JL. Bases hormonales del sangrado uterino disfuncional. Abstracts del VIII

Congreso Nacional de la Asociación Española para el Estudio de la Menopausia (AEEM).

Granada, Mayo.2004.

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Tabla 1.- SANGRADO UTERINO DISFUNCIONAL. Características clínicas

1. Duración menstrual > 7 días o incremento de > 2 días respecto del patrón habitual.

2. Intervalos acortados entre reglas; ciclos menstruales < 21 días.

3. Cantidad excesiva de sangrado menstrual (siempre subjetivo) o acompañado de

anemia (normalmente ferropénica, microcítica también si el trastorno es duradero).

4. Coitorragia de origen demostradamente no cervical ni infeccioso.

5. Presencia de spotting intermenstrual - mesocíclico.

6. Persistencia del sangrado tras el tratamiento médico adecuado.

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Tabla 2. - ALGORITMO PARA EL MANEJO CLÍNICO DE LA HEMORRAGIA

UTERINA DISFUNCIONAL. Una propuesta polivalente.

MANEJO CLÍNICO DE LA
HEMORRAGIA UTERINA DISFUNCIONAL
Requiere anticoncepción

SI NO

Fuma No Fuma Ciclos regulares

≥ 35 años < 35 años ACO ó SIL SI NO

SIL ACO ó SIL Dismenorrea ACO ó S.I.L. ó

Gestágenos en F.L.

SI NO

AINEs Ácido Tranexámico

modif. de A Prentice BMJ 319: 1343-5, 1999; Neyro et al, doctoractive.com 2004

SIL: Sistema intrauterino de liberación hormonal prolongada de Levo-norgestrel.

ACO: anticonceptivos combinados orales (o en administración trans-dérmica, en parches).

FL: fase lútea.

AINEs: anti-inflamatorios no esteroideos

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