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Actualización
Mecanismo de acción de los antibióticos
J.A. Martíneza y F. Sánchezb
aServicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínic. Barcelona. España.
bAgencia de Salud Pública. Barcelona. España.
Puntos clave
• La mayoría de los antibióticos comercializados o en
fase avanzada de desarrollo clínico actúan inhibien-
do procesos metabólicos vitales para las bacterias,
relacionados con la síntesis de la pared, las proteí-
nas y los ácidos nucleicos, o determinan la deses-
tructuración de las membranas lipídicas que las se-
paran del entorno.
• El conocimiento del mecanismo de acción de los
antibióticos ayuda a predecir el tipo de actividad an-
tibacteriana, la posibilidad de sinergia y, en cierta
medida, los efectos tóxicos eventuales.
• La erradicación microbiológica se correlaciona con
parámetros farmacodinámicos precisos y, según el
tipo de antibiótico, depende del tiempo que la con-
centración sérica del fármaco excede la concentra-
ción mínima inhibitoria (CMI) o bien del cociente
entre la concentración sérica máxima y la CMI (ac-
tividad dependiente de la concentración).
• Ciertos antibióticos, como la rifampicina o la fosfo-
micina, no deben administrarse en monoterapia,
por la facilidad con la que seleccionan mutantes
resistentes.
• La mayoría de los antibióticos de reciente introduc-
ción o que se encuentran en fase de desarrollo
avanzado amplían, con independencia de su meca-
nismo de acción, las opciones terapéuticas frente a
organismos grampositivos. Sin embargo, no hay
planes para el desarrollo, a corto o medio plazo, de
antibióticos activos contra organismos gramnegati-
vos problemáticos, como Pseudomonas aeruginosa
multiresistente.
Los antibióticos actúan inhibiendo diversos procesos metabó-
licos que son esenciales para la supervivencia de los microor-
ganismos. La especificidad de acción depende de que el fár-
maco bloquee una enzima o sustrato no presente en las célu-
las eucariotas humanas o suficientemente distinto. En el
presente artículo se describen los mecanismos de acción de
las principales familias de fármacos con actividad antibacteria-
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na, incluidos los que presumiblemente formarán parte de los
recursos terapéuticos en un futuro no muy lejano (tabla I).
Inhibidores de la síntesis de la pared
bacteriana
Con la excepción de Chlamydiae (géneros Chlamydia y
Chlamydophila), Mycoplasma, Ehrlichia y Anaplasma, las
bacterias poseen una pared externa constituida por al menos 2
capas de una estructura glucoproteica denominada peptidogluca-
no, que les da forma y confiere resistencia osmótica. En la sínte-
sis de este compuesto participan al menos 30 enzimas, que ejer-
cen su función en compartimientos celulares distintos (fig. 1).
Mecanismo de acción
La unidad básica, sintetizada en el citoplasma celular y en la
superficie interna de la membrana citoplasmática, está consti-
tuida por un disacárido de N-acetil-glucosamina y ácido N-
acetil-murámico, en cuyo residuo de ácido murámico va enla-
zado un pentapéptido cuyos aminoácidos terminales son D-
ala-D-ala (NacGlu-NacMur-5pep). Esta molécula se transporta
hasta la superficie externa de la membrana citoplasmática tras
la unión a un lípido conductor denominado fosfato de undeca-
prenilo. Una vez en el exterior, una serie de transglucosilasas
alargan las cadenas glucídicas y enlazan el residuo de NacMur
del nuevo precursor al residuo de NacGlu del peptidoglucano
ya formado. Finalmente, las cadenas polisacáridas se unen en-
tre sí mediante una reacción de transpeptidación que crea un
enlace peptídico entre el cuarto residuo de D-alanina de los
pentapéptidos de una cadena y un grupo amino libre del ter-
cer aminoácido de los pentapéptidos de otra1. Los centros ca-
talíticos de estas 2 últimas actividades residen a menudo en
lugares distintos de varias enzimas bifuncionales, que se en-
cuentran ancladas en la superficie externa de la membrana ci-
toplasmática. Estas enzimas, junto a algunas otras que posibi-
litan reacciones auxiliares de carboxipeptidación, se conocen
con el nombre de proteínas fijadoras de penicilina (PBP, siglas
en inglés de penicillin-binding proteins). La denominación
hace referencia a la propiedad que tiene una serina situada en
el centro catalítico de las transpeptidasas y las carboxipepti-
dasas de formar un enlace covalente con el anillo betalactámi-
co de penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos y monobac-
támicos. Esta unión impide que el sustrato natural D-ala se fi-
je a esa serina y determina la inhibición irreversible de la
enzima. La resistencia a los betalactámicos es a menudo me-
diada por enzimas que abren el anillo betalactámico (betalac-
tamasas), modificaciones de las PBP que reducen la afinidad
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Tabla I. Principales dianas y mecanismos de acción de los antibióticos

Diana Inhibición enzimática Fijación a sustrato Otros mecanismos Efecto inhibitorio o lesivo

murA Fosfomicina Síntesis peptidoglucano

alr (racemasa),
ddl (ligasa) Cicloserina Síntesis peptidoglucano
murG (Ramoplanina) Síntesis peptidoglucano
Transglucosilasas Glucopéptidos, Síntesis peptidoglucano
(ramoplanina)
Transpeptidasas Betalactámicos Glucopéptidos Síntesis peptidoglucano
Fosfatasa del difosfato Bacitracina Síntesis peptidoglucano
de undecaprenilo
ARNr 16s (centro de decodificación) Aminoglucósidos, Síntesis proteica
tetraciclinas
ARNr 23s
Peptidil-transferasa Cloranfenicol, linezolida, Síntesis proteica
clindamicina,
estreptograminas,
(retapamulina)
Túnel Macrólidos, cetólidos,
estreptograminas
Dominio II cetólidos
ARNr Acido fusídico Síntesis proteica
Proteínas ribosómicas Nitrofurantoína Síntesis proteica
Sintetasa de isoleucil-ARNt Mupirocina Síntesis proteica
Girasa, topoisomerasa IV Quinolonas Síntesis ADN y ARNm
ARN-polimerasa ADN-dependiente Rifamicinas (tiacumicina B) Síntesis ARNm
Sintetasa de dihidropteroato Sulfamidas Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos
Reductasa de dihidrofolato Trimetoprima Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos
ADN Nitrofurantoína Lesión directa del ADN
Ácidos nucleicos y proteínas Metronidazol y análogos Lesión directa de ácidos nucleicos y proteínas
Membrana externa de gramnegativos Colistina Desestructuración de la membrana externa
Membrana citoplasmática Daptomicina, Permeabilización de la membrana
posiblemente nuevos citoplasmática
glucopéptidos
(dalbavancina)

ADN: ácido desoxirribonucleico; ARN: ácido ribonucleico; ARNm: ARN mensajero; ARNr ARN ribosómico.
Los antibióticos entre paréntesis se encuentran en distintas fases de desarrollo clínico. La ramoplanina (lipopéptido) y la tiacumicina B (macrólido de 18 carbonos) están siendo
ensayados en el tratamiento de la diarrea por Clostridium difficile; la retapamulina (una pleuromutilina) con actividad frente Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes está
pendiente de aprobación como antibiótico tópico.

por estos antibióticos o la incorporación de PBP supernume-
rarias sin afinidad por los betalactámicos, pero capaces de lle-
var a cabo las reacciones de transpeptidación (PBP2a de
Staphylococcus aureus resistente a la oxacilina [SARO])2.
Antibióticos que actúan inhibiendo
la síntesis de la pared bacteriana
Varias clases de antibióticos actúan inhibiendo la síntesis del
peptidoglucano, ya sea por bloqueo directo del lugar catalítico
de alguna enzima, o mediante la formación de complejos con
determinados sustratos.
Fosfomicina
La fosfomicina inhibe la enzima murA y, por tanto, afecta el
primer paso en la síntesis del peptidoglucano. La cicloserina,
un análogo estructural de la D-ala, es un inhibidor competitivo
de la racemasa y las ligasas que conducen a la síntesis del di-
péptido D-ala-D-ala. Sin embargo, la cicloserina se utiliza sólo
como fármaco de segunda línea en el tratamiento de la tuber-
culosis, debido a que es un agonista de los receptores del as-
partato en el sistema nervioso central, lo cual le confiere una
neurotoxicidad notable. La bacitracina, un antibiótico de esca-
so interés clínico porque sólo puede utilizarse por vía tópica,
es un dodecapéptido que forma complejos con el difosfato de
undecaprenilo y bloquea la defosforilación de éste.
Betalactámicos
Todos los betalactámicos actúan en el último paso de la sínte-
sis del peptidoglucano, e inhiben las reacciones de transpepti-
dación catalizadas por varias PBP. La investigación de nuevos
derivados se ha centrado en la búsqueda de productos que
soslayen los mecanismos de resistencia conocidos y, en este
sentido, la aportación más reciente ha sido el hallazgo de cefa-
losporinas activas contra SARO. Con uno de estos derivados,
el ceftobripol, se ha realizado ya el primer estudio clínico de
fase III y el producto ha demostrado tener pocos efectos ad-
versos y no es menos eficaz que la vancomicina3.
Glucopéptidos
Los glucopéptidos clásicos (vancomicina, teicoplanina) y los
nuevos derivados en investigación (oritavancina, telavancina y

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Actualización Mecanismo de acción de los antibióticos

J.A. Martínez y F. Sánchez

dalbavancina) comparten la propiedad de unirse con una gran
afinidad y especificidad al dipéptido terminal D-ala-D-ala de
los precursores del peptidoglucano expuestos en la superficie
externa de la membrana citoplasmática y, por tanto, impiden
el acceso a éste de las transglucosilasas y transpeptidasas. La
transglucosilación es, sin embargo, la principal reacción blo-
queada por los glucopéptidos. Los nuevos compuestos mues-
tran una mayor afinidad por el D-ala-D-ala, debido a su capaci-
dad para formar dímeros y anclarse en la membrana citoplas-
mática (gracias a la cola lipídica que poseen todos los
derivados), lo cual les confiere una mayor actividad frente a
organismos grampositivos. Es probable que algunos derivados
tengan acción inhibitoria directa sobre las transglucosilasas y
causen alteraciones adicionales de la membrana citoplasmáti-
ca. El producto de comercialización más próxima, la dalbavan-
cina, es muy activo frente a SARO, incluidos los que presentan
resistencia intermedia a la vancomicina, y su vida media pro-
longada posibilita la administración semanal4.
Actividad bactericida de los inhibidores
de la pared bacteriana
Los betalactámicos tienen una actividad bactericida depen-
diente del tiempo que el microbio es expuesto a concentracio-
nes superiores a la concentración mínima inhibitoria (CMI).
En términos generales, la erradicación microbiológica y el éxi-
to clínico se correlacionan bien con el hecho de que las con-
centraciones plasmáticas superen la CMI del patógeno duran-
te al menos un 50% del intervalo entre dosis. Los glucopépti-
dos clásicos poseen una actividad bactericida relativamente
lenta y dependiente del tiempo de exposición.
Algunos estudios han sugerido que, en pacientes con neu-
monía por S. aureus, una dosificación de vancomicina que
produzca valores plasmáticos de 10-14 veces superiores a la
CMI, durante todo el intervalo de dosificación, puede asociar-
se a mejores resultados terapéuticos5. Sin embargo, esta ob-
servación debe confirmarse, ya que la obtención de estos valo-
res plasmáticos puede asociarse con una mayor incidencia de
nefrotoxicidad6.
Por el contrario, los nuevos glucopéptidos muestran una ac-
tividad bactericida rápida y dependiente de la concentración,
por lo que los cocientes entre la concentración sérica máxima
y la CMI (Cmáx/CMI) o entre el área bajo la curva y la CMI
(ABC/CMI) son los parámetros que mejor se correlacionan
con su eficacia in vivo7.
La fosfomicina parece ejercer una acción bactericida depen-
diente de la concentración, pero nunca debe usarse sola (ex-
cepto en dosis única para el tratamiento de la cistitis), debido

Figura 1. Representación esquemática de las reacciones principales involucradas en la síntesis del peptidoglucano. Los precursores
citoplasmáticos van siempre unidos a difosfato de uridina (UDP) hasta que se transfieren al fosfato de undecaprenilo ( )
en la superficie interna de la membrana citoplasmática.

Citoplasma Membraba citoplasmática

NacGlu

NacMur-5pep
UDP-NacGlu
Transglucosiliasas
murA
NacGlu
UDP-NacGlu-enolpiruvato
NacGlu NacMur-3p-D-ala-D-ala
murB
NacGlu
UDP-NacMur 5pep-NacMur
NacMur-3p-D-ala-D-ala
murC
murG
UDP-NacMur-1pep NacGlu

murD 5pep-NacMur NacMur-3p-D-ala-D-ala

UDP-NacMur-2pep Transpeptidasas
mraY NacGlu NacGlu
murE
NacMur-p-p-p-ala-D-ala NacMur-p-p-p-ala-D-ala
UDP-NacMur-3pep UDP-NacMur-5pep
murE NacGlu NacGlu
Fosfatasa
NacMur-p-p-p-ala-D-ala NacMur-p-p-p-ala-D-ala
L-ala D-ala D-ala-ala
NacGlu NacGlu
air ddl
(racemasa) (ligasa)
Upps NacMur-p-p-p-ala-D-ala NacMur-p-p-p-ala-D-ala

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a la facilidad con que selecciona mutantes resistentes. La ad-
ministración combinada de fosfomicina con betalactámicos
puede ser sinérgica, especialmente frente a S. aureus (inclui-
dos SARO), Enterococcus y Pseudomonas aeruginosa.
Inhibidores de la síntesis proteica
Varios antibióticos inhiben la síntesis proteica y la mayoría lo
hacen uniéndose a distintas bases nitrogenadas del ARN ribo-
sómico (ARNr) que forman parte del centro de decodifica-
ción, del centro de formación de enlaces peptídicos (peptidil-
transferasa) o de la región próxima de la entrada al túnel de
salida del péptido recién sintetizado8,9.
Mecanismo de acción
En el ribosoma bacteriano, el centro de decodificación se halla en
una pequeña región del ARNr 16S de la subunidad 30S, mientras
que el lugar de formación de péptidos y la entrada al túnel de sali-
da de la proteína recién formada están constituidos por nucleóti-
dos contenidos en un bucle del dominio V del ARNr 23S de la sub-
unidad 50S. El ácido fusídico actúa por un mecanismo distinto, se
une al factor de elongación G y estabiliza el complejo formado en-
tre ese factor y el difosfato de guanosina, lo cual impide que el
ARNt pueda desplazarse desde el centro de decodificación al cen-
tro de formación de enlaces peptídicos. Constituye otra excepción
la mupirocina, un antibiótico de uso exclusivamente tópico que in-
hibe la sintetasa de isoleucil-ARNt, una enzima que cataliza la for-
mación de isoleucil-ARNt a partir de isoleucina y ARNt. La mupi-
rocina impide la incorporación de isoleucina a los péptidos en for-
mación y determina el bloqueo de la síntesis proteica.
Antibióticos que inhiben la síntesis proteica
Aminoglucósidos
Los aminoglucósidos se unen a un lugar próximo al sitio catalí-
tico del centro de decodificación, y originan un cambio de con-
formación de éste en virtud del cual aumenta su afinidad por
moléculas de ARNt, cuyos anticodones no son las parejas apro-
piadas de los codones del ARNm. El resultado es una traduc-
ción errónea que posibilita la incorporación de aminoácidos
equivocados. Aunque el efecto final es análogo, el lugar de
unión de la estreptomicina difiere del ocupado por los amino-
glucósicos que contienen el aminociclitol 2-desoxiestreptamina
(gentamicina, tobramicina, netilmicina, amicacina). Este hecho
explica la ausencia de resistencia cruzada entre estreptomicina
y amicacina en organismos como Mycobacterium tuberculo-
sis, cuyo mecanismo de resistencia se debe a mutaciones que
afectan los lugares específicos de unión al ribosoma.
Tetraciclinas
Las tetraciclinas, incluida la recientemente introducida tigecicli-
na (una glucilciclina derivada de la minociclina), actúan también
uniéndose al centro de decodificación en un lugar distinto al de
los aminoglucósidos, e impiden la incorporación del ARNt o pro-
mueven su expulsión tras haberse fijado. La actividad de la tige-
ciclina frente a organismos resistentes a otras tetraciclinas se
debe a su afinidad mayor por el ribosoma, lo cual soslaya la ac-
ción de varias proteínas protectoras de éste, y a no ser un sus-
trato de las bombas de expulsión activa capaces de extraer a los
demás derivados10.
Macrólidos y cetólidos
Distintas bases del dominio V del ARNr 23S constituyen las
dianas del cloranfenicol, los macrólidos (incluidos los deriva-
dos cetólidos como la telitromicina), las lincosaminas (clinda-
micina), las estreptograminas (quinupristina/dalfopristina) y
las oxazolidinonas (linezolida). El cloranfenicol y la linezolida
inhiben la actividad peptidil-transferasa, mientras que los ma-
crólidos se unen a 2 bases de adenina situadas en la entrada
del túnel de salida del péptido, cuyo bloqueo determina el
desprendimiento del peptidil-ARNt. La clindamicina y las es-
treptograminas se unen tanto al centro de formación de enla-
ces peptídicos como a las mismas bases de adenina de la en-
trada del túnel a las que se fijan los macrólidos. Un mecanis-
mo de resistencia que afecta con frecuencia a los macrólidos
consiste en la metilación de las bases de adenina críticas y, en
estas circunstancias, se produce resistencia cruzada a la clin-
damicina y se pierde la actividad bactericida de las estrepto-
graminas. Los cetólidos poseen un punto de anclaje adicional
a una adenina del dominio II del ARNr que, en general, les
permite seguir bloqueando el túnel de salida, a pesar de que
las adeninas del dominio V se hayan modificado.
La actividad antibacteriana de los distintos antibióticos que
inhiben la síntesis proteica es variable. Los aminoglucósidos
ejercen una actividad bactericida rápida dependiente de la
concentración y el parámetro farmacodinámico que mejor se
correlaciona con la eficacia clínica es un cociente Cmáx/CMI
ⱖ 8. Este valor sólo puede alcanzarse en plasma con la admi-
nistración en una única dosis diaria de 5-7 mg/kg de gentami-
cina, tobramicina o netilmicina, o 15-20 mg/kg de amicacina.
Si bien los cetólidos, la quinopristina/dalfopristina y posible-
mente la azitromicina manifiestan también una actividad de
concentración dependiente, el resto de los inhibidores de la
síntesis proteica suelen tener una actividad más bien bacte-
riostática dependiente del tiempo, por lo que se debe mante-
ner concentraciones plasmáticas superiores a la CMI durante
el 60-85% del intervalo de dosificación para lograr una eficacia
óptima.
Los antibióticos mencionados muestran poca afinidad por
los ribosomas citoplasmáticos de las células humanas, pero
pueden tener mayor tendencia a fijarse al ARNr mitocondrial,
más parecido al bacteriano. La mielodepresión característica
del cloranfenicol, la ototoxicidad de los aminoglucósidos y la
anemia, la acidosis láctica y la neuropatía periférica u óptica
asociadas a la administración prolongada de linezolida pueden
deberse específicamente a este hecho.
Antibióticos que inhiben la síntesis
de los ácidos nucleicos
Dos familias de antibióticos clínicamente relevantes, las qui-
nolonas y las rifamicinas (rifampicina y análogos) tienen como
dianas específicas varias enzimas involucradas en la síntesis
de ácidos nucleicos. Las quinolonas inhiben la actividad de las
topoisomerasas de tipo 2 bacterianas después de que éstas se
han unido al ADN. La mayoría de bacterias contienen 2 clases
de topoisomerasas de tipo 2, la girasa y la topoisomerasa IV.
Ambas son tetrámeros constituidos por 2 tipos de subunida-
des. El voluminoso ADN bacteriano cabe en el interior de la
célula gracias a que se encuentra densamente enrollado sobre
sí mismo. Sin embargo, para que el ADN pueda replicarse y
transcribirse es preciso contar con la actividad de enzimas
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Actualización Mecanismo de acción de los antibióticos
J.A. Martínez y F. Sánchez
que relajen su estructura superhelicoidal y separen las molé-
culas hijas que, de otra manera, quedarían encadenadas. La
girasa se encarga del “desenrollado” y la topoisomerasa IV de
la separación de las moléculas hijas. El proceso incluye la rup-
tura de la doble cadena de ADN y su sellado posterior.
Quinolonas
Las quinolonas impiden la reparación del ADN una vez corta-
do, lo cual conlleva una serie de respuestas que determinan la
degradación del genoma. El resultado es la muerte rápida de
la bacteria. La diana primaria de las diversas quinolonas de-
pende del derivado en cuestión y del tipo de bacteria. Por lo
general, en los bacilos gramnegativos, la diana primaria es la
girasa, mientras que en los cocos grampositivos es la topoiso-
merasa IV. La mayor o menor actividad intrínseca de los dis-
tintos compuestos depende de la afinidad por las dianas pri-
marias. Los esfuerzos en la investigación de nuevas quinolo-
nas, centrados en la búsqueda de derivados más activos que el
ciprofloxacino contra organismos grampositivos, particular-
mente neumococo, culminaron con la introducción del levoflo-
xacino y, más recientemente, de derivados 8-metoxi, como el
moxifloxacino11.
Rifamicinas
Las rifamicinas se fijan a la subunidad beta de la polimerasa
del ARN dependiente del ADN y bloquean la elongación de
ARNm cuando ésta alcanza 2 o 3 nucleótidos. Todos los deri-
vados comparten el mismo mecanismo de acción y la resisten-
cia suele ser cruzada. La rifabutina es más activa que la rifam-
picina frente a Mycobacterium avium-intracellulare, por-
que penetra mejor en la bacteria. La rifapentina tiene una vida
media prolongada y ha resultado eficaz, administrada una vez
por semana, durante la fase de consolidación del tratamiento
de la tuberculosis en pacientes no infectados por el virus de la
inmunodeficiencia humana con formas pulmonares no cavita-
das y cultivo negativo a los 2 meses de iniciar el tratamiento12.
El último análogo introducido, la rifaximina, es un derivado no
absorbible que ha demostrado ser efectivo en el tratamiento
de la gastroenteritis causada por gérmenes no enteroinvasi-
vos, la encefalopatía hepática, los síndromes de sobrecreci-
miento bacteriano del intestino delgado y el colon irritable13.
La ARN polimerasa de las células humanas no es sensible a las
rifamicinas, pero todos los análogos comparten el hecho de
ser potentes inductores del citocromo hepático CYP34A. Cual-
quier fármaco que se metabolice por esta vía puede ver dete-
riorado su efecto terapéutico si se administra junto con rifam-
picina u otros derivados de uso sistémico.
Las quinolonas y las rifamicinas ejercen una acción bacterici-
da tanto más rápida y extensa cuanto mayor es la concentra-
ción del fármaco. De acuerdo con esta actividad dependiente de
la concentración, los cocientes Cmáx/CMI (> 8) y ABC/CMI (>
100 para bacilos gramnegativos, > 34 para neumococo) son los
parámetros más claramente relacionados con la eficacia clínica
y microbiológica de las quinolonas. El moxifloxacino presenta
un perfil farmacodinámico particularmente favorable frente a
neumococo y M. tuberculosis. Respecto a este último, algunos
modelos animales indican que la sustitución de la isoniacida por
moxifloxacino en la pauta habitual de tratamiento combinado
podría acortar la duración total de éste a menos de 6 meses,
una posibilidad que ha comenzado a explorarse en la clínica14.
Tanto la rifampicina como en menor grado las quinolonas (de-
pendiendo del antibiótico y el patógeno concretos), son activas
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contra bacterias que no se encuentran en fase de replicación
activa. Posiblemente por este hecho, la rifampicina ha demos-
trado tener una eficacia notable en las infecciones caracteriza-
das por la formación de biopelículas, como las que asientan so-
bre biomateriales15. Sin embargo, la rifampicina debe combinar-
se siempre con otro antibiótico activo, dado que administrada
en monoterapia selecciona con facilidad mutantes resistentes.
Sulfamidas y trimetoprima
Las sulfamidas y la trimetoprima interfieren en la síntesis de
los ácidos nucleicos por un mecanismo diferente. Las bacte-
rias, los protozoos y Pneumocystis jirovecii son incapaces de
obtener ácido fólico del entorno y han de sintetizarlo. Las sul-
famidas y la trimetoprima inhiben esta síntesis, lo cual inter-
fiere en última instancia con la producción de nucleótidos,
particularmente de timina. El producto más utilizado continúa
siendo la asociación fija 1:5 de trimetoprima-sulfametoxazol
(cotrimoxazol). Las sulfamidas son análogos del ácido para-
aminobenzoico y actúan como un falso sustrato de la sintetasa
de dihidropteroato. El dihidropteroato se convierte en ácido
dihidrofólico y éste, a su vez, en el principio activo, el ácido
tetrahidrofólico (ácido folínico), por la acción de la reductasa
de dihidrofolato, que es la enzima específicamente inhibida
por la trimetoprima. La acción conjunta de sulfamidas y trime-
toprima en las bacterias sensibles es sinérgica y resulta en una
actividad bactericida. Las células humanas obtienen el ácido
fólico directamente de la dieta y su reductasa de dihidrofolato
es mucho menos sensible a estos antibióticos que la de las
bacterias o protozoos. No obstante, a dosis elevadas, los inhi-
bidores de la reductasa pueden causar anemia megaloblástica,
una alteración que puede prevenirse con la administración de
ácido polínico, sin que se afecte la actividad antimicrobiana.
Antibióticos que actúan en la membrana
externa de bacterias gramnegativas
o en la membrana citoplasmática
Las bacterias grampositivas tienen una cubierta de peptidoglu-
cano gruesa situada por fuera de la membrana citoplasmática.
Los microbios gramnegativos poseen también una capa de pep-
tidoglucano, más fina que la de los grampositivos, pero dispo-
nen además de una membrana exterior de composición asimé-
trica. La lámina interna de esta membrana está constituida por
fosfolípidos, mientras que la externa contiene un lípido glucosi-
lado especial denominado lipopolisacárido o endotoxina.
Varios derivados de naturaleza lipopeptídica tienen la capa-
cidad de insertarse en las membranas lipídicas. Este mecanis-
mo de acción es completamente distinto al de otros antibióti-
cos y, por tanto, no hay resistencia cruzada. Las polimixinas
actúan específicamente en la cubierta externa de las bacterias
gramnegativas. El interés por éstas ha resurgido ya que a me-
nudo son la única opción terapéutica contra las cada vez más
frecuentes cepas multirresistentes de organismos como P. ae-
ruginosa o Acinetobacter baumannii.
Colistina
La única polimixina disponible en España para uso parenteral
o en nebulización es el colistimetato sódico, denominado tam-
bién metanosulfonato sódico de colistina o sulfometato sódico
de colistina. El colistimetato no es más que colistina (un anillo
de 7 péptidos unido a un tripéptido, que a su vez está ligado a
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un ácido graso de 8 átomos de carbono), en la que 5 hidróge-
nos de los grupos amino de otros tantos aminoácidos se han
sustituido por grupos metanosulfonato. El colistimetato se hi-
droliza a colistina en medio acuoso y, de hecho, esta última
constituye alrededor de un tercio del fármaco total circulante
tras la perfusión intravenosa del primero. La colistina tiene una
actividad antibacteriana significativamente superior a la del co-
listimetato, el cual podría considerarse como una profármaco.
Las polimixinas, en su estado policatiónico, determinan la
destrucción de la membrana externa de las bacterias gramne-
gativas mediante el desplazamiento de los puentes de Ca++ y
Mg++ que estabilizan las moléculas de lipopolisacárido. La in-
serción del fármaco en la membrana exterior está facilitada
por la interacción entre el lípido del lipopolisacárido y el ácido
graso de la polimixina. El resultado es un aumento de la per-
meabilidad de la membrana externa y la muerte rápida de la
bacteria, con independencia del estado metabólico en que se
encuentre. Aunque las polimixinas determinan la liberación de
lipopolisacárido, son a la vez potentes quelantes de éste, una
propiedad de incierta significación clínica16,17.
Daptomicina
Contrariamente a la colistina, la daptomicina es un lipopéptido
aniónico, activo sólo frente a bacterias grampositivas, inclui-
dos SARO, los estafilococos resistentes a los glucopéptidos y
los enterococos resistentes a la vancomicina. El mecanismo de
acción pasa por la inserción del antibiótico en la membrana ci-
toplasmática gracias al establecimiento de puentes de Ca++
con los fosfolípidos, la probable oligomerización del fármaco
mediada también por el Ca++ y la formación de brechas por las
cuales la célula pierde K+ y otros elementos esenciales. Estas
acciones, como en el caso de la colistina, inducen a la muerte
celular rápida, con independencia del estado metabólico de la
bacteria18. En el ser humano, la daptomicina tiene la particu-
laridad de unirse al surfactante pulmonar, con la consiguiente
pérdida de su actividad antimicrobiana. En la práctica, la dap-
tomicina ha resultado menos eficaz que los antibióticos con
los que se comparó en el tratamiento de la neumonía y, por
tanto, no está indicada en esta entidad19. El colistimetato tam-
poco ha resultado muy efectivo en el tratamiento de pacientes
con neumonía debida a P. aeruginosa o A. baumanii.
Los lipopéptidos ejercen una acción bactericida dependien-
te de la concentración y, por tanto, los cocientes Cmáx/CMI o
ABC/CMI son los parámetros farmacodinámicos que mejor se
relacionan con su eficacia. En el caso de la daptomicina, la ad-
ministración en una dosis única diaria se asocia, además, con
menor toxicidad muscular. No obstante, a la dosis máxima re-
comendada (6 mg/kg/día) puede ser algo menos eficaz que
otros fármacos antiestafilocócicos en pacientes con bacterie-
mia por S. aureus, debido aparentemente a su mayor facili-
dad para seleccionar mutantes resistentes20. La dosificación
óptima del colistimetato sódico está aún por determinar, aun-
que suelen utilizarse entre 400 y 800 mg/día, repartidos en 2 o
3 administraciones.
Otros antibióticos
La nitrofurantoína y la furazolidona son derivados del nitrofu-
rano que parecen actuar tanto en la síntesis proteica como en
los mecanismos reparadores del ADN bacteriano. Una vez re-
ducidos en el interior de la bacteria, pueden unirse a proteí-
nas ribosómicas y bloquear la traducción, mientras que en su
forma no reducida pueden dañar el ADN bacteriano. Los ni-
troimidazoles (metronidazol, ornidazol y tinidazol) son activos
únicamente frente a bacterias anaerobias, algunas bacterias
microaerofílicas (Helicobacter pylori, Gardnerella vagina-
lis, espiroquetas orales, Campylobacter fetus) y protozoos
desprovistos de mitocondrias (Giardia, Entamoeba, Tricho-
monas). En condiciones de metabolismo anaerobio, el grupo
NO2 de los nitroimidazoles es reducido, y acepta electrones de
proteínas transportadoras de bajo potencial de óxido-reduc-
ción, como la ferrodoxina. El intermediario reducido es inesta-
ble, pero altamente reactivo, y determina la ruptura de ácidos
nucleicos y proteínas. Los nitroimidazoles despliegan una acti-
vidad bactericida rápida contra los organismos sensibles. Al-
gunos derivados nitroimidazólicos se están investigando como
fármacos antituberculosos, aunque el mecanismo de acción
causante de su actividad contra M. tuberculosis posiblemente
sea distinto.J
Bibliografía
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targets for novel antibiotics? Biochem Pharmacol. 2006;71:996-
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JANO 13 DE JULIO-6 DE SEPTIEMBRE 2007. N.º 1.660 . www.doyma.es/jano 33
»ˇ¯ 4/7/07 10:34 Página 7

Actualización Mecanismo de acción de los antibióticos

J.A. Martínez y F. Sánchez

16. Evans ME, Feola DJ, Rapp RP. Polymyxin B sulfate and colistin:
old antibiotics for emerging multiresistant gram-negative bacteria.
Ann Pharmacol. 1999;33:960-7.
17. Li J, Nation RL, Turnidge JD, Milne RW, Coulthard K, Rayner CR,
et al. Colistin: the re-emerging antibiotic for multidrug-resistant
gram-negative bacterial infections. Lancet Infect Dis. 2006;6:589-
601.
18. Hancock REW. Mechanisms of action of newer antibiotics for
gram-positive organisms. Lancet Infect Dis. 2005;5:209-18.
19. Silverman JA, Mortin LI, Vanpraagh AD, Li T, Alder J. Inhibition of
daptomycin by pulmonary surfactant: in vitro modeling and clini-
cal impact. J Infect Dis. 2005;191:2149-52.
20. Fowler VG Jr, Boucher HW, Corey GR, Abrutyn E, Karchmer AW,
Rupp ME, et al; S. aureus Endocarditis and Bacteremia Study
Group. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and
endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med.
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Bibliografía comentada
Hancock REW. Mechanisms of action of newer antibiotics for
gram-positive organisms. Lancet Infect Dis. 2005;5:209-18.
Excelente revisión de los mecanismos de acción de los
antibióticos introducidos más recientemente, y de algunos aún
no comercializados, con actividad frente a organismos
grampositivos. Abarca desde los cetólidos y estreptograminas,
pasando por la linezolida, hasta los nuevos glucopéptidos, la
daptomicina y la tigeciclina. El artículo revisa además los
mecanismos de resistencia a estos antibióticos.
Li J, Nation RL, Turnidge JD, Milne RW, Coulthard K, Rayner CR,
et al. Colistin: the re-emerging antibiotic for multidrug-resistant
gram-negative bacterial infections. Lancet Infect Dis.
2006;6:589-601.
Interesante revisión en la que los autores clarifican numerosos
aspectos de las características farmacológicas, farmacocinéticas
y toxicológicas de casi el único antibiótico activo frente a bacilos
gramnegativos problemáticos, como Pseudomonas aeruginosa
o Acinetobacter baumannii multirresistentes. Se ofrece además
una revisión actualizada de la información concerniente a la
eficacia clínica del producto en sus distintas formas de
administración (intravenosa, nebulizada e intratecal).

Tenover FC. Mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria.

Am J Med. 2006;119:S3-10.
Revisión sucinta, pero clara, de los mecanismos de resistencia.
Se hace un énfasis especial en 3 aspectos candentes de la
resistencia: la presencia de betalactamasas de espectro
extendido en Escherichia coli, la resistencia a la vancomicina
en Staphylococcus aureus y la multirresistencia en
Pseudomonas aeruginosa.

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34 JANO 13 DE JULIO-6 DE SEPTIEMBRE 2007. N.º 1.660 . www.doyma.es/jano