VIRUS RESPIRATORIO SINCICIAL (VRS)

Introduccin El virus respiratorio sincicial (VRS) es un mixovirus RNA, del gnero Pneumovirus, que pertenece a la familia de los Paramyxoviridae. El VRS es un virus altamente contagioso, que puede sobrevivir hasta 7 horas en superficies no porosas. Se difunde con las secreciones nasofarngeas de los individuos infectados por contacto directo o a travs de las gotas de saliva. Las puertas de entrada del virus son la conjuntiva ocular y la mucosa nasal y oral. La transmisin se suele producir por contacto directo, pero tambin es posible a travs de las manos o por contacto con objetos contaminados. El VRS es un patgeno ubicuo capaz de causar grandes epidemias de bronquiolitis y neumonas, que afectan a todas las edades, especialmente a los nios pequeos en todo el mundo, tanto en los pases en desarrollo como en los desarrollados. 161

Una caracterstica muy tpica de estas epidemias es su marcado ritmo estacional, ya que slo se presentan en los meses de invierno: en los pases del hemisferio norte la mayor incidencia se da desde principios de noviembre hasta mediados de febrero. La mxima morbilidad y gravedad se presenta en los nios menores de dos aos. Se calcula que en los EE.UU. el VRS es responsable anualmente de 90.000 hospitalizaciones peditricas y de 4.500 muertes infantiles. La posibilidad de que un nio de dos aos haya sido infectado por el VRS es mayor del 95% y el riesgo de que un nio de un ao haya sido hospitalizado en EE.UU. por una infeccin debida al VRS es del 2%. En Espaa se estima que las infecciones por el VRS originan anualmente entre 15.000 y 20.000 visitas peditricas de urgencia y de 7.000 a 14.000 hospitalizaciones. El nmero de nios fallecidos por infecciones por el VRS se cifra en nuestro pas entre 70 y 250 al ao. En los nios mayores y en los adultos la infeccin puede ser asin-

tomtica o manifestarse simplemente como un resfriado comn. Sin embargo, en los pacientes inmunocomprometidos de cualquier edad la infeccin puede revestir suma gravedad. Por qu se llama sincicial? La palabra sincicial procede de dos trminos griegos: el adverbio syn que significa con y trasmite la idea de fusin, y el sustantivo cytos que significa clula. As queda descrita la principal lesin anatomopatolgica que produce este virus: al destruir las membranas celulares en los puntos de contacto de unas clulas con otras se forman grandes masas protoplasmticas que contienen los numerosos ncleos celulares que pertenecan a las clulas intactas: son los llamados sincicios. Qu sabemos sobre el VRS? Como ya hemos comentado, el VRS forma parte de la familia de los Paramixovirus, a la que tambin pertenecen los virus del Sarampin y de la Parotiditis. Los VRS son virus RNA relativamente grandes (150-300 nm), con envoltura de doble capa muy frgil. Tienen dos protenas de superficie denominadas F y G de especial inters, ya que confieren al VRS sus caractersticas anti162

gnicas induciendo la sntesis de anticuerpos neutralizantes. La protena F (fusin) es responsable de la penetracin del VRS en la clulas husped y de la formacin de sincicios. La protena G es una glicoprotena de gran tamao responsable de la adhesin del virus a la clula que va a infectar y tiene capacidad de interactuar con la hemaglutinina (H) y con la neuraminidasa (N), aunque su receptor es todava desconocido. Los paromixovirus penetran por el aparato respiratorio y producen infecciones agudas que afectan sobre todo a la poblacin infantil. Segn su mecanismo patognico se dividen en dos grupos perfectamente diferenciados: los que producen infecciones localizadas en las vas respiratorias (virus parainfluenza y VRS) y los que producen infecciones generalizadas (virus del sarampin y de la parotiditis). Los paramixovirus que producen infecciones localizadas son los virus que ms precozmente infectan al recin nacido. La inmunidad frente a estos virus depende de la existencia de anticuerpos en la mucosa respiratoria (IgA) y, en general, es poco intensa y de corta duracin, por lo que las reinfecciones son frecuentes y la preparacin de vacunas difcil.

El VRS es un virus muy frgil: se destruye rpidamente por la congelacin por variaciones de pH y de la temperatura. En base a sus diferencias antignicas se identifican dos grupos principales de VRS: A y B, que se diferencian sobre todo en la glicoprotena G. Las diferentes secuencias de la protena G dan lugar a 6 subgrupos en el grupo A y a tres subgrupos en el B. No se han demostrado diferencias clnicas ni epidemiolgicas entre ambos grupos, aunque es posible que haya unas cepas ms virulentas que otras. Los subgrupos predominantes pueden cambiar de un ao a otro y esto explica la posibilidad de reinfeccin por distintos subgrupos. Qu accin patgena desarrolla el VRS? En general, el VRS se multiplica en la mucosa nasal o farngea produciendo infecciones inaparentes detectables slo por serologa o bien cuadros banales de infeccin respiratoria alta. Sin embargo, en los pacientes de riesgo, tales como: lactantes pequeos, sobre todo prematuros, cardipatas, sobre todo los que cursan con hipertensin pulmonar, en los que padecen displasia 163

broncopulmonar, inmunodeprimidos, etc. se afecta el tracto respiratorio inferior originndose un proceso inflamatorio a nivel bronquiolar con necrosis y descamacin del epitelio celular junto a edema de la mucosa e hipersecrecin que origina un cuadro de bronquiolitis que es la forma clnica ms caracterstica de infeccin por VRS en nios pequeos. Cules son los factores que dan lugar a las formas graves de infeccin por VRS? Las situaciones de riesgo para el desarrollo de formas graves de infeccin por VRS son: prematuridad, enfermedades congnitas (cardiopatas, neumopatas, inmunopatas, etc.), nios menores de 6 meses y nios con factores de riesgo social. Qu cuadros clnicos presenta la infeccin por el VRS en el lactante pequeo? En los nios menores de un ao la primoinfeccin suele producir infecciones graves de las vas areas inferiores. Es responsable del 50% de las bronquiolitis y del 25% de las neumonas, cuadros no siempre fciles de diferenciar. El pronstico es especialmente grave en nios con antecedentes alrgicos familiares. El

VRS se ha relacionado con algunos casos de muerte sbita del lactante. Segn algunos estudios, los nios que han padecido cuadros de bronquiolitis durante la poca de lactante presentan tres veces ms disposicin a padecer asma en edades posteriores que el resto de los nios. Otros estudios no corroboran estos resultados. Excepcionalmente en lactantes y con mucha mayor frecuencia en nios mayores de tres aos pueden producirse cuadros benignos de rinofaringitis y bronquitis. En los adultos el VRS puede dar sinusitis afebril con las manifestaciones clnicas de un catarro comn; sin embargo, en bronquticos crnicos y asmticos puede ser causa de reactivaciones de sus patologas bsicas. Es contagioso el VRS? S, mucho. El virus se elimina durante mucho tiempo, por lo que la propagacin es muy fcil. Esto representa un importante problema en las salas de hospitalizacin peditrica, sobre todo en las de cuidados intensivos. La inmunidad que produce la infeccin es local en la mucosa respiratoria, vehiculada por una IgA, poco intensa y de corta duracin, lo cual explica la frecuencia de reinfecciones. En general, las reinfecciones 164

son de curso ms benigno que las primoinfecciones. Cmo se contagia el VRS? La nica fuente de contagio es el paciente infectado, ya que no se ha demostrado su presencia en animales domsticos. Las secreciones de las vas respiratorias altas estn muy cargadas de virus y son muy contagiosas. Sin embargo, la transmisin directa por gotitas no es el mecanismo ms importante. Mucha mayor importancia tienen la contaminacin de las manos y objetos que han estado en contacto con estas secreciones. Por esta razn hay que extremar las medidas higinicas en el trato con estos nios (lavado de manos, uso de guantes, batas protectoras, etc.). La eliminacin de virus a travs de las secreciones de los pacientes puede durar de 3 a 8 das, si bien en los lactantes muy pequeos se puede prolongar hasta 3 4 semanas. El virus persiste en las superficies de objetos contaminados durante varias horas y en las manos al menos durante media hora. Cmo se diagnostica la infeccin por el VRS? Existen mtodos de diagnstico rpido basados en la inmunofluores-

cencia y en el inmunoensayo enzimtico en muestras de moco nasal. Son muy tiles en los Centros de Asistencia de Urgencias Peditricas en pocas de brote epidmico. La sensibilidad de estos mtodos puede llegar al 80 90 %. Los resultados pueden estar disponibles al cabo de pocos minutos. El aislamiento del virus en cultivos celulares de secreciones respiratorias requiere de 3 a 5 das. Tambin se dispone de pruebas serolgicas para confirmar la infeccin en pacientes con infeccin aguda y convalencientes, pero la sensibilidad es baja en los nios pequeos. A nivel experimental se han realizado pruebas de reaccin en cadena de la polimerasa, pero todava no estn disponibles comercialmente. Hay algn tratamiento para las infecciones por el VRS? Desde el punto de vista etiolgico el nico tratamiento que se ha ensayado ha sido la ribavirina en aerosol con resultados discordantes. Los mejores resultados se han obtenido cuando este tratamiento se ha instaurado muy precozmente, lo cual es posible slo en casos excepcionales dada la inespecificidad de los sntomas iniciales. Por otra parte, es una medicacin muy cara y no est exenta de efectos secundarios, 165

incluso entre el personal sanitario que atiende al paciente. Mucha ms importancia prctica tiene el tratamiento de soporte a base de administracin suplementaria de oxgeno y ventilacin mecnica cuando sea necesario. No se ha demostrado ningn beneficio con el tratamiento corticoideo ni con antibiticos. Se puede prevenir la infeccin por el VRS? En gran medida, s. La profilaxis de exposicin es una medida eficaz: evitar el contagio a base de extremar las medidas higinicas con lavado de manos antes y despus de tocar al nio infectado y evitar el hacinamiento de nios en poco espacio. Respecto a la profilaxis de disposicin hemos de hablar de la inmunizacin activa, hasta ahora sin grandes xitos, y de la pasiva con anticuerpos monoclonales. Existe una vacuna frente al VRS? A pesar de los numerosos intentos realizados, hasta el momento no disponemos de una vacuna eficaz frente a las infecciones por el VRS. Uno de los inconvenientes que tiene la preparacin de una vacuna

anti-VRS es que ha de ser eficaz en los nios menores de tres meses, que es cuando la infeccin tiene ms alta incidencia y mayor gravedad. Sin embargo, a estas edades pueden persistir algunos anticuerpos transmitidos desde la madre que neutralizaran la accin de la vacuna. Otro inconveniente sera la muy probable necesidad de administrar varias dosis de vacuna, dada la facilidad con que se presentan las reinfecciones. Los primeros intentos de vacuna anti-VRS se hicieron a base de inactivar el virus con formalina. Los resultados fueron muy negativos, ya que los nios vacunados que se infectaron padecieron unas formas de enfermedad ms graves que los no vacunados. Evidentemente, esta vacuna no lleg a utilizarse de forma masiva. La explicacin de tan negativos resultados no est clara pero parece relacionada con la liberacin de mediadores inflamatorios en el pulmn con el consiguiente dao pulmonar. En la actualidad se estn siguiendo tres lneas de investigacin para conseguir una vacuna eficaz: 1.- Vacunas con virus vivos atenuados por pases a baja temperatura y mutagnesis qumica. As se obtiene un virus que se replica con dificultad a la temperatura corporal. Estas vacunas se administran por va nasal y estimulan tanto la inmunidad local secretora como la sistmi166

ca. Los pocos ensayos realizados con esta vacuna estn dando resultados prometedores. 2.- Vacunas de subunidades preparadas con la glicoprotena F o protena de fusin purificada. Hay preparados para usar por va nasal y por va intramuscular. Tambin ofrecen resultados esperanzadores. 3.- Vacunas preparadas por ingeniera gentica y asociadas a vectores. Estn todava en fases iniciales de investigacin y no han pasado de la experimentacin animal. En qu situacin se encuentra la inmunizacin pasiva? Los primeros mtodos de inmunizacin pasiva se realizaron con gammaglobulina policlonal anti-VRS para uso endovenoso. Se consiguieron unas gammaglobulinas con capacidad neutralizante seis veces superior a la de las gammaglobulinas endovenosas inespecficas. Se administraban a dosis de 750 mg/kg una vez al mes durante la estacin epidmica. Con ella se consigui disminuir un 40% las hospitalizaciones debidas al VRS y un 50% los das de hospitalizacin y el nmero de das con oxgeno. Tiene el inconveniente de requerir la va endovenosa, adems de todos los problemas que lleva consigo el uso de inmunoglo-

bulinas humanas. Gran parte de estos inconvenientes se ven superados con el uso de anticuerpos monoclonales murinos. Qu eficacia tienen los anticuerpos monoclonales en las profilaxis de la infeccin por VRS? En espera de una vacuna segura y eficaz, la medida preventiva ms oportuna frente a las infecciones por el VRS es la aplicacin del anticuerpo monoclonal murino humanizado especfico frente a la protena F Palivizumab. Se administra una vez al mes a dosis de 15 mg/kg por va intramuscular y tiene unos efectos similares a los de la gammaglobulina policlonal sin muchos de sus inconvenientes. Su principal indicacin son los nios con riesgo de padecer la infeccin por el VSR: grandes prematuros, displasias broncopulmonares y cardiopatas congnitas. El Palivizumab previene la infeccin al impedir al VRS penetrar en

la clula y pasar de una clula a otra, dando lugar a la formacin de sincicios. Respecto a la gammaglobulina tiene la ventaja de la administracin intramuscular una sola vez al mes con lo que se evita la sobrecarga de lquidos y los riesgos inherentes al uso de hemoderivados humanos. Segn las ms prestigiosas Sociedades Cientficas de Pediatra, en este momento la profilaxis con Palivizumab estara altamente recomendada en lactantes y nios con broncodisplasia hasta los 2 aos y en los prematuros con edad gestacional inferior a 28 semanas hasta 1 ao de edad. Tambin estara recomendada en los prematuros con edad gestacional de 29 a 32 semanas en presencia de factores de riesgo (padres fumadores, hacinamiento, familias numerosas, etc.) hasta 1 ao de edad y, a juicio del Pediatra, en los prematuros con edad gestacional de 33-36 semanas hasta los 6 meses de edad.

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