FARMACOLOGA GENERAL

FARMACOCINTICA I

LOS PROCESOS FARMACOCINTICOS

JOS TESSLER(), SERGIO P. SARDI Y RODOLFO P. ROTHLIN

2007

Indice Introduccin Pasaje a travs de membranas biolgicas Distribucin de los frmacos Biotransformacin de drogas Papel farmacocintico de tubo digestivo Absorcin en msculo esqueltico y tejido celular subcutneo Papel farmacocintico del nefrn Papel farmacocintico de las vas biliares Circuito enteroheptco Papel farmacocintico de la piel Papel farmacocintico del pulmn Excrecin mamaria de drogas Mtodos artificiales de eliminacin de drogas Preguntas para la autoevaluacin 2 3 7 11 24 27 28 31 32 32 32 32 33 35

Hecho el depsito que marca la ley. Queda terminantemente prohibida la reproduccin de la presente publicacin por impresin, fotocopiado, microfilm o cualquier otro medio sin permiso previo por escrito de los autores.

FARMACOCINETICA 1: LOS PROCESOS FARMACOCINETICOS Siguiendo el criterio de un comit de Expertos en Farmacologa Clnica de la Organizacin Mundial de la Salud (1970), la farmacocintica es tanto el conjunto de procesos que determina la concentracin de drogas en la biofase, como el estudio de los mismos*. La aplicacin de principios farmacocinticos en el uso clnico de medicamentos es cada vez mayor. En casi todas las publicaciones de medicina general aparecen revisiones y artculos originales sobre el tema. En las diversas secciones de este captulo se dar un panorama general de los procesos farmacocinticos y de las variables que influyen en ellos. La farmacocintica debe interpretarse como un proceso dinmico, donde todos los procesos ocurren simultneamente. La figura 1-1 seala las diversas alternativas que puede seguir una molcula activa de una droga. Puede determinarse que una fraccin de la droga administrada sigue un cierto proceso farmacocintico, mientras otra fraccin sigue otro, pero nunca se puede prever si una molcula aislada seguir un proceso u otro. Es decir, se puede predecir estadsticamente el destino del conjunto de las molculas administradas, pero el destino de una molcula individual es aleatorio y no predecible con certeza. Inicialmente, se describirn los mecanismos de pasaje de barreras biolgicas y la distribucin de drogas, pues estn en el centro de los procesos de farmacocintica y su compresin es esencial para una adecuada interpretacin de los dems. Luego, se considerarn los procesos de biotransformacin; seguidos por el papel farmacocintico del tubo digestivo, del rin y de otros rganos que, en general, se conocen como de absorcin o excrecin, pero que no cumplen exclusivamente ese papel.

Administraci n Extravascular Sitio de Absorci n

Absorci n Plasma Prote nas
Droga Unida

Excreci n

Administraci n Intravascular
Droga Libre

Me

ol tab

ito

Biofase Tejido de Dep sito Tejido Efector Clula Metab lica

Figura 1-1. Esquema general de farmacocintica.

: Droga
: Metabolito/s

*Varios autores utilizan la sigla ADME (absorcin distribucin metabolismo excrecin) y reservan el trmino farmacocintica para el anlisis de las relaciones concentracin tiempo.

PASAJE A TRAVES DE MEMBRANAS BIOLOGICAS El pasaje (o transferencia) de los frmacos a travs de membranas biolgicas puede efectuarse por diferentes mecanismos, siendo los ms relevantes (fig. 1-2): difusin simple, difusin facilitada, transporte de pares inicos, transporte sodio dependiente, transporte activo, ultrafiltracin y endocitosis. Tanto los procesos llamados activos como los pasivos utilizan energa, pues no existe ningn fenmeno en el universo que no lo requiera. Los procesos llamados activos utilizan la energa almacenada en uniones fosfato de alta energa, liberada por hidrlisis del ATP. Los procesos llamados pasivos utilizan energa proveniente de gradientes electroqumicos o de presin hidrosttica. 1- DIFUSION SIMPLE Es la movilizacin, sin consumo de ATP ni utilizacin de mecanismos de transporte, de las molculas de una droga desde el sitio de mayor al de menor concentracin, a travs de los lpidos de la membrana. Es el mecanismo por el cual la inmensa mayora de las drogas atraviesan las membranas celulares. Las principales variables que determinan la velocidad de la fusin simple son: la liposolubilidad, el tamao y la ionizacin moleculares.

Difusi n Simple Difusi n Facilitada Transporte Activo Transporte Sodio Dependiente Contratransporte Cotransporte NaNa+ ADP + P1 ATP Na+ Na-

Ultrafiltraci n

Figura 1-2. Mecanismos de pasaje de drogas a travs de membranas biolgicas. a) Liposolubilidad Manteniendo constantes las otras variables, la velocidad de difusin simple es directamente proporcional a la liposolubilidad de la droga. Para medir la liposolubilidad, se coloca una droga en una mezcla constituida por un solvente no polar (lecitina, ciclohexano, n-octano, etc. ) y un solvente polar (agua, solucin salina isotnica, buffer, etc.). Se dejan separar las 2 fases y se mide la concentracin de la droga en cada una de ellas. El cociente de ambas concentraciones se denomina genricamente coeficiente de particin lpido/agua. Cuanto ms alto es el coeficiente de particin, tanto ms liposoluble es el frmaco.

b) Tamao molecular Manteniendo constantes las otras variables, la velocidad de difusin es inversamente proporcional al tamao molecular: las molculas de bajo peso molecular (molculas pequeas) difunden ms rpidamente. c) Ionizacin molecular La mayora de las drogas son cidos o bases dbiles, pudiendo presentarse en los medios lquidos (como son los orgnicos) en parte ionizadas y en parte no. Las molculas ionizadas (polares) se caracterizan por ser ms hidrosolubles, mientras que las no ionizadas son ms liposolubles: la permeabilidad a las molculas no ionizadas es de 108 veces mayor que para las ionizadas de la misma droga. Por lo tanto, tiene suma importancia la fraccin no ionizada para determinar la velocidad de pasaje de una droga a travs de las membranas: Manteniendo constantes las otras variables, cuanto mayor es la fraccin no ionizada, tanto mayor es la velocidad de pasaje de un frmaco a travs de una membrana. Para poder calcular la fraccin no ionizada de una droga en cualquier medio del organismo, es necesario conocer: - Si la droga es un cido o una base. - El pKa de la droga. - El pH del medio orgnico. Naturaleza cida o bsica del frmaco Es una propiedad intrnseca de cada droga y depende de su capacidad de ceder (cido) o de aceptar (base) protones. La mayor o menor cesin o aceptacin de protones es dependiente del pH del medio. pKa de la droga Se denomina pKa* al pH en el cual la droga se encuentra con el 50 % de sus molculas en estado de ionizacin y la otra mitad en estado de no ionizacin. Tanto los cidos como las bases pueden tener un pKa superior o inferior a 7, por lo que el pKa no define la naturaleza cida o bsica de una sustancia. Hay drogas que poseen ms de un grupo ionizable. El pKa para cada grupo es distinto. Basta que se ionice uno de los grupos en una molcula, para que la misma no pueda atravesar fcilmente la membrana, por lo que slo interesa el pKa ms bajo (para un cido) o el ms alto (para una base). Por ejemplo, el cido ascrbico tiene pKa = 4,2 y pKa2 = 11,6. A pH 4,2 la mitad de la droga estar ionizada, aun cuando uno de los 2 grupos est casi completamente no ionizado. La quinidina es una base de pKa = 8,6 y pKa2 = 4,0. En este caso, a pH 8,6 la mitad de la droga estar ionizada, an cuando uno de los grupos est casi totalmente no ionizado. * Ka es una constante de equilibrio, por lo que debe escribirse siempre con mayscula. H es el smbolo qumico del hidrgeno, por lo que tambin debe escribirse con mayscula. La p de pKa y pH es siempre minscula. (NO CONFUNDIR con ka constante de Velocidad de absorcin. Cap. 2). pH del medio orgnico El pH del medio determina la fraccin no ionizada de los cidos y bases, la que puede calcularse resolviendo las siguientes ecuaciones (derivadas de la de Henderson-Hasselbach):

ACIDOS: NI/I = 10 pKa-pH BASES: NI/I =10 pH - pKa donde NI e I son la concentracin de la droga no ionizada e ionizada, respectivamente. La fraccin no ionizada (FNI) se calcula como: FNI = NI / (NI + I) Toda vez que el pH del medio es inferior al pKa de la droga, predomina la fraccin no ionizada de los cidos y la ionizada de las bases. Lo contrario sucede cuando el pH es superior al pKa. El pH del medio interno oscila dentro de un rango estrecho (7,38 7,43) debido a la presencia de los sistemas amortiguadores (buffers). A nivel de las secreciones mucosas se pueden observar pH muy diferentes (por ejemplo, en el estmago el pH es inferior a 3 y en yeyuno es superior a 6). El pH del citosol, en la mayora de las clulas, es aproximadamente 7; pero en ciertos compartimientos el pH puede ser muy diferente (por ejemplo, 5 en los lisosomas). Atrapamiento inico Cuando existe una diferencia de pH entre uno y otro lado de una membrana plasmtica, cualquier sustancia cida o bsica, cuyas molculas no ionizadas difundan a travs de la misma, alcanzar estados estacionarios con distinta concentracin en cada compartimiento lquido. Como en estado estacionario las concentraciones de las drogas no ionizadas son iguales a ambos lados de la membrana, la droga alcanzar mayor concentracin total en el compartimiento en el que haya mayor fraccin ionizada. A esto se lo denomina atrapamiento inico (ver ejemplo en tabla 1). Tabla 1-1. Atrapamiento inico de aspirina en estmago Compartimiento Jugo gstrico Citoplasma epitelial pH 1,5 6,8 (No ionizado) 1,00 1,00 (Ionizado) 0,01 1995,26 Total 1,01 1996,26 Distribucin terica del cido acetilsaliclico (aspirina, pKa = 3,5) en el jugo gstrico (se supone pH = 1,5) y en el citoplasma de las clulas de la mucosa (pH = 6,8), una vez alcanzado el estado estacionario. 2-DIFUSION FACILITADA Sustancias prcticamente insolubles en lpidos (por ejemplo: glucosa) pueden unirse a una estructura de la membrana denominada portador o carrier, el complejo droga-portador difunde de acuerdo a las leyes de la difusin simple. A este mecanismo se lo denomina difusin facilitada. Sus caractersticas ms importantes son: -Saturabilidad. Existe una velocidad mxima de pasaje de membrana, correspondiente a la ocupacin por la droga de la totalidad de los portadores. -Selectividad. Los portadores son selectivos para molculas de determinadas caractersticas. Pueden ser estereoselectivos.

-Competicin. Entre 2 drogas que utilizan el mismo portador. -Reversibilidad. La unin droga-portador es reversible. -Bidireccionalidad. La fusin facilitada se realiza siempre a favor de un gradiente de concentracin. El sentido de la misma depende exclusivamente de dicho gradiente y es independiente del mecanismo transportador (portador). La difusin facilitada, aparentemente, cumple un papel importante en la secrecin tubular de cidos y bases orgnicos (ver ms adelante). 3-ULTRAFILTRACION Algunas barreras epiteliales, como el glomrulo renal y los capilares tisulares (con excepcin del SNC), tienen poros (llamados tambin, fenestraciones) intercelulares, a travs de los cuales pueden pasar casi todas las drogas, excepto las macromolculas. Cuando hay un gradiente de presin hidrosttica entre ambos lados de la membrana, el agua se desplaza a favor de ese gradiente y, con el agua, pasan todos los solutos cuyo tamao sea inferior al de los poros, manteniendo constante su concentracin en el agua que arrastra. A este proceso se lo llama ultrafiltracin. Para calcular el gradiente de presin hidrosttica, debe tomarse en cuenta la presin onctica de las protenas. Las macromolculas de peso molecular cercano a los 70.000 dalton (por ejemplo: albmina) tienen dimensiones similares a las de los poros en los capilares y sus cargas elctricas interaccionan con las cargas negativas que predominan en la superficie endotelial. Pero, la mayor parte de las drogas tienen pesos moleculares inferiores a 6.000 y, para ellas, la interaccin con las cargas de los poros carece de importancia prctica. La hemofiltracin y la dilisis peritoneal son dos tcnicas artificiales de eliminacin de drogas, en las cuales la ultrafiltracin juega un papel fundamental (ver ms adelante). 4- DIFUSION A TRAVES DE POROS Es el pasaje por difusin de una droga a travs poros. Se diferencia de la ultrafiltracin en que no hay movimiento de agua, aunque en muchos capilares los procesos de ultrafiltracin y difusin pueden estar asociados. La difusin a travs de poros es el principal fenmeno que ocurre durante la hemodilisis (ver ms adelante). 5- TRANSPORTE DE PARES IONICOS Los compuestos de amonio cuaternario y los cidos sulfnicos se encuentran altamente ionizados en los diferentes medios biolgicos. La absorcin lenta y parcial de los mismos en el tracto digestivo depende de la combinacin reversible con sustancias endgenas como la mucina, formando complejos de pares inicos neutros que difunden a favor de su gradiente de concentracin. 6- TRANSPORTE SODIO DEPENDIENTE Es un transporte contra gradiente de una droga, que utiliza un portador y cuya fuente de energa es el gradiente de sodio entre ambos lados de la membrana. In vitro, se puede paralizar la ATPasa- K+-Na+ y producir gradientes de sodio en uno y otro sentido. El sentido del pasaje del sodio es el que determina el sentido de transporte de la droga. In vivo, el gradiente de sodio es mantenido por esa ATPasa, por lo que se habla, a veces, de transporte activo indirecto.

Cuando la droga y el sodio se transportan en el mismo sentido se habla de cotransporte; si lo hacen en sentido contrario de contratransporte. La naturaleza activa o pasiva de este proceso depende de la definicin que se considere para transporte activo. Si se considera activo solamente a los procesos directa y obligatoriamente ligados a la hidrlisis del ATP, el transporte sodio dependiente no es activo. Si, en cambio, se considera activo a todo transporte independiente del gradiente de la droga transportada, se trata de un proceso activo. 7- TRANSPORTE ACTIVO, ENDOCITOSIS, EXOCITOSIS El transporte activo, directamente ligado a hidrlisis del ATP, es un mecanismo utilizado solamente por algunos frmacos (sodio, litio). En la endocitosis, el frmaco se une a un sitio receptor de una membrana celular, la que forma una vescula que se incorpora al citoplasma. El proceso inverso se denomina exocitosis. Para algunos frmacos (por ejemplo: insulina) se ha documentado la existencia de endocitosis en un lado de una clula y exocitosis en el otro polo. En general, son procesos de escasa importancia cuantitativa en farmacocintica, pero que pueden tener gran importancia cualitativa como forma de ingresar a una clula y producir un efecto teraputico o txico (por ejemplo: aminoglucsidos en el tbulo proximal).

DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS La distribucin est en el centro de todos los procesos farmacocinticos. El agua del plasma es el vehculo que comunica los diversos compartimientos anatmicos entre s (fig. 1-3). A la droga disuelta en el agua del plasma se la denomina droga libre (por oposicin a la unida a protenas o clulas sanguneas). La droga libre en plasma pasa a lquido intersticial y luego, pasa o no a las clulas, pudiendo acumularse en algunas de ellas. El pasaje al lquido intersticial se efecta, en general, a travs de poros, pero en algunos tejidos existen barreras de caractersticas especiales (por ejemplo: sistema nervioso central, placenta, testculos). En cambio, el pasaje al compartimiento intracelular se efecta por los diversos mecanismos discutidos en la seccin anterior.

Clula Endotelial

C San lula gu n ea

Prote na Droga libre en plasma

Figura 1-3. Distribucin intravascular de los frmacos.

UNION DE DROGAS A PROTEINAS PLASMATICAS Cuando una droga entra al compartimiento plasmtico, interacciona con las protenas plasmticas. La unin droga-protena puede ser reversible (la mayor parte de las drogas) o irreversible (por ejemplo: agentes alquilantes). Pueden existir fenmenos de competicin entre 2 drogas que se unen a la misma protena. La fraccin de droga unida a protena es muy variable, pudiendo ser desde casi nula hasta prcticamente el 100% segn la droga y su concentracin. Generalmente, el porcentaje de unin a protena tiene importancia clnica cuando es mayor del 80%, en relacin a las consecuencias de un posible desplazamiento por la administracin de otra droga (interaccin farmacocintica) aunque en algunos casos particulares (por ejemplo: metotrexato), una unin menor tambin puede ser importante. Para algunas drogas que son sustancias propias del organismo, existen protenas especficas (por ejemplo, transcortina para los glucocorticoides, transferrina para el hierro). Las drogas cidas y neutras se unen fundamentalmente a la albmina. En cambio, las bsicas lo hacen a la albmina, a las 1-glicoprotenas cidas y a otras protenas; la unin a las glicoprotenas es de mayor afinidad pero de menor capacidad que la unin a albmina (fig. 1-4).

Alb mina

Drogas Neutras Alta Capacidad

Drogas Ac das

Drogas B sicas

Alta Afinidad

Otras Prote nas Alfa 1 Glicoprote na Acida

Figura 1-4. Unin de drogas a las protenas plasmticas. Debido a la alta afinidad por las 1-glicoprotenas cidas, una droga bsica puede saturarlas a concentraciones muy bajas (incluso, subteraputicas) y, a concentraciones ms altas, se encuentra la mayor parte de la droga unida a albmina (debido a su mayor capacidad). Por este motivo, no es raro encontrar drogas bsicas con elevada fraccin unida a albmina (por ejemplo: benzodiazepinas). Una mayor fraccin de droga unida a protenas plasmticas puede estar asociada a una mayor vida media (por ejemplo: digitlicos), a una menor vida media (por ejemplo: barbitricos) o no tener ninguna relacin con ella (por ejemplo: penicilinas). Lo mismo sucede con la duracin de los efectos. La relacin entre fraccin unida a protenas, vida media y duracin del efecto depende de mltiples variables, entre las cuales la unin a protenas es slo una de ellas y no sirve, por si sola, para predecir sus consecuencias. La mayor o menor fraccin unida a protenas,

no implica de por s ninguna ventaja ni desventaja particular respecto a la efectividad teraputica, dado que an cuando la droga ligada a protenas sea inactiva la dosis usual de las drogas es tal, que la fraccin libre tiene concentracin suficiente como para ser efectiva. Al disminuir la fraccin de droga unida, aumenta la fraccin de droga libre. En cambio, la concentracin (absoluta) de droga libre puede aumentar o no. La concentracin de droga libre no aumenta si la misma se redistribuye o elimina rpidamente. Variables que modifican la fraccin de droga unida a protenas plasmticas La fraccin de droga unida a protenas es aproximadamente constante mientras la concentracin de droga libre est por debajo del nivel de saturacin. Al acercarse a este punto, tiende a ser constante la concentracin de complejo droga-protena, pero la fraccin ligada disminuye. Por este motivo, solo son tiles los porcentajes de unin a protenas determinados a concentraciones teraputicas, y carece de todo significado indicar porcentaje de unin a protenas sin indicar a que concentracin de droga fue determinado. La concentracin de las protenas influye directamente en la fraccin unida. El pH y la composicin electroltica del medio, as como la presencia de competidores o la alteracin de la molcula proteica, puede afectar a las drogas y/o a las protenas modificando la afinidad, y por lo tanto pueden modificarse las fracciones de droga libre. En un mismo grupo de drogas, las ms liposolubles se unen ms a las protenas plasmticas (por ejemplo: barbitricos, digitlicos), pero esto deja de ser cierto si se comparan grupos distintos. Las hipoalbuminemias (por desnutricin, insuficiencia heptica o sndrome nefrtico) determinan disminucin de la unin de drogas a la albmina. En la insuficiencia renal est disminuida la unin a albmina de drogas cidas debido, aparentemente, a 2 causas diferentes: - Acumulacin en plasma de metabolitos cidos que normalmente se excretan por rin (esto explica, entre otros hechos, un aumento de la unin a albmina despus de la hemodilisis). - Una alteracin en la composicin de la albmina. En varias condiciones (stress quirrgico, cncer, hepatopatas, etc.) se han descripto alteraciones en la unin de sustancias bsicas a las 1-glicoprotenas cidas, pero hasta ahora no se han aportado evidencias que demuestren la importancia clnica de las mismas.

REDISTRIBUCION Supngase que se administra por va intravenosa un frmaco muy liposoluble a un individuo en reposo. La droga, en primer lugar, se diluir en la sangre e ir distribuyndose, pero no llega rpidamente a un estado estacionario pues, inicialmente, alcanza mayores niveles en los rganos con mayor flujo sanguneo absoluto (por ejemplo: cerebro, rin, pulmn) que en los de menor flujo (por ejemplo: celular subcutneo). A medida que pasa el tiempo, tender a aproximarse a un estado estacionario, en un perodo de tiempo variable segn la droga, pasando desde los tejidos mencionados al plasma y, del plasma, a otros tejidos. A este proceso se lo llama redistribucin. La redistribucin de una droga puede significar el fin de su efecto teraputico (por ejemplo: tiopental). El concepto de redistribucin es aplicable, tambin, a drogas administradas por va bucal (por ejemplo: benzodiazepinas). DISTRIBUCION DE DROGAS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC) Las estructuras que separan al plasma del intersticio del SNC y del lquido cefalorraqudeo (LCR) se comportan en forma similar a una membrana celular y no como los capilares de otros rganos.

Por ejemplo, la penicilina G (cuyo pKa es 2,76) se absorbe fcilmente a travs de los capilares del tejido muscular; pero no pasa al SNC (ni a la mayor parte de las clulas). En el SNC, el endotelio capilar no posee los poros caractersticos de otros capilares: sus clulas endoteliales estn muy estrechamente unidas entre s (fig.1-5) y no efectan pinocitosis. Estas estructuras forman parte de lo que se denomina barrera hematoenceflica, nombre que deriva ya de antiguos experimentos, en los que se observ que el azul tripn, inyectado por va intravenosa, impregnaba todos los tejidos, pero no a la mayor parte del tejido cerebral.

Capilar perifrico

Capilar en S.N.C.

Astroglia Droga libre en plasma

Droga libre en plasma

Espacio intercelular
Figura 1-5. Barrera hematoenceflica. El pasaje de droga por difusin pasiva depende de los mismos factores que el pasaje a travs de membranas celulares. Entre los bloqueantes muscarnicos, pasan al SNC las aminas terciarias, mientras que los derivados del amonio cuaternario (cuya fraccin no ionizada es menor y menos liposoluble), prcticamente, no lo hacen. Algunas drogas utilizan mecanismos selectivos de transporte para pasar del plasma al SNC. Por ejemplo, la levodopa utiliza un mecanismo de transporte de aminocidos de relativo alto peso molecular. Las estructuras de la barrera hematoenceflica (BHE) poseen enzimas que metabolizan algunas drogas, lo que de hecho disminuye la permeabilidad de la barrera. La barrera hematoenceflica no es uniforme. Por ejemplo, parece no haber barrera en la zona quimiorreceptora gatillo (ZQG) y en algunas otras zonas; como la infundbulo-hipofisiaria. Un ejemplo de la importancia de estas diferencias entre zonas del encfalo se observa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con levodopa: esta droga se transforma en dopamina, que ejerce el efecto antiparkinsoniano en el cuerpo estriado y produce vmitos a nivel de la ZQG; si se administra carbidopa (que no atraviesa la BHE) se inhibe la transformacin de levodopa en dopamina a nivel de la ZQG, pero no en el cuerpo estriado, pudiendo de esta manera, aliviarse el efecto adverso sin afectarse el teraputico. Cuando se dice que una droga no atraviesa la barrera hematoenceflica, debe interpretarse como que a concentraciones plasmticas teraputicas habituales la droga no alcanza niveles efectivos en el SNC .La penicilina G a dosis habituales no alcanza niveles teraputicos en el

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LCR; sin embargo, en pacientes tratados con dosis muy elevadas de penicilina G, pueden alcanzarse en LCR niveles suficientes como para producir convulsiones, especialmente si hay insuficiencia renal. Los plexos coroideos (que forman al LCR) intervienen activamente en el pasaje de algunas drogas (por ejemplo, litio) desde el plasma hacia LCR. Adems, se conoce un mecanismo transportador de cidos orgnicos desde LCR a plasma (por ejemplo, metotrexato). Aparentemente, no hay barrera entre lquido cefalorraqudeo e intersticio cerebral, por lo que las concentraciones de droga o metabolitos en LCR seran una buena muestra de lo que sucede in intersticio, pero esto requiere confirmacin con ms ejemplos. En los procesos aracnoideos el LCR pasa a la sangre de los senos de la duramadre, arrastrando la droga disuelta en l (arrastre por solvente). PASAJE TRANSPLACENTARIO Las drogas y sus metabolitos pasan de la madre al feto y viceversa a travs de la placenta, en general por difusin pasiva. El metabolismo de drogas no parece ser un mecanismo efectivo como barrera al pasaje transplacentario de drogas. Toda droga que se encuentre poco ionizada al pH del plasma, y toda droga liposoluble, puede atravesar la placenta. En la prctica clnica, son excepcionales los frmacos que no pasan al feto; por ser de particular importancia, debe sealarse que toda droga con efectos sobre SNC (pasa la barrera hematoenceflica) puede atravesar fcilmente la placenta. BIOTRANSFORMACION DE DROGAS Se denomina biotransformacin o metabolismo a la modificacin de una molcula por medio de una reaccin qumica catalizada por enzimas. Para su estudio se considerarn, en primer lugar, algunos conceptos de cintica enzimtica y las reacciones ms importantes de biotransformacin de drogas. Luego, ser tratado, en particular, el metabolismo microsomal, seguido de un panorama general del no microsomal, para finalizar con las consecuencias de la biotransformacin. CINETICA ENZIMATICA La velocidad de reaccin enzimtica es modificada por la temperatura, el pH, la fuerza inica y composicin electroltica del medio, factores stos que pueden variar por causas fisiolgicas o patolgicas. Pero, las dos variables ms importantes in vivo son las concentraciones de enzima y de sustrato. Concentracin de sustrato y velocidad de reaccin La velocidad de reaccin enzimtica aumenta a medida que aumenta la concentracin de sustrato, hasta alcanzar una velocidad mxima (Vmax). La concentracin de sustrato con la cual la velocidad de reaccin es la mitad de la velocidad mxima, se denomina constante de Michaelis-Menten, y se la simboliza como Km (fig.1-6). Una enzima est saturada cuando la totalidad de las molculas de enzima estn unidas al sustrato y, en estas condiciones, la velocidad es mxima. Pero, en ciertas circunstancias biolgicas, se alcanza una velocidad mxima sin que est saturada la enzima; por ejemplo, la velocidad mxima de eliminacin del alcohol etlico, no se debe a la saturacin de la NAD: alcohol deshidrogenasa, sino al consumo de NAD y bajo cociente NAD/NADPH2.

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Concentracin de enzima y velocidad de reaccin La velocidad de reaccin enzimtica aumenta si se aumenta la concentracin de enzima (fig. 17), proceso que se denomina induccin enzimtica. Ntese que no se estimulan las enzimas, sino que se aumenta su concentracin. Este aumento de concentracin puede ser debido tanto a aumento de sntesis como a disminucin de degradacin. Este proceso es de suma importancia en el metabolismo microsomal de drogas. El efecto contrario a la induccin se denomina represin enzimtica.

Velocidad de Formaci n de producto Vmax.

1/2 Vmax.

Km

Concentracion de droga

Figura 1-6. Cintica enzimtica. Estimulacin e inhibicin enzimticas. Existe estimulacin o activacin cuando la velocidad de la reaccin aumenta sin que vare la concentracin de enzima. Es muy importante no confundir estimulacin con induccin (fig. 1-7). El efecto contrario a la estimulacin se denomina inhibicin.

Velocidad de Formaci n de Producto Represi n

Velocidad de Formaci n de Producto Activaci n Basal

Induci n

Inactivaci n

Basal

[ Enzima ]

[ Droga ] Concentraci n de enzima constante

Concentraci n de Droga Constante

Figura 1-7 Induccin, represin, activacin (o estimulacin) e inhibicin enzimticas.

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Existen varios tipos de inhibicin enzimtica, pero los ms importantes son: o Inhibicin competitiva. No modifica la velocidad mxima, pero aumenta el Km. El inhibidor se une al sitio activo de la enzima. o Inhibicin no competitiva. Disminuye la velocidad mxima, sin modificar el Km (fig. 1-7). o Inhibicin alostrica. El inhibidor se une a un lugar distinto del sitio activo y puede producir efectos diferentes (dependiendo del inhibidor y de la enzima): Inhibicin no competitiva. Aumento del Km pero cuantitativamente diferente del aumento observado en la inhibicin competitiva. Aumento del Km y disminucin de la velocidad mxima, simultneamente. Cadenas enzimticas Si tenemos una cadena de reacciones A B C D E F G

la velocidad de reaccin de toda cadena ser la de la reaccin ms lenta. Por ejemplo, la velocidad de sntesis de catecolaminas es igual a la velocidad de hidroxilacin de tirosina, pues esta reaccin es la ms lenta de la cadena. La reaccin ms lenta de una cadena se denomina paso limitante y las enzimas que las catalizan suelen ser enzimas alostricas que funcionan como punto de regulacin de la velocidad de la cadena metablica. Otra posibilidad es que la enzima se encuentre en menor concentracin. En las cadenas metablicas el producto final suele inhibir a las enzimas reguladoras por uno u otro mecanismo. A este fenmeno se lo denomina inhibicin feed back o inhibicin por producto final (por ejemplo, sntesis de catecolaminas). La NAD: alcohol deshidrogenasa cataliza la oxidacin del alcohol a acetaldehdo. El equilibrio en esta reaccin se alcanza cuando la relacin alcohol: acetaldehdo es aproximadamente 1000:1.Si esta reaccin fuese una reaccin aislada, el metabolismo del alcohol sera muy lento. Pero el acetaldehdo se oxida formando acetilcoenzima A, y cuando en este segundo proceso se consume rpidamente el acetaldehdo, el alcohol se puede metabolizar. Este ejemplo nos demuestra que la existencia de una cadena enzimtica permite la biotransformacin de drogas que no se metabolizaran si su reaccin fuese aislada. La mayor parte de las reacciones enzimticas en los organismos vivos forman parte de cadenas metablicas. A veces el metabolismo de un frmaco presenta vas alternativas: A B C E D F G

La disminucin de la velocidad en una de las ramas (por ejemplo, dficit gentico de la enzima que cataliza B-C), determina un aumento de la velocidad de la rama alternativa. Si uno de los metabolitos (por ejemplo: G) es txico, entonces este dficit gentico se asocia a mayor toxicidad de un frmaco. Un fenmeno de este tipo explica la mayor frecuencia del sndrome simil lupus eritematoso en los acetiladores lentos, cuando son tratados con algunas drogas (por ejemplo: procainamida, hidralazina).

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PRINCIPALES REACCIONES DE BIOTRANSFORMACION DE DROGAS Oxidorreducciones Esta reaccin consiste en la transferencia de electrones desde un dador a un aceptor. La prdida del electrn constituye una oxidacin, y la incorporacin del mismo constituye una reduccin. En el metabolismo de drogas los dadores (o aceptores) de electrones pueden ser coenzimas, grupos prostticos, oxgeno molecular, perxido de hidrgeno (H2O2). La oxidacin de una droga puede resultar en disminucin del nmero de tomos de hidrgeno de una molcula (deshidrogenacin), aumento del nmero de tomos de oxgeno, disminucin de cargas elctricas de un anin, aumento de cargas elctricas de un catin, etc. Los resultados inversos son producidos por la reduccin. Las oxidorreducciones son catalizadas por diversos tipos de enzimas: - Deshidrogenasas. Transfieren el electrn a un aceptor diferente del oxgeno (por ejemplo: NAD, NADP). - Oxidasas. En sentido amplio, este trmino se utiliza para todas las enzimas que utilizan al O2 como aceptor de electrones. Pueden dar origen a radicales libres derivados del O2. Se distinguen 2 subtipos principales: - Oxidasas (en sentido restringido). No introducen oxgeno en la molcula oxidada. - Oxigenasas. Introducen oxgeno en la molcula oxidada. De particular inters en el metabolismo de drogas son las oxigenasas de funcin mixta o monooxigenasas, que catalizan la reaccin: O2 + R-H + 2 e- + 2 H+ R-OH + H2 O

y utilizan para el transporte de electrones al citocromo P450. El trmino funcin mixta se refiere a que oxidan un sustrato (introduciendo un tomo de oxgeno) y reducen al otro tomo de oxgeno, formando agua. Muchas veces, el resultado de la accin de las monooxigenasas es la introduccin de un grupo hidroxilo, y las enzimas involucradas se denominan hidroxilasas. - Peroxidasas. Utilizan al H2O2 como aceptor de electrones. - Reductasas. Son enzimas que catalizan reducciones de sustratos. Dado que muchas enzimas fueron descubiertas cuando no haba tecnologa para estudiar su mecanismo y no exista nomenclatura estandarizada, los nombres comunes de ellas no reflejan el tipo de enzima. Adems, el trmino oxidasa se utiliza tanto en su sentido ms amplio como en el restringido. Muchas enzimas catalizan una reaccin qumica en ambos sentidos, pero su nombre solamente indica uno de ellos. Por ejemplo, una misma enzima puede catalizar la oxidacin del etanol a acetaldehdo y la reduccin del acetaldehdo a etanol; sin embargo, la enzima se denomina alcohol deshidrogenasa y no acetaldehdo reductasa, a pesar de que el equilibrio de la reaccin favorece la formacin de etanol. Las desalquilaciones (desmetilaciones, desacetilaciones, etc.), desaminaciones y decarboxilaciones de frmacos son reacciones oxidativas, canalizadas por oxigenasas; pero, muchas veces, la introduccin del tomo de oxgeno no resulta evidente, pues se forma un compuesto inestable que, espontneamente, se descompone y da origen a una molcula desalquilada, pero sin el agregado del oxgeno, como en la oxidacin del diazepam a nordiazepan:

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CH3
enzimtico

CH2OH
no enzimtico

H R-N-R CH2OH

R-N-R

R-N-R

Hidrlisis En la hidrlisis una droga reacciona con agua, dando origen a dos molculas de menor peso molecular. Las enzimas que las catalizan se denominan hidrolasas. Las drogas ms frecuentemente hidrolizadas son steres y amidas. Las hidrlisis de los steres son catalizadas por esterasas y los productos son un cido y un alcohol. Las amidasas catalizan la hidrlisis de amidas, dando origen a un cido y una amina. Reacciones sintticas Se denominan reacciones sintticas o de fase II a aquellas que agregan un radical qumico a una droga. Por contraste, se denominan reacciones no sintticas o de fase I a las oxidorreducciones e hidrlisis. Lo referido a fase I y II, se basa en que muchas drogas sufren una oxido-reduccin antes de la reaccin sinttica, pero ello no es constante (fig. 1-8).

Fase I (No Sint ticas)

Hidr lisis Oxidoreducciones Microsomales Ac. Glucur nico

Fase II (Sint ticas) (de conjugaci n)

Glutati n Ciste na Acido Ac tico Glicina

No microsomales

Figura 1-8. Reacciones de biotransformacin de Fase I y Fase II, microsomales y no microsomales. Conjugacin con cido glucurnico. Es el proceso sinttico ms frecuente en el adulto. Es catalizada por la UDPglucuroniltransferasa, actuando como dador el cido UDP-glucurnico. Este es un glucurnido, mientras que el compuesto formado es un -glucurnido. Este no puede ser hidrolizado en el organismo, pero las bacterias intestinales poseen -glucuronidasas que pueden liberar la droga activa y permitir que se reabsorba.

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Sulfoconjugacin Consiste en la conjugacin con cido sulfrico, catalizada por sulfotransferasas selectivas. El dador de sulfatos es la fosfoadenosinafosfosulfato (PAPS). Algunas fenolsulfotransferasas se encuentran en las bacterias intestinales. Acetilaciones Son reacciones de gran importancia farmacogentica. Se trata de N-acetilaciones, catalizadas por N-acetiltransferasas siendo dador de acetilos la acetilcoenzima A. Metilaciones Son reacciones catalizadas por metiltransferasas, siendo dador de metilos la Sadenosilmetionina. Se pueden metilar nitrgenos amnicos o imnicos (-C-N-C-), grupos hidroxilo y tiol. Conjugacin con glicina Es catalizada por la glicina-aciltransferasa. La glicina reacciona, generalmente, con sustancias aromticas y los productos obtenidos se denominan cidos hipricos. Formacin de cidos mercaptricos Inicialmente, la droga reacciona con el glutatin (gamma-glutamil-cisteinil-glicina) con intervencin de glutatin-S-transferasas. Posteriormente, en pasos sucesivos, se separan el cido glutmico y la glicina, quedando la droga unida a la cistena (compuesto denominado cido mercaptrico).

METABOLISMO MICROSOMAL El metabolismo microsomal de drogas incluye los procesos catalizados por las monooxigenasas de funcin mixta y la UDP-glucuroniltransferasa. Estas enzimas se localizan en la fraccin microsmica, que corresponde a las membranas que conforman el retculo endoplsmico liso: por lo tanto, para llegar hasta estas membranas e interactuar con el sistema de monooxigenasas, los frmacos deben tener cierto grado de lipofilia. Su funcin fisiolgica es el metabolismo de sustancias xenobiticas y endgenas como bilirrubina y hormonas.

Sistema oxidativo del microsoma heptico: sistema de monooxigenasas u oxidasas de funcin mixta. Este sistema es el ms utilizado en el metabolismo de frmacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas a que da lugar como por el nmero de frmacos que lo utilizan. Aproximadamente, el 60% de los frmacos son metabolizados a travs de este sistema enzimtico. Las enzimas que intervienen son oxigenasas que se encuentran adosadas a la estructura membranosa del retculo. Utilizan una molcula de O2, pero slo emplean un tomo para la

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oxidacin del sustrato (por ello se denominan monooxigenasas), mientras que el otro se reduce para formar agua (por ello se designan oxidasas mixtas).

La actividad del sistema de monooxigenasas requiere la integridad de un flujo de electrones que es canalizado por la NADPH-citocromo P450-reductasa, desde el NADPH hasta un complejo formado por el sustrato o frmaco con una hemoprotena denominada citocromo P-450. Es importante destacar que el NADPH es el dador de electrones para todas las reacciones del sistema, por lo que dos frmacos podran llegar a competir entre s aunque no utilicen el mismo sistema de monooxigenasas. Formas de citocromos P-450 Con el trmino citocromo P-450 se denomina a un grupo de hemoprotenas que forman un complejo que absorbe la luz a 450 nm cuando se combinan con monxido de carbono. Las diversas formas de citocromo P-450 se encuentran ampliamente representadas en la naturaleza, desde las plantas hasta los mamferos, por lo que se considera que provienen de un gen de gran antigedad y muy conservado. En su mayor parte son monooxigenasas. Se han clasificado en familias, subfamilias y formas individuales de acuerdo a su homologa secuencial. Dos citocromos con una homologa mayor al 40% corresponden a la misma familia. Para pertenecer a la misma subfamilia sus secuencias aminoacdicas deben ser ms de un 55% idnticas. Se nombran con el prefijo CYP (del ingles Cytochrome P-450) seguido del nmero que designa la familia, una letra que indica la subfamilia y un nmero que indica la forma individual: CYP NO Familia Letra sub-familia No forma individual

Estas enzimas presentan ciertamente una similitud en el mecanismo de las reacciones que catalizan y en la secuencia de aminocidos, pero cada una de ellas posee su especificidad cataltica respecto a: los sustratos cuya oxidacin promueve, la selectividad regional para un mismo sustrato, cul de los dos enantimeros es oxidado (estereoselectividad) y el sitio de oxidacin del enantimero. Por ello, no deben considerarse propiamente como isoenzimas. En los seres humanos, los citocromos P-450 se clasifican en 17 familias, que corresponden a 49 genes y 15 pseudogenes. Estos ltimos son genes defectivos que no producen protenas funcionales que provendran de duplicaciones genticas donde una copia perdi su funcin. Desde un punto de vista funcional, las familias de citocromos P-450 se dividen en dos tipos: a) Las involucradas en la sntesis de esteroides, eicosanoides y cidos biliares (CYP 4, 5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24, 26, 27, 39, 46, 51). Estos citocromos son evolutivamente ms primitivos. Sus funciones involucran la sntesis de mediadores hormonales y esteroides fundamentales para la estructura de membranas celulares. Poseen una gran especificidad de sustratos. b) Las que fundamentalmente metabolizan sustancias xenobiticas (CYP1, 2, 3). Estas enzimas evolucionaron de las anteriores y su funcin principal es la degradacin de toxinas y frmacos. Comparadas con otras enzimas, no poseen especificidad de sustrato. Estas monooxigenasas representan una primera lnea de defensa contra las sustancias xenobiticas potencialmente txicas, incrementando su hidrofilia y concecuente excrecin. Sin embargo, en determinadas ocasiones, los metabolitos producidos en las vas metablicas en que participan estas monooxigenasas pueden incrementar su toxicidad. La mayora de los procesos metablicos de los frmacos utilizan slo unas pocas formas de citocromo P-450. CYP3A4 es la ms importante (50%, figura 1-9), seguida por CYP2 D6 (20%), CYP2C9 y CYP2C19 (15%). El metabolismo restante es debido a CYP2E1 CYP2A6,

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CYP1A2 y otras enzimas del citocromo P450. Todas estas enzimas son inducibles excepto CYP2D6. Es til conocer la forma requerida por un determinado frmaco para prever la

influencia de otros compuestos sobre su metabolismo. Por ejemplo, si una droga es metabolizada por CYP3A4, su metabolismo puede ser incrementado por barbitricos y dexametasona e inhibido por macrlidos, anticipando de este modo la existencia de interacciones con repercusin clnica. Sin embargo, tambin hay que tener en cuenta que existen otros mecanismos de competencia que no involucran a una sola forma individual; por ejemplo, a nivel del dador de electrones (NADPH).

otros CYP2C

CYP3A4

CYP2D6

CYP1A2, 2E1 2A6

Figura 1-9. Porcentaje relativo de frmacos metabolizados por los diferentes citocromos P-450. Regulacin de la expresin de citocromos P-450. Induccin enzimtica. El organismo tiene la capacidad de modificar los niveles de las diferentes formas de citocromos P-450. Esto se debe a la gran variedad de mecanismos regulatorios. Los niveles de enzima pueden incrementarse por aumentar la transcripcin del gen respectivo, la estabilidad del ARN mensajero o de la protena. La inducibilidad de las diferentes formas de citocromos probablemente se deba a su papel en la detoxificacin de xenobiticos. Algunas formas se expresan en el individuo de manera constitucional, pero lo hacen de acuerdo al sexo o tejido en que se encuentran, o segn la fase del desarrollo en que se encuentran. Adems, la transcripcin puede ser modificada por otras sustancias qumicas (frmacos, hormonas y productos ambientales). Por todos estos motivos, existe una enorme variacin interindividual cualicuantitativa del metabolismo tanto de sustratos endgenos como de xenobiticos. La estimulacin del metabolismo de los frmacos aumenta su eliminacin y, en consecuencia, disminuye su concentracin en la fase estacionaria y su eficacia teraputica. El proceso de induccin es gradual, tanto en su inicio, cuando se comienza a administrar el inductor; como en su desaparicin, cuando se retira dicho frmaco. Su duracin se relaciona con la vida media del frmaco inductor y la semivida de los citocromos inducidos.

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Los inductores de las monooxigenasas del citocromo P-450 se agrupan en cinco categoras, dependiendo de la forma enzimtica que resulta afectada preferentemente por el inductor: 1- hidrocarburos aromticos policclicos. 2- fenobarbital o tipo barbitrico. 3- etanol. 4- esteroides. 5- clofibrato. La mayora de los inductores son capaces de estimular su propio metabolismo, pudiendo originar fenmenos de tolerancia. Dado que las diversas formas de citocromo P-450 presentan gran variedad de sustratos, un inductor puede estimular el metabolismo de varias sustancias. Adems, la mayora de las sustancias inductoras de citocromo P-450 inducen tambin los sistemas enzimticos propios de la fase II de metabolizacin (conjugacin). Por ejemplo, el fenobarbital y el 3-metilcolantreno son inductores de algunas formas de glucuronil-transferasa y glutatin-transferasa. Frecuentemente, el grado de induccin de los citocromos P-450 es superior al de las enzimas responsables de la conjugacin, por lo que puede ocurrir un desequilibrio entre los metabolismos de las reacciones de fase I (algunos de ellos, txicos) y la velocidad de la inactivacin de dichos metabolitos reactivos por conjugacin. Dado que existen mltiples formas de citocromo P-450, existen tambin diversos mecanismos de regulacin de su expresin. La regulacin del CYP1A1 es la ms conocida (figura 1-10). En este caso, la induccin ocurre por un incremento en la transcripcin de su gen. El CYP1A1 metaboliza una gran cantidad de hidrocarburos policclicos aromticos, los cuales actan previa fijacin a un receptor AH (por aryl hidrocarbn, ver esquema), que es el activador transcripcional del gen CYP1A1. Existe una diferencia gentica en la inducibilidad de este citocromo por una diferencia estructural en el receptor AH. Se ha asociado este polimorfismo a la susceptibilidad carcingena frente a estos hidrocarburos.

cyp1A1 3 ARNm
hidrocarburo polic clico aromatico

AH
ARNm CYP1A1
OH

Figura 1-10. Mecanismo de induccin de CYP1A1. El CYP2E1 se expresa constitutivamente en el hgado y es inducido por varias sustancias, entre ellas el alcohol. El fenobarbital induce la CYP2B a travs de un receptor a fenobarbital denominado CAR. Este receptor forma un heterodmero con el receptor RXR a retinoides que se

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une al elemento respondedor a fenobarbital en el ADN, incrementando la transcripcin de este citocromo.

El hbito de fumar influye tambin en la metabolizacin de frmacos debido probablemente a la induccin producida en sistemas de oxidasas mixtas microsmicas, sobre todo en reacciones de hidroxilacin y desmetilacin. No todos los frmacos sufren un aumento del metabolismo a causa del tabaco, sino solamente aquellos que requieren el CYP1A2 para su metabolizacin (Tabla 1-2). Tabla 1-2. Influencia del hbito de fumar sobre el metabolismo de frmacos. Aumentan su metabolismo No modifican su metabolismo Marcadamente Ligeramente Clorpromazina, diazepam, Anticonceptivos orales, Antipirina, cafena, etanol, lorazepam, warfarina. clordiazepxido, codena, clomipramina, imipramina, dexametasona, fenitona, nicotina, nortriptilina, pindolol, prednisolona, oxazepam, propranolol, prednisona. teofilina.

Polimorfismo gentico de los citocromos P-450 La farmacogentica estudia las diferencias en las acciones de los frmacos por causas genticas; la mayora de estas diferencias de deben a la variabilidad metablica. En muchos sistemas enzimticos se ha establecido la presencia de un polimorfismo gentico, es decir, un determinado rasgo gentico para el cual existen dos o ms fenotipos diferentes. Los citocromos P-450 presentan numerosos casos de polimorfismo. La distribucin relativa de los alelos para estas enzimas difiere marcadamente entre los diversos grupos tnicos. Los alelos que aumentan, disminuyen o modifican cualitativamente el metabolismo de los xenobiticos han sido identificados. Descripcin de los alelos y nomenclatura actualizada puede encontrarse en http://www.imm.ki.se/ CYPalleles/ En el caso del CYP1A1, se ha observado una diferencia gentica en la inducibilidad de este citocromo por una diferencia estructural en el receptor AH. Este polimorfismo se ha asociado a la susceptibilidad carcingena a los hidrocarburos policclicos aromticos metabolizados por este citocromo P-450. El citocromo CYP1A2, responsable de la activacin de numerosas sustancias carcingenas y mutgenas (aflatoxina B, aminas y arilaminas heterocclicas), presenta gran heterogeneidad de expresin en el humano y es rpidamente inducido en fumadores. Se diferencian metabolizadores rpidos y lentos y su inters clnico reside en el hecho de que participa en el metabolismo de las metilxantinas, como la teofilina, teobromina y cafena. El polimorfismo del CYP2D6 ha sido extensamente estudiado. Su actividad enzimtica muestra una distribucin bimodal que corresponde a la presencia en la poblacin de dos alelos de este gen. El alelo que determina la forma funcionante de la enzima es de carcter dominante, correspondiendo a los individuos homocigotos y heterocigotos para este alelo el fenotipo de metabolizadores rpidos (60-80%). Tambin se ha descripto la existencia de metabolizadores ultrarrpidos. Cuanto ms rpido sea el metabolismo, mayor ser el riesgo de un fallo teraputico o de que se forme un metabolito txico. Por otro lado, en los metabolizadores lentos, ser mayor el riesgo de toxicidad por acumulacin del nivel plasmtico del frmaco.

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El CYP2E1 se expresa constitutivamente en el hgado y es inducido por varias sustancias, entre ellas el alcohol. La presencia de un polimorfismo en la regulacin de este citocromo se puso de manifiesto en un estudio de la poblacin europea en la que se observ la ausencia del genotipo en la mayora de los alcohlicos que haban desarrollado cirrosis heptica. La subfamilia CYP3A tambin presenta polimorfismos en varios de sus genes pero su relevancia clnica an no ha sido determinada. INHIBICION ENZIMATICA. Debido a la escasa especificidad por sus sustratos, el sistema de monooxigenasas se ve sometido a mltiples casos de inhibicin por parte de los propios frmacos. En general esta inhibicin es competitiva, siendo difcil definir que frmaco acta como inhibidor o cul es un sustrato. Los principales ejemplos de inhibicin metablica con repercusin clnica se encuentran en la tabla 1-3. Los frmacos inhibidores pueden afectar una isoenzima sin afectar las dems. A diferencia del proceso de induccin, la inhibicin del metabolismo de un frmaco incrementa su vida media y su concentracin plasmtica, aumenta la intensidad de su efecto y la probabilidad de que produzca toxicidad. El proceso de inhibicin suele establecerse de forma rpida y tiene su mxima expresin cuando el inhibidor alcanza su nivel estable. Tabla 1-3. Sustratos, inductores e inhibidores de varias isoenzimas del citocromo P-450. Isoenzima CYP1A2 Sustratos Cafena, clozapina, teofilina. Amitriptilina, imipramina, diclofenac, ibuprofeno, fenitona, tolbutamida. Diazepam, omeprazol Amitriptilina, clomipramina, codena, fluoxetina, haloperidol, paroxetina, propranolol, timolol. Alcohol, paracetamol, isoniazida. Inductores Omeprazol, rifampicina, tabaco. Rifampicina. Inhibidores Cimetidina, ciprofloxacina, diltiazem, eritromicina. Amiodarona, cimetidina, cotrimoxazol, fluconazol, metronidazol, fluvastatina, fenilbutazona. Fluoxetina, omeprazol. Amiodarona, fluoxetina, haloperidol, paroxetina, quinidina. Disulfiram.

CYP2C9

CYP2C19 CYP2D6

Rifampicina. No es inducible.

CYP2E1

Alcohol, isoniazida.

CYP3A4

Carbamazepina, Alprazolam, diazepam, corticoides, midazolam, astemizol, terfenadina, cisapride, fenobarbital, fenitona, rifampicina. carbamazepina, corticoides, ciclosporina, eritromicina, diltiazem, verapamilo, nifedipina, quinidina, lovastatina, sinvastatina, ritonavir, saquinavir, indinavir.

Cimetidina, omeprazol, eritromicina, diltiazem, quinidina, itraconazol, ketoconazol, miconazol, fluconazol, fluoxetina, ritonavir, saquinavir, indinavir.

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Una lista ms completa y actualizada peridicamente de sustratos, inductores e inhibidores puede consultarse en: http://www.dml.georgetown.edu/depts/pharmacology/davetad.html.

METABOLISMO NO MICROSOMAL Entre las enzimas metabolizadoras de drogas localizadas en las mitocondrias son importantes las monoaminooxidasas A y B. Las peptidasas de los lisosomas tienen importancia en la degradacin de drogas de naturaleza peptdica. En el citosol existen enzimas metabolizadoras de drogas, tales como la NAD: alcohol deshidrogenasa y la catecol-O-metiltransferasa. En la membrana celular existen enzimas, especialmente las relacionadas con la terminacin del efecto de algunos neurotransmisores. Merecen citarse la acetilcolinesterasa y (probablemente) una encefalinasa especfica. El plasma contiene enzimas que metabolizan drogas. En general, son esterasas (por ejemplo: colinesterasa). Bacterias patgenas para el hombre pueden metabolizar drogas. Entre sus enzimas, tienen particular importancia las glucuronidasas que hidrolizan los glucurnidos y liberan droga activa, que se reabsorbe (circuito enteroheptico, ver ms adelante). ORGANOS BIOTRANSFORMADORES DE DROGAS El hgado es el rgano ms importante de biotransformacin de frmacos. La mayor parte de los frmacos que se eliminan por biotransformacin, son metabolizados en este rgano. El rin es un rgano importante para la biotransformacin de drogas peptdicas (interferones, gonadotrofinas, insulina, etc.), para la activacin metablica de la vitamina D y en la inactivacin (imipenem) o activacin (dimesna mesna) metablicas de algunos otros frmacos. La mucosa intestinal, el pulmn, la piel, las bacterias intestinales, las neuronas, son sitios importantes para la biotransformacin de ciertas drogas. Varios grupos de frmacos pueden sufrir inactivacin metablica en las clulas en las que actan; pero, desde un punto de vista farmacocintico, esa inactivacin carece de importancia cuantitativa, excepto en algunos casos muy particulares (por ejemplo: interferones). CONSECUENCIAS DEL METABOLISMO DE DROGAS Como regla general, los metabolitos son ms polares, ms hidrosolubles y menos liposolubles que la droga original (figura 1-11, A). Frecuentemente, los metabolitos son inactivos o mucho menos activos que la droga original (fig. 1-11, B), pero esto no siempre es as y no debe tomarse como regla.

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Droga
Liposoluble
Hidrosoluble

Metabolito
Liposoluble

Fases Hidrosoluble I y II

Prodroga (Inactiva) Metabolito Inactivo

Fase I o II

Mayor Liposolubilidad Menor uni n proteica Peor difusi n en barreras Menor reabsorci n renal Mejor difusi n en barreras biol gicas

Fase I

Metabolito Activo Droga Activa

Fase I

Fase I

Metabolito T xico

Figura 1-11. Consecuencias farmacocinticas y farmacodinmicas de la biotransformacin. Si la droga administrada es activa, un metabolito tambin puede serlo (por ejemplo: digitoxina---->digoxina). Una droga inactiva puede activarse y sus metabolitos ser los que actan. Estas sustancias (prodrogas, fig.1-11, B) se caracterizan por ser inactivas si se aplican localmente o in vitro, si no est presente el sistema enzimtico activador (por ejemplo: ciclofosfamida, paratin). Se conoce como activacin metablica o bioactivacin. El hgado, la mucosa intestinal y el plasma son sitios importantes de activacin de prodrogas. Si el metabolito de una droga es menos efectivo pero ms txico que la droga madre (fig. 1-11, B), la induccin enzimtica puede resultar en un aumento de la toxicidad de la droga. Por ejemplo, el pretratamiento con fenobarbital aumenta la conversin de meperidina en normeperidina, menos activa y ms txica. El metabolismo de drogas puede modificar el metabolismo celular. Por ejemplo, la oxidacin del alcohol genera un exceso de NADH2 y NADPH2 que tiene como consecuencia un aumento de la sntesis de lpidos. Durante el metabolismo de algunas drogas, se forman metabolitos intermedios altamente reactivos, que muchas veces tienen existencia efmera, pero que poseen una elevada toxicidad. Estos metabolitos pueden ser radicales libres o compuestos electroflicos. Entre las drogas que generan los primeros citaremos el halotano y el tetracloruro de carbono; y entre las que originan los segundos, las cefalosporinas, la furosemida, el paracetamol y varias sustancias cancergenas.

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PAPEL FARMACOCINETICO DEL TUBO DIGESTIVO El aparato digestivo interviene en la disolucin, absorcin, excrecin, metabolismo, redistribucin y acumulacin de frmacos, y en l tienen lugar muchas interacciones de importancia clnica. Muchos de estos procesos tienen lugar en el tubo digestivo, que no debe ser considerado como rgano de absorcin nicamente. Absorcin, biodisponibilidad. Se dice que una molcula de droga llega a la circulacin sistmica, cuando llega a las venas pulmonares. Al conjunto de elementos ubicados entre el sitio de absorcin y las venas pulmonares, se lo denomina compartimiento presistmico. En ste, cada molcula de droga puede o no ser extrada, acumulada, biotransformada y/o excretada, por lo que no necesariamente toda la droga absorbida llega a la circulacin general. Se dice que una cierta cantidad de droga ha sufrido inactivacin presistmica. Se denomina absorcin al pasaje de una droga desde un compartimiento en comunicacin con el exterior a la sangre del compartimiento presistmico. La comunicacin con el exterior puede ser natural (tubo digestivo, aparato respiratorio, superficie cutnea, etc.) o artificial (aguja hipodrmica, sonda). De acuerdo a esta definicin, una droga administrada por va intravenosa, no se absorbe. Cuando una droga se absorbe desde un compartimiento en comunicacin natural con el exterior la barrera est formada principalmente por un epitelio. De la dosis administrada, una cierta cantidad puede ser inactivada antes de la absorcin. Se habla de inactivacin local. La droga que llega a la circulacin general se denomina droga biodisponible (no debe confundirse con droga absorbida). PAPEL FARMACOCINETICO DE LA BOCA La boca es un sitio de disolucin, absorcin y redistribucin de frmacos. Cuando un medicamento administrado por va sublingual se disuelve en la saliva, puede ser deglutido o puede absorberse a travs de la mucosa bucal, cuyo epitelio es estratificado. Como el pH de la saliva mixta no difiere del plasmtico, el mecanismo de atrapamiento inico no juega un papel importante en la absorcin, siendo mucho ms importante la liposolubilidad. Numerosas drogas liposolubles pueden absorberse por mucosa bucal, muchas con inters toxicolgico y/o teraputico como la cocana, la nitroglicerina, el dinitrato de isosorbida, la morfina (base), hormonas esteroideas y anestsicos locales. Un exceso de dosis (aplicada localmente) de estos ltimos, puede producir una intoxicacin. Las drogas absorbidas por mucosa bucal prcticamente no estn sujetas a inactivacin presistmica.

PAPEL FARMACOCINETICO DE LA UNIDAD FUNCIONAL GASTROINTESTINAL Es el principal sitio de absorcin de frmacos pero, adems, es sitio de inactivacin local, activacin o inactivacin presistmica y de acumulacin de drogas. La unidad funcional gastrointestinal como sitio de absorcin pH

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El pH del contenido gstrico en ayunas es muy cido (inferior a 2) pero vara de un individuo a otro, y aumenta cuando se ingieren alimentos, especialmente si stos son alcalinos. El pH del contenido intestinal aumenta desde el ploro, a medida que se van incorporando al quimo gstrico las diversas secreciones alcalinas (pancretica, biliar, intestinal). A los efectos de la absorcin de drogas por difusin simple, se considera 5,3 como pH representativo del conjunto del intestino. rea absorbente El intestino delgado es un cilindro cuyas medidas son del orden de 2,8 metros de largo por 4 centmetros de dimetro: la superficie de su mucosa sin pliegues sera de, aproximadamente, 0,33 metros cuadrados. Los pliegues de Kerkrin (vlvulas conniventes) aumentan 3 veces dicha superficie. Las vellosidades aumentan 10 veces la superficie de los pliegues y las microvellosidades aumentan 20 veces la superficie de las vellosidades. Es decir, la superficie absorbente del intestino, debido a su estructura, es 3 x 10 x 20 = 600 veces mayor que la de un cilindro liso, es decir, aproximadamente 200 metros cuadrados. La superficie de la mucosa gstrica es marcadamente menor (fig. 1-12). cidos y bases dbiles Las bases dbiles estn ms ionizadas en estmago que en intestino, y se absorben, fundamentalmente, en intestino. Debido al mecanismo de atrapamiento inico, las bases se excretan por estmago (por ejemplo: morfina), pero esta excrecin es muy poco importante en clnica, debido a que el flujo sanguneo absoluto del estmago es muy pequeo si se lo compara con los de rin o hgado. El mecanismo de atrapamiento inico favorece la absorcin de cidos orgnicos, especialmente en el estmago, donde la ionizacin es menor. Sin embargo, la absorcin de los cidos tambin es mayor en intestino, pues la superficie absorbente es muchas veces mayor, y porque el tiempo de contacto de la solucin que contiene la droga (quimo) con la mucosa es, tambin, mayor. Una mayor fraccin absorbida en intestino que en estmago se observa con todas las drogas, independientemente de su naturaleza cida o bsica.

Intestino delgado (200) Pulm n (70) Piel (1,73) Est mago (0,25)

Figura 1-12. Superficies de absorcin (m2). Agua, alcohol y sustancias liposolubles

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El agua y el alcohol se absorben en ambos rganos. Los frmacos muy poco hidrosolubles, como por ejemplo las vitaminas liposolubles, si bien difunden fcilmente por las membranas lipoproteicas, no llegan hasta las membranas pues en todos los compartimientos el medio es acuoso. Para absorberse requieren la presencia de sustancias tensioactivas (cidos biliares). En los casos de obstruccin biliar, este tipo de drogas se absorbe con dificultad. Drogas insolubles en agua y en lpidos Drogas escasamente solubles tanto en medio acuoso como en lpidos no se absorben por la mucosa del tubo digestivo* (por ejemplo: ftalilsulfatiazol, bismuto), ni tampoco lo hacen drogas escasamente liposolubles y muy ionizadas (por ejemplo: aminoglucsidos) salvo que existan mecanismos especficos. Es posible que drogas cuya absorcin es prcticamente nula en condiciones normales, se absorban parcialmente cuando la mucosa est lesionada. * En realidad, se absorben tan lentamente y se eliminan suficientemente rpido como para que (en un individuo con funcin renal normal) los niveles sricos sean indetectables. Mecanismos selectivos Algunas drogas son absorbidas mediante mecanismos selectivos, aunque no necesariamente activos. A nivel de los mismos se presentan los fenmenos de competicin y saturabilidad que ya comentamos. Por ejemplo, la levodopa se absorbe por el mecanismo transportador de aminocidos grandes; el metotrexato, por medio del mismo sistema que el cido flico. Permeacin intercelular de iones Como ya se ha indicado, la permeabilidad para los iones es 108 veces menor que para las formas no ionizadas de una misma molcula, pero en intestino es slo 105 veces menor. Una serie de evidencias sugiere que los iones pasaran por el espacio existente entre las clulas epiteliales. Variables que modifican la absorcin digestiva En la absorcin de drogas por difusin simple, debe tenerse en cuenta que los compartimientos no son un cubo con lquido en reposo, sino que contienen soluciones en movimiento continuo. El compartimiento plasmtico, que es el que recibe la droga, est circulando y, de esta manera, a medida que se absorbe droga en un rgano cualquiera, la misma es arrastrada por la circulacin, mientras plasma sin droga o con niveles mucho ms bajos, ocupa el lugar del que recibi el frmaco. As se mantiene un gradiente de concentracin relativamente elevado, que facilita la absorcin. Por eso, las modificaciones del flujo sanguneo pueden modificar la velocidad de absorcin. En el estmago e intestino, la droga est disuelta en un volumen lquido en movimiento a una velocidad que puede influir en la fraccin absorbida de una droga y/o su velocidad de absorcin. En particular, el tiempo de vaciado gstrico es una de las variables ms importantes entre las que determinan la velocidad de absorcin, pues el intestino es el sitio principal de absorcin de drogas en el tubo digestivo. La unidad funcional gastrointestinal como sitio de inactivacin local Las secreciones digestivas pueden inactivar drogas, ya sea a causa del pH (por ejemplo: la penicilina G se inactiva a pH gstrico con una vida media de 20 minutos), o por accin de enzimas (por ejemplo: insulina y otros polipptidos). La mucosa intestinal como sitio de biotransformacin

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La mucosa intestinal posee enzimas capaces de metabolizar drogas, ya sea activndolas, inactivndolas o produciendo un metabolito activo a partir de una molcula ya activa. Las reacciones ms importantes son las de hidrlisis y de oxidorreduccin. Entre estas ltimas tienen importancia farmacolgica predominante las microsomales y las catalizadas por la monoaminooxidasa. Aparentemente, el perfil de isoenzimas del citocromo P450 y las respuestas a inductores no son idnticas a las del hgado de la misma especie. Por esta actividad, podemos considerar a la mucosa intestinal como integrante del compartimiento presistmico. Las proampicilinas y el triacetilazaracilo son ejemplos de prodrogas (steres) que por hidrlisis en mucosa intestinal liberan la droga activa (ampicilina y azauracilo, respectivamente). La hidrlisis del cido acetilsaliclico y el metabolismo presistmico de algunas benzodiacepinas, como el flurazepam, son otros ejemplos importantes de biotransformacin presistmica en la mucosa intestinal. PAPEL FARMACOCINETICO DEL COLON, DEL RECTO, Y DE LAS BACTERIAS INTESTINALES Cumplen funciones de disolucin, absorcin, excrecin, redistribucin y biotransformacin de drogas. Las drogas se absorben en la mucosa rectal por difusin simple hacia los capilares rectales, que drenan por el plexo venoso hemorroidal superior hacia el sistema porta y por los plexos medio e inferior hacia la vena cava (el plexo medio es poco importante como va de drenaje venoso rectal). De esta forma, una parte de la droga absorbida no pasa por el hgado en su fase presistmica. La absorcin no es regular, la distribucin porta-cava no es constante y los niveles plasmticos que se obtienen son ms variables que con la absorcin gastrointestinal. Las drogas irritantes para la mucosa gastrointestinal, lo son tambin para la mucosa rectal (por ejemplo: fenitona, etionamida). A travs de la mucosa colnica se absorben sustancias liposolubles (por ejemplo: vitamina K, estrgenos) y se efectan intercambios electrolticos. Hay drogas que se excretan por la mucosa colnica y tienen accin irritante (por ejemplo: mercurio). La flora bacteriana posee enzimas que biotransforman frmacos y/o sus metabolitos. Esta accin tiene importancia por su papel en el circuito enteroheptico, por originar resistencia bacteriana a los antibiticos y por producir metabolitos potencialmente txicos. Una diferencia importante entre el metabolismo en las bacterias intestinales y el que ocurre en las clulas del husped, es que en las primeras pueden originarse compuestos ms liposolubles, lo que permite su absorcin. ABSORCION EN MUSCULO ESQUELETICO Y TEJIDO CELULAR SUBCUTANEO Las drogas se absorben principalmente a travs de los poros de los capilares sanguneos o, si su tamao molecular no permite el pasaje por poros, lo hacen por va linftica. De esta forma, el hecho de que una droga est muy ionizada no impide su rpida absorcin (por ejemplo: penicilina G). El flujo sanguneo es una variable importante en la velocidad de absorcin intramuscular o subcutnea. El deltoides recibe mayor flujo que el glteo mayor (11,6 mL/100g/min y 9,6 mL/100g/min, respectivamente). La inyeccin en el primero de estos msculos da picos plasmticos ms elevados. Por estas vas, la liposolubilidad elevada resulta en una absorcin ms lenta (especialmente si se administran en solventes lipdicos como el aceite de oliva), debido a que las drogas deben disolverse previamente en el lquido intersticial para poder absorberse.

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Las drogas inyectadas en solucin acuosa modifican su concentracin en el sitio de inyeccin por difusin, por absorcin y por movimientos del agua que dependen de la tonicidad de la solucin inyectada: pierden agua las soluciones hipoosmticas y atraen agua las hiperosmticas. PAPEL FARMACOCINETICO DEL NEFRON El nefrn es el principal sistema de excrecin de drogas (fig. 1-13). Esa excrecin es el resultado de la combinacin de procesos de ultrafiltracin, reabsorcin y secrecin (fig. 1-13). Adems, tienen lugar en l procesos metablicos y de acumulacin, de importancia farmacocintica, teraputica y toxicolgica. Sern considerados, sucesivamente, los roles farmacocinticos del glomrulo y del tbulo renal.

r ula tub n n eci ci ecr S sor b Rea

Ri on

Hepatocito
V as Biliares Circuito Enteropatico

Droga libre en plasma

Tubo Digestivo

Gl ndula salival

E X C R E C I O N

M E D I O E X T E R N O

Pulmones
Figura 1-13. Vas de excrecin.

PAPEL FARMACOCINETICO DEL GLOMERULO RENAL En el glomrulo se produce la ultrafiltracin de plasma. Tambin pasa una pequea fraccin de la albmina (peso molecular 69.000) que, luego, es casi totalmente reabsorbida y carece de importancia farmacocintica en individuos normales. Filtran solamente las molculas de droga libre en plasma, sin que se produzca disociacin del complejo droga-protena. Como el peso molecular de la abrumadora mayora de las drogas es inferior a 6.000, el tamao molecular no constituye una barrera para la filtracin. Cuando una droga se excreta por filtracin glomerular exclusivamente, su clearance renal no es disminuido por la administracin concomitante de bloqueantes competitivos de la secrecin tubular. El clearance de creatinina (ClCr) es la medicin utilizada para corregir las dosis de las drogas que se eliminan por excrecin renal. Generalmente, si ClCr > 50 mL/min, no se corrige la dosis; si

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ClCr = 10-50 mL/min, ya es necesario efectuar una correccin; si ClCr < 10 mL/min, debe efectuarse una correccin mayor y, adems, tomar en cuenta si el frmaco se elimina o no por hemodilisis o dilisis peritoneal (ver ms adelante).

Excreci n renal de drogas

Resultado de Filtraci n glomerular Glomrulo Renal Ultrafiltraci n Secreci n tubular T bulo proximal Transporte ligado al sodio Factores importantes Flujo sangu neo renal Afinidad por el portador Interacciones entre drogas Reabsorci n tubular Todo el t bulo Generalmente difusi n simple Factores importantes pH urinario pKa de la droga Solubilidad de la droga

Factores importantes Flujo glomerular Uni n a prote nas

Figura 1-14. Excrecin renal de frmacos.

PAPEL FARMACOCINETICO DEL TUBULO RENAL En l tienen lugar la reabsorcin, secrecin, acumulacin y biotransformacin de drogas. Secrecin tubular Es el pasaje de droga desde el plasma a la luz tubular, a travs del epitelio del tbulo. In vitro, la difusin simple puede observarse en ambos sentidos (reabsorcin y secrecin). In vivo, la secrecin por difusin simple es insignificante en el tbulo proximal: la corriente de agua reabsorbida en el tbulo proximal (unos 100 mL/min) determina un efecto de arrastre por solvente que contrarresta la difusin. La secrecin tubular farmacolgicamente importante se efecta por medio de mecanismos concentrativos sodio dependientes, y muchas veces la unin a protenas plasmticas no impide este proceso. El segmento 2 del tbulo proximal es el principal sitio de secrecin tubular. En base a estudios de afinidad y competicin, se han descripto un sistema de transporte de bases orgnicas y otro de cidos orgnicos: -El de bases interviene en la excrecin de colina, otros compuestos de amonio, pralidoxima, cimetidina y otras sustancias. El transporte concentrativo se efecta en la membrana luminal y es un contratransporte droga bsica / H+, pero que depende de un contratransporte Na+ / H+; de modo tal, que el transporte de drogas es sodio dependiente. Al eliminarse rpidamente las bases

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del citoplasma celular, se crea un gradiente para el ingreso de bases por la membrana basolateral, ya sea por difusin simple o facilitada. -Por el de cidos se secretan penicilinas, cefalosporinas, tiazidas, metilxantinas, folatos, fenilbutazona, etc. El transporte concentrativo de cidos (cotransporte) se efecta en la membrana basolateral y, luego, los cidos salen desde la clula a la luz tubular por difusin simple o facilitada. Las drogas anfteras (por ejemplo: cefalexina) se excretan por medio de ambos tipos de portadores.
Droga Libre en plasma

Ultrafiltraci n Reabsorci n y Secreci n

Clula Glomerular Glomrulo Arteriola aferente Arteriola eferente T bulo Colector

Clula tubular

T bulos contorneados Reabsorci n por difusi n simple Asa de henle

A ci dos: cotransporte B ases: contratransporte

Figura 1-15. Papel farmacocintico del nefrn. La fraccin de droga que se elimina por secrecin tubular puede estimarse como la fraccin del clearance renal bloqueable por un antagonista competitivo del transporte tubular (por ejemplo: probenecid para los cidos, cimetidina para las bases). Las interacciones a nivel de la secrecin tubular son frecuentes e importantes. Reabsorcin tubular Se habla de reabsorcin cuando una droga biodisponible pasa a un compartimiento de excrecin (colon, tbulo renal) y es nuevamente absorbida desde l. Una molcula reabsorbida puede o no volver a la circulacin sistmica. Puede deducirse que una droga es reabsorbida en el tbulo renal cuando en ausencia de secrecin tubular el clearance renal de droga libre es inferior al clearance de creatinina. Cuando una droga no se elimina por va renal, se trata habitualmente de molculas muy liposolubles que son filtradas y totalmente reabsorbidas. pH urinario y excrecin de drogas

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La mayor parte de los frmacos se reabsorbe por difusin simple. En estos casos, puede adquirir gran importancia el pH urinario. Tanto el tbulo proximal como el distal tienen capacidad de modificar el pH urinario; como consecuencia, varan la fraccin de droga no ionizada, la reabsorcin y la excrecin de las drogas. Si se alcaliniza la orina, aumenta la excrecin de cidos (por ejemplo: barbitricos, salicilatos), pues aumenta su fraccin ionizada, por lo que disminuye su reabsorcin. Por el mismo motivo, si se acidifica la orina, disminuye la reabsorcin de bases (por ejemplo: anfetamina). La efectividad de las modificaciones del pH urinario en el tratamiento de intoxicaciones, depende del pKa de la droga y de su liposolubilidad. Acumulacin tubular de drogas Ciertas drogas, como las polimixinas y los aminoglucsidos, tienden a acumularse en el tbulo proximal, y esta acumulacin estara relacionada con su toxicidad. Diversas evidencias demuestran una relacin directa entre la concentracin intracelular de estas drogas y su toxicidad renal. Biotransformacin tubular de drogas Las hormonas polipeptdicas (por ejemplo: insulina, interferones) son endocitadas y degradadas en el tbulo proximal. En el caso de la insulina la reserva funcional renal es mayor que la heptica. La vitamina D3 (colecalciferol) es una prodroga. En el hgado se hidroxila a 25hidroxicolecalciferol y en las mitocondrias del tbulo renal, a 1,25-dihidroxicolecalciferol (forma activa). Desde el punto de vista de la eliminacin de drogas, el metabolismo en los microsomas renales es cuantitativamente poco importante, pero tiene importancia toxicolgica.

EXCRECION DE DROGAS POR ORINA Sea, FG: cantidad de droga filtrada ST: cantidad de droga secretada por el tbulo proximal RT: cantidad de droga reabsorbida AT: cantidad de droga retenida (acumulada) en las clulas tubulares BT: cantidad de droga retenida y degradada por las clulas tubulares Entonces, la cantidad de droga excretada por orina (ER) ser: ER = (FG + ST) (RT + AT + BT) Es importante la distincin entre AT y BT, pues la droga que se incorpora a las clulas tubulares y es degradada, no aparecer jams en orina, mientras que la retenida (acumulada) puede luego eliminarse lentamente, dando lugar a la presencia de droga en orina durante varios das o semanas (segn la droga) luego de la desaparicin del frmaco detectable en sangre. PAPEL FARMACOCINETICO DE LAS VIAS BILIARES

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Numerosas drogas se excretan por va biliar, a veces en su forma activa, casi siempre inactivas. Se concentran en la vescula biliar, lo que tiene utilidad diagnstica (sustancias radioopacas), pero pocas veces importancia teraputica (por tratarse de droga inactiva). Algunas drogas pueden llegar a la vescula por va hemtica y alcanzar niveles teraputicos en la vescula, an cuando no se excreten por hgado.

CIRCUITO ENTEROHEPATICO Si una droga absorbible en tubo digestivo se elimina por va biliar, puede reabsorberse y excretarse nuevamente, cerrando un circuito denominado circuito enteroheptico (fig. 1-13). Debe tenerse en cuenta que excrecin biliar no es sinnimo de circulacin enteroheptica, pues esta requiere que la droga sea absorbible en intestino. Por ejemplo, las rifamicinas son antibiticos que se excretan por va biliar: la rifampicina, que se absorbe por va gastrointestinal, establece un circuito enteroheptico; mientras que la rifamicina SV, que no se absorbe por va digestiva, no lo hace. Slo con algunas pocas drogas (por ejemplo: rifampicina) el circuito enteroheptico es efectuado por la molcula sin metabolizar; generalmente, es un metabolito polar el excretado (con frecuencia un glucurnido). En estos casos, se requiere la accin de enzimas de las bacterias intestinales (por ejemplo: -glucuronidasas) que liberan la molcula original, y permiten su reabsorcin. PAPEL FARMACOCINETICO DE LA PIEL La piel es un rgano de absorcin, excrecin, acumulacin y biotransformacin de drogas. La excrecin por piel es cuantitativamente poco importante. Algunos iones inorgnicos se eliminan por glndulas sudorparas. Drogas como el arsnico y la griseofulvina se acumulan en la capa crnea y se eliminan por descamacin. La absorcin de drogas por piel es por difusin pasiva. Las drogas de absorcin relativamente rpida lo hacen a travs de la epidermis y de las glndulas sebceas. En general, se absorben por piel sustancias liposolubles (por ejemplo: glucocorticoides, estrgenos, vitamina A). Los estratos crneo y lcido pueden actuar como reservorios de drogas liposolubles, que pasan lentamente desde ellos a la dermis y, de ah, a la circulacin sistmica. En la piel se pueden metabolizar algunas drogas (vitamina A, esteroides), pero este metabolismo raramente significa una barrera para la absorcin: por ejemplo, se han observado fenmenos txicos (feminizacin en varones) por aplicacin de cremas con estrgenos. PAPEL FARMACOCINETICO DEL PULMON El pulmn es un rgano de absorcin, excrecin y biotransformacin de drogas. Adems, extrae ciertas drogas (por ejemplo: fenotiazinas) de la circulacin sistmica. La absorcin y excrecin a nivel alveolar adquiere gran importancia en anestesia general (donde sern consideradas) y por las reacciones adversas de drogas inhaladas, que pueden absorberse por los 70 m2 de superficie alveolar (fig. 1-12). EXCRECION MAMARIA DE DROGAS Debido a que el pH de la leche es ms cido que el del plasma, las bases dbiles tienen mayor concentracin como droga libre en la leche que en el plasma. La inversa sucede con los cidos dbiles. Debido al contenido graso, la leche constituye un buen vehculo para drogas liposolubles, que pueden alcanzar mayor concentracin que la droga libre en el plasma.

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En ambos casos, se est comparando la concentracin en la leche con la concentracin de droga libre en el plasma. Pero los efectos que la droga excretada pueda tener en el lactante, no dependen de esta concentracin relativa al plasma, sino de la cantidad absoluta que pueda ingerir el nio en cada mamada y de la frecuencia de stas.

METODOS ARTIFICIALES DE ELIMINACION DE DROGAS La hemodilisis consiste en una membrana artificial con poros ms pequeos que los del glomrulo renal, con la que se forman tubos capilares por cuyo interior circula sangre y por cuyo exterior circula un lquido que carece de los elementos que se desean extraer. Los frmacos libres en plasma difunden a travs de poros, a favor de su gradiente de concentracin. Como los poros son de mucho menor dimetro que las fenestraciones del epitelio capilar, el tamao molecular adquiere mucha mayor importancia que en la filtracin glomerular. Adems, drogas que no se eliminan por rin, pues filtran y se reabsorben, pueden eliminarse por hemodilisis, debido a la no existencia de reabsorcin (por ejemplo: metronidazol). Cuanto mayor es la fraccin unida a protenas plasmticas y cuanto mayor es el volumen de distribucin de un frmaco, tanto menor es su velocidad de eliminacin por hemodilisis. La hemofiltracin consiste en filtrar plasma a travs de una membrana y reponer el lquido perdido por va intravenosa. Es un procedimiento muy caro, engorroso y con alto riesgo de infeccin, que (por ahora) sigue en fase de investigacin clnica. La hemoperfusin a travs de absorbentes (carbn activado, resinas), consiste en un dispositivo por el cual circula la sangre, como en la hemodilisis pero en lugar de quedar en contacto con un lquido queda en contacto con el absorbente. La velocidad de salida de la droga es altamente dependiente de su afinidad por el absorbente y la alta fraccin unida a protenas no implica un retardo en la eliminacin, pues, generalmente, la droga tiene ms afinidad por el absorbente (se elige uno apropiado) que por la albmina. Es el mtodo ideal para la eliminacin de frmacos cuando se produjo una intoxicacin aguda, pero en nuestro pas no es una tcnica fcilmente disponible. En la dilisis peritoneal se utiliza al peritoneo como membrana de intercambio. Se inyecta una solucin hipertnica, se la deja unas pocas horas y, luego, se retira. En el extremo arterial de los capilares, se produce una ultrafiltracin desde plasma al lquido peritoneal (debido a la hipertona de la solucin inyectada); en el extremo venoso pueden difundir las drogas en ambos sentidos. Hay varias tcnicas de dilisis peritoneal, pero todas ellas son, en general, poco efectivas para remover drogas del organismo y para el tratamiento de intoxicaciones.

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PREGUNTAS PARA LA AUTOEVALUACION FARMACOCINTICA I 1) Qu representa el Kd de una droga? 2) El pH al cual una droga posee el 50% de sus molculas ionizadas corresponde al............. 3) Dos de las variables de las que depende la difusin simple son ............................................. y ................................................................................ 4) Cmo debera modificar el pH urinario de una droga cida para aumentar su excrecin renal? .................................................................................................... 5) La hidrlisis de una droga corresponde a una reaccin de fase .............. o .............................. 6) Una droga cida con pKa 5 en un mdio con pH 6 se encontrar principalmente en su forma ................................................................................................................... 7) Mencione dos vas de excrecin de drogas (diferentes de la digestiva y renal).......................... 8) Mencione dos inductores del citocromo P450............................................................. 9) Mencione dos beneficios de la administracin de drogas por va intravenosa sobre la oral. 10) Explique brevemente efecto de primer paso heptico ................................................. 11) Una droga bsica se unir en plasma con mayor afinidad a la .................................... 12) Ordene de mayor a menor 3 superficies de absorcin de drogas ................................ 13) La vida media alfa de una droga representa ................................................................. 14) Una droga cida con pKa 3 en un medio con pH 8 se encontrar principalmente................... 15) Mencione dos ejemplos de reacciones de fase I............................................................ 16) Enumere los procesos que involucra la excrecin renal de drogas...............................

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17) Mencione dos procesos que comprende la farmacocintica......................................... 18) La fraccin biodisponible de una droga administrada por va intravenosa es........................... 19) Mencione dos caractersticas del transporte activo de drogas...................................... 20) Defina volumen aparente de distribucin de una droga ............................................... 21) Dos de las variables de las que depende el grado de ionizacin de una droga son ............................................. y................................................ 22) La droga A es bien tolerada pero al administrarse conjuntamente con cimetidina aparecen signos de toxicidad de la primera. Explique a que puede responder este hecho......................

1. Un mdico desea indicar un antibitico que se metaboliza a nivel heptico a un paciente que presenta una infeccin respiratoria. El paciente padece un trastorno heptico crnico. a) Qu parmetros farmacocinticos son importantes tener en cuenta en este paciente a la hora de elegir o descartar una droga? Explique. b) Qu es una prodroga? Explique que es el citocromo P-450. c) Mencione dos ejemplos de inductores del citocromo P-450. Qu consecuencia tendr su asociacin con el antibitico indicado al paciente? Justifique. 2. Usted posee dos drogas (A y B) para administracin parenteral. Ambas se unen con alta afinidad a la albmina. La liposolubilidad de ambas es igual y se encuentran en igual concentracin plasmtica. La droga A alcanza concentraciones estables en el sistema nervioso central ms rpido que B. a) Explique en forma completa las variables de las que depende la difusin simple de drogas. b) Cmo ser el pKa de cada una de las drogas? Explique. Explique dos ventajas de la administracin sublingual sobre la enteral.

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