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Transporte de Glucosa: GLUT y SGLT La diabetes mellitus es una enfermedad que incapacita al cuerpo para metabolizar o usar eficazmente

los carbohidratos, las protenas y las grasas. Cuando comemos, los alimentos (especialmente carbohidratos y frutas) se convierten en glucosa. Todas las clulas del cuerpo necesitan glucosa para vivir, pero la glucosa no puede penetrar en las clulas sin la intervencin de la insulina. La insulina se produce en las clulas Beta, que estn ubicadas en el extremo del pncreas. Por ejemplo, cuando comemos un pedazo de pan, una vez digerido se convierte en glucosa. La glucosa circula a travs de la corriente sangunea para alimentar a cada clula del cuerpo. La presencia de glucosa estimula las clulas Beta del pncreas para liberar insulina. La insulina llega hasta cada clula y acta como una llave en sus receptores, con el fin de abrir sus puertas y dejar a la glucosa entrar. Si no hay insulina o los receptores de las clulas no funcionan, la glucosa no puede penetrar en las clulas, y la persona afectada sufrir de carencias de nutrientes. La glucosa es el monosacrido ms importante de la naturaleza, pues proporciona energa a las clulas de una amplia gama de organismos; el transporte de este azcar al interior de la clula, es un proceso bsico para el metabolismo energtico y en consecuencia, para los procesos que mantienen la vida. El transporte de la glucosa a travs de la membrana celular, se lleva a cabo por dos familias de protenas de membrana: Transportadores de glucosa acoplados a Sodio (SGLT) y las protenas facilitadoras del transporte de glucosa (GLUT). Los primeros se expresan principalmente en epitelios que se encargan de absorber y reabsorber nutrientes. Adems otras hexosas como la galactosa y fructosa cumplen funciones importantes en las clulas eucariticas. Estas molculas son incapaces de difundir directamente a travs de las membranas celulares por lo que requieren protenas transportadoras especializadas para entrar al interior celular. Dichas biomolculas pertenecen a un grupo de transportadores constituida por 2 familias de protenas: la familia de los Gluts (del ingls Glucose Transporters) y la familia de los cotransportadores de sodio y glucosa. Segn la informacin obtenida de la secuencia de aminocidos por medio de libreras de cADN todos poseen una estructura bsica similar: 12 (Gluts) o 14 (SGLT) dominios trasmembrana. Igualmente todos parecen estar glicosilados en alguna de sus asas extracelulares. En los ltimos siete aos ha habido un explosivo incremento en la informacin sobre estos transportadores, de hecho, hasta hace diez aos solo se conocan 6 transportadores pero esta familia ha crecido rpidamente hasta llegar a 14 miembros para los Gluts y 6 miembros para los SGLTs. El impacto de estos descubrimientos se hace notar cuando se analizan los procesos en los que se

involucran estas protenas: Control de la glicemia basal y post-prandial; mecanismos de absorcin de la glucosa y fructosa en el intestino delgado; absorcin de fructosa en los espermatozoides; reabsorcin de glucosa a nivel tubular renal y yeyuno; maduracin de la expresin de Gluts en la mama en lactacin; incorporacin de glucosa al msculo durante el ejercicio; mecanismo sensor en la secrecin de insulina y respuestas adaptativa del metabolismo energtico durante estados de estrs, etc.

Transporte de Glucosa

Familia de los co-transportadores de Na+/Glucosa (SGLT) En el epitelio intestinal y epitelio de los tbulos contorneados proximal y distal existen sistemas de co-transporte de glucosa acoplados a Na+ que permiten la absorcin rpida de esta molcula desde el leo hacia el sistema portal y adems de la reabsorcin de la glucosa filtrada en el glomrulo nuevamente al torrente circulatorio. Este sistema se denomina SGLT (Sodium/GlucoseTransporters), del cual se conocen 6 isoformas (SGTL1-6) que aprovechan el transporte del Na+ a favor de su gradiente de concentracin para generar una corriente electroqumica que produce los cambios conformacionales necesarios para la traslocacin de la glucosa a travs de la membrana plasmtica. SGLT-1 (SLC5A1) El gen del SGLT-1 se denomina SLC5-A1 y fue aislado a partir de libreras de cDNA de intestino delgado de conejo. Con una extensin de 80 Kb y 15 exones se ubica en el cromosoma 22 en la regin q13.1. Su trascripto es una protena de 664 aminocidos y 73KDa con una estructura secundaria formada por 14 -hlices cuyos extremos amino y carboxilo terminales se encuentran en el espacio extracelular.

En el ser humano este transportador se expresa primariamente a nivel del leon, el sitio fundamental de absorcin de monosacridos como la glucosa, galactosa, manosa y fructosa. Este transportador es especfico para la absorcin de glucosa y galactosa en las clulas epiteliales del ribete en cepillo. Existe an controversia de cual es la va ms importante que toma el agua para ingresar al epitelio intestinal, sin embargo, hay 3 vas posibles conocidas: 1. Difusin pasiva del agua a travs de la membrana de los enterocitos:Se sabe desde hace tiempo que la membrana plasmtica es levemente permeable al agua, en especial, si se crea una diferencia en la concentracin de solutos tal como ocurre en el co-transporte de Na+ y glucosa. Sin embargo, la magnitud de la diferencia de gradiente no es suficiente para crear una corriente osmtica suficiente que explique la absorcin de 10 litros de agua por da. 2. Difusin de agua a travs del SGLT-1 junto con el Na+ y glucosa (Transporte activo secundario): Investigaciones recientes han determinado que el SGLT-1 se comporta como un transportador de agua, movilizando unas 260 molculas de agua por cada ciclo de transporte de 2 iones Na+ y cada molcula de glucosa, lo cual representa unos 5 litros de agua/da, por lo que, igual que en el caso anterior, no explica la movilidad de 10 litros de agua/da. 3. Difusin de agua a travs de otros co-transportadores de nutrientes (Transporte activo secundario): Otros co-transportadores como los transportadores para aminocidos y pptidos, as como el co-transportador de Na+/yoduro y el K+/Cl- pueden, al igual que el SGLT-1 pueden transportar de 30 50 molculas de agua por ciclo. 4. Transporte de agua a travs de las Acuaporinas (AQP): Se han descrito protenas pequeas de unos 45 kDa que contienen 6 -hlices trasmembrana que se encargan de servir de poros para el transporte especfico de agua y que recibieron el nombre de Acuaporinas. Estas protenas son capaces de transportar las molculas de agua a una velocidad 100 veces mayor que cualquier cotransportador de solutos.

SGLT 1 y 2 SGLT-2 (SLC5A2) El gen de este co-transportador se aisl de libreras de tejido renal humano en el cromosoma 16 p11.2 que se expresa fundamentalmente en la corteza renal y en mucho menor grado en el leo. Este transportador es una protena integral de membrana de 672 aminocidos con una estructura secundaria similar al resto de los miembros de esta familia y que se encuentra en las clulas epiteliales del tbulo contorneado proximal, de all, que la funcin principal de este cotransportador es la reabsorcin de Na+, glucosa y agua a nivel renal bajo los mismos principios del SGLT-1. Sin embargo, el descubrimiento y la caracterizacin de la acuaporina 2 en el tbulo contorneado proximal y las acuaporinas 2 y 6 en los tbulos colectores obligarn en un futuro prximo a la revisin de los procesos de transporte de solutos y agua a travs del epitelio tubular renal. SGLT-3 (SLC5A4 SAAT1) El gen de este Co-transportador se ubica en el cromosoma 22q12.2-q12.3 y se aisl por primera vez de libreras de riones de cerdo y posteriormente en riones humanos, ubicndose solo a 0,10 mb corriente abajo del gen del Glut-1 con una distribucin de exones e intrones similar, por lo que se cree que se origin de una duplicacin de ste ltimo. Este gen codifica una protena de 659 aminocidos que se ha detectado en msculo esqueltico, sistema nervioso central y en neuronas de los plexos nerviosos sub-mucosos y mioentricos a nivel de la placa motora. Este transportador tiene baja afinidad por la glucosa (50mM) as como una muy baja capacidad de transporte para la misma. Evidencia reciente indica que se comporta como glucosensor en la membrana plasmtica de las neuronas colinrgicas y del tejido muscular liso y estriado, regulando de una forma an desconocida la actividad muscular. SGLT-4 (SLC5A9), SGLT-5 (SLC5A10) y SGLT-6 (SLC5A11)

El ARNm del SGLT-4 se encuentra fundamentalmente en el intestino y rin y su transcipto posee actividad transportadora de glucosa con un Km de 2,6 mM. La manosa tiene una potente actividad inhibidora del transporte de glucosa, por lo que se cree que es capaz de transportar casi todos los monosacridos presentes en la dieta a travs del epitelio intestinal o del epitelio tubular renal. El ARNm del SGLT-5 se encuentra fundamentalmente en el intestino delgado y rin, an no se cuenta con datos sobre el Km y sustratos a transportar. El gen del transportador SGLT-6 se encuentra en el cromosoma humano 16p12-p11, el cual est dividido en 16 exones generando una proteina de 675 aminocidos con 14 dominios transmembrana, compartiendo gran homologa con el SGLT-1. De forma interesante, la regin del genoma donde se encuentra este transportador se relaciona con el gen responsable del sndrome de discinesia y convulsiones infantiles as como el sndrome de convulsin infantil familiar benigna. Transportadores de difusin facilitada para Hexosas (GLUTS) Si se considera cualquier Glut dentro del contexto de una gran familia de protenas puede notarse de forma inmediata que todos poseen caractersticas comunes que en trminos bioqumicos se denominan "firma molecular de los transportadores de glucosa" y que no es ms que un conjunto de secuencias primarias aminoacdicas extremadamente conservadas que determinan estructuras secundarias y terciarias (dominios o motifs) que son responsables de las caractersticas funcionales de la protena: especificidad por uno o ms carbohidratos, afinidad por el sustrato, distribucin tisular, ubicacin celular, regulacin de su actividad por hormonas, etc.

Funcin del GLUT GLUT 1 (SLC2A1): Un Glut de alta afinidad presente en tejidos que utilizan a la glucosa como combustible principal El Glut-1 es una protena altamente hidrofbica ya que el 60% de sus residuos de aminocidos son hidrofbicos, lo cual es consistente con el hecho de ser una protena trasmembrana que cuenta con la organizacin secundaria de todos los Gluts: Doce alfa-hlices trasmembrana con asas extra e intracelulares que unen

dichas alfa-hlices cuyos grupos amino y carboxiloterminal se encuentran orientados hacia el citosol. Es importante sealar que los aminocidos ms conservados entre los diferentes Gluts del humano se encuentran en las 12 alfahlices y las mayores divergencias se han encontrado en el asa intracelular que conecta las alfa hlices 6 y 7 as como en los dominios amino y carboxilo terminal. El Glut-1 parece ser el transportador de glucosa ms ampliamente distribuido en el ser humano. Este se expresa en numerosos tejidos fetales y adultos como los eritrocitos, clulas endoteliales, clulas nerviosas, placenta, glbulos blancos, clulas de la retina, rin (mesangio), tejido adiposo, etc. GLUT2 (SLC2A2): Un Glut con funcin glucosensora El Glut-2 es un transportador de glucosa de baja afinidad (Km = 1520 mM) que se expresa en el hgado humano adulto, rin, clulas beta de los islotes de Langerhans y en la membrana basolateral de las clulas epiteliales del intestino delgado. Su gen se ubica en el cromosoma 3q26.1-26.3 y posee una extensin de 186,9 MB. El Glut-2 acta como un regulador que solo permite la entrada de glucosa cuando est lo suficiente elevada en plasma como para requerir la liberacin de una cantidad significativamente importante de insulina. Otro caso interesante es la intervencin del Glut-2 en el metabolismo heptico de la glucosa. Despus de las comidas, el hgado es capaz de incorporar la glucosa proveniente de los alimentos gracias al Glut-2 para ser convertida rpidamente en glucgeno. De forma inversa, durante el perodo post-pandrial tardo (perodo comprendido de 6 a 8 horas despus de las comidas) el glucgeno sufre degradacin generando molculas de glucosa que salen de la clula heptica a la sangre, manteniendo as los niveles de glucosa plasmtica dentro de lmites normales. De esta forma, es fcil notar que el Glut-2 es un transportador de tipo bidireccional que puede transportar glucosa desde la sangre al tejido o desde el tejido hacia la sangre, hecho particularmente cierto a nivel heptico y renal funcionando como sensor de la concentracin plasmtica de glucosa y permitiendo su intercambio entre la sangre y el hepatocito dependiendo de la condicin alimentaria predominante en el momento. Recientemente se ha descubierto que el Glut-2 tiene tambin la habilidad de transportar fructosa. GLUT 3 (SLC2A3): El Glut de ms alta afinidad por la glucosa El Glut-3 es un transportador de glucosa de alta afinidad (Km = 1-2 mM) que fue caracterizado primariamente en cerebro. Bajos niveles de Glut-3 se han detectado en miocardio fetal y adulto, placenta, hgado y msculo. La presencia de este transportador co-agregado con el Glut-1 en tejido nervioso habla a favor de que este transportador tenga funciones de mantenimiento del nivel basal de glucosa en neuronas y placenta. Recientemente se ha comprobado su expresin en las clulas de trofoectodermo de embriones de ratn. El bloqueo de la expresin de este Glut conlleva a la muerte por apoptosis del embrin comprobando la importancia de este transportador en el desarrollo embrionario.

GLUT 4(SLC2A4): Un Glut con gran movilidad El Glut-4 es un transportador de alta afinidad para la glucosa (Km = 5 mM) que se expresa fundamentalmente en tejido muscular estriado, tejido muscular cardaco y adipocito. Su gen se ubica en el cromosoma 17p13 y tiene una extensin de 8,4 MB. Este transportador no se expresa en tejidos embrionarios (ni pre ni postimplantacin) y es nico en el sentido de la regulacin de su localizacin en el citosol o en la membrana por la insulina. En condiciones basales, la vasta mayora de las molculas de Glut-4 se encuentran localizadas dentro de vesculas en el citosol que forman dos tipos de compartimientos bien definidos, ya que un grupo de estas vesculas responden a la seal de la insulina y otro grupo responde fundamentalmente al estmulo que representa la actividad fsica. Este comportamiento representa un mecanismo muy fino de regulacin del metabolismo de la glucosa que solo permite la entrada de glucosa al tejido muscular cuando es lo suficientemente elevada como para estimular la secrecin de insulina y que en ltima instancia favorecer la entrada del excedente de glucosa al interior muscular. GLUT 5 (SLC2A5): Un Glut especfico para la Fructosa El Glut-5 es un transportador especfico para fructosa (Km = 10-13 mM) que se expresa fundamentalmente en la clulas del ribete en cepillo del intestino delgado donde media el paso de la fructosa desde el lumen a la clula epitelial intestinal. Bajos niveles de este transportador tambin se encuentran en eritrocitos, rin, espermatozoides, msculo esqueltico y tejido adiposo de humanos y ratas (34). Su expresin en el msculo esqueltico humano se relaciona a su capacidad de utilizar la fructosa para la gluclisis y la sntesis de glucgeno de forma independiente de la incorporacin por medio del Glut-1 y el Glut-4. Este transportador no posee uno de los dominios de reconocimiento de la glucosa, el dominio QLS, en la alfa hlice N 7. GLUT 6 (SLC2A6): Redefiniendo la clasificacin La protena con mayor similaridad con el Glut 6 es el transportador Glut 8 (44,8% de homologa). El Glut 6 y el Glut 8 se encuentran en una rama separada de la Clase III de la familia de los Gluts y exhiben marcadas diferencias con los Gluts 1 al 5. De hecho, 2 residuos de Arginina estn presentes en posicin 7 y 8 en el Glut 9, una regin que se asocia con la especificidad del transportador por su sustrato. De manera interesante, los transportadores renales de aniones poseen estas Argininas en la misma posicin del Glut 6, por lo que se ha especulado que esta protena es un co-transportador anin/glucosa. Los parientes mas cercanos son el Glut 1 (28,5% de homologa), el transportador de inositol de levaduras (26,4% de homologa) y el transportador de Arabinosa y Xilosa de E. colli (28,4 y 25,7 % de homologa respectivamente). GLUT 7 (SLC2A7): Una historia plagada de errores Desde hace tiempo se sabe que la fraccin microsomal de hgados de rata y humanos debe existir algn tipo de transportador para Hexosas con un alto Km que debera permitir que la glucosa generada de la actividad enzimtica de la Glucosa-6-fosfatasa en el retculo endoplsmico liso pueda alcanzar el citosol. De

esta manera, un grupo de investigadores de la Universidad de Dundee, Escocia, se dieron a la tarea de analizar posibles secuencias gnicas capaces de codificar dicho transportador, logrndose finalmente el aislamiento de un nuevo cDNA en hgado de rata que mostraba gran similaridad con las secuencias de los Gluts1-6, pero hacindose notar que dicha homologa era mayor para el Glut 2. Para este momento se decidi que este cDNA corresponda al elusivo transportador Glut 7. GLUT 8 (SLC2A8): La carrera por descubrir nuevos Gluts se ha iniciado Recientemente se ha desarrollado un nuevo abordaje para la identificacin de nuevos Gluts mediante la utilizacin de regiones extremadamente conservadas de los genes que sirven como plantillas que pueden ser comparadas con regiones de todo el genoma humano e intentar localizar regiones que tengan secuencias parecidas a estas regiones conservadas. Este abordaje llev a la identificacin y caracterizacin del Glut 8 y el Glut 9 (actualmente reclasificado como Glut 6). Mediante anlisis de Northern Blot el transcripto del gen del Glut 8 de 2,4 Kb se ha encontrado de manera predominante en testculos, blastocisto y cerebro (cerebelo e hipocampo) y en mucha menor cantidad en el bazo, prstata, intestino delgado, corazn, cerebro y msculo esqueltico. GLUT 9 (SLC2A9): El verdadero Glut 9 Segn el alineamiento mltiple de la secuencia de aminocidos deducida del ADNc el Glut 9 es un transportador perteneciente a la Clase II con una homologa de un 55 % con el Glut 5, con el que comparte la prdida del aminocido Triptfano en la hlice 10 (el cual se conserva en los transportadores de la Clase I). Otra caracterstica particular de este transportador es la presencia de un asa amino-terminal larga de unos 55 aminocidos con un motif formado por dos Leucinas. El gen que codifica el Glut 9 se encuentra ubicado en el cromosoma 4p15.3 y se expresa fuertemente en el rin y el hgado, con bajos niveles en intestino delgado, placenta, pulmn y leucocitos. GLUT 10 (SLC2A10): Una pareja para el Glut-2? La localizacin del gen y sus propiedades funcionales sugieren que el Glut 10 puede llevar a cabo funciones metablicas de gran importancia y ser un elemento clave en el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2. Mediante la tcnica de Northern blotting se ha determinado la distribucin tisular del Glut-10. Este transportador se encuentra en mayor concentracin en el hgado (adulto y fetal) y el pncreas, msculo cardaco, pulmn, cerebro (adulto y fetal), msculo esqueltico, placenta y rin. GLUT 11 (SLC2A11): Otro transportador de fructosa? Este es otro nuevo miembro de la Familia SLC2A aislado en el ao 2001 por Sasaki y cols. Se ha determinado que el Glut 5 es el pariente ms cercano de este transportador con el que comparte un 41,7% de homologa. El gen del Glut 11

humano consta de 12 exones de 29 Kb de extensin que se localiza en el cromosoma 22 (22q11.2, y 20 MB de extensin). La transfeccin de clulas COS-7 con cADN del Glut 11 ha demostrado aumentar la capacidad de transporte de glucosa de estas clulas, sin embargo, un dato de inters, es que a diferencia del Glut 4 la actividad del transporte de glucosa del Glut 11 es inhibida en gran medida por la fructosa, lo que lleva a pensar que este es un transportador para fructosa con baja afinidad para la glucosa. GLUT 12 (SLC-2A12): El elusivo hermano menor del Glut-4? Estudios recientes de inmunofluorescencia han sugerido que en ausencia de insulina el Glut 12 se localiza en la regin perinuclear de las clulas MCF-7. El inmunobloting ha puesto en evidencia la expresin del Glut 12 en msculo esqueltico, tejido adiposo e intestino delgado. Este hecho ha planteado la hiptesis que este transportador representa el elusivo segundo sistema de transporte sensible a la insulina que se encuentra en clulas musculares, ya que su ARNm se ha encontrado en msculo as como en prstata. GLUT 13 (SLC-2A13): Un transportador de mioinositol dentro de la clasificacin de los Gluts? El Glut-13 transportador de H+/Inositol codifica una protena transportadora de membrana de 629 aminocidos con una analoga del 35 % con el Glut 6 y que se expresa fuertemente en clulas de la gla y en algunas neuronas con la capacidad de transportar mioinositol y glucosa cuando se encuentra a una alta concentracin. El inositol y sus derivados fosforilados (Fosfoinositsidos) juegan funcin importante como osmolitos y como segundos mensajeros en la regulacin de la exo y endocitosis de vesculas. La expresin de este transportador en ovocitos de Xenopus laevis ha demostrado que la actividad de transporte es casi exclusiva para el mioinositol y algunos de sus ismeros con una Km de 100 mM y su expresin preferencial en el S.N.C hace pensar que su principal papel est en la regulacin de estos metabolitos a nivel cerebral. GLUT 14 (SLC-2A14): La frontera se hace cada da ms lejana En el ao 2002 Wu y cols. del instituto Burnham en La Jolla, California, U.S.A identificaron lo que representa el ltimo miembro de transportadores de esta familia ubicado en el cromosoma 12p13.3 (con 17.1 MB de extensin), y unas 10 MB corriente arriba del gen del Glut 3 con el cual comparte un importante parecido. Hasta ahora se haba credo que el Glut 14 era un Pseudogen (igual que el Glut 6 en sus principios) resultado de la duplicacin del gen del Glut 3. El gen del Glut 14 posee dos formas: una corta que consiste en 10 exones y produce un transcripto de 497 aminocidos que es similar al Glut 3 en un 94,5%. La segunda forma, llamada forma larga codifica una proteina de 520 aminocidos que difiere de la anterior en el extremo amino-terminal. Ambas forman poseen como todos los Gluts 12 -hlices transmembrana y los dominios relacionados con el transporte de glucosa. Sin embargo, en contraste con el Glut 3 este transportador se expresa fundamentalmente en los testculos donde su ARNm se encuentra en una concentracin 4 veces mayor que el Glut 3.

CONCLUSIONES El ingreso de la glucosa a las clulas se realiza mediante dos tipos de protenas acarreadoras: los transportadores de glucosa asociados a sodio (SGLT) y los sistemas facilitadores del transporte de glucosa (GLUT). Los transportadores de la glucosa SGLT y GLUT participan en el control hormonal del metabolismo al ser mediadores de la entrada, utilizacin y almacenamiento de la glucosa. Permiten un transporte de la glucosa altamente regulado al expresarse de manera diferencial en los tejidos y al depender de estmulos humorales diversos para regular su funcin. Actualmente se han caracterizado con detalle varios aspectos de estos transportadores, como la distribucin de su expresin en los tejidos, su especificidad al sustrato, su cintica, y en el caso de algunos, su papel fisiolgico. Sin embargo, an falta por conocer diversos aspectos, como por ejemplo, los mecanismos mediante los cuales se regula su sntesis, el mecanismo de incorporacin a las vesculas intracelulares, los mecanismos de translocacin, internalizacin, degradacin, etc. El conocimiento detallado de estos sistemas de transporte y el de su regulacin en el futuro, nos permitirn disear estrategias teraputicas ms eficientes en el caso de su disfuncin. El estmulo elctrico aumenta el glut4. La fase temprana post-ejercicio: es independiente de la insulina (aumenta el RNAm del glut4 y su sntesis) La suplementacin con carbohidratos durante y postejercicio aumenta los niveles de glucgeno muscular (aunque disminuye el RNAm del glut4). Cuando el glucgeno muscular es muy alto, su sntesis no aumenta postejercicio aunque aumente el Glut4 y la hexoquinasa, posiblemente por aumento de la sensibilidad a la insulina. BIBLIOGRAFIA Alberts, B et al. (2002). Molecular Biology of the Cell. 4th edition.GarlandPublishing. Brock, T. (1997) Biology of the Microorganisms. 8th edition. Prentice Hall. N.Y. De Robertis, E.; Hib, J.; (2001). Fundamentos de Biologa Celular y Molecular. 3 Edicin. El Ateneo. Bs.As. Harper,H. (1995). Manual de Bioqumica. Ediciones El Manual Moderno. Karp, G. (1998). Biologa Celular y Molecular. Ed. Mc Graw HillInteramericana. Mxico. Lehninger, A; Nelson, D; (1995). Principios de Bioqumica. 2 Edicin. Ed. Omega. Barcelona. Lodish, H.; (2001). Biologa Molecular de la Clula. 4 Edicin. Ed. Panamericana. Bs.As. Maynard Smith, J; Szathmary, E. (2001). Ocho Hitos de la Evolucin. Tusquets. Barcelona. Stryer, L. (2002), Biochemestry. 5th Ed. WH Freeman . NY

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