Colesterol

5(6)-Colesten-3-ol

Estructura 3D del colesterol; en rojo, el grupo hidroxilopolar

Sntesis del colesterol

El colesterol es un esterol (lpido) que se encuentra en los tejidos corporales y en el plasma sanguneo de los vertebrados. Se presenta en altas concentraciones en elhgado, mdula espinal, pncreas y cerebro. El nombre de colesterol procede del griego , kole (bilis) y , stereos (slido), por haberse identificado por primera vez en los clculos de la vescula biliar por Michel Eugne Chevreul quien le dio el nombre de colesterina, trmino que solamente se conserv en el alemn (Cholesterin). Abundan en las grasas de origen animal.

Estructura qumica
La frmula qumica del colesterol se representa de dos formas: C27H46O / C27H45OH. Es un lpido esteroide, molcula de ciclopentanoperhidrofenantreno (o esterano), constituida por cuatro carboxiclos condensados o fundidos, denominados A, B, C y D, que presentan varias sustituciones:

1. 2. 3.
4.

Dos radicales metilo en las posiciones C-10 y C-13. Una cadena aliftica ramificada de 8 carbonos en la posicin C-17. Un grupo hidroxilo en la posicin C-3. Una insaturacin entre los carbonos C-5 y C-6.

En la molcula de colesterol se puede distinguir una cabeza polar constituida por elgrupo hidroxilo y una cola o porcin apolar formada por el carbociclo de ncleos condensados y los sustituyentes alifticos. As, el colesterol es una molcula tan hidrfoba que la solubilidad de colesterol libre en agua es de 10-8 M y, al igual que los otros lpidos, es bastante soluble en disolventes apolares como el cloroformo(CHCl3).

Metabolismo del colesterol

Biosntesis de colesterol
La biosntesis del colesterol tiene lugar en el retculo endoplasmtico liso de virtualmente todas las clulas de los animales vertebrados. Mediante estudios de marcaje isotpico, D. Rittenberg y K. Bloch demostraron que todos los tomos decarbono del colesterol proceden, en ltima instancia, del acetato, en forma de acetil coenzima A. Se requirieron aproximadamente otros 30 aos de investigacin para describir las lneas generales de la biosntesis del colesterol, desconocindose, sin embargo, muchos detalles enzimticos y mecansticos a la fecha. Los pasos principales de la sntesis de colesterol son:

Descripcin

Reaccin

Sustrato inicial

Enzima

Producto final

Condensacin de dos molculas deacetil CoA

2 Acetil CoA

Acetoaceti l CoA tiolasa

Acetoaceti l CoA

Condensacin de una molcula deacetil CoA con una de acetoacetil CoA

acetoacetil CoA yacet il CoA

HMGCoA sintasa

3-hidroxi3metilgluta ril CoA(HM G-CoA)

Reduccin del H MG-CoA por el NADPH

HMGCoA

HMGCoA reductasa

Mevalonat o y CoA

Fosforilacin del mevalonato

Mevalonat o

Mevalonat o quinasa

Mevalonat o 5fosfato

Fosforilacin del mevalonato 5fosfato

Mevalonat o 5-fosfato

Fosfomev alonato quinasa

5pirofosfo mevalonat o

Fosforilacin del 5pirofosfomevalo nato

5pirofosfo mevalonat o

Pirofosfo mevalonat o descarbox ilasa

3fosfomeva lonato 5pirofosfat o

Descarboxilaci ndel 3fosfomevalonato 5-pirofosfato

3fosfomeva lonato 5pirofosfat o

Pirofosfo mevalonat o descarbox ilasa

3isopentil pirofosfat o

Isomerizacin de lisopentil pirofosfato

Isopentil pirofosfat o

Isopentil pirofosfat o isomerasa

3,3dimetilalil pirofosfat o

Condensacin de 3,3-dimetilalil pirofosfato (5C) eisopentil pirofosfato(5C)

3,3dimetilalil pirofosfat o eisopenti l pirofosfat o

Geranil transferas a

Geranil pirofosfat o(10C)

Condensacin de geranil pirofosfato(10C) e isopentil pirofosfato (5C)

Geranil pirofosfat o eisopenti l pirofosfat o

Geranil transferas a

Farnesil pirofosfat o(15C)

Condensacin de dos molculas defarnesil pirofosfato(15C)

2 Farnesil pirofosfat o

Ecualeno sintasa

Escualeno (30 C)

Reduccin deles cualeno por elNADPH, que gana un oxgeno que proviene del oxgeno molecular (O2)

Escualeno

Escualeno epoxidasa

Escualeno 2,3epxido

Ciclacin delesc ualeno 2,3epoxido

Escualeno 2,3epxido

Lanosterol ciclasa

Lanosterol

19 reacciones consecutivas, no aclaradas totalmente que implican otros tantos enzimas, en que se transforma ellanosterol en colesterol, a travs de diversos intermediarios, entre los que destacan elzimosterol y el 7deshidrocolester ol

Lanosterol

Colesterol

Resumidamente, estas reacciones pueden agruparse de la siguiente manera:1 2

1. 2. 3. 4. 5.

Tres molculas de acetil-CoA se combinan entre s formando mevalonato, el cual

es fosforilado a 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato. El 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato es descarboxilado y desfosforilado a 3-isopentil

pirofosfato. Ensamblaje sucesivo de seis molculas de isopentil pirofosfato para

originar escualeno, va geranil pirofosfato y farnesil pirofosfato. Ciclacin del escualeno a lanosterol. El lanosterol se convierte en colesterol despus de numerosas reacciones

sucesivas, enzimticamente catalizadas, que implican la eliminacin de tres grupos metilo (CH3), el desplazamiento de un doble enlace y reduccin del doble enlace de la cadena lateral.

Degradacin del colesterol

En el ser humano no puede metabolizar la estructura del colesterol hasta CO2 y H2O. El ncleo intacto de esterol se elimina del cuerpo convirtindose en cidos y sales biliares las cuales son secretadas en la bilis hacia el intestino para desecharse por heces fecales. Parte de colesterol intacto es secretado en la bilis hacia el intestino el cual es convertido por las bacterias en esteroides neutros como coprostanol ycolestanol.[cita requerida] En ciertas bacterias si se produce la degradacin total del colesterol y sus derivados, sin embargo la ruta metablica es an desconocida

Regulacin del colesterol

La produccin de colesterol es regulada directamente por la concentracin del colesterol presente en el retculo endoplsmico de las clulas, habiendo una relacin indirecta con los niveles plasmticos de colesterol presente en las lipoprotenas de baja densidad (LDL por su acrnimo ingls). Una alta ingesta de colesterol en los alimentos conduce a una disminucin neta de la produccin endgena y viceversa. El principal mecanismo regulador de la homeostasis de colesterol celular aparentemente reside en un complejo sistema molecular centrado en las protenas SREBPs (Sterol Regulatory Element Binding Proteins 1 y 2: protenas que se unen a elementos reguladores de esteroles). En presencia de una concentracin crtica de colesterol en la membrana del retculo endoplsmico, las SREBPs establecen complejos con otras dos importantes protenas reguladoras: SCAP (SREBP-cleavage activating protein: protena activadora a travs del clivaje de SREBP) eInsig (insulin induced gene) 1 y 2. Cuando disminuye la concentracin del colesterol en el retculo endoplsmico, las Insigs se disocian del complejo SREBP-SCAP, permitiendo que el complejo migre al aparato de Golgi, donde SREBP es escindido secuencialmente por S1P yS2P (site 1 and 2 proteases: proteasas del sitio 1 y 2 respectivamente). El SREBP escindido migra al ncleo celular donde acta comofactor de transcripcin unindose al SRE (Sterol Regulatory Element: elemento regulador de esteroles) de una serie de genes relevantes en la homeostasis celular y corporal de esteroles, regulando su transcripcin. Entre los genes regulados por el sistema Insig-SCAP-SREBP destacan los del receptor de lipoprotenas de baja densidad (LDLR) y la hidroxi-metil-glutaril CoA-reductasa (HMG-CoA-reductasa), la enzima limitante en la va biosinttica del colesterol. El siguiente diagrama muestra de forma grfica los conceptos anteriores:

Tras dilucidar los mecanismos celulares de captacin endoctica de colesterol lipoproteico, trabajo por el cual fueron galardonados con elPremio Nobel en Fisiologa o Medicina en el ao 1985, Michael S. Brown y Joseph L. Goldstein han participado directamente en el descubrimiento y caracterizacin de la va de los SREBPs de regulacin del colesterol corporal. Estos avances han sido la base del mejor entendimiento de la fisiopatologa de diversas enfermedades humanas, fundamentalmente la enfermedad vascular aterosclertica, principal causa de muerte en el mundo occidental a travs del infarto agudo al miocardio y los accidentes cerebrovasculares y el fundamento de la farmacologa de las drogas hipocolesteromiantes ms potentes: las estatinas.

Funciones del colesterol

El colesterol es imprescindible para la vida animal por sus numerosas funciones:

1.

Estructural: el colesterol es un componente muy importante de las membranas

plasmticas de los animales (en general, no existe en los vegetales). Aunque el colesterol se encuentra en pequea cantidad en las membranas celulares, en la membrana citoplasmtica lo hallamos en una proporcin molar 1:1 con relacin a los fosfolpidos, regulando sus propiedades fsico-qumicas, en particular la fluidez. Sin embargo, el colesterol se encuentra en muy baja proporcin o est prcticamente ausente en las membranas subcelulares.

2. 3. 4. 5. 6.

Precursor de la vitamina D: esencial en el metabolismo del calcio. Precursor de las hormonas sexuales: progesterona, estrgenos y testosterona. Precursor de las hormonas corticoesteroidales: cortisol y aldosterona. Precursor de las sales biliares: esenciales en la absorcin de algunos nutrientes

lipdicos y va principal para la excrecin de colesterol corporal. Precursor de las balsas de lpidos.

Transporte del colesterol e hipercolesterolemia

Artculo principal: Lipoprotenas

La concentracin actualmente aceptada como normal de colesterol en el plasma sanguneo (colesterolemia) de individuos sanos es de 150 a 200 mg/dL. Sin embargo, debe tenerse presente que la concentracin total de colesterol plasmtico tiene un valor predictivo muy limitado respecto del riesgo cardiovascular global (ver ms abajo). Cuando esta concentracin aumenta se habla de hipercolesterolemia. Dado que el colesterol es insoluble en agua, el colesterol plasmtico slo existe en la forma de complejos macromoleculares llamadoslipoprotenas, principalmente LDL y VLDL, que tienen la capacidad de fijar y transportar grandes cantidades de colesterol. La mayor parte de dicho colesterol se encuentra en forma de steres de colesterol, en los que algn cido graso, especialmente el cido linoleico (un cido graso de la serie omega-6), esterifica al grupo hidroxilo del colesterol. Actualmente se reconoce ampliamente el papel causal del colesterol presente en las lipoprotenas de baja densidad (LDL) en la patogenia de la arteriosclerosis. De esta manera, la existencia sostenida de niveles elevados de colesterol LDL (popularmente conocido como "colesterol malo") por encima de los valores recomendados, incrementa el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares (principalmente infarto de miocardioagudo) hasta diez aos despus de su determinacin, tal como lo demostr el estudio de Framingham iniciado en 1948. De manera interesante, el colesterol presente en las lipoprotenas de alta densidad (HDL) ejercera un rol protector del sistema cardiovascular, que por ello se conoce como "colesterol bueno". As, el colesterol tiene un impacto dual y complejo sobre la fisiopatologa de la arteriosclerosis, por lo que la

estimacin del riesgo cardiovascular basado slo en los niveles totales de colesterol plasmtico es claramente insuficiente. Sin embargo, y considerando lo anterior, se ha definido clnicamente que los niveles de colesterol plasmtico total (la suma del colesterol presente en todas las clases de lipoprotenas) recomendados por la Sociedad Norteamericana de Cardiologa (AHA) son:

Colesterolemia por debajo de 200 mg/dL (miligramos por decilitros): es la

concentracin deseable para la poblacin general, pues por lo general correlaciona con un bajo riesgo de enfermedad cardiovascular.

Colesterolemia entre 200 y 239 mg/dL: existe un riesgo intermedio en la poblacin

general, pero es elevado en personas con otrosfactores de riesgo como la diabetes mellitus.

Colesterolemia mayor de 240 mg/dL: puede determinar un alto riesgo cardiovascular y se

recomienda iniciar un cambio en el estilo de vida, sobre todo en lo concerniente a la dieta y al ejercicio fsico. En sentido estricto, el nivel deseable de colesterol LDL debe definirse clnicamente para cada sujeto en funcin de su riesgo cardiovascular individual, el cual est determinado por la presencia de diversos factores de riesgo, entre los que destacan:

Edad y sexo. Antecedentes familiares. Tabaquismo. Presencia de hipertensin arterial. Nivel de colesterol HDL.

En personas con riesgo cardiovascular alto, es decir, aquellas con una probabilidad de ms de un 20% de sufrir un evento cardiovascular mayor o letal en un periodo de 10 aos, tales como pacientes diabticos o que previamente hayan tenido uno de estos eventos, la recomendacin actual es mantener un nivel de colesterol LDL menor a 100 mg/dL. Incluso en los pacientes que se catalogan de muy alto riesgo se recomienda un colesterol LDL igual o menor a 70 mg/dL. En Espaa la mxima concentracin recomendada de colesterol en sangre es ms elevada que la aceptada internacionalmente y basada en la evidencia cientfica, como lo indica la Sociedad Espaola de Arteriosclerosis, quiz debido a que el riesgo cardiovascular global en Espaa es ms bajo:[cita requerida]

Colesterol por debajo de 200 mg/dL: bajo riesgo. Colesterol entre 200 y 300 mg/dL: riesgo intermedio. Colesterol mayor de 300 mg/dL: alto riesgo.