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La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva de etiologa desconocida, siendo la causa ms frecuente de demencia y una de las principales causas de mortalidad en el paciente adulto. Se trata de uno de los trastornos ms incapacitantes que afecta a los ancianos y constituye una verdadera tragedia para la familia de quin padece esta devastadora enfermedad. La EA se caracteriza clnicamente por dficit progresivo de las funciones cognitivas, tales como la memoria y el aprendizaje, de comienzo y curso graduales, en ausencia de otras causas que expliquen este dficit. El diagnstico definitivo se establece por los hallazgos anatomopatolgicos caracterizados por prdida neuronal, placas seniles, haces neurofibrilares y angiopata amiloide (9).

Factores de riesgo
Los estudios epidemiolgicos han contribuido notablemente para identificar tanto los factores de riesgo como los potenciales factores protectores en la EA. El conocimiento de estos factores es de vital importancia para planificar el enfoque teraputico de la EA. A continuacin haremos una breve descripcin de estos factores. Los factores genticos han sido descritos ampliamente (11,14). Antecedentes de EA en un familiar de primer grado aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad en aproximadamente cuatro veces. En un pequeo porcentaje de familias, la EA es hereditaria con una caracterstica autosmica dominante (menos del 5%). Los estudios de

Reproducido de: Carpio A. Alternativas teraputicas de la Enfermedad de Alzheimer. Revista Ecuatoriana de Neurologa. 2000;9:36-43.

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relacin gentica han demostrado que las mutaciones de los genes en los cromosomas 21, 14 y 1 estn asociadas con la herencia de la enfermedad. Asimismo, las personas con EA son ms propensas a tener un alelo de apoliproteina (apoE-e) que las personas con otras formas de demencia, o individuos no afectados. El alelo apoE-e 4 incrementa el riesgo de desarrollar EA y est asociado con una edad de comienzo ms temprana, aunque estudios recientes hallaron escasa evidencia de una relacin entre el genotipo de la apoE-e 4 y EA, llegndose a la conclusin que la identificacin del genotipo de la apoE-e 4 es de valor limitado en el diagnstico (11). La edad es otro importante factor de riesgo para la EA. La prevalencia e incidencia se duplican aproximadamente cada 5 aos a partir de los 60 aos de edad; de esta manera, la enfermedad aumenta abruptamente del 1.5% en el grupo etario de 65 a 69 aos a ms del 20% en mayores de 85 aos de edad (9). El trauma de crneo (con o sin prdida de la conciencia) ha sido consistentemente descrito como un potente factor de riesgo (22). La demencia pugilstica, por ejemplo, ha sido descrita en boxeadores con traumas craneales frecuentes. Otros factores de riesgo que han sido descritos en varios estudios son: hipotiroidismo, edad materna por encima de los 40 aos, tamao de crneo pequeo, coeficiente intelectual bajo, depresin de inicio tardo (36).

Factores protectores
Como se dijo anteriormente, el genotipo ApoE-4 incrementa el riesgo de EA (11); por el contrario, el genotipo ApoE-2 est relacionado con una disminucin del riesgo para la EA. Los pacientes portadores del alelo ApoE-2 presentan tambin un inicio tardo de la enfermedad. El mecanismo es desconocido, pero probablemente se debe a que la ApoE-2 protege la formacin de haces neurofibrilares intraneuronales y que tiene una actividad antioxidante neuroprotectora. Algunos estudios han mostrado que el uso de frmacos anti-inflamatorios no esteroidales (AINES) est asociado con una disminucin del riesgo de padecer la EA (40). El efecto de los AINES poda estar involucrado en el proceso de inflamacin que ocurre en las placas neurticas. Se ha descrito tambin que la terapia suplementaria de estrgenos (TSE) en mujeres menopusicas disminuye el riesgo de la EA (41). Los estrgenos ejercen una variedad de acciones potencialmente tiles en la EA: efecto neuroprotector, funcin neurotrfica e incremento del flujo sanguneo cerebral. Algunos estudios han demostrado tambin que un nivel de educacin superior es un factor protector, que est relacionado con retraso en el comienzo de la enfermedad.

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Fisiopatologa y bioqumica
Los tratamientos actuales y los que estn en investigacin, se basan en el conocimiento de los procesos patolgicos que motivan el desarrollo de la demencia en general y de la

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EA en particular, por lo que resulta indispensable hacer una breve descripcin de estos procesos (figura 15.1). La cascada patolgica de EA incluye el depsito de la protena -amiloide en el espacio extracelular de las placas corticales (37,44), la formacin de haces neurofibrilares compuestos por protenas anormalmente fosforiladas (protena tau), la degeneracin de las sinapsis y la pronunciada prdida de neuronas corticales y subcorticales, especialmente en el hipocampo, reas de asociacin de la corteza y el ncleo basal de Meynert (31,38). Estos cambios patolgicos estn asociados con cambios inflamatorios (1), formacin de radicales libres y dficit del factor de crecimiento neuronal (FCN) (43). Se ha descrito tambin que la deficiencia de estrgenos est relacionada con prdida de ramificaciones dendrticas y axonales, lo que puede contribuir a la progresin de la enfermedad (5,6). A nivel bioqumico, se ha demostrado reduccin de niveles de algunos neurotransmisores, fundamentalmente la acetilcolina (Ach), as como tambin dficit de la noradrenalina y serotonina, y en menor extensin, de los niveles de glutamato, dopamina y la sustancia P (13,28,30).

figura 15.1 Cascada patognica de la Enfermedad de Alzheimer

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Hiptesis colinrgica. Hay una reduccin del 30-95% en las neuronas colinrgicas en las personas con EA, en particular en la corteza y en el hipocampo (11). Las vas colinrgicas centrales juegan un papel importante en la funcin cognitiva y la memoria. Los mecanismos colinrgicos tambin pueden estar involucrados en la regulacin del procesamiento de las protenas precursoras amiloides (PPA) (42). La hipoactivacin de los receptores colinrgicos estimula la fosforilacin de la PPA y el procesamiento de PPA anormal, lo cual genera la formacin de protena -amiloide. Los frmacos que modifican la funcin colinrgica por lo tanto podran modificar la progresin de la enfermedad, adems de mejorar la funcin cognitiva. La Tabla 15.1 resume las caractersticas que apoyan la hiptesis colinrgica. En el cerebro normal, la ACh liberada por las neuronas presinpticas atraviesa la sinapsis para activar los receptores de la neurona postsinptica (figura 15.2). La ACh es rpidamente hidrolizada e inactivada por la enzima sinptica acetilcolinesterasa (AChE). En la EA, la degeneracin de las neuronas colinrgicas significa que los niveles de ACh liberada son escasos. Esto lleva a una subestimulacin de las clulas postsinpticas. Impidiendo la hidrlisis de la ACh, los inhibidores de la AChE pueden maximizar los efectos postsinpticos de la Ach liberada por las neuronas colinrgicas remanentes. El tratamiento farmacolgico busca aprovechar el uso de drogas colinrgicas para aumentar la funcin colinrgica del cerebro. Los precursores colinrgicos fracasaron en gran medida, y el uso de agonistas nicotnicos y muscarnicos ha tenido resultados ambiguos, con efectos adversos cardacos frecuentes. Hasta la fecha, segn la bibliografa disponible, los frmacos inhibidores de la AChE son los que al parecer han tenido mejores resultados en el tratamiento sintomtico de la EA (14).

Instrumentos de evaluacin en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

A fin de establecer la eficacia del tratamiento de la EA, es primordial definir los parmetros de evaluacin de la terapia en estudio. El Mini-Examen del Estado Mental (MMSE, siglas en ingls) es la prueba ms difundida para el diagnstico de demencia en general y para evaluar la declinacin cognitiva. El MMSE evala orientacin, atencin, concentracin, memoria, lenguaje y praxia, generando un puntaje que va de 0 a 30. Su administracin ocupa slo cinco a diez minutos, sin embargo, su rasgo ms vulnerable tiene que ver con la influencia del nivel educacional, especialmente en pases subdesarrollados. Sin embargo es importante destacar que el MMSE, al igual que el resto de pruebas neuropsicolgicas, no puede reemplazar una evaluacin clnica completa para lograr el diagnstico final en cualquier paciente (15). Otro de los instrumentos neuropsicolgicos ms utilizados es la prueba denominada Escala de Evaluacin para la Enfermedad de Alzheimer (Alzheimers Disease Assesment Scale) (33). Esta escala, conocida internacionalmente con las siglas ADAS, fue diseada para evaluar memoria, orientacin, lenguaje y praxis con una escala de 70 puntos. Los puntajes ms altos representan mayor deterioro. En estudios longitudinales de pacientes con EA se ha

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demostrado que la calificacin del ADAS se incrementa 7 a 10 puntos cada ao; una mejora de aproximadamente 4 puntos (esto es, una disminucin de 4 puntos en la escala) se considera como una referencia estndar para determinar que un frmaco tiene eficacia clnicamente significativa. El ADAS-Cognitivo (ADAS-cog) est compuesta por las subescalas cognitiva y de memoria, e incluye la evaluacin de la memoria episdica verbal (aprendizaje, evocacin libre y reconocimiento); del lenguaje (nominacin de objetos y de los dedos, comprensin de rdenes, expresin), de la orientacin tmporo-espacial, de las praxias ideatorias y de la habilidad visuo-constructiva. Estas funciones cognitivas son las ms sensibles al deterioro durante el desarrollo de la enfermedad, y las ms evaluadas en la mayora de los protocolos de EA. El ADAS no fue diseado como un elemento nico en el diagnstico de las demencias, sino como un instrumento til para el estudio de los sntomas caractersticos de la EA y es un indicador sensible para el seguimiento de la progresin de la enfermedad. Debido a esto, la escala ha sido ampliamente utilizada para valorar la eficacia de nuevos frmacos en la evolucin de la EA, en comparacin con el placebo.

Tambin se utilizan escalas para evaluar la evolucin clnica del proceso (Clinician Intaerviewed Based Impression of Change -CIBIC-), esta escala se realiza entrevistando al paciente y al cuidador por separado, se califica de 1 a 7, donde 1, 2 3 refleja mejora, un puntaje de 4 refleja que no hay cambios y 5, 6 7 refleja que hay empeoramiento. La severidad de la demencia se cuantifica mediante una escala (Global Deterioration Scale -GDS-) utilizada para clasificar

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por estados la severidad de la enfermedad en una escala de 1 a 7, en donde 1 es normal y 7 es una demencia muy severa. La calidad de vida se mide mediante una escala (Progressive Deterioration Scale -PDS-), que es aplicada por los cuidadores del paciente (14,35).

Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer

No existe un tratamiento causal para la EA; tericamente, la principal aproximacin dirigida al manejo de la EA debera ser la intervencin sobre los factores de riesgo modificables que mencionamos anteriormente, tales como el trauma de crneo, el nivel de educacin, exposicin a toxinas, etc. Sin embargo, queda mucho por investigar en el futuro en esta rea del conocimiento, por ejemplo, no es posible por obvias razones intervenir sobre los factores de riesgo no modificables, tales como los factores genticos. Al no disponer de un tratamiento causal, la investigacin farmacolgica ha dirigido sus esfuerzos a buscar una sustancia que mejore los sntomas de la EA (28). Adicionalmente, se hallan en fase de ejecucin algunos proyectos de investigacin que buscan retardar el inicio o demorar la progresin de la enfermedad, mediante intervenciones en los diferentes pasos de la cascada patognica mencionada brevemente lneas arriba (figura 15.1).

Tratamiento sintomtico
Los potenciales objetivos del tratamiento farmacolgico estn dirigidos a mejorar los sntomas conductuales y afectivos, y por supuesto a mejorar la funcin cognitiva. En esta presentacin nos referiremos exclusivamente al tratamiento farmacolgico sintomtico de la funcin cognitiva.

Agentes colinrgicos
Las investigaciones farmacolgicas que se han realizado incluyen el uso de precursores de la acetilcolina, liberadores de la acetilcolina, inhibidores de la acetilcolinesterasa, estimulacin colinrgica con agentes muscarnicos y estimulacin colinrgica presinptica con agonistas nicotnicos (31). En la figura 15.2 se esquematiza una sinapsis colinrgica en el sistema nervioso central, en la que se enfatizan los puntos en los que una intervencin farmacolgica tendra efecto teraputico sintomtico. A nivel presinptico, se han realizado ensayos para aumentar la sntesis de AC utilizando precursores de la acetilcolina como la colina, lecitina y acetyl-l-carnitina (16,30). Estos estudios no han mostrado eficacia, debido fundamentalmente a su pobre penetracin de la barrera hemato-enceflica, por lo que el uso de estos frmacos ha sido prcticamente abandonado. A nivel presinptico sustancias liberadoras de la AC tales como la linopiridina y la 4-Aminopiridina, han tenido un uso muy limitado con resultados poco satisfactorios. Un agente liberador presinptico de mayor

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accin, la bespiridina est actualmente siendo estudiado en ensayos clnicos (14). Los receptores nicotnicos y muscarnicos postsinpticos estn extensamente distribuidos en el SNC en regiones involucradas con la cognicin. Sustancias experimentales que actualmente estn en investigacin incluyen varios frmacos agonistas de los receptores muscarnicos M1 postsinpticos y antagonistas a los receptores M2 presinpticos (9). Algunos estudios epidemiolgicos han sugerido una asociacin entre el riesgo de desarrollar EA y el uso de la nicotina, dichos estudios han mostrado una asociacin negativa significativa entre el tabaquismo y la EA (11). Sin embargo, los estudios realizados han mostrado resultados contradictorios. Agonistas colinrgicos muscarnicos. Estudios experimentales han sugerido que los agonistas muscarnicos pueden disminuir la secrecin de protena -amiloide y otros estudios han sugerido que estos agonistas pueden incrementar la sntesis de los factores de crecimiento neuronal. La Xanomelina es un agonista M1 relativamente selectivo que estaba en fase II de experimentacin. Un ensayo clnico en 346 pacientes con EA de leve a moderada demostr una mejora significativa en la escala ADAS-cog pero un porcentaje relativamente alto de pacientes discontinuaron el estudio debido a los efectos colinrgicos colaterales y sncope (14).

Figura 15.2 Sinapsis colinrgica

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Los estudios de investigacin mejor desarrollados y con mejores resultados, han sido aquellos dirigidos a inhibir la produccin de acetilcolinesterasa. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (IC) ms estudiados son la tacrina, el donepezil y la rivastigmina. Otros inhibidores de la AChE como el metrifonato y la fisostigmina estn siendo actualmente investigados. La tacrina fue el primer inhibidor de la AChE utilizado para el tratamiento de la EA. La tacrina se une no selectivamente a la acetilcolinesterasa y a la butirilcolinesterasa (17,18). Un ensayo clnico multicntrico controlado de tacrina vs. placebo (13) mostr un cambio promedio en el ADAS-cog de 4.1 puntos en el 27% de pacientes que terminaron el tratamiento con una dosis de 160 mg/da; sin embargo, el mismo estudio sometido al anlisis estadstico intencin de tratamiento mostr un resultado de 2.2 puntos. y hubieron efectos colaterales significativos de hepatotoxicidad y efectos colaterales colinrgicos perifricos (anorexia, dispepsia, nusea, diarrea y vmito). El requerimiento de usar dosis muy altas de tacrina, sumado al hecho de que esta droga tiene una vida media corta que obligaba a prescribirse cuatro dosis diarias, condujo a la necesidad de desarrollar nuevos IC, denominados de segunda generacin, que inhiban ms selectivamente la AC, que tengan mnimos efectos colinrgicos perifricos y con una vida media ms larga. El donepezil es la segunda droga que ha sido utilizada para el tratamiento de la EA. Se une a la AC con mucha ms selectividad, tiene una vida media larga de 70 horas, lo que permite nicamente una sola dosificacin diaria. Dos ensayos clnicos controlados multicntricos mostraron efectos benficos significativos, aunque modestos del donepezil vs. el placebo. El efecto del tratamiento medido por el ADAS-cog al final del perodo de tratamiento de 24 semanas, fue de 3.1 puntos. El porcentaje de pacientes que completaron todo el perodo de tratamiento fue de 80% en el grupo placebo, 85% en el grupo que recibieron donepezil a dosis de 5 mg/da y 68% en el grupo que recibieron 10 mg/da. No hubieron efectos de hepatotoxicidad y los efectos colaterales colinrgicos se presentaron solamente en el grupo que recibi mayor dosis del medicamento. La rivastigmina es otro inhibidor de la AChE de segunda generacin que ha completado recientemente la fase III de ensayos clnicos (3,32). Esta droga ha demostrado que tiene selectividad por un subtipo de AC conocido como G1 que est presente en altas concentraciones en el cerebro. Su vida media es breve, de 2 horas, aunque su accin inhibidora sobre la acetilcolinesterasa es prolongada, continuando aproximadamente 10 horas despus de que el frmaco haya sido eliminado del plasma. Tras la administracin oral, se absorbe rpidamente a nivel digestivo y cruza sin dificultad la barrera hematoenceflica. No es hepatotxica ni se conocen interacciones importantes, dado que la rivastigmina no se metaboliza en el hgado y que su unin a protenas plasmticas es mnima. A fin de evitar al mnimo los efectos colinrgicos, su administracin debe iniciarse a dosis bajas 3 mg/da y aumentarla progresivamente hasta llegar a 12 mg/da. La rivastigmina ha sido estudiada en ensayos clnicos multicntricos, doble-ciegos, controlados con placebo, en Europa y Estados Unidos (14,32). Actualmente se estn realizando estudios de la Fase IV, en el resto de pases del mundo, incluyendo varios

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pases de Latinoamrica. Los estudios en fase III se llevaron a cabo dentro del programa ADENA (3,32). Este programa incluye 4 estudios multicntricos doble ciego que fueron llevados a cabo en 3.300 pacientes con EA en fase leve a moderada. Los resultados de estos estudios en el grupo de pacientes que recibieron una dosis de 6 a 12 mg/da, mostraron un mayor efecto del tratamiento, en el rango de 4.9 puntos en la escala ADAS-cog al final de las 26 semanas de tratamiento. En este estudio el 70% de los pacientes que recibieron la dosis ms alta terminaron el estudio vs. el 80% de los pacientes del grupo placebo. El mejor resultado del efecto del tratamiento en estos ensayos clnicos puede ser atribuido a la mejor tolerancia del uso de dosis altas. El metrifonato ha sido utilizado recientemente en estudios fase II (25). Es una prodroga con una vida media corta que produce inhibicin de larga duracin de la AC en el sistema nervioso central (4). Esta droga ha sido administrada una dosis diaria en los ensayos clnicos, y el anlisis de intencin de tratamiento en un estudio reciente de 26 semanas de duracin muestra un efecto de tratamiento de 2,8 puntos en la escala ADAS-cog (10). Al parecer hubo una buena tolerabilidad para el medicamento, puesto que el 79% de los pacientes terminaron todo el perodo del tratamiento. En suma, las cuatro drogas AC mencionadas mejoran los sntomas cognitivos en algunos pacientes con EA. La tacrina produce una modesta mejora de la funcin cognitiva a dosis elevadas, pero el nmero de pacientes que toleran esta dosis es muy limitado debido al frecuente desarrollo de hepatotoxicidad y efectos colaterales colinrgicos. El donepezil provee un modesto beneficio del nivel cognitivo en algunos pacientes con la ventaja de no provocar hepatotoxicidad y baja incidencia de efectos colinrgicos colaterales. La rivastigmina a la mxima dosis tolerada tiene una mejor respuesta de las funciones cognitivas, tampoco tiene efectos hepatotxicos, aunque presenta un modesto incremento en los efectos colaterales colinrgicos. El metrifonato al parecer mejora la funcin cognitiva y tiene una buena tolerabilidad, pero requiere ser confirmado estos resultados con estudios multicntricos ms extensos.

Nootrpicos
Se engloba en este grupo de frmacos a todos los agentes potencialmente capaces de mejorar las funciones cognitivas y tener efecto mximo en condiciones de disfuncin neurometablica (hipoxia, trauma). Los nootrpicos supuestamente incrementan la actividad neuronal por un mecanismo an desconocido, pero que se cree es debido a la estimulacin del recambio de fosfolpidos, a la sntesis proteica y a una potenciacin de la neurotransmisin colinrgica (14). A pesar de que estas drogas mejoran la capacidad cerebral para mantener la estabilidad electrofisiolgica inducida por hipoxia en estudios experimentales, no han mostrado eficacia farmacolgica en el perfil cognitivo en humanos. El pirazetam ha mostrado cierta eficacia en pacientes con deterioro leve, especialmente cuando se lo asocia a precursores de acetilcolina; sin embargo, estos estudios no han sido confirmados por ensayos clnicos multicntricos.

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Bloqueadores de los canales de Calcio

La disfuncin del calcio juega un rol preponderante en la fisiopatologa de los fenmenos degenerativos. La disfuncin de los receptores N-metil-D-Aspartato (NMDA) afecta directamente la entrada de calcio y se activa un mecanismo de neurotoxicidad (9,11). El calcio es a su vez controlado por la mitocondria, y en la EA existe un desacople de la fosforilacin oxidativa a nivel mitocondrial. La nimodipina es una dihidropiridina con gran selectividad de accin a nivel del sistema nervioso central. Los mecanismos intraneuronales relacionados con la memoria y el aprendizaje estn regulados por enzimas calcio dependientes. Los iones calcio son de alta toxicidad cuando se acumulan intraneuronalmente. A su vez el aumento de calcio intraneuronal puede gatillar el sistema de activacin de los receptores NMDA. Los niveles sricos bajos de calcio han sido postulados como fenmeno etiopatognico de la EA, ya que favorecen el desarrollo de neurotbulos y filamentos, que desencadenaran la degeneracin neurofibrilar. Clnicamente esta droga parecera favorecer la memoria y el aprendizaje en pacientes vasculares o mejorar el perfil cognitivo y conductual de pacientes con deterioro cognitivo.. Estudios en marcha debern confirmar estos resultados.

Terapia Neuroendcrina
Una variedad de anormalidades neuroendcrinas incluyendo aquellas del eje hipotlamo-pituitario, tales como la ACTH, TRH, ADH y estrgenos han sido descritas. La hormona liberadora de tiroxina parece potenciar el sistema colinrgico; lamentablemente, ensayos clnicos con esta hormona en EA han tenido resultados negativos (14). La vasopresina que ha sido efectiva en mejorar el aprendizaje en modelos experimentales animales, tampoco ha demostrado ser eficaz en la EA. Se ha reportado que la inhibicin de endorfinas est asociada con estimulacin de la liberacin de acetilcolina. Consecuentemente, tanto la naloxona como la naltrexona han sido investigadas como terapia sintomtica para la EA. Estos estudios requieren confirmacin mediante ensayos clnicos controlados en el futuro.

Drogas modificadoras de la enfermedad

Debido a que las drogas colinrgicas tratan predominantemente la funcin cognitiva de la EA, se estn desarrollando investigaciones dirigidas a encontrar el medicamento que retarde el comienzo de la enfermedad o que detenga la progresin de la enfermedad ya establecida. Estas potenciales drogas deberan actuar mediante mecanismos que sean biolgicamente plausibles, tengan efectos que sean consistentes a lo largo de los estudios epidemiolgicos y clnicos y deberan mostrar evidencia del efecto dosis-respuesta. Varios medicamentos han sido considerados como potenciales candidatos y la mayora de ellos

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han fallado en cumplir uno o ms de estos criterios (14). Recientemente, se han estudiado tres medicamentos con posibles efectos clnicos benficos: los inhibidores de los radicales libres, los estrgenos y los AINES.

Anti-oxidantes
Las radicales libres son productos del proceso metablico, especialmente del metabolismo oxidativo, y son altamente reactivos con las protenas y lpidos (39). Estos pueden rpidamente daar el tejido y las membranas celulares y por lo tanto contribuir a la muerte y degeneracin neuronal. Se ha planteado la hiptesis de que los antioxidantes podran prevenir el dao citotxico causado por la formacin de radicales libres y que esto podra ser neuroprotector, interrumpiendo potencialmente la cascada patognica y retrasando la progresin de la EA. En un reciente ensayo clnico multicntrico de dos aos de duracin, en 341 pacientes con EA de moderada a severa se compar dos compuestos antioxidantes, el -tocoferol (vitamina E) y la selegilina, administradas por separado o en combinacin, vs. placebo (34). Este estudio utiliz un parmetro de evaluacin (end point) mixto, definido por deterioro funcional severo, internamiento en asilo y / o muerte. La seligilina, la vitamina E o ambas, al parecer retardaron la progresin final de este parmetro en un 25%. Desafortunadamente la magnitud del efecto de este tratamiento es cuestionable debido a que fue necesario realizar un ajuste estadstico para igualar a los grupos, que no fueron inicialmente equiparables en la escala basal del MMSE.

Estrgenos
La terapia suplementaria de estrgenos (TSE) puede retardar o prevenir el comienzo de la EA y puede tambin mejorar el dficit cognitivo y potencialmente retardar la progresin de la enfermedad en pacientes afectados. Experimentos pre-clnicos han sugerido que los estrgenos pueden ser tiles en el tratamiento de la EA mediante una mejora del transporte de la glucosa en el hipocampo, (7,27), aumento de la recaptacin de colina e incremento del flujo sanguneo cerebral (5). Los estrgenos pueden tambin reducir la lesin neuronal mediante el decremento de la cantidad de protena -amiloide (29). Estudios epidemiolgicos poblacionales han sugerido que la TSE pos-menopusica tiene efectos en retardar el comienzo de la EA.. Uno de estos estudios realizados en 1194 mujeres de la comunidad de Manhathan encontraron que el riesgo relativo para la EA se redujo en un 60% en aquellas que haban usado TSE, comparada con las que nunca haban recibido estrgenos (41). La edad de comienzo en mujeres que presentaron demencia fue significativamente menor en aquellas que no usaron estrgenos comparadas con las que haban usado previamente esta droga. En la actualidad se dispone de pocos estudios que han investigado el efecto del estrgeno en la funcin cognitiva de la EA, cuyos resultados

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no son definitivos debido al pequeo nmero de pacientes utilizados en estos estudios, lo que limita su poder estadstico.

Drogas anti-inflamatorias
Las drogas AINES podran retardar el comienzo o enlentecer la progresin de la EA (23). Hay varios procesos inflamatorios que pueden contribuir a la destruccin neuronal que ocurre en la EA. Datos epidemiolgicos han sugerido consistentemente que las drogas AINES disminuyen la incidencia de EA (23). Un estudio prospectivo poblacional realizado en 1686 pacientes, con seguimiento desde 1980 hasta 1985, el Baltimore Longitudinal Study of Aging, en el que se analiz si es que el riesgo de presentar EA se reduca en los pacientes que usaban acetaminofen, aspirina y otras AINES (40), mostr que el uso de AINES estaba asociado con una reduccin del riesgo de EA y la disminucin del riesgo se relacionaba adems con una mayor duracin del uso de AINES. Pruebas definitivas del potencial beneficio de los anti-inflamatorios requieren de ensayos clnicos prospectivos multicntricos, que actualmente estn en marcha.

Otras alternativas teraputicas

Ensayos clnicos del tratamiento para la EA con el factor de crecimiento neuronal (FCN) han sido limitados debido a su dificultad para atravesar la barrera hemato-enceflica. Las investigaciones estn dirigidas a buscar agentes que puedan ser administrados oralmente, atraviesen la barrera hemato-enceflica, y estimulen ya sea los receptores de FCN o acten indirectamente mediante estimulacin de otras clulas en el sistema nervioso central para producir FCN. La propentofilina, un derivado de la xantina, que estimula la sntesis y liberacin del FCN, ha sido tambin utilizada en ensayos clnicos que reportan una modesta mejora en la escala cognitiva del ADAS pero no as en la escala CIBIC. Finalmente, el uso de drogas que modifiquen selectivamente el metabolismo de la APP en el SNC para disminuir los niveles de protena -amiloide o para prevenir su depsito en las placas amiloides puede ser ms efectivo como agente teraputico. De igual forma, el desarrollo de drogas que prevengan la fosforilacin anormal de la protena tau y la formacin de haces neurofibrilares podra tener un potencial impacto teraputico. Se han realizado estudios para evaluar el ginkgo biloba, la acetyl carnitina, y el idebenone, con resultados parciales que no permiten elaborar recomendaciones teraputicas.

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Conclusiones
En la actualidad, los inhibidores de la AChE pueden proporcionar beneficios sintomticos en pacientes con EA de leve a moderada. Informacin en procesamiento

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sugiere que los inhibidores de los radicales libres, los estrgenos y las drogas AINES pueden retardar el comienzo o enlentecer la progresin de la enfermedad, sin embargo no existe informacin definitiva en este sentido. En un futuro cercano la terapia combinada de inhibidores de la AChE ms una de estas drogas podran atacar los mecanismos patognicos subyacentes y permitir una terapia ms efectiva contra esta enfermedad devastadora. En el futuro las nuevas estrategias teraputicas seran las siguientes: * Control de la expresin gentica de aquellos genes potencialmente involucrados en la induccin fenotpica de la EA o modificacin funcional del genotpo de la EA. En la actualidad se investiga la posibilidad de la terapia gnica en la EA. * Estrategias antiapoptosis para regular en un nivel gentico procesos que aceleren la muerte celular. * Regulacin farmacolgica que procesa APP para evitar el dismetabolismo del APP y el depsito de protena -amiloide * Potenciacin de la supervivencia neuronal con factores neurotrficos. * Abordaje multifactorial teraputico, combinando drogas con impacto de accin a distintos niveles y que pueden compensar varias alteraciones fisiopatolgicas.

Referencias
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