Usos teraputicos da toxina botulnica tipo A Therapeutics uses of botulinum toxin A

Cludia Simone Maturana Fisioterapeuta. Professora auxiliar de Fisioterapia Aplicada Pediatria na Universidade Norte do Paran (Unopar) - Londrina - PR. Edson Amaral Camargo Professor adjunto de Farmacologia e Teraputica do Departamento de Cincias Fisiolgicas Endereo para correspondncia: Cludia Simone Maturana - Rua Espirito Santo, 787 Ed. Manchester, apto. 201 CEP 86010-450 - Centro - Londrina - PR. Copyright Moreira Jr. Editora. Todos os direitos reservados. Unitermos: toxina botulnica, espasticidade, paralisia cerebral, torcicolo. Unterms: botulinum toxin, spasticity, cerebral palsy, torticollis.

Sumrio O botulismo resulta quando os esporos do Clostridium botulinum germinam, colonizam os intestinos onde produzem a toxina botulnica, a qual aps absoro causa paralisia muscular flcida. O Clostridium botulinum uma bactria anaerbica que produz sete cadeias imunologicamente distintas de neurotoxina, denominadas A a G. Esta ativa e potencialmente letal toxina atua bloqueando a liberao sinptica de acetilcolina dos terminais nervosos colinrgicos. A toxina exerce seus principais efeitos na juno neuromuscular, resultando na perda irreversvel da placa motora terminal. Sumary Botulism results when Clostridium botulinum spores germinate, colonize the gut, and there produce botulinal toxin, which after absorption causes flaccid muscle paralysis. Clostridium botulinum is an anaerobic bacterium that produces seven immunologically distinct strains of neurotoxin (A-G). This potent and potentially lethal toxin blocks the synaptic release of acetylcholine from cholinergic nerve terminals. The toxin exerts its main effect at the neuromuscular junction, resulting in irreversible loss of motor endplates. The muscle is paralysed until nerve sprouting establishes new junctions. Botulinum toxin type A (BTA) is currently licensed for use in the treatment of blepharospasm, hemifacial spasm, and spasmodic torticollis. However, BTA is more widely used clinically in adults, particularly in the management of focal dystonias and acquired spasticity. BTA has also been increasingly used in children with cerebral palsy. The cerebral palsies are very different from focal dystonias, particularly in their involvement of a large number of muscle groups. Hypertonus is often not the main problem, and botulinum toxin could exacerbate the loss of motor control and weakness that often occur unless the problem of motor control is focal hypertonus. However, there are a number of unanswered questions: appropriate dosages and safety aspects still require clarification. Further works are needed to clarify the best responders to BTA injections, both in terms of muscle groups and the specific subsets within the motor disorders of cerebral palsy. In the long term it remains unproved whether the current strategy of using BTA in this way is clinically and economically effective.

Numerao de pginas na revista impressa: 766 773 Introduo Nunca antes uma substncia mudou to drasticamente seu papel na sociedade como aconteceu com a toxina botulnica. J no final do sculo XIX se reconhecia que esta era responsvel por botulismo (derivada do latim, botulus = salsicha), afeco resultado do consumo de alimentos estocados inapropriadamente, caracterizada por paralisia flcida da musculatura estriada esqueltica, alm de sinais de disfuno de sinapses colinrgicas autonmicas (alterao da motricidade pupilar e outros). Em 1895, depois de consumir presunto cru salgado, 34 membros do Clube de Msica de Elezelles, Blgica, contraram uma paralisia que ocasionou a morte de trs pessoas desse grupo. Posteriormente, Emile Pierre Marie van Ermengem isolou o microrganismo causador desta patologia, que veio a ser chamado de Clostridium botulinum. Os estafilococos gram-positivo tipo Clostridium botulinum crescem em alimentos conservados em condies de anaerobiose (enlatados, empacotados a vcuo etc. impropriamente esterilizados) e podem causar intoxicao. Estes microrganismos produzem uma das toxinas (peso molecular 70.000) mais poderosas que se conhece, cujo mecanismo de ao consiste em inibir a liberao da acetilcolina (Ach) por exocitose, atravs da membrana prjuncional. absorvida no trato gastrointestinal, atingindo os nervos motores pela corrente sangnea e nas sinapses e junes neuromusculares, onde produzem diplopia, disfagia, paralisia respiratria e outras paralisias motoras(1). Um pequeno nmero de molculas desta toxina se liga irreversivelmente aos seus locais de ao, provocando um bloqueio irreversvel de todas as sinapses colinrgicas. A morte sobrevem em conseqncia da parada respiratria. Tentativas para purificao da neurotoxina foram iniciadas em 1920, por Herman Sommer (Hopper Foundation, Universidade da Califrnia, Estados Unidos), mas o resultado foi um precipitado muito grosseiro, semelhante lama. Em 1946, a TBA foi purificada pela primeira vez na forma cristalizada por Edward J. Schantz (Camp Detric, Maryland, Estados Unidos). Este trabalho histrico foi precursor para as experincias atuais. Na dcada de 1950, Vernon Brooks sugeriu a possvel aplicao teraputica dessa toxina no tratamento de msculos hiperfuncionais e, no final da dcada de 1960, a busca de Alan B. Scott (Smith Kettlewell Eye Research Institute de San Francisco, Estados Unidos), por uma forma de tratar o estrabismo provocado pela paralisia muscular, colocou-o em contato com Schantz e sua toxina. Assim, iniciava-se a era TBA. Desse modo, em 1978, Scott deu incio a experimentos com seres humanos. Em novembro de 1979, Schantz preparou um lote de toxina botulnica cristalina, que continua sendo a fonte da que comercializada e administrada atualmente. Aps a publicao desse clssico artigo de 1980, o uso teraputico da TBA surgiu em diversos campos da Medicina(2). A TBA contra-indicada durante a gravidez e amamentao. A TBA no deve ser dada juntamente com outras drogas que possam interferir com a transmisso neuromuscular, tais como antibiticos aminoglicosdeos(3). A TBA contm albumina humana e no deve ser usada em pacientes com reconhecida sensibilidade albumina(4). Mecanismo de ao da transmisso neuromuscular Para que exista a transmisso neuromuscular fundamental a liberao de Ach da terminao motora. A Ach se difunde atravs da fenda sinptica para o

receptor colinrgico localizado na placa motora terminal. Quando o receptor e a Ach se combinam, d-se a permeabilidade da membrana pr-sinptica ao sdio e tambm ao potssio. A entrada de sdio na fibra muscular acarreta reduo do potencial da placa motora (despolarizao), dando origem ao que se denomina de potencial de placa motora (PPM). A magnitude do PPM se relaciona diretamente quantidade de Ach liberada. Se o potencial pequeno no se estabelece permeabilidade e, deste modo, o potencial da membrana retorna ao normal sem a propagao dos impulsos. No entanto, se o PPM for maior, ultrapassando o potencial limiar, dar-se- a despolarizao da membrana com propagao do impulso para toda a fibra muscular e, deste modo, tem-se a contrao muscular. A Ach removida da regio da placa motora atravs da difuso e destruio enzimtica pela acetilcolinesterase, produzindo colina e radical acetato. Anatomicamente, os receptores ps-sinpticos esto localizados na poro mais elevada da fenda juncional. Mecanismo de ao dos bloqueadores neuromusculares Os sinais neuronais so transmitidos, de uma clula para outra, em locais de contato especializados conhecidos como sinapses. O mecanismo de transmisso indireto. As clulas so eletricamente isoladas umas das outras, a clula pr-sinptica sendo separada da clula ps-sinptica por uma estreita fenda sinptica. Uma mudana no potencial eltrico da clula pr-sinptica a faz liberar uma pequena molcula sinalizadora conhecida como neurotransmissor, o qual estocado em vesculas sinpticas envolvidas por membrana e liberado por exocitose. Os receptores de Ach foram muito pesquisados, mostrou-se que so encontrados densamente agrupados na regio da juno neuromuscular da membrana plasmtica da clula muscular (cerca de 20 mil receptores/mm2) e que existem relativamente poucos em qualquer outro lugar da mesma membrana. O receptor de Ach do msculo-esqueltico composto de cinco polipeptdeos transmembrnicos, dois de um tipo e trs outros diferentes entre si, codificados por quatro genes distintos. Os quatro genes so notavelmente semelhantes em suas seqncias - o que implica que eles evoluram de um nico gene ancestral. Cada um dos dois polipeptdeos idnticos do pentmero tm um stio onde se liga a Ach. Quando duas molculas de Ach se ligam ao complexo pentamrico, elas induzem uma mudana conformacional que abre o canal. O canal permanece aberto por cerca de um milissegundo e, ento, fecha-se. O canal permite a passagem de ons positivos de dimetro menor que 0,65 nm. A abertura dos canais dos receptores de Ach leva a um grande influxo de Na+ (velocidade mxima de aproximadamente 30 mil ons por canal a cada milissegundo). Esse influxo causa a despolarizao da membrana que sinaliza o msculo para contrair. A toxina botulnica tipo A (TBA) um potente bloqueador neuromuscular que inibe a liberao da Ach na juno neuromuscular. apresentada em frascoampola contendo 100 U de toxina em p na forma liofilizada. No momento da aplicao se faz a diluio em soluo salina 0,9% estril sem conservante. Sob a forma liofilizada deve ser armazenada em congelador. Uma unidade de TBA equivalente quantidade de toxina necessria para ocasionar a morte de 50% de um grupo de 18-20 ratos Swiss-Webster; na base de estudos em macacos, a dose letal 50% (DL50) para um adulto humano foi estimada em 5.000 U(5). Farmacologia As toxinas botulnicas so produzidas pela bactria anaerbia esporulada

Clostridium botulinum. Oito serotipos distintos de toxina botulnica foram isolados. Sete serotipos (neurotoxinas) foram purificados e classificados de A a G. A toxina do tipo A reconhecida como a mais potente. Os serotipos B e F tambm esto sendo estudados e explorados para fins teraputicos. Todas as toxinas botulnicas so termolbeis e podem ser inativadas por ebulio(6). A TBA uma mistura de 880 K Dalton de protenas no txicas e a neurotoxina toxina botulnica. A neurotoxina toxina botulnica consiste em duas subunidades: uma cadeia pesada de 100 K Dalton e uma cadeia leve de 50 K Dalton. A seguir, os complexos resultantes se dimerizam para formar o composto. Esse dmero inibe a liberao das vesculas de Ach dos neurnios pr-sinpticos nas terminaes nervosas colinrgicas sem destru-las, produzindo um msculo funcionalmente denervado. O incio dos sintomas, caracterizado por enfraquecimento do msculo estriado, comea tipicamente dois a trs dias aps a aplicao local de uma soluo diluda. A DL50 para uma pessoa de 70 kg estimada entre 2500 e 3000 unidades (aproximadamente 40 U/kg). Em 1994, a Academia Americana de Neurologia estabeleceu as normas para utilizao de TBA no tratamento de doenas neurolgicas, enfatizando os prrequisitos bsicos e os princpios do tratamento. No Brasil, a liberao deste medicamento, para pagamento pelo SUS, ocorreu em 08/09/1995, quando o Dirio Oficial da Unio (DOU) publicou a portaria no 102 da Secretaria de Assistncia Sade. As primeiras publicaes a respeito da TBA relatavam seu uso na correo do estrabismo(7,8). Posteriormente, foi usada no tratamento do blefaroespasmo, espasmo hemifacial, torcicolo espasmdico, cibra do escrivo e outras distonias focais(9,10). Mecanismo de ao da toxina botulnica tipo A Se subdivide em cinco fases: ligao, internalizao, bloqueio, rebrotamento e reestabelecimento. Ligao: ocorre em trs etapas. Na primeira etapa a toxina se liga ao terminal da placa motora. H evidncias que sugerem que a regio responsvel pela ligao da molcula do tipo A est localizada em sua cadeia pesada (terminal C). A cadeia pesada seletiva para os terminais nervosos colinrgicos. Internalizao: a toxina internalizada (terminal N da cadeia pesada) via endocitose mediada por receptor, um processo no qual a membrana plasmtica da clula nervosa invagina ao redor do complexo toxina-receptor, formando uma vescula que contm a toxina dentro do terminal nervoso. Aps ter sido internalizada dentro do endossoma, a cadeia leve da molcula de toxina, que a responsvel pelo bloqueio da liberao de Ach, liberada para o citoplasma do terminal nervoso. Bloqueio: uma vez dentro da clula nervosa, a TBA bloqueia a liberao da Ach atravs da clivagem enzimtica da protena especfica responsvel pela translocao da vescula intacta de Ach do citosol para a membrana plasmtica. Ao bloquear a liberao da Ach, o impulso nervoso que leva despolarizao da membrana do msculo e conseqente contrao muscular tambm bloqueado. Este processo produz uma denervao muscular funcional. Rebrotamento: recentemente foi demonstrado que a protena especfica de liberao do neurotransmissor clivada pela TBA a sinaptobrevina (SNAP - 25; protena de peso molecular 25.000, associada ao sinaptossoma), uma protena citoplasmtica associada membrana plasmtica do nervo. Embora a TBA efetivamente interfira na transmisso nervosa colinrgica bloqueando a

liberao de Ach, a toxina no afeta a sntese ou a armazenagem deste neurotransmissor ou a conduo dos sinais eltricos ao longo da fibra nervosa. A evidncia tambm indica que a denervao qumica da juno neuromuscular provocada pela TBA estimula o crescimento de brotamentos axonais laterais. Reestabelecimento: um destes brotamentos nervosos estabelece uma nova juno neuromuscular. O tnus muscular restaurado e os espasmos retornam, sendo necessrio repetir as aplicaes de TBA aproximadamente de trs a seis meses aps a aplicao, dependendo da resposta individual do paciente. Espasticidade A espasticidade pode ser definida com o aumento, velocidade dependente, do tnus muscular; com exacerbao dos reflexos profundos, decorrente de hiperexcitabilidade do reflexo de estiramento, resultante de paralisia cerebral, esclerose mltipla, acidente vascular cerebral (AVC), injrias provenientes de traumatismo craniano e da medula espinhal(11). A espasticidade se associa dentro da sndrome do neurnio motor superior, com presena de fraqueza muscular, hiper-reflexia profunda e presena de reflexos cutneo-musculares patolgicos, como o sinal de Babinski. Aproximadamente 60% a 70% dos pacientes que apresentam espasticidade(12) tm associao com rigidez, convulso e movimentos involuntrios. mais comum em membros superiores do que em membros inferiores e afeta flexores, adutores e rotadores internos mais que seus antagonistas. O grau de espasticidade em cada msculo pode variar, desde menor aumento no tnus muscular at rigidez em flexo ou extenso. Msculos que permanecem espsticos por perodos prolongados desenvolvem contraturas, nas quais o msculo se torna permanentemente encurtado como resultado de fibrose(12). A espasticidade pode ser avaliada atravs de escalas, sendo as mais utilizadas as de Ashworth, Ashworth modificada, espasmos musculares, ndice de Barthel ou por manobras semiolgicas para melhor caracterizao dos grupos musculares espsticos, como: Duncan-Ely; Thomas; Silverskiold. A anlise quantitativa da marcha (laboratrio de marcha) e a utilizao da eletromiografia convencional e dinmica tambm contribuem para melhor avaliao da espasticidade. Dentre os procedimentos teraputicos disponveis se incluem: Tratamento medicamentoso: os frmacos mais utilizados so: bacofleno, benzodiazepnicos (diazepam e clonazepam), dantrolene, clonidina, tizanidina, fenotiaznicos (clorpromazina) e tambm a morfina. Estas medicaes atuam por diferentes mecanismos que resultam em diminuio da excitabilidade dos reflexos espinhais(5,13). Grande parte apresenta limitaes de uso, principalmente pela necessidade freqente de doses elevadas e/ou o desenvolvimento de efeitos colaterais incapacitantes; Tratamento cirrgico: so divididos em neurocirrgicos e ortopdicos. Os tratamentos neurocirrgicos mais comuns so a rizotomia dorsal e, eventualmente, as mielotomias e cordotomias, alm da estimulao da coluna dorsal da medula espinhal. Os procedimentos ortopdicos so a tenotomia, a transferncia e o alongamento de tendes, liberao capsular, neurotomia. A utilizao de procedimentos ortopdicos nos membros superiores mais controversa; Quimiodenervao dos msculos com o uso de aplicaes de fenol: este agente atua como agente neuroltico de duas formas: como anestsico local em nvel de fibras g e provocando axonotmese qumica. A utilizao do fenol, ou eventualmente de lcool(12,13), deve ser reservada para casos de espasticidade que no respondem aos tratamentos conservadores;

 Tratamento fisioteraputico: deve ser o mais precoce possvel, visando a inibio da atividade reflexa patolgica para facilitar o tnus muscular e facilitar o movimento normal. s vezes necessrio o uso de talas ou splints; gessos seriados, para auxiliar que as articulaes se mantenham em posio funcional, prevenindo deformidades e auxiliando a funo. O mtodo fisioteraputico mais utilizado para tratamento da espasticidade o mtodo neuroevolutivo (Bobath); Tratamento com toxina botulnica: encontram-se disponveis duas apresentaes do tipo A. A mais utilizada a Botox (Allergan, Estados Unidos) e a de menor utilizao a Dysport (Porton, Inglaterra). Resultados obtidos com o uso de toxina botulnica A (TBA) na espasticidade Em oito pacientes com espasticidade severa ps-AVC foram administrados TBA. No ocorreram efeitos colaterais locais ou sistmicos. A espasticidade foi substancialmente aliviada e a amplitude de cotovelo (ADM) e punho tambm melhoraram consideravelmente, sendo que este efeito foi mais notvel no flexor digitorum profundus. Mensuraes repetidas na escala de Barthel apresentaram melhora o "status" funcional e aumentou a independncia na higiene e destreza em seis pacientes. A concluso que o mtodo simples, seguro e efetivo(14). Em um outro estudo(15), foram avaliados 70 pacientes com espasticidade severa e membro superior no funcional. Aplicou-se 100-200 U de TBA (Botox, Allergan) em cada paciente. Dos 17 pacientes, 14 conseguiram lavar as mos depois das aplicaes de TBA; 4 de 16 pacientes diminuram a dificuldade para colocar luvas; equilbrio em p e na marcha melhorou em 1 de 4 pacientes; a dor no ombro melhorou em 6 de 9 pacientes; a dor no punho melhorou em 5 de 6 pacientes; as ADMs passiva de ombro, cotovelo e punho melhoraram depois do tratamento. Os benefcios foram notados em duas semanas e permaneceram por 1 a 11 meses. A TBA tambm apresentou melhora significativa em 21 pacientes com seqela de traumatismo craniano e espasticidade severa, apresentando envolvimento da musculatura flexora dos dedos e punho(16). Concluiu-se que a TBA um tratamento efetivo e seguro para reduo da contraturas em pacientes com espasticidade severa em membros superiores. Estimou-se o custo-benefcio de trs estratgias de tratamento para a espasticidade seguida de um AVC: Somente fisioterapia; TBA com fisioterapia; e Bacofleno oral com fisioterapia. A melhora no tratamento de TBA em concomitncia com fisioterapia para o tratamento da espasticidade, medida pela escala de Ashworth, foi trs vezes maior que o tratamento com baclofeno oral e fisioterapia e dez vezes maior que fisioterapia somente(17). A associao de bloqueios perifricos para o tratamento da espasticidade tambm se mostrou eficaz, quando foram estudados seis pacientes com paraparesia espstica familiar atravs de bloqueios com TBA (2 ml para cada 100 U) e fenol (a 6% em soluo aquosa), sempre que necessrios. Os resultados foram significativamente positivos, apresentando melhoras nas avaliaes imediatas aos bloqueios na fase imediata e final, tanto para o escore geral como para a escala de Ashwoth modificada(18). Relatou-se a aplicao de TBA em 39 pacientes (entre 13 e 83 anos),

totalizando 40 membros com espasticidade. A maioria dos pacientes teve melhora objetiva estatisticamente significativa e inclui aumento na ADM passiva e ativa, melhora no uso de rteses, velocidade na deambulao e na escala de Ashworth. A maioria dos pacientes tambm relatou reduo da dor, melhora funcional subjetiva e satisfao com os resultados do tratamento. Os benefcios da TBA parecem ser independentes do local e causa dos danos ou leses cerebrais(19). Paralisia cerebral Uma das primeiras descries sobre paralisia cerebral foi dada por William J. Little, em 1862. Ainda hoje, a paralisia cerebral chamada por alguns profissionais da rea mdica de doena de Little. Ele foi o primeiro a unir idias de nascimento anormal, prematuridade e o desenvolvimento de deformidades(20). Little define paralisia cerebral como uma desordem no progressiva da postura e do movimento causada por dano cerebral no perodo precoce de crescimento cerebral(21). Este perodo de crescimento inclua os dois primeiros anos de vida. A maioria dos pacientes com paralisia cerebral desenvolve problemas no SNC resultante de anoxia cerebral e ictercia secundria a incompatibilidade Rh materno/fetal. Alguns autores consideram que a sobrevivncia de prematuros e neonatos de baixo peso (< 1500 g), apresentando leso cerebral e anoxia(12,15), a causa de novos casos de paralisia cerebral(22). O equilbrio entre impulsos excitatrios e inibitrios nos neurnios a-motores est perturbado; ento os impulsos excitatrios predominam e h hipertonia muscular. Neste tipo de patologia ocorre freqentemente um aumento do tnus muscular em repouso e exacerbao dos reflexos de estiramento. Os sintomas incluem espasticidade, coria, atetose, distonia e ataxia e, em conseqncia disto, os pacientes podem ter desordens nos movimentos concomitantemente(15). Uso da TBA na espasticidade de crianas com paralisia cerebral O primeiro teste clnico da TBA foi realizado nos Estados Unidos, em 1987, no Bowman Gray School of Medicine/Wake Forest University Medical Center em pacientes portadores de paralisia cerebral. Seu uso apresentou um efeito melhor que a aplicao de lcool (etanol a 45%) e fenol, uma vez que a dor foi menor e no requereu anestesia geral ou sedao. Em 1990 a TBA foi usada com sucesso em pacientes internados com paralisia cerebral, bem como em vrios grupos musculares de pacientes deambuladores e no deambuladores, novamente documentando a utilidade da droga(16). Freqentemente h falha no comprimento longitudinal normal dos msculos espsticos de crianas com paralisia cerebral, induzindo a contraturas. Em conseqncia deste fato, demonstrou-se que o aumento no tnus dos msculos normais induz reduo do comprimento muscular anatmico. Assim, a reduo do tnus dos msculos espsticos com TBA ocasionava o aumento do estiramento longitudinal passivo do msculo e, com isso, ocorria a restaurao do comprimento longitudinal normal. Estas falhas no comprimento muscular normal foram posteriormente testadas em ratos espsticos hereditrios em um teste controlado para observar se a TBA previne o desenvolvimento de contraturas musculares. Foram administradas por via intramuscular unilateral 1 a 2 U de TBA dissolvidas em 0,3 ml de salina normal, dentro do msculo gastrocnmio no grupo experimental e igual procedimento com o mesmo volume de salina normal no grupo-controle. Os msculos da panturrilha dos ratos espsticos que receberam TBA cresceram 2%; diferena esta que foi considerada significativamente alta(23). A seguir apresentaremos diversos estudos demonstrando a ao benfica da TBA nos distrbios provenientes da paralisia cerebral.

 Avaliao de 27 crianas com paralisia cerebral, apresentando contraturas dinmicas que interferiam no sentar, higiene e deambulao, sem resposta a outros tratamentos. A reduo na espasticidade se tornou aparente nas 12-72 horas aps as infiltraes; o efeito da TBA durou de trs a seis meses e no houve efeitos colaterais importantes(5).

Em 1994, foram avaliadas e seguidas, por um a dois anos, 26 crianas portadoras de paralisia cerebral(24). Foram administradas nestas crianas entre 50 e 320 unidades de TBA em cada grupo muscular. Os grupos musculares para aplicao foram determinados por avaliao clnica e anlise da marcha, sendo eles: gastrocnmio e sleo; musculatura "hamstring" e tibial posterior. O tnus diminuiu clinicamente nos msculos em que foram administrados a TBA. O incio ocorreu entre um e quatro dias seguidos da aplicao e persistiu por 6 a 16 semanas, retornando gradualmente ao tnus prvio depois de dois meses subseqentes. Os resultados (Quadro 1) mostraram ainda que no foram observados efeitos colaterais sistmicos e ausncia de paresia completa durante o tratamento. Crianas com hemiplegia e diplegia espsticas(25). Os critrios de insero no estudo foram: paraparesia espstica sem contraturas fixas e que fossem tratadas ambulatorialmente. Eles receberam infiltraes de TBA ou placebo, numa dosagem total de 4 mg/kg de peso corporal, diludo em 8 cm3 e dividido dentro de quatro infiltraes de 2 cm3 cada uma. Foi administrado dentro das cabeas medial e lateral do msculo gastrocnmio de cada membro inferior. As crianas usaram mtodos no invasivos de interveno durante o decorrer do estudo, incluindo fisioterapia, rteses e, quando apropriado, medicao. Se no houvessem benefcios teraputicos em 30 dias, as infiltraes seriam repetidas. Os mtodos usados para avaliar os pacientes inicialmente foram a fisioterapia e escalas mdicas de avaliao, bem como as evolues nos intervalos antes e depois das infiltraes nas panturrilhas. Filmagens analisando a marcha dos pacientes tambm foram realizadas nos intervalos. Os resultados foram tabulados e, em trs pacientes que apresentavam marcha eqina, conseguiram converter a articulao do tornozelo para a posio neutra (quando os calcanhares tocam o solo), mas nestes pacientes no houve ganho significativo na ADM durante a dorsiflexo passiva do tornozelo com o joelho fletido e estendido. Em dois pacientes, a observao das evolues detectou uma contratura de tendo de Aquiles direito que induziu a retirada dos mesmos desse estudo. Notou-se que nos pacientes que conseguiram reduzir a marcha eqina, no houve a produo de flexo ou extenso de joelho (recurvatum), embora um paciente apresentasse trs graus de recurvatum de joelho antes e depois de corrigir a marcha eqina, sugerindo que a melhora da marcha foi alcanada com o efeito da TBA e no por compensao postural. Um outro estudo(26) foi realizado, incluindo 50 pacientes com paralisia cerebral com idade entre 2 anos e 1 ms e 20 anos e 2 meses (idade mdia de

seis anos e oito meses), com deformidades nos membros associadas a contraturas articulares no fixas que no responderam a tratamento fisioteraputico dirio. Os primeiros seis meses foram usados como fase bsica; o dia da aplicao como fase de tratamento e os seis meses prximos como fase ps-tratamento. A avaliao bsica constou de verificao do tnus muscular, contraturas musculares, limitao na amplitude de movimento e funo motora, seis meses antes das infiltraes e comparadas com a avaliao feita aps as mesmas. As crianas que apresentaram melhora definida no dia da primeira aplicao foram excludas do estudo. As avaliaes foram repetidas trs semanas depois das infiltraes e a cada dois meses seguidos. A aplicao de TBA diluda em soluo salina (10 U/ml) foi aplicada diretamente no ventre muscular em vrios locais, com uma distribuio at mesmo por todo o msculo numa quantia total de toxina empiricamente selecionada para cada msculo, baseada no tamanho do msculo, severidade da contratura e limitao da amplitude de movimento das articulaes envolvidas. Os pacientes continuaram com o programa de reabilitao psinfiltraes. No houve diferena na hipertonia muscular entre os valores bsicos e os valores pr-infiltraes para tnus muscular. Os valores psinfiltraes para hipertonia muscular foram significativamente menores (p < 0,01) que os valores pr-infiltraes para todos os grupos musculares estudados. Tambm no ocorreram diferenas entre a mensurao na ADM de todas as articulaes afetadas na avaliao bsica e na avaliao psinfiltraes, cujos valores aumentaram significativamente (p < 0,01). Na palpao, os msculos injetados (total = 60) demonstravam vrios graus de flacidez durante a primeira avaliao trs semanas depois das aplicaes, persistindo sem mudana significativa por quatro a seis meses. A avaliao da funo clnica revelou que a tendncia em manter membros inferiores em tesoura na posio em p, praticamente desapareceu em todas as seis crianas com msculos adutores injetados. Todas as seis crianas com msculos flexores de joelho injetados foram capazes de endireitar os joelhos e dois pacientes tambm melhoraram significativamente na habilidade de suportar peso com os calcanhares planos no solo e foram capazes de iniciar a marcha sem apoio. Nestes seis pacientes a postura tambm melhorou, como resultado de uma maior verticalidade do tronco e reduo da hiperflexo de quadril e lordose compensatria. As crianas que receberam TBA foram capazes de fletir os joelhos e andar com assistncia com melhora da marcha. As trs crianas que receberam TBA no msculo gastrocnmio foram capazes de conseguir "bater os calcanhares" estando descalos. As crianas que receberam TBA no msculos tibial posterior melhoraram o desvio "varo" em 80%; os pacientes com msculos flexores de punho, pela primeira vez em vrios anos, foram aptos a colocarem suas mos planas numa mesa com dorsiflexo de punho e tolerar um "brace" na posio neutra de punho e semiflexo dos dedos. A melhora persistiu em cinco pacientes por 9 a 11 meses. Os procedimentos foram muito bem tolerados; metade das crianas choraram do comeo ao fim dos procedimentos, mas pararam to logo terminasse o mesmo, sem mais complicaes. Em um outro estudo(21), com 27 crianas portadoras de paralisia cerebral, foram infiltrados 1-2 U de TBA/msculo/kg de peso corporal nos msculos adutores, isquiotibiais, trceps sural e tibial posterior. Aps as infiltraes os pacientes foram submetidos fisioterapia. Em 96% dos casos, a diminuio na espasticidade permitiu adquirir padres posturais estticos ou de locomoo no mximo de dois meses e que se mantiveram depois de passar o efeito da toxina at seis meses e decresceu durante os meses seguintes. Sugeriu-se neste estudo que se iniciasse as infiltraes com doses mais elevadas. Neste estudo particularmente interessante(16), 39 pacientes com paralisia cerebral e contraturas dinmicas secundrias a msculos espsticos foram includos e enumerados de um a quatro, de acordo com o tipo especfico de desequilbrio muscular. No Grupo I, denominado grupo placebo, trs pacientes com espasticidade severa ou quadriparesia mista receberam lidocana. No Grupo II, oito pacientes com espasticidade em membros inferiores que interferia no posicionamento e higiene receberam TBA (Botox, Allergan). No

Grupo III, 16 pacientes, crianas deambuladoras, receberam aplicao de TBA para melhorar a marcha. No Grupo IV, 12 pacientes deambuladores foram includos ao acaso num ensaio duplo-cego e submetidos a avaliao preliminar controlada. Seis pacientes foram ocasionalmente para o grupo placebo e seis receberam TBA. Todos os pacientes foram avaliados por fisioterapeutas que incluam anlise de marcha (nos deambuladores) de acordo com critrios estabelecidos pela Physician Rating Scale. Todas as avaliaes eram acompanhadas pelos pesquisadores, assim como os pais e tutores dos pacientes e todas estas referiam melhora. Notaram diminuio da espasticidade nas primeiras 12-72 horas depois da aplicao. A durao da toxina pareceu maior em pacientes com um elemento atetide e em pacientes mais ativos, possivelmente pela colaborao durante os alongamentos da musculatura antagonista. A melhora persistiu entre trs a seis meses e foi maior em pacientes que se submeteram a sesses de fisioterapia intensiva. A concluso que a TBA eficaz no tratamento da paralisia cerebral em pacientes com contraturas dinmicas e no fixas. Outras importantes indicaes para a TBA Embora o uso de TBA tenha seu efeito comprovado nos distrbios do aparelho locomotor, diversas outras indicaes importantes devem ser consideradas, tais como, rugas da face e em outros procedimentos dermatolgicos(27); hiper-hidrose axilar e palmar(28,29); mioclonia espinhal dolorosa(30); enxaqueca(31); vaginismo e no alvio das contraturas da bexiga(32). Concluso O uso de TBA nos diversos distrbios neurolgicos apresenta excelentes perspectivas de melhora no cuidado com estes pacientes. O tratamento fisioteraputico ps-TBA coadjuvante obrigatrio dessa tcnica, e se pode dizer que aplic-la sem o apoio fisioteraputico concomitante jogar tempo, dinheiro e expectativas fora. A cinesioterapia direcionada ao ganho de comprimento muscular, fortalecimento de antagonistas e o treino funcional devem ser intensificados no perodo ps-aplicao e a famlia deve ser muito bem orientada e esclarecida sobre esse aspecto. Como foi visto foram observados notveis melhoras no cuidado com o paciente, posicionamento e funo sem os riscos de cirurgia ou anestesia geral. Com estas vantagens a TBA no precisa necessariamente ser aplicada em hospitais, pois pode ser aplicada no prprio consultrio ou clnica sob os cuidados do fisioterapeuta.

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