2008 n5 Revision Sindrome Prader Willi

Revisin
Revisin integral del sndrome de Prader-Willi: etiologa, diagnstico, caractersticas, evolucin y tratamiento
Gemma Gonzlez Gonzlez1,3, Laura Bernardo Bech3, Augusto Anguita Mateu2 , Manuel Carrillo Blanchar 1,3 1 Unidad de Endocrinologa; 2 Servicio de Medicina Interna. Clnica del Pilar. Barcelona 3 rea de Nutricin Avanzada de Barcelona (ANAB)
Correspondencia: Manuel Carrillo Blanchar
Unidad de Endocrinologa. Clnica del Pilar. Balmes, 271. 08006 Barcelona Correo electrnico: anab@comb.es
El sndrome de Prader-Willi es un desorden gentico localizado en el cromosoma 15q1113 que se caracteriza por presentar hipotona muscular, retraso del crecimiento, talla baja, hipogonadismo, retraso mental, alteraciones morfolgicas a nivel facial e hiperfagia, que conlleva la aparicin de obesidad. Tiene una prevalencia que oscila entre 1:54.000 y 1:76.000 habitantes. Para su diagnstico se utilizan los criterios propuestos por Holm et al. a principios de los noventa, con las modificaciones incorporadas por Gunay-Aygun et al. en 2001 y la aplicacin de las nuevas tcnicas de diagnstico gentico. A lo largo de esta revisin se exponen las principales caractersticas del sndrome y las diferentes opciones teraputicas que se recogen en la bibliografa para el abordaje del mismo. La hormona de crecimiento es el principal tratamiento en el retraso del crecimiento en nios. No est autorizado su uso en adultos. La sustitucin hormonal se ha propuesto como terapia en el hipogonadismo, aunque con ciertas precauciones en hombres. En el tratamiento de la obesidad son muchas las opcio-
nes examinadas pero, sin embargo, no se han obtenido grandes resultados; principalmente se han empleado la fluoxetina y el mazindol, y algunos antipsicticos como el topiramato. En ltimo trmino se han probado diversos procedimientos de ciruga baritrica y de colocacin de baln intragstrico, que tampoco aportan grandes mejoras sobre la prdida de peso a largo plazo, lo que nos obliga a ser muy estrictos en la seleccin de los pacientes y del tipo de ciruga a realizar. Palabras clave: Prader-Willi. Obesidad. Retraso del crecimiento. Hipogonadismo.
Prader-Willi syndrome: an integral review; etiology, diagnosis, characteristics, evolution and therapy
Prader-Willi syndrome is a genetic disorder located on chromosome 15q11-13 that is characterized by muscular hypotonia, growth retardation, short stature, hypogonadism, mental retardation, facial and morphological abnormalities and hyperphagia leading to childhood obesity. Its prevalence is between
1:54.000 and 1:76.000. The clinical diagnostic criteria of Holm et al. (1990) with the modifications of Gunay-Aygun et al. (2001) and the application of new genetic techniques are used for diagnosis. This article reviews the principal characteristics of this syndrome and the different therapeutical options included in the literature. Growth hormone is the main treatment for growth retardation in children, but its use is not authorized in adults. Hormonal substitution has been proposed for hypogonadism, but it is necessary to be careful in men. For the treatment of obesity there are many options, but not satisfying at all. The most used drugs have been fluoxetine and mazindol, and different antipsychotics like topiramate. Other treatments used for obesity are bariatric procedures and the placement of an intragastric balloon, but none of this has important effects on weight loss. That is the reason to be very strict in selecting the patients and the type of surgery to perform. Key words: Prader-Willi. Obesity. Growth retardation. Hypogonadism.
INTRODUCCIN
Desde la ltima dcada de los aos ochenta la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) ha ido advirtiendo de la importancia de abordar el problema de la obesidad de forma prioritaria, dados los clculos que pronostican que para el ao 2010 el nmero de adultos obesos se situar en torno a 150 millones de personas afectadas y que en nios se puede llegar a los 15 mi-
llones. Esto hace que el abordaje del tratamiento de esta enfermedad suponga un serio problema de salud pblica. Segn los ltimos datos de la OMS, la obesidad y el sobrepeso son los causantes del 80% de los casos de diabetes de tipo 2, del 35% de las isquemias cardiacas y del 55% de los casos de hipertensin, y causa cada ao un milln de muertes. Las cifras son an ms alarmantes si se habla del incremento de la obesidad en la poblacin infantil y adolescente: desde
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1970 hasta la actualidad se ha multiplicado por 10 la prevalencia en nios y jvenes, lo que hace intuir un cambio de perfil de la poblacin en edad adulta y, lo que es ms grave, que la actual generacin tenga una expectativa de vida inferior que la de sus padres, situacin que, si se llegara a producir, rompera por primera vez en la historia de la humanidad la tendencia a mejorar la calidad y esperanza de vida. La obesidad de origen gentico representa un porcentaje muy pequeo dentro de las cifras globales del exceso de peso, pero no por ello debe olvidarse su diagnstico precoz y su tratamiento.
HISTORIA
Fue en 1956 cuando Prader, Labhart y Willi(1,2) definieron por primera vez este sndrome en un estudio en el que evaluaron a 9 pacientes de entre 5 y 23 aos, los cuales haban presentado una severa hipotona al nacer. Adems, haban desarrollado obesidad hacia los 2 aos, tenan baja talla por dficit de GH, problemas de aprendizaje y desarrollo puberal incompleto. Pero hasta 1968 no se produjo una presencia notable de publicaciones. En 1976, Hawkey y Smithies describieron el fallo gentico en un paciente con sndrome de Prader-Willi al que descubrieron anomalas en el cromosoma 15:15, con la prdida del brazo corto del cromosoma 15 (sta es una de las causas especficas del sndrome de Prader-Willi). En 1981 Ledbetter et al. detectaron deleciones en el brazo largo del cromosoma 15 en 4 de 5 pacientes con sndrome de PraderWilli, quedando diagnosticado as el origen de este sndrome. Posteriormente, Knolll et al. estableceran la diferencia del origen del sndrome de Prader-Willi y el sndrome de Angelman, siendo este ltimo nicamente de origen materno.
Definicin y etiologa de la obesidad

La obesidad es una enfermedad crnica que se caracteriza por un aumento de las reservas de grasa que suponen un prejuicio para la salud del individuo. A nivel internacional se acepta aplicar el ndice de masa corporal (IMC) y la circunferencia de la cintura para clasificar los distintos tipos de obesidad y sobrepeso. En prcticamente todos los consensos se acepta que a partir de un IMC [peso (kg)/talla 2 (m)] de 30 se considera obesidad, aunque el IMC sirve sobre todo para aplicarlo a estudios poblacionales, ya que a nivel individual deberan utilizarse tcnicas de valoracin de grasa corporal (como la impedancia bioelctrica) y de antropometra (circunferencia de la cintura). La obesidad primaria o esencial es de origen multifactorial y representa alrededor del 97% de los obesos. En este tipo de obesidad se asume que deben combinarse dos variables: cierta predisposicin gentica junto con factores ambientales (exceso de ingesta y falta de actividad fsica). En la actualidad hay descritos ms de 100 genes implicados en la obesidad, por lo que se hace difcil el tratamiento mediante variaciones genticas puntuales. Por otra parte, la obesidad secundaria supone alrededor de un 3% de la obesidad y se produce por una causa secundaria a la presencia de otra enfermedad como puede ser: Diferentes sndromes genticos como el de LaurenceMoon-Biedl, el de Down, el de Alston y el de Prader-Willi. Alteraciones hipotalmicas producidas por traumatismos, neoplasias o patologa inflamatoria, que afectan a ncleos encargados de controlar la ingesta. Diversas enfermedades hormonales tales como el sndrome de Cushing, hipotiroidismo, sndrome de ovario poliqustico, etc. Iatrognicas: corticosteroides, antidepresivos, ansiolticos, etc. Abandono del tabaco.
EPIDEMIOLOGA
Las ltimas publicaciones revisadas en 2008 estiman que la incidencia del sndrome de Prader-Willi se sita entre 1:22.000 y 1:26.000 recin nacidos vivos, con una prevalencia de poblacin de entre 1:54.000 y 1:76.000 habitantes (3,4). Estudios anteriores daban datos de prevalencia significativamente ms altos y la situaban entre 1:10.000 y 1:15.000 (1,5-11). Seguramente esta disminucin de la prevalencia se deba a un mejor conocimiento de la enfermedad y a la mejora en el diagnstico, ya que se ha pasado del diagnstico basado en los criterios clnicos de Holm, que podran sobrestimar los casos, a un preciso diagnstico gentico que determina con exactitud la presencia del sndrome (9).
ETIOLOGA
El sndrome de Prader-Willi es un desorden gentico complejo que se caracteriza por hipotona, retraso mental y motor, hipogonadismo, hiperfagia, talla baja, obesidad mrbida y caractersticas dismrficas que aparecen al final de la infancia y continan en la adolescencia. Esta alteracin gentica se produce en un 70% de los casos por delecin paterna en la regin 15q11-13, en un 25%, por
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disoma uniparental materna, y en un 2-5%, por fallo en el imprinting(9,12,13). El sndrome es consecuencia de una prdida de funcin de los genes localizados en el cromosoma 15q11-13 paterno, que no puede complementarse, ya que estos mismos genes estn silenciados en el cromosoma 15 materno. Adems, esta regin sufre imprinting gentico (1,3,5,7-9,14-16). Dentro de los casos por delecin paterna diferenciamos dos grupos: la delecin de tipo 1 o larga (T1), relacionada con el punto de ruptura 1 (breakpoint 1), y la de tipo 2 o pequea (T2), por deleciones asociadas al punto de ruptura 2. Entre los puntos de ruptura 1 y 2 hay una distancia aproximada de 500 kilobases. Existe adicionalmente un punto de ruptura 3, situado en el extremo distal, al final del cromosoma 15q11-q13, y que es comn a ambos subtipos de deleciones(12). Cuando se produce el fallo por disoma uniparental materna, aparece un error en el reparto de cromosomas durante la divisin celular. Este error puede deberse a tres causas: Correccin de una trisoma 15. Un oocito femenino con 2 cromosomas 15 fecundado por un espermatozoide normal produce un cigoto con trisoma 15, corregida por una no disyuncin mittica. Si se produce la prdida del cromosoma 15 de origen paterno, en un tercio de los casos se manifestar como sndrome de Prader-Willi por disoma uniparental materna, mientras que en los otros dos tercios resultar un embrin normal. Correccin de una monosoma 15. Un error de no disyuncin meitica en la lnea germinal masculina producira un espermatozoide nulismico (sin cromosoma 15), que fecundado por un oocito normal produce un cigoto monosmico con slo el cromosoma 15 materno. Es un cigoto no viable, pero la duplicacin mittica del cromosoma 15 materno causara la disoma uniparental materna y dara lugar al sndrome de Prader-Willi. Complementacin gamtica. Es el mecanismo menos frecuente. Se produce por la no disyuncin simultnea del cromosoma 15 en ambos progenitores, con la fecundacin de un oocito dismico por parte de un espermatozoide nulismio, formndose un cigoto con 2 cromosomas 15 maternos y desarrollndose un feto con sndrome de Prader-Willi por disoma uniparental materna. Finalmente, cuando se produce por un defecto en el imprinting, lo que sucede es que se hereda un cromosoma 15 del padre con impronta materna; hay un error en el mecanismo de cambio de impronta materna a paterna en la lnea germinal masculina, impidiendo que se expresen genes que deban haberse activado en la regin del sndrome de PraderWilli(2).
Se han visto diferencias importantes entre los individuos que presentan delecin paterna y los que tienen disoma uniparental materna. As, dentro de los que presentan delecin paterna, el comportamiento adaptativo, obsesivo-compulsivo, la lectura, el juego e integracin visual-motora fueron peores en individuos con delecin T1 que en los que eran T2 o con disoma uniparental materna. Los individuos con delecin de tipo 2 mostraron comportamientos compulsivos en reas relacionadas con factores acadmicos, siendo necesario un soporte adicional para que mejore el aprovechamiento acadmico de estos nios, mientras que este soporte es necesario en los individuos con delecin de tipo 1 en reas de higiene personal. Por otra parte, se observ en los individuos con disoma uniparental materna una mayor tendencia a desarrollar sntomas de autismo as como sntomas relacionados con estrs y comportamientos compulsivos(17). Adems, se han identificado 4 genes presentes en la regin del cromosoma comprendida entre el punto de ruptura 1 y el 2, que se asocian con el comportamiento compulsivo y una menor actividad intelectual en individuos con sndrome de Prader-Willi con delecin de tipo 1 frente a los de tipo 2. Estos 4 genes son: NIPA1, NIPA2, CYFIP1 y GCP5(12,13). Bitell et al. demostraron en 2006 que la presencia de ARNm de estos 4 genes estaba reducida en individuos con delecin T1. El ARNm cuantificado corresponda a clulas linfoblastoides en crecimiento activo obtenidas de pacientes con sndrome de Prader-Willi con ambos tipos de delecin. De los 4 genes, parece ser que NIPA2 es el que presenta un mayor impacto. Adems, se sugiere que NIPA1, NIPA2 y CYFIP1 tienen una mayor influencia sobre el comportamiento y los parmetros cognitivos que GCP5. De esta forma, NIPA1, NIPA2 y CYFIP1 quedan implicados en el desarrollo y/o funcin del sistema nervioso central. As, por ejemplo, NIPA1 se asocia con la presencia de paraplejia espstica; NIPA2 contiene secuencias similares a los dominios transmembrana, por lo que se sugiere que pueda tener una funcin de receptor o transportador; y CYFIP1, que est presente en extractos sinaptosomales, interacciona con FMRP, el cual produce el gen FMR1, responsable tambin de otro sndrome que se acompaa de obesidad y que se conoce como sndrome X frgil. Estudios anteriores haban evaluado la hiptesis de que otro gen, MAGEL2, que se expresa especficamente en el cerebro, estuviese relacionado con el retraso mental y las caractersticas dismrficas del sndrome de Prader-Willi(18,19). En 2004 se public un estudio de cohorte con poblacin alemana y suiza en el que se demostr que haba un aumento del comportamiento agresivo y alteraciones emocionales en adolescentes y adultos jvenes con sndrome de Prader-Willi, pero
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que no se encontraban diferencias por gnero o inteligencia. Tambin se asociaba un aumento en el IMC con un comportamiento ms agresivo, si bien no se encontr asociacin entre la carga gentica y los comportamientos agresivos(6). En otro estudio Butler et al.(13) encontraron diferencias significativas en el comportamiento entre los individuos con los dos tipos de deleciones y los que presentaban disoma uniparental materna. As, los individuos con delecin T1 generalmente presentaban ms problemas psicolgicos y de comportamiento que los T2 y los que presentaban disoma uniparental materna. Se ha de destacar que no se observaron diferencias significativas en las valoraciones antropomtricas ni en la clnica de estos sujetos. En el ao 2000, Roof et al.(20) establecieron por primera vez las diferencias intelectuales entre individuos con sndrome de Prader-Willi con delecin paterna y los que presentaban disoma uniparental materna. Los resultados pusieron de manifiesto que los individuos con disoma uniparental materna tenan una puntuacin de coeficiente de inteligencia verbal superior a los de delecin paterna, con una diferencia de 9,1 puntos. Tan slo un 17% de este ltimo grupo llegaba a un coeficiente de inteligencia verbal superior a 70, mientras que el 50% de los individuos con disoma uniparental materna superaba la puntuacin de 70. El coeficiente de inteligencia de actividad no present variaciones entre ambos grupos.
aunque clnicamente parece evidente la existencia de una disfuncin hipotalmica, en estudios post mortem no se han encontrado neurotransmisores afectados ni lesiones especficas a nivel hipotalmico. Tambin se han detectado deficiencias en el sistema nervioso autnomo relacionadas con esta disfuncin; algunas de ellas son: disminucin de la salivacin, mayor tolerancia al dolor (difcilmente lloran), dificultades en la termorregulacin (desarrollan fiebre ms lentamente que otros nios) y alteraciones del sueo (muchas veces se despiertan a media noche, juegan un rato y se vuelven a dormir). Eiholzer expone en uno de sus libros publicado en 2006 (22) que parece ser que estos nios tienen menos masa muscular porque tienen menos movilidad. Si se hace ms actividad fsica, se desarrolla ms el sistema muscular, lo que conlleva un mayor consumo energtico, que deriva tambin en un mayor gasto energtico.
Craneofaciales y oftalmolgicas
Van apareciendo progresivamente a lo largo del crecimiento y son: dimetro bifrontal estrecho, apertura palpebral en forma de almendra, ojos ovalados con inclinacin antimongoloide, epicanto, nistagmus de labio superior delgado, hipopigmentacin de pelo, ojos y piel en relacin con otros miembros de la familia. Tambin presentan alteraciones dentales como caries, y es caracterstica la formacin de saliva muy espesa, que se les deposita en las comisuras de los labios y les forma costras (2).
CARACTERSTICAS ESPECIALES
Podemos dividir las alteraciones que se producen en el sndrome de Prader-Willi en tres grupos: alteraciones somticas y estructurales, alteraciones de conducta, y otras alteraciones. Dentro de las alteraciones somticas y estructurales(21) se diferencian los distintos tipos que se exponen a continuacin.
Crecimiento y talla
En el nacimiento tanto el peso como la talla son normales; sin embargo, a partir de la segunda mitad de la segunda dcada de la vida, empieza a ser evidente este retraso en el crecimiento. La baja talla se relaciona con dficit en la GH, hormona que a su vez est mediada por IGF-1, factor 1 de estimulacin de insulina, el cual presenta niveles bajos en nios afectados por este sndrome. Sin embargo, hay casos en los que los niveles de GH son normales y su transporte tambin es correcto, pero no existe respuesta a este impulso, posiblemente por el fallo hipotalmico. La talla media que alcanzan los hombres est en 152-155 cm, mientras que las mujeres se sitan entre 146 y 148 cm(22). Se ha visto que el crecimiento de pies y manos tambin es lento. El tratamiento con GH aumenta la talla y permite ganar masa muscular.
Neurolgicas
Las ms habituales son la hipotona muscular y la disfuncin hipotalmica. La hipotona muscular, que se produce por un aumento de la masa grasa y una disminucin de la masa magra, explica la dificultad durante la poca de lactancia para aumentar de peso debido a la pobre succin. Son nios que duermen mucho y apenas movilizan las extremidades. La hipotona mejora durante los primeros meses, por lo que van recuperando la capacidad de succionar y, as, aumentan de peso. Tanto la hipotona muscular como la baja talla se relacionan con un dficit de la hormona de crecimiento (GH). Por otra parte,
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Musculoesquelticas
Las ms comunes son la escoliosis, que se presenta a cualquier edad durante la infancia, y la cifosis, que se manifiesta en adolescentes y adultos jvenes. En un 10% de los casos tambin se produce displasia en la cadera. Las ltimas publicaciones sitan la prevalencia de la escoliosis alrededor del 37,5%, siendo mayor esta prevalencia en la edad escolar que en la preescolar. Frecuentemente aparece osteoporosis por una disminucin de la densidad mineral sea total. Los factores que influyen en la generacin de la osteoporosis son el hipogonadismo, el dficit de GH y de IGF-1, la hipotona muscular y la inactividad fsica(2).
Hiperfagia y obesidad
Ambas manifestaciones comienzan entre los 2 y los 6 aos de edad. La hiperfagia se produce por un fallo a nivel hipotalmico que hace que los afectados por este sndrome no dispongan de unos mecanismos correctos del control de la saciedad. Entre los numerosos neuropptidos que pueden estar modificados en estos individuos cabe destacar: leptina, grelina, neuropptido Y (NPY), pptido pancretico (PP), colecistoquinina y pptido tipo glucagn 1 (GLP1). Se han realizado varios estudios post mortem en los que no se han encontrado alteraciones en las neuronas NPY/AGRP (protena relacionada con Agouti), POMC/CART (pro-opiomelanocortina/trnscrito regulado por cocana y anfetaminas), si bien se ha observado una reduccin del nmero total de neuronas en un 38%, especialmente de las productoras de oxitocina, que disminuyen un 42% y que podran desempear un papel sobre la regulacin del apetito, mientras que las productoras de vasopresina se mantienen constantes(23). Otros estudios evaluaron concentraciones normales del pptido orexgeno MCH. Se han encontrado niveles elevados de GABA (cido -aminobutrico) en individuos afectados por el sndrome de PraderWilli. Se sabe que las subunidades -3, -5 y -3 del receptor de GABA-A estn codificadas en el brazo largo del cromosoma 15, por lo que, si este cromosoma sufre deleciones como ocurre en el caso del sndrome de Prader-Willi, podran encontrarse niveles plasmticos elevados de GABA, asociados con alteraciones a nivel lmbico y cortical, que afectan ms directamente al mecanismo de falta de saciedad (24). Se han detectado tambin niveles elevados de grelina, la cual en individuos sanos se encuentra en concentracin elevada en situacin de ayuno y en baja concentracin despus de la
ingesta, mientras que en los afectados por el sndrome de Prader-Willi parece estar elevada constantemente, lo que provoca un seal constante de hambre. Este efecto y su relacin con la hiperfagia que desarrollan los afectados por el sndrome de Prader-Willi an no est bien definido. Adems, se han encontrado niveles bajos de leptina, hormona que a su vez disminuye la produccin de -MSH (hormona estimulante de melanocitos), a la que se atribuye una funcin inductora de la saciedad. Al estar disminuida lo que har ser, por una parte, aumentar la sensacin de hambre y, por otra, disminuir la actividad fsica. Tambin contribuye a explicar la obesidad existente el hecho de que la tasa metablica desciende y disminuyen as las caloras necesarias a ingerir. El dficit en GH provoca un aumento de la relacin masa grasa/masa magra, incluso en nios con relaciones peso/altura normales. La obesidad que presentan es generalmente de distribucin central, con alguna manifestacin en extremidades, abdomen, glteos y muslos. Como consecuencia de la obesidad hay una serie de comorbilidades asociadas como son: problemas respiratorios, diabetes de tipo 2, hipertensin arterial, tromboflebitis, edema en extremidades o sndrome de apnea obstructiva del sueo (SAOS).
Endocrinas
Junto con la baja estatura, a nivel endocrino se producen otras dos disfunciones: el hipogonadismo y la aparicin de diabetes de tipo 2. Hipogonadismo. Se produce por un fallo a nivel hipotalmico, que, junto con una inadecuada regulacin de la glndula pituitaria, hace que haya un dficit en la secrecin de la hormona folculo-estimulante (FSH) y de la hormona luteinizante (LH), el estradiol y la testosterona(25-27), a diferencia de los dficits de origen gonadal, en cuyo caso se observa un aumento de FSH. Algunos autores apuntan que los niveles de estas hormonas se mantienen normales en los enfermos de Prader-Willi(28-30). La mayora de los estudios sugieren que el fallo producido en el eje hipotlamo-pituitario-gonadal se debe a un fallo del propio hipotlamo(27,31), mientras que hay otros estudios que sealan que se produce por un fallo hipotalmico y perifrico. El desarrollo sexual incompleto es evidente desde el nacimiento; sin embargo, dependiendo de la edad, la expresin clnica de este hipogonadismo puede ser muy variable entre ambos sexos, siendo ms fcil de identificar en nios que en nias(26). Los nios presentan criptorquidia unilateral o bilateral e hipoplasia escrotal. Este hecho se asocia a la falta de tono
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muscular y al dficit en la produccin de hormona sexual antes del nacimiento. Los testculos disgenticos se relacionan con la infertilidad en estos pacientes. A pesar de citarse en la bibliografa algn caso de descenso espontneo de los testculos, se puede emplear tratamiento mdico con gonadotropina corinica humana (hCG) y gonadotropina menopusica humana (hMG), o bien con hormona luteinizante (LH). Las ltimas tendencias recomiendan la prctica de orquidopexia durante el primer ao de vida (26,27,31). En nias, el hipogonadismo que se produce genera hipoplasia del cltoris y de los labios menores de la vulva, aunque a veces pasa inadvertido hasta la pubertad, momento en el que se evidencia un desarrollo sexual incompleto. Los nios con sndrome de Prader-Willi muchas veces no llegan a tener una verdadera pubertad, mientras que las nias se desarrollan ms. La aparicin de vello pbico y axilar se produce de forma ms o menos normal; sin embargo, los nios muchas veces no llegan a cambiar la voz. En nias, es frecuente que se d amenorrea y oligomenorrea, y hay algunos casos en los que s alcanzan ciclos regulares, situacin que permite considerar que se podran quedar embarazadas. Ajefeldt y Schuze (32,33) exponen en un trabajo 2 casos de mujeres con sndrome de Prader-Willi que llevaron a trmino satisfactoriamente sus embarazos: si bien una de las nias, cuya madre presentaba delecin del cromosoma 15, naci afectada por el sndrome de Angleman, la otra mujer embarazada, que tena disoma uniparental maternal, dio a luz a una nia sana. Crino et al. publicaron en 2003(26) un estudio en el que situaban la edad media de desarrollo puberal en hombres en los 14,0 3,2 aos, sin ser completa en ningn caso, y en los 12,6 2,7 aos en mujeres, apuntando 2 casos de mujeres de 18 aos que an no haban entrado en la pubertad. Diabetes mellitus. Se produce como consecuencia de la obesidad existente que genera resistencia a la insulina (34). Por otra parte, los adultos con dficit de GH se caracterizan por presentar resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa, motivo por el que se haba considerado que tenan un riesgo aumentado de padecer diabetes de tipo 2. Publicaciones anteriores al ao 2000 aportaban datos que mostraban incidencias de intolerancia a la glucosa en pacientes con sndrome de Prader-Willi de entre un 16 y un 83%, con el consiguiente aumento de incidencia de diabetes de tipo 2 despus de los 15 aos de edad (35). Segn Butler et al.(36) un 25% de los adultos de ms de 20 aos desarrollan diabetes de tipo 2. Las publicaciones posteriores al ao 2000 (37-39) que evaluaron el efecto diabetognico del tratamiento con GH han visto que la sensibilidad a la insulina se mantiene normal, o incluso aumenta, frente a sujetos obesos no Prader-Willi. Aparentemente
parece que el riesgo de desarrollar diabetes en los pacientes con sndrome de Prader-Willi y en tratamiento con GH es ms bajo de lo que se pensaba. Se sugiere que la resistencia a la insulina podra deberse a la obesidad mrbida que desarrollan como consecuencia del sndrome. Est demostrada una mejora evidente de la diabetes de tipo 2 con la prdida de peso. A nivel de las alteraciones de la conducta, se observan trastornos adaptativos y alteraciones psiquitricas con cuadros obsesivo-compulsivos, bipolares, psicticos y depresivos. Los trastornos adaptativos vienen condicionados por el retraso psicomotor y mental que sufren los afectados por sndrome de Prader-Willi. Su retraso psicomotor es evidente desde la infancia. Presentan dificultades para aprender a hablar, aunque mantienen una capacidad de comprensin normal. Las primeras palabras las pronuncian hacia los 18 meses, y en los casos de mayor retraso puede extenderse hasta los 6 aos. Generalmente presentan un menor coeficiente intelectual, con unos rangos de coeficiente de inteligencia de entre 60 y 70; puede haber casos de individuos con rangos muy similares a la normalidad y otros con un coeficiente de inteligencia con alto nivel de discapacidad (1,5,22,40). En este sentido, se ha visto que los individuos con disoma uniparental materna tienen coeficientes de inteligencia ms altos que los que tienen delecin. Otro problema del comportamiento en estos nios suele ser que desarrollan un patrn de sueo desorganizado: duermen durante el da y se despiertan por la noche, generalmente en busca de comida. Cuando crecen esto suele solucionarse hacindoles entender que hay una rutina del sueo establecida que tienen que cumplir(22). A nivel psiquitrico los trastornos que desarrollan son: obsesivo-compulsivo, bipolares, psicticos y depresivos. Segn los estudios de Soni et al.(41), los trastornos psiquitricos tienen peor pronstico para los individuos que tienen disoma uniparental materna que para los que presentan cualquiera de los otros dos tipos de delecin, siendo los primeros ms susceptibles de padecer episodios recurrentes, tener peor respuesta al tratamiento y padecer ms efectos adversos. En lneas generales, el 64,7% de los nios que tenan disoma uniparental materna padecan enfermedades psiquitricas, frente al 28,2% de los que tenan delecin. Sin embargo, segn Butler et al.(13), los que sufren delecin T1 generalmente presentan ms problemas psicolgicos. El trastorno obsesivo-compulsivo es el comportamiento ms destacable en estos nios. En un principio son nios buenos y obedientes. Hacia los 4 aos empiezan a desarrollar episodios de ingesta compulsiva debido a su apetito insaciable, y desarrollan un comportamiento ingenioso y manipulador para conseguir comida. En esta poca, que suele coincidir con el inicio del colegio, empieza a ser ms problemtico controlar su peso.
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Adems, ellos mismos empiezan a tener conciencia de su enfermedad y del hecho de ser diferentes al resto de los nios, lo que les puede conducir a tener ataques incontrolados de ira. As, es frecuente la existencia de crisis de ansiedad, especialmente cuando se les presentan situaciones que les rompen la rutina, o situaciones espontneas no planificadas con anterioridad. Por este motivo, se aconseja a los padres que desde pequeos enseen a estos nios a tener cierta flexibilidad plantendoles situaciones en las que tengan que elegir. Se pueden producir tambin episodios de autolesiones, mentiras y robos. Durante la adolescencia, las reacciones desafiantes y las rabietas son menos comunes, pero aparecen ms cuadros de depresiones acompaados de episodios de psicosis(42-45) recurrentes, as como cuadros catatnicos, que podran explicarse por una disfuncin gabargica(1). En esta poca es importante que estos individuos se sientan reconocidos dentro de la estructura familiar. Adems, suele ser necesario el tratamiento de psicoterapia, acompaado del uso de algn frmaco psicotrpico. Se ha visto recientemente que los individuos en tratamiento con frmacos antipsicticos y antidepresivos son menos susceptibles de padecer episodios recurrentes de psicosis que aquellos con los que se emplean frmacos moduladores del nimo como el litio, la carbamazepina o el cido valproico (41). Esta denominacin de moduladores del nimo no est aceptada a nivel farmacolgico, aunque se utiliza para referirse a tratamientos empleados en el desorden bipolar(46). Otros estudios(44) muestran datos relativos al trastorno bipolar apuntando que este trastorno suele producirse en nios de carcter tranquilo, tmidos e introvertidos y que presentan un coeficiente de inteligencia entre normal y borderline, mientras que el trastorno psictico se da ms en nios de carcter ms activo, extrovertidos, con mayor irritabilidad y ms estrictos con sus rituales, los cuales presentan un retraso entre severo y moderado. Tambin pueden sufrir otras alteraciones a nivel bucal, ortopdico, respiratorio y de la piel. En cuanto a las alteraciones bucales, al tener un esmalte debilitado, suelen ser mayores los cuidados que necesitan para conservar la boca en buen estado. Adems, tienen una saliva ms seca, que suele acumularse en las comisuras de los labios y que no protege de las caries, como lo hara una saliva ms fluida. Esto, unido a su aficin por las comidas dulces, obliga a controles paulatinos por parte del dentista. La escoliosis y la cifosis son los problemas ortopdicos que padecen con mayor frecuencia estos nios. Las alteraciones a nivel respiratorio tienen origen multifactorial e incluyen mecanismos perifricos y centrales. Por una parte, hay una anormal regulacin del hipotlamo y, por otra, al estar la masa muscular reducida, queda limitada la movilidad
de los msculos respiratorios, lo cual genera hipoventilacin y desajustes en la regulacin del ritmo respiratorio. A veces estos nios tienen la orofaringe angosta, lo que disminuye el flujo de aire. Para detectar precozmente estas alteraciones respiratorias debe realizarse un estudio del sueo (polisomnografa). Debido a todas estas limitaciones, aumenta notablemente su susceptibilidad de padecer infecciones respiratorias. Finalmente, las alteraciones en la piel son consecuencia de los episodios de rascado compulsivo que tienden a desarrollar estos nios; es habitual que se hagan heridas que pueden infectarse con facilidad.
DIAGNSTICO
Los criterios diagnsticos para la correcta deteccin del paciente con sndrome de Prader-Willi han ido sufriendo variaciones a lo largo del tiempo, hasta llegar a aceptar en el momento actual el diagnstico molecular como el ms exacto y fiable y que se emplea para confirmar un diagnstico clnico previo. El primer consenso diagnstico fue publicado por Holm et al. en 1993 sobre una muestra de 113 pacientes(47). Se establecieron tres categoras de criterios diagnsticos: mayores, menores y de soporte. Se rigen por un sistema de puntuacin en el cual suma un punto cada criterio mayor, y medio punto cada criterio menor; los criterios de soporte no tienen puntuacin. Por otra parte, debido a la enorme variacin en el diagnstico segn la edad, se establecen varios sistemas de puntuacin en funcin de la misma: en nios de hasta 3 aos se considera diagnstico confirmado con 5 puntos, mientras que los mayores de 3 aos y los adultos deben alcanzar una puntacin de 8 puntos, siempre que sean 4 de ellos por puntacin de criterios mayores (Tabla 1). En 2001, Gunay-Aygun et al. (48) propusieron una serie de modificaciones sobre los criterios diagnsticos elaborados por Holm orientadas a efectuar una correcta derivacin de los pacientes hacia un diagnstico gentico que permita determinar la existencia del sndrome con exactitud. Pretendan con ello que la seleccin de pacientes para someter a diagnstico gentico fuese ms acertada que con los criterios existentes hasta el momento, ya que se vio que algunos no eran muy exactos. Para probar la validez y sensibilidad de los criterios diagnsticos publicados antes, revisaron a todos los pacientes que estaban diagnosticados genticamente de sndrome de PraderWilli un total de 90 y fueron comprobando para cada uno de ellos la ausencia o presencia de los criterios mayores, menores y de soporte. Obtuvieron 68 pacientes con delecin paterna, 21
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Tabla 1.
CRITERIOS DIAGNSTICOS DE HOLM et al. (47)
Criterios mayoresa 1. Hipotona central neonatal e infantil con pobre succin; mejora gradualmente con la edad 2. Problemas de alimentacin en la infancia, con necesidad de tcnicas especiales de alimentacin y una pobre o nula ganancia de peso 3. Ganancia de peso excesiva o rpida entre los 12 meses y los 6 aos de edad; obesidad central en ausencia de intervencin 4. Fenotipo facial caracterstico con dolicocefalia en la infancia, dimetro bifrontal disminuido, ojos en forma de almendra, boca pequea con labio inferior muy fino, comisuras labiales curvadas hacia abajo (se requieren 3 o ms de estos sntomas) 5. Hipogonadismo, con alguna de las siguientes caractersticas en funcin de la edad: a) Hipoplasia genital (hombres: hipoplasia del escroto, criptorquidia, pene y/o testculos pequeos para la edad [< percentil 5]; mujeres: ausencia o severa hipoplasia del labio menor y/o del cltoris) b) Retraso o maduracin gonadal incompleta con retraso en signos puberales en ausencia de intervencin despus de los 6 aos de edad (hombres: gnadas pequeas, disminucin del pelo en cara y cuerpo, ausencia de cambio de voz; mujeres: amenorrea/oligomenorrea despus de los 16 aos) 6. Retraso en el desarrollo global en nios menores de 6 aos de edad; retraso mental ligero o moderado, o problemas de aprendizaje en nios de ms edad 7. Hiperfagia, obsesin con la comida 8. Delecin del cromosoma 5q11-13 en alta resolucin u otros defectos citogenticos o moleculares, incluida la disoma materna Criterios menoresb 1. Disminucin del movimiento fetal o letargia infantil o llanto dbil en la infancia, que aumenta con la edad 2. Problemas del comportamiento caractersticos: comportamiento obsesivo-compulsivo, tendencia a ser argumentativo, rgido, manipulador y posesivo; perseverante, ladrn y mentiroso (se requieren 5 o ms de estos sntomas) 3. Alteraciones del sueo o sndrome de apnea obstructiva del sueo 4. Baja estatura segn la carga gentica a los 15 aos (en ausencia de tratamiento) 5. Hipopigmentacin de piel y pelo en comparacin con la familia 6. Manos pequeas (< percentil 25) y/o pies pequeos (< percentil 10) para su altura y edad 7. Manos estrechas 8. Alteraciones oftlmicas (miopa y estrabismo) 9. Saliva viscosa y densa, con depsitos en las comisuras labiales 10. Fallo en la articulacin del habla 11. Lesiones de rascado De soportec 1. Alto umbral del dolor 2. Disminucin del vmito 3. Temperatura inestable en la infancia o sensibilidad a la temperatura alterada en nios mayores y adultos 4. Escoliosis y/o cifosis 5. Temprana adrenarquia 6. Osteoporosis 7. Habilidad inusual con puzzles 8. Evaluacin neuromuscular normal
a
suma 1 punto cada uno; b suman medio punto cada uno; c aumentan la fiabilidad del diagnstico pero no la puntuacin
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Tabla 2.
MODIFICACIN DE CRITERIOS DIAGNSTICOS DE GUNAY-AYGUN

Caractersticas suficientes para un test inmediato de ADN 1. Hipotona con pobre succin 1. Hipotona con historial de pobre succin 2. Retraso global en el desarrollo 1. Historial de hipotona con pobre succin (hipotona persistente) 2. Retraso global en el desarrollo 3. Alimentacin excesiva (hiperfagia, obsesin por la comida) con obesidad central si se descontrola 1. Discapacidad cognitiva, normalmente con retraso mental ligero 2. Alimentacin excesiva (hiperfagia, obsesin por la comida) con obesidad central si se descontrola 3. Hipogonadismo hipotalmico y/o problemas de comportamiento tpicos (incluyendo temper tantrums y rasgos obsesivo-compulsivos)
Edad de evaluacin Desde nacimiento a 2 aos De 2 a 6 aos
De 6 a 12 aos
De 13 hasta edad adulta
con disoma uniparental materna y 1 paciente presumiblemente con defecto de imprinting. El intervalo de edad examinado abarc de 5 meses a 60 aos. La sensibilidad de los criterios mayores fue variable: desde el 49% para caractersticas faciales, hasta un 98% para las de retraso del desarrollo. El retraso en el desarrollo global y la hipotona neonatal fueron los dos criterios que ms sensibilidad presentaron, llegando a existir en ms de un 98% de los pacientes. Los criterios referidos a problemas de succin en la infancia, exceso de ganancia de peso en un ao, hipogonadismo e hiperfagia se dieron en el 93% de los pacientes. En cuanto a los criterios menores, un 37% de los pacientes presentaron problemas de sueo y apneas, y hasta un 97% presentaron problemas en el habla y la vocalizacin. Las sensibilidades de 8 de los criterios menores fueron mayores que la sensibilidad de los rasgos faciales caractersticos, a pesar de ser stos un criterio mayor. Lo ms significativo fue que en 15 de los 90 pacientes que haban sido diagnosticados genticamente no se encontraron criterios de diagnstico clnico retrospectivamente, lo cual puede poner de manifiesto un cierto sesgo en la elaboracin de estos criterios clnicos. Cuando se compar la sensibilidad de cada criterio en funcin de ser un paciente con delecin o con disoma uniparental materna, no se encontraron diferencias significativas excepto en el criterio de hipopigmentacin, que present un 18,8% de los pacientes con disoma uniparental materna determinada genticamente frente a un 56% de los diagnosticados con delecin; y en el criterio de ojo con forma de almendra, cuyos porcentajes fueron del 55% y el 80,7%, respectivamente. A la vista de estos resultados, Gunay-Aygun et al. sugirieron unos criterios nuevos para proceder a la realizacin del test de ADN de forma inmediata (Tabla 2).
Con esta modificacin, lo que se pretendi fue encaminar el diagnstico hacia un criterio gentico, permitiendo as una intervencin ms temprana en el tratamiento del sndrome de Prader-Willi. Las ltimas recomendaciones para un correcto diagnstico gentico del sndrome de Prader-Willi consisten en establecer, en primer lugar, un cariotipo para reconocer las reorganizaciones cromosmicas; en segundo lugar, realizar de forma sistemtica a todos los recin nacidos que presenten hipotona severa el test de metilacin como prueba inicial del cribado y, en tercer lugar, si se obtiene un resultado de test de metilacin positivo, debe realizarse una prueba de FISH, tcnica de hibridacin in situ (fluorescence in situ hibridation), para ver si el fallo se debe a una delecin. Si en este test no se detecta la presencia de una delecin, entonces se debe realizar un anlisis de microsatlites que permita diferenciar si ambos cromosomas provienen del mismo origen parental (disoma uniparental materna), o si su origen es biparental (fallo del imprinting).
TRATAMIENTO
El abordaje teraputico del sndrome de Prader-Willi debe hacerse de forma multidisciplinar, ya que en el mismo deben participar distintos especialistas endocrinlogos, neurlogos, psiquiatras, psiclogos, nutricionistas y cirujanos baritricos como eje principal para el tratamiento de este complejo sndrome. Dadas las numerosas enfermedades que se producen simultneamente, su tratamiento debe abordarse de forma individualizada dependiendo de la patologa a tratar. El retraso del crecimiento, el hipogonadismo y la obesidad han sido desde su origen los principales objetivos teraputicos del tratamiento del sndrome de Prader-Willi.
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Retraso del crecimiento

La principal terapia para el retraso del crecimiento es el empleo de la GH. Muchos enfermos de sndrome de Prader-Willi tienen reducida la capacidad para secretar dicha hormona debido a una disfuncin a nivel hipotalmico-hipofisiario. Este dficit en la hormona afecta de forma directa a la formacin del msculo, al metabolismo lipdico y al crecimiento. Eilzholder(22) seala que resulta difcil diagnosticar el dficit en GH en estos nios, ya que presentan sobrepeso y habitualmente este sobrepeso se asocia con una disminucin en la produccin de GH. Se piensa que no es el sobrepeso de estos nios lo que produce el dficit en la produccin de la hormona, sino que este dficit existe desde antes y es inherente a la propia enfermedad, lo que se demuestra por el hecho de tener una masa muscular reducida, una pobre estatura, y niveles bajos de insulina e IGF-1. Diversos estudios(49-51), principalmente en nios, han demostrado que la terapia de reemplazamiento con GH mejora el crecimiento, aumenta la masa magra y reduce la masa grasa. Se estima que estos nios en tratamiento aumentan su masa muscular durante los primeros 6 meses, luego se estabilizan y ya no incrementan ms solo con el tratamiento de GH. Adems, se han observado mejoras en la funcin respiratoria y en la actividad fsica, si bien hacen falta estudios a largo plazo que evalen su eficacia y seguridad teraputica, principalmente por el nmero de complicaciones respiratorias que pueden producirse tanto al instaurar el tratamiento como a largo plazo (28,51-56). Otros autores coinciden en apuntar una relacin entre la baja estatura, la masa muscular reducida, bajos niveles de factor de estimulacin de insulina (IGF-1) y una baja secrecin de insulina, con el dficit en GH, y en vincular todo ello con la presencia de obesidad (28,49,50,53). Sin embargo, existen publicaciones con datos que ponen de manifiesto niveles normales de GH y de IGF-1, as como morfologa normal de la glndula pituitaria en algunos pacientes, por lo que no es una caracterstica constante el dficit de GH(49). En el ao 2000 se aprob en Europa el uso de GH como terapia para nios con sndrome de Prader-Willi, y se haba utilizado en otros pases desde 1990. En adultos su uso an no est autorizado (51,56). De los ltimos estudios publicados, es el de Craig et al.(51) el que ms datos aporta. En dicho estudio KIGS (Kids Internacional Growth Study), se evala el seguimiento a un total de 675 pacientes durante los 2 aos posteriores al tratamiento con GH (Genotropin), con una dosis media administrada de 0,2 mg/ kg peso cada semana a cada grupo. De los 675 pacientes, 328 tomaron el tratamiento durante ms de un ao (274 de ellos
tenan edad prepuberal [154 de sexo masculino, con una edad media de 6 aos]) y 54 estaban en edad puberal (20 de sexo masculino, con una edad media de 12,7 aos). La desviacin estndar para el IMC disminuy en cada grupo (0,35 en los prepuberales y 0,13 en los nios en edad puberal). Los datos disponibles despus de 2 aos eran de 161 nios, de los cuales 127 eran prepuberales (71 de sexo masculino) y 34 de edad puberal (15 de sexo masculino). En este caso, el aumento de la desviacin estndar para la altura fue de 1,32 para el primer grupo, y de 1,40 para el segundo. Estos resultados muestran cambios en la altura de los nios tratados despus de 1 o 2 aos pero, sin embargo, no aportan diferencias significativas en las medidas de composicin corporal cuando se midi el IMC. Se produjeron un total de 176 casos adversos en 97 nios. La ms comn fue la presencia de escoliosis en 24 nios. Cinco nios desarrollaron presuntamente diabetes de tipo 2, y otro diabetes de tipo 1. Otros 5 nios murieron, 3 de los cuales eran obesos. Se obtuvieron datos post mortem para 1 de ellos, y revel muerte por fallo respiratorio; otro de los fallecimientos fue presumiblemente por apnea, y otro por neumona. En 2008 Tauber et al.(57) publicaron una revisin con todas las muertes registradas de sujetos con sndrome de Prader-Willi en tratamiento o no con GH, durante los 5 aos posteriores a la publicacin de la primera defuncin de un nio con sndrome de Prader-Willi tratado con GH. Se registran 28 muertes de sujetos sometidos a tratamiento con GH, frente a 36 muertes en pacientes sin tratamiento. Hay un mayor riesgo de muerte en hombres que en mujeres (2:1), independientemente de que estn en tratamiento o sin l. A los 3 aos de iniciado el tratamiento se registran un 68% de muertes por infeccin o parada respiratoria en los pacientes que estn tomando GH, frente a un 50% en el grupo no tratado. Se vio tambin que el 75% de las muertes en pacientes con GH se producan durante los primeros 9 meses (datos que confirman resultados expuestos en estudios anteriores[51,54]), lo que el grupo de Tauber trata de explicar a travs de la hiptesis de un aumento rpido y excesivo de IGF-1 que podra causar hipertrofia adenoide y tonsilar; por este motivo, consideran importante monitorizar previamente a los pacientes. Se registraron 9 casos de muerte por apnea de los 64 examinados. Otros estudios de los ltimos aos (21) coinciden con el estudio de Tauber en sealar que no existe empeoramiento de la apnea respiratoria por la utilizacin de GH. Se registra en la bibliografa el caso de un nio que falleci repentinamente por una infeccin de las vas respiratorias y al que se le haba realizado previa y posteriormente a la administracin de GH una polisomnografa, y se haba obtenido un resultado normal en ambos casos.
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Por lo tanto, podemos decir que el 61% de las muertes en estos enfermos se debe a un fallo respiratorio y, aunque no podemos establecer una diferencia entre los pacientes tratados con GH y los no tratados, hay que sealar la aparicin de un mayor nmero de defunciones (un 75%) durante los primeros 9 meses de tratamiento (57). En este sentido, Eilzholer apunta que es en los primeros 3 meses de la terapia cuando se producen ms defunciones, pudindose prolongar el tratamiento hasta un mximo de 7 meses. Por otra parte, cabe la posibilidad de abordar el tratamiento con GH en adultos. Los ltimos datos recogidos en la bibliografa corresponden a la publicacin de Harriette et al.(40), los cuales elaboraron un estudio multicntrico para evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento con GH en adultos con sndrome de Prader-Willi y genotipo positivo de dficit de GH. Hasta esa fecha no existan estudios que demostraran claramente el efecto beneficioso de la GH en el tratamiento de la obesidad del enfermo de sndrome de Prader-Willi en el adulto, si bien varios estudios publicados apuntaban efectos beneficiosos similares a los obtenidos en nios. En primer lugar, determinaron la masa magra corporal y el porcentaje de grasa corporal por absortometra dual de energa de rayos X (DXA). En segundo lugar, midieron la tolerancia a la glucosa y las curvas de respuesta a la insulina, as como los diferentes parmetros (colesterol, tensin arterial) que podan determinar la presencia de sndrome metablico. Adems, evaluaron la funcin tiroidea, incluyendo T3, para valorar el eje hipfisis-tiroides en estos pacientes y los efectos tiroideos sobre masa magra mediados por la GH, como recogan estudios anteriores con pacientes adultos sin sndrome de Prader-Willi pero con dficit en GH. Administraron una dosis final media de 0,6 mg/dL de GH (Genotropin) en 30 individuos durante 6-12 meses de tratamiento y obtuvieron los siguientes resultados: Un aumento de masa magra corporal de aproximadamente 2,5 kg y un descenso de masa grasa de casi 3 kg (2,9%). Los anlisis de regresin demostraron que estos cambios eran independientes de la edad, el IMC inicial y el uso de esteroides sexuales. El aumento de masa magra corporal en hombres fue superior al de mujeres, si bien no hubo diferencia en la disminucin de masa grasa (estos datos los obtuvieron despus como post hoc, ya que en el estudio no se estratific el efecto del tratamiento por sexo). No obtuvieron variaciones significativas de HbA1c durante el estudio, y los niveles se mantuvieron entre 5,4 0,2 y 5,5 0,2%. La glucosa basal aument de 81,1 mg/dL a 87,6 mg/dL, pero se mantuvo dentro de los valores normales en 27 pacientes, incluidos 3 con diabetes.
La insulina basal aument de 4,9 a 7,7 U/mL, y la AUCinsulina, de 53,4 a 80,3 en 22 pacientes no diabticos. El mantenimiento de la diabetes no sufri modificaciones durante el estudio. De los 29 pacientes con datos disponibles, la prevalencia de sndrome metablico aument en un 31% (se esperaba que lo desarrollasen 6 pacientes, aunque al final el nmero de afectados de sndrome metablico fue de 9, si bien en 3 de ellos este aumento fue secundario a un aumento de triglicridos y correspondi con una ganancia de peso debido a fallos en la dieta y presumiblemente no relacionada con el tratamiento). Se observaron cambios estadsticamente significativos en T3 y T4: la T3 total aument en un 26,7% pasando de 127,0 7,8 a 150,5 7,8 ng/dL, con normalizacin en todos los sujetos mientras que la T4 total descendi un 7,8% desde 8,6 0,4 a 7,9 0,4 ng/dL. Se mantuvieron prcticamente invariables la TSH entre 1,56 y 1,49 U/dL y la T4 libre entre 1,1 y 1,0 ng/dL . A la vista de los resultados, la terapia con GH permiti un aumento de la masa magra y una disminucin de la masa grasa, a pesar de no mostrar variaciones en el IMC. Los niveles de insulina y glucosa se mantuvieron dentro de la normalidad incluso en los pacientes diabticos. El efecto lipoltico se haba demostrado anteriormente en adultos en un estudio que evalu el efecto de GH en este grupo de poblacin durante 12 meses(8). Otros estudios apuntan adems beneficios a nivel cognitivo y emocional, as como una mejora del estatus social en estos pacientes(58). El principal efecto adverso que se dio fue el desarrollo de edema de tobillo en 5 pacientes, mientras que otro paciente tuvo que abandonar el estudio a causa de las mialgias, asociadas a edema en las extremidades inferiores. Siguen siendo necesarios estudios a largo plazo (40,59) que evalen los beneficios y riesgos del tratamiento en adultos de manera similar a los existentes en poblacin infantil.
Hipogonadismo
En la terapia del hipogonadismo existe cierta controversia a la hora de abordar el tratamiento. En todos los casos se recomienda previamente a la administracin de la terapia hormonal, una monitorizacin de los niveles de testosterona en hombres y de estradiol en mujeres durante el inicio de la pubertad. En el caso de los hombres se presentan dos situaciones a tratar: por una parte, la criptorquidia y, por otra, el dficit en hormonas sexuales (hipogonadismo). En la criptorquidia, al-
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gunos autores defienden que la reduccin de los testculos a la bolsa escrotal debe hacerse efectiva de forma quirrgica durante el primer ao de vida, mientras que otros defienden la prctica de esta intervencin a partir de un ao de edad, dadas las dificultades tcnicas de la ciruga. Por otra parte, hay estudios que defienden el tratamiento hormonal para corregir la criptorquidia, aunque otros trabajos no han encontrado una relacin entre las concentraciones hormonales y el descenso espontneo de testculos(29). Respecto a la sustitucin hormonal, encontramos diferentes puntos de vista en la forma de aplicar el tratamiento. Segn Burman et al. (28), la terapia con hormonas sexuales debera aconsejarse mediante la administracin de testosterona en dosis bajas, si cumplidos los 17-18 aos persiste el hipogonadismo. Otros autores(60) apuntan que el inicio en la administracin de testosterona debe ser entre los 13 y los 14 aos, comenzando con una dosis intramuscular de entre 50 y 75 mg cada 3 o 4 semanas y despus aumentando hasta 150 mg tambin cada 3 o 4 semanas. En el estudio que publicaron en 2006 Eiholzer et al.(29), apuntan que la administracin de hormonas sexuales en este caso gonadotropina corinica humana provoca un aumento de testosterona y una disminucin de FSH, sin alterar los niveles de inhibina B, por lo que puede deducirse que el fallo no es slo a nivel hipotalmico, sino tambin a nivel perifrico. Describen el caso de un individuo con descenso incompleto de los testculos que tras la administracin de este tratamiento realiz un descenso completo, si bien el volumen testicular no aument ms de 6 mL, probablemente por un fallo en la actividad espermatognica, lo que impidi su fertilidad. En otros pacientes se observaron cambios significativos tras la administracin de gonadotropina corinica humana elevando los niveles de testosterona, aunque stos se mantuvieron en concentraciones ms bajas de las normales, y volvieron a disminuir despus de 15 aos de iniciado el tratamiento en 3 de los 4 pacientes evaluados. El volumen testicular aument ligeramente, aunque se mantuvo en niveles inferiores a la normalidad (29,61). En el caso de las mujeres parece que la administracin de una terapia de reemplazamiento hormonal podra ser efectiva para mejorar la densidad mineral sea. Por otra parte, les podra reportar beneficios psicolgicos al permitirlas experimentar un sentimiento de madurez de acuerdo con la normalidad. El tratamiento consiste en la administracin de hormonas sexuales femeninas a base de estrgenos en dosis bajas. Es importante destacar que esta sustitucin hormonal no tiene eficacia como contraceptivo. Hay que recordar que en la bibliografa se recogen datos de dos embarazos en mujeres con sndrome de Prader-Willi(32,33).
Se ha visto que en sujetos de mayor edad la terapia con hormonas sexuales induce y mantiene la maduracin sexual, mejora el crecimiento, previene la osteoporosis y permite una mejor actitud psicolgica; sin embargo, desgraciadamente, los hombres pueden generar un comportamiento sexual agresivo derivado del tratamiento (26), lo que obliga a evaluar muy bien el coste beneficio/riesgo antes de iniciar el tratamiento.
Obesidad
El control de la obesidad es otra de las dianas fundamentales en el abordaje teraputico del sndrome de Prader-Willi. La disminucin de la ingesta calrica es el principal objetivo para controlar el peso, y a la vez uno de los ms difciles de conseguir. Diferentes estudios han puesto de manifiesto que existe un menor gasto energtico en estos individuos (62,63). Es necesario conseguir desde edades tempranas una restriccin de la ingesta calrica y un aumento de la actividad fsica de manera conjunta para poder reducir las reservas de grasa acumuladas y para controlar el sobrepeso intentando evitar que siga aumentando. Este tratamiento no suele resultar efectivo ya que los pacientes con sndrome de Prader-Willi tienen alterados los mecanismos orexgenos, motivo por el cual comen compulsivamente sin llegar a saciarse. Se recomienda una disminucin de la ingesta calrica que debe oscilar alrededor del 25% respecto a la ingesta de un nio normal con el objetivo de mantener el IMC alrededor de 30 (21,22). Al mismo tiempo se debe intentar que realicen ejercicio fsico de forma regular, considerndose ptimo 30 minutos diarios. De forma paralela, se recomienda que, como medida de ayuda, se intente tener los armarios de la cocina y la nevera cerrados con llave para as evitar los asaltos y robos a la nevera que suelen llevar a cabo estos nios a escondidas y durante la noche (21,22,28). A nivel farmacolgico son diversos los tratamientos propuestos para paliar la ingesta compulsiva en estos afectados, pero ninguno de ellos ha mostrado demasiada efectividad. Por una parte, los principales frmacos antiobesidad que se emplean actualmente en la poblacin general sibutramina como frmaco inhibidor selectivo de la recaptacin de serotonina y noradrenalina, y orlistat como inhibidor selectivo de la lipasa pancretica no resultan efectivos para el tratamiento del sndrome de Prader-Willi. En el caso del primero, est contraindicado su uso por tratarse de un sndrome con causa de obesidad orgnica y por presentar fuertes trastornos de alimentacin, adems de por desaconsejarse su uso en nios y adultos me-
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Tabla 3.
CRITERIOS DE EXCLUSIN PARA LA COLOCACIN DE BALN INTRAGSTRICO BIOENTRICO
1. IMC < 30 kg/m2 2. IMC entre 30-35 kg/m2 sin comorbilidades asociadas 3. Alteraciones gstricas como: esofagitis, hernia de hiato, complicaciones previas de lcera pptica, resecciones gastrointestinales, anormalidades estructurales del tracto gastrointestinal, o alguna lesin considerada importante o de riesgo para hacer una endoscopia 4. Terapia crnica con esteroides, antiinflamatorios no esterodicos o anticoagulantes
nores de 18 aos. Datos de farmacovigilancia aportados por el laboratorio revelan la aparicin de enfermedad psictica en un enfermo de Prader-Willi que fue tratado con sibutramina. En el segundo caso, no existen datos en la bibliografa relativos al uso de orlistat en estos enfermos; sin embargo, no parece ser una opcin teraputica demasiado vlida ya que la inhibicin de la lipasa pancretica provoca una disminucin en la absorcin de la grasa ingerida por la dieta, y no resultara eficaz puesto que la polifagia asociada a este sndrome es de origen hipotalmico y el uso de orlistat producira grandes diarreas e incontinencia. Los tratamientos utilizados hasta la fecha se han basado en el empleo de diferentes frmacos, cuya principal accin, si bien no es anorexgena, en determinadas situaciones puede actuar como tal para intentar controlar los episodios de ingestas compulsivas y mejorar los mecanismos de saciedad. La fluoxetina ha sido uno de los inhibidores selectivos de recaptacin de serotonina ms empleados. Existe controversia sobre el uso de este frmaco: algunos autores sealan mejoras moderadas en el control de la tricotilomana y los episodios de automutilacin (64); otros apuntan efectos sobre la prdida de peso (65) en un paciente de 25 aos que perdi un 17% de su peso en 6 meses con un tratamiento con 40 mg/da de fluoxetina y coordinado con una dieta hipocalrica, lo que le llev a mejorar sus apneas as como el comportamiento compulsivo, si bien tampoco mostr efecto a largo plazo. Los ltimos datos sobre el uso de fluoxetina en el tratamiento de este sndrome desvelan la aparicin de psicosis como consecuencia del uso del frmaco durante un tiempo prolongado (66-69). Otro de los frmacos empleados ha sido el mazindol. De forma similar a lo que sucede con la fluoxetina, se observ prdida de peso con variaciones del IMC de 36 kg/m 2 a 29,7 kg/m 2 y de 43 kg/m 2 a 37,3 kg/m 2 en los 2 pacientes sometidos a tratamiento durante 24 semanas (70), aunque parece que empeora a largo plazo el comportamiento agresivo. Entre las reacciones adversas ms frecuentes con estos tratamientos cabe sealar la presencia de reacciones extrapiramidales (rigidez e hipersalivacin principalmente), que se produ-
cen en el 8% de los pacientes con delecin y en el 14% de los que presentan disoma uniparental materna (41). A otro nivel est el uso de frmacos anticonvulsivantes, no slo como terapia antiobesidad, sino tambin para disminuir el comportamiento agresivo, como es el caso del topiramato. Este frmaco acta a diferentes niveles: por una parte, como regulador del GABA aumentndolo (lo que podra producir un aumento de peso) y, por otra parte, como antagonista del glutamato, siendo sta la va por la que se produce el control de los mecanismos de ingesta compulsiva (1). Existe controversia en la valoracin de los resultados obtenidos tras la administracin de este frmaco; para algunos autores no es eficaz su uso como frmaco anorexgeno, si bien atena los episodios de autolesiones (71-73); otros autores sealan ligeras mejoras en el control del peso con administraciones de topiramato de 100 mg/da durante 20 semanas, que reflejaron una prdida de peso de un 4-5% en los 2 pacientes en que se estudi y adems se produjeron mejoras sobre el comportamiento agresivo (1). Diversos estudios anteriores ya haban puesto de manifiesto este efecto sobre el comportamiento y haban sealado mejoras en el nimo y estabilizacin del peso (74). Adicionalmente al uso de estos frmacos para el control del impulso orexgeno, se han utilizado frmacos de diferentes grupos teraputicos antiepilpticos como la carbamazepina y el cido valproico, antipsicticos como la risperidona, y moduladores del nimo como el litio para tratar de controlar el comportamiento compulsivo y los episodios de agresividad en estos pacientes(34,67), pero con resultados inapreciables sobre el control de peso. En el caso de la risperidona, se emple para reducir los episodios de autolesiones, pero mostr un aumento del comportamiento compulsivo, por lo que se tuvo que administrar fluoxetina para controlar estos episodios, y la fluoxetina gener psicosis(69). Se registra en la bibliografa una diferencia entre el uso de frmacos antipsicticos y antidepresivos, y los modificadores del nimo, en el hecho de que con el uso de los primeros hay menos susceptibilidad de padecer episodios recurrentes de enfermedad psiquitrica en comparacin con el uso de los moduladores del nimo (41), si bien el efecto que cabra esperar sera el contrario.
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Tabla 4.
VARIACIONES DEL IMC ANTES Y DESPUS DE LAS SUCESIVAS INSERCIONES DE BALN INTRAGSTRICO BIOENTRICO
IMC (1.er baln) Insercin Retirada 33,7 24,9 34,6 46,4 53,2 44,6 39,1 39,3 49,4 61,0 IMC (2. baln) Insercin 31,0 33,7 36,9 50,3 53,7 Retirada 29,0 23,6 38,8 48,4 55,4
Paciente A B C D E
Dado el fracaso de las terapias farmacolgicas descritas anteriormente, en los ltimos aos han comenzado a probarse diferentes procedimientos, como la colocacin del baln intragstrico y distintos tipos de ciruga baritrica, con el fin de evaluar el efecto en este grupo de poblacin.
Baln intragstrico
Recientemente (75) se ha publicado un artculo que evala el uso del baln intragstrico bioentrico como medida de control de la ingesta en estos pacientes. En l se realiza el seguimiento de 12 pacientes a los que se les coloc el baln intragstrico bioentrico; todos ellos haban sido diagnosticados previamente de sndrome de Prader-Willi con confirmacin de diagnstico gentico y no presentaban ninguno de los criterios de exclusin (Tabla 3). El baln se coloc mediante endoscopia empleando propofol o anestesia general. Al inicio del tratamiento se les administr una dieta semilquida para las 2 primeras semanas despus de la colocacin del baln, periodo que se ampli a 4 semanas tras la modificacin del protocolo de ingesta para pacientes con sndrome de Prader-Willi en 2003. Posteriormente se les paut una dieta de entre 700 y 1.000 kcal. El tratamiento farmacolgico que se administr fue con lansoprazol, combinado con sucralfato, para las molestias gstricas, y ondansetrn como antiemtico. Finalmente, se emple anestesia general con intubacin orotraqueal para la retirada del baln. El tiempo medio que dur el tratamiento con el baln fue de 8 meses, si bien alguno de los pacientes continu posteriormente el tratamiento con la colocacin de sucesivos balones a intervalos de 12,2 7,7 meses. Las variaciones de IMC que se produjeron en estos sujetos despus de la colocacin del baln quedan reflejadas en la Tabla 4.
Como reacciones adversas graves se registr el caso de una mujer que 22 das despus de la colocacin del baln sufri una perforacin gstrica por la que tuvo que ser intervenida y falleci por parada cardiorrespiratoria durante la induccin de la anestesia. Otra paciente present a los 40 das dolores abdominales y nuseas, que finalizaron en el diagnstico de un fitobezoar y el posterior fallecimiento durante la intervencin. El resto de los pacientes que pudieron continuar el tratamiento presentaron en general prdidas de peso discretas, que se producan durante el tiempo de insercin del baln, pero recuperaron el peso perdido en la mayor parte de los casos al extraer el baln. Se observ tambin que los pacientes que ms se beneficiaban de la colocacin del baln y que obtenan mejores resultados eran los ms jvenes (pacientes A y B, de 8 y 9 aos, respectivamente), lo que abre la discusin sobre la opcin de colocar el baln a edades ms tempranas para evitar complicaciones posteriores, si bien hacen falta ms estudios en esta poblacin. Por otra parte, este estudio pone de manifiesto la necesidad de revisar el protocolo de mantenimiento despus de la colocacin del baln para adecuarlo a las necesidades de estos pacientes; estas variaciones incluyen: a) el mantenimiento de una dieta semilquida los 30 das posteriores a la colocacin del baln; b) limitar el uso de vegetales para evitar la presencia de fitobezoar; c) una estrecha colaboracin entre la familia, el paciente y el mdico para mejorar el cumplimiento, y c) una rpida evaluacin radiolgica del paciente ante cualquier sntoma de malestar gastrointestinal. El uso del baln no parece ser una alternativa de tratamiento excesivamente exitosa, si bien podra probarse en pacientes en los que han fracasado tratamientos anteriores con dieta o frmacos que controlen su apetito. Tabla 5. PORCENTAJE DE PRDIDA DE PESO EN FUNCIN DEL TIEMPO TRANSCURRIDO
6 meses 19 4,2 14 19,3 4,2 12 meses 27,6 6,5 40 24,2 24 meses 40 2 4
Tipo de ciruga Derivacin biliopancretica Bypass gstrico Baln intragstrico bioentrico Bypass yeyunoileal Gastroplastia Vagotoma
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Ciruga baritrica
Se presenta como una de las ltimas opciones teraputicas. Scheimann et al.(16) han publicado recientemente una revisin de todos los casos recogidos en la bibliografa entre 1974 y 2006 de los procedimientos baritricos (en el cual incluyen la colocacin del baln intragstrico) empleados en pacientes con este sndrome (76-79). Se realiz derivacin biliopancretica en un 54%, bypass gstrico en un 29%, baln intragstrico bioentrico en un 18%, bypass yeyunoileal en un 5,4%, gastroplastia en un 3,6%, gastroplastia vertical anillada en otro 3,6%, gastroplastia con banda de silicona en un 1,8%, y vagotoma truncal en un 1,8%. Los porcentajes de prdidas de peso se registran en la Tabla 5. Entre las complicaciones y resultados posteriores a la intervencin baritrica destacan las siguientes: 2 de los 3 pacientes con bypass yeyunoileal sufrieron secuelas; 1 muri y otro sufri infeccin con trombosis venosa y embolismo pulmonar, el tercer paciente continu con esteatosis heptica a pesar de los 33 kg de peso que perdi. De los pacientes sometidos a bypass gstrico, 2 de ellos necesitaron esplenectoma durante la ciruga, otro sufri infeccin y el resto no obtuvieron una prdida de peso significativa. Otro paciente muri 41 meses despus del bypass como consecuencia de una insuficiencia cardiaca congestiva atribuida a la recuperacin de peso. De los 11 pacientes que recibieron el baln intragstrico bioentrico, un 45% sufri complicaciones gstricas, incluyendo una muerte por perforacin gstrica 22 das despus de la colocacin el baln. Cerca de la mitad de los pacientes a los que se les practic la tcnica de derivacin biliopancretica perdieron peso, pero lo recuperaron a los 2 o 5 aos de la intervencin. Algunas de las complicaciones que se registraron fueron diarrea, desmineralizacin sea severa y anemia ferropnica. Adems, 2 pacientes murieron a los 6 y 9 aos de la intervencin (1 de dichas muertes se relacion con la recuperacin de peso que le provoc un fallo respiratorio).
En resumen
Alguno de los procedimientos baritricos expuestos podra ser de utilidad en el control de peso de estos pacientes, si bien debe realizarse un control exhaustivo de la dieta y pautarse el uso de suplementos vitamnicos y minerales, restringirse el acceso a la comida e implementar un programa de ejercicio fsico continuado. Otro aspecto a tener en cuenta en el tratamiento de este sndrome es la terapia con actividad fsica para mejorar la tonici-
dad muscular. Debido a la hipotona muscular que presentan estos pacientes, es difcil que puedan desarrollar por s mismos un programa de actividad fsica encaminada a conseguir un gasto calrico para mejorar el control de la obesidad. En este caso se deber orientar la realizacin de actividad fsica, con el objetivo de conseguir una mejora de la tonicidad muscular desde edades tempranas. Deben ser los padres quienes ejerciten y estimulen al bebe motivndolo para aumentar su movilidad. Eilzoher recomienda (22) el empleo del mtodo Votja de fisioterapia, en el cual se coloca al beb en varias posiciones especficamente diseadas para aumentar su actividad muscular. Se ha visto que, tras tratamientos con GH, esta terapia mostr mejoras sobre los afectados, si bien la tonicidad muscular sigue siendo muy inferior a la de individuos sanos. Estudios realizados con nios afectados por el sndrome de Prader-Willi frente a poblacin sana muestran una mejora en la actividad fsica espontnea as como una mejora de la habilidad fsica. Adems, sealan que estas actividades adquiridas volvieron a decaer tras finalizar el programa de actividad fsica, pero que seguan siendo mejores que al inicio del estudio, por lo que se sugiere un cierto efecto mantenido a largo plazo. De la misma manera, en el tratamiento del dficit motor, se ha visto que el uso de GH para el tratamiento de la talla baja tambin muestra beneficios sobre el desarrollo motor del individuo mejorando su capacidad muscular y, de forma indirecta, su motricidad. Igualmente, el uso de fisioterapia especializada puede ayudar en la mejora de este dficit. Finalmente, el ltimo aspecto a considerar sera el seguimiento de una terapia conductual. Al tratarse de nios con un coeficiente de inteligencia inferior o en los lmites de la normalidad y que presentan diversos comportamientos alterados que deben rectificarse, se les debe intentar hacer entender que han de seguir unos patrones de conducta en su comportamiento. Es muy importante la educacin de los padres a la hora de establecer un cierto lmite sobre la ingesta incontrolada. Igualmente es necesario escuchar al nio, tranquilizarle en los momentos en que sufre episodios obsesivos o cuadros de ansiedad, y establecer, si fuera necesaria, una pauta de atencin psicolgica con un especialista.
CONCLUSIONES
A pesar de los avances de la ciencia, de las mejoras en las tcnicas diagnsticas y de la continua salida al mercado de frmacos nuevos, el sndrome de Prader-Willi sigue siendo una patologa de difcil diagnstico y con pocas opciones de xito en su tratamiento global.
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Con las nuevas tcnicas de anlisis gentico se puede realizar un temprano diagnstico del sndrome, que permite la correcta clasificacin de estos afectados en uno u otro tipo de delecin. Aunque se sabe que existe un fallo a nivel hipotalmico, se desconoce exactamente el mecanismo por el cual estos nios y adultos no controlan su ingesta. Se piensa que estn implicados neuropptidos como la grelina o la leptina, pero siguen sin conocerse las vas neuronales que fallan en esta regulacin hipotalmica. Las principales caractersticas de estos afectados son la baja talla, el hipogonadismo y las alteraciones metablicas, que finalizan en la aparicin de obesidad. Una vez que se saben los principales criterios para un correcto diagnstico, es un paso clave en el abordaje teraputico de esta patologa el hecho de implantar un tratamiento farmacolgico para el hipogonadismo y el dficit del crecimiento as como adoptar una serie de medidas dietticas para el tratamiento de la obesidad. En cuanto a las opciones teraputicas, en el tratamiento de la talla baja en nios, el uso de la GH presenta mejoras, si bien deben vigilarse estrechamente las alteraciones respiratorias que puedan surgir tanto al inicio del tratamiento como en los meses posteriores. El uso de esta hormona en adultos no est an bien definido, por lo que no est autorizada su administracin en este grupo de poblacin. Respecto al hipogonadismo, existe controversia en las publicaciones a la hora de la administracin de una terapia hormonal sustitutoria para paliar los efectos del mismo; existe cierto consenso en el empleo de hormonas femeninas en nias para que mantengan ciclos menstruales regulares, si bien el uso de testosterona en hombres se aborda con ms cautela debido a la elevada presencia de comportamientos sexuales agresivos registrados entre los tratados con la hormona. Finalmente, es el tratamiento de la obesidad el que menos esperanzas de xito muestra una vez revisados los estudios publicados. Se admiten mejoras en los pacientes que cumplen una pauta diettica con restriccin calrica, pero no resulta aplicable a largo plazo puesto que estos afectados tienen alterados sus mecanismos de saciedad, y con el tiempo pierden la fuerza de voluntad para controlarse. Entre los frmacos empleados para controlar la ansiedad, es la fluoxetina el que mejores resultados muestra, aunque no podemos dejar de considerar la alta incidencia de aparicin de episodios psicticos tras la administracin de la misma. Otra opcin teraputica sera la colocacin de un baln intragstrico bioentrico, pero, aunque ha mostrado efectos sobre la prdida de peso, generalmente se recupera el peso perdido pasados unos meses de la retirada del baln.
Adems, no est exento de complicaciones: se han registrado 2 muertes por complicaciones gstricas en un mismo estudio, y no existen datos de los resultados obtenidos pasados varios aos. Los procedimientos baritricos, de los cuales cabra esperar mejores resultados, tampoco son por el momento una alternativa de futuro vlida, puesto que no se consiguen prdidas de peso notables, salvo con algunas de las tcnicas ms agresivas, como la derivacin biliopancretica. En cualquier caso, hay que considerar que hay un elevado nmero de pacientes que sufren reacciones adversas graves y otros recuperan el peso perdido pasados unos aos. Adems, tampoco se dispone de datos a largo plazo que permitan evaluar correctamente los resultados de la prdida de peso. En este sentido, el futuro en esta patologa pasar por evaluar los efectos de nuevos tratamientos a largo plazo, y la ciruga baritrica es probablemente una de las principales herramientas de aplicacin, puesto que supone una modificacin de la anatoma del individuo que quiz pueda servir para limitarle la ingesta, aunque sigan fallando los mecanismo de control de la saciedad a nivel central. Por lo tanto, queda por delante un camino abierto a la investigacin de nuevas dianas teraputicas y hacia una mejor comprensin de este sndrome dentro de un contexto global donde converjan la gentica, la psiquiatra y los mecanismos endocrinolgicos.
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