patogénesis molecular de enfermedad de alzheimer de la forma

esporádica y familiar.
nuestro conocimiento de la patogénesis de enfermedad de alzheimer viene primeramente del estudio de
las formas raras hereditarias de esta enfermedad. mutaciones que causan ad familiar parecen actuar
con un mecanismo común: aumentando la producción de aβ42/43, de la familia del péptido aβ
depositados en placas seniles. sin embargo, el aumento de la producción de aβ42/43 no ha sido
demostrado como un hecho en la mayoría de los casos de ad esporádica, sugiriendo que factores
genéticos y medioambientales actúen en otras etapas de los procesos de esta enfermedad puede
modificar el riesgo de esta enfermedad. tales factores mayormente incluyen aquellos que afectan a la
agregación o a la separación de aβ, la respuesta inflamatoria, enfermedad cerebrovascular, o la
susceptibilidad de las neuronas a la injuria. identificando estos factores se podrá llegar a un mejor
entendimiento de la etiología de esta enfermedad y proveer blancos adicionales para la intervención
terapéutica.

la enfermedad de alzheimer (ad) es un desorden demencial de la edad avanzada, causando un debilitamiento

severo y permanente de facultades cognitivas múltiples. el primer síntoma es típicamente un decaimiento en la
memoria a corto plazo, generalmente perceptible sólo por el paciente y parientes cercanos. después de muchos
años la enfermedad progresa insidiosamente, dejando al paciente discapacitado para recordar mucho sobre su
pasado y su historia reciente, interfiriendo con sus habilidades para determinar la orientación visual y espacial, y
causando severas alteraciones de humor y depresión. ad es finalmente fatal, con una duración promedio de
seis a 10 años, después del cual el paciente muere comúnmente por infección. aproximadamente 4 millones de
personas están afectadas con ad sólo en los estados unidos, con cerca de 100.000 muertos por año atribuidos
a esta enfermedad. al mismo tiempo que el porcentaje de la población sobre 65 años de edad incrementa, la
prevalencia para esta enfermedad se incrementa proporcionalmente, haciendo el tratamiento de ad una
prioridad de salud mayor. comúnmente las intervenciones terapéuticas disponibles no previene la enfermedad,
pero en vez de ello ofrecen mejoras sintomáticas limitadas. muchos factores han contribuido a la falta de
tratamientos efectivos: la falta de entendimiento de la patofisiología de la enfermedad, la falta de un modelo
animal pequeño para el proceso de la enfermedad y la falta de marcadores definitivos para la detección
temprana.

marcadores patológicos.

ad puede ser positivamente diagnosticado solamente en la autopsia, porque muchos de los síntomas clínicos
son también observados en otros desórdenes neurológicos. el cerebro de ad posee dos sellos patológicos
característicos: una abundancia de depósitos amiloides extracelulares, conocidos como placas seniles
("placas"), y depósitos de proteína fibrilar dentro de las neuronas, conocidos como redes neurofibrilares
("redes"). las placas y redes (figura 1) se encuentran predominantemente en los lóbulos frontal y temporal,
incluyendo el hipocampo -una estructura implicada en la memoria y en la orientación visual y espacial. en casos
más avanzados, la patología se extiende a otras regiones del córtex, incluyendo los lóbulos parietal y occipital.
ad lleva a una neurodegeneración y pérdida sináptica, particularmente en regiones que contienen abundantes
placas y redes. hay activación de astrocitos y microglia, y aumento de los niveles de mediadores inflamatorios.
los pacientes con ad tienen un incremento de enfermedad cerebrovascular, posiblemente relacionada con el
depósito de amiloide dentro de la vasculatura cerebral que ocurre la mayoría de los casos (figura 1c). la
determinación de si estas características patológicas causan degeneración neuronal o son simplemente
marcadores de ella será esencial para diseñar estrategias efectivas de tratamiento.
placas y redes

el rol etiológico de las placas y las redes no es claro, pero juntas son marcadores relativamente específicos de
ad. el entendimiento de su formación deberá por tanto proveer comprensión sobre la patogénesis de la ad. las
placas son depósitos extracelulares insolubles compuestos de muchos constituyentes, el más abundante
componente proteico es el péptido aβ. aβ es una colección heterogénea de péptidos solapados, de 39-43
aminoácidos de largo, derivados de una proteína más grande, el precursor de la proteína β-amiloide (app), por
un proceso proteolítico. las placas pueden ser descritas como difusas o clásicas. las placas difusas (figura 1a)
son agregados amorfos de aβ y típicamente no están asociados con neuronas distróficas o anormales; las
placas neuronales clásicas (figura 1b) contienen densos agregados fibrilares de aβ y que generalmente
están asociados con degeneración y pérdida celular neuronal. debido a que el aβ soluble se agrega
espontáneamente en fibrillas que son indistinguibles de los encontrados in vivo, se piensa que las placas son
el resultado de un elevado nivel de aβ. de acuerdo con esta hipótesis, los ratones transgénicos sobre expresan
un app mutante tienen muy elevados niveles de aβ y grandes depósitos de placas en las mismas regiones
que aquellos afectados con ad en humanos. estos ratones también demostraron que los depósitos de aβ no
están sólo relacionados con la concentración de aβ sino que involucran otros factores, ya que en estos
animales los niveles de aβ están también elevados en regiones del cerebro que no desarrollan placas.

las redes son depósitos intracelulares que consiste principalmente en proteínas tau asociadas a los micro
túbulos en las neuronas distróficas. se cree que las redes se forman cuando las tau se vuelven híper
fosforiladas por un mecanismo desconocido que las disocia de los micro túbulos y espontáneamente forman
filamentos pares helicoidales insolubles. marcadores antigénicos de la híper fosforilación de la tau y depósitos
limitados de la tau pueden ser inducidos en neuronas in vitro incrementando los niveles de ca+² intracelulares,
disminuyendo la energía disponible, o incrementando las concentraciones de glutamato, sugiriendo que las
redes podrían aparecer secundariamente al estrés neuronal. sin embargo, no ha sido claramente demostrado
que la híper fosforilación de la tau es esencial para la formación de los filamentos pares helicoidales.

la genética de la ad

ad puede ser dividida en dos tipos distintivos genéticamente: la ad familiar (fad), en la cual enfermedad es
transmitida como un rasgo autosómico dominante, y ad esporádico (sad), que muestra un modesto
agrupamiento familiar y probablemente resulta de la acción sinérgica de factores genéticos y medioambientales.
no hay características patológicas o clínicas que distingan la fad de la sad, excepto que la fad tiene
generalmente un comienzo más temprano. esta falta de características distinguibles sugiere que distintos
factores inician similares procesos en la enfermedad. la determinación de cómo las mutaciones hereditarias
causan fad podría por tanto señalar procesos fisiológicos que están alterados durante la patogénesis de ambas
formas.

mutaciones de app

la primera mutación observada que causa fad fue una sustitución de valina a isoleucina en el residuo 717 del
app, el precursor del aβ. el app es una proteína de membrana extensamente expresada que es
proteolíticamente escindida cerca del lado extracelular de la membrana plasmática por una α-secretasa de
actividad desconocida, dejando el dominio extracelular al medio. una fracción de app no es escindida por la α-
secretasa pero es activada por dos actividades proteolíticas no identificadas, β- y γ-secretasas, para generar
aβ. un modelo esquemático del procesamiento de app y la producción de aβ se da en la figura 3. aβ es un
normal, aunque menor, producto del metabolismo del app, y tiene generalmente 40 aminoácidos
de largo (aβ40). especies con más de 42-43 aminoácidos (aβ42-43) constituyen aproximadamente el 10% del
total de ab. la ubicación del codón 717 sugiere que una mutación puede alterar la actividad de la γ-
secretasa (figura 2). cuando se examinó bioquímicamente, esta mutación llevó al incremento de 1,5 en la
producción de aβ42-43 in vitro, y niveles de aβ42-43 elevados en el plasma y líquido cefalorraquídeo
(lcr) de pacientes poseedores de esta mutación (figura 4). a pesar de ser un subconjunto del total de aβ
presente en el líquido cefalorraquídeo, aβ42-43 es la principal especie de depósitos de aβ en las
placas, sugiriendo que los incrementos en la producción de esta forma de aβ es suficiente para
causar ad. cinco otras mutaciones causantes de fad han sido descubiertas en el gen de app: uno
es una mutación doble en las posiciones 670-671, tres están también en la posición 717, y una está en la
posición 716. todas llevan a incrementos en aβ42-43 (tabla 1).

mutaciones ps1.
las mutaciones app son una rara causa de la enfermedad, explicando quizás entre el 5-10% de fad, lo cual es
una fracción de todos los casos ad. una causa más común de fad es una mutación en el gen presenilina 1 (ps1).
la proteína ps1 es una proteína de membrana que está localizada principalmente en el retículo endoplásmico de
células en todo el cuerpo donde desarrolla una función desconocida. 47 mutaciones ps1 localizadas por toda la
molécula han sido descritas, y en todos los casos examinados llevan a un incremento en la producción de
aβ42/43 en sistemas experimentales y en pacientes (figura 4). dos mutaciones en ps2, un homólogo de ps1,
causa fad y un incremento en la cantidad producida de aβ42/43. como las funciones de ps1 son desconocidas,
no es posible determinar si las mutaciones están hechas por un mecanismo negativo-dominante y causan
pérdida de función, o representan un aumento deletéreo de su función. dado el mecanismo patogénico de las
mutaciones de la presenilina, la evidencia genética apoya la hipótesis en la que el metabolismo alterado de app
llevando a elevados niveles de aβ42/43 puede causar ad.

polimorfismos apoe.
mientras que la evidencia para el metabolismo alterado de app causantes de fad es sólida, hay una pequeña
evidencia genética de que el incremento de la producción de aβ42/43 causa sad. estudios de sucesión
genética han identificado alelos del gen de la apolipoproteína e (apoe) que modifican el riesgo para ad. hay tres
alelos naturales del gen apoe -ε2, ε3 y ε4- que difieren entre sí por un simple codón. el alelo ε4 es
sustancialmente sobre representado entre los pacientes con ad cuando se compara con poblaciones control;
inversamente, la frecuencia del alelo e2 es más baja en casos con ad que en controles (figura 5). la proteína
apoe es un constituyente de los complejos de lipoproteínas circulantes tales como las lipoproteínas de alta
densidad y regula el consumo y la liberación de colesterol. en el cns, la apoe es sintetizada por los astrocitos y
es secretada en el cnf, donde es un transportador de lípidos más grande. el mecanismo molecular por el cual el
genotipo apoe está involucrado en la patogénesis de ad no está claro. los portadores ε4 apoe tienen una carga
de placa más alta, y la proteína apoe une el aβ y las placas in vivo. los niveles elevados de la proteína apoe
pueden también llevar a incrementos en la formación de placas. los depósitos de aβ aumentan con la
dosificación del gen apoe en ratones que expresan app mutante y que se cruzan con ratones que carecen de
una o ambas copias del gen apoe. además, se ha descubierto recientemente que un polimorfismo en la región
regulatoria transcripcional del gen apoe incrementa el riesgo de ad. fragmentos de adn que contienen este alelo
asociado a la enfermedad unen proteínas nucleares, y dirigen la expresión génica a niveles más altos que con
los fragmentos control. Éstos datos sugieren que apoe incrementa la tasa de depósitos de aβ. por el momento,
no hay indicación clara de si las variantes apoe diferencialmente afectan los depósitos de aβ o tiene algún otro
impacto en el proceso de esta enfermedad.

otros polimorfismos.
otros genes que se han propuesto como modificadores del riesgo para ad incluyen el gen codificador para
α1-antiquimiotripsina ( aact), el cual se deposita en las placas, las presenilinas y dos los receptores apoe: el
receptor de las lipoproteínas de muy baja densidad y la proteína relacionada con el receptor de las lipoproteínas
de muy baja densidad. mientras que algunos centros reportan un efecto de los polimorfismo en estos genes en
el riesgo de sad, otros han fallado al reproducir estos descubrimientos, sugiriendo que el resultado original era
un error estadístico o que sus contribuciones al riesgo son menores o restringidas en algunas poblaciones. un
estudio reciente también ha identificado una asociación entre el riesgo para ad y un alelo de la
butirilcolinesterasa, una esterasa de función desconocida que se presenta en las placas. esta sucesión parece
estar limitado a los transportadores del alelo ε4 apoe. recientemente, el primer "genome-wide screen" para
versiones asociadas con el riesgo de comienzo tardío de fad fue reportado, y una asociación entre un locus en
el cromosoma 12 y el riesgo para ad fue descubierto. otros genes que modifican el riesgo para ad serán
probablemente descubiertos.
así, la evidencia genética para el rol del incremento en los niveles de aβ42/43 en sad es equívoca. si los
incrementos crónicos de aβ42/43 llevan en la mayoría de los casos a ad, entonces debería esperarse que el
suero o los niveles csf de este péptido estén elevados en pacientes ad. muchos estudios reportan ningún
incremento declinación en los niveles aβ en pacientes ad cuando se compara con controles, mientras un
estudio encontró que sólo el 12% de los pacientes sad tienen niveles elevados de aβ42/43 en el plasma (figura
4). la interpretación de estos resultados este limitado por nuestra falta de conocimiento de cómo los niveles de
aβ42/43 cambian durante el proceso de la enfermedad. es plausible que los niveles de aβ solubles disminuyen
luego de llegar a una concentración crítica, en la cual aβ precipita y forma depósitos. si este escenario fuera
cierto, los niveles elevados de aβ tres de la presentación clínica podrían presentarse y no habrían sido
detectados en estos estudios. estudios longitudinales en los cuales los niveles de aβ soluble son medidos y
correlacionados con un riesgo posterior a la demencia serán importantes en este aspecto.
en resumen, la producción elevada de aβ42/43 la cual parece subyacer a la fad causada por mutaciones en
app o las presenilinas, no han sido directamente implicados en la patogénesis de sad. el alelo ε4 de apoe
tampoco puede contarse para todos los casos de sad; 40 a 60% (dependiendo del grupo étnico) de los
pacientes ad desarrollan enfermedad en ausencia del alelo ε4. así, otros factores genéticos y
medioambientales deben contribuir al riesgo de ad. el resto de esta revisión describe algunos de los sistemas
fisiológicos que están posiblemente involucrados en la patogénesis de ad y que podrían ser los sitios de acción
de factores de riesgo no descubiertos.

enfermedad cardiovascular y demencia.

parece haber una conexión entre enfermedad cerebrovascular y ad. determinar del grado de esta conexión es
difícil porque el criterio diagnóstico para la enfermedad cerebrovascular y ad tienden a excluirse el uno con el
otro, a pesar de la frecuente co-ocurrencia de estos estados de enfermedad. tales prácticas diagnósticas llevan
a ejemplos parciales en epidemiología y otros estudios. la coincidencia parcial entre estas dos enfermedades
está mejor demostrada por la amplia presencia de angiopatía amiloide cerebral (caa) en pacientes ad. caa se
caracteriza por depósitos de aβ dentro y alrededor de los vasos sanguíneos cerebrales y meníngeos
(figura 1c). estos depósitos se producen en alrededor de un tercio de los individuos mayores "no dementes",
pero son encontradas en alrededor del 90% de pacientes ad, variando de caa ocasional a prácticamente caa
pura con pocas placas corticales. pacientes con caa tienen un riesgo aumentado de hemorragia cerebral
espontánea como también de hemorragia producto de un trauma o cirugía cerebral. los depósitos de aβ
probablemente lleven a la tendencia a la ruptura reducción del diámetro del lumen, incrementando la
debilidad y la poca elasticidad de las paredes de los vasos. la relación entre estas dos enfermedades ha sido
enfatizada por el descubrimiento de mutaciones en el gen app. la fad causado por mutaciones en app
típicamente llevan a caa así como también a placas corticales. no sólo la fad causado por mutaciones en app
causa caa, pero dos mutaciones separadas de app en el dominio de aβ llevan principalmente a
enfermedad cerebrovascular. una mutación en el codón 693 causa hemorragia cerebral hereditaria con el
tipo amiloide-dutch (hcwa-d), y una mutación en el codón 692 lleva a un fenotipo mixto de ad y hemorragia
cerebral con amiloidosis (chwa) (tabla 1). en individuos con mutación 692, la extensión en la cual ad y chwa
están expresadas puede variar extensamente. así, caa frecuentemente se co-produce con ad, y mutaciones en
app puede llevar ya sea predominantemente a ad como predominantemente a enfermedad cerebrovascular,
dependiendo de la localización de la mutación y del individuo, apoyando la idea de que dos estados de la
enfermedad están relacionados.
el respaldo para la relación entre salud cardiovascular y ad proviene de estudios del gen apoe. no sólo es
apoeε4 un factor de riesgo para ad, caa y demencia seguida de una apoplejia, sino que también está asociado
con elevaciones en el colesterol sérico total, infarto al miocardio y ateroesclerosis. no se sabe si los efectos de
apoe en la enfermedad cardiovascular son independientes de los efectos en ad o están causalmente
relacionados. como los niveles de colesterol sérico pueden ser disminuidos con drogas, será importante
determinar si los niveles de colesterol están asociados con ad; estudios que han sido así reportados hasta
ahora no son decisivos.
estudios epidemiológicos han encontrado una disminución en el riesgo de ad en mujeres que han recibido
terapia de reemplazamiento de estrógenos. el estrógeno tiene efectos considerablemente bien documentados
en el sistema cardiovascular, incluyendo la protección contra la aterosclerosis e injuria vascular, aumentando la
posibilidad de que disminuya el riesgo para ad por medio de sus acciones en la vasculatura cerebral. el
estrógeno podría interactuar con el factor de riesgo apoe, ya que los ratones con poco apoe han reducido el
desarrollo de lesiones ateroescleroticas cuando son tratados con estrógeno. sin embargo, hay muchos posibles
mecanismos para la protección del estrógeno contra la ad. estudios controlados seleccionados al azar en
grandes poblaciones de pacientes se requerirán para determinar si el estrógeno es clínicamente útil en la
reducción del riesgo para enfermedad.
infartos cerebrales están asociados con una pobre función cognitiva en individuos con ad, indicando que el
riesgo de infarto puede afectar la expresión de ad. de hecho, ad y la demencia multi infarto se coproducen más
frecuentemente de lo que sería esperado al azar. una explicación para esta co-ocurrencia podría ser que los
infartos cerebrales pueden llevar a daño isquémico, lo cual podría exacerbar la neurodegeneración. otra
posibilidad es que los infartos incrementan el número de infartos sutiles asociados a lesiones en la sustancia
blanca (wmls). wmls son regiones "hyperintense" vistos con imagen de resonancia magnética, y se piensa que
son indicadores de pequeñas áreas de aterosclerosis, y hipoperfusión o isquemia. Éstas incrementan en
densidad con los años y son más abundantes en pacientes ya sea con infartos sintomáticos o silentes,
hipertensión y ad. niveles incrementados de wmls están también asociados con déficit cognitivos múltiples.
tratamientos exitosos para la hipertensión disminuye el riesgo de desarrollar wmls, sugiriendo que la prevención
de la hipertensión puede prevenir el déficit cognitivo asociado con su presencia.

el rol de la inflamación
en el cerebro de ad, hay una gran activación de astrocitos y microglia, los dos mediadores principales de la
inflamación en el sistema nervioso central. las microglia activadas produciendo la gama completa de los
componentes del complemento se unen alrededor de densas placas corticales en los sitios de
neurodegeneración, pero menos ampliamente alrededor de las placas difusas en regiones no afectadas. un
gran número de mediadores inflamatorios y componentes de la cascada del complemento estan elevados en el
cerebro ad y se co-localizan con las placas y las redes. la función de la microglia así como las células
fagocíticas en el sistema nervioso central, aumentan la posibilidad de que sean activadas en respuesta al
surgimiento de residuos durante la degeneración. sin embargo, el examen microscópico de neuronas afectadas
generalmente revela evidencia morfológica de ataque del complemento. esta puesta al complemento ocurre en
células vivas, sugiriendo que la respuesta inflamatoria puede participar en la muerte neuronal.
la respuesta inflamatoria puede ser inducida por incremento de los niveles de aβ o por la
formación de placas. aβ recluta a las microglia a lo largo de un gradiente de concentración, induce su
proliferación e incrementa la expresión de mediadores inflamatorios y citotoxinas como los radicales libres de
nitrógeno y las especies reactivas del oxígeno. aβ inicia directamente la cascada del complemento in vitro
mediante la unión del factor del complemento c1q. en evidencia adicional de una sinergia complemento-aβ ha
sido mostrada en estudios in vitro de los cuales la presencia del complemento disminuye la concentración de
aβ requerido para la neurotoxicidad por más de un orden de magnitud. el aβ fibrilar es un sustrato
para la inmovilización microglial por medio de la unión con el receptor "scavenger", un receptor de la
superficie celular de la microglia. así, el depósito de aβ puede llevar a la activación, reclutamiento e
inmovilización de la microglia, llevando en cierto tiempo, a la degeneración local de manera similar a los
desórdenes inflamatorios periféricos crónicos.
muchos estudios epidemiológicos retrospectivos y un ensayo clínico limitado han demostrado que el uso crónico
de drogas antiinflamatorias no esteroidales reducen el riesgo de ad, apoyando la hipótesis de que la
enfermedad involucra la inflamación. Éstos descubrimientos sugieren que factores genéticos que alteran la
habilidad de desarrollar una respuesta inflamatoria podría también influir en el riesgo de ad. recientemente,
algunos antígenos de histocompatibilidad fueron encontrados y asociados con la alteración del edad de
comienzo o para el riesgo de sad. Éstos descubrimientos se deben repetir, pero fomenta la idea de que sad
podría involucrar susceptibilidad genética a los niveles de respuesta inflamatoria.

disfunción mitocondrial.
la función mitocondrial declina con la edad, haciendo que el daño en la energía metabólica sea un candidato
para el cambio relacionado con la edad que debería promover la muerte celular neuronal. esta hipótesis tiene
un sentido intuitivo: la disminución de la producción de energía puede comprometer la habilidad a mantener la
homeostasis celular en respuesta a la injuria tóxica. hay disminuciones significativas en la absorción y utilización
de la glucosa y posibles reducciones en las actividades de ciertas enzimas mitocondriales en pacientes ad.
Éstos cambios se podría deber al daño en el genoma mitocondrial, como el triple aumento en el daño al adn
mitocondrial en pacientes ad. la disminución en las tasas metabólicas de las células favorece la vía de
producción de aβ en el metabolismo del app y como consecuencia, en la formación de estructuras
parecidas a los depósitos de tau. el aβ en concentraciones micromolares también puede inhibir la función
mitocondrial en células en cultivo. sin embargo, no ha habido una demostración clara de que la disfunción
mitocondrial está involucrada en la patogénesis de ad
otro descubrimiento que podría apoyar fuertemente esta idea sería el descubrimiento de una mutación
mitocondrial hereditaria que lleve un incremento del riesgo para ad. algunos informes encontraron incrementos
del riesgo para ad asociados con la transmisión materna, mientras que otros estudios han reportado mutaciones
en los genes codificadores para trna y citocromo c oxidasa, ambos localizados en el genoma mitocondrial,
fueron más frecuentes en ad que en los controles, mientras la asociación del riesgo para ad con mutaciones en
los genes trna no han sido ratificados por otros centros, la asociación con la citocromo c oxidasa ha sido sólo
reportada recientemente. la identificación de mutaciones mitocondriales asociadas con el incremento del riesgo
para ad podrían indicar que la disfunción mitocondrial puede participar en la patogénesis de ad.

toxicidad mediada por ca+2 y estrés oxidativo.

aβ es tóxico para las neuronas en cultivo, permitiendo estudios de los mecanismos de toxicidad inducida por
aβ. las neuronas tratadas con agregados de aβ tiene niveles incrementados de ca+2 intracelular y
peróxido de hidrógeno, y los agentes que disminuyen el ca+2 o el "scavenge" de las especies reactivas del
oxígeno reducen la toxicidad de ab. estas observaciones sugieren que aβ puede inducir la muerte
neuronal a través del mecanismo mediador del ca+² y/o por daño debido a la formación de radicales libres. a
evidencia que sugiere que ambos tipos de daño contribuyen a la patogénesis de ad. hay un solapamiento entre
las regiones del cerebro que demuestran gran daño neuro fibrilar en ad y aquellos más susceptibles a la
apoplejía, en los cuales las neuronas sujetas a isquemia generalmente mueren por excitotoxicidad. muchas de
estas mismas neuronas expresan altos niveles de receptores del glutamato, particularmente el receptor de n-
metil-d-aspartato, en su tipo de un sector más permeable al calcio. la administración crónica de glutamato y el
incremento intracelular de ca+² entre los niveles in vitro de los antígenos específicos para las redes, y el
agonista del receptor del glutamato, ácido kainico, incrementa la inmunoreactividad de tau cuando se inyecta in
vivo. la contribución del similar daño éxcitotóxico en ad es desconocido y podría no ser entendido hasta que los
agentes protectores contra la neurotoxicidad mediada por ca+² son administrados ya sea a modelos animales
que se someten a una degeneración similar en ad , o a pacientes en etapas tempranas de demencia. la
sucesión de infartos cerebrales con una función cognitiva deficiente en pacientes con patología ad sugieren que
el daño isquémico puede contribuir a la disminución mental observada en ad.
el daño oxidativo incrementa con la edad, y los marcadores de la oxidación están mucho más elevados en los
cerebros de ad , particularmente en las regiones corticales afectadas. el estrés oxidativo podría resultar de una
función mitocondrial dañada, ya que la eficiencia de la baja respiración podría llevar al incremento de las
especies reactivas del oxígeno como electrones libres son donados al oxígeno molecular. alternativamente, la
oxidación podría resultar de la liberación microglial de las especies reactivas del oxígeno o de un estrés
excitotóxico similar. aβ y tau están sometidas a oxidación en ad, lo que hace a ambas proteínas más
propensas a la agregación in vitro. así, es plausible que el daño oxidativo se acumule normalmente con la edad
y promueva a la iniciación de ad. el antioxidante lipofílico α-tocoferol (vitamina e) tiene algunos efectos
paliativos en los síntomas de ad, aunque el mecanismo por el cual puede hacer más lenta la progresión de la
enfermedad es desconocido y no está necesariamente involucrado con la prevención del daño oxidativo.

respuesta de lesión en el snc.

la disminución de la capacidad para reparar el daño en el snc puede también incrementar el riesgo para ad.
aunque la función del app no es conocida, una posibilidad es que el app secretado (sapp) funcione en la neuro
protección y la respuesta de lesión.sapp derivada de una forma de empalme de app, app751, es idéntica a la
proteasa nexina ii, un inhibidor de la proteasa involucrado en la cascada de la coagulación, y sapp es un neuro
protector en cultivo. además, apoe es regulado en respuesta a la injuria y está involucrado en la sinaptogenesis
en modelos animales. los pacientes con el alelo ε4 tienen un resultado más pobre después del trauma en la
cabeza, y apoe ε4 está asociado con la presencia de depósitos de aβ difusos seguidos de injuria en la cabeza.
además, experimentan trauma en la cabeza seguidos de pérdida de conciencia y portadores del alelo ε4
tienen un riesgo alto para ad. como debería esperarse por estos descubrimientos, los boxeadores
portadores del alelo ε4 tienen un mayor riesgo de desarrollar demencia pugilística. apoe podría
"scavenge" fosfolípidos desde neuronas muertas o que están muriendo, un proceso esencial para la
regeneración en el sistema nervioso periférico. así, un mejor entendimiento de la respuesta a la injuria en el
sistema nervioso central podría llevar a la identificación de factores que podrían influenciar el riesgo para ad.

direcciones futuras.
el estudio de formas heredadas de la enfermedad han llevado a la identificación de tres genes que causan ad, y
los tres parecen actuar por un mecanismo común, elevando los niveles de aβ42/43. sin embargo, ni los datos
genéticos ni los epidemiológicos demuestran que sad, que contribuye con más del 90% de toda la ad, es
causada por una alteración similar en la producción de aβ. hay una amplia variación en el grado de la carga
cortical que la placa en los pacientes con sad y en individuos asintomáticos, sugiriendo que una respuesta
individual al aβ es importante en la expresión de la enfermedad. esta respuesta podría ser una función de
la salud cerebrovascular y de otros sistemas fisiológicos discutidos en esta revisión. como la detección y el
tratamiento de ad pre-sintomáticamente podría continuar siendo dificultosa, entendiendo estos factores de
riesgo "río abajo" podrían proveer una oportunidad de manejar el riesgo de la enfermedad es futuro más
inmediato.