Textos Generales de la Real Farmacopea Espaola con carcter de recomendacin

CONTROL DE LAS REAS DE PREPARACIN DE RADIOFRMACOS DE LAS UNIDADES DE RADIOFARMACIA

Nmero 8 GUIAS DE PROCEDIMIENTOS RADIOFARMACUTICOS

(En desarrollo del Real Decreto 479/1993, de 2 de abril, Anexo II, "Normas de correcta preparacin extempornea y uso de radiofrmacos")

2003

La Real Farmacopea Espaola, adems de elaborar monografas y textos de obligado cumplimiento, pone a disposicin de los usuarios directrices para facilitar el cumplimiento de las exigencias de calidad que han de satisfacer los medicamentos. Las Guas de procedimientos radiofarmacuticos, que desarrolla el Anexo II "Normas de correcta preparacin extempornea y uso de radiofrmacos", del Real Decreto 479/93, de 2 de abril, es resultado de la actividad del grupo nacional de radiofrmacos de la Real Farmacopea Espaola'. Cada Gua, una vez elaborada y consensuada en el seno del mencionado grupo, se somete a consulta pblica, de cuatro meses de duracin, a travs de Circulares de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios y su publicacin en la Revista Espaola de Medicina Nuclear, as como en la pgina Web de la AEMPS. Todos los comentarios se toman en consideracin y los textos definitivos son aprobados por la Comisin Nacional de la Real Farmacopea Espaola. Las Guas, siendo textos de la Real Farmacopea Espaola, se inspiran en los mismos principios y Normas Generales que aqulla, expuestos en la 2a Edicin de la Real Farmacopea Espaola y sucesivos Suplementos anuales. La lectura, por tanto, de estas Guas debe hacerse siempre teniendo en consideracin la filosofa y decisiones de aqulla. Los Reactivos, por ejemplo, mencionados en la Gua acompaados por la letra "R", remiten al correspondiente Reactivo descrito en la Real Farmacopea Espaola. Las Guas nacen con el propsito de ofrecer ayuda a los profesionales en la preparacin extempornea de radiofrmacos y una armonizacin de las directrices seguidas en el territorio espaol en esta materia

1. DESCRIPCIN BSICA DE UN REA BLANCA O REA LIMPIA Un rea blanca o rea limpia es una zona o instalacin compuesta por una o varias salas y/c recintos (cabinas de flujo laminar o aisladores) cuyos niveles de limpieza del aire, presin diferencial, temperatura y otros parmetros ambientales, como pueden ser humedad relativa y niveles sonoros y luminosos, tienen que mantenerse dentro de unos lmites concretos. El aire que entra en un rea blanca se trata en unidades climatizadoras que realizan habitualmente las fases previas de filtracin y enfriamiento o calentamiento. De esta forma, se persigue mantener los distintos recintos dentro de los niveles de temperatura, humedad y nmero de recirculaciones de aire definidos en el proyecto segn las necesidades de la instalacin. La fase final de filtracin se realiza por medio de filtros absolutos, los cuales retienen todas las partculas superiores a 0,3 micras en un porcentaje superior al 99,99%. El volumen de aire de cada recinto es renovado varias veces por hora, aumentando proporcionalmente con el grado de calidad ambiental requerido. Debe tenerse tambin muy en cuenta que la distribucin del aire en los distintos recintos debe ser de techo a suelo. Es decir, impulsin desde el techo y retorno de aire lo ms prximo posible a nivel del suelo. Adems, la distribucin de los dispositivos de impulsin y retomo deber ser lo ms homognea posible; de esta forma se favorecer un correcto barrido y distribucin del aire, evitndose zonas muertas en las cuales no existe una correcta renovacin del aire. Estas se convertirn en puntos en los que los niveles de partculas seran superiores, pudiendo dificultar la consecucin de un rea blanca con los niveles de calidad requeridos a su clasificacin. Un parmetro muy importante en este tipo de instalaciones es el mantenimiento de unos niveles escalonados de presin diferencial (gradiente) entre los distintos recintos que componen el rea blanca. Para poder controlar este gradiente, las instalaciones disponen de compuertas tanto para la impulsin como para el retomo del aire. Estas compuertas tienen la funcin de poder ajustar tanto el aire que entra como el que sale de cada sala y, de esta forma, conseguir el gradiente requerido. No existen por norma unos gradientes predeterminados, como ocurre para el caso de fabricacin de estriles. Los valores dependern del nmero de cambios existentes desde la sala ms crtica hacia el exterior, aunque se recomienda que exista una presin diferencial desde la sala ms crtica hacia el exterior de al menos 30 pascales. Adems, se recomiendan variaciones entre salas de 15 pascales cuando slo hay dos cambios y, si hubiera ms, repartirlos de forma proporcional. Al mantenimiento de estos parmetros contribuyen los elementos constructivos de la instalacin, como paredes, suelos y techos. Estos elementos deben estar construidos con materiales que no desprendan ni retengan partculas y que garanticen su estanqueidad respecto al ambiente externo (no controlado) que envuelve a estas reas. Deben ser tambin fciles de limpiar y resistentes a los agentes de limpieza que habitualmente se utilizan.

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En lo referente a los controles fsicos y microbiolgicos de un rea blanca se aplicar, principalmente, lo recogido en el Anexo 1 de las Normas de Correcta Fabricacin publicadas por el Ministerio de Sanidad y Consumo. En lo referente a los controles radiactivos se aplicar, adems del Anexo 3 de las citadas Normas, el correspondiente Reglamento de funcionamiento y Plan de emergencia de la instalacin radiactiva, as como lo establecido en la normativa vigente (RD 1836/1999, de 3 de diciembre, por el que se aprueba el Reglamento sobre instalaciones nucleares y radiactivas). 2. CALIDADES AMBIENTALES Se entiende por clasificacin ambiental el nivel de partculas y microorganismos contenidos en el aire, aplicable a un rea, sala o zona blanca. Se expresa en funcin de la concentracin de partculas y microorganismos por metro cbico de aire. Existen varias normas aplicables al control ambiental de las reas blancas. Seguidamente se detallan en forma de tabla las que normalmente se aplican, as como las concentraciones de partculas y microorganismos que las definen (Tablas I y II). Tabla I. Lmites de concentracin de partculas por metro cbico de aire (en reposo) Tamao de partcula Grado A/B C D 0,5 m 3500 350000 3500000 5,0 m 0 2000 20000

Los grados A y B de la Norma G.M.P., en situacin de reposo (sin personal en la sala), se corresponden aproximadamente con la clase 100, el grado C con la clase 10 000 y el grado D con la clase 100 000 de la Norma U.S. Federal Standard 209E.

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Tabla II. Lmites de contaminacin microbiana ambiental Grado A B C D Muestra de aire Placa de sedimentacin (90 mm ) ufc / 4 h ufc / cm3 <1 10 100 200 <1 5 50 100

ufc: unidades formadoras de colonias

3. SUPERFICIES El control de superficies es otro de los parmetros importantes a tener en cuenta cuando se realizan preparaciones aspticas en un rea blanca. En la Tabla III se exponen los lmites recomendados de contaminacin superficial segn el grado del rea. Tabla III. Lmite de contaminacin microbiana superficial Grado A B C D Placas de sedimentacin (45 mm ) ufc / placa <1 5 25 50

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4. CONTROLES A REALIZAR EN REAS BLANCAS Para verificar el cumplimiento idneo de los parmetros que definen y sobre los que fueron diseadas este tipo de instalaciones es necesario realizar una serie de controles y pruebas para demostrar el grado de cumplimiento de la norma. Controles fsicos Las pruebas a realizar son: Concentracin de partculas en el aire. Integridad y fugas de los filtros absolutos. Caudales de impulsin de aire. Presin diferencial entre reas. Adicionalmente y como pruebas opcionales pueden realizarse las siguientes: Temperatura, humedad relativa, nivel sonoro y luminoso. Visualizacin de la distribucin del aire. Recuperacin de clase. Controles microbiolgicos Las pruebas a realizar son: Contaminacin microbiana ambiental. Contaminacin microbiana de superficies.

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5. PERIODICIDAD DE LOS CONTROLES La norma ISO 14644 nos indica los intervalos mximos en los que deben llevarse a cabo las pruebas que determinan los parmetros de idoneidad anteriormente definidos. La periodicidad difiere en funcin del tipo de prueba y de la clasificacin ambiental de la instalacin (Tabla IV). Tabla IV. Periodicidad de los controles

Prueba Concentracin de partculas Integridad y fugas en filtros Caudales de impulsin de aire Presin diferencial Pruebas opcionales Contaminacin microbiana ambiental Contaminacin microbiana superficial

Grados A y B Frecuencia Semestral Anual Anual Anual Bianual Semestral Semestral

Grados C y D Frecuencia Anual Anual Anual Anual Bianual Anual Anual

Si alguno de los resultados obtenidos se encuentra fuera de los lmites establecidos, la instalacin se sita fuera de condiciones operativas. En estas circunstancias, se exige tomar medida correctoras apropiadas encaminadas a alcanzar nuevamente las condiciones idneas de funcionamiento definidas en el proyecto. Adicionalmente y siempre que se produzca alguna de las circunstancias seguidamente descritas, la instalacin deber ser recontrolada. Estas circunstancias son: Despus de finalizadas las acciones correctivas despus de una no conformidad. Despus de un cambio de especificaciones de la instalacin. Despus de un periodo prolongado de inoperatividad de la instalacin. Despus de una accin de mantenimiento, como puede ser un cambio de filtros absolutos.

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6. DOCUMENTACIN Los resultados procedentes de la recalificacin o pruebas de control de la instalacin deben ser documentados y archivados. Esta documentacin debe contener los siguientes datos: Nombre y direccin de la empresa que realiza las pruebas. Identificacin de los tcnicos implicados en las pruebas y de los das en las que se llevaron acabo. Referencias de las normativas aplicadas. Identificacin fsica de la instalacin comprobada y de los puntos de muestreo realizados. Descripcin de los procedimientos normalizados de trabajo para la realizacin de las pruebas y de criterios de aceptacin. Listado de los equipos de medida utilizados y certificados de calibracin de los mismos resultados de las pruebas incluyendo los obtenidos para cada uno de los puntos de muestreo.

(1) Grupo nacional de Radiofrmacos de la Real Farmacopea Espaola: Presidente: D. M. Roca. Expertos: D. D. Lasa, D. G. Montero, D. I. Peuelas, D. C. Piera, D. A. Ramrez, D. I. Ramrez Secretara Tcnica de la Real Farmacopea Espaola. Dra. A. Vardulaki. Consejera Tcnica. Subdireccin General de Inspeccin y Control de Medicamentos. Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios. C/. Alcal, 56. 28014 Madrid. Telfono: 91 822 52 24 Fax:91 822 52 43. Correo electrnico: ssmaem@agemed.es Procedimientos generales para la preparacin de Radiofrmacos

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7. NORMAS IMPLICADAS EN LA REGULACIN DE LOS ESTNDARES DE CALIDAD Las normas ms importantes que afectan a la definicin y control de zonas y reas blancas son: NORMAS DE CORRECTA FABRICACIN. Medicamentos de uso humano y medicamentos veterinarios. Agencia Espaola del Medicamento, Ministerio de Sanidad y Consumo. Edicin 2002 UNE-EN ISO 14644-1. Salas limpias y locales anexos. Clasificacin de la limpieza del aire. Comit Europeo de Normalizacin (CEN). Febrero 2000. Federal Standard 209-E. Air borne particulate cleanliness classes in clean rooms and clean zones. Federal Register. September 1992. IEST-RP-CC006.2. Institute of Environmental Sciences and Technology. Testing Clean Rooms February 2000. BS-5295. British Standards Institution. Environmental Cleanliness in Enclosed Spaces. 1989. UNE-EN-12469. Comit Europeo de Normalizacin (CEN). Criterios de funcionamiento para las cabinas de seguridad microbiolgica. Enero 2001.

NIPO: 351-03-013-8. Depsito Legal: M- 10424- 1999

Rumagraf 34923

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