Aminofi

Aminofilina intravenosa para el asma grave aguda en nios mayores de dos aos que usan broncodilatadores inhalados
Mitra A, Bassler D, Goodman K, Lasserson TJ, Ducharme FM

Reproduccin de una revisin Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Nmero 2
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NDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................2 CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN......................................................3 ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS....................................................3 MTODOS DE LA REVISIN.....................................................................................................................................3 DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................4 CALIDAD METODOLGICA.......................................................................................................................................5 RESULTADOS.............................................................................................................................................................5 DISCUSIN.................................................................................................................................................................6 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................7 AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................8 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS.....................................................................................................................8 FUENTES DE FINANCIACIN....................................................................................................................................8 REFERENCIAS...........................................................................................................................................................8 TABLAS......................................................................................................................................................................10 Characteristics of included studies.....................................................................................................................10 Characteristics of excluded studies....................................................................................................................16 Table 01 Characteristics of Included Studies by Subgroups...............................................................................17 Table 02 Search History Detail...........................................................................................................................18 CARTULA................................................................................................................................................................18 RESUMEN DEL METANLISIS.................................................................................................................................20 GRFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................22 01 Aminofilina + agonistas-2 + esteroides sistmicos versus placebo + agonistas-2 + esteroides sistmicos.22 01 VEF1: cambio en el % del VEF1 terico en las primeras 4 horas despus del ingreso.........................22 02 VEF1: cambio en el % del VEF1 terico de 6 a 8 horas despus del ingreso........................................23 03 VEF1: cambio en el % del VEF1 terico de 12 a 18 horas despus del ingreso....................................24 04 VEF1: cambio en el % del VEF1 terico a las 24 horas despus del ingreso........................................25 05 Flujo mximo: cambio en el % del FEM terico a las 4 horas despus del ingreso...............................25 05 Flujo mximo: cambio en el % del FEM terico de 6 a 8 horas despus del ingreso (DME).................26 07 Flujo mximo: cambio en el % del FEM terico de 12 a 18 horas despus del ingreso (DME).............27 08 Flujo mximo: cambio en el % del FEM terico a las 24 horas despus del ingreso (DME)..................28 13 Oxigenacin (SaO2 o PaO2) en las 4 horas despus del ingreso al estudio.........................................28 14 Oxigenacin (SaO2 o PaO2) de 6 a 8 horas despus del ingreso al estudio........................................29 15 Oxigenacin (SaO2 o PaO2) de 12 a 18 horas despus del ingreso al estudio....................................29 16 Oxigenacin (SaO2 o PaO2) a las 24 horas despus del ingreso al estudio ........................................29 17 Oxgeno suplementario, reduccin en las 4 horas del ingreso...............................................................30 18 Oxgeno suplementario, reduccin de 6 a 8 horas despus del ingreso................................................30
Copyright John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
NDICE DE MATERIAS
19 Oxgeno suplementario, reduccin de 12 a 18 horas despus del ingreso............................................30 20 Oxgeno suplementario, reduccin a las 24 horas despus del ingreso................................................31 21 Cambio en las puntuaciones de los sntomas en las 4 horas despus del ingreso - DME (diferencia de medias estandarizada)................................................................................................................................31 22 Cambio en las puntuaciones de los sntomas de 6 a 8 horas despus del ingreso - DME (diferencia de medias estandarizada)................................................................................................................................32 23 Cambio en las puntuaciones de los sntomas de 12 a 18 horas despus del ingreso - DME (diferencia de medias estandarizada)...........................................................................................................................32 24 Cambio en las puntuaciones de los sntomas a las 24 horas despus del ingreso - DME (diferencia de medias estandarizada)................................................................................................................................33 25 Nmero de nebulizaciones requeridas en 24 horas...............................................................................34 26 Tasas de ingreso a las UCI.....................................................................................................................34 27 Tasas de pacientes con asistencia respiratoria en la UCI......................................................................35 28 Duracin de la estancia hospitalaria.......................................................................................................35 29 Vmitos...................................................................................................................................................36 30 Cefalea...................................................................................................................................................36 31 Temblor...................................................................................................................................................37 32 Convulsiones..........................................................................................................................................37 33 Hipopotasemia........................................................................................................................................38 34 Arritmias.................................................................................................................................................38 35 Presin arterial.......................................................................................................................................38 36 Magnitud de la diuresis...........................................................................................................................39 37 Incidencia de la hipopotasemia..............................................................................................................39 38 Muerte....................................................................................................................................................39 40 Retiro debido a eventos adversos..........................................................................................................40 41 Retiro debido a un mal control del asma................................................................................................41 43 Retiro (cualquier causa).........................................................................................................................41
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Mitra A, Bassler D, Goodman K, Lasserson TJ, Ducharme FM
Esta revisin debera citarse como: Mitra A, Bassler D, Goodman K, Lasserson TJ, Ducharme FM. Aminofilina intravenosa para el asma grave aguda en nios mayores de dos aos que usan broncodilatadores inhalados (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificacin ms reciente: 08 de enero de 2002 Fecha de la modificacin significativa ms reciente: 20 de enero de 2005
RESUMEN Antecedentes Desde la aparicin de los agonistas 2 inhalados, de los frmacos anticolinrgicos y de los glucocorticoides, la funcin de la aminofilina en el asma aguda peditrica se ha tornado menos clara. Se mantiene algn consenso de que es beneficiosa en los nios con asma aguda grave, que reciben el tratamiento maximizado (oxgeno, broncodilatadores inhalados y glucocorticoides). Objetivos Determinar si incorporar la aminofilina intravenosa produce un efecto beneficioso en los nios, con asma aguda grave, que reciben el tratamiento convencional. Estrategia de bsqueda Se us el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Vas Respiratorias (Cochrane Airways Group) para identificar los estudios pertinentes. La ltima bsqueda se realiz en diciembre de 2004 Criterios de seleccin Cumplan los criterios de inclusin los ensayos controlados aleatorios que comparaban la aminofilina intravenosa con placebo, adems de la atencin habitual en nios. Recopilacin y anlisis de datos Dos revisores evaluaron los estudios de forma independiente y extrajeron los datos. Los desacuerdos en la seleccin de los ensayos se resolvieron mediante consenso. Se intent establecer contacto con los autores para verificar la precisin de los datos. Resultados principales Siete ensayos cumplieron los criterios de inclusin (380 participantes). La calidad metodolgica fue elevada. Todos los estudios reclutaron nios con asma aguda grave que requeran ingreso en el hospital. Seis estudios buscaron participantes que no respondan a los betaagonistas de accin corta nebulizados y les administraron esteroides sistmicos. En dos estudios donde se pudo realizar la espirometra a algunos nios, el valor inicial del VEF1 fue entre 35% y el 45% del valor predicho. La incorporacin de la aminofilina a los esteroides y a los agonistas 2 mejor significativamente el % del valor terico del VEF1 sobre el placebo de 6 a 8 horas, de 12 a 18 horas y a las 24 horas. La aminofilina produjo una mejora mayor del % del valor terico del FEM sobre el placebo de 12 a 18 horas. No hubo diferencias significativas de la duracin de la estancia hospitalaria, los sntomas, la frecuencia de las nebulizaciones y de los parmetros de la asistencia respiratoria mecnica. No hubo datos suficientes para combinarlos por oxigenacin y por la duracin de la oxigenoterapia suplementaria. El uso de aminofilina aument tres veces el riesgo de vmitos. No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento con respecto a la hipopotasemia, las cefaleas, el temblor, las crisis convulsivas, las arritmias y las muertes.
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Conclusiones de los autores En los nios con una exacerbacin grave del asma aadir aminofilina intravenosa a los agonistas 2 y a los glucocorticoides (con o sin anticolinrgicos) mejora la funcin pulmonar dentro de las seis horas de tratamiento. Sin embargo, no hay disminucin manifiesta de los sntomas, el nmero de nebulizaciones y la duracin de la estancia hospitalaria. No hay pruebas suficientes para evaluar la repercusin sobre la oxigenacin, el ingreso en la unidad de cuidados intensivos peditricos (UCIP) y el uso de asistencia respiratoria mecnica. El tratamiento con aminofilina se asocia con un incremento significativo del riesgo de vmitos.
RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS El asma aguda es una emergencia peditrica frecuente, prevalente en muchos pases. El tratamiento procura revertir el asma al abrir las vas respiratorias y resolver la inflamacin subyacente de las mismas. Los betaagonistas, los frmacos anticolinrgicos y los glucocorticoides son actualmente las estrategias ms frecuentemente usadas. Anteriormente la aminofilina se haba usado ampliamente para el tratamiento del asma aguda, a pesar de sus efectos secundarios. Sin embargo, su uso ha descendido con la disponibilidad de los broncodilatadores inhalados efectivos y los glucocorticoides. La finalidad de esta revisin era evaluar si el uso de la aminofilina intravenosa en los nios que reciban tratamiento maximizado con broncodilatadores inhalados y glucocorticoides produjo efectos beneficiosos adicionales. Se identific un nmero pequeo de ensayos de buena calidad que comparaban la aminofilina con placebo en nios que reciban tratamiento con broncodilatadores inhalados y glucocorticoides. Esta revisin hall pruebas de que los nios tratados con aminofilina tenan una mejora mayor de la funcin pulmonar que los nios tratados con placebo, cuando ambos grupos recibieron broncodilatadores inhalados y esteroides y tuvieron una respuesta incompleta a estos tratamientos iniciales. Sin embargo, el uso de aminofilina tambin dio lugar a un mayor riesgo de vomitar. El uso de aminofilina en los nios puede ser apropiado si los nios tienen exacerbaciones agudas graves del asma, en las que la respuesta al tratamiento maximizado (broncodilatadores inhalados y glucocorticoides) es deficiente. Estos resultados se basan en nmeros pequeos y se requiere extender el trabajo en esta rea.
ANTECEDENTES La aminofilina intravenosa produjo broncodilatacin efectiva en nios con asma aguda grave y durante aos fue el frmaco de eleccin (May 1974). Los efectos teraputicos de la aminofilina en el asma incluyen la broncodilatacin (Wolfe 1978) y una mejor contraccin diafragmtica (Wanke 1994). Tambin tiene efectos inotrpicos y cronotrpicos en el miocardio (Conrad 1981) y mejora la agudeza mental. Los efectos teraputicos se producen con concentraciones en sangre de 10 a 20 mg/dl y quizs con concentraciones inferiores a los 10 mg/dl. Pueden producirse concentraciones que superen este estrecho rango teraputico y pueden causar efectos txicos. Entre ellos se incluyen diuresis, hipopotasemia, insomnio, taquicardia, arritmias cardiacas, convulsiones y muerte sbita (Emerman 1990). En muchos centros su uso se ha sustituido por los agonistas beta2 para el tratamiento del asma aguda grave. Ms recientemente se ha renovado el inters en el tratamiento con aminofilina intravenosa. Las guas actuales afirman que puede haber una funcin para la aminofilina en el asma particularmente grave (BTS 2003). Esta revisin aborda la siguiente cuestin: "Los nios con asma grave con una respuesta subptima al tratamiento maximizado con oxgeno, broncodilatadores inhalados y glucocorticoides obtienen un beneficio adicional con el uso de la aminofilina?" OBJETIVOS Se desea determinar si el uso adicional de aminofilina intravenosa produce un efecto beneficioso en los nios con asma aguda grave que reciben oxgeno, broncodilatadores inhalados maximizados y glucocorticoides orales o intravenosos. Los beneficios de inters incluyen la funcin pulmonar, los sntomas, la oxigenacin, las necesidades de broncodilatadores inhalados, el ingreso en las UCI, la asistencia respiratoria mecnica, la duracin de la hospitalizacin y los efectos secundarios. Adems se desea examinar si cualquier efecto beneficioso de la aminofilina puede estar influenciado por la intensidad del tratamiento concomitante, es decir, la cantidad de broncodilatadores inhalados o la administracin tarda de los glucocorticoides.
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CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN Tipos de estudios Para esta revisin slo se consideraron los ensayos aleatorios controlados que compararon la aminofilina intravenosa con placebo. Tipos de participantes Se incluyeron nios de entre dos y 17 aos con asma aguda grave o estado asmtico (exacerbaciones agudas graves y refractarias) ingresados en servicios de urgencia, salas de hospitales o unidades de cuidados intensivos. Se excluyeron los nios con otras enfermedades pulmonares crnicas (como la fibrosis qustica o la displasia broncopulmonar). Tipos de intervencin Los nios deban recibir una dosis de carga de aminofilina intravenosa seguida de una infusin de mantenimiento o de bolos de aminofilina intravenosa o teofilina oral. Las cointervenciones incluyeron los agonistas beta2 inhalados, los glucocorticoides y el oxgeno. Tipos de medidas de resultado Medidas de resultado primarias: La mejora de la funcin pulmonar como las velocidades del flujo espiratorio mximo, el VEF1, la CVF, la resistencia respiratoria, etc. Variables secundarias de evaluacin clnica: Oxigenacin en el aire de la habitacin (SaO2 y PaO2) Concentracin de oxgeno inspirado requerido Duracin del ingreso hospitalario Puntuaciones clnicas de los sntomas medidas en diversos puntos temporales despus de recibir el tratamiento. El nmero de nebulizaciones (broncodilatadores inhalados o agonistas 2 de accin corta inhalados) requeridas (aminofilina versus placebo) en las primeras 24 horas. Tambin se incluyeron las tasas de ingreso a las salas del hospital y a las unidades de cuidados intensivos y las tasas de intubacin. Eventos adversos: se examin la incidencia de vmitos, cefalea, temblor, convulsiones, taquicardia, arritmias e hipertensin, la magnitud de la diuresis y la incidencia de hipopotasemia y de muertes. Para los estudios basados en el servicio de urgencias las variables de evaluacin tambin incluyeron las tasas de ingreso a las UCI o a las salas, la intubacin y las tasas de recada. Para los estudios de pacientes hospitalizados, las variables de evaluacin incluan la tasa y duracin de la intubacin y la duracin del ingreso en la UCI o en el hospital.
ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS Se utiliz la metodologa estndar del Grupo Cochrane de Vas Respiratorias (Cochrane Airways Group). Se realizaron bsquedas en el registro de asma del Grupo Cochrane de Vas Respiratorias (Cochrane Airways Group) con los siguientes trminos [child* OR adolescen* OR ped* OR paed* OR preschool OR pre-school OR young ] AND [emerg* OR acute* OR severe* OR intensive* OR status] AND [aminophylline* OR intravenous theophylline* OR xanthin* OR methylxanthin*] AND [asthma OR asthmaticus] Tambin se realiz una bsqueda en CENTRAL mediante los mismos trminos de bsqueda. Cada resmen fue examinado por un revisor y anotado como: (1) ECA (2) Posible ECA (3) Claramente no era un ECA. Dos revisores obtuvieron y revisaron el texto completo de las publicaciones de todas las referencias identificadas como "ECA" o "posible ECA", independientemente del idioma de la publicacin. En segundo lugar se revis la bibliografa de todos los ECA y artculos de revisin identificados anteriormente para detectar citas potencialmente pertinentes. En tercer lugar, se estableci contacto con las compaas farmacuticas productoras de aminofilina. Se solicit informacin sobre otros estudios, publicados o no publicados, conocidos o financiados por las compaas involucradas, con el fin de incluir los ensayos pertinentes. Finalmente, se estableci contacto personal con colegas que trabajan en el campo de asma peditrico para identificar ensayos potencialmente pertinentes. La ltima bsqueda se realiz en diciembre 2004. MTODOS DE LA REVISIN Dos revisores, cegados respecto al nombre y afiliacin de los autores, el nombre de la revista, la fecha de publicacin y las fuentes de financiacin econmica del estudio realizaron de forma independiente la seleccin de los estudios incluidos y la evaluacin de la calidad, con el texto completo de las publicaciones. Las discrepancias fueron resueltas por consenso. Evaluacin de la calidad metodolgica La calidad metodolgica de los ensayos controlados elegibles fue evaluada con dos mtodos diferentes. Primero, la calidad del cegamiento se clasific con el uso del enfoque Cochrane y se registr como "ocultamiento de la asignacin" A se refiri al ocultamiento adecuado B se refiri a la incertidumbre respecto a la adecuacin del ocultamiento C se refiri al ocultamiento claramente inadecuado.
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Se utiliz la escala de cinco puntos de Jadad para evaluar la calidad informada de la asignacin al azar y del cegamiento y la descripcin de los retiros y abandonos (Jadad 1995). Se ha demostrado que esta evaluacin cegada es vlida y est asociada con una alta fiabilidad entre evaluadores. Siempre que fue posible se solicit a los autores de las publicaciones pertinentes que confirmaran estas evaluaciones de la metodologa del estudio. Recopilacin de datos Se intent establecer contacto con un autor de cada ECA por correo, fax o correo electrnico, al menos en tres ocasiones, para comprobar la exactitud de los datos extrados y para proporcionar otros datos si era necesario. Anlisis de los datos Se calcul el acuerdo entre los revisores en la seleccin de los estudios pertinentes y en la evaluacin de la calidad metodolgica con las estadsticas kappa y kappa ponderada con medias cuadrticas. Variables continuas: Para las variables de datos continuos se calcul la diferencia de medias ponderada (DMP) con el modelo de efectos fijos para los datos medidos en la misma escala. Los datos medidos en diferentes escalas que no podan transformarse a una DMP se combinaron con el uso de una diferencia de medias estandarizada (DME) con el modelo de efectos fijos. Variables dicotmicas Para los resultados donde los datos se notifican como datos binarios se combinaron los estudios con un cociente de riesgo (CR) con el modelo de efectos fijos. Sin embargo, donde los estudios informaron que no ocurrieron eventos y por lo tanto su contribucin a los anlisis fue cero, se inform la diferencia de riesgos adems del riesgo relativo para incorporar su estimacin en el anlisis. Heterogeneidad Los datos se combinaron mediante un modelo de efectos fijos. En los casos en los que la estadstica I cuadrado excedi 0% se aplic tambin el modelo de efectos aleatorios. Sin embargo, se presentan los resultados de ambos modelos cuando este reanlisis afect la direccin de la estimacin combinada del efecto. En tales casos tambin se intent explicar las fuentes de la heterogeneidad observada. Anlisis de subgrupos Se pretenda realizar los siguientes anlisis de subgrupos en presencia de heterogeneidad: 1. Gravedad inicial de la exacerbacin del asma de acuerdo con la determinacin de las pruebas de la funcin pulmonar (gravedad basada en BTS 2003). 2. La intensidad del tratamiento broncodilatador antes de la infusin de aminofilina, determinada por dosis/Kg acumulada de agonistas beta2 con o sin agentes anticolinrgicos. La
intensidad del tratamiento broncodilatador servira para estratificar los ensayos en tres grupos: 1 Tratamiento maximizado con agonistas 2 - ms de 0,45 mg/kg/h de equivalente de salbutamol, es decir tres dosis de 0,15 mg/kg/h 2 Tratamiento maximizado con agonistas 2 combinado con agentes anticolinrgicos 3 Broncodilatacin submxima 3. Niveles de aminofilina < 15 mcg/ml en comparacin con niveles >= 15 mcg/ml Un anlisis adicional de sensibilidad consider la sincronizacin y la intensidad del tratamiento con glucocorticoides. El objetivo secundario es probar la hiptesis de que los nios que reciben cantidades maximizadas de broncodilatadores inhalados y glucocorticoides desde el inicio mostraron el beneficio mnimo de la aminofilina intravenosa adicional en comparacin con los nios que recibieron broncodilatacin subptima y glucocorticoides tardos. Los resultados de los efectos adversos se estratificaron por los niveles de aminofilina en la zona inferior (< 15 mcg/ml) y superior (>=15 mcg/ml) del rango teraputico. La heterogeneidad del tamao del efecto se evalu con la prueba de ji cuadrado (Matthews 1996). Se realiz un anlisis de sensibilidad basado en la calidad metodolgica y en el estado de publicacin para estas reas. Para los resultados dicotmicos se calcul el riesgo relativo (RR) con intervalos de confianza. Para los resultados continuos, se utiliz el mtodo de la diferencia de medias ponderada (DMP) para estimar el tamao del efecto individual y combinado. La revisin sistemtica se realiz con el software Cochrane Review Manager, versin 4.2.7. DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS Primera actualizacin de la revisin - Diciembre 2004 Para los detalles de las estrategias especficas de bsqueda ver Tabla 01. Una bsqueda actualizada realizada en diciembre de 2004 identific 71 referencias. De ellas se obtuvieron cuatro para el escrutinio adicional (Baba 2002; Evans 1979; Ream 2001; Roberts 2003). Ninguno de los estudios reuni los criterios de inclusin debido a la ausencia de un grupo placebo (N = 3) y el reclutamiento de participantes adultos (N = 1). Ver "Caractersticas de los estudios excluidos" para obtener detalles adicionales. Siete estudios cumplieron los criterios de inclusin de la revisin. Cinco estudios eran de los EE.UU., uno de Australia y uno de Turqua. Diseo Todos los ensayos incluidos eran controlados con placebo, doble ciegos y aleatorios.
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Participantes Todos los estudios fueron pertinentes a nios con asma aguda grave que requiri ingreso al hospital. El no responder a dos o tres nebulizaciones sucesivas del albuterol fue un requisito previo en todos los estudios, excepto Strauss 1994, en el cual no responder al broncodilatador no fue un criterio estipulado de ingreso. En dos estudios donde la capacidad de realizar la espirometra fue un criterio de inclusin (VEF1 - Carter 1993 o FEM - Strauss 1994), la media del valor inicial terico del VEF1 y del FEM para la asignacin al azar fue respectivamente 41% (Carter 1993), y 37,5% (Strauss 1994). El tratamiento previo con teofilina fue un criterio de exclusin en todos los estudios. La media de la edad de los nios en todos los estudios fue entre cinco aos y nueve aos, excepto Strauss 1994, donde los nios fueron algo mayores (media de la edad del grupo con aminofilina 11,5 aos, en el grupo con placebo 10,7 aos). La gravedad inicial en cada ensayo (incluidos detalles de los tratamientos concomitantes usados) se informa en la Tabla 02. Contextos Todos los estudios se realizaron en un hospital. Seis se realizaron en un servicio de urgencias. Carter 1993 se realiz en un contexto de "enfermos hospitalizados". Intervencin En los ocho estudios la aminofilina intravenosa se administr como un bolo inicial seguido de una infusin continua con control de las concentraciones sricas, para garantizar "niveles teraputicos". Las "concentraciones teraputicas" consideradas fueron de 10 a 20 mcg/ml en cuatro estudios (Bien 1995; Carter 1993; Needleman 1995; Strauss 1994), de 10,5 a 14,3 mcg/ml en un estudio (Nuhoglu 1998), de 12 a 20 mcg/ml en otro ensayo (Di Giulio 1993), mientras Yung 1998 se propuso alcanzar concentraciones mayores de 15 a 20 mcg/ml. Los nios recibieron oxgeno, betaagonistas regulares y glucocorticoides desde el inicio en todos los estudios. Slo los nios en Yung 1998 recibieron tambin ipratropio nebulizado y betaagonistas. En todos los estudios, la aminofilina se compar con placebo. Resultados: Todos los estudios usaron puntuaciones clnicas similares y validadas excepto Strauss 1994. Tres estudios informaron datos sobre la funcin pulmonar (Carter 1993, Strauss 1994; Yung 1998). Tres estudios informaron el nmero de nebulizaciones del broncodilatador requeridas (Di Giulio 1993; Nuhoglu 1998; Strauss 1994). Tres estudios informaron sobre la duracin de la estancia hospitalaria (Needleman 1995; Strauss 1994; Yung 1998). Un estudio tambin inform la oximetra y la frecuencia de la asistencia respiratoria (Yung 1998). Siete estudios informaron los efectos secundarios, con la excepcin de (Needleman 1995). Las tasas de ingreso a la UCIP y la necesidad de asistencia respiratoria mecnica no siempre se registraron, ya que algunos ensayos excluyeron a los nios que requirieron ingreso en la UCIP.
CALIDAD METODOLGICA La calidad metodolgica general de los estudios fue buena. Todos los estudios realizaron un ocultamiento adecuado de la asignacin. La media de la puntuacin combinada de la calidad metodolgica segn la escala descrita por Jadad (Jadad 1995) fue 4,7. Los criterios de inclusin y exclusin se informaron claramente en los ensayos, as como los retiros y abandonos. Los mtodos estadsticos usados para el anlisis fueron explicados en los estudios. La confirmacin de la metodologa y del diseo del estudio se obtuvo en tres de los siete estudios (Carter 1993; Nuhoglu 1998; Yung 1998). RESULTADOS Los datos se estratificaron sobre la base del tratamiento con agonista 2 (2 inhalado submximo [< 0,45 mg/kg/h]; 2 inhalado maximizado [>= 0,45 mg/kg/h]; 2 maximizado [>=0,45 mg/kg/h] + anticolinrgicos). Esto es porque no pudieron realizarse los otros anlisis de subgrupos para examinar la repercusin de la gravedad inicial, la intensidad del tratamiento broncodilatador antes de la asignacin al azar y las concentraciones sricas de aminofilina sobre los resultados del estudio, debido al nmero pequeo de ensayos que informaron estos valores. Adicionalmente, la repercusin de la sincronizacin y la intensidad del tratamiento con glucocorticoides sobre los resultados del estudio no pudieron examinarse porque todos los ensayos usaron las dosis iniciales adecuadas de los glucocorticoides parenterales. Funcin pulmonar Los nios que recibieron aminofilina presentaron una mejora significativamente mayor del % del VEF1 terico comparado con placebo de 6 a 8 horas (8,37% del valor terico, IC del 95%: 0,82; 15,92; 2 ensayos), de 12 a 18 horas (8,15 % del valor predicho, IC del 95%: 1,04 ;15,27; 2 ensayos), y 24 horas (8,87 % del valor predicho, IC del 95%: 1,25; 16,50; 2 ensayos). Los pacientes que recibieron aminofilina mostraron significativamente mayor mejora del FEM comparado con el placebo de 6 a 8 horas (DME 0,62; IC del 95%: 0,04; 1,2; o alrededor de 14% del valor terico basado en la desviacin combinada de Yung 1998, de 12 a 18 horas (DME 0,75; IC del 95%: 0,25; 1,26; o alrededor de 9% del valor terico basado en la desviacin estndar de Yung 1998), pero no fue significativo a las 24 horas (DME 0,39; IC del 95%: -0,51; 1,30). La interpretacin de la DME expresada como % de la mejora del FEM supone que la desviacin estndar combinada de Yung 1998 se aplica a los otros estudios. No hubo datos suficientes para combinar el VEF1 y el FEM en otros puntos temporales. Claramente, el peso del estudio de Yung 1998 influy notablemente en los resultados de la funcin pulmonar. Debido al pequeo nmero tampoco fue posible realizar la prueba de ji cuadrado para la heterogeneidad. Sntomas
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Hubo una diferencia significativa a favor de la aminofilina de 6 a 8 horas DME -0,42 (IC del 95%: -0,70; -0,14; dos ensayos). Sin embargo, a las 24 horas no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento (DME -0,13; IC del 95%: -0,52; 0,25; subgrupo submximo). Es de notar que aunque Yung 1998 no present datos a las 24 horas, los autores informaron que no hubo diferencias significativas. Uso de frmacos No hubo diferencia significativa entre la aminofilina y el placebo en cuanto al nmero de nebulizaciones del broncodilatador requeridas en 24 horas (DMP 0,15; IC del 95%: -0,52; +0,83; 2 ensayos). No hubo datos para analizar la oxigenacin o la disminucin de la oxigenoterapia suplementaria. Duracin de la estancia en el hospital No hubo diferencias significativas de la duracin de la estancia hospitalaria entre los grupos con aminofilina y con placebo (DMP -2,1 horas, IC del 95%: -9,45; +5,25; 3 ensayos). Estos resultados incluan los datos de Yung 1998 despus que se calcularon los datos del grupo de tratamiento y de control a partir de una razn publicada de la duracin de la estancia hospitalaria de 0,94 (IC del 95%: 0,77; 1,14; p = 0,53). Tasas de ingreso a la UCIP Yung 1998 no inform si la diferencia en las tasas de ingreso a la UCIP entre los grupos con aminofilina y con placebo fue significativa (42% versus 51% respectivamente), pero inform un efecto considerable a favor de la aminofilina en cuanto al nmero de nios intubados (cero versus cinco en los grupos con aminofilina y con placebo respectivamente, p = 0,027). Sin embargo, todos los nios en el grupo con aminofilina fueron intubados antes de recibir aminofilina y ningn nio que haba recibido el bolo de aminofilina posteriormente requiri intubacin. Duracin de la estancia en la UCIP No se informaron datos sobre la duracin de la estancia en la UCIP. Efectos Adversos y Retiros Se registr un incremento estadsticamente significativo del riesgo de vmitos en el grupo con aminofilina en comparacin con el grupo con placebo (RR 3,59; IC del 95%: 2,15 a 6,33; 5 ensayos). No hubo diferencia significativa en la incidencia de cefalea (RR 1,24; IC del 95%: 0,71; 2,17; 4 ensayos), temblor (RR 0,71; IC del 95%: 0,71; 1,52; 3 ensayos) o crisis convulsivas (DR 0,00 (IC del 95%: -0,03; 0,03; 3 ensayos). No se informaron datos sobre taquicardia, hipertensin y diuresis. No se informaron muertes. Hubo tasas bajas de retiros en los estudios y no hubo diferencia significativa de las tasas de retiros debidos a eventos adversos (DR 0,01; IC del 95%: -0,03; 0,04; 7 ensayos), al deficiente control del asma (DR 0,00; IC del 95%: -0,04; 0,03) o de retiros
por cualquier motivo (DR 0,02; IC del 95%: -0,02; 0,07; 7 ensayos). DISCUSIN En los nios con respuesta subptima una hora despus del tratamiento con betaagonistas maximizados y glucocorticoides sistmicos, con o sin anticolinrgicos inhalados, la administracin adicional de aminofilina mejor la funcin pulmonar (VEF1) dentro de las primeras seis horas de tratamiento, y el efecto favorable persisti durante 24 horas. Los anlisis de subgrupos no tuvieron el poder adecuado para detectar la repercusin de la gravedad inicial, los niveles de aminofilina srica y la intensidad del cotratamiento en la magnitud del efecto. La mejora inicial de la funcin pulmonar coincidi con una mejora de los sntomas de las seis a las ocho horas, pero el efecto sostenido sobre el VEF1 no se acompa con la mejora del FEM o de los sntomas a las 24 horas. No hubo diferencia significativa en el nmero de nebulizaciones en las 24 horas iniciales, la tasa de ingreso a la UCI o la duracin de la estancia hospitalaria. No hubo datos o no fueron suficientes para examinar si hubo efecto del tratamiento sobre la oxigenacin o para evitar la necesidad de la asistencia respiratoria mecnica. La administracin adicional de aminofilina no se asoci con un aumento manifiesto de los efectos secundarios o de los retiros, excepto en un aumento de tres veces del riesgo de vomitar. En el caso de nios con exacerbaciones muy graves del asma, que no responden al tratamiento inhalado maximizado y a los glucocorticoides sistmicos, puede requerirse el ingreso a la unidad de cuidados intensivos y posiblemente la intubacin. En estos nios, aun una mejora pequea en la funcin pulmonar puede ser clnicamente importante; por lo tanto, el incremento de la funcin pulmonar asociado con el uso de teofilina puede traducirse en un beneficio clnico que no poda ser captado por los resultados combinados. BTS 2003 recomend que debe ser considerada la administracin de aminofilina IV en una dosis de carga de 5 mg/kg durante 20 minutos seguida de una infusin continua de 1 mg/kg, en un escenario de dependencia alta en nios de ms de dos aos de edad que no responden a los agonistas 2 y al tratamiento con esteroides. El ensayo del cual esta recomendacin se deriva principalmente detect diferencias significativas en cuanto a la funcin pulmonar y hubo una tasa de ingreso a las UCI algo inferior que favoreca al grupo con aminofilina (Yung 1998). Los resultados de este estudio son dignos de mencin debido al rgimen intensivo de agonistas 2 iniciado por los investigadores. El no responder a un agonista 2 fue un criterio de inclusin en este estudio y por esto el efecto positivo de la aminofilina habra sido ms fcilmente detectado, ya que la muestra fue cuidadosamente seleccionada. En contraste Strauss 1994 no detect diferencias significativas en los resultados clnicos. En este estudio no se incluyeron nios particularmente graves y no se evalu la respuesta inicial a un broncodilatador. El bajo umbral para las puntuaciones clnicas
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como un criterio de exclusin puede haber originado una muestra con menor gravedad, y por consiguiente con menos probabilidad de beneficiarse de la administracin adicional de aminofilina. Aunque la mejora de la funcin pulmonar no siempre se correlacion con una mejora de los sntomas, la evaluacin clnica realizada s incorpor la evaluacin de la funcin pulmonar. Yung 1998 inform cambios significativos en las puntuaciones de la evaluacin clnica y de la funcin pulmonar; los restantes estudios que informaron ambos resultados no informaron mejoras en ninguno de ellos. La ausencia de un efecto considerable sobre las puntuaciones de los sntomas despus de seis a ocho horas puede estar relacionada con el pequeo nmero de ensayos con pocos participantes que informaron estos resultados. La naturaleza limitada de los resultados espiromtricos en los ensayos peditricos (donde slo un subconjunto de participantes pueden proporcionar datos sobre el VEF1 o la FEM) puede impedir que surja una imagen ms clara a partir de los datos. En los estudios futuros la estratificacin de los datos entre los que pueden y los que no pueden realizar la espirometra facilitara mejor examen de la relacin (si existe) entre la funcin pulmonar y los sntomas en la situacin aguda. Una explicacin adicional para esto podra ser que la asociacin entre los cambios en las puntuaciones clnicas contina en gran medida sin validar contra los cambios de la funcin pulmonar. Las puntuaciones de los sntomas usadas pueden tener diferentes sensibilidades, y la reproducibilidad entre observadores tambin puede variar (Chalut 2000). Los datos de slo dos ensayos no identificaron diferencia en el nmero de nebulizaciones del broncodilatador que los nios requirieron en las 24 primeras horas despus del ingreso y durante el ingreso en el hospital. La escasez de los datos impidi la combinacin de los datos de otros resultados clnicamente importantes, como el riesgo de ingreso a las UCI y la necesidad de usar asistencia respiratoria mecnica. En un estudio pequeo que no reuni los criterios de inclusin de la revisin (Ream 2001), la aminofilina s produjo una mejora clnica ms rpida. Aunque esto en s no es una razn para recomendar el uso sistemtico de la aminofilina, el estudio justifica que se realice un trabajo adicional en este subgrupo de pacientes y en particular en los que han recibido asistencia respiratoria mecnica. Varios eventos adversos clsicamente asociados con este tratamiento (como cefalea, temblor y crisis convulsivas) no ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo con el tratamiento activo. Sin embargo, el uso de la aminofilina se asoci con un incremento de 3,7 veces el riesgo de vomitar. Mientras la aminofilina por lo dems parece segura, debe reconocerse el malestar asociado con el incremento de los vmitos. No se pueden establecer conclusiones firmes sobre la existencia de diferencias en la respuesta a la aminofilina entre los nios que no han respondido a los agonistas 2 y los que mejoran
despus de la administracin de estos frmacos. El ensayo ms grande (Yung 1998) que mostr un efecto positivo de la aminofilina, claramente influy en los resultados de este metanlisis y se realiz en una muestra de nios muy cuidadosamente seleccionada. Aunque este estudio no fue el nico que maximiz la dosis de agonistas 2, fue el mayor y por consiguiente tuvo el poder estadstico mayor para detectar diferencias entre los estudios agrupados. Ensayos adicionales ayudaran a aclarar la validez de los resultados de esta revisin y podran ayudar a determinar ms claramente la funcin de la aminofilina en el asma aguda grave en comparacin con otros tratamientos actualmente recomendados en este contexto, incluido el MgSO4 IV (BTS 2003). CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la prctica En los nios con una exacerbacin aguda grave del asma que no responden a la broncodilatacin maximizada, el oxgeno suplementario y los esteroides sistmicos, la administracin adicional de aminofilina mejora la funcin pulmonar dentro de las seis a ocho horas de tratamiento con una mejora de los sntomas hasta ocho horas despus del tratamiento. La administracin adicional de aminofilina no se asoci con una disminucin significativa del nmero de nebulizaciones del broncodilatador y de la duracin de la estancia hospitalaria. No hay pruebas suficientes para confirmar si estos beneficios se traducen en resultados ms importantes como una mejor oxigenacin, y en la disminucin de la frecuencia y duracin del ingreso en las unidades de cuidados intensivos y de la necesidad de asistencia respiratoria mecnica. Implicaciones para la investigacin Debido a los resultados alentadores en varios ensayos pequeos se necesitan estudios peditricos ms amplios que incluyan nios de uno a 17 aos de edad con asma aguda grave. Los ensayos controlados aleatorios deben comparar la aminofilina con placebo como tratamiento adicional a los agonistas 2 maximizados, inhalados o nebulizados y a los anticolinrgicos, con el uso precoz de los glucocorticoides intravenosos. Los ensayos deben tener el poder suficiente para examinar la tasa de intubacin y de asistencia respiratoria mecnica en los nios con asma aguda grave, y por consiguiente ser preferentemente ensayos multicntricos. Se recomienda a los investigadores que midan e informen los cambios de la funcin pulmonar, los sntomas (mediante puntuaciones de los sntomas validadas y sensibles), la saturacin, las necesidades de oxgeno, las tasas de ingreso a las unidades de cuidados intensivos, las tasas de intubacin y los efectos secundarios en diversos puntos temporales (p.ej. 4, 6, 12 y 24 horas). Sera til realizar estudios que comparen la aminofilina con otros tratamientos alternativos como el MgSO4 y los agonistas
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2 IV para establecer las eficacias relativas de estos tratamientos. AGRADECIMIENTOS Al Dr. Carter (Carter 1993), Dr. Nuhoglu (Nuhoglu 1998), Dr. South (Yung 1998), quienes respondieron a nuestra correspondencia sobre esta revisin. Damos las gracias a Steve Milan, Anna Bara y Jane Dennis por su apoyo logstico y tcnico. al Dr. Robert Skromo por su ayuda con la traduccin. a Dirk Bassler como correvisor. A Matthias Schwager por su asistencia en el cegamiento de los documentos para los dos revisores.
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS Ninguno conocido. FUENTES DE FINANCIACIN Recursos externos Garfield Weston Foundation UK Recursos internos La informacin sobre los recursos de apoyo no est disponible
REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisin Bien 1995 {published data only} *Bien JP, Bloom MD, Evans RL, Specker B, O'Brien KP. Intravenous theophylline in pediatric status asthmaticus. A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clinical Pediatrics 1995;34(9):475-81. PMID: 7586920. Carter 1993 {published data only} *Carter E, Cruz M, Chesrown S, Sheih G, Reilly K, Hendeles L. Efficacy of intravenously administered theophylline in children hospitalised with severe asthma. Journal of Pediatrics 1993;122(3):470-6. PMID: 8441108. Di Giulio 1993 {published data only} *DiGiulio GA, Kercsmar CM, Krug SE, Alpert SE, Marx CM. Hospital treatment of asthma: lack of benefit from theophylline given in addition to nebulized albuterol and intravenously administered corticosteroid. Journal of Pediatrics 1993;122(3):464-9. PMID: 8441107. Needleman 1995 {published data only} *Needleman JP, Kaifer MC, Nold JT, Shuster PE, Redding MM, Gladstein J. Theophylline does not shorten hospital stay for children admitted for asthma. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine 1995;149(2):206-9. PMID: 7849886. Nuhoglu 1998 {published data only} *Nuhoglu Y, Dai A, Barlan IB, Basaran MM. Efficacy of aminophylline in the treatment of acute asthma exacerbation in children. Annals of Allergy, Asthma, & Immunology 1998;80(5):395-8. PMID: 9609609. Strauss 1994 {published data only} *Strauss RE, Wertheim DL, Bonagura VR, Valacer DJ. Aminophylline therapy does not improve outcome and increases adverse effects in children hospitalized with acute asthmatic exacerbations. Pediatrics 1994;93(2):205-10. PMID:8121733. Yung 1998 {published and unpublished data} *Yung M, South M. Randomised controlled trial of aminophylline for severe acute asthma. Archives of Disease in Childhood 1998 Nov;79((5)):405-10. PMID: 10193252. Referencias de los estudios excluidos de esta revisin Baba 2002 *Baba K, Taniguchi H, Noda Y, Arai T, Suzuki K, Takagi K et al. Treatment with NKH477, a water soluble forskolin derivative for acute exacerbation of asthma: comparison with clinical effects of aminophylline. Chest (www.abstracts-to-view.com). 2002:S181. Evans 1979 *Evans WV, Monie RDH. Aminophylline, salbutamol and combined intravenous infusions in acute severe asthma [abstract]. British Journal of Diseases of the Chest 1979;73:423-4. Hambleton 1979 *Hambleton G, Stone MJ. Comparison of IV salbutamol with IV aminophylline in the treatment of severe, acute asthma in childhood. Archives of Disease in Childhood 1979;54(5):391-2. Matsubara 1998 *Matsubara Y, Shimada T. The effects of aminophylline infusion in the treatment of children with acute asthma exacberation - Evaluation with (81m)Kr ventialtoin scintigraphy. Jikeikai Medical Journal 1998;45(3):75-84. Pierson 1971 *Pierson WE, Bierman CW, Stamm SJ, Van Arsdel PP Jr. Double-blind trial of aminophylline in status asthmaticus. Pediatrics 1971;48(4):642-6. Ream 2001 *Ream RS, Loftis LL, Albers GM, Becker BA, Lynch RE, Mink RB. Efficacy of IV Theophylline in Chidlren with Severe Status Asthmaticus. Chest 2001;119:1480 - 1488. Roberts 2003 *Roberts G, Newsom D, Gomez K, Raffles A, Saglani S, Begent J et al. Intravenous salbutamol bolus compared with an aminophylline infusion in children with severe asthma: a randomised controlled trial. Thorax 2003;58(4):306-10. Tomac 1996 *Tomac N, Saraclar Y, Tuncer A, Adiliougulo G, Cengizlier R. Efficacy of intravenously administered theophylline in children with moderate asthma attacks. Cocuk Sagligi Ve Hastalikari Dergisi 1996;39(3):423-30. Referencias adicionales Becker 1984 Becker AB, Nelson NA, Simons ER. The Pulmonary Index Assessment of a Clinical Score for Asthma. American Journal of Diseases of Children 1984;138(June):574-6. Ben Zvi 1982 Zvi Ben-Zvi et al. Inhaled beta 2 and subcutaneous adrenaline are not equivalent: An Evaluation of the Initial Treatment of Acute Asthma. Pediatrics 1982;70(3):348-53.
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Bishop 1992 Bishop J, Carlin J, Nolan T. Evaluation of The Properties and Reliability of a Clinical Severity Scale for Acute Asthma in Children. Journal of Clinical Epidemiology 1992;45(1):71-6. BTS 2003 British Thoracic Society. British Guidelines on Asthma Management. Thorax 2003;58(Supplement 1). Chalut 2000 Chalut DS, Ducharme FM, Davis GM. The Preschool Respiratory Assessment Measure (PRAM): a responsive index of acute asthma severity. Journal of Pediatrics 1996;137(6):744-6. Conrad 1981 Conrad KA, Prosnitz EH, Conrad KA, Prosnitz EH. Cardiovascular effects of theophylline. Partial attenuation by beta-blockade. European Journal of Clinical Pharmacology 1981;21(2):109-14. Emerman 1990 Emerman CL, Devlin C, Connors AF. Risk of toxicity in patients with elevated theophylline levels. Annals of Emergency Medicine 1990;19(6):643-8. Jadad 1996 Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds JM, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary?. Controlled Clinical Trials 1996;134(17):1-12.
Matthews 1996 Matthews JNS, Altman DG. Statistics Notes: Interaction 2: compare effect sizes not P values. British Medical Journal 1996;313(7060):808. May 1974 May C. History of the introduction of theophylline into the treatment of asthma. Clinical Allergy 1974;4:211-7. Wanke 1994 Wanke T, Merkle M, Zifko U, Formanek D, Lahrmann H, Grisold W, et al. The effect of aminophylline on the force-length characteristics of the diaphragm. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine 1994;149(6):1545-9. Wolfe 1978 Wolfe JD, Tashkin DP, Calvarese B, Simmons M. Bronchodilator effects of terbutaline and aminophylline alone and in combination in asthmatic patients. New England Journal of Medicine 1978;298(7):363-7. Wood 1972 Wood DW, Downes JJ, Leeks HI. A Clinical Scoring System for the Diagnosis of Respiratory Failure. American Journal of Diseases of Children 1972;123(March):227-8. * El asterisco seala los documentos ms importantes para este estudio
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TABLAS Characteristics of included studies Study Methods Bien 1995 DESIGN: Prospective, Randomised, Double - Blind, Placebo - Controlled Trial METHOD OF RANDOMISATION: Randomisation from a computer generated sequence CONCEALEMENT OF ALLOCATION: Adequate OUTCOME ASSESSOR BLINDING: Adequate WITHDRAWL/DROPOUTS: All patients accounted for ELIGIBLE: No comment. We are not told about people who were approached but declined the study RANDOMISED: 44 (Aminophylline Group 22, Placebo Group 22, 5 withdrawls) COMPLETED : 39 (Aminophylline Group 19, Placebo Group 20) MEAN AGE : Aminophylline Group 5.7 years, Placebo Group 4.1 years (statistically significant) Sex; Aminophylline Group Male:14 (74%), Female 5 (26%) Placebo Group Male 12 (60%), Female 8 (40%) ASTHMA DIAGNOSIS: American Thoracic Society Definition of Asthma RECRUITMENT: Children aged 2 - 10 years admitted to Children's Hospital Medical Center in Cincinnati, Ohio requiring admission for acute severe asthma. Children were excluded if they required intensive care, had a diagnosis of pneumonia, a pyrexiaa above 101.5 Fareinheit, a chronic illness other than asthma, a history of adverse reaction to study medications, current usage of systemic corticosteroids or medication which alters theophylline metablolism, a serum level of theophylline above 2.5micrograms/mL or previous admission to the study. SETTING: Hospital admissions for acute severe asthma PRIOR TREATMENT: Nebulised albuterol. MODE:Children recieved an intravenous infusion or placebo CO-INTERVENTIONS: 1.Oxygen to maintain saturations above 94%, 2.Methylprednisolone 2mg/Kg at enrollement followed by 1mg/kg of methylprednisolone intravenously every 6 hours, 3. Nebulised albuterol 2.5mg with a maximum interval of 6 hours DURATION: The first 24 hours after admission Pulmonary index clinical score incorporating, respiratory rate, wheeze, inspiratory/expiratory ratio and accessory muscle usage. Oxygen saturation in room air Peak flows in children able to cooperate 6 - 10 years Theophylline levels Aerosol Requirement Toxicity ie nausea, vomiting, insomnia, headache, irritability and seizures Measurements were taken at baseline, 8hours, 16 and 24 hours after admission JADAD SCORE = 5 Randomisation = 1 point Double Blind = 1 point Description of withdrawls = 1 point Method of randomisation is described = 1 point Method of blinding was appropriate = 1 point A
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Allocation concealment
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Characteristics of included studies Study Methods Carter 1993 DESIGN: Prospective, Randomised, Double - Blind, Placebo - Controlled Trial METHOD OF RANDOMISATION: Aminophylline and placebo solutions prepared by the pharmacy service CONCEALEMENT OF ALLOCATION: Adequate OUTCOME ASSESSOR BLINDING: Not Stated WITHDRAWL/DROPOUTS: All patients accounted for ELIGIBLE: No comment. We are not told about people who were approached but declined the study RANDOMISED: 25 (4 withdrawls) COMPLETED : 21 (Aminophylline Group 12, Placebo Group 9) MEAN AGE : Aminophylline Group 12 years, Placebo Group 11 years Sex; Aminophylline Group Male:8 (66%), Female: 4 (33%) Placebo Group Male: 6 (66%), Female: 3 (33%) ASTHMA DIAGNOSIS: American Thoracic Society Definition RECRUITMENT: Children aged 5 - 18 years admitted to Shands Hospital, University of Florida for treatment of severe asthma. Lack of response to 3 albuterol nebulisers of 5mg at 20mt intervals. Excluded children had an underlying illness or PCO2 >50mmHg after the nebulisers or couldn't perform pulmonary function tests SETTING: Hospital admissions for acute severe asthma PRIOR TREATMENT: 5mg of nebulised albuterol given every 20 mts on three occassions. MODE:Children recieved an intravenous infusion or placebo CO-INTERVENTIONS: 1. Oxygen to maintain saturations above 92%, 2.Methylprednisolone(1mg/Kg of iv) 6 hourly, 3.Nebulised albuterol 2.5mg - 5mg every 20 mts - 6 hourly depending on FEV1. DURATION: 36 hours after entry into study CLINICAL SCORE incorporating, respiratory rate, wheeze, inspiratory/expiratory ratio and accessory muscle usage. FEV1 as percentage of predicted normal values for age and height Nausea, Headache, Palpatations and Tremor JADAD SCORE = 5 Randomisation = 1 point Double - Blind = 1 point Description of Dropouts = 1 point Randomisation, by computer generated numbers in envelopes(author contacted) = 1 points Double Blinding was appropriate = 1 point A Di Giulio 1993 DESIGN: Prospective, Randomised, Double - Blind, Placebo - Controlled Trial METHOD OF RANDOMISATION: Identical placebo and theophylline preparations CONCEALEMENT OF ALLOCATION: Unclear OUTCOME ASSESSOR BLINDING: Not Stated WITHDRAWL/DROPOUTS: All patients accounted for
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Allocation concealment Study Methods
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Characteristics of included studies Participants ELIGIBLE: No comment. We are not told about people who were approached but declined the study RANDOMISED: 34 (5 withdrawls) COMPLETED : 29 (Aminophylline Group 16, Placebo Group 13) MEAN AGE : Aminophylline Group 6.9 years, Placebo Group 7.4 years Sex; Aminophylline Group Male:11 (69%), Female: 5 (31%) Placebo Group Male: 9 (69%), Female: 4 (31%) ASTHMA DIAGNOSIS: Physician definition of recurrent wheezing responsive to bronchodilators RECRUITMENT: Children aged 2 - 18 years in the paediatric emergency Department. Insufficient improvement to allow discharge following 3 nebulisers of albuterol 2.5mg every 20 mts Exclusion criteria No theophylline products in the previous 48 hours or a theophylline level less than 5.0mg/L ( 27.5micromol/L) Asthma score less than or equal to 3 after emergency treatmnet Presentation outside 8am and 11pm Exclusions included intensive care admissions, corticosteroids in the fortnight prior to admission or pregnancy SETTING: Emergency department for acute severe asthma PRIOR TREATMENT:2.5mg of nebulised albuterol given every 20 mts on three occassions. MODE:Children recieved an intravenous infusion or placebo CO-INTERVENTIONS: 1. Oxygen to maintain saturations above 92%, 2.Methylprednisolone (2mg/Kg of iv) initially followed by 0.5mg/Kg every 6 hours, 3. albuterol 2.5mg, 3 - 4 hourly as directed by the physician DURATION: Until discharge CLINICAL SCORE incorporating, respiratory rate, wheeze, inspiratory/expiratory ratio and accessory muscle usage. Number of hours to reach a clinical score of 2 or less Number and dose of albuterol administered Effects such as Pulse, Blood Pressure, Emesis and Tremor JADAD SCORE = 4 Randomisation = 1 point Double - Blind = 1 point Description of Dropouts = 1 point Randomisation, no comment on method = 0 points Double Blinding was appropriate = 1 point A Needleman 1995 DESIGN: Prospective, Randomised, Double - Blind, Placebo - Controlled Trial METHOD OF RANDOMISATION: Sealed envelopes prepared by the pharmacy service CONCEALEMENT OF ALLOCATION: Adequate OUTCOME ASSESSOR BLINDING: Not Stated WITHDRAWL/DROPOUTS: All patients accounted for
Interventions
Outcomes
Notes
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Characteristics of included studies Participants ELIGIBLE: No comment. We are not told about people who were approached but declined the study RANDOMISED: 45 (3 withdrawls) COMPLETED : 42 (Aminophylline Group 22, Placebo Group 20) MEAN AGE : Aminophylline Group 8.5 years, Placebo Group 7.0 years Sex; Aminophylline Group Male:5 (23%), Female: 17 (77%) Placebo Group Male: 8 (40%), Female: 12 (60%) ASTHMA DIAGNOSIS: A previous diagnosis of asthma or reactive airways disease and were actively wheezing at presentation to the emergency department RECRUITMENT: Children aged 2 - 18 years admitted to University of Maryland Medical Center, Baltimore, for the treatment of acute severe asthma. Lack of clinical improvement after three albuterol nebulisations at 20 minute intervals was determined by the senior pediatric resident and the pediatric emergency department attending physician. Patients were excluded if they had taken theophylline within 48 hours of admission or had a serum level above 2.5 micromoles/litre, had underlying cardiac disease or were admitted to intensive care. SETTING: Hospital admissions for acute severe asthma PRIOR TREATMENT: Nebulised albuterol given every 20 mts on three occassions. MODE:Children recieved an intravenous infusion or placebo CO-INTERVENTIONS: 1. Oxygen to maintain saturations above 94%, 2.Methylprednisolone 2mg/Kg per day (maximum of 125mg), 3.Nebulised 2 hourly albuterol 2.5mg, with the interval increased as tolerated. DURATION: Until Discharge CLINICAL SCORE incorporating, respiratory rate, wheeze, inspiratory/expiratory ratio and accessory muscle usage. Length of Stay Spirometry Pulse Oximetry JADAD SCORE = 5 Randomisation = 1 point Double - Blind = 1 point Description of Dropouts = 1 point Randomisation was appropriate = 1 point Double Blinding was appropriate = 1 point A Nuhoglu 1998 DESIGN: Prospective, Randomised, Double - Blind, Placebo - Controlled Trial METHOD OF RANDOMISATION: No comment in paper CONCEALEMENT OF ALLOCATION: Uncertain OUTCOME ASSESSOR BLINDING: No WITHDRAWL/DROPOUTS: All patients accounted for
Interventions
Outcomes
Notes
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Characteristics of included studies Participants ELIGIBLE: Children who did not respond to two nebulisers of salbutamol 2.5mg, 20mts apart or who had an asthma score above 3 RANDOMISED: 38 children (Aminophylline Group 18, Placebo Group 20) COMPLETED : 36 (Aminophylline Group 17, Placebo Group 19) MEAN AGE : Aminophylline Group 5.9 years, Placebo Group 5.2 years Sex; Aminophylline Group Male:6 (35%), Female: 11 (65%) Placebo Group Male: 7 (37%), Female: 12 (63%) ASTHMA DIAGNOSIS: American Thoracic Society Definition RECRUITMENT: Children aged 2 to 16 years unresponsive to 2 doses of salbutamol 2.5mg. Lack of clinical improvement after two salbutamol nebulisations at 20 minute intervals was determined by the attending pediatrician in the emergency department. Patients were excluded if they had taken theophylline within 48 hours of admission or had no improvement after 6 hours of therapy SETTING: Hospital admissions for acute severe asthma in Istanbil, Turkey PRIOR TREATMENT: 2 doses of nebulised salbutamol 2.5mg given 20 mts apart. MODE:Children recieved an intravenous infusion or placebo CO-INTERVENTIONS: 1.Oxygen to maintain saturations above 92%, 2.Methylprednisolone(2mg/Kg) 3. Nebulised salbutamol 2.5mg was given every 20 -30mts if the asthma score was 9 - 12 or the FEV1 was <40% predicted of normal. Nebulised salbutamol 2.5mg was given every 2- 3hrs if the FEV1 was 40 - 50% predicted of normal or if the asthma score was 6 - 9. Nebulised salbutamol 2.5mg was given every 3- 6hrs if the FEV1 was > 50% predicted or if the asthma score was 3 - 6. DURATION: The first 24hours and then patients were reviewed in outpatients Number of salbutamol nebulisers needed in the first 24hours CLINICAL SCORE incorporating breathing rate, wheeze, lung auscultation and accessory muscle usage at baseline and 2.6.12 and 24 hours after entering study. Peak Flow recordings at baseline, 2, 6, 12 and 24 hours after entering study. Adverse effects such as headache, nausea, vomiting, irritability, tremor, seizures JADAD SCORE = 5 Randomisation = 1 point Double - Blind = 1 point Description of Dropouts = 1 point Author contacted -If patients were allocated an even number they received aminophylline Rand Double Blinding was appropriate = 1 point. Author contacted and assessors were blinded as well as patients A Strauss 1994 DESIGN: Prospective, Randomised, Double - Blind, Placebo - Controlled Trial METHOD OF RANDOMISATION: Randomisation stated but not descibred CONCEALEMENT OF ALLOCATION: The pharmacy and study investigators knew which drug the child was receiving during administration OUTCOME ASSESSOR BLINDING: Not blinded WITHDRAWL/DROPOUTS: All patients accounted for
Interventions
Outcomes
Notes
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Characteristics of included studies Participants ELIGIBLE: No comment. We are not told about people who were approached but declined the study RANDOMISED: 31 (Aminophylline Group 14, Placebo Group 17) COMPLETED : 26 (Aminophylline Group 11, Placebo Group 15, 5 wihtdrawls) MEAN AGE : Aminophylline Group 11.5 years, Placebo Group 10.7 years Sex; Aminophylline Group Male:8 (57%), Female 6 (43%) Placebo Group Male 10 (59%), Female 7 (41%) ASTHMA DIAGNOSIS: American Thoracic Society Definition of Asthma RECRUITMENT: Children aged 5 - 18 years, admitted with an acute exacerbation of asthma,via the emergency department of Schneider Childrens Hospital of the Long Island Jewish Medical Center or Queens Hospital Center. Ability to perform a reproducible peak flow was required. Patients with a Wood-Downes score of >5 and patients admitted to intensive care were excluded. Patients with a theophylline level >5mcg/ml at entry or who had taken a slow release dose 4 hours prior to arrival in casualty were excluded. Children who had systemic diseases, who were too mild to require intravenous aminophylline or who were on medications that might affect aminophylline metabolism were exluded. Children could withdraw from the study at any time at their request, at their parents' request or if the attending physician felt it appropriate. SETTING: Hospital admissions for acute severe asthma PRIOR TREATMENT:Three doses of nebulised albuterol, each of 1.25mg if the child weighed les than 30Kg or 2.5mg if above 30Kg. MODE:Children recieved an intravenous infusion or placebo CO-INTERVENTIONS: 1. Oxygen, 2.methylprednisolone (1mg/Kg intravenously every 6 hours), 3. Nebulised albuterol was given at the above doses four hourly but the paediatricians could increase how frequently it was given. DURATION: The length of admission LENGTH OF HOSPITAL STAY PEAK FLOW RATES using a Wright flow meter before and after nebulisations and expressed as a percentage of the predicted peak flow, the value obtained from a standard table ADVERSE EFFECTS ie nausea, vomiting, headache, abdominal pain, seizure, arrhythmias, palpatations NUMBER OF ADDITIONAL ALBUTEROL NEBULISERS IN FIRST 24 HOURS JADAD SCORE = 4 Randomised = 1 point, Double-blind = 1 point, Description of withdrawls and dropouts = 1 point No comment on method of randomisation = 0, Method of blinding was appropriate = 1 point A Yung 1998 DESIGN:Prospective, Randomised, Double - Blind, Placebo - Controlled Trial METHOD OF RANDOMISATION: Sequentially numbered boxes containing aminophylline or placebo according to a computer generated code CONCEALEMENT OF ALLOCATION: Adequate OUTCOME ASSESSOR BLINDING: No WITHDRAWL/DROPOUTS: All patients accounted for
Interventions
Outcomes
Notes
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Characteristics of included studies Participants ELIGIBLE: 1300 admissions with asthma, 191 eligible for study. Most of 1300 were not eligible for study as they were not sick enough. 163 consented for the study RANDOMISED: 163 (4 withdrawls) COMPLETED : 159 (Aminophylline Group 81, Placebo Group 78) MEAN AGE : Aminophylline Group 6.3 years, Placebo Group 6.2 years Sex; Aminophylline Group Male:43 (53%), Female: 38 (47%) Placebo Group Male: 46 (56%), Female: 36 (44%) ASTHMA DIAGNOSIS: A previous diagnosis of asthma or reactive airways disease and were actively wheezing at presentation to the emergency department RECRUITMENT: Children aged 1 - 19 years unresponsive to 3 doses of salbutamol 5mg. Lack of clinical improvement after three albuterol nebulisations at 20 minute intervals was determined by the senior pediatric resident and the pediatric emergency department attending physician. Patients were excluded if they had taken theophylline within 48 hours of admission or had a serum level above 2.5 micromoles/litre, had underlying cardiac disease or were admitted to intensive care. SETTING: Hospital admissions for acute severe asthma in Australia PRIOR TREATMENT: Nebulised albuterol given every 20 mts on three occassions. MODE:Children recieved an intravenous infusion or placebo CO-INTERVENTIONS: 1. Oxygen to maintain saturations above 94%, 2.Methylprednisolone (1mg/Kg) 6 hourly , 3. Nebulised salbutamol 5mg as determined by medical staff and 4. Nebulised ipratropium 250mcg 4 to 6 hourly. DURATION: Until Discharge Length of Stay in hospital Spirometry Peak Flow CLINICAL SCORE incorporating, heart rate, wheeze and accessory muscle usage. Pulse Oximetry Heart Rate Supplemental oxygen Total Dose of Salbutamol used Effects such as headache, nausea, vomiting, irritability, tremor, seizures Duration of mechanical ventilation JADAD SCORE = 5 Randomisation = 1 point Double - Blind = 1 point Description of Dropouts = 1 point Randomisation was appropriate = 1 point Double Blinding was appropriate = 1 point A
Interventions
Outcomes
Notes
Allocation concealment
Characteristics of excluded studies Study Baba 2002 Evans 1979 Reason for exclusion RCT comparing aminophylline with a water soluble forskolin derivative (NKH477). This study was excluded as it was conducted in adults, and it did not have a placebo control group. RCT comparing aminophylline with salbutamol or combination of the two. This study was excluded as it did not have a placebo arm.
Pgina 16
Characteristics of excluded studies Hambleton 1979 This double blind trial compares intravenous salbutamol with intravenous aminophylline. The purpose of the meta analysis is to determine if intravenous aminophylline gives additional effect following maximal inhaled bronchodilators. Consequently this study does not fit the inclusion criteria as it is not looking at the two agents together. This was a before and after study and compared the effect of intravenous aminophylline administered after saline had been infused as a control. The study was neither randomised nor of parallel design and so could not be considered for inclusion in the review. This trial compares subcutaneous adrenaline as a bronchhodilator, instead of inhaled beta 2 agonists. Furthermore the aminophylline dosage was sub-optimal Firstly, as the study by Zvi Ben-Zvi et al: An Evaluation of the Initial Treatment of Acute Asthma. Paediatrics Vol 70, no 3 September 1982, pages 348 - 353 shows, the subcutaneous adrenaline is a much less effective bronchodilator than nebulised agents in children. Thus it might be expected that aminopylline makes a difference in this study but might not in clinical practice with the bronchodilators in common use today. Thus this study does not fit the inclusion criteria of the meta analysis which is looking at whether aminophylline has benefit following maximal inhaled bronchodialtors. Secondly, at 24 hours, 11 patients in the aminophylline group had serum levels below 7.5mcg/ml and 8 of these 11 had levels below 5mcg/ml. With such low levels it makes it difficult to ascribe their clinical improvement to the theophylline they received. RCT conducted in PICU without a placebo control. RCT comparing aminophylline with beta-agonists.This study was excluded due to the absence of a placebo group. This study was a randomised trial, but compared aminophylline with corticosteroids as a control instead of comparing it with placebo. This study could not be considered for inclusion in the review.
Matsubara 1998
Pierson 1971
Ream 2001 Roberts 2003 Tomac 1996
TAB LAS ADICIONALES Table 01 Characteristics of Included Studies by Subgroups Study Bien 1995 Baseline Severity Pulmonary Index of 6.5 - 7.0 Mean Predicted FEV1 of 40% - 42% Three nebulisers of albuterol 5mg at 20mt intervals Prior B2 dosage Timing of Steroids At enrollment then 6 hourly intravenously At enrollment then 6 hourly intravenously Steroid Dosage Methyl prednisolone 2mg/Kg at enrollment then 1mg/ kg qds iv Methyl prednisolone 1mg / Kg Methyl prednisolone 2mg/Kg at enrollment then 0.5mg/Kg every 6 hours
Carter 1993
Di Giulio 1993 Clincal Asthma score Three nebulisers of At enrollment then 6 of 6 albuterol 2.5mg at 20 mt hourly intravenously intervals Needleman 1995 Asthma Score of 6.96 Three nebulisers of - 7.0 albuterol at 20 mt intervals
At enrollment then not Methyl prednisolone stated but at least daily 2mg/Kg per day (maximum of 125mg), Methyl prednisolone 2mg/Kg
Nuhoglu 1998 Asthma Score 6.7 6.9
Two albuterol nebulisers At enrollment 2.5mg at 20 mt intervals
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Table 01 Characteristics of Included Studies by Subgroups Strauss 1994 Mean predicted PEF Three nebulisers of of 35% -40% albuterol at 20 mt intervals Yung 1998 Mean Predicted FEV1 of 36% - 39% Three albuterol nebulisers 5mg at 20mt intervals At enrollment then 6 hourly intravenously At enrollment then 6 hourly intravenously Methyl prednisolone 1mg/Kg Methyl prednisolone 1mg/Kg
Table 02 Search History Detail Date October 2000 Search results A total of 375 abstracts were identified from searching the Airways Group register of trials. Of these citations, 11 papers were obtained for full text assesment. The details of the excluded studies and their reasons for their exclusion are reported in full elsewhere (see table 'Characteristics of Excluded Studies'). Studies did not meet entry criteria due to lack of randomisation (N = one), and inappropriate control groups (N = three). Seven trials were originally included in the review. A kappa value of 0.64 was calculated for agreement between the two reviewers (Standard Error 0.12) in the selection of included trials. The two trials which reported FEV1 used the most intensive beta agonist regime (see Table 01 for the characteristics of Included Studies by subgroups).
CARTULA Titulo Aminofilina intravenosa para el asma grave aguda en nios mayores de dos aos que usan broncodilatadores inhalados Mitra A, Bassler D, Goodman K, Lasserson TJ, Ducharme FM Dirk Bassler y Andy Mitra examinaron los resmenes y seleccionaron los ensayos que podran cumplir con los criterios de inclusin. Se obtuvo el texto completo de cualquier ensayo posiblemente elegible y luego se acord si el ensayo se incluira o no. Se acord una puntuacin de calidad metodolgica para cada ensayo. Los desacuerdos fueron resueltos mediante consenso Andy Mitra trabaj en la metodologa y el anlisis y envi las copias actualizadas de la revisin a Dirk Bassler para los comentarios. Francine Ducharme supervis la revisin y proporcion orientacin y asesoramiento de gran utilidad. 1998/2
Autor(es) Contribucin de los autores
Nmero de protocolo publicado inicialmente Nmero de revisin publicada inicialmente Fecha de la modificacin ms reciente" "Fecha de la modificacin SIGNIFICATIVA ms reciente
2001/4
08 enero 2002
20 enero 2005
Pgina 18
Cambios ms recientes
Como en la versin inicial de esta revisin, no se identificaron estudios adicionales que reunieran los criterios de inclusin. De los tres ensayos pertinentes, uno era de adultos y dos fueron excluidos debido a la ausencia de un grupo placebo, a saber Baba 2002 y Ream 2001. Los criterios para la inclusin en la revisin requeran que fueran ensayos controlados aleatorios peditricos con un grupo placebo. Aunque se realizaron con asignacin al azar, no se us placebo en estos dos estudios nuevos en los que la aminofilina se compar con la atencin habitual. Se excluyeron estos estudios debido a la ausencia de placebo, a pesar de que por lo dems eran pertinentes para la investigacin actual en esta rea.Por lo tanto, las conclusiones permanecen iguales a las de la revisin inicial. La incorporacin de la aminofilina al tratamiento proporciona una mejora significativa de la funcin pulmonar, pero no cambia la duracin de la estancia hospitalaria. El autor no facilit la informacin
Fecha de bsqueda de nuevos estudios no localizados Fecha de localizacin de nuevos estudios an no incluidos/excluidos Fecha de localizacin de nuevos estudios incluidos/excluidos Fecha de modificacin de la seccin conclusiones de los autores Direccin de contacto
El autor no facilit la informacin
02 diciembre 2004
El autor no facilit la informacin
Dr Andrew Mitra MBBS MRCGP DRCOG DCCH FRCPCH Consultant General Paediatrician with a Respiratory Interest Dumfries and Galloway Royal Infirmary Bankend Road Dumfries DG1 4AP Scotland UK E-mail: A.Mitra@dgri.scot.nhs.uk CD001276 Cochrane Airways Group HM-AIRWAYS
Nmero de la Cochrane Library Grupo editorial Cdigo del grupo editorial
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RESUMEN DEL METANLISIS 01 Aminofilina + agonistas-2 + esteroides sistmicos versus placebo + agonistas-2 + esteroides sistmicos Resultado 01 VEF1: cambio en el % del VEF1 terico en las primeras 4 horas despus del ingreso 02 VEF1: cambio en el % del VEF1 terico de 6 a 8 horas despus del ingreso 03 VEF1: cambio en el % del VEF1 terico de 12 a 18 horas despus del ingreso 04 VEF1: cambio en el % del VEF1 terico a las 24 horas despus del ingreso 05 Flujo mximo: cambio en el % del FEM terico a las 4 horas despus del ingreso 05 Flujo mximo: cambio en el % del FEM terico de 6 a 8 horas despus del ingreso (DME) 07 Flujo mximo: cambio en el % del FEM terico de 12 a 18 horas despus del ingreso (DME) 08 Flujo mximo: cambio en el % del FEM terico a las 24 horas despus del ingreso (DME) 13 Oxigenacin (SaO2 o PaO2) en las 4 horas despus del ingreso al estudio 14 Oxigenacin (SaO2 o PaO2) de 6 a 8 horas despus del ingreso al estudio 15 Oxigenacin (SaO2 o PaO2) de 12 a 18 horas despus del ingreso al estudio 16 Oxigenacin (SaO2 o PaO2) a las 24 horas despus del ingreso al estudio 17 Oxgeno suplementario, reduccin en las 4 horas del ingreso 18 Oxgeno suplementario, reduccin de 6 a 8 horas despus del ingreso
Pgina 20
N de estudios
N de participantes
Mtodo estadstico
Tamao del efecto
Diferencia de medias Totales no ponderada (efectos fijos) IC seleccionados del 95% 3 65 Diferencia de medias 8.37 [0.82, 15.92] ponderada (efectos fijos) IC del 95% Diferencia de medias 8.15 [1.04, 15.27] ponderada (efectos fijos) IC del 95% Diferencia de medias 8.87 [1.25, 16.50] ponderada (efectos fijos) IC del 95% Odds-ratio (efectos fijos) IC Subtotales del 95% nicamente 2 50 Diferencia de medias 0.92 [0.32, 1.52] estandarizada (efectos fijos) IC del 95% Diferencia de medias 0.75 [0.25, 1.26] estandarizada (efectos fijos) IC del 95% Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95% 0.39 [-0.51, 1.30]
57
62
67
70
Diferencia de medias Totales no ponderada (efectos fijos) IC seleccionados del 95% Diferencia de medias Totales no ponderada (efectos fijos) IC seleccionados del 95% Diferencia de medias Totales no ponderada (efectos fijos) IC seleccionados del 95% Diferencia de medias Totales no ponderada (efectos fijos) IC seleccionados del 95% Odds-ratio de Peto IC del 95% Totales no seleccionados
Diferencia de medias Totales no ponderada (efectos fijos) IC seleccionados del 95%
01 Aminofilina + agonistas-2 + esteroides sistmicos versus placebo + agonistas-2 + esteroides sistmicos 19 Oxgeno suplementario, reduccin de 12 a 18 horas despus del ingreso 20 Oxgeno suplementario, reduccin a las 24 horas despus del ingreso 21 Cambio en las puntuaciones de los sntomas en las 4 horas despus del ingreso - DME (diferencia de medias estandarizada) 22 Cambio en las puntuaciones de los sntomas de 6 a 8 horas despus del ingreso - DME (diferencia de medias estandarizada) 23 Cambio en las puntuaciones de los sntomas de 12 a 18 horas despus del ingreso - DME (diferencia de medias estandarizada) 24 Cambio en las puntuaciones de los sntomas a las 24 horas despus del ingreso - DME (diferencia de medias estandarizada) 25 Nmero de nebulizaciones requeridas en 24 horas 26 Tasas de ingreso a las UCI 27 Tasas de pacientes con asistencia respiratoria en la UCI 28 Duracin de la estancia hospitalaria 29 Vmitos 30 Cefalea 31 Temblor 32 Convulsiones 3 231 4 127 3 215 Odds-ratio de Peto IC del 95% Odds-ratio de Peto IC del 95% Totales no seleccionados Totales no seleccionados
Diferencia de medias Totales no estandarizada (efectos fijos) seleccionados IC del 95%
Diferencia de medias -0.42 [-0.70, -0.13] estandarizada (efectos fijos) IC del 95%
Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%
Totales no seleccionados
Diferencia de medias -0.13 [-0.52, 0.25] estandarizada (efectos fijos) IC del 95%
69
Diferencia de medias 0.15 [-0.52, 0.83] ponderada (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Totales no seleccionados Totales no seleccionados
Diferencia de medias -2.10 [-9.45, 5.25] ponderada (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Diferencia de riesgo (efectos aleatorios) IC del 95% 3.69 [2.15, 6.33] 1.28 [0.70, 2.33] 1.35 [0.88, 2.07] 0.00 [-0.03, 0.03]
5 3 2 4
305 238 192 274
Pgina 21
01 Aminofilina + agonistas-2 + esteroides sistmicos versus placebo + agonistas-2 + esteroides sistmicos 33 Hipopotasemia Diferencia de medias Totales no ponderada (efectos fijos) IC seleccionados del 95% Diferencia de riesgo (efectos aleatorios) IC del 95% Totales no seleccionados
34 Arritmias
35 Presin arterial
Diferencia de medias Totales no ponderada (efectos fijos) IC seleccionados del 95% Diferencia de medias Totales no ponderada (efectos fijos) IC seleccionados del 95% Diferencia de riesgo (efectos fijos) IC del 95% Diferencia de riesgo (efectos aleatorios) IC del 95% 7 7 7 370 370 371 Diferencia de riesgo (efectos fijos) IC del 95% Diferencia de riesgo (efectos fijos) IC del 95% Diferencia de riesgo (efectos fijos) IC del 95% Totales no seleccionados Totales no seleccionados 0.01 [-0.03, 0.04] 0.00 [-0.04, 0.03] 0.02 [-0.02, 0.07]
36 Magnitud de la diuresis
37 Incidencia de la hipopotasemia 38 Muerte
40 Retiro debido a eventos adversos 41 Retiro debido a un mal control del asma 43 Retiro (cualquier causa)
GRFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 Aminofilina + agonistas-2 + esteroides sistmicos versus placebo + agonistas-2 + esteroides sistmicos
01.01 VEF1: cambio en el % del VEF1 terico en las primeras 4 horas despus del ingreso
Pgina 22
01.02 VEF1: cambio en el % del VEF1 terico de 6 a 8 horas despus del ingreso
Pgina 23
01.03 VEF1: cambio en el % del VEF1 terico de 12 a 18 horas despus del ingreso
Pgina 24
01.04 VEF1: cambio en el % del VEF1 terico a las 24 horas despus del ingreso
01.05 Flujo mximo: cambio en el % del FEM terico a las 4 horas despus del ingreso
Pgina 25
01.05 Flujo mximo: cambio en el % del FEM terico de 6 a 8 horas despus del ingreso (DME)
Pgina 26
01.07 Flujo mximo: cambio en el % del FEM terico de 12 a 18 horas despus del ingreso (DME)
Pgina 27
01.08 Flujo mximo: cambio en el % del FEM terico a las 24 horas despus del ingreso (DME)
01.13 Oxigenacin (SaO2 o PaO2) en las 4 horas despus del ingreso al estudio
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01.14 Oxigenacin (SaO2 o PaO2) de 6 a 8 horas despus del ingreso al estudio
01.15 Oxigenacin (SaO2 o PaO2) de 12 a 18 horas despus del ingreso al estudio
01.16 Oxigenacin (SaO2 o PaO2) a las 24 horas despus del ingreso al estudio
Pgina 29
01.17 Oxgeno suplementario, reduccin en las 4 horas del ingreso
01.18 Oxgeno suplementario, reduccin de 6 a 8 horas despus del ingreso
01.19 Oxgeno suplementario, reduccin de 12 a 18 horas despus del ingreso
Pgina 30
01.20 Oxgeno suplementario, reduccin a las 24 horas despus del ingreso
01.21 Cambio en las puntuaciones de los sntomas en las 4 horas despus del ingreso - DME (diferencia de medias estandarizada)
Pgina 31
01.22 Cambio en las puntuaciones de los sntomas de 6 a 8 horas despus del ingreso - DME (diferencia de medias estandarizada)
01.23 Cambio en las puntuaciones de los sntomas de 12 a 18 horas despus del ingreso - DME (diferencia de medias estandarizada)
Pgina 32
01.24 Cambio en las puntuaciones de los sntomas a las 24 horas despus del ingreso - DME (diferencia de medias estandarizada)
Pgina 33
01.25 Nmero de nebulizaciones requeridas en 24 horas
01.26 Tasas de ingreso a las UCI
Pgina 34
01.27 Tasas de pacientes con asistencia respiratoria en la UCI
01.28 Duracin de la estancia hospitalaria
Pgina 35
01.29 Vmitos
01.30 Cefalea
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01.31 Temblor
01.32 Convulsiones
Pgina 37
01.33 Hipopotasemia
01.34 Arritmias
01.35 Presin arterial
Pgina 38
01.36 Magnitud de la diuresis
01.37 Incidencia de la hipopotasemia
01.38 Muerte
Pgina 39
01.40 Retiro debido a eventos adversos
Pgina 40
01.41 Retiro debido a un mal control del asma
01.43 Retiro (cualquier causa)
Pgina 41

Aminofi

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Aminofilina intravenosa para el asma grave aguda en nios mayores de dos aos que usan broncodilatadores inhalados

Mitra A, Bassler D, Goodman K, Lasserson TJ, Ducharme FM

Allocation concealment Study Methods

Allocation concealment Study Methods

Allocation concealment Study Methods

Allocation concealment Study Methods

Allocation concealment Study Methods

Ream 2001 Roberts 2003 Tomac 1996

Nuhoglu 1998 Asthma Score 6.7 6.9

Two albuterol nebulisers At enrollment 2.5mg at 20 mt intervals

Autor(es) Contribucin de los autores

El autor no facilit la informacin

El autor no facilit la informacin

Nmero de la Cochrane Library Grupo editorial Cdigo del grupo editorial

Tamao del efecto

Diferencia de medias Totales no ponderada (efectos fijos) IC seleccionados del 95%

Diferencia de medias Totales no estandarizada (efectos fijos) seleccionados IC del 95%

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

305 238 192 274

37 Incidencia de la hipopotasemia 38 Muerte

01.14 Oxigenacin (SaO2 o PaO2) de 6 a 8 horas despus del ingreso al estudio

01.15 Oxigenacin (SaO2 o PaO2) de 12 a 18 horas despus del ingreso al estudio

01.17 Oxgeno suplementario, reduccin en las 4 horas del ingreso

01.18 Oxgeno suplementario, reduccin de 6 a 8 horas despus del ingreso

01.19 Oxgeno suplementario, reduccin de 12 a 18 horas despus del ingreso

01.20 Oxgeno suplementario, reduccin a las 24 horas despus del ingreso

01.25 Nmero de nebulizaciones requeridas en 24 horas

01.26 Tasas de ingreso a las UCI

01.27 Tasas de pacientes con asistencia respiratoria en la UCI

01.28 Duracin de la estancia hospitalaria

01.35 Presin arterial

01.36 Magnitud de la diuresis

01.37 Incidencia de la hipopotasemia

01.40 Retiro debido a eventos adversos

01.41 Retiro debido a un mal control del asma

01.43 Retiro (cualquier causa)

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