Atlas Endotelio

Endotelio Aterotrombosis y Estatinas
Atlas Ilustrado 2010-2011 Autor y Editor. Dr. Enrique C. Morales Villegas Prlogos. Valentn Fuster MD PhD/Dr. Marco A. Martnez Ros Coautores. Germano Di Sciascio MD/Carlo Briguori MD PhD Editorial CIC-Atheros Aguascalientes, Mxico
Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

Atlas Ilustrado. Edicin 2010-11
Autor y Editor
Dr. Enrique C. Morales Villegas

Director del Centro de Investigacin Cardiometablica de Aguascalientes Coautores -Parte 5-
Germano Di Sciascio MD
Profesor y Director de Cardiologa. Campus Bio-Mdico Universidad de Roma, Italia
Carlo Briguori MD, PhD

Director del Laboratorio de Cardiologa Intervencionista. Clnica Mediterranea Napoles, Italia Prlogo a la obra
Valentn Fuster MD, PhD

Director Mount Sinai Heart Center, New York
Prlogo al autor
Dr. Marco A. Martnez Ros

Director General del Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez
D.R. Dr. Enrique Cuitlahuac Morales Villegas Autor y Editor Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas. Atlas Ilustrado. Aguascalientes, Ags. Mxico. Primera Edicin 2010-11 D.R. Derechos Reservados. No. Registro Pblico del Derecho de Autor (Indautor-SEP): 03-2010-092013350700-01. No. ISBN: 978-607-00-3781-8 Editorial Atheros - CIC Aguascalientes, S.A de C.V. Quinta Av. N 702 Int. 210 Fracc. Agricultura, Aguascalientes, Ags. Mxico C.P. 20234. Prohibida toda clase de reproduccin total o parcial de esta obra, incluido el diseo de portada, sea cual fuere el medio, sin permiso escrito del editor. Diseo de portada y formato: E. Morales Villegas y Color de Aguascalientes, S.A. de C.V. Tipografa y Formacin: Color de Aguascalientes, S.A. de C.V. Impreso y hecho en Mxico.
Dedicatoria
Esta obra est dedicada a los Cientficos que durante mi formacin como Cardilogo y hasta el momento actual, me han inspirado la pasin por el estudio de la Medicina. Esa pasin se ha volcado hacia el anlisis sistemtico de la bibliografa mdica, la sntesis de ella y la creacin de ideas didcticas, para mi ahora todo ello constituye una motivacin profesional de gran intensidad. Los Cientficos que han sido mi ejemplo y fuente de inspiracin constante son los Doctores Rafael Mndez, Gustavo Pasteln, Eduardo Salazar, Manuel Crdenas, Marco Antonio Martnez, Gustavo Medrano, Alfredo De Michelli y Valentn Fuster. A ellos agradezco esa fuerza interna que me motiva al estudio y a la enseanza.
ndice
001-004 005-010 011-026 Prlogos. Introduccin.
Anticipando el ATP-IV 2011
Parte 1. Endotelio. Anatoma y Fisiologa.

Revisando las bases.
Anatoma. Fisiologa: . Modulacin de la permeabilidad selectiva. . Modulacin del tono vascular. . Modulacin del estado fluido de la sangre. . Modulacin de la auto-regeneracin endotelial. . Modulacin de la angiognesis. . Modulacin del aporte de sustratos energticos. 027-058 Parte 2. Endotelio. Activacin, disfuncin, lesin y aterosis.
Un engao biolgico al endotelio.
Inflamacin como modelo de activacin endotelial.
Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas
Metainflamacin. Resistencia a la insulina: . Disfuncin endotelial:

. Trastornos en la permeabilidad selectiva . Trastornos en la permeabilidad selectiva. . Trastornos en el tono vascular. . Trastornos en el estado fluido de la sangre. . Trastornos en la auto-regeneracin endotelial. . Trastornos en la angiognesis. . Trastornos en el aporte de sustratos energticos.
. Disfuncin metablica: . Metabolismo de las lipoprotenas.

. Dislipidemia aterognica. . Metabolismo de la glucosa. . Disglucemia
Aterosis. 059-074 Parte 3. Aterotrombognesis.

La primera causa de muerte e invalidez
Aterognesis: . Fase de infiltracin monocitaria. . Fase de infiltracin linfocitaria. . Fase de complicacin y ruptura. . Fase de complicacin y trombosis.
Indice
Clasificacin AHA de la ECA: . Tipo de lesiones. . Evolucin. . Ateroregresin 075-100 Parte 4. Estratificacin del riesgo cardiovascular.
Del sntoma al genoma.
Integracin del conocimiento bsico en la clnica. Perlas en la estratificacin del riesgo cardiovascular. Viejos y nuevos mtodos de estratificacin: . Framingham Clsico y Framingham General 2008. . Carga de riesgo a los 50 aos de edad. . Riesgo a 30 aos de por vida. . Mtodo de Reynolds-Ridker. . Mtodo de Laval-Desprs. . Identificacin de alto riesgo a corto plazo. Integrando un algoritmo clnico para el consultorio. Estableciendo metas teraputicas en lpidos. Propuesta del Autor hacia el ATP-IV. 101-130 Parte 5. Tratamiento del riesgo cardiovascular.
Estatinas, la piedra angular.
Generalidades. Mecanismo de accin. Efectos en colesterol, biomarcadores-bioimgenes: . Reduccin de colesterol. . Reduccin de biomarcadores. . Ateroregresin. Efectos en eventos clnicos: . Prevencin primaria. . Prevencin secundaria en ECV estable. . Prevencin secundaria en SICAs. . Prevencin secundaria en ICP. . Prevencin secundaria post EVC. Resumiendo sobre estatinas y viendo hacia el futuro. 131-140 141-156 Apendice A Bibliografa seleccionada
Prlogo a la obra.
Brindar educacin mdica a travs de materiales simples que trasmitan el estado del arte de la evidencia cientfica, es una excelente forma de facilitar al Mdico su tarea prioritaria, cuidar la salud del ser humano. Esta labor que parece sencilla, en realidad es un gran reto que ha ocupado los ltimos 25 aos de actividad cientfica educativa de la Asociacin Americana de Corazn (AHA) y la Fundacin del Colegio Americano de Cardiologa (ACCF). A su vez los retos 2010-2030 para el Mdico de nuestros das pueden resumirse en los siguientes tres enunciados. 1.-Biolgico. Integrar al conocimiento de los procesos fisio y anatomopatolgicos del dao endotelio-vascular, el de su impacto sobre la funcin de los rganos vitales como corazn, cerebro y rin. La biologa molecular debe ser parte del pensamiento mdico. 2.-Clnico. Integrar a los mtodos clsicos de diagnstico clnico cardiovascular, el conocimiento sobre los algoritmos para la prediccin de eventos cardiovasculares, as como las aplicaciones, pero especialmente las indicaciones para las nuevas tecnologas de imagen orientadas al diagnstico no invasivo de la aterosclerosis, la aterotrombosis y su repercusin antomo-funcional en los rganos vitales. La prediccin algortmica de la enfermedad cardiovascular y su diagnstico preclnico por tecnologas de imagen no invasivas mueven a pasos acelerados nuestra forma de practicar la Medicina. 3.- Poblacional. Integrar a la visin de enfermedad individual el concepto poblacional de la enfermedad cardiovascular, lo cual obliga a pensar en el costo que ella lleva implcita en prdida de aos-calidad de vida, sumados al extraordinario gasto de recursos econmicos, especialmente en regiones econmicamente depauperadas. Esta repercusin poblacional de la enfermedad cardiovascular amerita la bsqueda de alternativas preventivas
como la polypill, cuyo impacto estar en funcin del control unificado en una pldora de los principales factores de riesgo cardiovascular y la seleccin de las poblaciones a administrar. La enfermedad cardiovascular por aterosclerosis es una epidemia con un impacto econmico y humano sin precedente, y lo ms alarmante, en crecimiento. De esta forma el Mdico de este decenio que concluye, debe ser un profesional comprometido con el conocimiento mdico, con responsabilidad social e integrado al ciclo de recibir y dar educacin mdica. En este libro, que representa su 5 obra, Enrique Morales a quien conozco desde el ao 2004, cuando en el Meeting de la AHA en New Orleans me present su idea para escribir un libro que a la postre intitul Endocardiocrinologa (1 edicin 2005), cumple los cometidos del educador-mdico de nuestros das. Aborda en forma simple, didctica y basada en evidencias los conceptos ms importantes del continuo endotelio-disfuncin endotelial-aterotrombosisprediccin-tratamiento del riesgo cardiovascular, con especial nfasis en el papel teraputicopreventivo de las estatinas. En su obra Morales-Villegas tambin refleja conocimiento mdico, responsabilidad social y sobre todo compromiso con la misin de recibir y dar enseanza mdica. Reflejo fiel de esto ltimo ha sido la notoria asesora, colaboracin y coautora de los Dres. Germano Di Sciascio y Carlos Briguori, pioneros en la investigacin sobre el papel de las estatinas en los individuos sometidos a intervencin coronaria percutnea. Felicito a Enrique Morales y a sus colaboradores por esta aportacin bibliogrfica que integra en forma sencilla y agradable conocimientos mdicos de gran importancia actual. Valentin Fuster MD, PhD. Past President American Heart Association Past President World Heart Federation Director Mount Sinai Heart Center, New York
Prlogo al autor.
La Cardiologa de nuestros das es un gran abanico de conocimiento bsico, clnico, intervencionista y quirrgico, sin lugar a duda el ms robusto en Medicina. En este escenario la traslacin del conocimiento bsico hacia la aplicacin clnica ha sido condicin sine qua non para lograr la meta ms importante en Medicina, que el ser humano viva una vida larga y con calidad. Como Director General del Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez y como Cardilogo Intervencionista, Maestro de decenas de generaciones de Cardilogos Intervencionistas, entre las que se incluye el Autor de esta obra, apoyo su concepto de que el tratamiento de la enfermedad arterial aterosclerosa debe ir ms all de la remodelacin mecnica de 5cm2 de un segmento arterial coronario con un Stent, la cual si bien tiene el potencial de salvar una vida, no influye sobre los procesos aterotrombognicos en los 4,999.9995mt2 restantes de endotelio. A travs de dicha ptica es que Enrique Morales, Cardilogo Intervencionista formado a finales de los 80s bajo mi tutela, en las salas de hemodinmica del Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez y fundador en los 90s de los dos primeros servicios de Hemodinmica en su estado adoptivo, Aguascalientes, desde hace un decenio practica el Intervencionismo Cardiovascular en la trinchera de la Investigacin Clnica enfocada a la prevencin, deteccin, estratificacin y control de los factores de riesgo aterotrombognico. Esta obra es la saga de 5 libros, resultado de dicha actividad.
La obra intitulada Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas es un ejemplo de la integracin del conocimiento bsico aplicado a la prctica clnica. Este Atlas Ilustrado es una sntesis conceptual, ilustrada y al da que inicia con la revisin de la anatoma y la fisiologa endotelial (parte 1), y concluye con las mejores evidencias publicadas hasta julio del 2010 sobre el impacto teraputico del grupo farmacolgico que ms ha contribuido a la erradicacin de la enfermedad cardiovascular aterosclerosa, las estatinas (parte 5). En el inter, la obra conecta su principio y su fin con una dinmica puesta al da del continuo -activacin endotelialaterotrombosis- (partes 2 y 3) y con la inclusin de un didctico apartado terico-prctico sobre los mejores mtodos actuales y las propuestas de avanzada para la estratificacin pronstica del riesgo cardiovascular (parte 4 y apndice 1). Este libro de Enrique Morales se suma al gran acervo de producciones bibliogrficas nacidas en nuestro Instituto, cuya Mstica reflejo de la obra de nuestro Fundador, trasciende en el tiempo, permea sus muros e inevitablemente nos estimula para trascender a travs de la enseanza. Finalmente quiero felicitar al Autor por su labor en pro de la Enseanza Mdica, especialmente por su capacidad para sintetizar en ideas e imgenes, conceptos bsicos de gran repercusin clnica, los cuales al requerir para su comprensin un anlisis amplio y profundo, frecuentemente son obviados restndole racional a nuestro quehacer como Clnicos. Dr. Marco A. Martnez Ros. Director General del Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez.
Introduccin. Anticipando el ATP-IV 2011

Este Atlas constituye una secuencia lgica de conocimientos con gran impacto clnico, armnico con las propuestas universales de vanguardia que pretenden la erradicacin de la Enfermedad Arterial Aterotrombtica -EAA- como la primera causa de muerte e invalidez en el mundo occidental. Dicha meta tiene como sustento el conocimiento acumulado tras varios decenios de investigacin bsica y clnica sobre tres temas capitales: 1.- El endotelio y su transformacin aterotrombtica por accin de los factores de dao endotelio-vascular. 2.- La estratificacin clnica del riesgo cardiovascular. 3.- Las estatinas. Estos tres temas son el eje temtico de este Atlas, el cual en una forma puntual, actualizada, ilustrada, integrada y sobre todo con una orientacin clnica fundada en el conocimiento bsico, tiene como objetivo ser un texto de consulta mdico que contribuya a lograr la meta universal referida previamente. Como introduccin a este escenario temtico es importante destacar algunos conceptos, sus evidencias e implicaciones en la prevencin, prediccin, diagnstico y tratamiento de las enfermedades derivadas de la EAA. Concepto 1. El nivel inapropiado por alto de colesterol LDL en el suero, es el principal factor modificable de riesgo para el desarrollo de EAA -partes 1, 2 y 3 de este Atlas-. Evidencia e implicaciones. Este concepto universal est ampliamente sustentado y por ende aceptado. La reduccin de la concentracin en suero de colesterol LDL seguir siendo el principal eje de accin para reducir la incidencia de enfermedades secundarias a la EAA. Esta aseveracin de ninguna manera niega la participacin facilitadora de la edad y el gnero, y moduladora del resto de los factores modificables de riesgo cardiovascular como hipertensin arterial, hiperglucemia, tabaquismo etc.
Concepto 2. La aterosclerosis es una enfermedad que inicia con la concepcin y es progresiva a lo largo de la vida de los individuos en una funcin directa y proporcional con el incremento en la concentracin de colesterol LDL en suero. Considerando a la EAA como un proceso que inicia en el primer decenio de la vida y tiene un carcter crnico y evolutivo, la prediccin de eventos cardiovasculares secundarios a ella debera ser precoz y de largo plazo -partes 3 y 4 de este Atlas-. Evidencia e implicaciones. La EAA es un proceso patolgico endotelio-vascular de inicio peditrico. Este concepto est soportado por mltiples estudios epidemiolgicos, de imagen y de anatomopatologa. Todos ellos demuestran que las fases I, II y III de la EAA estn presentes desde el primer decenio de la vida, en una asociacin directa y proporcional con la precocidad, nmero, magnitud y cronicidad de las denominadas por Wisler en los 80s, como determinantes patobiolgicas de la aterosclerosis en la infancia-adolescencia -Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in the Youth -PDAY-score-. Las lesiones tipo IV o ateromas clsicos ya estn presentes en una cuarta parte de los individuos entre 25 y 35 aos de edad, son el reflejo del proceso aterognico que inicio en la infancia-adolescencia y la causa de las lesiones tipo VI, sustrato de los sndromes coronarios agudos en la edad adulta temprana. Por lo anterior calcular clnicamente el riesgo de un evento cardiovascular en la edad adulta cuando la enfermedad que le di origen inici en la infancia, y proyectarlo a un plazo de slo 10 aos cuando la enfermedad por ser crnica y evolutiva no tiene un plazo determinado, no parece ser la mejor estrategia. La estratificacin del riesgo cardiovascular debera realizarse en una etapa precoz de la vida y considerar el largo plazo, idealmente toda la vida del individuo. Las propuestas de aplicacin clnica que se basan en el concepto de Namby y Ballantine de que 10 aos no es una vida, enfatizan la conveniencia de iniciar la estratificacin del riesgo cardiovascular al menos en la etapa adulta temprana de la vida -25-30 aos de edad-, y quiz en edades menores en individuos con una carga fuerte de determinantes patobiolgicas de aterosclerosis -PDAY-score-. Los algoritmos a utilizar deberan ser aquellos que nos permitan ver ms all de un lapso de 10 aos, los propuestos por Michael Pencina o riesgo a 30 aos o de por vida y Donald Lloyd-Jones o carga de riesgo a los 50 aos de edad, son por ahora los mejor validados con aceptables ndices pronsticos en el largo plazo.
Introduccin
Bajo la estricta lupa de la estadstica mdica moderna, la prediccin mejorada del riesgo cardiovascular basada en el empleo de biomarcadores y/o bioimgenes an no ha mostrado un cambio sustancial sobre los mtodos basados en la suma del poder predictor de los factores de riesgo cardiovascular clsicos o esenciales. En el mismo sentido, la prediccin personalizada fundada en la genmica y protemica por ahora an no son realidades clnicas, sin embargo seguir la huella de su evolucin es una actividad de suma importancia. Concepto 3. El nivel fisiolgico de colesterol en el suero oscila entre 35 y 70mg/dl. El valor que se ha considerado normal -130mg/dl-, en realidad es el valor promedio de una poblacin metablicamente enferma -partes 2 y 3 de este Atlas-. Evidencias e implicaciones. Hasta hoy se considera normal un valor de colesterol LDL de 130mg/dl. Este valor en realidad es el valor promedio de dicha lipoprotena en una poblacin metablicamente enferma como podra ser la mexicana. El valor normal de colesterol LDL debera ser aquel en el cual la EAA no se desarrolle -valor fisiolgico- y/o regrese o al menos se estacione -valor teraputico deseable-. Las evidencias que sustentan este concepto propuesto ya desde el 2005 por OKeefe son slidas. Considerando que el ser humano recin nacido o nativo con costumbres parecidas a las del hombre paleoltico, tiene niveles de colesterol LDL entre 35 y 70mg/dl y no muestra evidencia de aterosclerosis, y por ejemplo, que el 2% de la poblacin afro-americana con la mutacin de prdida de funcin de la PCSK9 -enzima que proteoliza al receptor para LDL- tiene a lo largo de su vida un valor promedio de colesterol LDL 20% menor comparado con sus pares sin dicha mutacin y ello se asocia a un riesgo relativo de eventos cardiovasculares 88% menor, el valor fisiolgico o de no desarrollo de aterotrombosis oscila entre dichas cifras. El concepto de valor normal de colesterol LDL basado en el valor promedio debera erradicarse y privilegiar el concepto de que el valor normal o fisiolgico oscila entre los 50 y los 70mg/dl. Concepto 4. Existe evidencia experimental animal, epidemiolgica y clnica en humanos de que la EAA es un proceso patolgico que puede evitarse, estacionarse y/o regresarse -partes 3 y 5 de este Atlas-. Evidencias e implicaciones. En Macacus Rhesus la reduccin sostenida del nivel de colesterol LDL en animales con aterosclerosis, determina ateroregresin anatomopatolgica despus de 6 meses de sostener un nivel de colesterol total por debajo de 180mg/dl. El mejor
equivalente en el ser humano de estas evidencias animales ha sido demostrado por estudios con ultrasonido intracoronario -REVERSAL, ASTEROID, ERASE etc.-, los cuales han confirmado que la regresin de la EAA coronaria es un fenmeno factible en un lapso tan corto como 8 semanas y en relacin directa con el grado de reduccin del nivel de colesterol LDL en suero. Un valor de colesterol LDL de 67mg/dl se ha definido por Steve Niessen como el nivel de progresin cero o ateroestabilizacin. Partiendo de dicho nivel hacia valores inferiores se incrementa la posibilidad de ateroregresin. En armona con los hallazgos de ultrasonido intracoronario, Paul Ridker en el estudio JUPITER demostr que una poblacin de individuos sin enfermedad cardiovascular clnica con un nivel promedio de colesterol LDL de 108mg/dl, ver reducido 44% el riesgo relativo de eventos cardiovasculares al reducir 49% el nivel de colesterol LDL en suero. Este impacto clnico favorable ser an mayor, alcanzando 65% de reduccin del riesgo relativo cuando la cifra de colesterol LDL sea inferior a 70mg/dl y se acompae de una cifra de PCR inferior a 1mg/l. Considerando las evidencias previas, la estrategia actual -ATP-III- de metas diferenciadas de colesterol LDL de acuerdo al nivel de riesgo cardiovascular a 10 aos -<160, <130 y <100mg/dl para los riesgos bajo, intermedio y alto- debera ser modificada por una estrategia en la cual el nivel de colesterol LDL deseable fuera <100mg e idealmente <70mg/dl para cualquier individuo adulto. Teniendo en cuenta que el adoptar un estilo de vida paleoltico desde el nacimiento y sostenerlo a lo largo de nuestras vidas parece utpico, la reduccin en el costo de estatinas eficientes -eficaces, seguras y toleradas- podra favorecer la estrategia farmacolgica hacia el logro de la meta final. Qu tan precozmente debera ser el inicio de frmacos -estatinas-, ello dependera de la precocidad y magnitud de la carga de determinantes patobiolgicas de aterosclerosis y del impacto pronosticado no slo en el corto -10 aos-, sino tambin en el largo plazo -30 aos o ms-. Es decir, un inicio temprano de estatinas se justificara en individuos que al estratificarse en la etapa de la vida en que la EAA inicia -no cuando se complica-, an con un riesgo cardiovascular bajo a 10 aos, su riesgo cardiovascular a largo plazo -30 aos o ms- resultara intermedio o alto -probable propuesta del ATP-IV 2011-.
Introduccin
Concepto 5. Hasta hoy las estatinas han demostrado ser los frmacos ms apropiados para reducir en forma eficaz, segura, tolerable y costo/eficiente los niveles de colesterol LDL y modificar por medio de sus acciones pleiotropicas otras alteraciones biolgicas que contribuyen a la EAA, a su complicacin ms temida, la aterotrombosis y al dao secundario en rganos vitales -parte 5 de este Atlas-. Evidencias e implicaciones. Considerando ideal lo mejor de los que se dispone, este Atlas brinda las mejores evidencias de que las estatinas por ahora son los mejores frmacos para la reduccin del riesgo de eventos cardiovasculares asociados a EAA en los diferentes escenarios clnicos. Como se ha referido, con el advenimiento de estatinas genricas como la atorvastatina, eficaces y costo-eficientes, el aspecto del costo de estos frmacos ha sido superado, siendo un costo de 1.10 dlares -13.75 pesos- por da el punto de balance costo/eficiencia para una aplicacin poblacional del tratamiento preventivo con estatinas. Quedara por superar por parte de los individuos a tratar-preventivamente, el asunto de apego a un tratamiento de largo plazo en una condicin asintomtica. La educacin orientada a la importancia del riesgo cardiovascular y su prevencin parece ser la nica alternativa para superar este reto. La seguridad de las estatinas en el largo plazo y el potencial surgimiento de eventos adversos an no detectados por los estudios publicados sera otro aspecto que ameritara un seguimiento metdico y cientfico. Sin embargo hemos de considerar que hasta ahora los estudios con seguimientos hasta de 10 aos, confirman que las estatinas son frmacos bien tolerados, eficaces y con un buen balance entre el beneficio brindado y los eventos adversos asociados a su empleo. En el inter, la investigacin de nuevas opciones teraputicas para reducir el colesterol LDL como podra ser la manipulacin de la PCSK9 brindar nuevas opciones hacia la erradicacin de la EAA. As con estos conceptos introductorios sobre el engao biolgico al endotelio denominado EAA, la participacin en el mismo de los factores de lesin endotelio-vascular; los mtodos para predecir los eventos cardiovasculares derivados de l y el amplio espectro de acciones que sobre el mismo fenmeno ejercen los inhibidores de la HMGCoA-reductasa, pongo en sus manos esta nueva obra con el afn de contribuir a esa meta universal de lograr que el ser humano de nuestros tiempos y de tiempos futuros, viva ms y mejor, erradicando a la EAA y a sus dramticas consecuencias. Enrique Morales. Aguascalientes, Mxico 2010.
Evolucin o Involucin.
En estas dos imgenes se resume la esencia de este Atlas. La tribu Tazaday nativa de las Islas Filipinas conserva el fenotipo ectomrfico del hombre nuevo que pobl la tierra hace aproximadamente 500,000 aos. En ellos como en otros grupos humanos similares, el valor de colesterol LDL a lo largo de su vida oscila entre 35 y 70mg y obviamente no desarrollan EAA.
Colesterol LDL fisiolgico 35-70mg/dl
Evolucin o Involucin.
A diferencia de la imagen superior, en esta foto que retrata a una familia mexicana promedio, el fenotipo ectomrfico del hombre nuevo se ha transformado en un fenotipo endomrfico tanto en los nios como en los adultos. Este cambio fenotpico exterior se asocia a un cambi en el fenotipo metablico en el cual el promedio de colesterol LDL oscila alrededor de los 130mg amn de otras alteraciones, con la consecuente asociacin al desarrollo de EAA.
Colesterol LDL promedio 130mg/dl
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Parte 1.
Endotelio. Anatoma y Fisiologa.
Revisando las bases.
Subndice:
Anatoma. Fisiologa.
. Modulacin de la permeabilidad selectiva. . Modulacin del tono vascular. . Modulacin del estado fluido de la sangre. . Modulacin de la auto-regeneracin endotelial. . Modulacin de la angiognesis. . Modulacin del aporte de sustratos energticos.
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Anatoma.
El endotelio est formado por una monocapa de clulas de tipo escamoso de origen mesodrmico, la cual se origina y regenera a partir del tejido hematopoitico. El endotelio de un adulto promedio tiene aproximadamente 6 trillones de clulas endoteliales, 5000 metros cuadrados de superficie y un kilogramo de peso. Su grosor oscila de acuerdo a la topografa entre 0.2 y 4.0 micras. Existen tres tipos de endotelio continuo, fenestrado y sinusoidal. Cada uno de ellos tiene varios subtipos y a su vez cada clula endotelial tiene tres superficies. Superficie luminal en contacto con el torrente sanguneo; superficie de unin en contacto con otra clula endotelial y superficie abluminal en contacto con la lmina basal, matriz intercelular subendotelial y clulas musculares lisas de la capa media vascular.
Fisiologa.
El objetivo de los vasos sanguneos arteriales, arteriolares y capilares es proporcionar oxgeno y nutrientes a todas las clulas del organismo. Esta funcin prima, la orquesta el endotelio, el cual tambin tiene las siguientes acciones fisiolgicas: . Modulacin de la permeabilidad selectiva. . Modulacin del tono vascular. . Modulacin de la fluidez de la sangre. . Modulacin de la regeneracin endotelial. . Modulacin de la angiognesis. . Modulacin del aporte de sustratos energticos. En esta parte se revisaran los aspectos ms importantes de cada una de las funciones moduladoras del endotelio. Este marco fisiolgico permitir un mejor entendimiento de los aspectos relacionados a la activacin, disfuncin y lesin endotelial.
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Endotelio, Anatoma y Fisiologa
Media-Adventicia
Espacio subendotelial Membrana basal
Superficie abluminal
Clulas endoteliales
Superficie intercelular
Clulas endoteliales
Superficie luminal
Anatoma endotelial.
En esta imagen se identifican los componentes ms importantes de la estructura endoteliovascular. Media-Adventicia. Espacio subendotelial. Membrana basal. Monocapa de clulas endoteliales. As mismo se identifican los tres tipos de superficies de la membrana celular endotelial.
Superficie abluminal
Membrana basal Espacio subendotelial
Media-Adventicia
Modulacin de la permeabilidad selectiva. La perfusin tisular se establece

por la migracin a travs del endotelio de molculas circulantes en el torrente sanguneo hacia las clulas. La distancia promedio entre la luz vascular y las clulas oscila entre 50 y 100 micras. Los mecanismos que contribuyen a la perfusin tisular son los siguientes: . Difusin directa por gradiente de concentracin, as difunde por ejemplo el oxgeno y algunos iones. . Trancitosis o migracin a travs de la clula endotelial, as transita la albmina. . Endocitosis o transporte celular por la formacin de endosomas, as migra el colesterol ligado a las lipoprotenas de baja densidad. El tipo de unin entre las clulas endoteliales es una caracterstica anatmica importante que determina cohesin, comunicacin, tipo, grado y tiempo de migracin de los elementos moleculares y/o celulares desde la luz vascular hacia las clulas. Los tres tipos de unin entre las clulas endoteliales son las siguientes. . Unin apretada, dada por la protena de membrana ocludina que establece uniones transmembrana con protenas del citoesqueleto de las clulas endoteliales, permite una estrecha e intensa unin entre ellas y su principal funcin es evitar la separacin de las clulas endoteliales ante el estrs hemodinmico, por lo tanto su densidad tiene una distribucin centrifuga -mayor densidad central, menor densidad perifrica-.
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. Unin gap o tipo hendidura, constituida por la protena conexina que forma estructuras tipo canal, favorece la comunicacin directa entre la luz vascular con el citoplasma de las clulas endoteliales -conexiones homotpicas- y de estas con otras clulas, por ejemplo con clulas musculares lisas o leucocitos -conexiones heterotpicas-, su principal funcin es permitir el intercambio celular de iones y otras molculas de bajo peso molecular como los segundos mensajeros. Estas uniones establecen una red de comunicacin directa entre los diferentes compartimentos celulares, formando una verdadera red de comunicacin intercelular. . Unin adherente formada por la protena caderina, esta protena promueve la adhesin entre las clulas endoteliales, su mayor importancia radica en mantener cohesin y comunicacin entre clulas endoteliales y limitar la migracin no fisiolgica de elementos celulares desde la luz vascular hacia los tejidos.
Media-Adventicia
Espacio subendotelial Membrana basal
Ocludina
Clulas endoteliales
Caderina
Tipos de unin celular endotelial.

Unin apretada Unin hendidura Unin apretada
Clulas endoteliales
Conexina
Media-Adventicia
En esta imagen se ejemplifican los tres tipos principales de unin clula-clula endotelial. Unin apretada formada por la protena ocludina que se une con cingulina y actina; unin tipo gap formada por la protena conexina; unin adherente formada por la protena caderina que se une con catenina y vinculina.
Modulacin del tono vascular. La vasodilatacin y la vasoconstriccin son

funciones moduladas por el endotelio gracias a la sntesis de molculas como el xido ntrico y la prostaciclina o sus antagnicos la endotelina 1 y el tromboxano A2. Si alguna molcula define a la eufuncin y disfuncin endotelial, ella es el xido ntrico, cuyo estudio hizo merecedores del Premio Nobel a Furchgott, Zawadzki y Palmer.
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Eritrocito Cilio primario activo Cilio primario inactivo
Acetilcolina
Receptor muscarnico
Sntesis de xido ntrico.

En estas imgenes se ilustra como la friccin del eritrocito sobre el cilio primario de la membrana endotelial estimula la produccin de AMPc y con ello inicia la activacin de los factores de transcripcin MEF-KLF2- para la sntesis de eNOS. La eNOS sintetizada y almacenada en unin a caveolina es liberada de las caveolas ligandose a cadmodulina por accin de diversas molculas como acetilcolina.
AMPc
MEF-2
eNOS-Caveolina
Caveolina
KLF-2
eNOS
eNOS-Cadmodulina
Clula endotelial
Clula endotelial
Sntesis y accin del xido ntrico.

En estas imgenes se ilustra como la eNOS despus de su liberacin de las caveolas y su unin a cadmodulina est en condicin de activar la conversin de L-arginina en xido ntrico. El xido ntrico en la propia clula endotelial acta como chapern del inhibidor del factor de transcripcin inflamatoria NFkB. El secuestro del NFkB impide la sntesis de molculas inflamatorias. Parcrina y endcrinamente el xido ntrico ejercer sus otras acciones.
L-Arginina
eNOS
ON -IkB-NFkB
Clula endotelial
Gen
BH4
ON
Clula endotelial
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El xido ntrico es sintetizado fundamental, aunque no exclusivamente por la clula endotelial. La sntesis de xido ntrico depende de la accin de la enzima sintetasa endotelial de xido ntrico -eNOS-. La transcripcin del gen y la sntesis de eNOS, estn determinadas por el factor 2 de transcripcin vascular similar al factor Krppel -KLF2-, a su vez codificado por el factor 2 de transcripcin elemental incrementador de miocitos -MEF2-. El cambio en la orientacin y conformacin del cilio primario -estructura ciliada que se considera el principal mecanoreceptor transmembranal de flujo sanguneo-, activa a protenas G de membrana e induce la sntesis de AMPc. Este segundo mensajero activa por fosforilacin a diversas kinasas dependientes de AMPc o AMP kinasas, concluyendo con la activacin de la kinasa activadora de MEF2. El MEF2 fosforilado, inicia la transcripcin del gen del KLF2 y en secuencia, este ltimo promueve la transcripcin del gen de la eNOS. La eNOS una vez sintetizada, es almacenada unida con la protena caveolina, constituyente de las invaginaciones membranales denominadas caveolas, formadas principalmente por colesterol y caveolina. Agonistas externos como acetilcolina, adenosina, vasopresina y bradicinina, por medio de la unin a sus receptores especficos de membrana en la clula endotelial, activan diferentes cascadas enzimticas con un objetivo comn, el incremento de la concentracin de clcio en el citoplasma de la clula endotelial. Esta seal promueve la disociacin entre la eNOS y la caveolina. La primera libre en el citoplasma se une a cadmodulina. La unin cadmodulinaeNOS inicia la activacin por fosforilacin de la eNOS. Una vez activada, la eNOS es una enzima que tiene como sustrato a L-arginina y con la participacin de varios cofactores como NADPH, BH4 y grupo hem, la L-arginina es transformada secuencialmente en citrulina y xido ntrico. El xido ntrico es un gas que difunde libremente entre y hacia el interior de las clulas, su vida media es slo de algunos segundos antes de ser depredado luminalmente por la oxihemoglobina o abluminlmente por aniones superxido. Este vital gas tiene acciones autcrinas, parcrinas e incluso endcrinas. La accin autcrina -en la propia clula endotelial- ms importante es la inhibicin del factor nuclear de transcripcin kappa B -NFkB-. El xido ntrico en la clula endotelial se comporta como chapern del inhibidor del NFkB -IkB-. As la concentracin normal de xido ntrico en la clula endotelial, promueve la unin del binomio IkB-NFkB y mantiene
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secuestrado en el citoplasma a este ltimo. Dado que el NFkB est constituido por una familia de factores de transcripcin que codifican la sntesis de ms de un centenar de molculas inflamatorias, resulta claro que su secuestro en el citoplasma es una condicin fisiolgica que caracteriza el estado inactivo del endotelio. Dicho estado de inactividad, se transforma en actividad ante cualquier factor de lesin endotelio-vascular que induzca la proteolisis del IkB y permita la migracin del NFkB hacia el ncleo de la clula endotelial e inicie as una respuesta conocida como activacin endotelial, en la cual el NFkB tiene un papel iniciador y perpetuador.
Principales acciones del xido Ntrico 1.- Autcrina: Inhibicin del factor de transcripcin NFkB 2.- Parcrina: Antiadhesin celular Vasodilatacin Inhibicin de hipertrofia de clulas musculares 3.- Endcrina: Sealizacin de clulas endoteliales progenitoras
IkB
Inhibicin del xido ntrico.

En esta imagen se ilustra como los radicales superxido -O2- inducen la proteolisis del IkB y rompen el secuestro del NFkB, iniciando la sntesis de molculas inflamatorias -vg PCR-. El xido ntrico transformado en peroxinitrito retroalimenta la activacin endotelial.
O2
ON
NFkB Gen
PCR
Peroxinitrito
Clula endotelial
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Las acciones parcrinas -en clulas prximas- del xido ntrico son mltiples, las ms importantes son las siguientes: Luminales como la inhibicin de la adhesin, activacin y agregacin al endotelio de leucocitos y plaquetas. Abluminales como la vasodilatacin e inhibicin de la hipertrofia de las clulas musculares lisas. El mecanismo central para explicar ambas acciones parcrinas, luminales y abluminales es la permeacin del xido ntrico a travs de las membranas celulares con activacin de la guanilato ciclasa, sntesis de GMPc y puesta en marcha de kinasas dependientes de GMPc o G kinasas. En forma suplementaria a las acciones dependientes de G kinasas, el xido ntrico inhibe la inactivacin de la fosfodiesterasa 2, sinergiza la accin vasodilatadora de la prostaciclina y de los agonistas beta-adrenrgicos, inhibe la sntesis de renina y por ende de angiotensina II, inhibe la sntesis de endotelina 1 y depreda radicales libres de oxgeno. En forma endcrina o remota, el xido ntrico contribuye en la sealizacin para la produccin, migracin y colonizacin de clulas endoteliales progenitoras -CEPs-. Existen otras molculas sintetizadas por el endotelio que modulan el tono vascular. La prostaciclina y el factor hiperpolarizante derivado de endotelio -EDRF- son vasodilatadores, sinrgicos con el xido ntrico. Por el contrario el tromboxano A2, la endotelina 1 y la angiotensina II endotelial son antagonistas de los tres primeros. Amn de las molculas enunciadas, existen dos mecanismos vasculares autnomos que contribuyen en la modulacin del tono vascular, ellos son la contraccin miognica y la vasodilatacin metablica de las arteriolas. La prostaciclina como todo eicosanoide, se origina a partir de los fosfolpidos de membrana, los cuales al ser hidrolizados por la fosfolipasa A2 forman cido araquidnico, molcula que es la matriz de todos los eicosanoides. El cido araquidnico es convertido en prostaglandina H2 por accin de las sintetasas de prostaglandinas 1 y 2, tambin conocidas como ciclo oxigenasas 1 y 2 -COX 1 y COX 2-. La primera expresada siempre y la segunda slo en forma reactiva ante algn estmulo de lesin endotelio-vascular. La prostaglandina H2 es transformada en otras prostaglandinas o tromboxano en funcin de la clula analizada. En la clula endotelial no activada, la sintetasa de prostaglandina I -PGIS- convierte a la prostaglandina H2 en prostaciclina. Esta ltima al igual que el xido ntrico, tiene acciones luminales de antiadhesin, inactivacin y antiagregacin plaquetaria, y abluminales de
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vasodilatacin. Ambos efectos obedecen a la unin de la prostaciclina con su receptor de membrana asociado a protenas G en las plaquetas y clulas de musculo liso. Dicha unin, activa a la adenilato ciclasa para la formacin de AMPc, segundo mensajero que propicia cascadas enzimticas que concluyen en antiadhesin, inactivacin y antiagregacin plaquetaria as como vasodilatacin. El factor relajante derivado de endotelio -EDRF- fue confirmado como una molcula vasodilatadora al demostrar que la inhibicin de xido ntrico y la prostaciclina, no eliminaba por completo el efecto vasodilatador de ciertos estmulos externos, especialmente del estrs de friccin del flujo sanguneo. La caracterizacin del EDRF es controversial. Se han propuesto varias molculas como cido epoxieicosatrienoico, anandamida y iones K como constituyentes del mismo. Independientemente de su constitucin, el EDRF causa hiperpolarizacin celular al propiciar la apertura de los canales de potasio dependientes de clcio. Este efecto hiperpolarizante que inicia en la clula endotelial, se transmite a travs de las uniones heterotpicas tipo hendidura o gap hacia las clulas de msculo liso de la capa media y ocasiona hiperpolarizacin de las mismas y vasodilatacin arteriolar.
Clula endotelial
Acido Araquidnico
Prostaciclina y EDRF.
En esta imagen se ilustra la sntesis de prostaciclina. Este eicosanoide y el factor relajante derivado de endotelio, en conjunto con el xido ntrico determinan las principales acciones parcrinas del endotelio.
COX1 Prostaglandina H2 PGI sintetasa Prostaciclina -PGIEDRF
Inhibicin de adhesin-activacin-agregacin plaquetaria Vasodilatacin e inhibicin de hipertrofia de clulas musculares
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Modulacin del estado fluido de la sangre. La fluidez de la circulacin sangunea es una caracterstica reolgica vital aunque con frecuencia inadvertida. El estado fluido de la sangre obedece a los siguientes tres mecanismos: Antiadhesin, inactivacin y antiagregacin plaquetaria, anticoagulacin y fibrinolisis. Estas tres acciones son moduladas por el endotelio y su deterioro ocasiona trombosis. . Antiadhesin, inactivacin y antiagregacin plaquetaria. Esta funcin endotelial est relacionada con factores electrostticos y hemodinmicos. La repelencia entre las cargas elctricas negativas de la plaqueta y el endotelio ntegro, en un ambiente de flujo laminar son los dos factores ms relevantes en este sentido. As mismo lo son las acciones ya referidas del xido ntrico, la prostaciclina y la sntesis endotelial de una ectonucleotidasa -ectoADP asa-, la cual hidroliza el ADP, potente agonista de los receptores plaquetarios P2Y1 y P2Y12. . Anticoagulacin. La coagulacin es un proceso que ser revisado en la parte 2. Tanto su va intrnseca o auto-activada como la extrnseca tienen el mismo objetivo, la formacin de una malla de fibrina que estabiliza el trombo plaquetario formado tras la adhesin, activacin y agregacin plaquetaria. La fibrina proviene de la proteolisis del fibringeno y dicha accin depende de la trombina. La trombina amn de inducir la conversin de fibringeno en fibrina, tambin favorece la activacin y agregacin plaquetaria al agonizar a
Media-Adventicia
Espacio subendotelial Membrana basal Clulas endoteliales
Estado fluido sanguneo

- Plaqueta
ON Ecto-ADPasa PGI
Glicocalix Trombomudilina FI-FT
AHPT
Clulas endoteliales
Media-Adventicia
En esta imagen se ilustran los mecanismos que le permiten a la sangre fluir adecuadamente. En primer lugar el flujo laminar y la repelencia entre las cargas elctricas negativas de la plaqueta inactiva y el endotelio. As mismo la accin antiplaquetaria, anticoagulante y fibrinoltica del endotelio mediada por diversas molculas.
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los receptores plaquetarios activados por proteasas o PARs. Los mecanismos del endotelio para evitar la coagulacin, estn dirigidos especialmente a inhibir la sntesis y/o la actividad de la trombina y otros factores de la coagulacin. Estos mecanismos son los siguientes: Sntesis del glicocalix que recubre la membrana endotelial en su aspecto luminal y contiene glicosaminoglicanos y sulfato de heparn, ambas molculas activan a la antitrombina III, inhibidora de la trombina. Sntesis de trombomodulina, esta protena al igual que la eNOS es codificada por el factor de transcripcin KLF2, la atraccin entre trombomodulina y trombina inactiva a esta ltima y forma un complejo que activa a la protena C, anticoagulante sintetizado en el hgado. Sntesis del factor inhibidor del factor tisular, el cual se liga e inactiva al complejo -factor tisular-VIIa-Xa-. . Fibrinolisis. La destruccin de la malla de fibrina depende de la accin proteoltica de la plasmina, la cual se forma a partir de plasmingeno con la participacin del activador humano de plasmingeno tisular -AHPT- sintetizado por las clulas endoteliales. Modulacin de la auto-regeneracin endotelial. El endotelio se autoregenera da a da gracias a la produccin en la mdula sea de las denominadas clulas endoteliales progenitoras -CEPs-, descritas por Asahara en 1997. Estas clulas normalmente circulan en una concentracin baja -0.01 a 0.0001% de las clulas mononucleadas- y son identificadas por la mayora de los investigadores por la positividad de los marcadores de membrana CD34 y KDR, existiendo otros marcadores con especificidad y sensibilidad variables. La produccin y funcin de las CEPs se evalan por diversos mtodos de laboratorio de complejidad variable. Sin embargo, el tpico de mayor inters actual en relacin a las CEPs, es la posibilidad de incrementarlas en nmero y funcin. Varias molculas sintetizadas por la clula endotelial nativa por accin endcrina tienen un efecto sobre la produccin y funcin de las CEPs, en orden de importancia se encuentran el factor de crecimiento derivado de endotelio -VEGF- el cual es codificado por el factor de transcripcin inducido por hipoxia -HIF-. Este ltimo factor de transcripcin como su nombre lo indica se produce en condiciones de hipoxia tisular y estimula la angiognesis. Otras molculas estimuladoras de la produccin de CEPs son la eritropoyetina y el factor derivado de clulas del estroma -SDF-. De gran importancia clnica en esta arena es el efecto del ejercicio fsico. Esta actividad constituye un estmulo fisiolgico que incrementa la
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produccin y funcin de las CEPs, siendo probable que dicho efecto obedezca a una accin endcrina del xido ntrico producido durante la actividad fsica por la estimulacin de los mecanoreceptores endoteliales. Modulacin de la angiognesis. La formacin de nuevos vasos sanguneos a partir de los existentes o angiognesis es un proceso fisiolgico. La ovulacin, el crecimiento postnatal, la menstruacin, la regeneracin tisular y la cicatrizacin son procesos en los cuales la angiognesis es fisiolgica y vital. El tipo de estmulo angiognico, determina el tipo de factor angiognico. La clula endotelial y otras estirpes celulares como los monocitos, las plaquetas y los fibroblastos sintetizan diferentes factores angiognicos, entre ellos los dos ms importantes, sintetizados por la clula endotelial son el HIF y el VEFG. El mejor modelo para el estudio de la angiognesis es la hipoxia tisular. Esta situacin induce la produccin de HIF y este factor de transcripcin codifica la sntesis de VEGF. Este ltimo tiene dos acciones que son el principio de la angiognesis, la primera es la sntesis de metaloproteinasas de matriz que proteolizan la lmina basal y la matriz intercelular y abren paso para la colonizacin y proliferacin de las CEPs, y la segunda ya comentada es el efecto de estimulacin, migracin, colonizacin y maduracin de las CEPs. A la postre, las clulas CD34-KDR positivas expresaran sus caractersticas de clulas endoteliales nativas para la maduracin de los neovasos.
Aterosis Neovasos
HIF VEGF
Incremento del espesor subendotelial
Angiognesis
En esta imagen se ilustra la neovascularizacin en la pared arterial con aterosis. El estmulo hipxico en el espacio subendotelial engrosado genera la sntesis de HIF y este a su vez induce la sntesis de VEGF que provoca proteolisis de matriz intercelular y atraccin de CEPs para la formacin de neovasos a partir de la vasa vasorum adventicial.
Membrana basal Clulas endoteliales
Clulas endoteliales Membrana basal
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Modulacin del aporte de sustratos energticos. En la arena del metabolismo y sus trastornos como la resistencia a la insulina, es de importancia creciente el conocimiento de la fisiologa metablico-hemodinmica del endotelio. La insulina es una hormona producida en las clulas beta del pncreas. El principal estmulo para su secrecin es el incremento de la glucemia en el estado prandial. En la clula beta del pncreas el ingreso libre de la glucosa a travs de los transportadores GLUT1 con incremento de su concentracin intracelular y activacin de la glucolisis, determina sntesis de ATP y un balance positivo en el cociente ATP/ADP. Este incremento de ATP activa el cierre de los canales de K de la membrana celular de la clula beta del pncreas -SUR1- y con ello se suceden los siguientes cambios intracitoplasmticos: Cese en la salida de K del interior hacia el exterior celular, incremento de las cargas elctricas positivas intracelulares, prolongacin del potencial de accin, despolarizacin de la clula beta y facilitacin del ingreso de calcio. El incremento de calcio en el interior de la clula beta del pncreas, es el gatillo que dispara la secrecin de insulina. La insulina una vez secretada por la clula beta del pncreas, en su circulacin sistmica tiene efectos mltiples. Los efectos de la insulina inician a partir de su unin con los receptores especficos de membrana. Los receptores para insulina son del tipo de activacin enzimtica intrnseca, es decir que la sola unin de la insulina a su receptor provoca la autofosforilacin de ste en tirosina y con ello inicia la activacin en cadena de una serie de enzimas fosforiladoras o kinasas. En las clulas del eje metablico, la kinasa final o blanco es la kinasa proteica tipo Akt1 -PkB-Akt1-, en tanto que en la clula endotelial es la PkB-Akt2. La accin fosforiladora de estas kinasas, concluye con un efecto especfico de acuerdo a la clula estimulada por la hormona. A continuacin se analiza la accin de la insulina en las clulas endoteliales y en las clulas de lo que denominaremos el eje metablico -adipocito, miocito y hepatocito-. Este conocimiento nos permitir entender las consecuencias de la ruptura en la interaccin metablico-hemodinmica del estado de resistencia a la insulina. Los receptores para insulina tienen una amplia representacin en el endotelio, lo cual en condiciones de sensibilidad normal a la hormona explica la accin metablicohemodinmica de la insulina. La insulina al unirse a su receptor en la clula endotelial, lo auto23
Glucosa
Transportador GLUT1 de clula beta
Insulina
Receptor de insulina de clula endotelial
Secrecin y accin de la insulina

Glucolisis-Ciclo de Krebs ATP PI3k
PI3 SUR-1
Potasio Insulina Clcio

Clula beta
L-Arginina
PDk
Canal Ca
Akt2
eNOS
BH4
ON
Clula endotelial
En estas imgenes se ilustra como la glucosa al ingresar libremente a la clula beta travs de los GLUT1, ocasiona la sntesis de ATP, cierre de los SUR1, bloqueo de la salida de potasio e ingreso de clcio, gatillo para la secrecin de insulina. La insulina en la clula endotelial induce la sntesis de xido ntrico al activar la cascada enzimtica PI3k-PDk-Akt2. Esta ltima fosforiladora de eNOS.
Insulina
Receptor de insulina de adipocito, hepatocito o miocito-
200%
10
30
30-120
10-30
PI3k
Reclutamiento capilar Captacin de glucosa
PI3
PDk
Akt1
Accin hemodinmico-metablica.
En estas imgenes se ilustra el efecto hemodinmico de la insulina. En el estado prandial la insulina por su accin endotelial incrementa 150% el reclutamiento capilar y 200% el flujo sanguneo y la captacin de glucosa. En las clulas del eje metablico la insulina activa a sus diferentes protenas blanco en induce lipognesis, glucogenosntesis y captacin de glucosa.
100%
Flujo sanguneo
. Sntesis de triglicridos . Sntesis de glucgeno . Captacin de glucosa y cidos grasos
Clula muscular
Clulas del eje metablico
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fosforila en tirosina e inicia una cascada clsica de activacin enzimtica que concluye con la fosforilacin de la eNOS y la produccin de xido ntrico. En breve dicha cadena enzimtica es la siguiente. La unin de la insulina a su receptor, provoca su autofosforilacin en tirosina y propicia la activacin de los sustratos del receptor de insulina, con ello inicia la fosforilacin secuencial de la fosfatidilinositol-3 kinasa -PI3k-. Esta kinasa desdobla al 5-fosfoinositol -5PIen diacilglicerol -DAG- y 3-fosfoinositol -3PI-. El 3PI es el sustrato para la activacin de la kinasa dependiente de 3-fosfoinositol -PDk-. La PDk fosforilada activa a la kinasa tipo B Akt2, especfica de la clula endotelial e impulsora de la fosforilacin de la eNOS para la sntesis de xido ntrico. Con este proceso enzimtico, la insulina durante el estado prandial, provoca una accin fisiolgica vital de tipo metablico-hemodinmico caracterizada por los siguientes cambios en la circulacin arterial muscular esqueltica y cardiaca: Reclutamiento capilar, vasodilatacin arteriolar e incremento de flujo sanguneo. De esta forma, la insulina por su efecto sobre la clula endotelial, modula el aporte, captacin y metabolismo celular de glucosa y cidos grasos libres. En las clulas del eje metablico -adipocito, hepatocito y miocito-, la insulina se une a sus receptores de membrana especficos, los autofosforila en tirosina e inicia varias cascadas de activacin e inhibicin enzimticas similares a las descritas para la clula endotelial, siendo su principal diferencia la activacin distal de la kinasa tipo B Akt1, en lugar de la Akt2. Dichas cascadas de activacin enzimtica determinan diversas respuestas biolgicas, cada una propia de la clula estimulada por la hormona. En un sentido biolgico, la insulina es una hormona que favorece la incorporacin celular de los sustratos energticos -glucosa y cidos grasos libres- a las vas de produccin de energa o ATP. Estas vas son la glucolisis para la glucosa y la betaoxidacin para los cidos grasos libres. Ambas rutas metablicas anaerbicas se continan con su fase aerbica comn o fosforilacin oxidativa que aporta en promedio 36 ATP por cada molcula de 6 carbonos de glucosa y 120-132 ATP por cada molcula de cidos grasos. Complementariamente la insulina regula el apetito a la baja, favorece la sntesis de triglicridos, glucgeno y protenas e inhibe la desintegracin de todos ellos. Las principales acciones metablicas de la insulina en condiciones de sensibilidad normal a la hormona son las siguientes. . Miocito: Captacin de glucosa y glucolisis. El tejido muscular esqueltico y cardiaco por su gran masa y elevada actividad metablica requieren asegurar su suministro de
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glucosa como fuente energtica. La fosforilacin de los transportadores de glucosa tipo GLUT4 por la Akt1 facilita el ingreso de glucosa a la clula y su incorporacin a la glucolisis. A medida que dicha hormona o su accin se afectan, la captacin muscular de glucosa disminuye y su concentracin en sangre incrementa proporcionalmente. Captacin de cidos grasos libres y betaoxidacin. La incorporacin de cidos grasos libres a la clula y su betaoxidacin, son procesos energticos paralelos a los ya referidos para la glucosa y privilegiados por la insulina. . Adipocito: La sntesis de triglicridos a partir de cidos grasos libres y glicerol -lipognesis- es quiz la funcin ms importante del adipocito y est sustentada por la insulina a travs de la activacin de las sintetasas de triglicridos. La inhibicin de la hidrolisis de triglicridos y el bloqueo de la liberacin de cidos grasos y glicerol -antilipolisis-, es una funcin propia de la insulina a travs de la inhibicin por fosfatacin de la lipasa adipocitaria sensible a hormonas como catecolaminas y glucagn. Ambas acciones en el adipocito, en conjunto con la induccin de la betaoxidacin en el miocito, hacen de la insulina una hormona que mantiene normal la concentracin de cidos grasos libres en la sangre. . Hepatocito. La sntesis de glucgeno -glucogenognesis- a partir de glucosa por activacin dependiente de insulina de la sintetasa de glucgeno es una funcin gemela a la lipognesis adipocitaria. La inhibicin de la sntesis de novo de glucosa -antigluconeognesis- en el hepatocito es otra funcin de la insulina, similar a la antilipolisis en el adipocito. Bibliografa seleccionada para la Parte 1 Referencias 1 a12
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Parte 2.
Endotelio. Activacin, disfuncin, lesin y aterosis.
Un engao biolgico al endotelio. Subndice: Inflamacin como modelo de activacin endotelial. Metainflamacin. Resistencia a la insulina:
. Disfuncin endotelial.
. Trastornos en la regulacin de la permeabilidad selectiva. . Trastornos en la regulacin del tono vascular. . Trastornos en la regulacin del estado fluido de la sangre. . Trastornos en la auto-regeneracin endotelial. . Trastornos en la angiognesis.
. Disfuncin metablica
. Metabolismo de las lipoprotenas. . Dislipidemia aterognica. . Metabolismo de la glucosa. . Disglucemia.
Aterosis.
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Inflamacin como modelo de activacin endotelial.

El concepto de disfuncin endotelial implica un dao funcional, el cual puede evolucionar hacia estructural. Sin embargo la disfuncin endotelial debe diferenciarse de la activacin endotelial, la cual es una respuesta fisiolgica cuyo objetivo es compensar y/o anular los efectos nocivos de un estmulo potencialmente lesivo a los tejidos. En este apartado se revisar en primer lugar el proceso denominado inflamacin, el cual es el prototipo de activacin endotelial. Posteriormente nos enfocaremos en los mecanismos de dao endoteliovascular asociados a los factores de riesgo cardiovascular. En el captulo de fisiologa se revisaron los mecanismos que le permiten al endotelio impedir la migracin de macromolculas y clulas sanguneas hacia el espacio subendotelial. As mismo referimos como, el xido ntrico en forma autcrina mantiene secuestrado en el citoplasma de la clula endotelial al factor de transcripcin NFkB. Teleolgicamente la respuesta inmune innata se basa en la existencia de receptores de reconocimiento de patrones -PRR-, los cuales como su nombre lo dice reconocen patrones moleculares asociados a agentes patgenos -PAMP-. Por ejemplo los PRR como la protena reactiva al polisacrido C del neumococo -PCR-, reconocen polisacridos de membrana de grmenes gran positivos. El colesterol-LDL oxidado es un eptope que tiene homologa con los PAMP y es reconocido por los PRR de la clula endotelial y otras clulas de respuesta inmune. De esta forma para la clula endotelial, el colesterol-LDL oxidado es un patgeno y la unin de este a su PRR o receptor LOX propicia la activacin de una o varias cascadas enzimticas cuya va final comn es la produccin de radicales superxido -O2--. En cualquier condicin de activacin endotelial, independientemente del factor activador y el receptor estimulado, existe sobreproduccin de O2- a partir de la activacin de varios sistemas enzimticos, entre los que predomina la NADPH oxidasa. Los O2- como segundos mensajeros universales del proceso
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Endotelio. Activacin, disfuncin, lesin y aterosis
LOX LDLox
O2
Kinasas-NADPH oxidasa
Clula endotelial Clula endotelial
Inflamacin modelo de activacin.

En estas imgenes se identifican los componentes bsicos del proceso inflamatorio. El colesterolLDL oxidado con analoga molecular a los PAMP es reconocido por el receptor LOX que a su vez es un PRR. La unin de dicho binomio activa con la participacin de protenas G, diversas kinasas y a la NADPH oxidasa, principal fuente de O2-.
IkB
IkB NFkB
O2
En estas imgenes se identifica como los radicales O2 inducen la proteolsis del IkB y con ello el factor de transcripcin NFkB queda libre para inducir en el ncleo la sntesis de decenas de molculas inflamatorias.
O2
NFkB Gen
Kinasas-NADPH oxidasa
Clula endotelial
KinasasKinasas-NADPH oxidasa
Clula endotelial
. Selectinas . ICAM . VCAM . CRP . PECAM . MCP1 . MCSF
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inflamatorio dan lugar a tres tipos de eventos. El primero es su reaccin con el xido ntrico, el cual se convierte en peroxinitrito y retroalimenta el fenmeno inflamatorio. As mismo los O2 propician el rompimiento del binomio IkB-NFkB. Este efecto se explica por la activacin de la protena ubiquitina con accin proteoltica sobre el IkB. As la familia de factores de transcripcin incluidos en el NFkB, entre ellos el heterodimero p65-p50 como el ms prominente, se liberan de su secuestro citoplasmtico y migran hacia el ncleo donde inician la sntesis de molculas inflamatorias. Finalmente, los O2 tambin oxidan a otras molculas, las cuales una vez modificadas por oxidacin sostienen la activacin endotelial. Las molculas inflamatorias sintetizadas por la clula endotelial por accin del NFkB se pueden agrupar por su accin. En un inicio, las molculas de adhesin celular tipo selectina -P-selectina, E-selectina y L-selectina- se expresan en la membrana luminal de la clula endotelial y permiten el rodamiento lento de leucocitos y plaquetas sobre las clulas endoteliales. Esta accin se logra por la atraccin entre el ligando tipo carbohidrato denominado sialinaLewis -SLe- de la membrana de los leucocitos con las selectinas endoteliales. El efecto adhesivo de las selectinas es relativamente dbil y de corta duracin. En sinergia a este efecto adhesivo dbil y breve participan otras molculas de adhesin tipo inmunoglobulina, entre las ms importantes estn la molcula de adhesin intercelular -ICAM-, la molcula de adhesin vascular-celular -VCAM- y la molcula de adhesin celular endotelio-plaquetaria -PECAM-. Las tres tienen una accin adherente intensa y con duracin entre 24 y 72 horas. Esta accin de adhesin celular obedece al reconocimiento entre las inmunoglobulinas referidas y molculas tipo integrinas de la familia antgeno muy tardo -VLA- expresadas en las membranas de las clulas circulantes, especialmente monocitos y linfocitos. As monocitos, linfocitos y/o plaquetas se adhieren al endotelio, y tras su activacin liberan mltiples sustancias que fosforilan a la protena de unin caderina y protenas contrctiles del citoesqueleto celular endotelial -catenina y vinculina-. Este fenmeno provoca la contraccin centrpeta de la clula endotelial con la formacin de uniones intercelulares laxas que permiten la migracin de macromolculas y clulas sanguneas hacia el subendotelio. La migracin y reproduccin de leucocitos son estimuladas por molculas como la protena 1 quimiotctica de monocitos -MCP1- y el factor estimulante de colonias de macrfagos -MCSF- sintetizadas por la clula endotelial activada.
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Macrfago nativo
Macrfago nativo activado Agente proinflamatorio

En estas imgenes se identifica al endotelio y el espacio subendotelial inactivos con un macrfago nativo inactivo. La presencia de un agente nocivo, sea una bacteria o un eptope como el colesterol LDL oxidado activan por el mecanismo ya revisado a los macrfagos nativos y a la clula endotelial para el inicio de la respuesta inflamatoria.
Endotelio inactivo
Endotelio preactivado
Inflamacin
Macrfago nativo activado Agente proinflamatorio
Agente proinflamatorio
Macrfagos activados

En estas imgenes se identifica como la clula endotelial activada expresa molculas de adhesin -ICAM-VCAM- y molculas de atraccin celular -MCP1- para la adhesin y migracin de clulas inflamatorias hacia el subendotelio. Si el factor proinflamatorio persiste la clula endotelial sintetiza molculas mitognicas -MCSF- para la multiplicacin in situ de las clulas inflamatorias.
Monocitos
MCP1
MCSF
ICAM-VCAM
ICAM-VCAM
Endotelio activado-1
Endotelio activado-2
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Metainflamacin.
La aterotrombosis es un proceso inflamatorio en el cual los factores de lesin endotelio-vascular ms comunes en nuestra cultura occidental son los denominados factores de riesgo cardiovascular. En este modelo de inflamacin endotelio-vascular denominado aterotrombosis, la accin inflamatoria es inducida por una gran cantidad de estmulos nocivos al endotelio. Este rgano en forma directamente proporcional a su edad incrementa la susceptibilidad a la lesin y dao estructural. Entre los factores de riesgo cardiovascular ms importantes destacan los ambientales o modificables y los no modificables o genticos. Entre los primeros, en orden de importancia estn los siguientes: Metainflamacin secundaria a obesidad central o visceral; Resistencia a la insulina secundaria a metainflamacin y sus consecuencias hemodinmicas y metablicas como hipertensin arterial, dislipidemia y disglucemia; Contaminacin ambiental y tabaquismo tambin como factores de riesgo cardiovascular de orden ambiental. Los factores no modificables o genticos son nuestra carga gentica, el gnero y la edad. En este apartado se analizar el origen de cada factor de riesgo cardiovascular y como es que cada uno de ellos provoca dao endotelio-vascular. La metainflamacin, concepto propuesto por Hotamisligil a mediados de los 90s, implica un estado de inflamacin sistmica, subclnica, inducida por trastornos en el metabolismo intermedio y constituye el factor de riesgo cardiovascular ms importante en nuestro mundo occidental. Su asociacin con la obesidad visceral determina que la metainflamacin sea precoz en su aparicin y persistente a lo largo de la vida. La metainflamacin ocasiona un estado sistmico de resistencia a la insulina con sus manifestaciones de disfuncin endotelial y metablica, especialmente en el metabolismo de los lpidos y carbohidratos. Ambos trastornos, la disfuncin endotelial manifestada por mltiples facetas, ms la metablica, especialmente la dislipidemia y la disglucemia, son el origen comn de la Diabetes Mellitus tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares.
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Aterognesis
Diabeto-aterognesis.
En esta imagen se ilustra como la metainflamacin como sustrato de la resistencia a la insulina, reflejada en la clnica como hipertensin arterial -disfuncin endotelial-, disglucemia -disfuncin de hepatocito y miocito- y dislipidemia -disfuncin de adipocito- es el origen comn de la aterosclerosis y la diabetes mellitus tipo 2.
Diabetognesis
Ateroma
Poblacin de clulas beta
Resistencia a la Insulina
Dislipidemia HTA Disglucemia
Resistencia a la Insulina
Dislipidemia HTA Disglucemia
Disglucemia
Disglucemia
Metainflamacin
Metainflamacin
La metainflamacin se genera cuando las clulas de almacenamiento energtico, especialmente los adipocitos son incapaces de captar el exceso de cidos grasos libres circulantes, transformarlos en y almacenarlos como triglicridos. Esta condicin ocasiona estrs celular adipocitario. La mitocondria y el retculo endoplsmico del adipocito, inician la respuesta de estrs celular con un objetivo, modificar el fenotipo celular del adipocito ante la agresin metablica. Con fines didcticos, la metainflamacin puede dividirse en tres etapas. . Primera etapa. El estrs endoplsmico y mitocondrial, es la seal intracelular para iniciar cascadas enzimticas que concluyen con la desrepresin de factores de transcripcin primitivos. En el adipocito se desreprime el NFkB, adquiriendo las caractersticas de un preadipocito con un fenotipo inflamatorio, similar a los monocitos. Esta regresin del adipocito hacia su fenotipo inflamatorio es factible dado el origen del adipocito a partir de un linaje de clulas inflamatorias. As el preadipocito reacciona ante la agresin metablica convirtindose en una clula inflamatoria con capacidad para la produccin de molculas como la MCP1 y otras citoquinas. De esta forma monocitos y otras clulas inflamatorias como los linfocitos Th1, ambos atrados por la MCP1, migran por diapdesis desde la circulacin sangunea hacia el estroma adiposo visceral para reforzar la respuesta inflamatoria iniciada por el preadipocito.
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. Segunda etapa. La interaccin inflamatoria entre preadipocitos, monocitos y linfocitos Th1, retroalimenta un estado inflamatorio parcrino, centralizado al estroma adiposo visceral. Entre las molculas inflamatorias producidas dentro del estroma adiposo visceral inflamado, la ms importante es el factor alfa de necrosis tumoral -TNF alfa-. Esta potente citoquina se liga a sus receptores especficos TNF alfa-R1 y TNF alfa-R2, expresados en la membrana de los preadipocitos y con ello sostiene la estimulacin de cascadas enzimticas que mantienen inhibido el fenotipo metablico o maduro y retroalimentan el fenotipo inflamatorio o inmaduro de los adipocitos. Los adipocitos inmaduros pierden su capacidad de sntesis de triglicridos y adiponectina por la inactivacin de los receptores de membrana para insulina y de los receptores nucleares PPAR gamma respectivamente. En el sentido opuesto los adipocitos inmaduros por accin del NFkB incrementan su capacidad para la produccin de molculas inflamatorias. . Tercera etapa. El ambiente inflamatorio que en un inicio se limit al estroma adiposo visceral se torna sistmico gracias a la comunicacin venosa portal de este tejido con el flujo sanguneo sistmico. A su paso por el hgado, el fenmeno inflamatorio se amplifica por la participacin de las clulas de Kpffer. Finalmente, el exceso sistmico de molculas inflamatorias como el TNF alfa y la deficiencia de molculas antinflamatorias como la adiponectina caracterizan a la metainflamacin como un estado subclnico de inflamacin crnica iniciada por trastornos en el metabolismo intermedio y condicionante de resistencia a la insulina que es abordada en el siguiente apartado.
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Sobreflujo AGL
Diapedesis de monocitos
Metainflamacin.
En esta imagen se ilustra como se genera la metainflamacin. En un principio el exceso de cidos grasos circulantes ocasiona un estado de estrs celular en el adipocito visceral, la consecuencia es una desdiferenciacin hacia el estado de preadipocito. El preadipocito desreprime factores de transcripcin como el NFkB y adquiere la capacidad de sintetizar molculas como la MCP1 que atrae monocitos y linfocitos al estroma adiposo visceral.
Adipocitos
Stress endoplsmico
Monocitos Preadipocitos-1
Preadipocitos
Activacin de NFkB Sntesis de MCP1
Sntesis de TNF-alfa
Citoquinas
Metainflamacin.
Los monocitos atrados y activados en el estroma adiposo visceral sintetizan molculas como el TNF alfa, el cual reprime en el adipocito factores de transcripcin como los PPAR gamma y con ello se abate la sntesis de adiponectina. Finalmente la intercomunicacin preadipocito-monocitos ocasiona un estado parcrino que se difunde endcrinamente a travs del hgado. Dicho estado metainflamatorio caracterizado por exceso de citoquinas y deficiencia de adiponectina es la causa principal de resistencia a la insulina.
Leucocitos Preadipocitos 2
Monocitos Preadipocitos 1-2 Hgado Clulas Kupffer
Represin de PPARs-gamma Inhibicin sntesis de adiponectina
Adiponectina
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Resistencia a la insulina.
El costo principal de la metainflamacin es el estado de resistencia a la insulina. La inactivacin metainflamatoria por trasfosforilacin de los receptores para insulina y sus sustratos en las clulas endoteliales, musculares esquelticas y cardiacas, adipocitos centrales y perifricos y hepatocitos, es la causa de la disfuncin endotelial y metablica que explican las caractersticas del Sndrome Metablico -SxM-. Los criterios diagnsticos del SxM en su esencia reflejan los estados de disfuncin endotelial y metablica. En otras palabras, la metainflamacin explica casi la totalidad del sustrato etiopatognico actual de la DM2 y las enfermedades cardiovasculares. A continuacin se aborda la disfuncin endotelial en sus diferentes facetas, as como los trastornos del metabolismo intermedio secundarios a resistencia a la insulina.
Insulina
Receptor de insulina: adipocito, hepatocito, miocito, cel. endotelial
Hgado Clulas Kupffer
Citoquinas Adiponectina
Resistencia a la Insulina.
Trasfosforilacin PI3k
PI3
PDk
Akt1-2
. Liberacin de cidos grasos . Liberacin y sntesis de glucosa . No captacin de glucosa y cidos grasos . Disfuncin endotelial
Clula endotelial y clulas del eje metablico
La deficiencia de adiponectina y el exceso circulante de citoquinas como el TNF alfa ocasiona trasfosforilacin de los receptores de insulina en las clulas del eje metablico y las clulas endoteliales. La inactivacin de los receptores de insulina provoca la interrupcin de los efectos biolgicos de la hormona y la aparicin de sus opuestos: lipolisis, glucogenolisis, gluconeognesis y disfuncin endotelial, es decir dislipidemia, disglucemia e hipertensin arterial componentes bsicos del sndrome metablico.
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Disfuncin endotelial. El mecanismo intrnseco que le permite a la clula endotelial switchear su fenotipo fisiolgico en uno de activacin mal conocido como disfuncin, es la capacidad de expresin de sistemas enzimticos productores de O2 , incluyendo a la eNOS desacoplada o uncoupled NOS -uNOS- y la puesta en marcha de factores de transcripcin inflamatorios como el NFkB. Tomando como prototipos de los factores de riesgo cardiovascular a la hipercolesterolemia, la hipertensin arterial y la DM2, parecera complejo explicar cmo es que la clula endotelial puede identificar a cada uno de ellos como agente nocivo y montar una respuesta celular especfica ante cada uno. Biolgicamente la clula endotelial programa un mismo proceso de respuesta al dao endotelial, el cual fue revisado al inicio de este apartado y es independiente del factor lesivo endotelio-vascular. La clula endotelial expresa en su membrana receptores especficos para colesterolLDL oxidado o LOX-R, angiotensina II o AT1-R y productos de glucosilacin avanzada o RAGEs. La unin de los diferentes ligandos a sus receptores, activa a los sustratos de membrana asociados en su mayora de protenas G y protenas G pequeas -smg-. As las interacciones ligando-receptor, inician cascadas enzimticas cuya va final comn es la produccin de radicales superxido, especialmente O2 . El sistema de la NADPH oxidasa y la eNOS desacoplada -uNOS- son los ms importantes sistemas productores de radicales superxido en la clula endotelial, estas molculas son el indicador intracelular de una lesin extracelular. El incremento citoplasmtico de O2 ocasiona que estos reaccionen con el xido ntrico y lo transformen en peroxinitrito, induzcan proteolisis por ubiquitinacin del IkB y rompan el secuestro de la familia de factores de transcripcin incluidos en el NFkB, cada uno de los cuales iniciar la transcripcin, sntesis y expresin de diversas molculas inflamatorias. De esta manera, la clula endotelial activada en su genotipo inflamatorio producir decenas de molculas, cuyo efecto biolgico refleja las diferentes facetas de lo que hemos denominado el fenotipo de disfuncin endotelial. Estas facetas o alteraciones en las capacidades de modulacin endotelial revisadas en la parte 1 se analizan a continuacin y en el captulo de prediccin del riesgo cardiovascular se comentar su valor actual en el escenario diagnstico-pronstico.
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LDLox-LOX
Disfuncin endotelial.
AII-AT1R
O2
AGEs-RAGEs
KinasasKinasas-NADPHoxidasa-uNOS
Clula endotelial y activadores Clula endotelial activada
La clula endotelial resistente a la insulina y expuesta a factores de lesin endotelio-vascular monta una respuesta similar a la revisada en el apartado de activacin endotelial. La activacin de LOX por LDL oxidado, AT1-R por angiotensina II y RAGEs por AGES, inicia cascadas enzimticas que activan a la NADPH oxidasa y desacoplan a la eNOS.
Disfuncin endotelial.
IkB
IkB
NFkB
O2
O2
NFkB Gen
Kinasas-NADPHoxidasa-uNOS Kinasas-NADPHox
Clula endotelial activada
ON-Peroxinitrito
Clula endotelial activada
Los radicales superxido -O2 - como ya fue revisado favorecen la proteolisis del IkB y reaccionan con el xido ntrico convirtindolo en otro radical superxido -peroxinitrito-. Esta condicin reduce la produccin y acciones del xido ntrico y activa el fenotipo inflamatorio de la clula endotelial. En otras palabras induce disfuncin endotelial.
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Trastornos en la permeabilidad selectiva. El endotelio disfuncional pierde en grado variable su capacidad de permeabilidad selectiva y con ello incrementa el trnsito de macromolculas desde la luz vascular hacia el subendotelio por la accin nociva de los factores de riesgo cardiovascular. Molculas como colesterol-LDL oxidado, angiotensina II y AGEs, a travs de sus receptores especficos de membrana, activan por fosforilacin a protenas del citoesqueleto de la clula endotelial y a la caderina -protena de las uniones intercelulares adherentes-. Lo anterior ocasiona la contraccin centrpeta de las clulas endoteliales, facilitando la difusin intercelular de macromolculas como la albumina, la cual normalmente transitara hacia el subendotelio por trancitosis autoregulada. Uno de los signos de esta funcin endotelial alterada es la albuminuria en sus grados de microalbuminuria -30-300mg/24 horas- y macroalbuminuria ->300mg/24hr-.
Media-Adventicia
Albuminuria.
La fuga inapropiada de albumina al espacio subendotelial es un signo de disfuncin endotelial, principalmente por una alteracin en la permeabilidad selectiva. Ello implica que otras macromolculas como colesterol-LDL tambin tienen fuga inapropiada al espacio subendotelial. La albuminuria es un signo paraclnico de fcil deteccin que traduce dicha faceta de disfuncin endotelial y por ende tiene valor pronstico.
Fuga de Albumina
Clulas endoteliales
Caderina contrada
Caderina contrada
Media-Adventicia
en el tono vascular. En el estado de resistencia a la insulina, la disfuncin de los receptores endoteliales para insulina, la sobreproduccin de angiotensinogeno y la hiperinsulinemia son factores que alteran la modulacin del tono vascular e inducen hipertensin arterial.
Trastornos
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La disfuncin endotelial inducida por colesterol-LDL oxidado, AGEs y angiotensina II, se caracteriza por una reduccin de grado variable en la capacidad para la sntesis de xido ntrico y prostaciclina con activacin de la transcripcin, sntesis y expresin de sus antagnicas, la endotelina 1 y el tromboxano A2. La endotelina 1 se origina de la conversin enzimtica de la endotelina grande que proviene de la preproendotelina. La endotelina 1 sintetizada por la clula endotelial tiene acciones autcrinas y parcrinas abluminales. En la propia clula endotelial, la endotelina 1 propicia la sntesis y expresin membranal de molculas de adhesin tipo inmunoglobulina, especficamente VCAM; abluminalmente difunde hacia la clula muscular lisa, se une a su receptor tipo A de endotelina E1A-R e inicia una cascada enzimtica mediada principalmente por fosfolipasa C con incremento en la concentracin citoplasmtica de clcio, contraccin celular muscular lisa y vasoconstriccin. El tromboxano A2 fisiolgicamente sintetizado por las plaquetas, tambin es sintetizado por la clula endotelial activada por molculas como las referidas, estas propician la expresin de la COX 2 y la sintetasa de tromboxano y con ello la sntesis de tromboxano A2 a partir de prostaglandina H2. El tromboxano A2 tiene receptores especficos en diversas estirpes celulares y acciones luminales y abluminales antagnicas a la prostaciclina, promueve adhesin, activacin y agregacin plaquetaria, as como vasoconstriccin. Dos signos de esta funcin endotelial alterada son la reduccin de la reserva vasodilatadora a nivel central -coronario- o perifrico -braquial- y la hipertensin arterial.
1.- Disfuncin endotelial: ? Sntesis de xido ntrico y prostaciclina. ? Sntesis de endotelina-1 y tromboxano A2. 2.- Sntesis ectpicade angiotensin geno-estroma adiposo visceral-: angiotensingeno-estroma ? Actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona. 3.- Hiperinsulinemia compensadora: ? Reabsorcin de H2O y sodio a nivel renal. ? Actividad del sistema nervioso simptico.
Alteracin en la reserva vasodilatadora

La hipertensin arterial sistmica y la alteracin en la reserva vasodilatadora son otra faceta de la disfuncin endotelial. Ambas explicadas por el estado de resistencia a la insulina de las clulas endoteliales con reduccin en la sntesis de xido ntrico y prostaciclina, la sobreproduccin de endotelina 1, tromboxano A2 y angiotensingeno, y la hiperinsulinemia secundaria a la resistencia sistmica a la hormona.
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Trastornos de la fluidez de la sangre. La trombosis fisiolgica es una respuesta al dao endotelial cuyo fin es la formacin de un trombo -un cambio focal, transitorio y autoregulado del estado fluido hacia un estado slido de la sangre-. La formacin de un trombo es una secuencia de adhesin, activacin y agregacin plaquetaria que se consolida con la formacin de una red de fibrina y eventualmente concluye con la disolucin del trombo por fibrinolisis. Con la intencin de comprender mejor el fenmeno de trombosis patolgica, a continuacin se revisan en forma concreta los pasos para la formacin de un trombo. . Activacin, adhesin y agregacin plaquetaria. En un endotelio sano, la repelencia entre la carga elctrica negativa del endotelio y la plaqueta, el flujo laminar y la accin de xido ntrico, prostaciclina y ecto-ADP-asa, son los principales mecanismos que inhiben la adhesin, activacin y agregacin plaquetaria. Por el contrario, la plaqueta circulante en un flujo no laminar y en un ambiente de lesin endotelial est expuesta a mltiples estmulos que propician su adhesin, activacin y agregacin, entre ellos los ms importantes son los siguientes: Molculas de la matriz subendotelial como colgena, factor de VW y otras protenas. Estas molculas de matriz subendotelial, expuestas a la luz vascular tras la lesin endotelial, son ligandos de receptores plaquetarios tipo integrina, Ia-IIa para la colgena y Ib-IX-X para el factor de VW. Molculas autacoides liberadas por la propia plaqueta tras su adhesin endotelial como tromboxano A2, adenosina y trombina. Estas molculas dan secuencia a la adhesin plaquetaria e inician la activacin de estas clulas anucleadas al unirse a sus receptores plaquetarios de membrana asociados a protenas G. Receptores TP alfa para el tromboxano A2; receptores purinrgicos P2Y1, P2Y12 y P2X1 para la adenosina y receptores activados por proteasas PAR 13-4 para la trombina.
VWF Colgena TxA2 ADP Trombina Fibringeno
Activacin, adhesin y agregacin.

En esta imagen se ilustran en orden de activacin los principales agonistas de los diferentes receptores plaquetarios.
TxA2-R GP Ib-IX-V GP Ia-IIa - a21P2Y12 PAR1 GP IIb-IIIa -aIIb3-
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Las protenas de matriz y los autacoides referidos, una vez unidos a sus respectivos receptores plaquetarios, inician la fosforilacin de cascadas enzimticas con la participacin de diversas isoformas de fosfolipasa C, incremento de calcio en el citoplasma plaquetario y expresin en su membrana del receptor tipo integrina, la glucoprotena IIb-IIIa, la cual finca el inicio de la agregacin plaquetaria al formar uniones plaqueta-plaqueta, plaqueta-fibringeno y plaqueta-factor de VW. Estas uniones propician vas de sealizacin que retroalimentan los procesos de adhesin, activacin y agregacin plaquetaria con restructuracin del citoesqueleto plaquetario y movilizacin de grnulos alfa, grnulos densos y lisosomas plaquetarios. De esta forma el proceso de adhesin, activacin y agregacin plaquetaria inicia de fuera hacia adentro y se retroalimenta de adentro hacia fuera, lo cual simplemente refleja la importancia de la participacin plaquetaria en la formacin de un elemento de vida, el trombo. . Coagulacin. Didcticamente hablando, una vez formado el trombo plaquetario, inicia la activacin secuencial del sistema de proenzimas circulantes denominado sistema de la coagulacin, cuyo propsito es la formacin de una red de fibrina que dar estabilidad al trombo. Las vas clsicas de la coagulacin son la va extrnseca o dependiente del factor tisular y la intrnseca que es autoactivada. Ambas vas tienen un punto de coincidencia que es la formacin del factor X activado -Xa-. Este factor Xa transforma al factor II o protrombina en factor II activado -IIa- o trombina. Al final la trombina convierte al fibringeno en fibrina, macromolcula que a manera de red estabiliza al trombo plaquetario. . Fibrinolisis. La red de fibrina podr ser lisada por efecto de la plasmina, proteasa que es formada a partir de plasmingeno con la participacin del AHPT, iniciando as la destruccin del trombo o trombolisis. En el extremo no fisiolgico est la trombosis patolgica que es una de las manifestaciones ms graves de disfuncin endotelial. La trombognesis patolgica es causa de la gran mayora de sndromes isqumicos agudos en cualquier territorio vascular. En el apartado de fisiologa endotelial se reviso que las tres funciones endoteliales que permiten la fluidez sangunea son las siguientes: Antiadhesin, inactivacin y antiagregacin plaquetaria; anticoagulacin y fibrinolisis. Luego entonces la alteracin de estos mecanismos en el estado de disfuncin endotelial tendr efectos trombognicos con sus consecuencias generalmente devastadoras causa frecuente de sndromes isqumicos agudos.
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Formacin y lisis de fibrina.

En esta imagen se ilustran a la izquierda la cascada que da origen a la formacin de fibrina. A la derecha la participacin del AHPT en la conversin de plasmingeno a plasmina para la lisis de la fibrina.
Va intrnseca Va extrnseca Factor X Factor Xa F-II F-IIa Fibringeno Fibrina Plasmina
AHPT
Plasmingeno
de la regeneracin endotelial. El endotelio se regenera continuamente a partir de CEPs que se originan en la mdula sea y cuyo fenotipo es identificado en la mayora de los laboratorios por la positividad de los marcadores de membrana CD34, KDR, CD133 y caderina-VE. La disfuncin endotelial cuyo perfil se caracteriza muy especialmente por una reduccin en la produccin de xido ntrico -inductor de la produccin de CEPs-, suele asociarse con deficiencia en la cantidad y/o calidad de las CEPs. La cuantificacin y calificacin de la funcin de la CEPs es un mtodo para el diagnstico de disfuncin endotelial y por ende tiene valor pronstico. En relacin inversa a la produccin y accin de las CEPs, la liberacin de microparticulas endoteliales -EMPs-, tambin se ha relacionado con disfuncin endotelial. En condiciones fisiolgicas, las EMPs circulan en una nfima concentracin. Sin embargo, la lesin celular y/o la apoptosis endotelial, determinan la liberacin de pequeos fragmentos de membranas celulares constituidos principalmente por fosfolpidos y molculas de adhesin tipo selectina. La liberacin de EMPs en forma endcrina retroalimenta la disfuncin endotelial, especialmente disminuye la bioactividad del xido ntrico e incrementan la adhesin, activacin y agregacin plaquetaria. As entonces nuevos signos de disfuncin endotelial son la reduccin de la cantidad y funcin de las CEPs y el incremento de la concentracin de EMPs. Trastornos en la angiognesis. El engrosamiento del espacio subendotelial por aterosclerosis u otro tipo de lesin inflamatoria arterial, por ejemplo vasculitis, le ocasiona a este territorio una reduccin de grado variable en la concentracin de oxgeno. Esta condicin de hipoxia tisular localizada al subendotelio, induce en la clula endotelial la sntesis
Trastornos
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y expresin de HIF o factor inducible por hipoxia. Este factor de transcripcin codifica en la clula endotelial la produccin de varios factores de crecimiento vascular, el ms importante es el VEGF o factor de crecimiento vascular derivado de endotelio. Se ha postulado que el objetivo de la angiognesis es dotar de oxgeno y nutrientes al territorio comprometido, as como eliminar el agente nocivo que inici el proceso inflamatorio. En el caso de la aterosclerosis el principal agente nocivo es el colesterol-LDL oxidado. Sin embargo, las caractersticas estructurales de la vasa-vasorum secundaria la hacen prona a su ruptura. El rompimiento de dichas estructuras vasculares permite la acumulacin rpida de elementos formes de la sangre. Los eritrocitos contribuyen al crecimiento acelerado y eventualmente a la ruptura de la placa por su alto contenido de colesterol de membrana que por s mismo acelera el crecimiento de la placa aterosclerosa. Colateralmente su oxidacin en conjunto con la formacin de complejos hemhaptoglobina-2 incrementa la respuesta inflamatoria y la posibilidad de ruptura de la placa de adentro hacia fuera. Los signos de esta faceta de la disfuncin endotelial son entre otros, el incremento en la concentracin de HIF y VEGF y por imagen intensificada por nano-partculas la visualizacin de la vasa vasorum.
Estmulo angiognico Media-Adventicia

CD34-KDR
CD34-KDR
Regeneracin y angiognesis.
En esta imagen se ilustran como las CEPs -en verde- con positividad para los marcadores de membrana CD34 y KDR autoregeneran el endotelio y tambin tienen la capacidad de iniciar la formacin de neovasos. Los estmulos angiognicos para la neovascularizacin pueden ser fisiolgicos o patolgicos como la hipoxia subendotelial secundaria a aterosclerosis.
Clulas endoteliales
CD34-KDR
CD34-KDR
Media-Adventicia Estmulo angiognico
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Disfuncin metablica. La disfuncin endotelial sistmica, precoz y sostenida, es el sustrato para que los trastornos en el metabolismo de los lpidos caracterizados por el exceso de lipoprotenas con apo B100 -VLDL, IDL y LDL- y deficiencia de lipoprotenas con apo AI -HDL-, en conjunto con los trastornos en el metabolismo de la glucosa -prediabetes y DM2-, debuten a lo largo de los aos como alguna manifestacin clnica secundaria a la enfermedad que todos generan, denominada aterosclerosis. Establecido lo anterior como un concepto universal, revisemos a continuacin el metabolismo de los lpidos y la glucosa. Esta revisin del metabolismo intermedio nos permitir tener un marco fisiolgico para comprender ms claramente los trastornos en estas vas metablicas. Metabolismo de lipoprotenas. A continuacin se revisa el metabolismo endgeno de las lipoprotenas que contienen apoprotenas B100 y AI. Lipoprotenas apo B100 -VLDL-IDL-LDL-. Si bien el colesterol-LDL en concentracin alta en el suero es aterognico, debe considerarse que esta macromolcula constituida por lpidos y protenas, especialmente por colesterol esterificado y apoprotena B, es indispensable para la vida. La sntesis heptica de lipoprotenas tiene como objetivo el transporte de los lpidos sintetizados o reciclados en el hgado hacia las clulas de toda la
CIII
Componentes de lipoprotenas.
En esta imagen se ilustran los componentes proteicos -apoprotenas- y lipdicos de las lipoprotenas. Como se describe en el texto las apoprotenas funcionan principalmente como transportadores hidrosolubles y sitios de reconocimiento para receptores y enzimas hidrolticas. De esta forma los lpidos son transportados para servir como sustratos energticos o de sntesis de membranas u hormonas, entre otras funciones.
Apoprotenas
Lpidos
B100 E CII
Triglicridos . Energa
Colesterol . Membranas . Hormonas
Fosfolpidos . Membranas
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economa. Puesto que los lpidos, colesterol, triglicridos y fosfolpidos son insolubles en el suero, requieren de un vehculo soluble, el cual se lo dan las protenas denominadas apoprotenas. Estas ltimas tambin permiten el reconocimiento de la lipoprotena por enzimas y/o receptores celulares. La sntesis en el hepatocito de las lipoprotenas de muy baja densidad -VLDL- inicia con la sntesis de la apoprotena B100, molcula con 4536 aminocidos y codificada por el gen aPOB localizado en el cromosoma 2. El factor de transcripcin maestro para la sntesis de VLDL es la protena elemental de regulacin y unin de esteroles -SREBP-. Este factor de transcripcin se activa una vez que la concentracin de colesterol en la membrana del hepatocito disminuye y visceversa. La sntesis de VLDL contina con el acoplamiento de triglicridos a la apoprotena B100, acople mediado por la protena microsomal de transporte de triglicridos -MTP-. Este proceso se lleva a cabo en el retculo endoplsmico y en el aparato de Golgi del hepatocito y origina secuencialmente pre-VLDL, VLDL2 pobre en triglicridos y finalmente VLDL3 madura y rica en triglicridos. A esta estructura se acoplan fosfolpidos por accin de las fosfolipasas A y D2 y colesterol sintetizado de novo o reciclado y esterificado por accin de la Acyl CoA colesterol transferasa 1 -ACAT1-. Los triglicridos y el colesterol esterificado forman el corazn lipdico e hidrofbico de la VLDL. Los fosfolpidos dirigen su grupo fosfato hacia la periferia hidroflica con el glicerol y los cidos grasos hacia el corazn hidrofbico de la lipoprotena. La formacin de la VLDL concluye con el acoplamiento de las apoprotenas, entre las ms importantes por su funcin estn las siguientes: apoprotena E, apoprotena CII y apoprotena CIII. Una vez sintetizada, la VLDL3 o madura es secretada por el hepatocito, el cual es incapaz de recapturarla antes de su ingreso a la circulacin sistmica, dada la disposicin anatmica oculta de la protena relacionada con los receptores para LDL -LRP-, la alta concentracin de apoprotena CIII -inhibidora de la lipoprotein lipasa- en la VLDL y la baja concentracin de lipasa heptica -HL- en los sinusoides hepticos. Una vez en la circulacin sistmica, en los tejidos muscular y adiposo, la VLDL circula lento por la interaccin entre la apoprotena E y los proteoglicanos del glicocalix endotelial, as la lipoprotein lipasa -LPL- tiene la oportunidad de unirse a su sustrato que es la apoprotena CII e iniciar la hidrlisis de los triglicridos contenidos en la VLDL con liberacin de glicerol y cidos grasos. Estos ltimos circulan unidos a albumina y son utilizados por el adipocito para la sntesis de triglicridos o lipognesis, o bien por los miocitos para la formacin de ATP o betaoxidacin.
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VLDL
Metabolismo VLDL-IDL-LDL.
En esta imagen se ilustran los pasos metablicos a travs de los cuales las VLDL sintetizadas en el hgado, constituidas por apoprotenas B100, E, CII y CIII adems de fosfolpidos, triglicridos y colesterol, en un primer paso son hidrolizadas en apo CII por LPL para la liberacin de glicerol y cidos grasos.
VLDL
Glicerol y cidos Grasos
IDL
LDL
Metabolismo VLDL-IDL-LDL.
La VLDL convertida en IDL con menor contenido de triglicridos y fosfolpidos es rehidrolizada por la LPL y la lipasa heptica -HL-, liberando cidos grasos y glicerol, e incrementando su concentracin de colesterol propio de una LDL que ser reconocida en apo B100 o apo E por los receptores LDL o LRP.
Glicerol y cidos Grasos
Receptor LRP
Receptor LDL
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As la VLDL hidrolizada y con un menor contenido de triglicridos es conocida como una lipoprotena de densidad intermedia -IDL-. En su recirculacin heptica, la IDL es hidrolizada por la HL, reduce su contenido de triglicridos y fosfolpidos y se transforma en una lipoprotena de baja densidad -LDL- prcticamente sin triglicridos ni fosfolpidos y con una alta concentracin de colesterol esterificado. Otra lipasa que facilita la hidrlisis de fosfolpidos, tanto en la IDL pero especialmente en las lipoprotenas de alta densidad -HDL- es la lipasa endotelial -EL-. Finalmente la macromolcula de LDL con varias molculas de apoprotena E y slo una de apoprotena B100, ejerce su capacidad para ser reconocida en apo E por los LRP y/o en apo B100 por los receptores para LDL -LDL-R-. Los primeros facilitan la captura de LDL en el hgado -fenmeno de red de pescar-, las LDL no atrapadas en la red heptica, recirculan y son endocitadas por los LDL-R de las clulas requirentes de colesterol, en ellas el colesterol esterificado se incorpora a su metabolismo para la sntesis de membranas y/o de molculas esteroidognicas. As la sntesis de VLDL cumple los siguientes objetivos fisiolgicos: Entrega de glicerol y cidos grasos para la produccin de ATP en las clulas musculares; Lipognesis como mecanismo de almacenamiento de energa potencial en forma de triglicridos en los adipocitos; Entrega de colesterol a las clulas requirentes del mismo. Lipoprotenas apo AI -HDL-. Estas lipoprotenas se generan en intestino e hgado con la sntesis de su componente esencial, la apoprotena AI -apo AI-. La apo AI unida a fosfolpidos constituye la HDL naciente. Las HDL tienen al menos las siguientes tres acciones de importancia en la funcin endotelio-vascular: Accin estimuladora de eNOS. Las HDL a travs de la unin entre la apo AI con los receptores SR-B1 de la clula endotelial, inducen la activacin de la eNOS y con ello la produccin de xido ntrico; Accin antioxidante. La HDL naciente de estructura discoidal, tiene la capacidad de circular, migrar y extraer electrones del colesterol-LDL oxidado y libre en el subendotelio, reduciendo sensiblemente su potencial antignico e inflamatorio. La accin antioxidante de las HDL depende de varias molculas proteicas diferentes a la apo AI, la ms conocida es la paroxonasa. Sin embargo es importante recordar que el proteoma de las HDL est constituido por ms de 30 molculas, cada una con una accin propia, la mayora de ellas an en estudio; Transporte reverso de colesterol. Una vez que el macrfago subendotelial ha sido activado por la presencia de colesterol oxidado, expresa sus receptores de membrana tipo AI y AII -SRA I-II-
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c-LDL oxidado
Metabolismo HDL.
Las HDL nacen en el hgado y el intestino como una macromolcula constituida por apo-AI y fosfolpidos. En su viaje hacia los tejidos es reconocida en apo AI por el transferidor ABCA1 del macrfago subendotelial, el cual ya ha fagocitado el colesterol-LDL oxidado del subendotelio a travs de sus receptores CD36. La transferencia de colesterol a la HDL naciente la convierte en una HDL alfa.
Macrfago
Subendotelio Luz vascular
HDL naciente
HDL alfa
Bilis
Hepatocito
Va directa
Metabolismo HDL.
La HDL alfa por accin de la LCAT esterifica el colesterol captado del macrfago y se transforma secuencialmente en HDL3 y HDL2. La HDL2 o madura es reconocida en la circulacin heptica por los receptores SR-B1 a travs de los cuales el hepatocito capta y elimina el colesterol hacia la bilis -va directa-. El colesterol tambin puede eliminarse por intercambio de triglicridos con las VLDL por accin de la CEPT -va indirecta-.
CEPT
VLDL
HDL alfa
Esterificacin por LCAT HDL 3
Va indirecta HDL 2 Transfiriendo CE
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y tipo B o CD36. Estos receptores le dan al macrfago la capacidad de fagocitar el colesterol oxidado, esterificarlo en el citoplasma por accin de la enzima ACAT2 y transferirlo a las HDL por el siguiente mecanismo. En las HDL nacientes, la apo AI se liga con los receptores casetes tipo A1 que ligan ATP -ABC-A1- de la membrana del macrfago con colesterol-LDL oxidado. Esta fusin entre apo AI y ABC-A1, promueve la transferencia del colesterol oxidado desde el macrfago hacia la HDL naciente. La HDL naciente con su contenido incipiente de colesterol es denominada HDL alfa. En su circulacin y por accin de la lecitina colesterol acyl transferasa -LCAT-, el colesterol an no esterificado captado por la HDL alfa es esterificado, transformando la HDL alfa en HDL3 o inmadura. Esta HDL3 tiene la capacidad de volver a migrar al subendotelio y ser reconocida tambin en apo AI por los receptores ABC tipo G1 -ABC-G1- y aceptar del macrfago subendotelial ms colesterol, con ello la HDL3 se transforma en una HDL2 que concluye su maduracin por la transferencia de fosfolipidos desde las VLDL e IDL por accin de la protena transferidora de fosfolpidos -PLTP-. La HDL2 finaliza su ciclo de transporte reverso de colesterol por dos mecanismos: Mecanismo o va directa. En esta va, las HDL2 entregan directamente su contenido de colesterol esterificado al hepatocito. La apo AI de las HDL2 es reconocida por los receptores SR-B1 hepticos, iniciando la transferencia de colesterol hacia el hepatocito, el cual lo eliminar a la circulacin biliar a travs de los transferidores SR-B1 que en este proceso se expresan hacia el aspecto biliar del hepatocito. Mecanismo o va indirecta. En esta va que promueve 25% del transporte reverso de colesterol, las HDL-2 por accin de la protena transferidora de esteres de colesterol -CEPT-, intercambian con las VLDL e IDL colesterol esterificado por triglicridos. Las HDL2 reciben triglicridos y entregan colesterol esterificado, y las VLDL e IDL entregan triglicridos y reciben colesterol esterificado. El colesterol captado por las VLDL e IDL seguir la ruta metablica ya revisada, en vas a su eliminacin por el hepatocito hacia la bilis. Los componentes proteicos y lipdicos de las HDL son reciclados a nivel heptico y/o renal. As la sntesis de HDL que inicia en el hgado e intestino como HDL naciente, cumple los siguientes objetivos fisiolgicos: Estimula la produccin de xido ntrico; Acepta electrones y desoxida -reduce- el colesterol-LDL oxidado y libre en el subendotelio, abatiendo as su potencial inflamatorio; Capta, reduce, esterifica y elimina el colesterol oxidado fagocitado por los macrfagos subendoteliales, reduciendo el estrs celular y la tendencia a la apoptosis de estas clulas.
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VLDL vouyant
Dislipidemia aterognica.
La dislipidemia aterognica asociada a resistencia a la insulina tiene su origen en la sntesis de VLDL vouyant o rica en triglicridos, a su vez generada de una respuesta compensadora heptica al exceso de cidos grasos circulantes. Al final, el exceso de VLDL vouyant y la sobrexpresin de LPL y EL as como de CEPT condicionan una reduccin en calidad y cantidad de HDL y un exceso de la fraccin beta de las LDL.
HDL inmadura Sobrexpresin de LPL y EL
LDL densa
Sobrexpresin de CEPT
Sin lugar a duda, el equilibrio fisiolgico entre lipoprotenas que contienen apo B100 y apo AI es el mecanismo antiaterognico ms importante, siendo un ideal la relacin 1-1 entre ambas. Por el contrario, toda aquella situacin que incremente la concentracin de lipoprotenas apo B100 y/o reduzca la concentracin y/o funcin de lipoprotenas apo AI tendr un costo aterognico. Tal es el caso de la dislipidemia aterognica secundaria a resistencia a la insulina por metainflamacin y obesidad visceral que se analiza a continuacin. Dislipidemia aterognica. Por su alta frecuencia y sin negar la importancia de otras causas primarias y secundarias de dislipidemia, en este apartado nos concretaremos al anlisis de la dislipidemia aterognica asociada a obesidad visceral y resistencia a la insulina. La dislipidemia aterognica asociada a obesidad visceral se caracteriza por incremento de LDL pequeas y densas en colesterol con reduccin de HDL. El origen de ambos trastornos est determinado por la resistencia a la insulina secundaria a metainflamacin por obesidad visceral con adipocitos viscerales desdiferenciados por estrs celular es incapaces
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de captar cidos grasos libres y sintetizar triglicridos a partir de ellos. Dado su alto potencial citotxico, el exceso de cidos grasos libres circulantes es adoptado por el hepatocito con un costo funcional denominado dislipidemia aterognica. El exceso de cidos grasos libres es asimilado por el hepatocito gracias a sobrexpresin de las enzimas para la sntesis de triglicridos y pre-VLDL. sta impulsa la sntesis de VLDL2 y VLDL3, ambas con un contenido de triglicridos suprafisiolgico. La VLDL3 madura y rica en triglicridos o VLDL vouyant es secretada por el hepatocito siguiendo en trminos generales los pasos metablicos ya descritos para el metabolismo endgeno de las lipoprotenas que contienen apo B100. En el estado de resistencia a la insulina, tambin hay sobrexpresin de las enzimas LPL y EL, y de la CETP con subexpresin de la apoprotena CIII -inhibidora de la accin hidroltica de la LPL-. Las VLDL vouyant pobres en apo CIII, en su circulacin sistmica son fcilmente depletadas de triglicridos y fosfolpidos por la accin hidroltica de LPL y EL. En paralelo las VLDL son enriquecidas de colesterol esterificado por la accin de la CETP. Esta protena transferidora entrega a las VLDL colesterol esterificado de las HDL, y a estas les dona triglicridos y fosfolpidos de las VLDL. En la circulacin los triglicridos y fosfolpidos de las HDL sern hidrolizados por LPL y EL. De esta forma, las LDL resultantes del metabolismo anormal de las VLDL vouyant sern LDL pequeas por su pobre contenido final de triglicridos y fosfolpidos y densas por su rico contenido de colesterol, en tanto las HDL vern reducida su concentracin y funcin como HDL2 maduras dada su elevada tasa de recepcin de triglicridos y fosfolpidos a la postre hidrolizados por lipasas ms su deplecin de colesterol transferido hacia las VLDL e IDL. Resultado, incremento en la produccin de VLDL rica en triglicridos que si bien, compensa transitoriamente el exceso circulante de cidos grasos libres, a la postre determina al menos tres mecanismos inflamatorios y aterotrombognicos, a saber: Exceso en la concentracin circulante de cidos grasos libres, los cuales por si mismos inducen disfuncin endotelial y un estado inflamatorio; Incremento en la fraccin ms aterognica de las lipoprotenas apo B100, las LDL densas en colesterol y pequeas; Deficiencia en la concentracin y funcin de las lipoprotenas apo AI. Al final, un ambiente lipdico altamente aterognico propio del estado de resistencia a la insulina con una asociacin independiente y significativa como factor de riesgo cardiovascular, con un incremento del riesgo de eventos cardiovasculares entre 1.5 y 2.2.
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Metabolismo de la glucosa. La glucosa es un carbohidrato de 6 carbonos cuyo metabolismo aerbico proporciona a las clulas 36 molculas de ATP por cada molcula oxidada de glucosa. Por lo tanto la glucosa es una fuente energtica vital para el ser humano. Si alguna funcin define a la insulina, es su capacidad para regular el metabolismo de la glucosa, especialmente para modular su aprovechamiento por el tejido muscular esqueltico y cardiaco. Como ya ha sido revisado, la insulina por la va de la PI3k-PkB-Akt1 fosforila en el miocito a los transportadores de glucosa GLUT4 y con ello incorpora a la clula la glucosa circulante para su metabolismo anaerbico -glucolisis- y aerbico -fosforilacin oxidativa-. Disglucemia. Existen mltiples causas de insuficiencia de la clula beta para la produccin de insulina y por ende para el aprovechamiento celular de la glucosa. Sin embargo el estado de metainflamacin asociado a obesidad visceral, inactiva por transfosforilacin a los receptores de membrana para insulina y constituye el principal disparador de disglucemia. Este efecto, traducido en disglucemia postprandial y/o de ayuno, es un signo incipiente de resistencia a la insulina y contribuye para la evolucin hacia insuficiencia de la clula beta del pncreas y DM2. La hiperglucemia no fisiolgica propia del estado de prediabetes y de DM2 se ha asociado como un factor de riesgo independiente con una relacin lineal a la incidencia de
Diabetognesis
Diabetognesis.
El continuo de obesidad visceral, metainflamacin y resistencia a la insulina ocasiona en un principio una respuesta compensadora o filantrpica de la clula beta. Esta respuesta provoca hiperinsulinemia con una desviacin hacia arriba y a la izquierda en la denominada curva de Starling pancretica. Este comportamiento eventualmente se aplana con una reduccin absoluta en la produccin de insulina y aparicin del estado diabtico tipo 2.
Curva de Starling pancretica

Produccin de insulina
Poblacin de clulas beta
Citoquinas Pre-DM2
Adipocito Clula endotelial
Adiponectina
Hepatocito
DM2
Miocito
Demanda insulnica
Obesidad-Metainflamacin-RI
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205mg 190mg 175mg 160mg 145mg 130mg 115mg 100mg

Glucemia
Pico glucmico
Pulso glucmico
Pico y pulso glucmicos.
La hiperglucemia postprandial an en fases prediabticas ocasiona estrs celular. Ahora se reconoce que el pico glucmico -la mxima elevacin- y el pulso glucmico -la diferencia entre la glucemia mxima y la mnima- son las variables glucmicas que mejor correlacin tienen con la incidencia de enfermedad macrovascular.
Glucemia basal Ingesta 1hr 2hr 3hr 4hr
dao microvascular y como factor de riesgo interdependiente con otros factores de riesgo cardiovascular a la incidencia de dao macrovascular. Durante la hiperglucemia la regulacin del ingreso de glucosa a la clula se altera. En condiciones fisiolgicas, la incorporacin de glucosa a la clula est mediada por los GLUT4 cuya funcin es regulada por la insulina. En la hiperglucemia existe sobrexpresin de otro tipo de transportadores de glucosa denominados GLUT1. La regulacin de los GLUT1 es independiente a la insulina y favorece el ingreso libre de la glucosa hacia la clula. En el sistema nervioso central y la clula beta del pncreas, los GLUT1 permiten la captacin de glucosa, an en condiciones de hipoglucemia. Sin embargo en condiciones de hiperglucemia no fisiolgica, los GLUT1 promueven la hiperglusolia -incremento citoplasmtico en la concentracin de glucosa-. La hiperglusolia a su vez ocasiona al menos los siguientes tres tipos
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de estrs o dao celular: Estrs glucosilativo. La glucosilacin de lpidos y/o protenas de diversas estructuras subcelulares, genera la formacin de productos avanzados de glucosilacin -AGEs- los cuales al igual que el colesterol-LDL oxidado es reconocido por los receptores LOX, ellos son reconocidos por los receptores de AGEs o RAGEs . Estrs osmtico. El exceso de glucosa intracelular, satura la va de la gluclisis y se torna sustrato de otras vas metablicas. La va de los polioles activada por la enzima aldosa reductasa ocasiona la sntesis de sorbitol y fructuosa a partir de glucosa. Ambas molculas tienen osmolaridad alta, la cual es nociva para la clula. Estrs oxidativo e inflamatorio. La hiperglusolia deriva en un incremento de la sntesis de DAG. Esta molcula de membrana es sustrato de mltiples cascadas enzimticas iniciadas por kinasas proteicas dependientes de clcio -PkC-. Estas PkC activan a la NADPH oxidasa -principal sistema intracelular productor de O2- y a mltiples kinasas de la familia de kinasas proteicas activadoras de mitognesis -MAPk-. De esta forma la hiperglucemia no fisiolgica por medio de glucosilacin avanzada de lpidos y/o protenas, formacin de polioles y produccin de O2 y citoquinas inflamatorias, provoca estrs celular glucosilativo, osmtico e inflamatorio, los cuales retroalimentan la disfuncin endotelial y la metainflamacin.
Inactivacin de Glut4
Sobrexpresin de Glut1 Glucosilacin:

. AGEs-RAGEs
Hiperglucemia e hiperglusolia.
La hiperglucemia secundaria a resistencia a la insulina ocasiona inactivacin de los GLUT4 y sobrexpresin de los GLUT1, transportadores no regulados por insulina. El ingreso no regulado de glucosa hacia la clula ocasiona al menos tres tipos de estrs celular: glucosilativo, osmtico y oxidativo-inflamatorio. Estos efectos citotxicos se potencian con la accin de los AGEs sobre sus receptores especficos -RAGEs-.
Act. A. Reductasa:
Glut4 Glut4 Glut4 . Sorbitol-Fructuosa
Act. DAG-PkC:
. MAPk-FT proinflamatorios . NADPH oxidasa-RL02
Glut1
Glut1
Glut1
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Amn de los efectos intracelulares de la hiperglusolia, el dao celular es incrementado y retroalimentado por la accin directa de los AGEs y por la interaccin de estos con los RAGEs. Los AGEs se forman al unirse la glucosa con los aminocidos de diversas molculas, principalmente protenas. Esta reaccin fisiolgicamente es transitoria, sin embargo se intensifica durante el estado de hiperglucemia-hiperglusolia, dando lugar a productos intermedios de glucosilacin o productos Amadory y finalmente al menos a una decena de AGEs, los cuales son citotxicos por los siguientes mecanismos: Glucosilacin directa. Este mecanismo de dao afecta diversas molculas en su estructura y/o funcin, por ejemplo a la colgena y a diversas molculas producidas por la clula endotelial activada. La glucosilacin de las lipoprotenas es un proceso parecido a su oxidacin y sinergiza su accin inflamatoria. Especialmente importante es la glucosilacin de la apoprotena B100, este cambio molecular limita su reconocimiento por los receptores para LDL e incrementa su atraccin para los receptores depredadores SR AI-II y CD36 de los macrfagos. La glucosilacin de la membrana plaquetaria incrementa su reactividad y agregacin, la glucosilacin de la antitrombina III inhibe su efecto anticoagulante y la glucosilacin de la fibrina la torna resistente al efecto de la plasmina, inhibiendo la fibrinolisis. Estos procesos entre otros, determinan el incremento de la trombognesis observada en los individuos con SxM y DM2. Interaccin AGEs-RAGEs. Los RAGEs son protenas de membrana tipo inmunoglobulina y se expresan principalmente en las clulas endoteliales, podocitos -clulas constituyentes de la membrana basal endotelial-, clulas musculares lisas y monocitos-macrfagos del aparato cardiovascular, pulmonar y sistema nervioso central. Su accin fisiolgica es contribuir al reconocimiento, internacin y catabolismo de los AGEs. Sin embargo, en el estado de hiperglucemia crnica, a diferencia de otros receptores como los LDL-R, los RAGEs se regulan al alza en presencia de su ligando. La activacin en diversas estirpes celulares de cascadas enzimticas inflamatorias por la unin de los AGEs a sus RAGEs es similar y sinrgica a la provocada por la unin colesterol-LDL oxidado-LOX o la angiotensina II-AT1-R, por mencionar las ms importantes rutas de activacin-disfuncin endotelial.
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Aterosis.
El subendotelio es un espacio que acta como reservorio para el colesterol-LDL, especialmente en ciertas regiones arteriales que por su anatoma y hemodinmica son pronas a ello. El aspecto lateral y externo de las bifurcaciones arteriales est expuesto al impacto sistlico de cada latido cardiaco, dicho impacto es amortiguado por los denominados cojinetes endocrdicos. Estos segmentos arteriales se caracterizan por un endotelio con uniones intercelulares laxas, recambio celular acelerado y matriz subendotelial abundante en proteoglicanos elctricamente negativos. El cojinete endocrdico forma un hombro sobre el aspecto luminal del endotelio, sobre el cual el flujo laminar se transforma en turbulento. Ambas caractersticas, la anatmica y la hemodinmica explican por qu los aspectos laterales y externos de las arterias son a la postre los sitios de inicio de una placa aterosclerosa.
Matriz intercelular
Aterosis.
En estas imgenes se ilustra el aspecto histolgico y la disposicin anatmica de los cojinetes endocrdicos. Los cojinetes endocrdicos tienen una funcin de amortiguador hemodinmico y para ello su histologa es rica en matriz intercelular producida por clulas musculares que interactan con macrfagos nativos del subendotelio.
Arteria descendente anterior - micrografa -
Clula Muscular Lisa
Engrosamiento adaptativo o cojinete endocrdico.

Macrfago
Arteria descendente anterior
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El colesterol-LDL al circular en concentracin alta a travs de la superficie de los cojinetes endocrdicos, permea hacia el subendotelio no slo por endocitosis, tambin por va intercelular. En esta localizacin el colesterol-LDL por su carga elctrica positiva es atrado por la carga elctrica negativa de los proteoglicanos. Este fenmeno denominado aterosis, fisiolgicamente es compensado por la accin ya revisada de las HDL. Sin embargo, la persistencia de la hipercolesterolemia-LDL y su concentracin subendotelial crnicamente alta provoca la oxidacin -ganancia de electrones- de los fosfolpidos del colesterol-LDL. El colesterol-LDL as oxidado se comporta como un antgeno que es reconocido por los receptores depredadores SR BI-II y CD36 de los monocitos-macrfagos nativos promoviendo as su fagocitosis y catabolismo. Este proceso catablico tiene un lmite fisiolgico, cuando dicho lmite fisiolgico es superado, inicia la activacin endotelial, especialmente en las zonas de flujo turbulento de los cojinetes endocrdicos. A partir de esta fase del proceso de activacin endotelial guarda paralelismo con el modelo de inflamacin revisado con anterioridad, su cronicidad lleva a la aterognesis y a su complicacin ms seria, la aterotrombognesis que se revisa en el siguiente captulo. Bibliografa seleccionada para la Parte 2 Referencias 13 a 74
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Parte 3
Aterotrombognesis.
La primera causa de muerte e invalidez.
Subndice:
Aterognesis.
. Fase de infiltracin monocitaria. . Fase de infiltracin linfocitaria. . Fase de complicacin y ruptura. . Fase de complicacin y trombosis.
Clasificacin AHA de la Enfermedad Coronaria Aterosclerosa.

. Tipos de lesiones. . Evolucin. . Ateroregresin.
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Aterognesis.
La evolucin de aterosis hacia aterotrombosis es un continuo biolgico que inicia desde la concepcin, evoluciona y puede complicarse en algn momento de la vida de cualquier individuo. Su espectro histopatolgico va desde el hallazgo microscpico de un macrfago en el subendotelio fagocitando colesterol-LDL oxidado, hasta aquel visible en la sala de autopsia con una placa aterosclerosa compleja que irrumpe trombosada en la luz arterial del tronco coronario izquierdo. A partir de la aterosis el proceso evoluciona desde las fases iniciales de la aterognesis -lesiones tipos I, II y III-, hasta la aterotrombosis. La evolucin es variable y directamente asociada a la precocidad, intensidad y cronicidad de los factores de lesin endotelio-vascular. El desbalance entre la aterosis y el transporte reverso de colesterol a favor de la primera, es en un inicio el factor ms importante de la evolucin hacia las diferentes etapas de la aterotrombosis. En este apartado se describen los cambios citolgicos e histolgicos desde la aterosis hasta la ruptura y trombosis de la placa aterosclerosa. La aterognesis es un engao biolgico al endotelio puesto que la activacin endotelial por el colesterol-LDL oxidado a travs de sus receptores LOX, es una respuesta equivalente a la que iniciara, por ejemplo, el polisacrido C de la membrana del neumococo a travs de los receptores de reconocimiento de patrones como la PCR -Protena Reactiva al polisacrido C del neumococo, descrita por Tyllet y Francois en 1930- y ahora marcador de inflamacin sistmica y vascular. En otras palabras la clula endotelial confunde al colesterolLDL oxidado con un agente infeccioso y monta una respuesta inflamatoria que por la precocidad, intensidad y cronicidad del agente causal -hipercolesterolemia-, evoluciona desde una fase de activacin endotelial hacia una fase de disfuncin endotelial y eventualmente de lesin estructural endotelio-vascular denominada aterosclerosis. Esta puede evolucionar clnicamente silente durante toda la vida de un individuo o bien complicarse.
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Aterotrombognesis
Polisacrido C gram +
O2-IkB-NFkB Gen PCR
Engao biolgico.
En estas imgenes se ilustra como las bacterias gran positivas como el neumococo son reconocidas por receptores de reconocimiento de patrones -PRR- como la PCR expresados en clulas de respuesta inmune innata.
Kinasas-NADPHoxidasa Kinasas-NADPHox
. Selectinas . ICAM . VCAM . PCR . PECAM . MCP1 . MCSF

Atrapamiento de LDL
Clula endotelial
LOX
LDL oxidado
O2-IkB-NFkB Gen CD36 KinasasKinasas-NADPHoxidasa

Clula endotelial
Engao biolgico.
El LDL al atraparse y oxidarse en el subendotelio se comporta como una molcula eptope o similar a los patrones moleculares asociados a patgenos -PAMP-, el cual es reconocido por receptores como LOX y CD36.
. Selectinas . ICAM . VCAM . PCR . PECAM . MCP1 . MCSF

Oxidacin de LDL
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Fase de infiltracin monocitaria. El gradiente de colesterol-LDL entre la luz vascular y el subendotelio y las caractersticas anatmicas de los cojinetes endocrdicos son las dos principales determinantes de migracin de las lipoprotenas de la luz vascular hacia el subendotelio. El colesterol-LDL es atrapado en esta ubicacin por los siguientes mecanismos: Atraccin elctrica entre la carga positiva de la apo B100 y la carga negativa del grupo sulfato de los proteoglicanos de la matriz subendotelial. Ausencia de vasa vasorum en el subendotelio que impide el barrido del lpido de esta ubicacin. Secrecin de otras molculas como LPL, esfingomielasa secretoria -sSMase- y fosfolipasa A2 secretoria -sPLA2-. El colesterol-LDL retenido en el subendotelio, es oxidado in situ por radicales O2 . El colesterol-LDL oxidado al ser reconocido por el receptor endotelial LOX de la clula endotelial pone en marcha los mecanismos de activacin endotelial ya analizados. A partir de esta fase el proceso inflamatorio iniciado por el colesterol-LDL oxidado es similar al provocado por cualquier otro agente lesivo para el endotelio. En un inicio las molculas de adhesin celular tipo selectina P, E y L permiten el rodamiento lento de leucocitos y plaquetas sobre la membrana luminal de las clulas endoteliales. Esta accin se logra por la atraccin entre el ligando SLe con las selectinas endoteliales. El efecto adhesivo de las selectinas, relativamente dbil y de corta duracin se potencia por las molculas de adhesin tipo inmunoglobulina, VCAM, ICAM y PECAM, con ellas la accin adherente se torna intensa y prolongada gracias a la atraccin entre dichas inmunoglobulinas y sus ligandos tipo integrina de la familia VLA, especialmente el VLA4 expresado en monocitos y linfocitos, no as en neutrfilos. Una vez adheridos al endotelio, leucocitos y plaquetas liberan citoquinas y autacoides que fosforilan a las protenas contrctiles del citoesqueleto endotelial incluyendo a la protena de unin caderina, con ello las clulas endoteliales se contraen en sentido centrpeto, sus uniones intercelulares se tornan laxas e inicia la migracin de macromolculas y clulas sanguneas hacia el subendotelio. La migracin celular o diapdesis es inducida por molculas quimiotcticas de leucocitos como la MCP1. Los monocitos hospedados en el subendotelio proliferan por efecto de molculas tipo citoquina con efecto mitognico como el MCSF sintetizado por monocitos y clulas endoteliales. El macrfago activado al igual que la clula endotelial, desreprime factores de transcripcin inflamatorios. El NFkB en el macrfago codifica la 62
Aterotrombognesis
Macrfagos fagocitando LDL oxidado

Macrfago nativo activado LDL oxidado
LDL oxidado
MCP1
MCSF
Infiltracin monocitaria.
En estas imgenes se ilustra la fase de infiltracin monocitaria. Esta fase en un inicio es similar a la fase de activacin endotelial con participacin de molculas de adhesin endotelio-celular, factores quimitcticos -MCP1- y mitognicos -MCSF-.
Monocitos
ICAM-VCAM
ICAM-VCAM
Infiltracin de monocitos
Infiltracin y multiplicacin de monocitos
Remodelacin positiva Macrfago fagocitando LDL oxidado Macrfago fagocitando LDL oxidado
Remodelacin positiva
Linfocitos Th1 y Th3
Linfocitos Th1 y Th3 CML y capa fibrosa
Infiltracin linfocitaria.
En estas imgenes se ilustra la fase de infiltracin linfocitaria. Los linfocitos inflamatorios o Th1 y los linfocitos de reparacin o Th3 participan en la fase inmunomodulada de la aterognesis. En esta fase inicia el proceso de remodelacin vascular, positiva -hacia afueray negativa -hacia adentro-.
ICAM-VCAM
Infiltracin de linfocitos
Remodelacin vascular positiva y negativa
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sntesis de molculas que retroalimentan la accin de la clula endotelial activada, de especial importancia es el TNF alfa. Este es una potente citoquina que por su unin a los receptores especficos en la clula endotelial, monocitos y otras estirpes celulares retroalimenta la sntesis y activacin del NFkB, perpetuando as la conducta celular inflamatoria. Esta fase de la aterosclerosis es visible microscpicamente y se caracteriza por la presencia subendotelial de macrfagos con depsitos intracelulares de colesterol-LDL oxidado. As el proceso aterognico-inflamatorio queda instalado y su perpetuacin ser directamente proporcional a la precocidad, intensidad y cronicidad de los factores de lesin endotelio-vascular. Como toda funcin biolgica, la capacidad del macrfago para fagocitar y catabolizar colesterolLDL oxidado tiene un lmite, cuando se rebasa dicho umbral inicia la fase inmunomodulada de inflamacin aterognica. Fase de infiltracin linfocitaria. Los macrfagos conteniendo colesterol-LDL oxidado expresan en su membrana complejos antignicos formados por colesterol-LDL oxidado y molculas del complejo mayor de histocompatibilidad. Estos complejos antignicos son ligandos para receptores de membrana de los linfocitos circulantes. La atraccin linfocitaria hacia el subendotelio inicia la fase inmunomodulada de la respuesta inflamatoria. La poblacin de linfocitos atrada al subendotelio determina en gran parte la evolucin de la lesin. El predominio de los linfocitos Th1 estimula en la clula endotelial, macrfagos y clulas musculares lisas una respuesta inflamatoria. Estos linfocitos expresan en su membrana diversas protenas, entre ellas destaca el ligando CD40 -CD40-L-. Esta protena es un ligando con un efecto proinflamatorio similar al TNF alfa. El CD40-L se une a receptores especficos en los linfocitos tipo CD4 y activa factores de transcripcin inflamatorios. En forma opuesta, el predominio de los linfocitos Th3, induce una respuesta antinflamatoria y fibroproliferativa. Estas clulas sintetizan molculas inhibidoras de las metaloproteinasas de matriz y estimulan en los macrfagos la sntesis de factores de crecimiento y transformacin celular como el factor de crecimiento derivado de plaquetas -PDGF- que propicia la atraccin de clulas musculares lisas, su transformacin en fibroblastos y la produccin de tejido fibroso, el factor beta de crecimiento y transformacin -TGF beta-, el cual induce una respuesta fibroproliferativa y de calcificacin al codificar la sntesis de la protena morfogentica, y el factor bsico de crecimiento fibroblstico -bFGF- que como su nombre lo indica, induce una reaccin proliferativa de fibroblastos.
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Aterotrombognesis
Neovascularizaci n
Macrfagos fagocitando LDL oxidado
O2
Engrosamiento
Complicacin y ruptura.
En estas imgenes se ilustra como la fase de infiltracin monocitaria y linfocitaria progresiva, incrementa el engrosamiento del espacio subendotelial. Este fenmeno provoca hipoxia tisular y con ello la generacin de factores de transcripcin angiognicos y neovascularizacin intraplaca.
Infiltracin monocitaria y linfocitaria
Infiltracin de monocitos y linfocitos
Angiognesis intraplaca
Neovascularizacin con hemorragia intraplaca
Neovascularizacin con hemorragia intraplaca
Inflamacin acelerada
Inflamacin acelerada
Complicacin y trombosis.
En estas imgenes se ilustra como la neovascularizacin ocasiona hemorragia intraplaca. La liberacin de eritrocitos en el interior de la placa acelera su crecimiento y el proceso inflamatorio, considerndose una causa frecuente de ruptura de placa. La ruptura de la placa y la exposicin de su contenido al torrente sanguneo ocasiona trombosis.
Ruptura y trombosis
Hemorragia intraplaca
Ruptura de placa y trombosis
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Los mecanismos enunciados tienen como objetivo la formacin de una estructura a manera de capa o capuchn fibroso sobre la placa aterosclerosa, formada principalmente por colgena tipo I y II, sintetizada a partir de protocolgena por la clula muscular lisa estimulada por el PDGF y el TGF beta. La clula muscular lisa tambin sintetiza varios inhibidores tisulares de las metaloproteinasas de matriz. La estabilidad que la capa fibrosa le proporciona a la placa aterosclerosa puede afectarse por la accin proteoltica de enzimas tipo colagenasas, gelatinasas, estromielisinas y metaloproteinasas, todas ellas producidas por el macrfago activado. El balance entre la sntesis y la degradacin de los constituyentes de la capa fibrosa, a su vez determinados por el tipo de clulas estimuladas, dicta la susceptibilidad intrnseca de la placa aterosclerosa para su ruptura. Extrnsecamente el estrs hemodinmico, la inflamacin sistmica condicionada por otros factores de lesin endotelio-vascular y las infecciones, son entre otros gatillos para precipitar la ruptura de la placa aterosclerosa. Fase de complicacin y ruptura. El corazn de una placa aterosclerosa contiene una mezcla de fragmentos celulares resultantes de la muerte celular por apoptosis, especialmente de macrfagos con detritus conteniendo colesterol libre, colesterol esterificado, colesterol cristalizado y factor tisular producido por el macrfago y liberado tras su apoptosis. La ruptura de la capa fibrosa de la placa aterosclerosa, la exposicin de los componentes de la matriz subendotelial y la liberacin del contenido del corazn de la placa aterosclerosa inician los procesos de trombosis patolgica. Los mecanismos reconocidos para explicar la ruptura de la capa fibrosa de una placa aterosclerosa son la fractura por factores extrnsecos de fuera hacia dentro, la erosin y la fractura por hemorragia intraplaca de dentro hacia fuera. Los factores asociados con la vulnerabilidad a la ruptura de la capa fibrosa de una placa aterosclerosa son los siguientes. Estructurales. La apoptosis de las clulas endoteliales con denudacin endotelial es una causa frecuente de trombosis en regiones con flujo sanguneo no laminar. Por otra parte, el tamao del corazn necrtico de la placa aterosclerosa se relaciona directamente con la fragilidad de la misma, principalmente si su localizacin es excntrica. El grosor de la capa fibrosa se asocia inversamente con la fragilidad de la placa aterosclerosa. En contra del sentido comn, la mayor probabilidad de un evento de trombosis intrarterial no est en relacin directa ni proporcional
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Aterotrombognesis
al grado de estenosis, las placas con mayor probabilidad de ruptura y trombosis son aquellas con una remodelacin positiva o centrfuga, con poca perdida de la luz vascular y por ende con una mayor tensin radial. Un corazn necrtico que ocupa ms de 40% del volumen de la placa y es excntrico hacia el hombro de la misma, en donde la capa fibrosa generalmente es delgada, es un marcador de alta probabilidad de ruptura. Inflamatorios. La acumulacin de macrfagos conteniendo colesterol-LDL oxidado y linfocitos Th1 hacia las zonas excntricas de la placa aterosclerosa, favorece su ruptura en esta regin dadas las caractersticas inflamatorias y proteolticas que se han referido. Angiognicos. Como fue analizado con anterioridad, en condiciones como la aterosclerosis, el crecimiento progresivo del grosor de la placa ocasiona hipoxia tisular focal, por lo cual el estmulo angiognico generalmente es continuo e intenso. La vasa-vasorum secundaria tiene caractersticas estructurales que la hacen prona a la ruptura con acumulacin rpida de elementos formes de la sangre. Especialmente los eritrocitos contribuyen al crecimiento acelerado y eventualmente a la ruptura de la placa por su alto contenido de colesterol de membrana que a la postre ser oxidado y por la formacin de complejos hem-haptoglobina-2, ambos altamente inflamatorios. Dicho crecimiento hace de la angiognesis intraplaca un mecanismo cada vez ms reconocido como factor de ruptura de la placa aterosclerosa de dentro hacia fuera. Fase de complicacin y trombosis. La ruptura de la placa aterosclerosa con exposicin de la matriz subendotelial y el contenido del corazn necrtico de la misma, activa rpida e intensamente la trombognesis. En un endotelio activado se favorece la adhesin plaquetaria por la accin de las selectinas e inmunoglobulinas de adhesin ya referidas, as mismo se pierde el flujo sanguneo laminar y la electronegatividad del endotelio y por lo tanto existe una atraccin tambin electrosttica entre la plaqueta y el subendotelio favorecida por la falta de sntesis de accin de xido ntrico, prostaciclina y ecto-ADPasa, y el exceso de endotelina 1 y tromboxano A2. La adhesin y activacin plaquetaria se consolida por la exposicin de molculas de la matriz subendotelial como colgena, factor de VW y otras protenas, y su unin a los receptores plaquetarios tipo integrina como el Ia-IIa para la colgena o el Ib-IX-X para el factor de VW. Las plaquetas as activadas liberan de sus grnulos intracitoplasmticos
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tromboxano A2, adenosina y trombina. Estas molculas retroalimentan la activacin plaquetaria con su unin a los receptores plaquetarios de membrana asociados a protenas G. Receptores TPalfa para el tromboxano A2; P2Y1, P2Y12 y P2X1 para la adenosina y PAR 1-3-4 para la trombina. Finalmente la activacin por fosforilacin de cascadas enzimticas dependientes de fosfolipasas C con incremento de calcio en el citoplasma plaquetario y expresin del receptor tipo integrina o glucoprotena IIb-IIIa consolida la agregacin plaquetaria por la formacin de uniones plaqueta-plaqueta, plaqueta-fibringeno y plaqueta-factor de VW. Una vez formado el trombo plaquetario, su estabilizacin por una red de fibrina est determinada tanto por la prdida de la capacidad de sntesis endotelial del inhibidor del factor tisular, como por la gran liberacin de este factor contenido en el corazn de la placa aterosclerosa. El factor tisular en su unin al factor VIIa acelera la formacin del factor Xa y este transforma al factor II o protrombina en factor IIa o trombina. Finalmente la trombina convierte al fibringeno en fibrina, macromolcula que a manera de red estabiliza al trombo plaquetario. En forma inversa al proceso activado de la coagulacin, la fibrinolisis fisiolgica esta inhibida en la ruptura de placa aterosclerosa, existiendo deficiencia de AHPT y sobreproduccin del inhibidor 1 de activador de plasmingeno -PAI1-. As la ruptura de la capa fibrosa y la exposicin del contenido de la placa aterosclerosa al torrente sanguneo, se caracteriza por adhesin, activacin y agregacin plaquetaria aceleradas, coagulacin exaltada y fibrinolisis inhibida, resultado un estado trombognico causante de la gran mayoria de muertes sbitas y/o sndromes isqumicos agudos. La repercusin funcional de un trombo depende de su localizacin, velocidad de formacin, tamao y otras variables como vasoreactividad del segmento arterial comprometido, caractersticas de la circulacin colateral, preacondicionamiento miocrdico a la isquemia, eficiencia de los mecanismos fisiolgicos y/o farmacolgicos antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y trombolticos, entre otras condiciones. En base a lo anterior, el concepto de placa vulnerable se ha trasladado de una visin centrada al tipo de placa aterosclerosa hacia el concepto de paciente vulnerable, en el cual el ambiente sistmico de cada individuo es el que modula la trombogenicidad y repercusin funcional de una o varias placas aterosclerosas.
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Aterotrombognesis
Atraccin electrosttica
Expresin de:
. P-selectina . PECAM
Exposicin de:
. Colgena . Factor VW
Liberacin de:
. Tromboxano A2 . Adenosina . Trombina
Trombognesis.
En estas imgenes se ilustran los fenmenos que facilitan la atraccin hacia el endotelio y el rodamiento de las plaquetas sobre el. A la derecha se ilustran las molculas y receptores que inician los procesos de adhesin y activacin plaquetaria.
Prdida de flujo laminar
Rodamiento
Unin a receptores:
. Ia-IIb . Ib-IX-X
Unin a receptores:
. TP-alfa . P2Y1-12 . PAR1-3
Atraccin electrosttica
Adhesin y activacin
Rodamiento plaquetario
Adhesin y activacin plaquetaria
Exposicin de:
Reduccin de:
. Glicocalix . Trombomodulina . Inhibidor de FT
Reduccin de:
. AHPT
Trombognesis.
En estas imgenes se ilustran las molculas, receptores y procesos avanzados de agregacin plaquetaria, especialmente la participacin de la glucoproteina IIb-IIIa. A la derecha se ilustran las molculas que determinan la formacin de fibrina y la inhibicin de la fibrinolisis.
. IIb-IIIa
Unin a:
. Fibringeno . Plaqueta
Incremento de:
. PAI-1
Incremento de:
. FT-Trombina
Agregacin
Formacin de fibrina
Reduccin de fibrinolsis. Trombognesis
Agregacin plaquetaria
Formacin del trombo plaquetario
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Clasificacin
Aterosclerosa.
de la AHA para la Enfermedad Coronaria
Inicialmente propuesta por Stary, la clasificacin micro y macroscpica de la aterosclerosis que aqu se presenta es la clasificacin avalada por la AHA.
Tipos de lesiones:
I. Caracterizada por macrfagos aislados en el subendotelio, con lpidos fagocitados, sin lpidos extracelulares ni distorsin de la anatoma arterial. II. Caracterizada por macrfagos agrupados en el subendotelio, con lpidos fagocitados, sin lpidos extracelulares ni distorsin de la anatoma arterial. III. Caracterizada por macrfagos infiltrando estructuras subendoteliales, con lpidos fagocitados, con lpidos extracelulares y distorsin incipiente de la anatoma arterial. IV. Ateroma clsico. V. Ateroma con fibrosis incipiente. VI. Ateroma complicado con erosin, hemorragia, ruptura y/o trombo. VII. Ateroma con calcificacin predominante. VIII. Ateroma con fibrosis predominante.
Evolucin. Las lesiones tipo I, II, III y IV evolucionan en forma progresiva, sin
embargo una vez constituida una lesin tipo IV, esta puede hacer la transicin hacia otros tipos de lesiones ms avanzadas sin una secuencia cronolgica. Las lesiones tipo I, II y III no tienen manifestaciones clnicas por s mismas. Las lesiones tipo IV y V pueden transformarse en lesiones tipo VI que son caractersticas de los sndromes isqumicos agudos. Las lesiones tipo
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Aterotrombognesis
Evolucin aterotrombognesis.
En estas imgenes se observa una arteria coronaria descendente anterior normal con su cojinete endocrdico en el aspecto latero-externo. A la derecha una arteria con un ateroma o lesin tipo IV. Estas lesiones se observan en el 25% de los hombres de 30 aos y son el antecedente de una lesin tipo VI.
Arteria normal Arteria con lesin tipo IV
Evolucin aterotrombognesis.
En estas imgenes se observa una arteria con una placa aterosclerosa rota y con un trombo obstructivo en la luz arterial es decir una lesin tipo VI caracterstica de los sndromes coronarios agudos e inestables. A la derecha una lesin fibro-calcificada tipo VII-VIII caracterstica de los sndromes coronarios crnicos y estables.
Arteria con lesin tipo VI Arteria con lesin tipo VII - VIII
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VII y VIII pueden ser clnicamente silentes o causar sndromes isqumicos generalmente estables y en raras ocasiones agudos. Lesiones tempranas tipo I y II. Macroscpicamente descritas como puntos y/o estras grasas, las lesiones tipo I y II estn formadas por macrfagos aislados o acmulos de macrfagos cargados de lpidos. Pueden coexistir tambin clulas musculares lisas, linfocitos y mastocitos nativos del espacio subendotelial cargados de lpidos, no existen lpidos extracelulares y la estructura endotelial, subendotelial, media y adventicia arteriales estn conservadas. Estas lesiones no provocan estenosis de la luz arterial y se detectan a lo largo de toda la vida desde la infancia hasta la edad adulta. Su prevalencia en lactantes y adolescentes es de 45% y 70% respectivamente. La coexistencia de factores de riesgo cardiovascular acelera su progresin hacia lesiones de tipo III y IV. Lesiones intermedias tipo III. Macroscpicamente similares a las estras grasas, estn formadas por macrfagos cargados de lpidos y restos de macrfagos apoptticos con lpidos y detritus celulares en el espacio subendotelial, la estructura subendotelial esta distorsionada y en forma incipiente se ve afectada la capa media y la adventicia arteriales. Estas lesiones no provocan estenosis de la luz arterial y son el prembulo de lesiones tipio IV. Lesiones intermedias tipo IV y V. Denominadas ateromas clsicos, macroscpicamente estn formadas por macrfagos cargados de lpidos, linfocitos y restos de macrfagos apoptticos con lpidos y detritus celulares en el espacio subendotelial formando un corazn necrtico, limitado por una delgada capa constituida por proteoglicanos de la matriz intercelular y clulas musculares lisas. La estructura del subendotelio est francamente distorsionada al igual que la media y adventicia arteriales. Estas lesiones son proclives a la ruptura y se han descrito dos tipos de proceso adaptativo que reducen su vulnerabilidad a la ruptura. El primero es la elongacin centrfuga con ruptura de la lmina elstica externa. Esta remodelacin denominada positiva o Glagowiana, limita la potencial obstruccin de la luz arterial y se complementa con el segundo proceso adaptativo que es la formacin de una capa de tejido fibroso alrededor del corazn necrtico, la cual se desarrolla gracias a la transformacin fibroblstica de las clulas musculares lisas productoras de colgena. Por su estructura, grado de inflamacin y contenido de vasa-vasorum secundaria, las lesiones tipo IV-V pueden romperse y/o erosionarse y propiciar la transformacin en una lesin tipo VI.
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Aterotrombognesis
Lesiones complicadas tipo VI. La erosin y/o ruptura de una placa aterosclerosa induce la trombosis mural del segmento comprometido y con ello la obstruccin sbita de una arteria. Dicho trombo puede lisarse por los mecanismos trombolticos ya analizados o bien reorganizarse y contribuir al crecimiento intermitente de la placa aterosclerosa. Lesiones tardas tipo VII-VIII. Cuando una placa aterosclerosa contiene ms de 50% de clcio se denomina tipo VII o calcificada. Si el contenido es predominantemente tejido fibroso, la denominacin ser de una lesin tipo VIII o fibrtica.
Ateroregresin. Al igual que los cambios anatomopatolgicos del proceso aterotrombognico, tambin estn descritos aquellos que caracterizan a la regresin de una placa aterosclerosa y le dan racional a las estrategias farmacolgicas para lograr tal fin. En estudios con monos Macacus Rhesus se han descrito dos etapas de la ateroregresin, una fase temprana y una tarda. Con el advenimiento del ultrasonido intravascular se ha podido confirmar que los cambios en animales son factibles en el ser humano.
Ateroregresin por UIC.

En estas imgenes de ultrasonido intra coronario se observa como despus de 18 meses de tratamiento reductor de colesterol, una placa aterosclerosa tipo IV con una superficie de 10.16mm2, se transforma en una placa aterosclerosa ms densa y con una superficie de 5.81mm2 compatible con franca ateroregresin.
IVUS Basal IVUS Post-estatina
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Fase temprana. Esta fase se observa al mantener la concentracin de colesterol total en suero por debajo de 180 mg/dl durante un lapso de 3 a 6 meses. Se caracteriza por la degradacin de los lpidos de la matriz subendotelial, lo cual induce la involucin de lesiones tipo I y II. En lesiones tipo III y IV, amn de la reduccin de lpidos en la matriz subendotelial, tambin se ha documentado su reduccin en el interior de los macrfagos y clulas musculares lisas con apoptosis de los mismos y cese de su proliferacin. Fase tarda. Descrita al sostener la concentracin de colesterol total en suero por debajo de 180 mg/dl por ms de 6 meses. Se caracteriza por la transformacin de lesiones tipo IV y V en lesiones tipo VII y VIII con escasa o nula celularidad y un corazn necrtico escaso o nulo, sustituido por tejido fibroso y/o clcio. Este cambio morfolgico reduce la vulnerabilidad de una placa aterosclerosa a la ruptura, por lo cual es una involucin benfica y factible de lograr en un escenario clnico y explica por ejemplo, el incremento en la densidad de clcio en placas aterosclerosas meses despus del tratamiento con estatinas. Bibliografa seleccionada para la Parte 3 Referencias 75 a 95
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Parte 4
Estratificacin del riesgo cardiovascular.
Del sntoma al genoma. Subndice:
Integracin del conocimiento bsico en la clnica. Perlas en la estratificacin del riesgo cardiovascular. Viejos y nuevos mtodos de estratificacin:
. Framingham Clsico y Framingham General 2008. . Carga de riesgo a los 50 aos de edad -Donald Lloyd-Jones-. . Riesgo a 30 aos -Michael Pencina-. . Mtodo de Reynolds-Ridker. . Mtodo de Laval-Desprs. . Identificacin de alto riesgo a corto plazo -un enfoque personalizado del NHLBI-.
Integrando un algoritmo clnico para el consultorio. Estableciendo metas teraputicas en lpidos. Propuesta del autor hacia el ATP-IV.
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Integracin del conocimiento bsico en la clnica.

Las tres partes iniciales de este Atlas revisaron la anatoma y fisiologa endotelial, el continuo desde la activacin endotelial hasta la aterosis y finalmente la evolucin de la aterosis hacia la aterotrombosis. Este conocimiento bsico ser el sustrato para un mejor entendimiento y aplicacin de lo que se considera en el momento actual, la principal tarea del Mdico, la estratificacin del riesgo cardiovascular y su tratamiento basado en la modificacin del estilo de vivir y el uso de frmacos orientados a reducir el impacto endotelio-vascular de los factores de riesgo cardiovascular. Hoy da existe una gran confusin sobre tres aspectos relacionados con la prediccin del riesgo cardiovascular: Cul es el factor de riesgo cardiovascular con el mejor perfil predictor. Cul de los denominados nuevos biomarcadores como la protena C reactiva o bioimgenes como el ndice de clcio coronario tienen la capacidad de complementar o sustituir a los factores de riesgo clsicos. Cul es el mejor sistema o algoritmo para el clculo del riesgo cardiovascular. FRCV, Biomarcadores-Bioimgenes.
Aterosclerosis Endotelitis Factor de riesgo
En esta imagen se ilustra una visin minimalista del impacto de los FRCV clsicos. Ellos son el centro para el desarrollo de activacin endotelial aqu denominada endotelitis, la evolucin de ella a dao estructural la definimos como aterosclerosis. Los biomarcadores detectan la endotelitis y las bioimgenes la aterotrosclerosis, siendo para ello una condicin sine qua non la existencia de FRCV.
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Estratificacin del riesgo cardiovascular
Factores de riesgo cardiovascular clsicos

1.- Edad -no modificable-
FRCV clsicos.
En esta tabla se enuncian los 7 FRCV tradicionales o clsicos que incluyen 3 inmutables -edad, gnero y herencia-, uno ambiental -tabaquismo- y tres mixtos -gentico-ambientales- y mutables al igual que el tabaquismo -colesterol, tensin arterial y glucosa-. La sumatoria del poder predictor de cada uno de ellos da un poder predictor total para enfermedad cardiovascular, hasta ahora no superado.
2.- Sexo -no modificable3.- Herencia -no modificable4.- Tabaquismo -ambiental modificable5.- Nivel de colesterol -mixto modificable6.- Nivel de tensin arterial -mixto modificable7.- Nivel de glucosa -mixto modificable-
A manera de introduccin a estos tpicos de gran actualidad e importancia, vale la pena hacer las siguientes consideraciones introductorias. Cul es el factor de riesgo cardiovascular con el mejor perfil predictor. Estableciendo un smil didctico entre la enfermedad arterial aterosclerosa y la enfermedad valvular reumtica, podramos decir que en la segunda el agente etiolgico, el estreptococo betahemoltico, ocasiona una endocarditis que evolucionar hacia dao estructural valvular. Este dao estructural podra evolucionar subclnico o bien condicionar signos y/o sntomas clnicos, pero tambin podra ser detectado por estudios de imagen an en ausencia de signos o sntomas clnicos. Esta evolucin de la infeccin por estreptococo beta-hemoltico es muy conocida y aceptada. Sobre este mismo marco conceptual, se considera a la triada hipercolesterolemiahipertensin-hiperglucemia -Hx3- el agente etiolgico de la enfermedad arterial aterosclerosa, siendo la primera el eje etiolgico y las otras dos moduladores sinrgicos. La activacin endotelial y su continuo hasta aterosis, es una fase que denominaremos endotelitis la cual puede ser documentada por la positividad de biomarcadores, reflejo del switch off-on en el perfil endotelial, de uno de reposo hacia otro activado ante la lesin endotelio-vascular. Finalmente la evolucin del dao funcional hacia estructural, caracterstico de la aterosclerosis podra cursar subclnico durante toda la vida, pero tambin detectarse por algn mtodo de imagen o bioimagen, o bien dar alguna manifestacin clnica aguda, generalmente por aterotrombosis o crnica por
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obstruccin arterial hemodinmicamente significativa. El corolario de este prrafo es que la enfermedad arterial aterosclerosa requiere de un factor etiolgico, el ms importante es la hipercolesterolemia, y en forma reactiva ella ocasiona cambios funcionales y estructurales propios del fenmeno aterotrombognico. Por lo tanto biomarcadores y bioimgenes son subrogados de los denominados factores de riesgo Hx3. En paralelo dado que la edad implica un mayor tiempo de exposicin potencial al agente etiolgico con una susceptibilidad modulada por la herencia, el gnero y el medio ambiente, no resulta extrao que estas tres variables y el tabaquismo sean junto con las Hx3 los siete principales determinantes del riesgo cardiovascular. Los biomarcadores y/o las bioimgenes complementan o desplazan a los factores de riesgo clsicos. Esta pregunta tiene su respuesta en el apartado previo. Tanto bioimgenes como biomarcadores son complemento, nunca desplazarn al empleo multifactorial de los factores de riesgo. Esta aseveracin se fundamenta en el siguiente concepto. El poder estadstico del enfoque multifactorial de ciertos algoritmos que incluyen en un puntaje total la suma de edad, sexo, tabaquismo, cifras de colesterol, tensin arterial y glucosa, es tan significativo -poder de discriminacin mayor a 0.75- que resulta estadsticamente muy difcil que un biomarcador o una bioimagen aislados, superen el perfil predictor de dichos enfoques multifactoriales. Cual es el mejor sistema o algoritmo para la valoracin del riesgo cardiovascular. La estadstica mdica actual aplicada a la prediccin del riesgo cardiovascular tiene una alta exigencia para la incorporacin de un nuevo marcador de riesgo y/o un nuevo sistema o algoritmo de prediccin del mismo. Dado que los mtodos ya validados como Framingham, tienen un perfil de prediccin muy bueno, los nuevos marcadores y/o mtodos tienen que demostrar que superan el perfil estadstico de los ya validados. Para cumplir lo anterior los marcadores-mtodos candidatos deben reunir los siguientes requisitos: Prueba de concepto, validacin prospectiva, valor incremental basado en su poder de discriminacin, calibracin y reclasificacin sobre el mtodo a comparar -generalmente Framingham-; utilidad clnico-teraputica y balance costo/eficiencia favorable. Como un breviario clnico y prctico, derivado entre otros del estudio ARIC, al momento actual ningn nuevo marcador aislado ha logrado cumplir el perfil integral para ser considerado como sustituto de los factores de riesgo cardiovascular clsicos. En junio del 2010 se public el estudio MONICAMORGAM, en el cual el triple marcador PCR-BNP-TnI, mostr un poder predictor que promete incrementar el valor predictivo de los algoritmos tradicionales.
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El mtodo de Reynolds -Framingham complementado con PCR e historia familiar de primer grado de enfermedad cardiovascular antes de los 60 aos-, como el mejor ejemplo de un mtodo para optimizar la prediccin pronstica, aporta esencialmente a Framingham la posibilidad de reclasificacin hacia arriba de 9% de individuos con riesgo estimado entre 5% y 10% a un subgrupo de riesgo entre 10% y 20% y de 8% de este ltimo hacia el subgrupo de riesgo mayor a 20%. Aqu la pregunta es, justifica esta reclasificacin hacia arriba de slo 17% realizar PCR a una poblacin completa. Esta pregunta an no est contestada, as como tampoco la validez clnica de la reclasificacin hacia abajo. Las interrogantes anteriores y la promesa de la prediccin y tratamiento personalizados del riesgo cardiovascular, basada en nuevos mtodos como la genmica -genotipos- y la protemica -proteotipos- en bsqueda de fenotipos moleculares caractersticos de los estados de salud y enfermedad, son sin duda aspectos de gran inters para los siguientes decenios. A la fecha el NHLBI corre tres programas paralelos de Biologa y Medicina Cardiovascular avanzadas va la protemica cuyo objetivo central es elucidar bajo esta ptica la fisiologa y la patofisiologa cardiovasculares.
Hombre Framingham ATP-III
Mejorando la prediccin.
En esta imagen se ilustra la principal caracterstica del mtodo de Reynolds-Ridker. Este mtodo subdividi al grupo de riesgo bajo y del subgrupo con riesgo entre 5% y 10%. Nueve porciento se reclasific hacia el subgrupo de riesgo intermedio verdadero y 8% de este subgrupo se reclasific hacia el subgrupo de alto riesgo. Al final 17% de reclasificacin.
Riesgo 5-10%
Riesgo 10-20%
Riesgo >20% ECV o Equi.
PCR + historia familiar de IAM antes de los 60 aos
9%
8%
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Perlas en la estratificacin del riesgo cardiovascular.

La elaboracin de sistemas para predecir eventos cardiovasculares, como el de Framingham nacido en los 60s y basado en la incorporacin y ponderacin del valor predictivo de variables inmutables como edad y gnero, y otras mutables susceptibles de tratamiento como hipercolesterolemia, hipertensin arterial, hiperglucemia -Hx3- y tabaquismo, nos han dado la capacidad de calcular el riesgo cardiovascular per se, tratar los factores que lo determinan y disminuir la probabilidad estadstica de un evento cardiovascular fatal y/o invalidante. Sin embargo, a pesar de dichos avances en el conocimiento, deteccin, ponderacin y tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular, nos damos cuenta que si bien la mortalidad cardiovascular ha disminuido, ese logro es slo parcial, observndose durante el ltimo decenio un repunte en su incidencia, condicionado por la pandemia de obesidad, metainflamacin, resistencia a la insulina y diabetes mellitus. Hasta hace un decenio la eficiencia mdica para reducir el riesgo de algn evento cardiovascular oscilaba entre 25% y 40%. Recientemente con la deteccin precoz de los factores de riesgo cardiovascular, los nuevos mtodos para su ponderacin y especialmente la agresividad de su tratamiento mdico se ha disminuido el riesgo residual, alcanzando cifras tan bajas como 35% en algunas poblaciones. Es decir la reduccin del riesgo cardiovascular lograda en el final del siglo pasado en promedio 25%, ha llegado a ser en un decenio tan alta como de 65%. An ms all y en un afn de optimizar al mximo la capacidad de predecir, prevenir y tratar el riesgo cardiovascular y en consecuencia los eventos cardiovasculares, se han propuesto nuevos mtodos que revisaremos en este apartado. Como ya se refiri con anterioridad, los mtodos tradicionales estn fundados en el anlisis multifactorial de los factores de riesgo clsicos, mientras que los nuevos mtodos se sustentan en la seleccin y agregacin de las variables que en su esencia representan alguna manifestacin clnica, bioqumica o de imagen del estado de activacin, disfuncin y lesin endotelio-vascular y/o de aterosclerosis subclnica. Antes de revisar los diferentes mtodos de
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prediccin del riesgo cardiovascular, es de gran importancia resaltar que en un escenario como el consultorio mdico, se han de tener en cuenta las siguientes tres preguntas antes del clculo del riesgo cardiovascular. Es importante conocer el RCV de un individuo. Independientemente de su condicin clnica y/o motivo de consulta mdica, considerando que la primera posibilidad de enfermedad y/o muerte en cualquier individuo adulto es la secundaria a patologa cardiovascular, la respuesta es afirmativa. La edad aceptada para una primera estratificacin del riesgo cardiovascular son los 35 aos en hombres y los 45 aos en mujeres. Esta propuesta es conservadora, existiendo grupos de investigadores que proponen la primera estratificacin en hombres a los 25 aos y en mujeres a los 35 aos de edad. El individuo tiene una enfermedad cardiovascular conocida y/o sntomas o signos cardiovasculares. Si la respuesta es s, automticamente es un sujeto de riesgo alto con una probabilidad estadstica superior al 2% anual de un nuevo evento y/o muerte cardiovascular. En este escenario ms all de estratificar, importa tratar agresivamente los factores de riesgo cardiovascular modificables y la enfermedad cardiovascular per se de acuerdo a las guas teraputicas vigentes. El individuo no tiene conocimiento de una enfermedad cardiovascular y est asintomtico y asignolgico. En este subgrupo de individuos, la estratificacin del riesgo cardiovascular es donde tiene su mayor importancia e impacto. Una vez calculado el riesgo cardiovascular surgen varias opciones. . El riesgo cardiovascular es bajo - 0.5% anual-. Generalmente no se requiere ningn otro estudio, una evaluacin anual y un estilo sano de vida son suficientes. . El riesgo cardiovascular es intermedio ->0.5 a 2.0% anual-. La realizacin de biomarcadores y/o bioimgenes, principalmente si el riesgo est entre 10% y 20%, nos permitir afinar el clculo existiendo una posibilidad entre 15% y 20% de una reclasificacin hacia arriba del individuo con la correspondiente modificacin hacia abajo de las metas teraputicas. . El riesgo cardiovascular es alto ->2.0% anual-. No se requiere ningn otro estudio como biomarcadores y/o bioimgenes, el foco se dirigir al tratamiento agresivo de los factores de riesgo cardiovascular. En el tratamiento de los factores de riesgo se dar prioridad a aquellos factores con una asociacin causal, evidencia de beneficio teraputico y relacin beneficio/costo positiva.
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Viejos y nuevos mtodos de estratificacin.

A continuacin se revisa el A-B-C de la aplicacin del mtodo de Framingham propuesta por el ATP-III -3er Panel de Tratamiento en Adultos- para el clculo y tratamiento del riesgo cardiovascular. En este apartado tambin se presentan las nuevas propuestas derivadas de este prototipo. Framingham Clsico y Framingham General 2008. Sin negar la relevancia de diversos algoritmos para el clculo del riesgo cardiovascular, entre ellos el PROCAM, la gua Britnica-Neo Zelanda, el HEARTSCORE, los del Reino Unido, QRISK y ASSIGN etc., el mtodo Framingham integra la cohorte con mayor seguimiento, validacin y tecnologa estadstica entre todos los mtodos existentes y por ello se revisa a continuacin Framingham Clsico. Basados en modelos de regresin multivariable, los investigadores del proyecto Framingham, originalmente seleccionaron entre decenas a las variables que tenan una mayor asociacin positiva con la incidencia de un primer evento cardiovascular coronario -angor pectoris, infarto miocrdico y/o muerte cardiovascular-. Las variables seleccionadas fueron: Sexo y edad como variables inmutables o no susceptibles de tratamiento y como variables mutables, por ende susceptibles de tratamiento: Colesterol total -colesterol-LDL opcional-, colesterol-HDL -relacin inversa-, tensin arterial sistlica y diastlica, diabetes mellitus y tabaquismo. Este esquema de prediccin del primer evento cardiovascular en individuos sin evidencia clnica de enfermedad cardiovascular es el mejor validado, incluso en la poblacin hispana -previa calibracin de acuerdo a la prevalencia de enfermedad cardiovascular-. Algunos aspectos son importantes para entender la trascendencia de un sistema de prediccin como el aqu analizado. Este sistema predice un evento clnico, no la magnitud de la aterosclerosis. La prediccin de aterosclerosis es denominada prediccin diagnstica y debe diferenciarse de la
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Prediccin. Aterosclerosis vs Eventos Framingham

Aterosclerosis o Eventos.
En esta imagen se ilustra como Framingham basado en FRCV clsicos se complementa con bioimgenes que predicen mejor la presencia y caractersticas de la aterosclerosis -prediccin diagnstica- y con biomarcadores que predicen mejor el riesgo de eventos cardiovasculares -prediccin pronstica-. Al final del da ambos mtodos, biomarcadores o bioimgenes son complementarios con los FRCV y entre ellos.
Diagnstica Aterosclerosis Bioimagen
Pronstica Eventos clnicos Biomarcador
prediccin pronstica cuyo objetivo es la prediccin de eventos cardiovasculares. El nivel de riesgo cardiovascular indica la magnitud necesaria en la intervencin sobre los factores de riesgo cardiovascular con el fin de evitar un evento cardiovascular clnico. En su esencia la estratificacin del riesgo cardiovascular est enfocada al tratamiento ptimo de los factores de riesgo, no a la indicacin de estudios intervencionistas. El tratamiento y la optimizacin y/o erradicacin de las variables mutables -colesterol total y/o colesterol-LDL, colesterol-HDL, tensin arterial, glucemia y tabaco- es hoy por hoy nuestra mejor estrategia para reducir la carga global de enfermedad cardiovascular y brindar una vida ms larga y de mayor calidad a los individuos. El conocimiento de la edad, genero, nivel de colesterol total -colesterol-LDL opcional-, nivel de colesterol-HDL, nivel de tensin arterial sistlica y diastlica, estatus glucmico y tabaquismo son las variables que el sistema de Framingham requiere para aplicar el A, B, C. propuesto por el Autor. Anlisis. El anlisis consiste en adquirir el valor de cada factor de riesgo. Balance. Consiste en cotejar cada factor de riesgo y darle un puntaje de acuerdo a la tabla de puntuacin para el gnero correspondiente. Clculo. En funcin de la puntuacin de cada factor de riesgo se procede al clculo de la puntuacin total y con ella es posible obtener el riesgo cardiovascular general absoluto a 10
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aos, as como la edad vascular. El primero nos indica las metas teraputicas para colesterol-LDL, colesterol-no-HDL -colesterol total colesterol-HDL, el cual involucra a todas las lipoprotenas con apo B100- y tensin arterial. Los niveles de colesterol-HDL y triglicridos no tienen una meta en funcin del riesgo cardiovascular, sin embargo existen niveles deseables. Framingham General 2008. DAgostino a la cabeza del equipo Framingham public en febrero del 2008, el llamado Framigham General. Este algoritmo permite en hombres y mujeres entre 30 y 75 aos de edad, sin evidencia de enfermedad cardiovascular clnica, calcular la probabilidad de un primer evento cardiovascular. A diferencia del Framingham Clsico, el cual slo permite predecir eventos coronarios, este nuevo sistema permite calcular el riesgo del combinado de eventos cardiovasculares, incluyendo los siguientes: Arteriales coronarios, arteriales carotideovertebrales, arteriales perifricos e insuficiencia cardiaca. Sin duda este es un gran avance, ya que al final del da, un Mdico y su consultante desean saber el riesgo de cualquier evento cardiovascular mayor, no slo el de un evento coronario. Las variables que emplea el Framingham General son las mismas del Framingham Clsico, as como tambin lo es el A, B, C para su aplicacin, con las siguientes tres ventajas. En el balance, el Framingham General nos permite definir el porcentaje de riesgo de los eventos cardiovasculares mayores ms importantes, no slo los arteriales coronarios. En el clculo, adems del nivel de riesgo absoluto, tambin es posible calcular la edad cardiovascular de un individuo. Este concepto de edad cardiovascular tiene gran implicacin en la sensibilizacin del consultante ante su nivel de riesgo cardiovascular. En otras palabras, comentarle a una mujer de 60 aos de edad que su riesgo cardiovascular a 10 aos es de 10%, puede ser poco convincente, por el contrario decirle que la edad calculada de su aparato cardiovascular es de 75 aos, cuando su edad cronolgica es 15 aos menor, definitivamente tiene un mayor impacto emocional y por lo tanto ser ms sencillo para el Mdico cambiar favorablemente la conducta del individuo y su aceptacin a las indicaciones mdicas. Es factible calcular el riesgo cardiovascular general aproximado en bases clnicas sin parmetros de laboratorio. Esta ltima aproximacin al clculo del riesgo cardiovascular no se recomienda de rutina, sin embargo puede ser til en algunos escenarios mdicos. En el apndice A se presentan varios ejemplos de cmo aplicar la tcnica A-B-C para la estratificacin y tratamiento del riesgo cardiovascular, basado en el Framingham General 2008. Esta prctica eminentemente clnica da racional y eficiencia a nuestro quehacer mdico cotidiano.
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Factor de riesgo Sexo-Edad Colesterol HDL TAS no Tx.
A: Anlisis
Mujer-61 aos 180 mg/dl 47 mg/dl 124 mmHg --Si No
B: Balance
09 01 00 00 00 03 00
C: Clculo
El A,B,C del Framingham.

En esta imagen se ilustran los tres pasos para la aplicacin del Framingham: A: Anlisis de las 6 variables o FRCV; B: Balance o asignacin de puntaje a cada variable y C: Clculo de puntuacin total, riesgo absoluto y edad cardiovascular. Una tarea que no requiere ms de 5 minutos y que modifica la perspectiva vital de cualquier individuo.
TAS Tx. Tabaco DM Puntuacin Riesgo absoluto Edad vascular
13 puntos 10% a 10 aos 73 aos
Riesgo cardiovascular a largo plazo. Partiendo del concepto de que 10 aos no es

una vida y que especialmente en hombres entre 35 y 50 aos o mujeres entre 45 y 60 aos, el riesgo calculado a 10 aos frecuentemente luce bajo o insignificante ante los ojos del consultante, se han propuesto dos nuevas visiones para minimizar esta situacin de miopa no slo del individuo en riesgo cardiovascular, frecuentemente tambin del Mdico. Clculo a los 50 aos de edad. Esta propuesta publicada en el 2006 por Donald Lloyd-Jones denominada riesgo de por vida consider cuatro factores de riesgo cardiovascular clsicos: Tensin arterial sistlica, tensin arterial diastlica, colesterol total y tabaquismo. No se incluy a la DM por considerarse un factor de mal pronstico a plazo intermedio. Este mtodo evalu individuos quienes a los 50 aos de edad permanecan sin evidencia de enfermedad cardiovascular clnica. El perfil de riesgo cardiovascular estimado a los 50 aos fue correlacionado con la probabilidad de sobrevivir libre de eventos cardiovasculares hasta los 95 aos. As, un individuo con un perfil ideal a los 50 aos, caracterizado por tensin arterial sistlica <120 mmHg, diastlica <80 mmHg, colesterol total <180 mg/dl, no fumador y sin DM, tiene una posibilidad de 95% de llegar a los 95 aos de edad libre de algn evento cardiovascular, comparada con una
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posibilidad de slo 31% en un individuo que tiene 2 o ms factores presentes o en descontrol, caracterizados por tensin arterial sistlica 160 mmHg y/o diastlica 100 mmHg virgen a tratamiento o tratada, colesterol total 240 mg/dl virgen a tratamiento o tratado y fumador. Los perfiles intermedios tienen incrementos proporcionales en el riesgo de un evento cardiovascular a partir de los 50 aos.
Bajo
Factor de riesgo ptimos
Bajo
= 1 Subptimos >1
Alto
= 1 Alto >1
Alto
= 1 Alto >1
Alto
= 2 Alto >2
50 aos, premio o castigo.

En esta imagen se ilustra la propuesta de Lloyd-Jones. Con el conocimiento de 4 FRCV a los 50 aos, es posible predecir la probabilidad de un evento cardiovascular en los siguientes 45 aos. El haber llegado a los 50 aos en nivel ptimo de los 4 FRCV y sin DM, representa un premio, no as el haber llegado con DM o los 4 FRCV presentes y en grave descontrol.
TA S/D mmHg <120/80 Colesterol mg Tabaquismo RLP. Hombre RLP. Mujer <180 No
120-139/80-89 180-199 No
140-159/90-99 200-239 No
>160/>100 =160/=100* >240* =240* Si
>160/>100 =160/=100* >240* =240* Si
05% 08%
36% 27%
46% 39%
50% 39%
69% 50%
El mensaje de esta visin es que el nivel de riesgo cardiovascular a los 50 aos implica un premio o un costo a pagar en el mediano y largo plazo. Por lo tanto el clculo de riesgo de por vida, permite plantear a cualquier individuo la necesidad de la deteccin y correccin de los factores de riesgo cardiovascular lo ms precoz posible, mucho antes de los 50 aos de edad, con el objetivo de tener una buena perspectiva cardiovascular en la edad adulta y en la vejez. Clculo a 30 aos. Michael Pencina como primer autor, public en el 2009 el mtodo para el clculo del riesgo cardiovascular a 30 aos. El sentido de esta visin, tambin est enfocado a predecir el riesgo cardiovascular a largo plazo. La poblacin estudiada fueron individuos entre 20 y 60 aos de edad sin historia de enfermedad cardiovascular clnica. Las variables analizadas fueron las clsicas de Framingham: Edad, sexo, tensin arterial sistlica virgen a tratamiento o en tratamiento, colesterol total, colesterol-HDL, tabaquismo y DM. Tambin se incluy el ndice de masa corporal como un marcador de adiposidad (disponible en http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/CIRCULATIONAHA.108.816694/DC1) . Prximamente en www.framinghamheartstudy.org. Las conclusiones ms importantes de esta publicacin son las siguientes: A mayor nmero de factores de riesgo cardiovascular, mayor probabilidad de un evento cardiovascular a 10 aos. Este poder predictivo de la probabilidad de un evento cardiovascular se conserva al proyectarlo a 30 aos.
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A menor edad y mayor nmero de factores de riesgo cardiovascular, mayor amplificacin en la probabilidad de un evento cardiovascular en la proyeccin de 10 a 30 aos de sobrevida. Es decir un joven de 25 aos de edad con mltiples factores de riesgo cardiovascular, tiene un riesgo cardiovascular calculado a 10 aos de 5%, sin embargo proyectado a 30 aos, cuando tenga 55 aos su riesgo ser de 40%, una amplificacin del 800%. Es deseable que el clculo del riesgo cardiovascular y el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular sea lo ms temprano posible. Se ha propuesto que la estratificacin y en su caso el tratamiento preventivo inicien a partir de los 25 aos de edad. El ndice de masa corporal tiene valor nicamente como una variable integrada al resto de los factores de riesgo cardiovascular clsicos, aislado su poder predictor es pobre. Es posible calcular el riesgo cardiovascular en ausencia de parmetros de laboratorio. Esta conducta al igual que lo propuso DAgostino es factible, aunque no ideal.
0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
% estimado de riesgo de ECV
Riesgo estimado a 10 aos Riesgo estimado a 30 aos
10 aos no es una vida.

En esta imagen se ilustra la propuesta de Pencina. Este epidemilogo propone predecir el riesgo a mediano -10 aos- y largo -30 aos- plazo. Este mtodo es especialmente til en individuos hombres de 35 a 50 aos o mujeres entre 45 a 60 aos, en quienes el riesgo a 10 aos puede lucir poco significativo y no modifica conductas. Esta tabla ejemplifica el mtodo en un hombre de 45 aos.
No No No No
Si No No No
Si Si No No
Si Si Si No
Si Si Si Si
Dislipidemia Hipertensin Tabaquismo Diabetes
Mtodo de Reynolds-Ridker.
El grupo de la Universidad de Harvard, encabezado por el Dr. Paul Ridker y con el patrocinio de la Fundacin Donald W. Reynolds y el NHLBI, propuso la incorporacin de la PCR de alta sensibilidad y la historia familiar de eventos cardiovasculares tempranos, para optimizar la
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valoracin del riesgo cardiovascular en poblacin sin evidencia de enfermedad cardiovascular clnica y/o DM. El denominado ndice de Reynolds fue validado originalmente en poblacin femenina y en noviembre del 2008 apareci publicada su validacin en poblacin masculina. Como ya se ha revisado, evidencias slidas han confirmado que un valor de PCR >3 mg/lt, de 1-3 mg/lt y <1 mg/lt, confieren de manera significativa e independiente un riesgo cardiovascular alto, intermedio y promedio respectivamente (disponible en www.reynoldsriskscore.org). Ridker integrando el valor de PCR y la historia familiar de eventos cardiovasculares antes de los 60 aos en familiares de primer orden con los factores de riesgo cardiovascular clsicos, demostr que es factible reclasificar entre 15% y 25% de individuos a un subgrupo de riesgo diferente. Sin entrar en detalles estadsticos sin trascendencia clnica, el mtodo de Reynolds es especialmente til en los individuos que por el mtodo de Framingham tienen una probabilidad de un evento cardiovascular entre 5% y 10% -riesgo bajo- y entre 10% y 20% -riesgo intermedio-. En el primer subgrupo, 9% son reclasificados hacia el subgrupo de riesgo intermedio y del subgrupo de riesgo intermedio, 8% son reclasificados hacia el subgrupo de riesgo alto. Esta reclasificacin hacia arriba de 17% de una poblacin tiene implicaciones teraputicas ya que el umbral teraputico para colesterol-LDL, colesterol no-HDL y presin arterial se modifican hacia abajo con la reclasificacin, es decir se hacen ms estrictos. Un aspecto importante de la reclasificacin es la reclasificacin hacia abajo, es decir reclasificar a individuos del subgrupo de riesgo alto hacia un riesgo intermedio o del subgrupo de riesgo intermedio hacia un riesgo bajo. Esta reclasificacin al contrario de la reclasificacin -hacia arriba- implica un riesgo potencial, ya que al bajar a un individuo hacia un subgrupo de riesgo ms bajo su meta teraputica se eleva, es decir se hace menos estricta. El principal cuestionamiento a la adopcin de esta conducta es que al incrementar el umbral teraputico a valores menos estrictos, el individuo podra quedar desprotegido a largo plazo, especialmente porque el seguimiento de pocos aos en el que se fundamentan los nuevos mtodos -por ejemplo 7 aos para Reynolds-, no es comparable con el seguimiento de varios decenios de mtodos como Framingham. En base a lo anterior, en la clnica no se recomienda adoptar la conducta de reclasificar hacia abajo. En la reclasificacin hacia arriba no existe dicho riesgo, ya que en esta conducta el incremento en la exigencia teraputica es congruente con la tendencia actual de establecer niveles meta ms estrictos o fisiolgicos para todos los factores de riesgo cardiovascular modificables.
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Hombre Framingham
Reclasificar hacia arriba-abajo.

En esta imagen se ilustra como el mtodo ReynoldsRidker permite reclasificar hacia arriba -flechas rojas- pero tambin hacia abajo -fechas azules-. La reclasificacin hacia arriba del 11.4% de hombres en riesgo <5% hacia un riesgo entre 5% y 10% es irrelevante ya que no se modifica el umbral teraputico y la reclasificacin hacia abajo tiene serios cuestionamientos para su aplicacin en la clnica -ver texto-.
Riesgo <5%
Riesgo 5-<10%
Riesgo 10- 20%
Riesgo >20%
PCR + historia familiar de IAM antes de los 60 aos 11.4% 11.4% 09.2% 11.9% 08.0% 15.1%
Mtodo de Laval-Desprs.
El grupo del Instituto de Corazn de Quebec, encabezado por el Dr. Jean Pierre Desprs, ha propuesto la incorporacin de la adiposidad central o visceral, en su expresin de cintura abdominal >102 cm en hombres y >88 cm en mujeres ->90 cm y >84 cm en latinos-, para una mejor valoracin del riesgo cardiovascular. Para este grupo de trabajo, la coexistencia de adiposidad central ms triglicridos >150 mg/dl o cintura hipertrigliceridmica, es un binomio clnico, sencillo, econmico y con un alto valor predictor para inferir la existencia de un riesgo cardiovascular incrementado por factores metablicos no considerados dentro de los clsicos. En su propuesta el grupo de Quebec conserva el resto de los factores de riesgo cardiovascular clsicos: Colesterol total y/o colesterol-LDL, reduccin de colesterol-HDL, hipertensin arterial, DM, edad, sexo masculino y tabaquismo, dejando incluso cabida a otros factores de riesgo cardiovascular en validacin. Esta propuesta brinda al clnico una buena
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herramienta para la prediccin de eventos cardiovasculares. Efectivamente la coexistencia de adiposidad central ms triglicridos >150 mg, es un signo dual, sensible y especfico para intuir que la adiposidad visceral ha condicionado metainflamacin, resistencia a la insulina, disfuncin endotelial y metablica, y por tanto un riesgo cardiovascular mayor al calculado tradicionalmente (disponible en www.cardiometabolic-risk.org). En este contexto, la cintura-hipertrigliceridmica, cuando se acompaa de otros factores de riesgo cardiovascular clsicos, indicar una probabilidad de un evento cardiovascular mayor a la calculada slo por estos ltimos -subir un nivel-. La propuesta de Desprs, quiz fue la primera propuesta formal para integrar en uno, dos conceptos hasta hace poco tiempo separados e incluso antagnicos, es decir el mtodo de Framingham y la clasificacin de SxM. Actualmente est fuera de toda controversia el que ambos conceptos se vinculan sinrgicamente. Identificacin de alto riesgo cardiovascular a corto plazo. Incorporado a la bsqueda de un enfoque personalizado en la evaluacin, estratificacin y tratamiento del riesgo cardiovascular, el Instituto de Corazn, Pulmn y Sangre de Estados Unidos ha planteado la necesidad de integrar un algoritmo que permita identificar a los individuos con alto riesgo de sufrir un sndrome isqumico coronario agudo y/o muerte sbita en un periodo de 1 ao. Este enfoque de corto plazo se considera complementario, no competitivo con los sistemas de prediccin a largo plazo. El principal objetivo de esta propuesta es identificar a individuos clnicamente sanos con un alto riesgo cardiovascular a corto plazo. Este algoritmo tambin pretende identificar a los individuos con enfermedad cardiovascular clnica estable con alto riesgo cardiovascular a corto plazo. En ambos la deteccin de un perfil de alto riesgo a corto plazo justificara un tratamiento intensivo, el cual nunca podra implementarse en una situacin de desconocimiento del riesgo. Se reconoce que en la arena de los sndromes isqumicos coronarios agudos, existen varios algoritmos -TIMI, GRACE etc.-, diseados para identificar individuos de riesgo bajo, intermedio y alto en los 30 das siguientes al evento cardiovascular. Esta estratificacin del riesgo cardiovascular a corto plazo en el individuo con SICA ha permitido disear estrategias teraputicas ad hoc para cada subgrupo, por ejemplo intervencin coronaria precoz sustentada con terapia farmacolgica intensiva antitrombtica, estabilizadora de placa y cardioprotectora en los subgrupos de riesgo alto. En forma similar se propone la clasificacin de acuerdo al nivel de riesgo en individuos clnicamente sanos y/o estables. Las herramientas para disear este algoritmo estn en evaluacin y pueden dividirse como se presenta en el siguiente esquema.
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Identificacin de alto riesgo a corto plazo

1.- Factores de riesgo cardiovascular clsicos.
Asintomtico y alto riesgo a 1 ao.

En esta tabla se enuncia el panel de marcadores que el NHLBI est explorando para definir un algoritmo que permita identificar con elevada certeza a individuos sin historia de o con enfermedad aterosclerosa estable y con alto riesgo en el corto plazo que significa el siguiente ao a la evaluacin. Estas iniciativas que incluyen a los ya conocidos y a nuevos marcadores genmicos, protemicos y ambientalespsicosociales ser la nueva era en la evaluacin del riesgo.
2.- Biomarcadores de activacin endotelial -inflamacin-. 3.- Biomarcadores de disfuncin endotelial. 4.- Biomarcadores de vulnerabilidad. 5.- Bioimgenes. 6.- Genotipo y proteotipo. 7.- Indicadores ambientales y psicosociales
Factores de riesgo cardiovascular clsicos. Las variables empleadas en los algoritmos de prediccin de largo plazo, son factores que predisponen -herencia, edad y genero- o provocan -hipercolesterolemia, hipertensin arterial, hiperglucemia, tabaquismo etc.- activacin, disfuncin y lesin endotelio-vascular en forma crnica, por ende tienen poca aplicacin en este enfoque de corto plazo. Ya se refiri que el estudio MONICA-MORGAN, analiz 30 variables y encontr que el triple marcador PCR-BNP-TnI es una triada de dos biomarcadores y una firma serolgica capaz de incrementar el poder de prediccin de eventos cardiovasculares. Biomarcadores de activacin endotelial -inflamacin-. En el entendimiento de que la activacin endotelial durante el proceso inflamatorio sea o no causado por factores de riesgo cardiovascular, activa la produccin endotelial de molculas con efecto autcrino, parcrino y endcrino, resulta lgico que la cuantificacin de cualquiera de ellas tendr una correlacin directa con el grado de activacin endotelial. De todas las molculas que caracterizan el estado de activacin-disfuncin endotelial, las molculas de adhesin celular incluyendo selectinas -P-selectina, L-selectina-, inmunoglobulinas -ICAM1-2, VCAM1, PECAM1-, integrinas -VLA1-2-3-4-5-6, LFA1, Mac1, P150/95, GP IIb/IIIa, VNR- y las citoquinas MCP1 y MCSF han sido las ms estudiadas. Sin embargo la compleja metodologa para su medicin, la falta de estandarizacin de los mtodos de cuantificacin y especialmente la incipiente correlacin clnica como variables pronsticas de enfermedad cardiovascular a corto plazo, hacen de ellas un mtodo de utilidad clnica por ahora limitado.
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Biomarcadores de disfuncin endotelial. En el apartado de fisiologa se agruparon los indicadores de disfuncin endotelial de acuerdo a la funcin comprometida. Este mismo enfoque ha sido propuesto para buscar nuevos factores de prediccin de eventos cardiovasculares a corto plazo. As la microalbuminuria; la alteracin en la reserva vasodilatadora coronaria y/o perifrica; el desbalance entre los mediadores de agregacin plaquetaria, coagulacin y fibrinolisis productores de un estado protrombognico; la reduccin de clulas endoteliales progenitoras y/o el incremento de microparticulas endoteliales de diversa ndole molecular y los indicadores de neovascularizacin arterial son entre otros, factores en amplia investigacin como predictores de eventos cardiovasculares a corto plazo. Biomarcadores de vulnerabilidad. El concepto de vulnerabilidad se ha ampliado de ser un concepto centrado a una placa aterosclerosa hacia un concepto de vulnerabilidad sistmica que incluye la carga global, tipo y localizacin de placas aterosclerosas; su proclividad para la ruptura-trombosis y la capacidad de autotrombolisis, as como las firmas serolgicas de los eventos microtrombognicos causantes de dao orgnico subclnico. As mismo el estudio de la vulnerabilidad o susceptibilidad miocrdica ha tomado un auge importante. Los indicadores de susceptibilidad elctrica, metablica, mecnica, inmunolgica y microcirculatoria, son entre otros campos de amplia investigacin. Bioimgenes. La evaluacin de las arterias coronarias por mtodos no invasivos como la angiotomografa computada y la deteccin de su consecuencia hemodinmica, la isquemia miocrdica por ergometra convencional, gamagrafa, ecocardiografa, tomografa por emisin de positrones etc., se han empleado para valorar la existencia y repercusin de la aterosclerosis. Sin embargo ninguno de ambos enfoques tiene un valor pronstico a corto plazo ya que 70% de los sndromes isqumicos coronarios agudos se generan de placas aterosclerosas no obstructivas. El estudio por imagen de la arquitectura y composicin de las placas aterosclerosas, incluyendo el contenido de clulas inflamatorias promete mejorar el poder predictor a corto plazo de los mtodos de imagen, siendo los mtodos de mayor investigacin la resonancia magntica y la microscopa de doble fotn. Genmica y protemica. El estudio de los genes -genoma- y los genotipos, al igual que el de los proteotipos, en la prediccin del riesgo cardiovascular parece an remoto, sin embargo es el campo en mayor investigacin en esta arena. Hasta hoy slo algunas variantes
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Genotipo, Proteotipo y Fenotipo.

En esta grfica se esquematiza como la expresin de un gen a travs del transcriptoma -RNA de transcripcin- determina la sntesis de una protena. El conjunto de genes perfila el genoma y este al genotipo, al igual que el conjunto de protenas al proteoma y este al proteotipo. Ambos genotipo y proteotipo definen el fenotipo molecular en condiciones de salud y enfermedad.
Gen
Genoma
Genotipo Fenotipo Molecular
Transcriptoma
Protena
Proteoma Proteotipo
genmicas mendelianas de alta penetrancia se han asociado con dislipidemias aterognicas y sndromes electrofisiolgicos de QT largo, QT corto y sndrome de Brugada. Otra variante gentica asociada a un riesgo cardiovascular alto es el cromosoma-locus 9p21. La presencia de alguna de estas variantes genticas condiciona un incremento del riesgo cardiovascular, el cual es interdependiente de factores individuales y ambientales, por ello la expresin del gen en relacin al medio ambiente -epigenmica- es una forma integrada de enfocar la genmica. La protemica complementa a la genmica, ya que un gen determina un molde de transcripcin -transcriptoma- el cual a su vez dar origen a una protena que en su conjunto -proteoma- modelan un perfil protemico y un fenotipo molecular. El estudio del componente proteico de una clula, tejido o fluido tiene entre otros, el potencial de identificar biomarcadores especficos por mtodos directos o indirectos, ejemplos de ello son la caracterizacin de la protena ST2 como un marcador de estrs biomecnico complementario del BNP como predictor de muerte cardiovascular e insuficiencia cardiaca en pacientes con infarto cardiaco y elevacin ST; de la protena precursora de trombos como un marcador de mal pronstico en individuos con sndromes isqumicos agudos y de la lipoprotein fosfolipasa A2 como marcador de mal pronstico en individuos con sndromes isqumicos estables. Indicadores ambientales y psicosociales. Factores ambientales como estmulos externos -contaminacin ambiental-; comportamientos individuales -consumo de cocana-, o bien reacciones emocionales -ira o ansiedad extremas-, son disparadores de eventos cardiovasculares en el corto plazo. Tambin lo son los trastornos del nimo, la deprivacin social y la depauperacin econmica, entre otros.
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Integrando un algoritmo clnico para adultos.

Si bien existe una tendencia a considerar complejo el clculo del riesgo cardiovascular con los mtodos aqu analizados, esa tendencia debe disuadirse. En este sentido aplica a la perfeccin la conocida como Ley de Stamm, la cual menciona que la aptitud humana para la ineptitud, hace que cualquier logro humano sea considerado un milagro. Tal parece que por la Ley de Stamm, el clculo del riesgo cardiovascular en el consultorio es un milagro. El clculo del riesgo cardiovascular es la tctica clnica de mayor impacto en un consultorio mdico, ella nos permite establecer las estrategias para cumplir con nuestra meta ms importante como Mdicos, la cual consiste en mostrarle a todo individuo una va para que su vida sea larga y de calidad. El clculo del riesgo cardiovascular, es ms importante y con menos complejidad que por ejemplo la toma e interpretacin de un electrocardiograma. La edad es el principal factor de riesgo cardiovascular, un hombre mayor de 45 aos o una mujer mayor de 55 aos, an con presin arterial y colesterol-LDL en nivel ptimo y en ausencia de tabaquismo o DM tendr un riesgo cardiovascular calculado superior a 0.5% anual. Por lo anterior se plantea vlido calcular el riesgo cardiovascular en todo individuo al menos con esa edad. Para algunos expertos como Donald Lloyd-Jones, el riesgo cardiovascular verdaderamente bajo se considera a aquel 5% a 10 aos por lo cual el riesgo intermedio, previamente considerado como aquel de 10% a 20%, ahora incluye al riesgo intermedio-bajo como aquel >5% y <10% y conserva el intermedio con 10% a 20% de riesgo a 10 aos. En este grupo de riesgo cardiovascular ->5% a 20%- y no en otro, tiene valor la reclasificacin basada en biomarcadores como la PCR y/o bioimgenes como el ndice de calcio coronario. En este rubro la angiotomografa an es un mtodo en investigacin hacia su validacin y no se considera indicado como mtodo de tamiz, amn de que slo el multidetector de 64 cortes se propone como valido para este fin. El riesgo alto ser aquel >2.0% anual y en l no se requiere realizar algn otro biomarcador y/o bioimagen, se requiere una intervencin agresiva en los factores de riesgo cardiovascular presentes y prevencin de aquellos potenciales.
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Hombre-Mujer Framingham
Selecciona uno pero aplcalo.

En esta grfica se esquematiza el mtodo propuesto por el ATP-III basado en Framigham para la estratificacin del riesgo. Sin duda es el ms sencillo. En l, slo el subgrupo de riesgo entre 10% y 20% es candidato -evidencia IIb- para la realizacin de biomarcadores como la PCR o bioimgenes como el ICC en vas a una reclasificacin hacia arriba.
Riesgo <10%
Riesgo 10- 20%
Riesgo >20%
PCR >2 ICC >400

Reclasificado
Riesgo <5%
Riesgo 5-<10%
Riesgo 10- 20%
Riesgo >20%
Selecciona uno pero aplcalo.

En esta grfica se esquematiza el mtodo propuesto por Donald-Lloyd-Jones y adoptado por Reynolds-Ridker. La subdivisin del subgrupo de riesgo bajo e uno -<5%verdaderamente bajo y otro -5-10- como riesgo bajo-alto o intermedio-bajo, realmente complica la toma de decisiones. Sin embargo es importante su conocimiento para entender mejor las propuestas de mtodos como Reynolds-Ridker.
PCR >2 ICC >400

Reclasificado
Reclasificado
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Estableciendo metas teraputicas en lpidos.

El clculo del riesgo cardiovascular es slo una tctica que lleva implcita la implementacin de una estrategia hacia una meta, la meta es incrementar los aos y la calidad de vida de cualquier individuo, y la estrategia es el logro de metas teraputicas. Considerando a la herencia, el gnero y la edad como variables no modificables, el ideal en este sentido sera que todo individuo tuviera el nivel ptimo de las variables modificables de riesgo cardiovascular ms importantes: Colesterol total <180 mg/dl, tensin arterial sistlica y diastlica <120 mmHg y <80 mmHg respectivamente y HbA1c <6.5% en orden de impacto aterognico y beneficio teraputico. Dado que este perfil ideal es escaso en la poblacin adulta, se ha establecido un nivel mnimo deseable para cada variable en funcin del riesgo cardiovascular estimado para un individuo. La aplicacin individual de este concepto poblacional de meta teraputica tiene cierta artificialidad, especialmente vinculada a su asociacin con el anlisis de costo/eficiencia. En otras palabras, las metas se establecen en funcin del cociente entre el costo del tratamiento/el costo e incidencia del evento cardiovascular potencialmente evitado. Una estrategia teraputica o el logro de una meta ser costo/eficiente en la medida que el costo del tratamiento sea menor. Considerando lo anterior es oportuno mencionar que las metas para lpidos se establecieron cuando las estatinas no eran genricas y por lo tanto tenan un costo alto. As la meta para el colesterol-LDL en un anlisis de costo/eficiencia se estableci en <160 mg/dl para la poblacin de riesgo cardiovascular bajo. Esta decisin estuvo vinculada a la nfima incidencia de eventos cardiovasculares en esta poblacin y al alto costo que tendra tratar a todos los individuos en riesgo bajo con estatinas caras, estableciendo, por ejemplo una meta <130 mg/dl. Sin embargo, que pasara si una estatina eficaz y segura fuera gratis, obviamente el anlisis de costo/eficiencia permitira reducir el nivel de la meta de colesterol-LDL hacia valores fisiolgicos y/o terapeuticamente deseables independientemente del nivel de riesgo cardiovascular. Dicho lo anterior, a continuacin se revisan las guias de metas lipdicas.
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Metas en lpidos.
En esta grfica se presentan las metas an aceptadas para LDL, no-HDL y HDL de acuerdo al nivel de riesgo cardiovascular. El advenimiento de nuevas evidencias y de estatinas de bajo costo y alta eficiencia -vg atorvastatina genrica-, sin duda orientarn a proponer y adoptar metas hacia abajo especialmente para el colesterol LDL, probablemente <70, <100 y <130mg/dl para el riesgo alto, intermedio y bajo respectivamente.
Riesgo <5%
Riesgo 5-<10%
Riesgo 10-<20%
Riesgo >20%
LDL <160mg
no-HDL <190mg HDL >50->40mg
LDL <130mg
no-HDL <160mg HDL >50 ->40mg
LDL <100mg
no-HDL <130mg HDL >50 ->40mg
Hasta hoy los objetivos del tratamiento de los trastornos en los lpidos sanguneos son los siguientes: Meta primaria: Existe consenso de que la reduccin del colesterol-LDL dado el roll etiopatognico de esta molcula, debe ser la estrategia primaria del tratamiento. Los niveles a alcanzar, hasta ahora estn determinados por el perfil de riesgo cardiovascular clsico: <160 mg/dl en riesgo bajo; <130 mg/dl en riesgo intermedio; <100 mg/dl en riesgo alto y <70 mg/dl en riesgo mximo. Sin embargo como ha sido mencionado, existe una tendencia hacia el consenso de considerar un nivel de colesterol-LDL <100 mg%, como el nivel deseable en todos los individuos. Ver siguiente apartado en relacin a las propuestas del Autor. Metas secundarias: Triglicridos o colesterol-no-HDL. Para la escuela europea, los triglicridos <150 mg/dl son la segunda meta teraputica. Para la norteamericana lo es el colesterol no-HDL -colesterol total colesterol-HDL = colesterol-no-HDL-, siendo la recomendacin medirlo cuando el valor de triglicridos es >200 mg/dl y la meta aquella definida para el colesterol-LDL + 30. Para fines clnicos y sin entrar en controversia, ambos parmetros, triglicridos o colesterol-no-HDL representan la misma condicin proaterognica.
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Las LDL como ya ha sido revisado en la parte 2 contienen slo colesterol, sin embargo puesto que las otras fracciones del colesterol no-HDL, es decir las VLDL y las IDL transportan colesterol y triglicridos, es lgico suponer que un nivel arriba de 200 mg/dl de triglicridos transportados esencialmente en las VLDL e IDL, implica tambin un exceso de colesterol transportado en las mismas lipoprotenas no-HDL. Por esta razn, una cifra alta de triglicridos es un espejo de un exceso de VLDL e IDL y por ende de colesterol susceptible de participar en el proceso aterognico. El incremento teraputico del nivel de HDL es la estrategia ms controversial. Si bien en bases epidemiolgicas un nivel alto de colesterol-HDL lleva implcita una menor incidencia de enfermedad cardiovascular, la evidencia sobre el beneficio de incrementar farmacolgicamente el colesterol-HDL an es inconsistente. Esta aseveracin tiene su ejemplo ms reciente y paradjico en los resultados de los estudios de fase III con un inhibidor de la CEPT capaz de incrementar la cifra basal de colesterol-HDL ms de 50%. Este programa fue interrumpido por un incremento en la morbimortalidad cardiovascular. Lo anterior en conjunto con la pobre disponibilidad de frmacos bien tolerados, impone una limitacin teraputica para este rubro. Para el colesterol-HDL el valor deseable es >40 mg/dl en hombres y >50 mg/dl en mujeres, siendo el ptimo epidemiolgico en ambos sexos un valor >60 mg/dl. Dichas cifras fueron derivadas de estudios epidemiolgicos que mostraron que el primer valor se asociaba a neutralidad y el segundo a reduccin significativa en la incidencia de eventos cardiovasculares. Finalmente vale la pena referir en este prrafo que quiz la calidad funcional de las HDL sea ms importante que su cantidad.
98
Propuesta del Autor hacia el ATP-IV.

Considerando lo revisado en este Atlas, especialmente las apreciaciones introductorias, el contenido de este apartado y los recientes reportes de los estudios ARIC, CARDYA y MESA, los cuales han mostrado que en individuos menores de 50 aos de edad, la prevalencia de aterosclerosis subclnica es significativamente mayor en individuos con bajo riesgo a corto plazo, pero con alto riesgo a largo plazo, comparado con el de los individuos con bajo riesgo a corto y largo plazo, se hace inevitable plantear la necesidad de incorporar al clculo del riesgo a 10 aos, el clculo del riesgo cardiovascular a largo plazo. Estas propuestas, si bien requerirn validacin prospectiva, son coherentes con los conceptos analizados a lo largo de este Atlas y llevan de la mano nuevas propuestas teraputicopreventivas. As en la pgina siguiente se hacen 2 planteamientos del Autor, el primero sobre la estratificacin del riesgo cardiovascular incorporando la prediccin del riesgo a largo plazo y el empleo de biomarcadores y bioimgenes. El segundo, consecuencia obligada del previo, el planteamiento de nuevos umbrales teraputicos ideales en funcin del riesgo cardiovascular integrado. Cualquier estratificacin del riesgo es intrascendente si no se acompaa de una accin teraputicopreventiva. El primer algoritmo parte de la estratificacin basada en el Framingham 2008. Los individuos con un riesgo a 10 aos menor de 10% -generalmente menores de 50 aos de edad y con 0 o 1 factor de riesgo- son candidatos al clculo de riesgo a largo plazo propuesto por Pencina -ver atrs-. Si el riesgo a 30 aos tambin resulta ptimo o promedio, se propone la adopcin de la meta de colesterol LDL <130mg/dl. Si el riesgo a largo plazo resulta alto ->promedio-, el individuo se reclasificara como un individuo de riesgo intermedio, candidato a la realizacin de biomarcadores y/o bioimgenes. Un resultado negativo de ambos nos permite proponer una meta de colesterol LDL <100mg/dl, un resultado positivo de ellos nos planteara su reclasificacin hacia un grupo de riesgo alto con una meta de colesterol LDL <70mg/dl. En los grupos de riesgo intermedio y alto a 10 aos no es necesario el clculo del riesgo a largo plazo y las metas teraputicas seran tambin las planteadas en la siguiente pgina.
99
Propuesta del Autor hacia ATP-IV.

Riesgo <10% Riesgo a 30 aos ptimo o Normal Alto Riesgo 10%-20%
2< PCR >2 400< ICC >400
Riesgo >20%
Reclasificado
En esta grfica se presenta la propuesta de estratificacin con la integracin del clculo de riesgo a 30 aos en el subgrupo de riesgo bajo a 10 aos. Aquel individuo con riesgo bajo a 10 aos pero con alto riesgo 30 aos, se reclasificara como de riesgo intermedio y por ende aplicara la realizacin de biomarcadores y/o bioimgenes hacia su clasificacin definitiva.
Riesgo <10% Riesgo a 30 aos ptimo o Normal Alto
Riesgo 10%-20%
2< PCR >2 400< ICC >400
Riesgo >20%
Propuesta del Autor hacia ATP-IV.

En esta grfica se presenta la propuesta de metas teraputicas de colesterol LDL derivada de la estratificacin integral: <130mg/dl para el riesgo bajo a mediano y largo plazo; <100mg/dl para el riesgo intermedio reclasificado u original con biomarcadores y/o bioimgenes negativos y <70mg/dl para el riesgo alto reclasificado u original. Esta propuesta ameritara su validacin prospectiva sin embargo es coherente con la propuesta universal de erradicar a la ECV aterosclerosa.
Reclasificado
LDL <130mg
LDL <100mg
LDL <70mg
Bibliografa seleccionada para la Parte 4 Referencias 96 a 134
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Parte 5
Tratamiento del riesgo cardiovascular.
Estatinas, la piedra angular. Subndice:
Generalidades. Mecanismo de accin. Efectos sobre colesterol, biomarcadores y bioimgenes.
. Reduccin de colesterol. . Reduccin de biomarcadores. . Ateroregresin.
Efectos sobre eventos clnicos:

. Prevencin primaria -CCT 2005, ASCOT-LLA, CARDS, JUPITER-. . Prevencin secundaria en ECV estable -CCT 2005, TNT-. . Prevencin secundaria en SICAs -MIRACL, PROVE-IT-. . Prevencin secundaria en ICP. Programas ARMYDA -5-, NAPLES -2-, Koreano -2-. . Prevencin secundaria post-enfermedad vascular cerebral.
Resumiendo sobre estatinas y viendo hacia el futuro.
101
Generalidades.
Los inhibidores de la Hidroxi-Metil-Glutaril-Coenzima-A-Reductasa -I-HMGCoARo estatinas se han convertido en la piedra angular del tratamiento farmacolgico orientado a reducir el riesgo cardiovascular. Basta mencionar por ejemplo que en subgrupos de individuos con riesgo cardiovascular intermedio y sin enfermedad cardiovascular, las estatinas han disminuido hasta 79% el riesgo relativo de un primer evento cardiovascular. Siendo las estatinas el grupo farmacolgico que reduce con mayor potencia la concentracin en suero de colesterol LDL, amn de otras acciones no lipdicas o pleiotrpicas, su eficacia teraputica no sorprende si recordamos que a travs de este Atlas hemos revisado como el colesterol LDL al modificarse por oxidacin se transforma en un eptope que provoca en conjunto con otros factores de lesin endotelio-vascular una secuencia fisio y anatomopatolgica de aterosis, activacin, disfuncin y lesin endotelial, aterosclerosis y aterotrombosis. As, los I-HMGCoA-R se han convertido en el arma farmacolgica ms importante para la reduccin del riesgo cardiovascular asociado a aterosclerosis. En este captulo se revisan las caractersticas farmacolgicas ms importantes de las estatinas, iniciando con los mecanismos de accin que explican la reduccin de la concentracin de colesterol LDL en suero, as como los efectos no lipdicos o pleiotrpicos. Posteriormente en secuencia se revisa la informacin sobre la eficacia de las diferentes estatinas para la reduccin de colesterol LDL; las modificaciones en los biomarcadores de activacin y lesin endotelial, as como los cambios en las bioimgenes de aterosclerosis caractersticas del proceso denominado ateroregresin; por ltimo se revisar el impacto de las estatinas en los denominados puntos duros es decir en la incidencia de eventos cardiovasculares en individuos sin enfermedad cardiovascular -prevencin primaria-, en individuos con enfermedad cardiovascular estable e inestable -prevencin secundaria- y finalmente en nuevas aplicaciones clnicas con nfasis en su papel reductor de las complicaciones peri-intervencin coronaria percutnea en individuos con sndromes coronarios estables e inestables sin y con elevacin del segmento ST.
102
Tratamiento del riesgo cardiovascular. Estatinas
Mecanismo de accin.
La primera estatina extrada del Penicillum citrinum fue descubierta por el Dr. Akira Endo en los 70s. Este investigador basado en el conocimiento de la sntesis de colesterol a partir de Acyl y Acetyl-CoA, demostr que la compactina al competir con la Hidroxi-Metil-GlutarilCoA era un inhibidor de la enzima que regula la sntesis de colesterol. Especficamente las estatinas compiten con la HMGCoA por el sitio cataltico de su reductasa o HMGCoA-Reductasa -HMGCoA-R-. Esta competencia inhibe el paso metablico de HMGCoA hacia mevalonato, molcula precursora de la sntesis de colesterol y otras molculas entre las cuales estn los isoprenoides, farnesil y geranilpirofosfato.
HMGCoA
HMGCoA
Estatinas. Mecanismo de accin.

En estas imgenes se ilustra a la izquierda la sntesis de colesterol e isoprenoides; a la derecha la inhibicin competitiva de la estatina sobre la HMGCoA-R y el bloqueo en la sntesis de mevalonato, colesterol e isoprenoides.
Sitio cataltico
HMGCoA-R
Estatina
HMGCoA-R
Mevalonato
Colesterol Isoprenoides
Hepatocito
Mevalonato
Colesterol Isoprenoides
Hepatocito
El descubrimiento de Endo se complement y tom sentido clnico con los estudios de Goldstein y Brown. Ambos descubrieron al receptor para el colesterol LDL -LDL-R- y describieron tres conceptos que revolucionaron la Medicina y les hicieron merecedores del premio Nobel en 1985. Estos conceptos se tratan a continuacin.
103
Endocitosis mediada por receptor. El colesterol LDL se interioriza a las clulas gracias a la existencia de LDL-R. Estos receptores estn insertados en estructuras convexas de la membrana celular formadas por la protena clatrina, denominados hoyos de clatrina. Una vez que el colesterol LDL es captado por el LDL-R, dicha estructura forma un endosoma que migra hacia el interior celular. Dentro del endosoma, el colesterol es hidrolizado y transportado hacia las membranas celulares por el mecanismo Handoff recientemente descrito. Autoregulacin del receptor. La concentracin baja de colesterol en la membrana celular, es la seal para la desunin entre el factor de transcripcin SREBP -Sterol Regulating Element Binding Protein- y su protena ancla o SCAP -SREBP Cleavage Activating Protein-. La liberacin y migracin hacia el ncleo del SREBP inicia la sntesis del receptor para colesterol LDL y la de otras enzimas que participan en la sntesis y metabolismo de colesterol, especialmente la HMGCoA-R y la ACAT1. De esta forma una concentracin baja de colesterol de membrana en el hepatocito es la seal que regula al alza la sntesis del LDL-R y visceversa. Como se ver ms adelante esta es la clave fisiolgica que le da a las estatinas su principal mecanismo de accin. Reciclaje del receptor. El contenido del endosoma es hidrolisado en el interior celular.. El colesterol es integrado al metabolismo celular para la sntesis de membranas y hormonas esteroideas. Las apoprotenas son recicladas y el LDL-R es reciclado y/o proteolizado por la PCSK9. De esta forma al inhibir a la HMGCoA-R, los mecanismos que le permiten a las estatinas reducir la concentracin en suero de colesterol son los siguientes: Reduccin de la sntesis heptica de colesterol y por ende reduccin en la sntesis de la lipoprotena VLDL, precursora de LDL. Reduccin en la concentracin de colesterol en la membrana del hepatocito e incremento en la transcripcin, sntesis y expresin del LDL-R. Incremento en captacin heptica y eliminacin hepatobiliar de colesterol esterificado. La potencia reductora de colesterol por las estatinas est en relacin directa con el nmero de enlaces que ellas establezcan con el sitio cataltico de la HMGCoA-R. La atorvastatina establece 8 enlaces, en tanto la rosuvastatina 9, por lo cual los coeficientes de inhibicin de 50% de la accin enzimtica de la HMGCoA-R son de 5.4 y 8.2 nano-moles respectivamente. Dado lo anterior, la comparacin de la eficacia de una estatina contra otra para reducir la concentracin de colesterol en suero, debe basarse en sus dosis bioequivalentes. En trminos generales 5mg de rosuvastatina tienen la misma eficacia que 10mg de atorvastatina y esta relacin se conserva independientemente de la dosis.
104
LDL-R
En estas imgenes se ilustra a la derecha una microfotografa en la cual se aprecia la invaginacin membranal u hoyo de clatrina de un hepatocito captando colesterol LDL marcado con ferritina; a la izquierda se ilustra grficamente la sobrexpresin de los LDL-R por accin de la estatina.
HMGCoAR
LDL-R
Hepatocito Hoyo de clatrina con LDL-R

En estas imgenes se ilustra a la derecha una microfotografa en la cual se aprecia un endosoma interiorizado en un hepatocito conteniendo molculas de colesterol LDL marcado con ferritina; a la izquierda se ilustra grficamente la presencia de endosomas.
HMGCoAR
Endosomas
Hepatocito Endosoma
105
Efectos sobre colesterol, biomarcadores y bioimgenes.

Reduccin de colesterol. La reduccin media de colesterol en suero, est en funcin de la estatina y su dosis. Dosis de 10mg de atorvastatina o 5mg de rosuvastatina logran una reduccin media de 35% en la cifra basal de colesterol LDL, en tanto que las dosis teraputicas mximas 80mg y 40mg respectivamente, producen una reduccin media entre 50% y 55%. Por ejemplo en un individuo con colesterol LDL basal de 150mg/dl, dosis de 10mg y 80mg de atorvastatina, logran reducciones de 35% y 50%, anticipando una cifra de colesterol LDL post-tratamiento de 97.5mg/dl y 75mg/dl respectivamente. A partir de la dosis de inicio -10 mg de atorvastatina o 5 mg de rosuvastatina- cada incremento duplicando la dosis de cualquier estatina, agrega un 7% de reduccin media en la cifra de colesterol LDL. Este efecto es independiente de la hidro -difusin facilitada por polipptidos transportadores de aniones orgnicos o OATP- o lipofilicidad -difusin directa- de la estatina y nos permite plantear desde un inicio cual ser la dosis ptima de una estatina en funcin del nivel basal de colesterol LDL, la meta de acuerdo al nivel de riesgo y la brecha teraputica. Como ejemplo, un individuo con DM2 y colesterol LDL de 150mg/dl con una meta de <100mg de colesterol LDL y una brecha de 50mg/dl, requerir una dosis de alguna estatina que reduzca entre 30% y 50% el nivel de colesterol LDL, 40mg de atorvastatina o 20mg de rosuvastatina seran un buena seleccin.
Dosis equipotentes 05 = 10mg 10 = 20mg 20 = 40mg 40 = 80mg Rosuvastatina -38.8% -44.1% -49.5% -54.7% Atorvastatina -35.5% -41.4% -46.2% -50.2%
Estatinas. Eficacia.
En esta tabla extrada del estudio VOYAGER se denota la equivalencia de dosis entre rosuvastatina y atorvastatina.
106
Reduccin de biomarcadores. Las estatinas no slo reducen la concentracin de colesterol en suero. Como se refiri con anterioridad, la inhibicin de la sntesis de mevalonato por las estatinas tambin bloquea la sntesis de isoprenoides -farnesil y geranilpirofosfato-. Acorde con lo revisado en la parte 2 de este Atlas, en el fenmeno de activacin endotelial, los isoprenoides tienen una participacin muy importante. La unin de colesterol LDL oxidado a su receptor LOX-R activa en la clula endotelial la expresin de su fenotipo inflamatorio. En dicho proceso, el switch intracelular para la activacin celular es la isoprenilacin de las protenas G pequeas o tipo smg -small G proteins-. Estas protenas son denominadas G por su contenido de Guanosina. En estado inactivo las smg se encuentran flotando en el citoplasma celular unidas a GDP -Guanosin-Di-Phosphate- y su activacin depende de la presencia de un factor de intercambio o transferencia -Guanosin-Exchange-Factor o GEF- e isoprenoides. Con la participacin de ambas molculas el GDP adquiere un grupo fosfato y se transforma en GTP -Guanosin-Tri-Phosphate-. As la GTPasa migra, se ancla a la membrana celular y adquiere su capacidad fosforiladora para la activacin de diversas cascadas enzimticas. Las GTPasas se dividen en varias familias enzimticas incluyendo las denominadas Ras, Rho y Rab, cada una de ellas estimula diversos procesos celulares que participan en el fenmeno inflamatorio. La inhibicin por las estatinas de la sntesis de isoprenoides, por lo tanto la reduccin de la isoprenilacin de las protenas smg y G bloquea en grado variable la accin inflamatoria iniciada por la unin del colesterol LDL oxidado a su receptor LOX-R.
Isoprenoides
Estatinas
Isoprenoides

En estas imgenes se ilustra a la izquierda la conversin de una smg inactiva conteniendo GDP hacia una GTPasa. Este paso depende de la presencia de isoprenoides y GEF con la conversin de GDP a GTP; a la derecha se ilustra como las estatinas al inhibir la sntesis de isoprenoides impiden la activacin de las smg y su conversin en GTPasa.
GDP
GEF
GTP
GDP
GEF
Estado inactivo
Estado activo Accin GTPasa
Estado inactivo
X
GTP
Clula endotelial
Clula endotelial
107
Como fue revisado en la parte 2 de este Atlas, la activacin endotelial por la unin de otros ligandos inflamatorios a sus receptores como por ejemplo angiotensina II a AT1-R o AGEs a RAGEs se genera a partir del mismo mecanismo intracelular y por lo tanto depende tambin de la isoprenilacin de protenas smgs y G. Este conocimiento explica por qu el efecto antinflamatorio de las estatinas no corre paralelo a la reduccin de colesterol LDL oxidado, su capacidad antinflamatoria va ms all de este hecho dado su potencial de inhibir uno de los procesos fundamentales de la activacin endotelial inflamatoria. In-vitro, in-vivo en el animal de experimentacin e in-vivo en el individuo con aterosclerosis, se han publicado mltiples evidencias que demuestran que las estatinas atenan el proceso inflamatorio endotelio-vascular propio de la aterosclerosis, en forma independiente aunque sinrgica con la reduccin de colesterol LDL. En el primer rubro las evidencias ms importantes proceden del grupo del Dr. Jain en Harvard. Ellos han demostrado in-vitro que las estatinas favorecen en la clula endotelial la expresin del factor de transcripcin KLF2 y la activacin de la cascada enzimtica PI3Kinasa-Akt2. De esta forma, las estatinas estimulan la sntesis y actividad de la eNOS y con ello incrementan la sntesis endotelial de xido ntrico, el cual entre sus mltiples acciones favorece el secuestro intracitoplasmtico del factor de transcripcin NFkB. La traduccin in-vivo en el animal de experimentacin del efecto antinflamatorio de las estatinas, igualmente ha sido demostrado por varios investigadores. Por ejemplo en el modelo animal de aterosclerosis aortocoronaria precoz en conejos, las estatinas al compararse en forma ciega con placebo, logran disminuir en forma aguda la infiltracin monocitaria en zonas aterosclerosas aortocoronarias.
Estatinas. Efecto antinflamatorio.

En estas imgenes se ilustra a la izquierda la RMN de un animal de experimentacin con aterosclerosis aortocoronaria tratado con placebo y una intensa seal -verde-azul- de infiltracin monocitaria; a la derecha se ilustra como las estatinas en forma aguda inhiben significativamente la infiltracin monocitaria.
Placebo Estatina
108
Este fenmeno es el equivalente a la demostracin en el ser humano in-vivo de la reduccin aguda de la seal de actividad inflamatoria intraplaca en aortas de individuos tratados con estatinas. Empleando como marcador de actividad inflamatoria a la 18-fluoro-deoxiglucosa y como mtodo a la tomografa por emisin de positrones, se ha publicado que la administracin de una carga de estatinas reduce dramticamente la seal del trazador de inflamacin. Este cambio en la actividad inflamatoria intraplaca aterosclerosa sucede en das y no est relacionado con modificaciones significativas en la concentracin de colesterol LDL en suero.
Imagen basal
Estatinas. Efecto antinflamatorio.

En esta imagen se ilustra una PET -Positron Emission Tomography- de un individuo con aterosclerosis aortica y una intensa seal -media luna amarilla- de 18FDG -marcador de inflamacin-, dicha seal inflamatoria se desvanece casi en su totalidad despus del tratamiento durante 72 horas con estatinas.
Imagen post-estatina
Imagen PET de aorta
Ateroregresin. El fenmeno de la ateroregresin es un proceso factible, no slo en el animal de experimentacin, tambin en el ser humano con aterosclerosis coronaria. Este hecho depende del grado de reduccin de colesterol LDL, pero tambin del grado de reduccin de PCR, como el mejor marcador de inflamacin subclnica. Como evidencias representativas del concepto previo basta revisar las grficas con los resultados de los estudios REVERSAL, ASTEROID y ERASE. En estos tres estudios clnicos se demostr que la ateroregresin coronaria estudiada por ultrasonido intra-arterial, est directa y sinrgicamente relacionada con la reduccin de PCR y de colesterol LDL -a mayor reduccin de ambos parmetros, mayor ateroregresin-. Los ndices ms altos de ateroregresin y la rapidez de la misma, se mueven en funcin del tiempo de inicio, dosis, lapso de administracin y estatina empleada. Hasta ahora atorvastatina 80mg y rosuvastatina 40mg son las dos estatinas con evidencia para sostener el concepto y la indicacin de ateroregresin.
109
?1.4% 1.4%
PCR 50%
?7.4% 7.4% ?4.0% 4.0%

50%
Progresin, estabilizacin o regresin
Estatinas. Ateroregresin.
En esta grfica modificada del estudio REVERSAL se observa la importancia de la reduccin dual de LDL y PCR. En los individuos que tuvieron un descenso mayor a 50% del basal en ambos parmetros existi una regresin del rea de ateroma coronario -2.4%comparado con quienes no mostraron reduccin >50% de dichos parmetros -+7.4%-. La diferencia entre -2.4% y +7.4% representa un cambio absoluto de 9.8%, estadsticamente significativo.
2.4%
LDL
Progresin 05% 0% Regresin -05% Regresin -10% Regresin -15%
PCR LDL
Estatinas. Ateroregresin.
En esta grfica modificada del estudio ERASE se corrobora la factibilidad de la ateroregresin coronaria en un lapso de 8 semanas --7%-. La ateroregresin en este estudio tambin se correlacion con la reduccin dual de LDL y PCR. El proceso de la ateroregresin fue mayor en individuos naive a estatinas y directamente proporcional a la precocidad del tratamiento, dosis y eficacia de la estatina.
PCR-LDL basal
Progresin, estabilizacin o regresin
110
Efectos sobre eventos clnicos.

Prevencin primaria. La reduccin de colesterol, PCR e incluso la ateroregresin seran hechos irrelevantes en ausencia de reduccin de eventos cardiovasculares. En prevencin primaria, la historia de las estatinas en el siglo pasado qued asentada con excelencia en el anlisis del Grupo Colaborativo en Colesterol. La historia moderna del efecto preventivo primario de las estatinas est escrita en tres estudios clnicos, el estudio ASCOT-LLA, el estudio CARDS y el estudio JUPITER. El estudio ASCOT-LLA demostr que en poblacin de alto riesgo con hipertensin arterial y al menos otro factor de riesgo cardiovascular, atorvastatina a dosis de 10 mg reduce el riesgo de un primer evento cardiovascular en 36% con una reduccin del colesterol LDL de 35%
Reduccin % de eventos cardiovasculares
Estatinas en Prevencin Primaria

0% 107,000 individuos/15 ensayos: 25%
1.- ALLHAT: Pravastatina 40mg 2.- AFCAPS: Lovastatina 40mg 3.- LIPID: Pravastatina 40mg 4.- HPS: Simvastatina 40mg 5.- CARE: Pravastatina 40mg 6.- CARDS: Atorvastatina 10mg 7.- ASCOT: Atorvastatina 10mg 8.- WOSCOPS: Pravastatina 40mg 9.- 4S: Simvastatina 40mg 10.- JUPITER. Rosuvastatina 20mg
Estatinas. Prevencin primaria.

En esta grfica modificada del meta-anlisis del Grupo Colaborativo en Colesterol, incluyendo los datos del estudio JUPITER, se aprecia como los estudios ASCOT, CARDS y JUPITER han logrado reducciones del riesgo relativo de eventos cardiovasculares entre 35% y 50%, mismas que se asocian a reducciones absolutas de colesterol LDL entre 35 y 50mg/dl.
35% 50%
0mg/dl 80mg/dl 50mg/dl Reduccin absoluta de colesterol LDL
111
Riesgo alto Atorvastatina 10mg ASCOT
Riesgo alto Atorvastatina 10mg CARDS
00% 10% 20% 30% 40% 50% 60% LDL Riesgo 133 a 087 46mg LDL 118 a 078 40mg Riesgo
35%
36%
31%
35%
En esta grfica se presentan los resultados de los estudios pioneros en prevencin primaria. -ASCOT y CARDS-. Se aprecia como la agresividad del tratamiento con estatinas en prevencin primaria ha proporcionado resultados favorables, con una reduccin del riesgo relativo de un primer evento cardiovascular de 1% por cada mg/dl de colesterolLDL reducido, independientemente del nivel basal de esta lipoprotena.
de 133mg/dl a 87mg/dl-. El estudio CARDS public que en poblacin de alto riesgo con DM y al menos otro factor de riesgo cardiovascular, atorvastatina a dosis de 10mg disminuye el riesgo de un primer evento cardiovascular en 35% con una reduccin de colesterol LDL de 31% -de 118 mg/dl a 78 mg/dl- en forma independiente del nivel basal del lpido. El estudio JUPITER evidenci que en poblacin de riesgo intermedio con colesterol LDL <130mg/dl y PCR >2mg/l -45% con sndrome metablico-, rosuvastatina 20 mg reduce el riesgo de un primer evento cardiovascular en 44% con una reduccin de colesterol LDL de 49% -de 108 a 55mg/dl-. Los tres estudios corroboran que la reduccin del riesgo de un primer evento cardiovascular, est en relacin directa a la disminucin del colesterol LDL y es independiente al nivel basal del mismo. Como nemotecnia 1% de reduccin de colesterol LDL determina 1% de reduccin del riesgo cardiovascular. Al igual que lo comentado para la ateroregresin, en prevencin primaria la reduccin dual de colesterol LDL y PCR, tambin se asocia a un mayor beneficio que aquel alcanzado por la
112
reduccin aislada del colesterol LDL. En este sentido, el estudio publicado por Ridker en prevencin primaria report una reduccin del riesgo cardiovascular de 65% y 79%. Esta cifra se observ en la poblacin de riesgo intermedio con colesterol LDL <130 mg/dl y PCR >2mg/lt que logr una reduccin del colesterol LDL <70mg/dl con PCR <2mg/l o <1mg/l respectivamente durante el tratamiento con estatinas.
2.0
Riesgo de Eventos Cardio Vasculares Clnicos
Estatinas en Prevencin Primaria

1.5 1.36/100-ao
Placebo Intermedio-alto

En esta grfica modificada se observa que la incidencia de eventos cardiovasculares en la poblacin placebo fue de 1.36/100 tratados/ao -riesgo intermedio-. Esta incidencia se redujo a 0.77/100 tratados por ao -riesgo intermedio bajo- en la cohorte general tratada con rosuvastatina 20mg y a 0.38/100 tratados por ao -riesgo bajo- en el subgrupo que alcanz cifras de LDL <70mg/dl + PCR <2mg/lt.
1.0
0.77/100-ao
Estatina general Intermedio-bajo
0.5
0.38/100-ao
LDL <70 + PCR <1 Bajo
00
Prevencin secundaria. La historia del xito teraputico de las estatinas, tambin incluye a los individuos con historia de un evento cardiovascular. El uso ptimo de estatinas reduce en forma significativa el riesgo de un evento cardiovascular subsecuente. En este apartado se divide la evidencia en los siguientes rubros. Prevencin secundaria en sndromes coronarios estables. Prevencin secundaria en sndromes coronarios inestables con elevacin y sin elevacin del segmento ST. Prevencin secundaria en intervencin coronaria percutnea electiva, semiurgente y primaria. Prevencin secundaria en enfermedad vascular cerebral.
113
Prevencin secundaria en sndromes coronarios estables. En el conocimiento de los estudios pioneros sobre estatinas y prevencin secundaria resumidos con excelencia por el Grupo Colaborativo en Colesterol en el ao 2005, la historia moderna en este captulo est escrita por el estudio TNT. El estudio TNT compar atorvastatina 80mg con atorvastatina 10mg en individuos con enfermedad coronaria estable clnicamente manifiesta y demostr por primera vez que el tratamiento con atorvastatina 80mg al da reduca a menos de dos dgitos el riesgo de un evento cardiovascular subsecuente. Este logro teraputico fue especialmente significativo en el subgrupo de individuos con colesterol LDL <70mg/dl despus de la intervencin con estatinas. En su reciente reporte de eventos cardiovasculares, el mismo grupo de investigadores TNT comunic que dicho beneficio se mantiene a largo plazo con una reduccin promedio, estadsticamente significativa -19%- en la incidencia de eventos cardiovasculares subsecuentes. As se establece la premisa que en individuos con aterosclerosis y sndromes coronarios estables, la mxima reduccin de eventos cardiovasculares subsecuentes se observa con un nivel de colesterol LDL <70mg/dl. El empleo de atorvastatina 80mg es la estrategia que tiene documentada la mayor eficacia para el logro de dicha meta, ello sin incremento clnicamente relevante en la incidencia de eventos adversos.
% de individuos con eventos cardiovasculares
Estatinas en Prevencin Secundaria

30%
90,056 individuos/14 ensayos:

1.- TNT 2a. Atorvastatina 80mg 2.- TNT 2a. Atorvastatina 10mg 3.- CARE 2a. Pravastatina 40mg 4.- LIPID 2a. Pravastatina 40mg 5.- CARE 1a. Pravastatina 40mg 6.- 4S 2a. Simvastatina 40mg 7.- LIPID 1a. Pravastatina 40mg 8.- 4S 1a. Simvastatina 40mg
Estatinas. Prevencin secundaria.

En esta grfica modificada del meta-anlisis del Grupo Colaborativo en Colesterol, se aprecia la progresin del tratamiento con estatinas en prevencin secundaria. Hasta hoy el mejor resultado se ha obtenido con atorvastatina 80mg, la cual logr reducir a menos de 2 dgitos la probabilidad de un segundo evento cardiovascular -recuadro verde-.
10%
0% 60mg/dl
100mg/dl
Nivel de colesterol LDL alcanzado
200mg/dl
114
Prevencin secundaria en sndromes coronarios agudos. Al igual que el estudio TNT en sndromes coronarios estables, el estudio PROVE-IT, precedido por el estudio piloto MIRACL, es el cono del beneficio teraputico de las estatinas en sndromes coronarios agudos. El estudio PROVE-IT compar la administracin precoz de atorvastatina 80mg al da contra pravastatina 40mg al da despus de un sndrome coronario agudo. La comparacin cara a cara de ambas estatinas demostr una clara y significativa superioridad de atorvastatina 80mg sobre pravastatina 40mg. Ms all del resultado global del estudio, el anlisis de los resultados en funcin a la reduccin de colesterol LDL, PCR y neopterina -molcula soluble de activacin monocitaria-, arrojan los datos ms importantes, mismos que modificaron en el 2007 las guas de tratamiento de esta arena clnica. En PROVE-IT el subgrupo de individuos que alcanz en el da 30 despus del evento clnico ndice un nivel de colesterol LDL <70mg/dl con PCR <2mg/l tuvo una incidencia de infarto miocrdico o muerte cardiovascular post-SICA tan baja como de 2.4 eventos por cada 100 individuos tratados por ao, comparada con 4.6 -prcticamente el doble- en el subgrupo cuya PCR fue 2mg/l con colesterol LDL 70mg/dl. Un subgrupo ideal result aquel cuyo colesterol LDL fue <70mg/dl con PCR <1mg/lt. En este subgrupo, la incidencia a 18 meses post-SICA de infarto miocrdico o muerte
Eventos x 100 tratados por ao
Estatinas. Prevencin post-SICA.

En esta grfica modificada del estudio PROVE-IT se aprecia como el subgrupo de individuos que al da 30 post-SICA alcanz un nivel de LDL <70mg/dl + PCR <2mg/l tuvo una baja incidencia de eventos cardiovasculares subsecuentes -2.4/100 tratados/ao-. El subgrupo que no alcanz ninguna de dichas metas tuvo una incidencia de eventos cardiovasculares prcticamente del doble -4.6/100 tratados/ao-. La meta doble se alcanz con mayor frecuencia en el grupo tratado con atorvastatina 80mg.
3.2
PCR 2mg
4.6 3.1
LDL 70mg
Incidencia de MACE post-SICA
2.4
115
cardiovascular fue de slo 1.9 eventos por cada 100 individuos tratados por ao. El anlisis de la relacin entre el rgimen teraputico y el logro de la meta dual de colesterol LDL <70mg/dl + PCR <2mg/l demostr que dentro del subgrupo que alcanz la doble meta -20% del total-, atorvastatina 80mg lleg a esta doble meta en 8 de cada 10 casos y pravastatina 40mg en 2 de cada 10 casos. Si bien diversos anlisis post-hoc y meta-anlisis sobre el efecto teraputico de las estatinas en individuos con SICAs han comunicado resultados controversiales, los slidos resultados de los estudios controlados MIRACL y esencialmente el estudio PROVE-IT, ahora se consideran como evidencias de nivel IA. En base a dicho nivel de evidencia, en prevencin secundaria despus de un sndrome coronario agudo es una indicacin formal la administracin tan precoz como sea posible de una estatina que logre disminuir simultneamente el colesterol LDL <70mg/dl y la PCR <2mg/l. En su reporte de eventos cardiovasculares subsecuentes, los investigadores de PROVE-IT llegaron al mismo hallazgo ya comentado para TNT, el beneficio de atorvastatina 80mg se mantiene a largo plazo con una reduccin estadsticamente significativa en la incidencia de eventos cardiovasculares subsecuentes, sin incremento clnicamente significativo de eventos adversos. Prevencin secundaria en intervencin coronaria percutnea. En base a ciertos estudios observacionales como el de Chang, surgi el diseo de estudios formales y ahora contamos con evidencias que abren nuevas opciones para el uso teraputico de las estatinas en el individuo sometido a una intervencin coronaria percutnea electiva, semi-urgente -12-48 horas de ventana intervencionista- y primaria. La reduccin del riesgo de infarto miocrdico periprocedimiento reportada con la carga de estatina previa a la intervencin coronaria percutnea es en promedio de 80%, sin lugar a duda un importante beneficio teraputico que est cambiando la conducta teraputica en la antesala de hemodinmica y que probablemente plasme una nueva indicacin -preacondicionamiento miocrdico ante la isquemia advertida- a las estatinas y por lo tanto requiere mayor exposicin en este apartado. El grupo italiano encabezado por Germano Di Sciascio inici con su publicacin en el ao 2004 la saga de estudios clnicos formales que sustentan el concepto teraputico de preacondicionamiento miocrdico por estatinas ante la isquemia advertida. Esta saga de estudios incluye a los siguientes: ARMYDA-Original, ARMYDA-CAM, NAPLES I-II, ARMYDA-ACS, ARMYDA-RECAPTURE, ARMYDA-AMI an en fase de inclusin y los recientemente publicados estudios koreanos en SICAs No-STEMI y STEMI.
116
% Incidencia de elevacin >2 CK-MB
40 30 20 10 05.0 00
p 0.025
ARMYDA Original Atorvastatina Placebo
18.0
Estatinas en ICP electiva.

En esta grfica modificada del estudio ARMYDAOriginal se aprecia la reduccin de 81% del riesgo relativo de infarto peri-procedimiento -criterio 2004-. Este estudio fue el parte-aguas en la investigacin sobre estatinas en esta arena clnica.
Gpo total
Antes de abordar el anlisis de estos estudios, es importante revisar algunos conceptos epidemiolgicos y bsicos que le han dado su racional a dichos ensayos teraputicos. Entre los primeros estn los siguientes: 1.- El infarto miocrdico peri-procedimiento es frecuente. Su incidencia se ha reportado tan alta como 70% y en su etiopatogenia participan varios factores, entre los ms importantes estn la condicin del territorio endotelio-vascular comprometido, la microembolizacin espontanea e inducida por el trinomio catter-baln-Stent con compromiso de la microcirculacin y de gran importancia la capacidad del miocardio para responder ante la isquemia trans y post-reperfusin. 2.- El infarto miocrdico peri-procedimiento, aunque sea slo enzimtico, se asocia a deterioro en el pronstico. Si bien la importancia del infarto miocrdico peri-procedimiento ha sido minimizada por ciertos grupos, la morbimortalidad a mediano y largo plazo tiene una asociacin directamente proporcional con la magnitud de la elevacin enzimtica periintervencin coronaria percutnea. A partir del 2007, el criterio diagnstico de infarto miocrdico asociado a intervencin coronaria percutnea es la elevacin mayor a 3 veces sobre el valor mximo normal de CPK-MB y/o troponinas -antes del 2007 el criterio era la elevacin mayor a 2 veces-.
117
3.- Las estatinas han demostrado en animales de experimentacin un efecto cardioprotector, especficamente miocitoprotector, el cual se sustenta ms all de su accin reductora de colesterol LDL y antinflamatoria. Este efecto se relaciona con la activacin de dos sistemas enzimticos de proteccin celular, la denominada RISK pathway Reperfusion Ischemic Salvage Kinases pathway y la AMPK AMP Activated Kinase. En forma complementaria a los conceptos enunciados arriba, existen ciertos conceptos experimentales bsicos y muy relevantes que nos permiten entender mejor el beneficio teraputico de las estatinas y por ello se tocan a continuacin. Los efectos reductores de colesterol y antinflamatorio de las estatinas ya han sido ampliamente expuestos y no existe controversia al respecto de su existencia y trascendencia clnica. Extendiendo el conocimiento de las acciones no lipdicas de las estatinas, recientemente ha surgido la evidencia de miocitoproteccin inducida por estatinas. Este efecto est relacionado con la activacin de dos vas enzimticas citoprotectoras, la RISK pathway la AMPKinase. RISK pathway. La produccin de xido ntrico por activacin de la cascada enzimtica PI3 kinasa-Akt2 es un proceso fisiolgico exaltado en los tejidos sometidos a isquemia y revisado con amplitud en el apartado de fisiologa de este Atlas. As mismo se enunci al inicio de este apartado que entre las acciones no lipdicas de las estatinas est la potenciacin de dicho efecto fisiolgico. Sin embargo estudios en animales de experimentacin surgidos especialmente del laboratorio del Dr. Dereck Yellon en Inglaterra, demostraron que la administracin experimental crnica de estatinas, por sobrexpresin de fostatasas con efecto antagnico a las kinasas referidas, especialmente la denominada Phosphatase-Tensin -PTEN-, anula en grado variable la produccin de xido ntrico. Este bloqueo de la RISK pathway es posible atenuarlo y recapturar la actividad de la cascada PI3K-Akt2 y con ello la sntesis de xido ntrico con la administracin de una recarga de estatinas. Yellon y su grupo demostraron que en animales -ratas- de experimentacin sometidos a isquemia y reperfusin miocrdicas, el cociente de rea de tejido miocrdico necrtico/isqumico post-reperfusin se reduca con la administracin pre-isquemia de una carga aguda -da -1 y da -3de atorvastatina. Sin embargo dicho efecto cardioprotector se reduca significativamente cuando la estatina se administraba por lapsos mayores -1 y 2 semanas- antes de la isquemia. Esta reduccin del efecto cardioprotector se correlacion con incremento significativo en la sntesis y concentracin de
118
Tratamiento del riesgo cardiovascular
60
% de rea infartada/rea de isquemia
56.4 38.9
61.3 39.3
1250
Densitometria de PTEN
50 40 30 20 10 00
p <0.05
1000 750 500 250 00
840 905
928
837
Estatinas en IAM experimental.

En estas 4 grficas modificadas de los estudios del grupo ingls del Dr. Yellon se observa como el cociente tejido necrtico/tejido isqumico se reduce significativamente con la administracin aguda de atorvastatina -1 y 3 das- y dicha reduccin se asocia a niveles no incrementados de PTEN -imgenes superiores-. La administracin crnica por 1 o 2 semanas de estatina, anula el efecto cardioprotector de la estatina y se asocia a sobrexpresin de PTEN -imgenes inferiores-.
p <0.05
p ns
p ns
Da -1
Atorvastatina
Da -3
Metilcelulosa
Da -1
Atorvastatina
Da -3
Metilcelulosa
6383
60
52.6
58.6
58.3
52.4
1500 1250 1000 750 500 250
1309
6000 5000 4000 3000 2000 1000 00

p <0.05
50 40 30 20 10 00
p ns p ns
3475
606
Semana 1
Atorvastatina
Semana 2
Metilcelulosa
00
p < 0.05
Semana 1
Atorvastatina
Semana 2
Metilcelulosa
119
la PTEN -Phosphatase-Tensin-, fosfatasa que contrarresta la accin fosforiladora de la PI3K. El hallazgo ms importante de esta serie de experimentos fue la demostracin de que la recarga de atorvastatina el da -1 en los animales pre-tratados 1 y 2 semanas con estatinas, logr reducir significativamente el cociente de tejido necrtico/isqumico, hallazgo asociado a represin en la PTEN y sobrexpresin de la PI3K con incremento en la produccin de xido ntrico. Como se ver ms adelante, estas evidencias dieron racional y nombre al estudio ARMYDARECAPTURE.
60
52.6
58.6 36.2
58.3
52.4
50 40 30 20 10 00
p <0.05 p <0.05
26.8
Estatinas en IAM experimental.
En esta grfica modificada de los estudios del grupo ingls del Dr. Yellon se observa como el efecto cardioprotector de la estatina se puede recapturar con la recarga de estatina -barras verdes, an despus de 1 o 2 semanas de su administracin. Este efecto de recaptura se asocia a una recuperacin de la RISK pathway e inhibicin de la expresin de PTEN.
Semana 1
Atorvastatina
Recarga
Semana 2
Metilcelulosa
Recarga
AMPK o kinasa activada por AMP. Esta enzima es considerada el switch energtico de la clula isqumica. En la clula isqumica existe una reduccin en el cociente ATP/ADP con incremento en la concentracin citoplasmtica de AMP. Este sustrato es la seal que activa a la subunidad gamma de la AMPK y con ello inicia la fosforilacin de los transportadores de glucosa -GLUT4- y de cidos grasos -CD36- as como enzimas clave de las vas de la glucolisis y la
120
betaoxidacin. As la activacin fisiolgica de la AMPK incrementa el ingreso celular y la utilizacin de glucosa y cidos grasos libres para la produccin de ATP. Existe amplia evidencia de que molculas como la adiponectina, el metformn y las estatinas son activadores indirectos de la AMPK, ejerciendo con ello un efecto cardioprotector, especialmente en escenarios de isquemia miocrdica. RISK pathway y AMPK. Resumiendo, estas dos vas enzimticas son activadas por las estatinas en una forma LDL-independiente y propician la miocitoproteccin, especialmente ante la isquemia post-reperfusin. La RISK pathway incrementa la produccin de xido ntrico, el cual provoca sus acciones endcrinas, parcrinas y autcrinas ya revisadas en la parte 1 de este Atlas y la activacin indirecta de la AMPK incrementa el ingreso celular y la utilizacin de glucosa y cidos grasos con lo cual se optimiza la eficiencia energtica de la clula isqumica. Estatinas y RISK pathway.
En esta grfica se integran los mecanismos que se han propuesto para explicar el incremento de xido ntrico por estatinas. Estos mecanismos son, la sobrexpresin del factor de transcripcin KLF2 que determina la sntesis de eNOS, la activacin de la PI3K que concluye con la fosforilacin de la eNOS y la activacin de la AMPK que igualmente tiene la capacidad de fosforilar a la eNOS.
PI3K
E
AMPK
P
KLF2 Gen
eNOS
ATP
ON
Clula endotelial
Estatinas y AMPKinasa.
En esta grfica se integran los mecanismos que se han propuesto para explicar la optimizacin energtica va AMPK por estatinas. Las estatinas son activadores indirectos de la AMPK, esta kinasa activada, fosforila otros sustratos como los transportadores GLUT4 y CD36 as como enzimas claves de la glucolisis y la betaoxidacin. El resultado final es un incremento en la produccin de ATP en situaciones de isquemia celular.
Glucosa GLUT-4 Glucolisis
E
cidos grasos
AMPK
Betaoxidacin CD-36
Clula muscular
121
Estudios clnicos en Intervencin Coronaria Percutnea -ICP-. ARMYDA-Original. Como fue referido al inicio de esta seccin, en conocimiento de las evidencias previas, Germano Di Sciascio a la cabeza del grupo Romano dise el estudio ARMYDA-Original. En este estudio se demostr que en individuos con sndromes coronarios estables, vrgenes a estatinas y con indicacin de angioplastia coronaria electiva, la administracin de atorvastatina 40mg al da, durante los 7 das previos a la intervencin coronaria percutnea, redujo significativamente comparado con placebo, el riesgo relativo de infarto miocrdico en 80% -18% en el grupo placebo contra 5% en el grupo atorvastatina 40 mg con p 0.025-. ARMYDA-CAM. El subestudio ARMYDA-CAM -Cell Adhesion Moleculesbrind una explicacin mecanicista a los resultados generales del estudio ARMYDA-Original. Patty demostr que en el brazo tratado con atorvastatina 40mg al da, iniciada siete das antes de la intervencin coronaria percutnea, se limit en forma significativa -p 0.0001- la elevacin de molculas de adhesin -E-Selectina e ICAM-1- 24 horas post-intervencin. En base al conocimiento acumulado en este Atlas, es sencillo interpretar este hallazgo como una faceta ms del efecto antinflamatorio de las estatinas, las cuales al inhibir la expresin de factores de transcripcin como el NFkB, disminuyen la sntesis de dichas molculas de adhesin por la clula endotelial.
100% 80% 60% 40% 20% 00%
Porcentaje de elevacin de CAM
Atorvastatina Placebo
ARMYDA-CellAdhMol 24hr post PCI
Estatinas y molculas de adhesin.

En esta grfica modificada del subestudio ARMYDA-CAM se observa como la atorvastatina comparada con placebo redujo significativamente la concentracin en suero de ICAM-1 y E-selectina 24 horas post-ICP; la reduccin de VCAM no fue significativa. Este estudio muestra otra faceta de la pasivacin endotelial inducida por las estatinas.
p 0.0001
p 0.0001
p 0.20
ICAM-1
E-selectina
VCAM-1
122
NAPLES I-II. Carlo Briguori impulsado por los resultados de su estudio piloto -NAPLES-I- y del ARMYDA-Original, desarroll y public en el 2009 los resultados del estudio NAPLES-II. En este estudio Briguori demostr que en individuos con sndromes coronarios estables, vrgenes a estatinas y con indicacin de angioplastia coronaria electiva, la administracin de atorvastatina 80mg al da, 24 horas previas a la intervencin coronaria percutnea, redujo significativamente comparado con placebo, la incidencia de infarto miocrdico -CPK-MB >3x UNL-, 15.8% en el grupo placebo contra 9.5% en el grupo atorvastatina 80 mg con p 0.014. En este estudio, el grupo Npoles-Miln demostr que es posible acortar la ventana teraputica de la carga de estatina de 7 das a 24 horas. El resultado teraputico de la carga de estatina fue sobresaliente en el subgrupo con PCR positiva por ltex ->6mg/l- previa a la angioplastia coronaria. En este subgrupo, la incidencia de infarto miocrdico -CPK-MB >3x UNL- se redujo de 16.5% en el grupo placebo a 4.6% en el grupo atorvastatina 80mg con p 0.016.
40
Incidencia de elevacin >3x CK-MB
30 20 11.1 10
p 0.18
Incidencia de elevacin >3x CK-MB
40 30 20 10 04.6
p 0.016
NAPLES-II
Estatinas en ICP electiva.

En esta grfica modificada del estudio NAPLES-II se aprecia la reduccin del riesgo relativo de infarto periprocedimiento -criterio 2007-. Briguori demostr que la ventana teraputica para la estatina se puede reducir a 24 horas con una reduccin del riesgo de infarto periprocedimiento, especialmente significativa en el subgrupo de individuos cuya PCR por latex fue positiva.
15.0
16.5
PCR <6mg
PCR >6mg
Los resultados de los estudios previos en individuos con sndromes coronarios estables, inspiraron el diseo de ARMYDA-ACS y posteriormente ARMYDA-RECAPTURE. El primero en
123
individuos vrgenes a estatinas y el segundo en personas con tratamiento ptimo de estatinas. Estos son los dos ltimos estudios publicados por el grupo italiano ARMYDA, en espera de la publicacin del estudio ARMYDA-AMI Acute Myocardial Infarction. ARMYDA-ACS. El estudio ARMYDA-ACS demostr que en individuos con sndromes coronarios inestables, sin elevacin del segmento ST, vrgenes a estatinas y con indicacin de angioplastia coronaria percutnea semiurgente, la administracin de atorvastatina 120mg dividida en dos dosis, una dosis de 80mg doce horas antes, y otra de 40mg dos horas antes de la intervencin coronaria percutnea, redujo significativamente comparada con placebo, la incidencia de eventos cardiovasculares mayores -infarto miocrdico, reintervencin o muerte cardiovascular-. La reduccin del riesgo relativo de eventos cardiovasculares mayores fue de 88% -17% en el grupo placebo contra 5% en el grupo atorvastatina 120 mg con p 0.01-. Esta reduccin de eventos cardiovasculares mayores estuvo dominada por la disminucin de infarto miocrdico peri-procedimiento -CPK-MB >2x UNL, criterio 2004-, 15% en el grupo placebo contra 5% en el grupo atorvastatina 120mg con p 0.04.
Incidencia % de IAM, revasc y/o muerte Da 30 post-PCI
40 30 20
Incidencia % de IAM post-PCI
40 30 20 10 05.0
p 0.04
ARMYDA-ACS
17.0
15.0
Estatinas en ICP semiurgente.

En esta grfica modificada del estudio ARMYDAACS se aprecia la reduccin del riesgo relativo de eventos cardiovasculares mayores al da 30 post-ICP. As mismo en la grfica de la derecha se observa como dicha reduccin de eventos estuvo dominada por la disminucin significativa del infarto miocrdico peri-procedimiento -criterio 2004-.
10 5.0
p 0.01
Gpo total
Gpo total
124
Incidencia % de IAM, revasc y/o muerte Da 30 post-PCI
20 15 10
Incidencia % de IAM post-PCI
20 15 10 05 3.7
p 0.037
ARMYDA RECAPTURE
Recarga de Estatinas en ICP.

En esta grfica modificada del estudio ARMYDARecapture se aprecia la reproduccin en el ser humano de lo ya reportado por Yellon en animales de experimentacin. La recarga de estatinas antes de la ICP en individuos en tratamiento crnico con estatinas logra una reduccin significativa de eventos cardiovasculares mayores al da 30 post-ICP, dicha disminucin fue a expensas de infarto miocrdico periprocedimiento.
9.4
8.9
05 3.7
p 0.037
Gpo total
Gpo total
ARMYDA-RECAPTURE. El estudio ARMYDA-RECAPTURE o RELOAD basado esencialmente en las publicaciones ya comentadas del grupo ingls de Dereck Yellon, plante que la recaptura de la activacin de la RISK pathway observada en el animal de experimentacin, podra ser reproducida en la clnica. Este estudio incluy individuos que an en tratamiento crnico con estatinas evolucionaron hacia un sndrome coronario, estable o inestable sin elevacin del segmento ST con indicacin de intervencin coronaria percutnea. En un diseo similar a ARMYDA-ACS, este estudio demostr que en individuos con sndromes coronarios estables o inestables, sin elevacin del segmento ST, en tratamiento con estatinas, con LDL <100mg/dl y con indicacin de angioplastia coronaria percutnea, la administracin de atorvastatina 120mg dividida en dos dosis, una dosis de 80mg doce horas antes y otra de 40mg dos horas antes de la intervencin coronaria percutnea, redujo significativamente comparado con placebo, la incidencia de eventos cardiovasculares mayores -infarto miocrdico, reintervencin o muerte cardiovascular-, 9.4% en el grupo placebo contra 3.7% en el grupo atorvastatina 120mg con p 0.037. Nuevamente, esta reduccin de eventos cardiovasculares estuvo dominada por la reduccin de infarto miocrdico peri-
125
procedimiento -CPK-MB >3x UNL-, 8.9% en el grupo placebo contra 3.7% en el grupo atorvastatina 120mg-. El beneficio teraputico fue mximo en el subgrupo con sndromes coronarios inestables, con una incidencia de eventos cardiovasculares mayores de 14.8% en el grupo placebo contra 3.3% en el grupo atorvastatina 120mg con p 0.015 y un nmero necesario a tratar -NNT- de 9 individuos para evitar un evento cardiovascular mayor, una excelente relacin costo-beneficio.
Incidencia % de ECV al da 30 post-PCI
ARMYDA RECAPTURE
15 10
Incidencia % de ECV al da 30 post-PCI
20
20 15 10 05 3.3
p 0.015
14.8
Recarga de Estatinas en ICP.
En esta grfica modificada del estudio ARMYDARecapture se aprecia como el beneficio de la recarga de estatinas fue especialmente significativo en los individuos con SICA intervenidos percutneamente. En este subgrupo el NNT fue de 1:9. Este hallazgo denota el beneficio especial de las estatinas en ambientes dominados por la inflamacin.
05 4.0 4.9
p 0.98
SICE
SICA
Estudios koreanos No-STEMI y STEMI. El grupo Koreano encabezado por Kyeong Ho Yun reprodujo los resultados del estudio ARMYDA-ACS. Este autor con la utilizacin de rosuvastatina 40mg comparada con placebo y administrada en promedio 16 horas previas a la intervencin coronaria percutnea en individuos con SICAs No-STEMI report una reduccin significativa en la incidencia de infarto miocrdico -CPK-MB >2x UNL, criterio 2004-, 11.4% en placebo contra 5.8% en rosuvastatina 40mg con p 0.035. A principios del 2010 fueron publicados tambin por un grupo Koreano -primer autor Jung-Sum Kim-, los resultados del estudio STATIN-STEMI, en el cual se explor el efecto de una
126
dosis de atorvastatina 80mg vs atorvastatina 10mg en individuos con STEMI sometidos a angioplasta primaria. En este estudio si bien probablemente por el tamao de la muestra, labaja dosis de atorvastatina post-ICP y el tiempo de seguimiento, no existi una diferencia significativa en la incidencia de eventos cardiovasculares mayores al da 30 post-STEMI, si existi una diferencia significativa en los indicadores de imagen de reperfusin tanto epicrdica como miocrdica a favor de la dosis alta de atorvastatina.
Indicadores de reperfusin miocrdica
40 30 26.9 20 10
p 0.01
Atorva STATIN-STEMI
34.1
34.0
Atorvastatina 80 Atorvastatina 10
Estatinas en ICP primaria.

En esta grfica interpretada del estudio STATIN-STEMI se observa el resultado favorable del empleo de atorvastatina 80mg comparada con 10 mg antes de la angioplasta primaria. Los tres marcadores de reperfusin epicrdica y miocrdica: cTFC (corrected TIMI Frame Count), cSTR (completed ST Segment Resolution) y MBG (Myocardial Blush Grade) fueron significativamente superiores en el grupo cargado con 80mg de atorvastatina antes de la ICP primaria.
19.0 2.2 1.9

p 0.02
p 0.03
cTFC
cSTR
MBG
En su conjunto los resultados de los estudios mencionados, todos ellos realizados en un ambiente intravascular inflamatorio por excelencia, refuerzan la presencia y la importancia de los efectos no lipdicos de las estatinas. Estos resultados no slo sustentan el potencial anti-inflamatorio de las estatinas por el efecto de pasivacin endotelial ya analizada, igualmente resaltan las acciones miocitoprotectoras directas de estos frmacos. Desde un punto de vista clnico-teraputico, las evidencias aqu presentadas abren la puerta a una nueva indicacin para la estatinas, la cual si bien an no est plasmada en las guas, est cambiando la conducta teraputica del Cardilogo Clnico e Intervencionista en la antesala de hemodinmica ya que como Stephen Ellis escribi en su editorial
127
para el estudio ARMYDA-RECAPTURE, el beneficio de las estatinas en la intervencin coronaria percutnea, es prcticamente indiscutible y est asociado a sus acciones pleiotrpicas. Prevencin secundaria en enfermedad vascular cerebral. El estudio SPARCL -Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels- publicado en el 2006, demostr que en individuos sin enfermedad coronaria clnica, con enfermedad vascular cerebral o isquemia cerebral transitoria en los 6 meses previos a su inclusin al estudio y colesterol-LDL entre 100mg/dl y 190 mg/dl -promedio 137mg/dl-, la administracin de atorvastatina 80mg al da comparada con placebo, redujo significativamente la incidencia subsecuente de eventos cerebrovasculares fatales y no fatales as como de eventos cardiovasculares totales y revascularizacin arterial coronaria. La incidencia de eventos cerebrovasculares fatales y no fatales fue de 11.2% en el brazo atorvastatina contra 13.1% en el brazo placebo, lo que equivali a una reduccin relativa de 16%, reduccin absoluta de 2.2% y con p de 0.03. Los eventos cerebrovasculares de origen isqumico -infarto cerebral- mostraron una reduccin especialmente significativa del riesgo relativo de 22%. Los eventos cardiovasculares totales -incluyendo eventos coronarios y revascularizacin arterial coronaria- tuvieron una reduccin absoluta de 3.5%. El NNT para evitar en 5 aos un evento cerebrovascular fue de 46, y de 29 y 32 para evitar en el mismo lapso de tiempo un evento cardiovascular y una revascularizacin arterial coronaria respectivamente. No existi diferencia significativa en mortalidad. El nivel de colesterol LDL durante el estudio en el grupo tratado con atorvastatina fue de 73mg/dl contra 129mg/dl en el grupo placebo. Esta reduccin de colesterol LDL mostr una correlacin significativa con la reduccin de eventos cerebrovasculares de origen isqumico -infarto cerebral-, eventos coronarios y procedimientos de revascularizacin arterial coronaria. La asociacin entre eventos cerebrovasculares hemorrgicos y estatinas no fue concluyente, sin embargo se recomienda precaucin en el uso de estos frmacos en individuos con historia y/o un evento cerebrovascular hemorrgico. No existieron diferencias clnicamente significativas en los niveles de enzimas hepticas y musculares, as como tampoco en eventos adversos musculoesquelticos.
128
Resumiendo sobre estatinas y viendo hacia el futuro.

A partir de la compactina, descubierta por Akira Endo en los 70s, las estatinas han demostrado que al competir con la HMGCoA por el sitio cataltico de su reductasa -HMGCoAR- inhiben con gran eficacia la sntesis de mevalonato, colesterol e isoprenoides. Este bloqueo metablico propicia reduccin en la sntesis celular y en la concentracin de colesterol en la membrana de los hepatocitos, siendo esta condicin la seal que regula al alza la sntesis, expresin y actividad del LDL-R. La actividad de los LDL-R aumenta la captacin y eliminacin hepatobiliar del colesterol circulante y ste junto con la reduccin en la sntesis de VLDL, es el mecanismo que explica la eficaz -35% a 50%- reduccin de colesterol LDL en el suero por las estatinas. El bloqueo de la sntesis de isoprenoides atena la isoprenilacin y activacin de las GTPasas -Ras, Rho y Rab-, inhibiendo en grado variable la actividad de cascadas enzimticas inflamatorias endotelio-vasculares. Finalmente la activacin directa de la PI3K e indirecta de la AMPK optimiza el aporte, captacin y metabolismo de los sustratos energticos en la clula miocrdica isqumica. As la reduccin de la concentracin de colesterol LDL en suero, el bloqueo de la isoprenilacin de las GTPasas y la activacin de sistemas enzimticos miocitoprotectores son los tres mecanismos que explican los efectos lipdicos y no lipdicos de las estatinas. Entre estos ltimos se incluyen no slo la reduccin significativa de biomarcadores de inflamacin como la PCR, tambin la reduccin de los signos de bioimagen como el rea-volumen de placa aterosclerosa, caractersticos del fenmeno de ateroregresin farmacolgica. Como se coment en el texto, la reduccin de colesterol LDL y biomarcadores de inflamacin, as como las biomgenes de ateroregresin como fenmenos subrogados a los mecanismos de accin de las estatinas, seran irrelevantes si no se acompaaran de una reduccin significativa en la incidencia de eventos cardiovasculares. Las estatinas como ningn otro grupo farmacolgico han demostrado reducir la incidencia de eventos cardiovasculares y prolongar la vida tanto en individuos de riesgo intermedio o alto sin evidencia clnica de enfermedad
129
cardiovascular clnica, independientemente de su manifestacin, sea coronaria estable -estudio TNT-, coronaria inestable -estudios MIRACL, PROVE-IT-, carotideo-vertebral -estudio SPARCL- y en individuos con cualquier sndrome coronario candidato a tratamiento intervencionista electivo, semi-urgente o primario -estudios ARMYDA-Original, NAPLES I-II, ARMYDA-ACS, ARMYDA-RECAPTURE, Korean-Non-STEMI y STATIN-STEMI. Por si lo anterior no fuera suficiente, el beneficio de las estatinas se esta estudiando en otros escenarios dominados por la inflamacin, por ejemplo cardiopata reumtica, artritis reumatoide, lupus eritematoso, sepsis, entre otras. Finalmente, el potencial teraputico de otras estrategias que reduzacan la proteolisis del LDL-R al inhibir la sntesis, viabilidad o accin de la Pro-Protein Convertase Subtylisin Kexin-9 -PCSK9- se apuntan como formas potenciales y en investigacin para reducir en conjunto con las estatinas las concentraciones de colesterol-LDL en el suero. Bibliografa seleccionada para la Parte 5 Referencias 135 a 212
130
Apndice A
Puntos -03 -02 -01 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10

Tabla Framingham 2008 para mujeres. Puntuacin para cada factor de riesgo cardiovascular.
Edad
HDL
Colesterol
TAS noTx <120
TAS Tx
Tabaco
DM
60+ 50-59 30-34 45-49 35-44 35-39 <35 200-239 40-44 45-49 240-279 280+ 150-159 160+ 140-149 150-159 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75+ 160+ <160 160-199 120-129 130-139 140-149 120-129 130-139 Si Si <120 No No
11 12
131
Puntos -02-01 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21+
Grupo riesgo -01 1.0 1.2 1.5 1.7 2.0 2.4 2.8 3.3 3.9 4.5 5.3 6.3 7.3 8.6 10.0 11.7 13.7 15.9 18.5 21.5 24.8 28.5 30+
Puntos -01 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15+
Edad vascular -30 31 34 36 39 42 45 48 51 55 59 64 68 73 79 80+

Tablas Framingham 2008 para mujeres. A la izquierda la tabla para el clculo del riesgo absoluto a 10 aos y sus categoras de riesgo bajo (verde), intermedio (ambar) y alto (rojo). A la derecha la tabla para el clculo de la edad vascular.
132
Apndice A
Caso clnico. Anlisis

Factor de riesgo A: Anlisis
Sexo-Edad Colesterol HDL TAS sin Tx. TAS con Tx. Tabaquismo Mujer-61 aos 180 mg/dl 47 mg/dl 124 mmHg --Si No
Se presentan los valores requeridos de los factores de riesgo cardiovascular para aplicar el algoritmo de Framingham 2008 en una mujer de 61 aos de edad. Este paso A constituye el Anlisis de los valores.
Diabetes Mellitus Puntuacin total Riesgo estimado Edad vascular
Caso clnico. Balance

Sexo-Edad Colesterol HDL TAS sin Tx. TAS con Tx. Tabaquismo Diabetes Mellitus Puntuacin total Riesgo estimado Edad vascular Mujer-61 aos 180 mg/dl 47 mg/dl 124 mmHg --Si No
B: Balance
09 puntos 01 punto 00 puntos 00 puntos --03 puntos 00 puntos
Se presentan los valores en puntos para cada factor de riesgo cardiovascular analizado de acuerdo al algoritmo de Framingham 2008 en una mujer de 61 aos de edad. Este paso B constituye el Balance de los valores.
133
Caso clnico. Clculo

B: Balance
C: Clculo
13 puntos 10% a 10 aos 71 aos
Se presentan los valores de la puntuacin total, el riesgo absoluto estimado a 10 aos y la edad vascular de acuerdo a los pasos A y B del algoritmo de Framingham 2008 en una mujer de 61 aos de edad. Este paso C constituye el Clculo de las resultantes de los valores.
Caso clnico. Clculo modificado

B: Balance
C: Clculo
10 puntos 6.3% a 10 aos 59 aos
Se presentan los valores de la puntuacin total, el riesgo absoluto estimado a 10 aos y la edad vascular de acuerdo a los pasos A y B del algoritmo de Framingham 2008 en una mujer de 61 aos de edad despus de haber eliminado el tabaquismo. En este paso C se puede apreciar la modificacin favorable tanto en el riesgo estimado a 10 aos como en la edad vascular. Este mismo ejercicio se puede hacer con el resto de los factores de riesgo cardiovascular modificables con el propsito de motivar hacia un cambio en el consultante y objetivar la importancia de la participacin mdica en esta tarea.
134
Apndice A
Puntos -02 -01 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13

Tabla Framingham 2008 para hombres. Puntuacin para cada factor de riesgo cardiovascular con perfil de lpidos.
Edad
HDL 60+ 50-59
Colesterol
TAS noTx <120
TAS Tx
Tabaco
DM
30-34
45-49 35-44
<160 160-199 200-239 240-279 240280+
120-129 130-139 140-159 160+
<120
No
No
35-39
<35
120-129 130-139 140-159 160+ Si Si
40-44 45-49
50-54
55-59 60-64 65-69
14 15
70-74 75+
135
Puntos -03-02 -01 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18+
Grupo riesgo -01 1.1 1.4 1.6 1.9 2.3 2.8 3.3 3.9 4.7 5.6 6.7 7.9 9.4 11.2 13.2 15.6 18.4 21.6 25.3 29.4 30+
Puntos
Edad vascular
-00 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17+
-30 30 32 34 36 38 40 42 45 48 51 54 57 60 64 68 72 76 80+
Tablas Framingham 2008 para hombres. A la izquierda la tabla para el clculo del riesgo absoluto a 10 aos y sus categoras de riesgo bajo (verde), intermedio (ambar) y alto (rojo). A la derecha la tabla para el clculo de la edad vascular.
136
Apndice A
Caso clnico. Anlisis

Sexo-Edad Colesterol HDL TAS sin Tx. TAS con Tx. Tabaquismo Hombre-61 aos 180 mg/dl 47 mg/dl 124 mmHg --Si No
Se presentan los valores requeridos de los factores de riesgo cardiovascular para aplicar el algoritmo de Framingham 2008 en un hombre de 61 aos de edad. Este paso A constituye el Anlisis de los valores.
Diabetes Mellitus Puntuacin total Riesgo estimado Edad vascular
Caso clnico. Balance

Sexo-Edad Colesterol HDL TAS sin Tx. TAS con Tx. Tabaquismo Diabetes Mellitus Puntuacin total Riesgo estimado Edad vascular Hombre-61 aos 180 mg/dl 47 mg/dl 124 mmHg --Si No
B: Balance
Se presentan los valores en puntos para cada factor de riesgo cardiovascular analizado de acuerdo al algoritmo de Framingham 2008 en un hombre de 61 aos de edad. Este paso B constituye el Balance de los valores.
137
Caso clnico. Clculo

B: Balance
C: Clculo
Se presentan los valores de la puntuacin total, el riesgo absoluto estimado a 10 aos y la edad vascular de acuerdo a los pasos A y B del algoritmo de Framingham 2008 en un hombre de 61 aos de edad. Este paso C constituye el Clculo de las resultantes de los valores.
Caso clnico. Clculo modificado

B: Balance
C: Clculo
Se presentan los valores de la puntuacin total, el riesgo absoluto estimado a 10 aos y la edad vascular de acuerdo a los pasos A y B del algoritmo de Framingham 2008 en un hombre de 61 aos de edad despus de haber eliminado el tabaquismo. En este paso C se puede apreciar la modificacin favorable tanto en el riesgo estimado a 10 aos como en la edad vascular. Este mismo ejercicio se puede hacer con el resto de los factores de riesgo cardiovascular modificables con el propsito de motivar hacia un cambio en el consultante y objetivar la importancia de la participacin mdica en esta tarea. Ntese cmo comparado con una mujer de la misma edad y con los mismos valores en los factores de riesgo cardiovascular, el riesgo estimado a 10 aos es mayor en el genero masculino.
138
Puntos -03 -02 -01 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11
Edad
IMC
TAS noTx <120
TAS Tx
Tabaco
DM
Apndice A
<120 30-34 35-39 <25 25-<30 30 140-149 150-159 40-44 45-49 50-54 55-59 60-69 65-69 70-74 75+
Grupo riesgo -01 1.0 1.1 1.5 1.8 2.1 2.5 2.9 3.4 3.9 4.6 5.4 6.3 7.4 8.6 10.0 11.6 13.5 15.6 18.1 21.9 24.0 27.5 30+
120-129 130-139 120-129 130-139 140-149 150-159 160+
No
No
Si Si
160+
Tabla Framingham 2008 para mujeres. Puntuacin para cada factor de riesgo cardiovascular sin perfil de lpidos, sustituyendo CT y HDL por el IMC (kg/m2 SC = kg/talla2).
12 13 14 15
Puntos -02-01 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14
Puntos -01 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16+
Edad vascular -30 32 34 36 38 41 43 46 48 51 54 58 61 65 69 73 77 80+
Tablas Framingham 2008 para mujeres sin empleo de CT ni HDL, valores sustituidos por el IMC. A la izquierda la tabla para el clculo del riesgo absoluto a 10 aos y sus categoras de riesgo bajo (verde), intermedio (ambar) y alto (rojo). A la derecha la tabla para el clculo de la edad vascular.
15 16 17 18 19 20 21+
139
Puntos -02 -01 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15

Puntos -05-04 -03 -02 -01 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16+
Edad
IMC
TAS noTx <120
TAS Tx
Tabaco
DM
30-34
<25 25-<30
120-129 130-139 140-159 160+
<120
No
No
35-39
30
120-129 130-139 140-159 Si Si
40-44
160+
45-49 50-54
55-59 60-64 65-69
70-74 75+
Grupo riesgo -01 1.1 1.4 1.6 1.9 2.3 2.8 3.3 4.0 4.7 5.6 6.7 8.0 9.5 11.2 13.3 15.7 18.5 21.7 25.4 29.6 30+
Tabla Framingham 2008 para hombres. Puntuacin para cada factor de riesgo cardiovascular sin perfil de lpidos, sustituyendo CT y HDL por el IMC (kg/m2 SC = kg/talla2).
Puntos Edad vascular
-01-01 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16+
-30 31 33 35 37 39 41 44 46 49 52 55 58 62 65 69 73 78 80+
Tablas Framingham 2008 para hombres sin empleo de CT ni HDL, valores sustituidos por el IMC. . A la izquierda la tabla para el clculo del riesgo absoluto a 10 aos y sus categoras de riesgo bajo (verde), intermedio (mbar) y alto (rojo). A la derecha la tabla para el clculo de la edad vascular.
140
Bibliografa
Bibliografa seleccionada.
La bibliografa aqu referida est presentada en base al orden de revisin de los conceptos en el texto. En ella se consideraron los mejores y ms recientes libros sobre cada tema publicados hasta el ao 2009, los cuales a su vez refieren la mejor bibliografa publicada hasta el ao 2008. Por lo anterior dicha informacin se complementa con la revisin sistemtica hecha por el Autor de los mejores artculos de cada tema publicados en las revistas cardiolgicas con el mayor impacto bibliogrfico a partir del primer nmero de enero del 2009 hasta el ltimo nmero de julio del 2010. De esta forma, la bibliografa aqu presentada es realmente una amplia puesta al da de alta calificacin sobre cada tema tratado en este Atlas.
Parte 1. Endotelio Anatoma y Fisiologa.

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Parte 2. Endotelio. Activacin, Disfuncin, Lesin y Aterosis.

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Enrique C. Morales Villegas naci en Mxico D.F. Ingres a la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Autnoma de Mxico en 1977 y egres de su Alma Mater en 1982 graduado con Mencin Honorfica. Entre 1983 y 1984 realiz su Servicio Social en el Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez, institucin que lo marc vocacionalmente, ya que fue ah donde curs en 1980 la clnica de Cardiologa como estudiante de 5 semestre y a la postre entre 1987 y 1990 realizara su entrenamiento de postgrado en Cardiologa. En su ao de Servicio Social en Investigacin, bajo la tutela acadmica de los Dres. Rafael Mendez y Gustavo Pasteln fue cuando Morales Villegas gest lo que hasta ahora caracteriza a su desarrollo profesional, la pasin por el anlisis y la sntesis del conocimiento bsico, y su aplicacin a la clnica. Tras consolidar su formacin de postgrado con un ao de Residencia Rotatoria en el Hospital General de Mxico (1983-1984) y tres aos de Residencia en Medicina Interna en el actual Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y de la Nutricin Salvador Zubirn (1984-1987), Morales Villegas regres al Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez para concluir su formacin de postgrado en Cardiologa e Intervencionismo Cardiovascular (1987-1990), obteniendo el primer lugar nacional de su generacin en el examen del Consejo Mexicano de Cardiologa. Al concluir su entrenamiento como Cardilogo y renunciando a la natural y gran atraccin de formar parte del staff del Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez, Morales Villegas accedi a la invitacin del Gobierno del Estado de Aguascalientes para la organizacin, puesta en marcha y direccin del primer servicio de Cateterismo Cardiaco en el Hospital Miguel Hidalgo de dicha entidad. Este primer servicio estatal de Cateterismo Cardiaco impuls los programas pioneros de Ciruga Cardiovascular, Neurovascular y Trasplantes, as mismo fue piedra angular para la acreditacin por el Consejo Mexicano de Cardiologa del Hospital Miguel Hidalgo como sede de la Especialidad en Cardiologa, de la cual fue Profesor Titular. En 1995 motivado por cambios administrativos en el sector salud estatal, Morales Villegas, continu su desarrollo profesional en el Hospital Central Mdico Quirrgica de Aguascalientes, institucin privada en la reprodujo el proyecto de organizar, poner en marcha y dirigir un servicio de Cateterismo Cardiaco Intercardio, ahora Cardiocath, el cual igualmente impuls proyectos intervencionistas y quirrgicos de alta especialidad a nivel privado.
En 1997 Morales Villegas inicio una transicin de lo que l llama la Cardiologa Intervencionista Heroica hacia la Prevencin Cardiovascular, creando el actual Centro de Investigacin Cardiometablica de Aguascalientes, SA de CV. En el CIC se desarrollan actividades de asistencia, enseanza e i nve s t i g a c i n . A l a f e ch a l a contribucin del CIC se refleja en miles de consultas gratuitas dirigidas a la deteccin, estratificacin y control de los factores de riesgo cardiovascular; la imparticin de un curso continuo de Actualizacin Mdica en Riesgo Cardiovascular, la participacin de Morales Villegas como Conferencista Nacional e Internacional en mltiples foros, as como la autora y edicin hasta ahora de 5 libros dedicados al impacto de los factores de riesgo cardiovascular sobre el aparato cardiovascular y su tratamiento (Endocardiocrinologa 2005, Atlas de Estatinas, Aterotrombosis y Pleiotropismo 2008, Atlas de Riesgo Cardio Metablico Total 2009, Libro 1 del PAC-5 2010 y la actual obra Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas), amn de otras mltiples contribuciones bibliogrficas; finalmente en el rea de la investigacin, hasta ahora el CIC ha participado en 55 protocolos de investigacin de fases II, III y IV. As el Autor ha logrado consolidar un grupo profesional en rpido y slido crecimiento fundamentado en el lema Investigamos para Prevenir y Curar. A la fecha los Dres. Ivonne Torres, Rubria Ramrez, Roco Naranjo y Jorge Vital con un equipo de trabajo de 12 personas (Coordinadoras, Tcnicas, Reclutadoras, Secretarias y personal de apoyo) son junto con Morales Villegas los pilares del CIC. Enhorabuena a este modelo de desarrollo profesional que permite la generacin de obras como la presente.

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Endotelio Aterotrombosis y Estatinas

Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

Dr. Enrique C. Morales Villegas

Carlo Briguori MD, PhD

Valentn Fuster MD, PhD

Dr. Marco A. Martnez Ros

Parte 1. Endotelio. Anatoma y Fisiologa.

Inflamacin como modelo de activacin endotelial.

Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

Metainflamacin. Resistencia a la insulina: . Disfuncin endotelial:

. Disfuncin metablica: . Metabolismo de las lipoprotenas.

Aterosis. 059-074 Parte 3. Aterotrombognesis.

Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

Introduccin. Anticipando el ATP-IV 2011

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Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

Colesterol LDL fisiolgico 35-70mg/dl

Colesterol LDL promedio 130mg/dl

Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

Endotelio, Anatoma y Fisiologa

Modulacin de la permeabilidad selectiva. La perfusin tisular se establece

Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

Tipos de unin celular endotelial.

Modulacin del tono vascular. La vasodilatacin y la vasoconstriccin son

Endotelio, Anatoma y Fisiologa

Eritrocito Cilio primario activo Cilio primario inactivo

Sntesis de xido ntrico.

Sntesis y accin del xido ntrico.

Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

Endotelio, Anatoma y Fisiologa

Inhibicin del xido ntrico.

Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

Endotelio, Anatoma y Fisiologa

COX1 Prostaglandina H2 PGI sintetasa Prostaciclina -PGIEDRF

Inhibicin de adhesin-activacin-agregacin plaquetaria Vasodilatacin e inhibicin de hipertrofia de clulas musculares

Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

Estado fluido sanguneo

Glicocalix Trombomudilina FI-FT

Membrana basal Espacio subendotelial

Endotelio, Anatoma y Fisiologa

Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

Incremento del espesor subendotelial

Membrana basal Clulas endoteliales

Clulas endoteliales Membrana basal

Endotelio, Anatoma y Fisiologa

Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

Secrecin y accin de la insulina

Potasio Insulina Clcio

. Sntesis de triglicridos . Sntesis de glucgeno . Captacin de glucosa y cidos grasos

Clulas del eje metablico

Endotelio, Anatoma y Fisiologa

Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

Inflamacin como modelo de activacin endotelial.

Endotelio. Activacin, disfuncin, lesin y aterosis

Inflamacin modelo de activacin.

. Selectinas . ICAM . VCAM . CRP . PECAM . MCP1 . MCSF

Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

Endotelio. Activacin, disfuncin, lesin y aterosis

Macrfago nativo activado Agente proinflamatorio

Inflamacin modelo de activacin.