ALZHEIMER

La enfermedad de Alzheimer es una demencia que cuenta ya con ms de 100 aos de historia. En noviembre de 1901 ingres en el hospital de enfermedades mentales de Frankfurt una paciente de 51 aos de edad llamada Auguste Deter (Augusta D), con un llamativo cuadro clnico de 5 aos de evolucin. Tras comenzar con un delirio celotpico, la paciente haba sufrido una rpida y progresiva prdida de memoria acompaada de alucinaciones, desorientacin en tiempo y espacio, paranoia, trastornos de la conducta y un grave trastorno del lenguaje. Fue estudiada por Alois Alzheimer, y ms tarde por parte de mdicos annimos. Falleci el 8 de abril de 1906 por una septicemia, secundaria a lceras por presin y neumona. El cerebro de la enferma fue enviado a Alzheimer, que procedi a su estudio histolgico. El 4 de noviembre de 1906 present su observacin anatomoclnica con la descripcin de placas seniles, ovillos neurofibrilares y cambios arterioesclerticos cerebrales. El trabajo se public al ao siguiente con el ttulo: Una enfermedad grave caracterstica de la corteza cerebral. La denominacin del cuadro clnico como enfermedad de Alzheimer fue introducida por Kraepelin en la octava edicin de su Manual de psiquiatra, en 1910. Alzheimer describi su segundo caso en 1911, fecha en la que tambin aparece una revisin publicada por Fuller, con un total de 13 pacientes con enfermedad de Alzheimer, con una media de edad de 50 aos y una duracin media de la enfermedad de 7 aos. Las lesiones histopatolgicas del cerebro de Augusta D han podido ser estudiadas de nuevo y publicadas en 1998 en la revista Neurogenetics. En este trabajo no se han encontrado lesiones microscpicas vasculares, existiendo solamente placas amiloideas y ovillos neurofibrilares, lesin sta ltima descrita por primera vez por Alzheimer en este cerebro.

Etiologa y epidemiologa
La etiopatogenia de la enfermedad de Alzheimer es mltiple. Es hereditaria entre el 1% y el 5% de los casos (enfermedad de Alzheimer gentica) por transmisin autosmica dominante de alteraciones en los cromosomas 1 (presenilina 2), 14 (presenilina 1) o 21 (Protena Precursora de Amiloide, APP), con una edad de presentacin generalmente anterior a los 65 aos. Factores genticos en la enfermedad de Alzheimer

Mutaciones que explican los casos de enfermedad de Alzheimer familiar de comienzo temprano (1-5 % de casos): o Gen de la Protena Precursora de Amiloide (APP; OMIM herencia mendelianahumana en lnea *104760), cromosoma 21. o Gen de la Presenilina 1 (PSEN1; OMIM *104311), cromosoma 14.

Gen de la Presenilina 2 (PSEN2; OMIM *600759), cromosoma 1. Polimorfismos (variantes genticas) que pueden incrementar la susceptibilidad de padecer enfermedad de Alzheimer espordica (90-95% de todos los casos): o Confirmados: Alelo 4 del gen de la Apolipoprotena E (APOE), (cromosoma 19). o No confirmados universalmente (resultados variables en los estudios de rplica): Gen de la -2 macroglobulina. Gen del receptor de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL). Gen de la -1 antiquimiotripsina. Gen de butirilcolinesterasa K. Gen de ubiquitina. Gen de la protena . Genes mitocondriales (citocromo-oxidasas I y II). Genes de las interleucinas 1A y 1B. Otros, hasta unos setenta genes. En el resto de los casos (enfermedad de Alzheimer compleja o espordica) la etiologa es multifactorial con diversos factores de riesgo, que incluyen la predisposicin gentica (evidenciada porque aumenta la frecuencia si se tiene un pariente en primer grado con la enfermedad, y ms an si son varios), la edad (es ms frecuente a partir de los 65 aos, a partir de los cuales el riesgo se duplica cada 5 aos) y factores de riesgo exgenos, ambientales, que parecen favorecer su desarrollo, como ocurre con los traumatismos craneoenceflicos graves. En el Alzheimer espordico, ni los factores genticos ni los ambientales por separado provocan la enfermedad. Los factores genticos y ambientales asociados entre s son necesarios, pero no suficientes, precisando adems del concurso del factor envejecimiento. Cada vez es ms abrumadora la evidencia epidemiolgica de que los factores de riesgo vascular (diabetes, hipertensin arterial, dislipemias, dietas ricas en grasas, tabaquismo...), y otros como la intoxicacin crnica leve por metales como el cobre, favorecen tambin el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en las personas genticamente predispuestas. Muchos de esos factores son controlables mediante la dieta, el mantenimiento de un peso corporal adecuado y algunos medicamentos, lo que incrementa su importancia epidemiolgica. Lo mismo puede decirse de la llamada Reserva Cognitiva. Los sujetos con mayor capacidad cognitiva natural y adquirida (cociente intelectual, cultura, estudios acadmicos, participacin en actividades intelectuales y de esparcimiento como juegos de mesa, baile...) presentan la enfermedad ms tarde que los sujetos con menor Reserva Cognitiva, a igual cantidad de lesiones histopatolgicas cerebrales tpicas de enfermedad de Alzheimer presentes en sus cerebros.

Dos personas pueden tener la misma cantidad de lesiones histopatolgicas de enfermedad de Alzheimer, pero una de ellas puede mostrarse mucho ms demenciada que la otra. La idea que hay detrs de la Reserva Cognitiva es que el cerebro intenta compensar activamente a la histopatologa. Tambin se ve afectada por la edad la prevalencia, que es de un 0,02% en el tramo de edad de 30 a 59 aos, y pasa a ser de un 10,8% para el tramo comprendido entre los 80 y los 89 aos.

Anatoma patolgica e histologa

En la enfermedad de Alzheimer se produce una atrofia cerebral progresiva, bilateral y difusa, que comienza en regiones mesiales temporales para afectar luego al neocrtex, sobre todo al temporal, parietal y frontal. Se producen la lesin y posterior destruccin de la neurona cerebral, en relacin con la aparicin tanto de depsitos insolubles extracelulares como intracelulares. El elemento fundamental de los depsitos extracelulares es la protena -amiloide, que forma fibrillas y se agrega constituyendo las placas difusas y las placas neurticas, estas ltimas con ncleo denso y presencia de neuritas distrficas -APP+ (protena precursora de -Amiloide inmunopositiva). El -amiloide se produce por una escisin anmala de la APP (protena precursora de amiloide). Cuando la APP es escindida por la -secretasa, que es la va normal, el producto resultante es un pptido soluble, eliminado despus por el organismo con facilidad. Pero en la enfermedad de Alzheimer predomina la escisin consecutiva de la APP por parte de la -secretasa primero, y de la -secretasa despus, formndose entonces el pptido -amiloide, insoluble, que las neuronas excretan a su exterior. A continuacin, las clulas de la gla (astrocitos y microgla) intentan sin xito la eliminacin del -amiloide, generndose un proceso inflamatorio que, junto con el propio efecto txico del -amiloide, contribuye a lesionar a las neuronas. En cuanto a los depsitos intracelulares, constituyen la degeneracin neurofibrilar, cuyo principal componente es la protena tau (). La protena normal forma los "puentes" que mantienen correctamente unidos los microtbulos que conforman el citoesqueleto neuronal, pero en la enfermedad de Alzheimer (en parte por la accin txica del -amiloide) se produce una hiperfosforilacin anmala de la protena , desensamblndose el citoesqueleto y dando lugar a la degeneracin neurofibrilar, con la formacin de los ovillos neurofibrilares. Los dos tipos de lesiones (placas neurticas y ovillos neurofibrilares) se pueden encontrar tambin en el cerebro de ancianos sanos, y lo que en realidad marca el diagnstico histopatolgico es su cantidad y localizacin, correlacionndose su nmero y densidad con la intensidad de la demencia en estos pacientes.

Clnica
El motivo de consulta suele ser la prdida de memoria, especialmente de la memoria reciente. No recuerda el paciente dnde ha dejado las cosas (incluyendo objetos de valor), olvida citas, recados, se deja grifos abiertos y fuegos encendidos, y no recuerda a las personas que acaba de conocer, ni es capaz de aprender a manejar los nuevos electrodomsticos. La Alzheimer Association de los Estados unidos difunde los 10 signos de alarma de la enfermedad de Alzheimer

Los 10 signos de alarma de la enfermedad de Alzheimer

Prdida de memoria que afecta a la capacidad laboral. Dificultad para llevar a cabo tareas familiares. Problemas con el lenguaje. Desorientacin en tiempo y lugar. Juicio pobre o disminuido. Problemas con el pensamiento abstracto. Cosas colocadas en lugares errneos. Cambios en el humor o en el comportamiento. Cambios en la personalidad. Prdida de iniciativa.

Repite una y otra vez las mismas cosas y hace una y otra vez las mismas preguntas, y tiene dificultades para encontrar la palabra adecuada en una conversacin, utilizando parafasias y circunloquios. El rendimiento laboral es cada vez ms pobre, y comienza algo ms adelante a presentar ideas delirantes, culpando a familiares de esconderle o quitarle las cosas. Luego su aspecto comienza a dejar de preocuparle, y cada vez le cuesta ms trabajo seguir una conversacin, quedndose con frecuencia sin saber lo que iba a decir. Empieza ya a retraerse, tendiendo a dejar de salir y a abandonar sus aficiones habituales. Aparecen episodios de desorientacin espacial, que inicialmente se refieren solo a los lugares menos familiares. Su percepcin de la realidad es cada vez ms pobre, y el cuadro evoluciona ya con rapidez hacia la demencia grave. Tiene entonces dificultades para vestirse, asearse, manejar cubiertos de manera adecuada, duerme mal, est hiperactivo (pero sin finalidad determinada), y a veces se orina en la cama. Pueden aparecer crisis epilpticas y mioclonas, y el paciente camina con lentitud, con el tronco flexionado. Orina y defeca en lugares inapropiados, apenas emite algunas palabras ininteligibles y tiene intensos trastornos del sueo y del comportamiento. Finalmente llega a no poder andar y a no comunicarse en absoluto, y fallece a causa de los procesos intercurrentes (lceras por presin que se infectan, neumonas...).

La exploracin ayudar a descartar otras enfermedades sistmicas y neurolgicas, y a continuacin hay que confirmar los dficits cognitivos recogidos en la anamnesis, y determinar su repercusin sobre la vida social y laboral del paciente. Se exploran la orientacin, concentracin, memoria, lenguaje, praxias, funcin ejecutiva.

Diagnstico
Los criterios diagnsticos de demencia de tipo Alzheimer del DSM-IV-TR (Texto revisado de la cuarta edicin del manual diagnstico y estadstico de la Asociacin Americana de Psiquiatra) o los de enfermedad de Alzheimer probable del National Institute on Aging y la Alzheimer's Association deberan ser los utilizados de manera rutinaria para la enfermedad de Alzheimer. Las siguientes pruebas complementarias deben realizarse de forma rutinaria: Determinaciones en sangre y orina: glucosa, urea, creatinina, sodio, potasio, calcio, cido rico, colesterol, triglicridos, aminotransferasas, gammaglutamiltranspeptidasa (gamma-GT), fosfatasa alcalina y albmina, adems de pruebas de funcin tiroidea y niveles de vitamina B12. Hemograma completo. Serologa de les slo si el paciente tiene factores de riesgo especficos, aunque la Sociedad Espaola de Neurologa recomienda su realizacin rutinaria. Anlisis elemental de orina. Pruebas de imagen: Tomografa Axial Computarizada (TAC) o Resonancia Nuclear Magntica (RNM) craneales. Puncin lumbar: solamente en caso de sospecha de infeccin del Sistema Nervioso Central (SNC), serologa de les positiva, hidrocefalia, edad inferior a 55 aos, demencia inusual o rpidamente progresiva, inmunosupresin, sospecha de vasculitis del SNC o presencia de enfermedad metastsica. Electrocardiograma y radiologa simple de trax. Electroencefalograma: slo si existe historia de convulsiones, prdida de consciencia, episodios de confusin o deterioro clnico rpido. Las estrategias de medicin linear o volumtrica mediante TAC o RNM no se recomiendan de manera rutinaria en la actualidad, ni la tomografa de emisin de positrones (PET). Tampoco la tomografa computarizada de emisin de fotn nico (SPECT) cerebral se recomienda de manera rutinaria en el diagnstico inicial o diferencial, ya que no ha demostrado superioridad sobre los criterios clnicos. El estudio rutinario del genotipo APOE no se recomienda actualmente en los pacientes con sospecha de enfermedad de Alzheimer, ni tampoco el de otros marcadores genticos. No hay marcadores del lquido cefalorraqudeo (LCR) ni otros marcadores biolgicos recomendados para el uso rutinario en el diagnstico de la enfermedad de Alzheimer en estos momentos.

Tratamiento Inhibidores de la colinesterasa: Se han demostrado efectos teraputicos significativos con varios de ellos en la enfermedad de Alzheimer, indicando que son agentes mejores que el placebo de manera consistente. Sin embargo, la enfermedad sigue progresando a pesar del tratamiento, y la magnitud de la eficacia promedio es modesta (un retraso de entre 2 y 7 meses en el patrn progresivo de la evolucin). Se han detectado con ellos cambios globales cognitivos, de comportamiento y funcionales. Hasta ahora no se han llevado a cabo estudios comparativos cara a cara entre estos agentes, y las diferencias principales entre ellos estn en los perfiles de efectos colaterales y en su sencillez de administracin. Estn autorizados para su uso clnico por la Food and Drug Administration (FDA) la tacrina, el donepezilo (o donepecilo), la rivastigmina y la galantamina (escritos aqu por orden de aparicin en el mercado). Memantina: Se trata de un antagonista no competitivo de los receptores NMDA (N-metil-Daspartato), y acta unindose en ellos al mismo lugar que fisiolgicamente lo hace el magnesio, pero con mayor afinidad. Esto bloquea la entrada masiva de calcio que se produce en las clulas nerviosas cuando existe una excesiva actividad del glutamato que provoca el desplazamiento del magnesio. La memantina ha sido aprobada ya para uso clnico por la Unin Europea y por la FDA de los Estados Unidos. La indicacin aprobada actualmente de manera oficial es en los casos moderados, graves y moderadamente graves (estadios 5, 6 y 7 de la GDS Global Deterioration Scale- de Reisberg), pero ya hay estudios en marcha para conseguir su aprobacin para los casos leves. Asimismo, parece ser eficaz en la demencia vascular y podra tener efectos neuroprotectores, pero todo esto necesita an de ms estudios que lo corroboren. Selegilina y vitamina E: Han demostrado eficacia en producir un cierto retraso en la evolucin de la enfermedad tanto la vitamina E (a dosis de 1000 unidades internacionales (U.I.) dos veces al da) como la selegilina (a dosis de 5 mg dos veces al da), retrasando asimismo la institucionalizacin de los pacientes. No hay efecto aditivo entre ellos, no debiendo prescribirse simultneamente. La vitamina E es mejor tolerada que la selegilina. Ninguno de estos dos agentes ha demostrado producir mejoras en el plano cognitivo. Prednisona y estrgenos: Pese a que varios estudios epidemiolgicos sugieren efectos protectores frente al desarrollo de enfermedad de Alzheimer por parte de esteroides y estrgenos, hasta

ahora los ensayos clnicos llevados a cabo para corroborarlo han arrojado resultados negativos.

Antiinflamatorios no esteroideos: Un estudio prospectivo sobre 6989 personas de ms de 55 aos (de los que 293 desarrollaron enfermedad de Alzheimer durante un seguimiento de 6.8 aos) ha demostrado una menor incidencia -estadsticamente significativa- de enfermedad de Alzheimer en los sujetos con un perodo de tratamiento acumulado de dos o ms aos con antiinflamatorios no esteroideos. Podran tener eficacia en este sentido especialmente los antiinflamatorios no esteroideos con efecto inhibidor de la betasecretasa. Estatinas: Varios estudios epidemiolgicos retrospectivos sugieren una menor incidencia (en torno a un 70% menos de media) de enfermedad de Alzheimer entre sujetos que estaban tomando estatinas como tratamiento para controlar su colesterol. De aqu podra deducirse tambin un efecto de la toma de estatinas sobre la progresin de la enfermedad de Alzheimer. El mecanismo no est an claro, aunque algunos estudios parecen indicar que las estatinas estimulan la va de la -secretasa para la escisin de la Protena Precursora de Amiloide. Un estudio comunicado en la 54 Reunin Anual de la A.A.N. (Academia Americana de Neurologa) de abril de 2002, realizado sobre un total de 2581 sujetos, viene a corroborar una asociacin estadsticamente significativa entre el tratamiento con estatinas y una menor incidencia de enfermedad de Alzheimer. Ginkgo biloba: Los datos sobre su posible eficacia son muy limitados, y en los pocos ensayos aleatorios que se han llevado a cabo la eficacia resulta ser menor que la tpica obtenida con los anticolinestersicos.

Tratamiento de los sntomas psicolgicos y conductuales

Estos trastornos asociados a la enfermedad de Alzheimer (ansiedad, depresin, agitacin, trastornos del sueo, etc.) obligan a valorar profundamente al paciente antes de prescribir ningn medicamento, pues muy frecuentemente son secundarios a causas orgnicas, desde un dolor cuya cualidad y localizacin no nos sabe describir el enfermo, hasta un simple estreimiento. En estos casos, el tratamiento de la enfermedad causal resolvera tambin el trastorno psicolgico o conductual. Deberan utilizarse antipsicticos para tratar la agitacin o la psicosis en enfermos con demencia siempre que fallen los medios de manipulacin del entorno. Los agentes atpicos (como la risperidona, la quetiapina o la olanzapina) pueden ser mejor tolerados en comparacin con los agentes tradicionales como el haloperidol.

Sin embargo, en varios estudios se ha informado de una mayor incidencia de ictus y muerte entre los ancianos con edad muy avanzada y demencia tratados con algunos de estos agentes, que deberan ser utilizados a las dosis ms bajas posibles y durante el mnimo tiempo necesario. En los pacientes con enfermedad de Alzheimer tratados con inhibidores de la colinesterasa parece demostrada una menor necesidad de antipsicticos que en los no tratados. En el tratamiento de la depresin en individuos con demencia puede considerarse el uso de antidepresivos como los inhibidores de recaptacin de la serotonina (fluoxetina, citalopram, paroxetina...), mejor tolerados que la amitriptilina, que tiene efecto anticolinrgico. En cualquier caso el perfil de efectos colaterales guiar la eleccin del agente ms idneo para cada paciente. La trazodona, con ligero efecto sedante y sin efecto anticolinrgico alguno, puede ser muy til, especialmente cuando a la depresin se asocian agitacin e inquietud. La ansiedad puede requerir el uso de ansiolticos, siendo preferibles los de accin corta (como el alprazolam) a los de accin intermedia (como el bromazepam) o larga (como el diazepam). Deberemos esperar adems al efecto de los anticolinestersicos que se hayan podido empezar a administrar al paciente, pues es frecuente que ellos solos ya mejoren estos trastornos en estos pacientes. Los ansiolticos se deben utilizar solamente durante cortos perodos de tiempo, y su retirada debe ser progresiva, especialmente con los de accin ms prolongada. Los trastornos del sueo pueden ser tratados con benzodiacepinas (como el lorazepam, el lormetazepam, el zolpidem o el triazolam), con clometiazol o bien con algn neurolptico (como la levomepromazina, que es una fenotiazina).