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ACTUALIZACIN

Tratamiento no farmacolgico y farmacolgico de la diabetes mellitus

J. Cabezas-Cerratoa,b y J.M. Cabezas Agrcolab
a

PUNTOS CLAVE Magnitud del problema. La DM es una enfermedad altamente prevalente. Existen unos dos millones de diabticos conocidos en Espaa, lo que constituye una importante carga econmica y social para el pas, debido a: los recursos que el tratamiento ordinario de la diabetes consume El gasto adicional que las complicaciones genera Las necesidades de atencin social necesarias, debido a la discapacidad ocasionada por sus complicaciones (incapacidad transitoria o permanente, jubilacin anticipada y muerte precoz) Prevencin de las complicaciones. Dado que, al menos en la DM tipo 2, el desarrollo de las complicaciones, micro y macrovasculares, se inician en las etapas preclnicas, bien documentadas hoy si existe ITG, la prevencin de las mismas ha de comenzar impidiendo (o retrasando) el avance a la DM misma; contamos con evidencias de primer nivel de que ello es posible: adoptando hbitos de vida ms saludable y con la ayuda de algunos frmacos (metformina, I--glucasa, orlistat) Objetivos teraputicos. Instaurada la diabetes, el tratamiento de la misma ha de ser integral e intensivo Extremando el control glucmico (HbA1c < 6% si fuera posible y no existiera contraindicacin para ello) Tratando la dislipidemia y la HTA si existieran Controlando la propensin trombtica con antiagregantes (ningn diabtico sin AAS a baja dosis) Arsenal teraputico. Hoy es suficiente para alcanzar todos los objetivos previstos. En el control glucmico (objeto concreto de esta actualizacin) la eficacia del mismo (en monoterapia y en combinacin) permitira alcanzar el objetivo de una HbA1c < 6% (con el objeto de abarcar la mxima prevencin de las complicaciones tanto en el territorio micro como macrovascular) en todos los pacientes si no fuera por el factor limitante de las hipoglucemias

Departamento Universitario de Medicina. Universidad de Santiago de Compostela. bServicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Clnico Universitario de Santiago, SERGAS-USC.

Introduccin
En la diabetes mellitus (DM) los objetivos fundamentales del tratamiento son los de mantener al diabtico en una vida diaria normal y activa, y prevenir o retrasar la aparicin de complicaciones microvasculares, y la prevencin de la enfermedad cardiovascular aterosclertica en sus tres componentes principales: cardiopata isqumica, vasculocerebral y angiopata perifrica, que son particularmente prevalentes. El National Cholesterol Education Program (NCEP)1 en su tercer informe sita a la DM en un plano equivalente de riesgo cardiovascular a la cardiopata isqumica establecida, a la aterosclerosis carotdea asintomtica, al aneurisma artico y a la angiopata perifrica, equiparando los criterios y modos de prevencin cardiovascular aconsejados en la diabetes sin enfermedad cardiovascular establecida a la prevencin secundaria. Un reciente metaanlisis2 ha mostrado que en la DM tipo 2 el tratamiento precoz e intensivo de tres factores de riesgo cardiovascular (hiperglucemia, dislipidemia e hipertensin arterial HTA) hasta alcanzar los objetivos aconsejados reduce significativamente la morbimortalidad cardiovascular. Por lo tanto, para una mxima efectividad en ambos territorios (micro y macrovascular), es exigible una HbA1c < 6% (equivalente a una glucemia media en las 24 horas de 130 mg/dl3) mantenida a lo largo del tiempo. Ante las dificultades para lograr este nivel de HbA1c, el nfasis, en ambos tipos de DM, debe ponerse en el tratamiento no farmacolgico4 y farmacolgico de la dislipidemia, la HTA y de la tendencia protrombtica, sin renunciar por ello a la mejor compensacin metablica posible. No debiera olvidarse, en este sentido, que el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)5 mostr en la DM tipo 1 que el mantenimiento de una HbA1c en las proximidades del 7% redujo la aparicin del conjunto de las complicaciones microvasculares en ms
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del 60%, y que el United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (UKPDS)6 mostr, a su vez, en la DM tipo 2 que por cada 1% de descenso en la HbA1c se produca un descenso del 14% en la aparicin de infarto de miocardio (IM), un 12% en la incidencia de accidente cerebrovascular (ACV), y
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TRATAMIENTO NO FARMACOLGICO Y FARMACOLGICO DE LA DIABETES MELLITUS

un 14% de reduccin en todas las causas de mortalidad general. Para lograr este objetivo el mdico dispone de un importante arsenal teraputico.

Prevencin de la diabetes mellitus y de la enfermedad cardiovascular acompaante

Es posible que el incremento en el nmero de diabticos que se predice para las prximas dcadas en los pases desarrollados siga tambin la famosa regla de los tres tercios: 33% originado por el incremento real de la prevalencia de la DM, 33% ocasionado por el aumento de la poblacin, 33% debido a cambios en la composicin demogrfica de estos pases (incremento en el nmero de ancianos. Envejecimiento y DM, adems, son dos factores de riesgo independientes y mayores para el desarrollo de ateroesclerosis y sus consecuencias: la enfermedad cardiovascular ECV). Dada la elevada mortalidad de la ECV y la tambin elevada tasa de discapacidad que sigue a un evento cardiovascular no fatal, as como los elevados costes directos e indirectos que una y otra conllevan, unido a la ausencia de tratamientos curativos o reparadores eficaces, la prevencin, si es que sta es posible, es preceptiva. Y puesto que la propia DM tipo 2 (como se acaba de indicar) es un factor de riesgo cardiovascular independiente y mayor, que amplifica el efecto de otros factores de riesgo7, parece evidente que la mejor prevencin de la patologa macrovascular en la DM tipo 2 es la prevencin de la diabetes. Muchos aos antes de que la diabetes comience, es decir, en aquellos individuos con glucemia basal alterada (GBA) 100 126 mg/dl y/o con intolerancia a la glucosa (ITG) glucemia 2 horas post-sobrecarga oral de glucosa (SOG) 140 200 mg/dl, la morbimortalidad cardiovascular se encuentra ya claramente elevada8 debido a la concurrencia con otros factores de riesgo. Y, una vez que la DM tipo 2 se constituy, el riesgo cardiovascular crece conforme progresa el grado de alteracin metablica que se estima de forma aproximada segn sea el tipo de tratamiento necesario para su control: dieta-antidiabticos orales (ADO)-insulina9. Disponemos de evidencias de primer grado de que la prevencin de la DM (al menos del tipo 2) es posible, actuando sobre individuos con ITG10-12.

Varias comunicaciones, entre las que destacan tres importantes ensayos clnicos (Da Quing [cambios en el estilo de vida], Fins [cambios en el estilo de vida], y DPP [cambios en el estilo de vida y metformina]) han tratado de dar respuesta a la cuestin de si puede la DM ser prevenida o retrasada su aparicin. Todos ellos concuerdan en que la prevencin de este tipo de diabetes, o el retraso en su aparicin, es posible con slo lograr un cambio en el estilo de vida en un sentido ms saludable (tabla 1), como elemento ms importante4.

Tratamiento farmacolgico de la diabetes mellitus

Si se han de alcanzar todos los objetivos a los que se hizo referencia en la introduccin, el tratamiento antidiabtico ha de ser integral e intenso; esto es, atacando la situacin tromboflica, la dislipidemia e hipertensin si las hubiera, y ajustando el control glucmico para conseguir una HbA1c menor de 7%, y, si fuera posible y conveniente, menor de 6%. Sin embargo, solamente del control glucmico nos ocuparemos aqu. Las 6 clases de frmacos que integran el arsenal teraputico actual, especficamente dirigido a lograr el grado de control glucmico deseable, lo integran: las sulfonilureas (SU) y las meglitinidas (MG), ambas -secretagogos; la metformina (un bloqueador de la produccin heptica de glucosa); los inhibidores de las -glucosidasas (I--glucasas) (retardadores de la absorcin de carbohidratos); las glitazonas (GTZ) (sensibilizadores de la accin de la insulina sobre las clulas diana); y la insulina y sus anlogos. Debido a que el mecanismo de accin de los mismos es diferente, adelantemos que pueden utilizarse aisladamente o en combinacin, si exceptuamos para lo ltimo las SU y M6, ya que comparten una misma categora funcional: la de ser secretagogos de insulina, difiriendo solamente en su potencia hipoglucemiante y en la duracin de su efecto (tabla 2).

TABLA 2

ADO ms frecuentemente utilizados en Espaa, con indicacin de la dosis mnima y mxima respectiva, y duracin de su efecto en administracin nica
Antidiabtico oral Clorpropamida (a) Glibenclamida (a) Glipizida (a) Gliquidona (a) Glimepirida (a) Repaglinida (b) Nateglinida (b) Metformina (c) Rosiglitazona (d) Pioglitazona (d) Acarbosa (e) Miglitol (e) Presentacin (mg/comp) 250 5 5 30 1-2-4 0,5-1-2 60-120 850 4 15-30 50-100 50-100 Dosis inicial (mg/da) 125 2,5-5 2,5-5 15-30 1 0,5-1 60 850 4 15 50 50 Mxima (mg/da) 500 15 30 120 8 6 360 2.550 8 45 600 300 Duracin (horas) 24-42 10-16 6-8 6-12 8-24 4-6 3-4 12 3-4 24 (1) 2-3 2-3

TABLA 1

Recomendaciones no farmacolgicas efectivas en la prevencin de la diabetes mellitus tipo 2 y de la enfermedad cardiovascular

Mantenerse delgado (IMC 18,5 < 25 kg/m2) Mantenerse activo (caminar a paso rpido al menos 30 min/da, o su equivalente en otro tipo de ejercicio fsico) Comer de forma saludable (eligiendo las fuentes de carbohidratos complejos sin refinar y restringiendo la patata, esto es: legumbres y productos de cereales enteros, y de grasas pescados grasos, leche desnatada y sus derivados, frutos secos: nueces, almendras, avellanas, etc. [se entiende que sin sal], aceite de oliva) y, diariamente, verduras y frutas Restringir la ingesta de sal a menos de 1.500 mg/da Reducir la ingesta de alcohol a 2 unidades/da en el hombre, y 1 unidad /da en la mujer (y no aconsejar que beba al abstemio) No fumar en absoluto (ni activa ni pasivamente) Evitar las situaciones agudas o crnicas altamente estresantes!
IMC: ndice de masa corporal.

(a) Sulfonilureas; (b) meglitinidas; (c) metformina; (d) GTZ; (e) inhibidores de la glucosidasas. Adaptada de Cabezas-Cerrato J, Cabezas Agrcola JM. Tratamiento farmacolgico de la diabetes mellitus tipo 2. Medicine 2003;8:6396-404.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (IV)

Sulfonilureas13-15
Mecanismos de accin Las SU de la primera generacin (representadas por la clorpropamida) tienen una menor potencia media que las de segunda generacin (cuyo prototipo es la glibenclamida). Una vez unidas las SU al receptor endgeno existente en la membrana de la celula inducen el cierre del canal de K, la clula se despolariza y se abre el canal del calcio que promueve un rpido flujo de este in hacia el interior celular y la rpida secrecin de insulina. Por lo tanto, de su mecanismo de accin se infiere que la eficacia de las mismas va a depender del grado de reserva secretora pancretica, la cual puede ser estimada mediante la prueba del glucagn o, ms aproximadamente, a travs de la glucemia basal, exhibiendo su mayor eficacia si sta no supera los 200 mg/dl. Cuando se utilizan a dosis mxima, el descenso promedio de la HbA1c es de 1,5%-2,5% (tabla 3). Ya muy precozmente el 10%-20% de los pacientes no responden adecuadamente al tratamiento con SU. La respuesta al glucagn muestra una muy baja reserva secretora pancretica. Estamos en presencia del llamado fracaso primario. Pero hay que prestar atencin al llamado falso fracaso primario. Obedece ste al efecto glucotxico y lipotxico de un mal control metablico prolongado en el tiempo. No debe olvidarse que la hiperglucemia genera hiperglucemia, por ello la insulinoterapia puede restaurar su eficacia. El fracaso secundario tiene lugar a una tasa del 5%10%/anual despus de 10 aos de tratamiento. Groop et al16, quien mejor ha estudiado el fenmeno, ha puesto en evidencia que la hiperproduccin heptica de glucosa, la reducida captacin muscular y adipoctica de glucosa y el dficit de insulina slo podan explicar el 56% de la causa de este fracaso secundario. Existen, por lo tanto, otros factores que desconocemos. Efectos adversos La hipoglucemia (aunque no sea en rigor un efecto secundario sino una manifestacin propia del mecanismo de accin de las SU), es el efecto ms frecuente (ver el captulo Hipoglucemia en la DM). Su incidencia se ha estimado en el 2%-4% para las de grado ligero/moderado, y en el 0,2-0,4/1.000 pacientes/ao de tratamiento para las de intensidad grave. La incidencia y sobre todo la gravedad es mayor con las SU de ms larga duracin de accin; y sta se reduce si se toman las precauciones siguientes: a) se inicia el tratamiento con la do-

sis ms baja de las recomendadas para cada una de ellas (tabla 2); b) se extreman las medidas si existiera insuficiencia renal o heptica; c) se prestar la mxima atencin a la coincidencia con otros agentes teraputicos (tabla 4) o hierbas medicinales potenciadoras, y d) se recuerda que los ancianos son especialmente proclives a la hipoglucemia. La ganancia de peso suele ser una constante. En el UKPDS17 sta fue de 3 kg. La hiponatremia dilucional y el efecto antabs sobrevienen, especialmente, con el tratamiento con clorpropamida. Todas ellas, en cambio, pueden originar reacciones cutneas alrgicas de expresin maculopapular y, lo que es ms grave, colestasis intraheptica y diferentes grados de aplasia medular y anemia hemoltica y trombocitopenia inmune, si bien a ttulo excepcional. La alteracin del precondicionamiento isqumico (mecanismo protectivo del miocardio ante episodios repetidos de isquemia) es el presunto efecto adverso (al menos de algunas SU como la glibenclamida) que ms inquietud est despertando ltimamente, pese a la parquedad de los datos disponibles y aunque el tpico no sea nuevo18. No insistimos sobre el mismo hasta la produccin de rplicas y enfoques metodolgicos ms fiables, con la tranquilidad que nos depara el uso exclusivo de insulina durante y despus del infarto agudo de miocardio (IAM), o cualquier situacin de isquemia miocrdica aguda. Contraindicaciones En cuanto a las contraindicaciones son, resumidamente, la DM tipo 1, el embarazo y lactancia, la alergia a las mismas, las situaciones de cetosis, la existencia de antecedentes de aplasia medular o alteraciones hemticas inmunolgicas, y la insuficiencia renal o heptica de grado moderado/grave. En la insuficiencia renal leve se dar preferencia a la gliquidona debido a su va de excrecin heptica preferente.

Meglitinidas13-15
Mecanismo de accin Comprende una nueva clase de frmacos promotores de la secrecin de insulina (la repaglinida, derivada del cido benzoico y la nateglinida, derivada de la d-fenilalanina). Se caracterizan por poseer un ms rpido comienzo de accin y una menor duracin que las SU. La resultante (terica) sera un mejor control de la hiperglucemia postprandial y un nmero menor de hipoglucemias interprandiales. Las meglitinidas poseen: a) un sitio de unin en el receptor distinto al de las SU, y b) una cintica de unin al receptor diferente para ambas meglitinidas, de modo que el comienzo de accin de la nateglinida es 3 veces ms rpida que la repaglinida y la reversin de su efecto 5 veces ms rpido17,19 (tabla 2). La eficacia clnica de las MG ha sido estudiada como monoterapia y en combinacin con la metformina, las GTZ y la insulina. En monoterapia tanto la repaglinida como la nateglinida han mostrado una eficacia global reductora del nivel glucmico y de la HbA1c inferior a la de las SU, pero con una mayor eficacia que stas sobre la glucemia postprandial,
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TABLA 3

Efecto de las diferentes clases de ADO, administrados en monoterapia, sobre la HbA1c (resumen de varios ensayos clnicos)
ADO Sulfonilureas Meglitinidas Metformina GTZ I--Glucasa
La metformina y GTZ no tienen efecto apreciable sobre la glucemia postprandial. GTZ: glitazonas; I--Glucasa: inhibidores de las -glucosidasas.

HbA1c% 1,5-2,5 1,1 1,4-2,5 0,3-0,9 0,5-0,7

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TRATAMIENTO NO FARMACOLGICO Y FARMACOLGICO DE LA DIABETES MELLITUS

TABLA 4

Resultado de los ensayos clnicos con algunas combinaciones teraputicas de las diferentes clases de ADO
Combinacin SU + metformina HbA1c (%) (a) 8,8 10,1 11,0 12,3 10,8 SU + pioglitazona SU + rosiglitazona SU + acarbosa 8,0 9,1 7,4 8,0 9,0 SU + miglitol Metformina + repaglinida Metformina + nateglinida Metformina + pioglitazona Metformina + rosiglitazona Metformina + acarbosa Metformina + acarbosa 9,2 8,3 8,4 8,0 8,9 7,9 8,5 HbA1c (%) (b) 1,7 1,0 1,9 3,3 2,9 1,3 0,9 1,0 0,9 1,1 0,5 1,4 1,5 0,8 1,2 0,8 0,6

gn otro agente oral, ya que puede combinarse con SU, meglitinidas, GTZ, I--glucasas e insulina. Mecanismo de accin La metformina aumenta la sensibilidad heptica a la insulina y, en consecuencia, disminuye la neoglucogenia y la produccin heptica de glucosa (PHG)21-23; tambin incrementa la sensibilidad muscular a la insulina y la captacin de glucosa (aunque estos ltimos efectos son probablemente debidos a la disminucin de la glucotoxicidad secundaria al descenso glucmico que provocan). En monoterapia, en los diabticos obesos, su eficacia es similar a la de las SU (descenso de la HbA1c de 1,5%-2,5%) (tablas 3 y 4). Este efecto comienza a detectarse a los 3-5 das y alcanza el mximo entre 1-2 semanas. No induce hipoglucemia ni aumento de peso. En el estudio DPP, adems, mostr un grado de prevencin de la DM del 31%12. Debe tenerse en cuenta, no obstante, que una vez finalizado este estudio se procedi a la retirada de la metformina durante 1-2 semanas y se volvi a practicar una sobrecarga oral de glucosa, observndose que la prevencin se mantena reducida en un 25%, de donde se estim que el efecto preventivo de la metformina es farmacolgico en un 26%, por lo que no persiste cuando el frmaco se retira24. Efectos adversos Los principales son gastrointestinales (habitualmente transitorios, aunque en ocasiones pueden obligar a su interrupcin): disconfort abdominal y diarreas frecuentes. Tambin pueden aparecer alteraciones gustativas y acidosis lctica que es el ms grave de los efectos adversos, aunque excepcional o inexistente, si se toman las precauciones siguientes. Contraindicacin absoluta. Colapso cardiovascular, IAM o insuficiencia cardaca, infeccin grave (especialmente sepsis y shock sptico), insuficiencia respiratoria aguda o crnica, insuficiencia renal de grado moderado/severo, empleo de contrastes yodados, y ciruga mayor. Contraindicacin relativa. Insuficiencia renal de grado ligero (creatinina plasmtica [Crp] mayor de 1,50 mg/dl en el hombre y mayor de 1,40 mg/dl en la mujer), insuficiencia heptica, alcoholismo o antecedentes de ingesta ocasional excesiva de alcohol, acidosis metablica aguda o crnica y anciano (o, en general, paciente) hospitalizado (o que vaya a serlo) por proceso agudo o grave, debido al peligro de infeccin nosocomial o posible necesidad de contraste yodado para su estudio.

SM: sulfonilurea. CabezasCerrato J, Cabezas Agrcola JM. Tratamiento farmacolgico de la diabetes mellitus tipo 2. Medicine 2003;8:6396-404.

especialmente la nateglinida. Cuando se estudiaron en combinacin con metformina ambas mostraron similar eficacia reductora de la glucemia y de la HbA1c. En combinacin con GTZ tambin resultaron efectivas (tabla 4). Efectos adversos Repaglinida. La tasa global de hipoglucemias fue similar a la de las SU (16%), pero la incidencia de hipoglucemias interprandiales y graves fue significativamente menor. La ganancia de peso en monoterapia fue significativamente inferior a la ganancia con las SU. Debe prestarse atencin a la asociacin con gemfibrocil e itraconazol, que potencian su efecto20. Nateglinida. La incidencia de hipoglucemias de grado ligero/moderado fue significativamente menor que con las SU y repaglinida, y, hasta el momento, desconocemos que se hayan comunicado casos de hipoglucemia grave, ni tampoco ganancia de peso. Otros efectos adversos fueron dispepsia, fotopsias y mareo, aunque en muy pequea proporcin.

Biguanidas13-15
La metformina ha sido la nica superviviente en la prctica clnica de las biguanidas debido a la despreciable incidencia de acidosis lctica en ausencia de factores de riesgo condicionantes (insuficiencia renal y heptica, o situaciones de mala oxigenacin: insuficiencia respiratoria o cardaca graves). Como monoterapia la metformina se recomienda como frmaco de primera lnea en los diabticos de tipo 2 recientemente diagnosticados, con sobrepeso/obesidad (SP/OB). En combinacin, sus posibilidades son ms amplias que nin63

Inhibidores de -glucosidasas13-15,25
Mecanismo de accin El mecanismo de accin de estos frmacos consiste en la inhibicin competitiva de las enzimas con capacidad -glucosidasa (maltasa, sucrasa y glucoamilasa) situadas en el borde en cepillo de las vellosidades intestinales, retrasando as la transformacin (previa a su absorcin) de los oligosacridos y disacridos en monosacridos. La resultante es una menor
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (IV)

elevacin glucmica postprandial. Este mecanismo condiciona su tiempo de administracin, que ha de hacerse con el primer bocado en cada una de las principales comidas del da (tabla 2). Su eficacia es muy limitada como monoterapia, puesto que slo logra una reduccin promedio en la HbA1c de 0,5%-0,7% (tabla 3). En combinacin, puede utilizarse para complementar el tratamiento con cualquiera de los agentes orales, aunque menos claramente con las meglitinidas, con las que sincronizara una misma resultante glucmica postprandial. El estudio STOP-NIDDM25 ha mostrado un grado de prevencin de la DM del 25% y una reduccin significativa de la incidencia de hipertensin y de enfermedad cardiovascular de sujetos con ITG. En combinacin con la insulina tambin se han obtenido resultados interesantes26. En un estudio de observacin llevado a cabo por mdicos de Atencin Primaria, y en el que se incluyeron 1.142 diabticos del tipo 2 tratados con insulina, se obtuvo, en 16 meses que dur la observacin, una reduccin promedio de 0,9% en la HbA1c, de 32,4 mg/dl en la glucemia basal y de 49,7 mg/dl en la glucemia post-prandial, con una reduccin ponderal de 0,7 kg. Efectos adversos Los efectos gastrointestinales son los nicos registrados, y se caracterizan por flatulencia, ruidos hidroareos, expulsin de gases, diarrea y molestias abdominales acompaantes. Son dependientes de la dosis y aumentan con el consumo de oligosacridos y disacridos. Lo mejor para minimizarlos es iniciar el tratamiento con una dosis baja, y subir progresivamente cada 2-4 semanas hasta alcanzar la mxima dosis que nos hallamos fijado. Las manifestaciones citadas disminuyen con el tiempo de administracin del frmaco. En todo caso estn contraindicados en la enfermedad inflamatoria intestinal, en la cirrosis heptica, insuficiencia renal con Crp mayor de 3 mg/dl, en el embarazo y lactancia.

servacin funcional de la clula (los ms adictos a la GTZ hablan de rejuvenecimiento de la clula ), lipotoxicidad, que conducira a su apoptosis27. Mecanismos secundarios. Mejoran el perfil lipdico al disminuir los TG-VLDL en un 10%-20% y aumentar las HDL en un 5%-10%27. Aunque tambin aumentan las LDL en un 10%-15%, lo hacen a expensas de las mayores y menos densas, menos susceptibles a la oxidacin que las LDLpd y, por lo tanto, menos atergenas. Se le atribuyen tambin efectos antidisfuncin endotelial y antiproliferativos de la musculatura arterial, as como reductores del inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1 (PAI-1) e inhibicin de la adhesin leucocitaria al endotelio. Eficacia Pese al inters que estos ligandos del PPAR- suscitan, los frmacos disponibles hasta ahora poseen un efecto hipoglucmico reducido en monoterapia (reducen la HbA1c en un 0,6% de promedio). Efectos adversos Aumento de peso. Edemas. El ms comn es el aumento de peso; mayor an cuando se administran en combinacin con la insulina o con las SU. Este aumento de peso se debe en parte al cmulo de grasa subcutnea, pero obedece tambin en parte a la retencin lquida a la que dan lugar, y que puede traducirse en un descenso del 3%-4% en la Hb (hemoglobina), y en edema. El hecho de que en los ensayos clnicos (EC) con GTZ los pacientes con insuficiencia cardaca pertenecientes a las clases funcionales III y IV de la New York Heart Association (NYHA) fueran excluidos, junto a que la DM del tipo 2 es un factor de riesgo mayor e independiente de insuficiencia cardaca (IC) que coincide frecuentemente con cardiopata isqumica e HTA, tambin factores de riesgo mayores de IC, ha hecho sonar la alarma ante este efecto secundario (el edema) de la GTZ, quiz no tan inocente como se pensaba, puesto que puede ser ya un signo de IC no diagnosticada, o ser la expresin de la expansin de volumen, constituyndose as en un factor precipitante del fallo cardaco. Estas consideraciones han motivado la Declaracin de Consenso de la American Heart Association/American Diabetes Association de reciente publicacin28. En ella se confirma la contraindicacin de las GTZ en las clases III y IV, y se aconseja extremar la prudencia cuando se utilicen en las clases I y II. Para ello proponen iniciar el tratamiento con 2 mg de rosiglitazona o 15 mg de pioglitazona, e ir subiendo progresivamente, mientras se vigila la aparicin de edemas, la ganancia ponderal y la agravacin de los sntomas de IC. Para mayor seguridad se recuerda cules son los factores de riesgo de IC en los pacientes tratados con GTZ (tabla 5) y se ofrece el algoritmo de actuacin siguiente (fig. 1). Hepatotoxicidad. La hepatotoxicidad hasta el grado de hepatonecrosis aguda con el resultado de trasplante y muerte observado con la troglitazona obedecera no a un efecto de clase, sino idiosincrsico para la troglitazona,
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Glitazonas13-15
Mecanismo de accin Son ligandos de los receptores nucleares activados PPAR-, que se expresan en varios tejidos, especialmente en el adipocito. Como agentes antidiabticos debe distinguirse un mecanismo principal y otros varios secundarios: Mecanismo principal. Sensibiliza al msculo y al hgado para la accin de la insulina (de donde la denominacin de sensibilizadores insulnicos). As, disminuyen la RI a nivel muscular y heptico; y aunque el detalle se desconoce, se postula que pudiera ser este: aumento del depsito adipoctico de cidos grasos (captacin exgena de cidos grasos libres [AGL], hecho conocido como robo de cidos grasos) que condiciona disminucin de la resistencia insulnica (RI) intramuscular e intraheptica inducida por los AGL. Como resultante positiva adicional se postula que tendran la pre1004
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TRATAMIENTO NO FARMACOLGICO Y FARMACOLGICO DE LA DIABETES MELLITUS

TABLA 5

Factores de riesgo de insuficiencia cardaca en pacientes diabticos tratados con glitazonas

Historia de fallo cardaco (sistlico o diastlico) Historia de IM previo o cardiopata isqumica sintomtica HTA Hipertrofia ventricular izquierda Enfermedad valvular artica o mitral significativa Edad avanzada (> 70 aos) Diabetes mellitus de larga duracin (> 10 aos) Preexistencia de edema o de tratamiento con diurticos de asa Desarrollo de edema o ganancia ponderal bajo el tratamiento con GTZ Administracin concomitante de insulina Insuficiencia renal crnica (Crp >2 mg/dl)
IM: infarto de miocardio; HTA: hipertensin arterial; GTZ: glitazonas.

Monoterapia frente a tratamiento combinado

El UKPDS haba mostrado que slo la tercera parte de los pacientes en monoterapia mantenan una HbA1c < 7% despus de 6 aos. El tratamiento combinado con ADO ms comn es el que comprende una SU y metformina, aunque van emergiendo con fuerza otros (tabla 4). El tratamiento triple (SU + metformina + GTZ, o meglitinidas + metformina + GTZ) va gozando de popularidad creciente en algunos pases. Sin embargo, la introduccin de insulina en lugar del tercer agente oral es ms efectiva (con la excepcin del paciente obeso) y conlleva menos efectos adversos.

Insulinoterapia
por cuanto son muchos los miles de pacientes que han tomado rosi y pioglitazona sin que se haya registrado nada parecido hasta la fecha. Se recomienda, no obstante, controlar peridicamente, durante el primer ao al menos, el nivel de enzimas hepticas, suspendiendo su administracin si se alcanzara un nivel tres veces ms elevado del nivel superior normal, y vigilando cualquier tipo de interaccin medicamentosa o con algunos tipos de hierbas medicinales29. Efectos adversos La insulina es nica en cuanto a potencia hipoglucemiante, con unos efectos adversos (exceptuada la hipoglucemia, vase captulo Hipoglucemias en la diabetes) despreciables en nmero e importancia. Ganancia de peso. Se sita habitualmente en el rango de 2,5-7,5 kg en el primer ao de tratamiento. En el UKPDS17 el promedio de peso ganado fue de 7 kg a los 15 aos. Cuando se la combina con metformina (en parte porque este ltimo agente reduce las necesidades de la hormona) la ganancia ponderal disminuye aproximadamente a la mitad. Efectos adversos menores. Otros efectos adversos menores son las lipoatrofias (prcticamente inexistentes con las modernas insulinas), lipohipertrofias (debidas a una defectuosa tcnica de inyeccin, que se repite en el mismo lugar), ligero edema (vase precauciones cuando se la combine con GTZ) y visin borrosa (en las situaciones de rpida compensacin metablica) e infecciones locales (ms frecuentes cuando se utilizan bombas de infusin). Diabticos tipo 2 tributarios del tratamiento con insulina As como en la DM tipo 1, la insulinoterapia es obligada, en la DM tipo 2 existen, a veces durante largo tiempo, otras alternativas. No obstante el tratamiento insulnico debe considerarse al menos en las situaciones que aparecen en la tabla 6. Habitualmente el tratamiento de la DM tipo 2 evoluciona en las 5 etapas siguientes: a) dieta/ejercicio fsico; b) a + un antidiabtico oral;
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Diabetes mellitus Sin indicios clnicos de IC Administracin de GTZ Edema Descartar otras causas de edema Sntomas y signos de IC (+) IC () Continuar con GTZ Si necesario, reducir dosis, restringir Na y/o administrar diurtico Reevaluar posible IC si nuevo IM, CI clnica, etc. IC (+) Suprimir GTZ Evaluacin instrumental funcin cardaca

Frmacos Varices Sndrome nefrtico

F. eyeccin 40% Sospechar disfuncin diastlica

F. eyeccin < 40% Sospechar disfuncin sistlica

Fig. 1. Algoritmo (simplificado) de la AHA/ADA28 para el empleo de glitazonas (GTZ) en diabticos en riesgo de insuficiencia cardaca (IC). Se insiste en la contraindicacin de estos frmacos en las clases funcionales III y IV de la NYHA, y se advierte sobre las precauciones a tomar cuando se sospeche de la posible existencia de las clases I y II. IM: infarto de miocardio; CI: cardiopata isqumica.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (IV)

TABLA 6

Indicaciones de tratamiento insulnico de la diabetes mellitus tipo 2

Hiperglucemia postprandial dominante (resultan particularmente efectivos los anlogos de insulina de accin rpida) Cuando los hipoglucemiantes orales estn contraindicados, o su indicacin entrae algn peligro Pacientes con microalbuminuria (el control metablico debe extremarse en estos pacientes que se hallan en alto riesgo cardiovascular) En la fase aguda y en la inmediatamente posterior a un IM (el estudio DIGAMI ha sido especialmente demostrativo al respecto30) En la diabetes gestacional y en la DM tipo 2 de la paciente que pretenda quedar embarazada En diabticos tipo LADA aun con fenotipo simil-DM tipo 2 En el transcurso de cualquier situacin intercurrente que as lo aconseje En todo aquel paciente en el que no se logre mantener la HbA1c a 7% con un programa de dieta/actividad fsica adecuados ms el tratamiento oral oportuno

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c) b + un nuevo antidiabtico oral; d) dos o tres antidiabticos orales + insulina, y e) insulinoterapia exclusiva. Sin embargo, ante la inconsistencia de la hiptesis atergena de la insulina31, y puesto que el tratamiento con esta hormona es en el que con menos riesgo se puede lograr el mejor control diabetolgico en el espacio ms breve de tiempo y mantenerlo a largo plazo, va penetrando en un nmero cada vez mayor de mdicos la idea de que el tratamiento con insulna de la DM tipo 2 debe instaurarse precozmente. Las hipoglucemias sintomticas o bioqumicas (vase captulo Hipoglucemias en la Diabetes) son comunes en la DM tipo 2 en tratamiento con insulina (ya sola o en combinacin con otros ADO); y las hipoglucemias graves no son eventos raros en aquellos pacientes de larga evolucin en tratamiento intensivo con insulina. En la diabetes no de tan larga evolucin, las manifestaciones clnicas de hipoglucemia y la liberacin de hormonas contrainsulares aparecen frecuentemente con normoglucemia bioqumica, especialmente frecuente en los sujetos ms jvenes32. A este fenmeno se le atribuye un carcter protectivo que se debe aprovechar para utilizar la insulina ms precozmente de lo que ahora se hace en este tipo de DM. Pero hay que tener en cuenta que en la DM tipo 2 han sido identificados tres factores favorecedores de hipoglucemia: la edad avanzada, la insuficiencia renal y el tiempo de evolucin de la diabetes (vase captulo de Hipoglucemia en la diabetes). La insulina glargina en combinacin con lispro reduce significativamente la incidencia de hipoglucemias33,34. (Vanse Protocolos de tratamiento insulnico y Caso clnico de paciente con hipoglucemias recurrentes).

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Nuevas perspectivas de los ADO

Pero no es menos esperanzador el descubrimiento de nuevas posibles dianas moleculares sobre las que actuar con el diseo de nuevos antidiabticos orales. Entre estas dianas posibles figuran el segundo sustrato del receptor de la insulina (IRS2) y la protena citoplsmica (TRB3). Se intenta descubrir cmo activar la sntesis o estimular la accin del primero, y cmo desactivar la sntesis o inhibir la accin de la segunda. Con la primera se reducira la resistencia a la accin de la insulina a nivel general35; con la segunda se bloqueara la neoglucogenia heptica, y, con ella, la produccin de glucosa36.
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TRATAMIENTO NO FARMACOLGICO Y FARMACOLGICO DE LA DIABETES MELLITUS

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