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ACTUALIZACIN

Otras causas de hipoglucemia. Diagnstico. Criterios de referencia a la medicina especializada, a urgencias y de ingreso hospitalario
J.M. Garca Lpez
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Clnico Universitario de Santiago. SERGAS-USC

PUNTOS CLAVE Concepto. La hipoglucemia se define como la presencia de cifras de glucosa en plasma por debajo de 50 mg/dl, que va acompaada de dos tipos de sntomas neurognicos (autonmicos) y neuroglucopnicos. Fisiopatologa. Existe un equilibrio entre los factores que intervienen en el aporte de glucosa a la circulacin y los que participan en el aclaramiento de glucosa de la misma, estos factores actan de forma diferente segn se trate de situacin absortiva o postabsortiva. Diagnstico. Una vez confirmada la hipoglucemia, la determinacin analtica de insulina, C-pptido, niveles de sulfonilureas y anticuerpos antiinsulina nos permitirn realizar en un alto porcentaje de casos un diagnstico diferencial. Diagnstico de localizacin. En el caso de confirmarse hiperinsulinismo debemos poner en marcha los estudios de localizacin tumoral a nivel del pncreas La ultrasonografa intraoperatoria alcanza excelente sensibilidad en manos expertas En el caso de negatividad de las pruebas de localizacin ser necesario derivar el paciente a un centro con experiencia El descubrimiento del gen que codifica las subunidades del canal de KATP ha permitido clasificar casos de hiperinsulinismo congnito La prueba de respuesta insulnica a inyeccin intraarterial selectiva de calcio ha permitido realizar un tratamiento quirrgico selectivo en aquellos pacientes recientemente descritos como hipoglucemia posprandial pancreatgena no insulinoma. Manejo clnico. El manejo etiolgico de estos pacientes es fundamentalmente responsabilidad de la medicina especializada y en algunos casos de centros altamente cualificados en tcnicas diagnsticas avanzadas.

Concepto
La hipoglucemia se define desde el punto de vista bioqumico como la presencia de cifras de glucosa en plasma por debajo de 50 mg/dl. Sin embargo, dado que los umbrales para la inhibicin de secrecin de insulina (mediados por la disminucin de la glucosa) y para la activacin del sistema contrarregulador son ms altos, se proponen cifras como sugestivas de hipoglucemia aqullas inferiores a 75 mg/dl1.

Mecanismo etiopatognico
Fisiologa del metabolismo de la glucosa
La glucosa se deriva de tres fuentes2: absorcin intestinal tras la digestin de carbohidratos dietticos, glucogenlisis o liberacin de glucosa de su forma de almacenamiento heptico y gluconeognesis o formacin de glucosa a expensas de precursores como lactato (piruvato), aminocidos (especialmente alanina y glutamina) y, en menor grado, glicerol (fig. 1). Slo el hgado y el rin pueden ser asiento de pro1034
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cesos de gluconeognesis, al disponer slo ellos de las enzimas precisas para dicho proceso. Tras la ingesta de hidratos de carbono se eleva el nivel de glucosa, lo que produce aumento de la concentracin de insulina, que a su vez aumenta la utilizacin de glucosa y suprime la produccin heptica de la misma. Un descenso en los niveles de glucosa produce un descenso en los niveles de
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OTRAS CAUSAS DE HIPOGLUCEMIA. DIAGNSTICO. CRITERIOS DE REFERENCIA A LA MEDICINA ESPECIALIZADA, A URGENCIAS Y DE INGRESO HOSPITALARIO

de cidos grasos libres y cuerpos cetnicos. Para liberar glucosa a la circulacin se precisa la enzima glucosa 6 fosfatasa, slo presente en hgado y rin. En estado postabsortivo el hgado tiene un papel ms importante en la produccin de glucosa, en ayuno prolongado el rin contribuye de una forma ms significativa a travs de neoglucognesis desde la glutamina, lactato y glicerol.

Estado absortivo
El incremento de insulina que se produce tras la ingesta suprime la produccin endgena de glucosa, efecto tambin mediado por el auFig. 1. Esquema de los procesos que regulan los niveles de glucosa. Modificada de Cryer14. FFA: cidos gramento de la glucemia. Por lo tanto, sos libres. la glucogenlisis disminuye y se favorece el depsito de glucosa. El 50% de una carga de glucosa es captada por el hgado y el resto por los tejidos perifricos ininsulina, con lo que disminuye la utilizacin de glucosa y sulina sensibles. Tres o cuatro horas tras la ingesta el hgado aumenta la produccin endgena de sta. vuelve a liberar glucosa en la circulacin1. Las tasas de produccin y utilizacin de glucosa tambin dependen del glucagn, adrenalina, cortisol y hormona del crecimiento (GH). Todas estas hormonas tienen efectos biolgicos que se oponen a la insulina y forman el sistema conManifestaciones clnicas trarregulador. La hipoglucemia desde el punto de vista clnico viene acompaada de dos tipos de sntomas:

Estado postabsortivo Neurognicos (autonmicos)

Es el perodo que comienza 4-6 horas despus de la ingesta de una comida. La secuencia de hechos en situacin de ayuno es la siguiente1: hay un descenso en la concentracin de insulina que produce aumento de gluconeognesis heptica y renal, aumento de la glucogenlisis, disminucin de captacin de glucosa en la periferia y aumento de la liplisis y protelisis. Este ltimo hecho proporciona precursores de gluconeognesis (lactato, piruvato, alanina, glutamina, glicerol y cidos grasos libres) y sustratos energticos (cidos grasos libres y cuerpos cetnicos). El nivel de glucosa en este intervalo se mantiene entre 80-90 mg/dl. El consumo de glucosa es: 50% captacin no insulinodependiente en cerebro y 30%-50% en msculo, tejido adiposo e hgado. Si se prolonga el ayuno 48-72 horas se alcanza un nadir de glucosa de 45-60 mg/dl que puede mantenerse varias semanas. La concentracin de cidos grasos libres y cetonas aumenta. La utilizacin de glucosa en tejidos perifricos disminuye. Estos cambios son debidos a un descenso en la concentracin de insulina que permite liplisis acelerada y aumento en la formacin de cuerpos cetnicos. El msculo y otros tejidos se van haciendo ms dependientes
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Estn mediados por norepinefrina liberada de neuronas posganglionares simpticas, de la mdula adrenal o ambas y de epinefrina liberada de la mdula adrenal. Los sntomas derivados del estmulo adrenrgico son: temblor, ansiedad y palpitaciones. Los sntomas colinrgicos son sudoracin, sensacin de hambre y parestesias.

Neuroglucopnicos
Traducen la menor entrada de glucosa en el sistema nervioso central y se manifiestan en sntomas como cambios en la conducta, confusin, visin borrosa, astenia, convulsiones, prdida de conciencia y, si la hipoglucemia es grave y prolongada, la muerte. Puede producirse un dficit neurolgico focal transitorio. Hay situaciones excepcionales en las que pueden existir glucemias por debajo de 50 mg/dl en situacin de ayuno en mujeres y nios sin sntomas de hipoglucemia. Tambin en diabticos mal controlados puede haber sntomas de hipoglucemia con valores de glucemia ms altos. Puede darse
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (V)

tambin la pseudohipoglucemia cuando en un paciente con leucocitosis o policitemia se retrasa la separacin del plasma (gluclisis in vitro). Los sntomas de hipoglucemia pueden aparecer en dos situaciones: 1. De ayuno: es aquella que se presenta en perodos interprandiales. Se suele manifestar a primera hora del da tras un perodo de ayuno variable. En los pacientes con insulinoma se pueden presentar sntomas en ayuno y tambin posprandialmente. Ms raramente se presentan slo posprandialmente. 2. Posprandial: es aquella que aparece en relacin con la ingesta. Su origen no es muy claro desde el punto de vista patogentico. Hay tres mecanismos: 1. Hipoglucemia funcional: en estos pacientes la sobrecarga oral de glucosa es normal. 2. Hipoglucemia alimentaria: aparece en el 5%-37% de pacientes que han sufrido ciruga gstrica3 y en algunas personas con integridad del aparato digestivo. No hay buena correlacin entre los sntomas en la vida ordinaria y la magnitud de hipoglucemia en la sobrecarga oral de glucosa3. 3. Hipoglucemia de diabetes precoz: son pacientes que tienen niveles elevados de glucosa 1 2 horas tras sobrecarga oral de glucosa.

Anticuerpos antiinsulina Son la clave diagnstica en la hipoglucemia autoinmune. Respuesta insulnica a inyeccin intraarterial selectiva de calcio Un incremento de dos a tres veces de la concentracin de insulina en respuesta a la infusin de calcio en una o ms de las arterias sugiere que la regin del pncreas irrigada por esas arterias tiene clulas beta anormales que sugieren insulinoma, hiperplasia/nesidioblastosis4,9.

Paciente con afectacin general

Puede ser suficiente reconocer la enfermedad subyacente y su asociacin con hipoglucemia y tomar la accin para minimizar las recadas de hipoglucemia. Puede confirmarse el mecanismo, por ejemplo, en hipoglucemia inducida por etanol al hallar niveles bajos de insulina y C-pptido, en hipoglucemia inducida por tumor no beta por la presencia de niveles altos de factor de crecimiento, similar a la insulina 2 (IGF-2), en insuficiencia adrenal por niveles bajos de cortisol, en hipoglucemia inducida por enfermedad heptica (glucogenosis), sepsis, insuficiencia cardaca congestiva, etc., ausencia de respuesta de glucosa a la inyeccin de glucagn por va intravenosa; en pacientes hospitalizados con enfermedad multisistmica pueden tener hipoglucemia iatrognica por insulina aadida a nutricin parenteral o por la enfermedad subyacente.

Diagnstico. Diagnstico diferencial

Paciente sin compromiso de salud

Causas de hipoglucemia
Niveles de glucosa Prueba de ayuno prolongado (72 h) Es la prueba estndar para la confirmacin del hiperinsulinismo4,5. El ayuno consigue su objetivo en 12 h en el 33% de los pacientes, en 24 h en el 65%, en 36 h en el 84%, en 48 h en el 93% y en 72 h en el 99%6. Los niveles diagnsticos de hipoglucemia mediada por insulina se detallarn mas adelante, cuando se analice la descripcin del insulinoma. Al final del ayuno se puede inyectar glucagn 1 mg por va intravenosa para distinguir a los pacientes con hipoglucemia no mediada por insulina de los pacientes con hipoglucemia mediada por insulina. Al final del ayuno se miden tambin los niveles de sulfonilureas. Es preciso tener en cuenta que los nuevos antidiabticos orales (repaglinida) pueden no estar incluidos en el despistaje utilizado por el laboratorio para el estudio de sulfonilureas7. Prueba de provocacin con ingesta Se le da comida similar a la que produce sntomas en un intento de reproducir la clnica del paciente Prueba de supresin con C-pptido Para detectar hiperinsulinismo no suprimible sugestivo de tumor de clula beta. Para su interpretacin se requiere ajustar los resultados en funcin de la edad y del ndice de masa corporal8.
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Aunque existen diversas clasificaciones de las hipoglucemias segn el mecanismo patogentico, cintica de la glucosa, etc., hemos optado por clasificarla segn la etiologa (tabla 1).

Frmacos
Insulina Es la responsable de la mayora de las hipoglucemias graves10. Es ms frecuente y ms intensa en los pacientes con diabetes tipo 1 que en los pacientes con diabetes tipo 211. Antidiabticos orales Sulfonilureas, derivados de cido benzoico y nateglinida estimulan la secrecin de insulina. Es ms frecuente con glibenclamida que con otras sulfonilureas12. La hipoglucemia producida por sulfonilureas es ms prolongada y precisa infusin de glucosa intravenosa de forma ms mantenida en el tiempo. Suele ocurrir en los primeros das del tratamiento y suele deberse a mejora previa de la hiperglucemia con la dieta y el ejercicio fsico que hacen que el uso de sulfonilurea resulte en exceso de tratamiento13. Los niveles de insulina y pptido C son altos y los niveles de glucagn son mas bajos que en la hipoglucemia inducida por insulina, debido a que las sulfonilureas aumentan la concentracin de insulina in26

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OTRAS CAUSAS DE HIPOGLUCEMIA. DIAGNSTICO. CRITERIOS DE REFERENCIA A LA MEDICINA ESPECIALIZADA, A URGENCIAS Y DE INGRESO HOSPITALARIO

TABLA 1

Causas de hipoglucemia
Frmacos Insulina, sulfonilureas, etanol Pentamidina, quinina Salicilatos, sulfamidas y otros Hiperinsulinismo endgeno Insulinoma Otros trastornos de clulas beta Sndrome de hipoglucemia pancreatgena no insulinoma Nesidioblastosis Secretagogos (sulfonilureas) Autoinmunitarios (anticuerpo antiinsulina, anticuerpo antirreceptor de insulina, etc.) Secrecin ectpica de insulina Enfermedades crticas Insuficiencia heptica, renal o cardaca Sepsis Caquexia o inanicin Deficiencia endocrina Cortisol, hormona del crecimiento Glucagn, adrenalina (diabetes tipo 1) Tumor de clulas no beta Fibrosarcoma, mesotelioma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, otros sarcomas Hepatomas, tumores corticosuprarrenales, carcinoide Leucemia, linfoma, melanoma, teratoma Trastornos de la lactancia o la infancia Intolerancia transitoria de ayuno Lactante de madre diabtica (hiperinsulinismo) Hipoglucemia hiperinsulinmica persistente en la lactancia Defectos enzimticos hereditarios Posprandial Reactiva (despus de ciruga gstrica) Inducida por etanol Sntomas autonmicos sin hipoglucemia verdadera Ficticia Insulina, sulfonilurea
Modificada de Cryer PE14.

Pentamidina Se utiliza en el tratamiento de neumona por Pneumocystis y otros parsitos. Es txica para la clula beta pancretica. Inicialmente libera insulina y aparece hipoglucemia en el 10% de los pacientes tratados y posteriormente predispone a diabetes mellitus14. Quinidina Estimula la liberacin de insulina con independencia de los niveles de glucosa. El efecto es ms pronunciado en pacientes con alteracin de la funcin renal o en pacientes con alteracin en el sistema contrarregulador.

Etanol
Bloquea la gluconeognesis. Se produce aumento del cociente NADH/NAD y disminucin de liberacin de alanina al msculo, con lo que se inhibe la gluconeognesis. Adems hay disminucin de captacin heptica de alanina, glicerol y lactato15, que son sustratos de gluconeognesis. La hipoglucemia aparece despus de varios das de intenso consumo de alcohol, durante los cuales apenas se come, con lo que disminuye el glucgeno heptico. Se produce por lo tanto hipoglucemia profunda. No hay correlacin entre la concentracin de etanol y la hipoglucemia, ya que sta aparece de forma tarda cuando ya no se consume alcohol debido a la hipoglucemia. Las concentraciones de insulina y pptido C son bajas. El uso del glucagn en el tratamiento es ineficaz. Puede darse tambin hipoglucemia reactiva inducida por alcohol cuando simultneamente se ingiere sacarosa en sujeto en ayunas y privado de comer durante varias horas, ya que se producira un hiperinsulinismo. En la hipoglucemia inducida por alcohol debe darse tiamina simultneamente con la glucosa por va intravenosa.

Insulinoma
La incidencia es de 4 casos por milln de personas-ao. La edad media es 47 aos, frecuentemente entre 40-60 aos. El 59% son mujeres y el 10% tiene insulinoma como parte de neoplasia endocrina mltiple tipo 1 (tumor de clulas de islotes pancreticos, tumor de paratiroides y tumor hipofisario). La malignidad se detecta en el 5%-16%9,16. La mayora son pequeos, el 90% miden menos de 2 cm de dimetro17 (fig. 2). Diagnstico Los criterios clnicos para el diagnstico son: trada de Whipple, sntomas de hipoglucemia, glucemia menor de 50 mg/dl y alivio de los sntomas con la administracin de glucosa. Los criterios bioqumicos son: 1. Glucemia prxima a 40 mg/dl. 2. Insulina por radioinmunoensayo mayor o igual a 6 mcUI/ml. 3. Insulina por inmunoquimioluminiscencia (ICMA) con cifras iguales o superiores a 3 mcUI/ml. En los insulinomas
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traislote, lo que inhibe la secrecin de glucagn. Es frecuente que ocurra en presencia de factores predisponentes como edad avanzada, malnutricin, ayuno o consumo de alcohol. En ocasiones se debe a interaccin de sulfonilureas con otros frmacos como miconazol, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina o cotrimoxazol que desplazan a la sulfonilurea de su unin a la albmina o compiten por el metabolismo heptico de las sulfonilureas o por la excrecin de la sulfonilurea. Se debe determinar su nivel en sangre por cromatocrafa lquida de alta presin (HPLC) o radioinmunoanlisis (RIA). El tratamiento es la administracin intravenosa de glucosa, y si a los 15-20 minutos no se recupera la conciencia se debe administrar dexametasona y manitol. Tambin puede usarse el diazxido que antagoniza el efecto de sulfonilureas o el octretido que inhibe la liberacin de insulina inducida por las sulfonilureas. Biguanidas y tiazolidindionas no actan estimulando la secrecin de insulina y slo producen hipoglucemia en pacientes sometidos a otros tratamientos para la diabetes.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (V)

Fig. 2. Pieza quirrgica de una paciente de nuestro servicio intervenida de insulinoma.

Fig. 3. Tomografa axial computarizada de pncreas del paciente de la figura 2. No se consigui visualizar imagen patolgica en pncreas.

la concentracin de insulina raramente excede de 100 mcUI/ ml. Valores mayores de 1.000 mcUI/ml sugieren presencia de anticuerpos antiinsulina o admistracin reciente de insulina. 4. C-pptido (ICMA) mayor o igual a 200 pmol/l. 5. Proinsulina (ICMA) mayor o igual a 5 pmol/l. Cuando se midi el porcentaje de proinsulina dentro de la inmunorreactividad total del la insulina se hall que el 87% de los insulinomas tenan ms del 25% de componente de proinsulina dentro de la inmunorreactividad total de la insulina16. 6. Despistaje negativo para sulfonilureas. La presencia de pptido C detectable en un paciente con hipoglucemia implica una fuente endgena de hiperinsulinismo, mientras que la presencia de pptido C indetectable en un paciente con hipoglucemia y niveles altos de insulina implica administracin subrepticia de la misma. Localizacin Un 10%-27% de los tumores insulares no se detectan9. Ultrasonografa transabdominal. La mayora de los insulinomas son hipoecoicos con una interfase distinta entre el pncreas normal y el tumor. Puede ser difcil de apreciar segn la localizacin del tumor. Se suelen identificar en la operacin por palpacin. Casi dos tercios de los insulinomas han sido localizados por ultrasonografa preoperatoria9. Tomografa axial computarizada. La sensibilidad es del 20%-40%. La tomografa axial computarizada (TAC) helicoidal con imgenes dinmicas tras la infusin de bolus intravenoso de contraste y con cortes seriados mejora la sensibilidad. Puede no detectar hasta un 20% de las lesiones mayores de 3 cm11 (fig. 3). Resonancia magntica. No es un mtodo ideal para el pncreas debido a que los tiempos largos de estudio, la peristalsis intestinal y los movimientos cardacos y respiratorios inducen artefactos en las imgenes. En nuestra experiencia ha sido til en algun caso (fig. 4). La sensibilidad
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para detectar insulinomas y gastrinomas oscila entre el 30%-75%18. Gammagrafa de receptores de somatostatina (Octreoscan). En estudios in vitro se ha visto que hay receptores para somatostatina en el 50%-72% de los insulinomas19. El valor predictivo positivo es del 100% y la sensibilidad es del 60%20. Puede identificar metstasis y la positividad de la gammagrafa se correlaciona con la respuesta al tratamiento con octretido (anlogo de la somatostatina). Ultrasonografa endoscpica. Localiza el 95% de los tumores de cabeza, el 78% de los de cuerpo y 60% de los de cola. La sensibilidad y el valor predictivo positivo son del 77% y 94%, respectivamente20. Arteriografa. Dan un blush distinto ya que estos tumores tienen una vascularizacin rica. La sensibilidad de la arterio-

Fig. 4. Resonancia magntica de pncreas de la paciente de la figura 2. Secuencia en T1 con contraste paramagntico. Se objetiv una imagen hipercaptante de 2 3 cm a nivel de la cola del pncreas. El estudio histolgico de dicha lesin confirm la sospecha de insulinoma.
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OTRAS CAUSAS DE HIPOGLUCEMIA. DIAGNSTICO. CRITERIOS DE REFERENCIA A LA MEDICINA ESPECIALIZADA, A URGENCIAS Y DE INGRESO HOSPITALARIO

grafa es del 50%9. Sirve como tcnica secundaria o cuando se presume que la palpacin intraoperatoria o la ultrasonografa intraoperatoria no era efectiva o cuando se planea prueba de infusin de calcio intraarterial en pacientes con sospecha de hipoglucemia pancreatgena no insulinoma (NIPHS). Muestreo venoso portal transheptico. Consiste en inyectar una aguja transheptica y pasar un catter hasta la vena porta y avanzarlo a nivel de mesentrica superior, porta y venas esplnicas para muestreo secuencial para insulina. Un gradiente en los niveles de insulina corresponde a la regin del pncreas en la que se supone que est el insulinoma, siempre que no haya anomalas en el drenaje venoso. Se ha comunicado una precisin del 95%-100%21,22. Esta tcnica slo regionaliza el tumor, se precisa luego palpacin quirrgica o ultrasonografa intraoperatoria para localizar el tumor exactamente. Si hay negatividad de las pruebas de localizacin puede tratarse de un falso negativo o si hay una fuente difusa de hiperinsulinismo que podramos detectar con cateterizacion transheptica de porta o con prueba de infusin de calcio. No se recomienda slo la reseccin seguida por un gradiente sin localizacin anatmica9. Prueba de estimulacin con calcio arterial y muestreo venoso heptico. Se inserta un catter secuencialmente en arteria gastroduodenal, mesentrica superior y arteria esplnica. El segundo catter se coloca en vena cava inferior y vena heptica derecha. Se infunde calcio intraarterial y habr gradiente de insulina en el drenaje venoso que regionaliza el hiperinsulinismo en cabeza del pncreas para la arteria gastroduodenal, en el proceso uncinado para la mesentrica superior y cuerpo y cola para la arteria esplnica23. Se ha propuesto como prueba de eleccin en casos de insulinoma con insuficiencia renal y no localizacin del tumor24. Ultrasonografa intraoperatoria. Localiza el tumor en el 97% de los pacientes9. Otros trastornos de la clula beta (NIPHS/nesidioblastosis) Se publicaron en 1999 cinco casos de hipoglucemia hiperinsulinmica en las 4 h siguientes a la ingesta, con prueba de ayuno prolongado negativa8. En el ao 2000 se publicaron 5 casos ms por el mismo autor25. En uno de ellos la hipoglucemia ocurri a las 7 horas de la ingesta. Los procedimientos de localizacin fueron negativos, excepto la prueba de estimulacin selectiva arterial con calcio que mostr hiperfuncin de la clula beta. No se encontr tumor en la exploracin quirrgica ni en la ecografa intraoperatoria. En el pncreas resecado se encontr hipertrofia de islotes y nesidioblastosis, pero no insulinoma. Los criterios histolgicos de la nesidioblastosis en el adulto son la transformacin de clulas del ducto pancretico en clulas de islote, la aposicin de islotes a los ductos pancreticos y la hipertrofia de islotes25,26. No se encontraron mutaciones en los genes que codifican las subunidades de los canales de potasio-adenosina trifosfato (K-ATP), responsables de secrecin de insulina inducida por la glucosa. Se trataron con reseccin pancretica
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guiada por gradiente. Los 10 pacientes viven de 9 a 50 meses tras la intervencin y en uno no hubo mejora de la neuroglucopenia. El 80% permanecen asintomticos. El hallazgo en series de autopsias de cambios histolgicos compatibles con nesidioblastosis en un 36% de individuos sin hipoglucemia hace difcil atribuir a la misma la responsabilidad de la hipoglucemia hiperinsulinmica en adultos25. Sin embargo, en otras series se ha observado como causante de hipoglucemia en 0,5%-5% de las hipoglucemias del adulto25. Tambin se ven cambios de nesidioblastosis en pncreas de pacientes portadores de insulinoma o tratados con insulina o sulfonilureas o en sndrome de De Verner Morrison, sndrome de Zollinger-Ellison y en neoplasia endocrina mltiple (MEN) tipo 125. Tambin se ha comunicado hiperinsulinismo autonmico dominante con hipoglucemia por mutacin en gen de glucoquinasa que produce aumento en la actividad enzimtica y un descenso en el umbral para la secrecin de insulina27. En caso de detectar hiperinsulinismo con niveles de C-pptido positivo tambin debe descartarse la posibilidad de toma inadvertida o fraudulenta de sulfonilureas que pueden determinarse en sangre. En caso de hiperinsulinismo con niveles de C-pptido bajo debe sospecharse la presencia de administracin exgena de insulina. Tratamiento del insulinoma Quirrgico. Debe realizarse la enucleacin del tumor pancretico si es posible. Si no se puede realizar o se sospecha malignidad y el tumor se localiza en cuello, cuerpo o cola del pncreas, se debe realizar reseccin pancretica distal. Los resultados positivos oscilan entre 77%-100% de los casos operados28-30. Si el insulinoma no se identifica en la primera operacin debe remitirse el paciente a un centro con experiencia donde se intentarn nuevos procedimientos de localizacin. Las complicaciones usuales son pancreatitis, fstula pancretica y absceso pancretico. En los pacientes con MEN 1 se recomienda, dado que la gran mayora son tumores mltiples, reseccin distal del pncreas y enucleacin de tumores de cabeza del pncreas, guiada por ecografa intraoperatoria. Se intenta la mxima reseccin pancretica posible para evitar la hipoglucemia recurrente y las complicaciones de la insuficiencia pancretica endocrina y exocrina. Los insulinomas malignos se definen as cuando hay invasin local en los tejidos blandos adyacentes o cuando hay metstasis. Suele ser de gran tamao31. Se debe intentar la reseccin completa, ya que la superviviencia a los 10 aos es del 29%9. Mdico. En los tumores malignos avanzados se puede usar quimioterapia. La estreptozotocina destruye selectivamente las clulas beta pancreticas. Su efecto se potencia con la asociacin de fluorouracilo o doxorrubicina32. Si hay hipoglucemia persistente puede controlarse con diazxido. El diazxido inhibe la secrecin de insulina a nivel de la subunidad tipo 1 del receptor de sulfonilurea (SUR-1). Su efecto se potencia con las tiazidas. Sus efectos
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (V)

adversos son hipertricosis, edema, hipotensin y en nios aumento de edad sea. El octretido, anlogo de somatostatina, desciende los niveles de las hormonas pancreticas. Hay poca experiencia en su uso. Los bloqueadores de los canales del calcio inhiben la liberacin de insulina y reducen las hipoglucemias en algunos casos de insulinomas. En ausencia de hiperinsulinismo debe realizarse un estudio del sistema contrarregulador con determinacin de niveles de GH, cortisol basal y tras hormona adrenocorticotrpica (ACTH), catecolaminas y glucagn. Tambin debe determinarse la presencia de anticuerpos antiinsulina y si hay antecedentes familiares en nios la presencia de mutaciones en gen SUR-2.

Hipoglucemia autoinmune
Es una situacin rara. Hipoglucemia por anticuerpos antiinsulina Aparecen anticuerpos antiinsulina (Ac AI) en el 40%-100% de los pacientes tras inicio de tratamiento con insulina33. Pueden aparecer Ac AI en pacientes que nunca han sido tratados con insulina: sndrome de hipoglucemia insulnica autoinmune. En casi el 80% de los casos este sndrome est asociado con otras enfermedades autoinmunes11. En ambos casos la insulina se disociara del anticuerpo y producira hipoglucemia. A veces tambin aparece desencadenada por frmacos como metimazol o interfern. Los niveles de insulina son altos bien por interferencia analtica por el Ac o si el C-pptido tambin est alto por hipersecrecin de insulina para compensar la inactividad de la insulina34. El mecanismo responsable sera que el Ac AI captara la insulina secretada tras la ingesta, con lo que habra una hiperglucemia inicial y posteriormente al ir disminuyendo la secrecin de insulina se liberara la insulina del Ac y se producira hipoglucemia34. Estos Ac son de baja afinidad y alta capacidad. El origen de los Ac en pacientes no tratados con insulina o con discrasias de clulas plasmticas no es conocido. Los medicamentos con grupos sulfidrilo (metimazol) interaccionaran con grupos disulfuro de la insulina y la haran ms inmungena. Diagnstico. Se sospecha con hipoglucemia con concentraciones de insulina altas, con historia de enfermedades autoinmunes o exposicin a medicacin con grupos sulfidrilo o si la concentracin de insulina es mayor de 100 mcU/ml y C-pptido no suprimido. Tratamiento. La mayora de las veces se resuelve de forma espontnea o al retirar la medicacin causante. Se puede usar alimentacin con varias comidas al da y escasas en carbohidratos fcilmente absorbibles que estimularan menos la produccin de insulina. Se ha usado tambin diazxido, octretido, prednisona y plasmafresis.
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Hipoglucemia por anticuerpos antirreceptor de insulina Se han descrito en pacientes con acantosis nigricans con dos tipos de resistencia a la insulina: tipo A en el que hay una disminucin del nmero de receptores y tipo B en el que existen Ac contra el receptor de insulina que inhiben la unin al receptor. En este grupo estn los pacientes con hipoglucemia. Se han descrito tambin estos Ac en enfermedad de Hodgkin y en otras enfermedades autoinmunes y en el sndrome ataxiatelangiectasia. Estos pacientes tienen insulina plasmtica elevada y niveles de C-pptido bajos tras hipoglucemia. El mecanismo de hipoglucemia sera por la presencia de Ac antirreceptor de insulina a niveles bajos que ocuparan los receptores vacos y se producira hipoglucemia35, y a niveles altos de Ac predomina el efecto antagonista y habra resistencia a insulina. Se determina por inmunoprecipitacin. El tratamiento es con prednisona a dosis altas, plasmafresis, tambin se ha investigado el uso de molculas de ARN que reaccionan con Ac antirreceptor de insulina y bloquean su unin al receptor34.

Enfermedades crticas
Insuficiencia heptica grave Por destruccin heptica rpida y extensa se produce hipoglucemia debido a que el hgado es la principal fuente de produccin endgena de glucosa. Insuficiencia cardaca Posiblemente en relacin con congestin heptica. Insuficiencia renal Es poco frecuente (3,6% de casos de hipoglucemia en insuficiencia renal)24. La causa ms frecuente es el efecto de uno o varios medicamentos. Se produce por varios mecanismos: disminucin de produccin renal de glucosa (gluconeognesis renal), disminucin de la aclaracin metablica de la insulina, disminucin de la movilizacin de precursores de gluconeognesis2 y alteracin en la respuesta de las hormonas contrarreguladoras24. Es un signo de mal pronstico, ms del 50% de pacientes fallecen a los pocos meses36. Sepsis Por varios mecanismos: disminucin de produccin heptica de glucosa por hipoperfusin heptica, aumento del consumo de glucosa producido por citocinas que se producen en macrfagos de hgado, bazo, leon, msculo y por disminucin del aporte nutricional que condiciona disminucin de los depsitos de grasa corporal y de precursores de gluconeognesis (aminocidos).

Deficiencia endocrina
El dficit de cortisol aislado o de GH aislado no produce hipoglucemia en adultos. S puede predisponer a desarrollar hipoglucemia en caso de ayuno prolongado.
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OTRAS CAUSAS DE HIPOGLUCEMIA. DIAGNSTICO. CRITERIOS DE REFERENCIA A LA MEDICINA ESPECIALIZADA, A URGENCIAS Y DE INGRESO HOSPITALARIO
TABLA 2

Dficit de cortisol Produce hipoglucemia por varios mecanismos: disminucin de apetito y prdida de peso que disminuye el glucgeno heptico y por disminucin de precursores de gluconeognesis. Dficit de hormona del crecimiento Puede ser causa de hipoglucemia en nios pequeos y en hipopituitarismos asociados a situaciones de tasas altas de utilizacin de glucosa como ejercicio fsico y embarazo y tasas bajas de produccin de glucosa como ocurre tras ingesta de alcohol. Se debe buscar dficit de GH y cortisol cuando no hay otras causas de hipoglucemia y existe sospecha clnica fundada. El dficit de glucagn y adrenalina aislados no producen hipoglucemia, por lo tanto no est justificada su medicin en caso de hipoglucemia.

Trastornos hipoglucmicos en nios

Hiperinsulinemia Transitoria Nios pretrmino y nios con hipoxia Hijos de madre diabtica Eritroblastosis fetal Sndrome de Beckwith-Wiedemann Persistente Defectos genticos de la clula beta pancretica Recesivo (mutaciones en SUR/K-ATP) Dominante Sndrome de hiperinsulinismo-hiperamonemia Tumor de clula beta Inducida por frmacos Insulina Agentes hipoglucemiantes orales Tumores

Tumor no de clulas beta

Tumores mesenquimatosos grandes como fibrosarcomas, mesoteliomas, rabdomiosarcomas. Tambin tumores epiteliales como hepatocarcinomas, tumores corticosuprarrenales o carcinoides. El mecanismo de hipoglucemia es sobreproduccin de IGF-2 y particularmente de una forma procesada incompletamente. La IGF-2 tiene un efecto insulnico y produce hipoglucemia. Los niveles de IGF-1 son bajos, as como los niveles de glucagn y GH y los de insulina, C-pptido y proinsulina.

Consumo tisular excesivo (infecciones, estrs) Alteraciones en cetognesis Defectos en oxidacin de cidos grasos Reservas grasas disminuidas (pretrmino, nios de bajo peso, malnutricin) Alteracin en movilizacin de grasas (hiperinsulinismo, dficit de cortisol y GH) Disminucin de depsitos de glucgeno (pretrmino, nios de bajo peso, malnutricin) Hipoglucemia cetsica Dficits hormonales Inhibicin de gluconeognesis (intolerancia hereditaria a fructosa, galactosemia, alcohol, salicilatos, enfermedad del vmito jamaicano, alteraciones del metabolismo de aminocidos o cidos orgnicos) Glucogenosis

Hipoglucemia en nios
Al nacimiento hay un pico en la secrecin de glucagn y una disminucin de los niveles de insulina que permiten que se active la gluconeognesis y cetognesis a las 12-24 horas del nacimiento37. Hay claves en la historia clnica como: a) relacin con la dieta: galactosemia, enfermedad de jarabe de arce, intolerancia a fructosa; b) micropene que apuntara a hipopituitarismo; c) hepatomegalia que apuntara a enfermedad por depsito de glucgeno o alteracin en la gluconeognesis, y d) miopata que apuntara a defectos en oxidacin de cidos grasos o enfermedades por depsito de glucgeno. Las causas ms frecuentes se detallan en la tabla 2. Hiperinsulinemia Tumores de clulas beta. Su tratamiento es la enucleacin. Tras la reseccin del presunto insulinoma se observ que haba hiperinsulinismo persistente en algunos nios, en el estudio anatomopatolgico de estos casos exista una neotransformacin de las clulas del epitelio ductal del pncreas exocrino en clulas de islotes de Langherhans, a este cambio se le denomina nesidioblastosis38. Estos cambios no son especficos, ya que se ven tambin en nios con niveles normales de glucosa. En los nios con hipoglucemia hiperinsulinmica persistente hay disfuncin de la
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Insuficiencia heptica (incluye al sndrome de Reye) Otros (cardiopata congnita, alteracin en transportadores de glucosa)
Modificada de Lteif y Schwenk37. GH: hormona del crecimiento.

clula beta pancretica que es generalizada y se caracteriza histolgicamente por nesidioblastosis e hipertrofia de los is-lotes. Tambin se pueden tratar con diazxido. El octretido inhibe la secrecin de insulina a nivel de los canales del calcio y tambin puede ser til para el tratamiento. Otros hiperinsulinismos. Hijo de madre diabtica. En el hijo de madre diabtica el hiperinsulinismo en el nio es debido a la hiperglucemia materna y tambin contribuye a la hipoglucemia neonatal la inmadurez de la gluconeognesis en el recin nacido. Defectos genticos en maduracin de clulas beta. El canal de K+-ATP tiene dos subunidades SUR-1 donde se une el diazxido e inhibe la exocitosis de insulina y la subunidad KIR 6.2. La glucosa y aminocidos aumentan el cociente ATP/adenosina difosfato (ADP) intracelular y activa SUR-1 con lo que se cierra el canal de K+. El octretido bloquea la liberacin de insulina al disminuir la entrada de calcio en la clula. Se ha descrito el hiperinsulinismo autosmico
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (V)

recesivo. En l hay un defecto en el gen que codifica SUR/KIR 6.2 que est en el cromosoma 11. Produce hipoglucemia grave neonatal. El tratamiento es la pancreatectoma subtotal. No es vlido el diazxido. El hiperinsulinismo autosmico dominante es una forma ms benigna. Responde al tratamiento con diazxido. Tambin hay un sndrome de hiperinsulinismo-hiperamonemia. Se debe a una mutacin del gen GLUD 1 (glutamato deshidrogenasa mitocondrial). Tumores Se dan en hepatoblastomas, tumor de Wilms, enfermedad de Hodgkin. Son tumores grandes de origen mesenquimatoso que producen IGF-2 y anticuerpos con accin similar a insulina. Los niveles de IGF-1 estn bajos. Trastornos en la oxidacin de los cidos grasos La hipoglucemia aparece por aumento del consumo perifrico de glucosa debido a la no produccin de cuerpos cetnicos. Tambin la hipoglucemia viene dada por disminucin de gluconeognesis heptica. Son trastornos autosmicos recesivos. Los niveles de cidos grasos libres estn aumentados y hay acidosis metablica. Aparece cardiomiopata y miopata. El diagnstico se hace por determinacin de cidos grasos en orina por espectroscopia de masas y cromatografa o por medicin de enzimas en fibroblastos cultivados. Estn descritos varios dficits enzimticos (dficit de carnitina-palmitoil transferasa, enfermedad de vmitos jamaicanos, etc.). Hipoglucemia en prematuros El incremento en la reserva de glucgeno se hace en el tercer trimestre, por lo tanto en el prematuro habr menos reserva de glucgeno. Hipoglucemia en recin nacidos pequeos para su edad gestacional Es muy frecuente. El mecanismo sera: deplecin de glucgeno, disminucin de gluconeognesis, disminucin de depsitos de grasa e ineficiencia de conversin de grasa a cuerpos cetnicos, con lo que se produce un aumento del consumo de glucosa. Hipoglucemia cetsica Es la causa ms frecuente. Ocurre entre los 18 meses y los 5 aos y se resuelve a los 8-9 aos. Se desencadena por infeccin o restriccin calrica. Dficit de hormonas Aparece en el 11%-27% de los dficit combinados pituitarios37. Se sospecha en recin nacidos con microcefalia, micropene y displasia septoptica. Las causas durante el perodo neonatal son: hipoplasia adrenal, hiperplasia suprarrenal congnita y dficit de receptor de ACTH. En nios mayores las causas ms frecuentes son la adrenoleucodistrofia y el sndrome poliglandular autoinmune.
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Desorden del metabolismo de aminocidos Cursan con hipoglucemia con aciduria orgnica. Presentan retraso mental, vmitos y hepatomegalia. El diagnstico se basa en presencia de hiperamonemia y acidosis hiperclormica con deteccin de cidos orgnicos en orina. La biopsia heptica o mediante fibroblastos en cultivo tambin es diagnstica. Entre los ms conocidos se hallan la enfermedad de jarabe de arce en la que hay dficit de dehidrogenasas de cetocidos de cadena ramificada que decarboxilan la leucina, isoleucina y valina y la tirosinemia hereditaria. Galactosemia Hay un dficit de la enzima galactosa 1 fosfato uridil transferasa. Se produce aumento de la galactosa-1P que inhibe la glucogenlisis. Intolerancia hereditaria a fructosa Hay un dficit de la enzima fructosa 1 fosfato aldolasa, con lo que se produce acmulacin de fructosa 1 fosfato que inhibe la gluconeognesis y glucogenlisis. Enfermedades por almacenamiento de glucgeno El ms relevante es el dficit de glucosa 6 fosfatasa, enzima que hidroliza la glucosa-6-fosfato a glucosa. El dficit clsico es el 1 A. Se produce hipoglucemia, hepatomegalia y aumento de triglicridos y colesterol en sangre y tambin aumento de lactato que producira acidosis. Hay retraso del crecimiento y desarrollo. Los mecanismos de contrarregulacion produciran aumento de glucogenlisis y gluconeognesis con incremento de lactato y de lpidos. Alteracin de transportadores de glucosa Mutacin en gen del GLUT-1. Se produce descenso en los niveles de glucosa en el sistema nervioso central y valores normales de glucosa en plasma2.

Hipoglucemia reactiva (posprandial)

Tras ciruga gstrica El paso rpido de alimento del estmago al intestino delgado provoca un incremento posprandial rpido de glucosa y liberacin de factores gastrointestinales insulinotropos, lo que produce hiperinsulinismo y posterior hipoglucemia. Se ha ensayado el tratamiento con acarbosa, inhibidor de las alfa glucosidasas intestinales que retrasa la absorcin de carbohidratos y el paso de glucosa del intestino a la sangre. Se precisan estudios controlados. Tambin se ha utilizado el propanolol. Debe diferenciarse del sndrome del dumping que aparece menos de una hora tras la ingesta y se manifiesta por plenitud abdominal, nuseas y debilidad11. Idiopticos Precisa el hallazgo de trada de Whipple despus de una comida mixta tpica. No debe realizarse sobrecarga oral de glucosa, ya que hasta un 5% de los individuos asintomticos
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OTRAS CAUSAS DE HIPOGLUCEMIA. DIAGNSTICO. CRITERIOS DE REFERENCIA A LA MEDICINA ESPECIALIZADA, A URGENCIAS Y DE INGRESO HOSPITALARIO

presentan valores de glucemia de 43 mg/dl tras sobrecarga oral de glucosa14. Su existencia es controvertida. Hay un nmero excesivo de pacientes errneamente diagnosticados de este proceso. Para hacer el diagnstico precisamos sntomas compatibles y relacionados en el tiempo con una concentracin baja de glucosa en sangre. El tratamiento sera dieta baja en carbohidratos y alta en protenas con comidas frecuentes y evitando azcares de absorcin rpida. Sntomas autonmicos sin hipoglucemia verdadera No se sabe la causa. Presentan una respuesta autonmica exagerada a ingesta de alimentos. En nios las causas ms frecuentes son la intolerancia hereditaria a la fructosa y la galactosemia.

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Hipoglucemia ficticia
Por insulina y sulfonilureas. Tiene caractersticas clnicas y de laboratorio similares al insulinoma. Es ms frecuente entre profesionales sanitarios, personas con diabetes mellitus o familiares y en personas con antecedentes de enfermedades ficticias. Es preciso revisar los antecedentes de otras enfermedades o ingresos por episodios similares. En la administracin de insulina encontraremos niveles muy altos de insulina con niveles bajos de pptido C. En la administracin de sulfonilureas encontraremos niveles inapropiadamente altos de insulina y de C-pptido. Se diagnostican al medir niveles de sulfonilureas en plasma u orina.

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Criterios de referencia a la medicina especializada, a urgencias y de ingreso hospitalario

Debe remitirse a la medicina especializada a aquellos pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios: 1. Hipoglucemia relacionada con el tratamiento de la diabetes que es recurrente a pesar de los ajustes teraputicos realizados en Atencin Primaria. 2. Paciente diabtico con hipoglucemias no percibidas. 3. Pacientes con sntomas de sospecha de hipoglucemias en los que no ha podido verificarse que cumplan los criterios de Whipple. Por ejemplo, paciente con sntomas compatibles con hipoglucemia pero en los que no ha podido confirmarse la misma bioqumicamente. 4. Paciente con hipoglucemia confirmada y en el que es necesario realizar estudios para bsqueda etiolgica o para una vez diagnosticado realizar tratamiento etiolgico. Debe remitirse a urgencias todo paciente con hipoglucemia que no responda a tratamiento oral o al tratamiento con glucagn por va subcutnea o intramuscular. El ingreso hospitalario ser preciso en aquellos casos que sea necesario realizar estudios diagnsticos complejos o en hipoglucemias no totalmente recuperadas tras el tratamiento intravenoso o en aqullas en las que hay riesgo de repeticin inmediata (toma de sulfonilureas).
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