Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007.

Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

PROTOCOLOS DE PRCTICA ASISTENCIAL

Protocolo diagnstico de hipercolesterolemias

M. Pocovi Mierasa, P. Mata Lpezb y P. Cia Gmezc
a

Departamento de Bioqumica, Biologa Molecular y Celular. Facultad de Ciencias de Zaragoza. Zaragoza. Unidad de Lpidos. Fundacin Jimnez Daz. Madrid. c Servicio de Medicina Interna y Unidad de Hipertensin arterial y Riesgo vascular. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
b

Introduccin ..........................................................................................................................................................
Se denominan hipercolesterolemias primarias a las elevaciones del colesterol plasmtico total debidas al aumento en el colesterol LDL (c-LDL), con niveles de triglicridos normales o elevados, y que se deben a causas genticas. Muchos casos de hipercolesterolemias en el lmite alto (200-239) pueden corresponder a accin de factores exgenos (dieta, etc.) a veces sobre bases polignicas y se beneficiarn de orientaciones dietticas y de gnero de vida. Ante una hipercolesterolemia pura debe realizarse un perfil lipoproteico con el fin de descartar una hiperalfalipoproteinemia (aumento en los niveles de colesterol HDL [cHDL]) y causas secundarias que expliquen el aumento en los niveles de c-LDL. Si se evidencia alguna causa que explique el aumento en el c-LDL, debe tratarse adecuadamente antes de plantear el tratamiento de la hipercolesterolemia. Si el perfil lipdico se normaliza con el tratamiento adecuado de la patologa subyacente (o bien, con la sustitucin del medicamento, se atribuye secundaria a frmacos), se considera que la hipercolesterolemia es secundaria. Si no se consigue normalizar los niveles lipdicos, se trata de una hipercolesterolemia primaria descompensada por la causa secundaria (fig. 1).

..........................................................................................................................................................................................

Clasificacin
Los pacientes que tienen una hipercolesterolemia primaria pueden o no tener antecedentes familiares de hipercolesterolemia. Son causa frecuente de hipercolesterolemia: la hipercolesterolemia familiar heterocigota, el defecto familiar de apo B-100, la hiperlipidemia familiar combinada (HFC) (en su fenotipo IIa) y algunos casos de hipercolesterolemia polignica (HP). Esta ltima es la causa ms frecuente de hipercolesterolemia de base gentica y existen antecedentes familiares en un 10% a 20% de los casos (tabla 1).

muy infrecuente en pacientes menores de 20 aos. En consecuencia, la deteccin de sujetos con HF, basada exclusivamente en la presencia de xantomas tendinosos, no es un mtodo adecuado. Diagnstico basado en las determinaciones de colesterol total y c-LDL La determinacin del colesterol total y c-LDL no permite realizar una identificacin inequvoca debido a la gran variabilidad clnica y bioqumica interindividual de estos parmetros, incluso observada entre los heterocigotos de la misma familia. Koivisto et al en Finlandia demostraron que el error (mal diagnosticado) que se comete utilizando este criterio puede llegar superar el 15%, incluso en familias en que previamente se sabe que hay un paciente con HF1. Por otra parte, en Holanda un estudio similar realizado en familias con HF ha demostrado que este porcentaje supera el 25%2. Hay que sealar que la determinacin de colesterol es un parmetro muy importante, indicativo de HF y que en ningn caso debe sustituirse, aunque no debe considerarse definitivo, sobre todo cuando se pretende identificar personas con HF a partir de un caso ndice. Debemos tener en cuenta que todos estos criterios se basan en el anlisis de variables continuas, y, por tanto, para un diagnstico positivo o negativo deben establecerse puntos de
Medicine 2004; 9(18): 1141-1144

Diagnstico de la hipercolesterolemia familiar

Existen distintas formas de diagnosticar la hipercolesterolemia familiar (HF). Diagnstico basado en sintomatologa clnica El aumento del colesterol plasmtico no cursa por regla general con ningn cambio de las caractersticas externas que sean fcilmente observables, a excepcin del caso de los xantomas tendinosos, pero sta no es una caracterstica generalizada entre los pacientes de HF. As, por ejemplo, resulta
75

1141

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para Hipercolesterolemia transmisin de este documento por cualquier medio o formato. uso personal, se prohbe la

CT > 240 mg/dl y TG < 200 mg/dl

Perfil lipoproteico

c-LDL < 160 mg/dl c-HDL > 60 mg/dl

Hipercolesterolemia pura (fenotipo IIa)

Hiperalfalipoproteinemia

Descartar causas secundarias Dieta rica en grasa saturada y colesterol Hipotiroidismo Sndrome nefrtico Diabetes mellitus, insuficiencia renal crnica, alcohol(*) Colestasis Porfiria aguda intermitente Frmacos: andrgenos, ciclosporina, amiodarona S No

Hipercolesterolemia secundaria

Tratar causa

Persistente hipercolesterolemia a pesar de tratamiento adecuado

Hipercolesterolemia primaria

Antecedentes familiares

Hipercolesterolemia gentica Hipercolesterolemia monognica Hipercolesterolemia familiar heterocigota Defecto familiar apo B-100 Hipercolesterolemia asociada a la protena NARC-1 Hipercolesterolemia asociada a sitosterolemia Hipercolesterolemia autosmica recesiva Hipercolesterolemia asociada a 7-colesterolhidrolasa Hiperlipidemia familiar combinada Hiperlipoproteinemia tipo III (HLP tipo III)

No
PROTOCOLOS DE PRCTICA ASISTENCIAL

Hipercolesterolemia polignica

Fig. 1.
1142

Algoritmo diagnstico de las hipercolesterolemias.

Medicine 2004; 9(18): 1141-1144

76

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

PROTOCOLO DIAGNSTICO DE HIPERCOLESTEROLEMIAS

TABLA 1

Criterios de diagnstico
Considerar lo siguiente para el diagnstico Edad Niveles de colesterol Depsitos lipdicos (xantomas, arco corneal) Enfermedad aterosclertica prematura Antecedentes familiares Hipercolesterolemia familiar Edad: presente desde el nacimiento Niveles de colesterol: valorar segn la edad (> 250 mg/dl). Por lo general, en adultos, niveles de colesterol > 350 mg/dl Depsitos lipdicos: xantomas tendinosos y arco corneal en < 45 aos Enfermedad aterosclertica prematura: suele aparecer en la 4.a dcada Antecedentes familiares de hipercolesterolemia: 50% Defecto familiar de apo B-100 Edad: presente desde el nacimiento Niveles de colesterol: entre 250 y 400 mg/dl Depsitos lipdicos: xantomas tendinosos Enfermedad aterosclertica prematura: suele aparecer en la 4.a dcada Antecedentes familiares de hipercolesterolemia: 50% Hiperlipidemia familiar combinada (fenotipo IIa) Edad: puede aparecer en la primera dcada de la vida aunque es infrecuente Niveles de colesterol: entre 250 y 400 mg/dl Otras anomalas lipdicas: c-HDL bajo y/o triglicridos elevados Depsitos lipdicos: raros Enfermedad aterosclertica prematura: suele aparecer en la 4.a dcada Antecedentes familiares de hipercolesterolemia: 50%. Al menos un miembro de la familia afecto debe tener un fenotipo IIb Hiperlipoproteinemia tipo III (fenotipo III) Edad: suele aparecer en la tercera o cuarta dcada de la vida en los varones y tras la menopausia en las mujeres Niveles de colesterol y triglicridos: 250 mg/dl a 600 mg/dl Otras anomalas lipdicas: presencia de partculas remanentes. Ratios c-VLDL/TG > 0,30 y c.VLDL/TG-VLDL > 0,42 (expresados en mg/dl) Depsitos lipdicos: xantomas palmares estriados, xantomas tuboeruptivos Enfermedad aterosclertica prematura: suele aparecer en la cuarta dcada Antecedentes familiares de hipercolesterolemia: 25% de los hermanos Hipercolesterolemia polignica Edad: > 20 aos Niveles de colesterol: 250 mg/dl a 350 mg/dl Depsitos lipdicos: no existen Enfermedad aterosclertica. suele aparecer en la 6.a dcada Antecedentes familiares de hipercolesteromia: 10% Estudio gentico HF til APO B100 FAM til HFC Poco til HLP III til HP No

dio deficiente en colesterol. Ambos mtodos presentan el inconveniente de que hay un solapamiento en la actividad entre pacientes heterocigotos y normales y, por tanto, no poseen suficiente poder discriminatorio. Diagnstico gentico Los mtodos de diagnstico basados en el anlisis del cido desoxirribonucleico (ADN) del gen del r-LDL por tcnicas de Biologa Molecular son criterios basados en negativo/positivo y por tanto altamente especficos. Son los mtodos recomendados por la OMS en el programa MedPed (Make Early Diagnosis-Prevent Early Deaths in MEDical PEDigrees). Sin embargo, en poblaciones donde existe un gran nmero de mutaciones en el gen del r-LDL causantes de HF, y stas se encuentran distribuidas a lo largo de todo el gen el diagnstico gentico, resulta complejo y laborioso. El International Panel of Management of Familial Hipercolesterolemia recomienda hacer el diagnstico gentico en los casos siguientes4. 1. Poblaciones donde solo unas pocas mutaciones del r-LDL son responsables de la mayora de los casos de HF. 2. Poblaciones donde se conocen la mayora de las mutaciones causantes de HF y se dispone de herramientas genticas diagnsticas rpidas. 3. Personas en que el diagnstico clnico no es concluyente y proceden de familias con mutacin conocida. Espaa es un pas en que, a pesar de que existe un gran nmero y heterogeneidad de mutaciones del rLDL, se conocen la mayora de ellas y existe en el mercado una plataforma de diagnstico rpida, Lipochip, basada en un biochip, por lo que el diagnstico recomendable en Espaa es el gentico.

Diagnstico del defecto familiar de apo B-100

Las caractersticas clnicas de esta hipercolesterolemia son prcticamente idnticas a las causadas por defectos en el rLDL, de tal forma que estas hiperlipidemias solo pueden diagnosticarse inequvocamente mediante anlisis gentico.

Diagnstico de las HFC y HP

El diagnostico gentico de la HFC, hoy por hoy, resulta poco til, ya que no se conocen los genes que pueden estar implicados en la expresin de dicha hiperlipidemia, lo mismo ocurre para la HP. Para la HFC la forma ms recomendable de diagnstico es la que se refleja en la (tabla 2).

corte por encima de los cuales el diagnstico es positivo y por debajo es negativo.

Diagnstico de hiperlipoproteinemia tipo III

Mtodos basados en anlisis de funcionalidad del r-LDL La funcin del receptor LDL puede medirse en el laboratorio en cultivos de fibroblastos procedentes del paciente para confirmar el dficit del receptor en los heterocigotos, o la ausencia en los homocigotos. Tambin el defecto en el receptor puede analizarse en linfocitos estimulados en un me77

El diagnstico de una HLP tipo III no es fcil y se puede confundir con otras dislipidemias si no se hacen determinaciones analticas precisas. Los sujetos con HLP tipo III no tratados presentan concentraciones plasmticas de triglicridos y colesterol superiores al percentil 90 y c-HDL normal o bajo. La separacin
Medicine 2004; 9(18): 1141-1144

1143

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (VI)

TABLA 2

Diagnstico de hiperlipemia familiar combinada

Diagnstico de familia Criterio de inclusin: Dos o ms miembros familiares de primer grado afectos de: Hiperlipidemia IIb o Combinaciones entre IIa, IIb y IV Criterios de exclusin de la familia: Presencia de xantomas en la familia Cifras de c-LDL > 300 mg/dl en dos o ms familiares de primer grado con fenotipo II a Diagnstico de miembro afecto Criterio de inclusin: Colesterol total y/o Triglicridos > percentil 90 Criterios de exclusin: ndice de masa corporal > 35 kg/m Genotipo de apo E: E2/E2 Hipotiroidismo no controlado Consumo excesivo de alcohol
2

observacin de un fenotipo E2/E2 asociado a una hiperlipidemia confirma una HLP tipo III. En el caso de detectar una HLP tipo III es conveniente realizar un anlisis de lpidos y determinar isoformas de apo E en todos los familiares en primer grado. En el caso de observar en la familia sujetos con el fenotipo E2/E2 deben eliminarse factores que contribuyen a la expresin de la HLP tipo III: obesidad, exceso en consumo de alcohol, dietas ricas en grasa saturada y/o colesterol, control de diabetes, etc.

Bibliografa
Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa 1. Koivisto PV, UM, Miettinen TA, Kontula K. Diagnosis heterozygous Koivisto hypercholesterolemia. DNA analysis comof familial
plements clinical examination and analysis of serum lipid levels. Arterioscler Thromb 1992;12:584. 2. Umans-Eckenhausen MAW, Defesche JC, Sijbrands EJ, Scheerder RL, Kastelein JJ. Review of first 5 years of screening for familial hypercholesterolemia in Netherlands. Lancet 2001;357:165. 3. WHO. Human Genetic Program. Familial Hypercholesterolemia, report of a WHO consultation. WHO/HGN/FH/CONS/98.7 Paris, October 1997. 4. International Panel of Management of Familial Hypercholesterolemia. Guidelines for the Management of heterozygous Familial Hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2004;173:55-68.

Diabetes mellitus no controlada (en sujetos con fenotipo IIb o IV)

de las lipoprotenas por electroforesis en agarosa o acetato de celulosa muestran una banda ancha en los sujetos con HLP tipo III. Por otra parte, la determinacin de colesterol y triglicridos en las lipoprotenas VLDL permite diagnosticar la HLP tipo III: si las relaciones C-VLDL/TG-VLDL (expresados en mg/dl) superan los lmites de 0,30 y 0,42 respectivamente, indican la presencia de una HLP tipo III. Por ltimo, la determinacin del fenotipo de apo E, es decir, la

1144

Medicine 2004; 9(18): 1141-1144

78