PRIMERA CATEDRA DE TOXICOLOGIA – FACULTAD DE MEDICINA - UBA

Marina V. Risso - Carlos Damin

METAHEMOGLOBINEMIA
Introducción
La hemoglobina es un tetrámero compuesto por dos pares de cadenas de polipéptidos, estando unidas cada una
de ellas a un grupo hem. El hem contiene en su centro un átomo de hierro, que en condiciones normales se
encuentra en estado ferroso o reducido (Fe2+). El mantenimiento de la hemoglobina en éste estado reducido (Fe2+)
permite la realización de su principal función, fijar oxígeno y transportarlo a los tejidos.
Cuando el hierro del hem es oxidado, pasa de su estado ferroso habitual al estado férrico (Fe3+), y es incapaz de
unirse al oxígeno. La metahemoglobina, es la hemoglobina que se ha oxidado, conteniendo el hierro en estado
férrico, (Fe3+).

Fisiopatología

En condiciones fisiológicas, una pequeña cantidad de hemoglobina se oxida a metahemoglobina, no superando el

1% del total. Este estado de equilibrio entre la hemoglobina y la metahemoglobina se mantiene gracias a la
existencia de dos sistemas enzimáticos reductores de la metahemoglobina dentro del eritrocito.
El sistema reductor primario es una metahemoglobina reductasa NADH dependiente, o diaforasa 1, que cataliza la
reducción del 95% de la metahemoglobina a hemoglobina. El NADH es el cofactor de ésta reacción y actúa como
dador de electrones para reducir el hierro Fe3+ a Fe2+. La vía de la glucólisis anaeróbica de Embden Meyerhof es la
que provee el NADH necesario para la actividad de ésta enzima. (Ver figura)
El otro sistema encargado de la reducción de la metahemoglobina es la metahemoglobina reductasa NADPH
dependiente, o diaforasa 2, que cataliza sólo el 5% de la reacción en condiciones normales, pero su importancia
radica en que puede ser acelerado por un transportador exógeno de electrones, como el azul de metileno. La
metahemoglobina reductasa NADPH dependiente reduce al azul de metileno a azul de leucometileno. Luego éste
último reduce directamente la metahemoglobina a hemoglobina, amplificando de ésta manera la reacción. (Ver
tratamiento). El NADPH es generado en la vía de las pentosas o de la hexosa monofosfato y es el cofactor necesario
para el funcionamiento de la diaforasa 2. (Ver figura).
Existen situaciones de deficiencias enzimáticas hereditarias o no hereditarias de estos dos sistemas reductores.
Estas deficiencias pueden traducirse en la presencia de metahemoglobinemia espontanea o desencadenada ante
la exposición a sustancias oxidantes, o bien en la falta de respuesta al tratamiento instaurado. Los individuos con
deficiencia de la metahemoglobina reductasa NADPH dependiente, no poseen aumentados los niveles de
metahemoglobina, dado que ésta enzima cataliza una pequeña porción de la reacción, pero no responden al
tratamiento con azul de metileno. Esta situación de falla en la respuesta al tratamiento se presenta también en
pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PDH). La G6PD es la primer enzima del ciclo de
las pentosas, por lo tanto su déficit limita la producción de NADPH y la actividad de la diaforasa 2 al estar
disminuido su cofactor.
Los individuos con deficiencia de la metahemoglobina reductasa NADH dependiente, o diaforasa 1, tienen un
patrón de herencia autosómico recesivo. Los homocigotas tienen niveles de metahemoglobina entre el 10 y el 50 %,
y se encuentran habitualmente asintomáticos, salvo por la presencia de cianosis. En cambio los heterocigotas no
incrementan los niveles de metahemoglobina, pero son más susceptibles a toxinas oxidantes. La metahemoglobina
reductasa NADH dependiente, no desarrolla su máxima actividad hasta los cuatro meses de edad, lo cual explica la
mayor susceptibilidad de los lactantes a situaciones de estrés oxidante.
Existen, entonces, varias causas de aumento de las concentraciones de metahemoglobina:
1. Deficiencias hereditarias de los sistemas reductores enzimáticos.
2. Exposición a sustancias metahemoglobinizantes que superen la capacidad reductora del eritrocito.
3. Presencia de una hemoglobina anormal hereditaria, hemoglobina M, que se caracteriza por la sustitución de
varios aminoácidos en su estructura que la vuelven más susceptible de ser oxidada.

Glucólisis anaeróbica G6PD

MetaHb Azul de Metileno
(Fe3+) (Reducido)
NADH NADPH

MetaHb MetaHb
reductasa Reductasa
NADH dep. NADPH dep.

NAD Hb Azul de Metileno NADP

(Fe2+) (Oxidado)

Fuentes inductoras de metahemoglobina.

Se enuncian una larga lista de sustancias capaces de inducir la formación de metahemoglobina, algunas de
ellas son medicamentos y otras, productos de uso industrial u hogareño. Una de las sustancias más reconocidas
por su poder oxidativo de la hemoglobina son los nitritos, además de las anilinas, los nitratos, los anestésicos
locales y algunos antibióticos.
Los nitritos son compuestos que pueden inducir fácilmente metahemoglobinemia, como por ejemplo el
nitrito de amilo y el nitrito de Na+ (usados en el tratamiento del envenenamiento por cianuro), el nitrito de butilo y
el nitrito de isobutilo (usados para desodorizar ambientes) y el nitrito de isoamilo (droga psicodélica). Los nitratos
orgánicos tales como la nitroglicerina y el dinitrato de isosorbide (IsordilR), usados como vasodilatadores, raramente
1
causan metahemoglobinemia. El agua de pozo contaminada por fertilizantes y deshechos orgánicos, además de
plantas tales como la coliflor, la espinaca y el brócoli, pueden contener altos niveles de nitratos inorgánicos que
una vez ingeridos pueden por si mismos producir metahemoglobinemia o luego de ser reducidos a nitritos por
bacterias del tracto intestinal. También se utilizan nitratos y nitritos como aditivos en productos cárnicos, como los
embutidos y el jamón, con el fin de protegerlos de las bacterias que causan el botulismo (Clostridium botulinum).
Se ha establecido una ingesta diaria admisible, no superior a 3,7 mg de nitrato por kilo de peso1. Esto
supondría unos 259 mg para un adulto de 70 kilos de peso. Obviamente, la cantidad sería mucho menor en una
persona de menor peso y, sobre todo, en un niño.
La anilina y el nitrobenceno son encontrados en productos del hogar como pinturas, barnices, tintas,
pomada para zapatos, tinturas, etc.

Agentes inductores de metahemoglobina

Azul de metileno altas dosis Metoclopramida Prilocaína

Acetanilida Nitrofurantoína Primaquina
Anilinas Nitroprusiato Quinolonas
Benzocaína Nitroglicerina Sulfonamídas
Bismuto Nitrito de amilo Trimetropina
Cloratos Nitrito de butilo y isobutilo Tetracaína
Dapsona Naftaleno Trinitrotolueno
Fenacetina Nitroclorobenceno Agua de pozo contaminada
con nitritos o nitratos
Fenazopiridina Nitrato de plata Dinitrotolueno
Fenitoína Nitrofenol Alimentos ricos en nitratos
Fenobarbital Nitrobenceno Carne adulterada c/nitritos
Lidocaína Procaína .

Mecanismo de acción
La metahemoglobina es incapaz de fijar el oxígeno, por lo tanto su toxicidad está en función de la disminución de
la capacidad de transporte de oxígeno. Sumado a lo anterior, produce una desviación de la curva de disociación de
la hemoglobina a la izquierda, aumentando la afinidad de la hemoglobina normal por el oxígeno y disminuyendo su
liberación en los tejidos (aumenta la PO2 50%, o sea la PO2 a la cual la hemoglobina se encuentra saturada en el 50
%).

Cuadro clínico
La sintomatología causada por la metahemoglobinemia está relacionada con la disminución de la oxigenación de
los tejidos. Enfermedades previas como insuficiencia cardiaca, enfermedades pulmonares y anemia incrementan la
toxicidad.
Los pacientes con bajos niveles de metahemoglobinemia (10 a 15 %) con frecuencia presentan como único
síntoma una coloración cianótica de la piel y las mucosas. La temprana aparición de cianosis en ésta intoxicación se
debe a que la metahemoglobina es un fuerte pigmento y se requieren sólo 1,5 g/dl de metahemoglobina para
decolorar labios y mucosas, en contraste con los 5 g/dl de desoxihemoglobina requeridos para presentar igual
grado de cianosis. La presencia de metahemoglobina y de pigmentos resultantes de la destrucción de eritrocitos
puede producir la emisión de orinas oscuras.
Niveles entre 20 y 40 % producen además de cianosis, cefalea, fatiga, debilidad, vértigo, intolerancia al ejercicio y
taquicardia. Con niveles mayores del 40 %, se agrega disnea, bradicardia, letargia, deterioro del sensorio hasta el
coma, convulsiones y acidosis metabólica, y niveles mayores al 70 % usualmente están seguidos de muerte.
La cianosis, en ésta entidad, tiene varias características que la hacen distintiva. La ya mencionada aparición
temprana, y su particular tinte azul achocolatado. Pero la clave inicial para la sospecha diagnóstica a partir del
examen físico, está en que ésta cianosis no se correlaciona con una alteración cardiorespiratoria que la justifique
(salvo en cuadros severos), ni responde con la administración de oxígeno, como usualmente ocurre con las cianosis
de etiología hipóxica.
El curso clínico depende en gran parte del tipo de agente causante de metahemoglobinemia. Por ejemplo, las
drogas usadas en la práctica médica usualmente no producen severa metahemoglobinemia, a diferencia de los
agentes usados en la composición de productos domésticos.

Diagnóstico
La sintomatología suele ser vaga, e inespecífica, y los tests de rutina del laboratorio no son de utilidad, lo cual
puede dificultar el diagnóstico. Los gases arteriales fundamentalmente son de ayuda para excluir la causa hipóxica
de cianosis.
La presencia de cianosis como único síntoma, con un examen cardio-pulmonar normal, y la no-respuesta a la
oxigenoterapia debe alertar sobre otras etiologías de cianosis distintas a la hipóxica. Si esto es obviado o ignorado
inicialmente, una coloración achocolatada de la muestra de sangre arterial pero con una PO2 normal (lo que refleja
una adecuada función pulmonar), nuevamente debe alertar sobre la posibilidad de la existencia de una
metahemoglobina y se debe interrogar sobre posibles fuentes causales.

Cuando ciertas hemoglobinas, tales como metahemoglobina o carboxihemoglobina, están presentes, la

saturación de oxigeno, calculada según la PO2, es falsamente normal. El oxímetro de pulso tampoco brinda una
exacta medición de la saturación de oxígeno. Si la metahemoglobina está incrementada, la saturación en el
1
Comisión conjunta de Expertos de FAO/OMS, 1995

2
oxímetro de pulso está descendida, pero no en igual proporción al aumento de la metahemoglobina. Por lo tanto, la
saturación de oxígeno está sobrestimada. En éstas circunstancias la exacta saturación de oxígeno debe ser
determinada por un co-oxímetro. Este aparato es capaz de identificar distintos tipos de hemoglobina según su
particular longitud de onda. Así reconoce la presencia de la metahemoglobina, y confirma el diagnóstico.

Tratamiento
Las medidas generales del tratamiento están dirigidas a la estabilización del paciente e incluyen los siguientes
puntos:
1. Asegurar una adecuada vía aérea, y garantizar una buena oxigenación y ventilación, con la administración
de oxígeno en altas concentraciones e intubación si es necesario.
2. Mantener la presión arterial, con la administración de fluidos endovenosos o vasoconstrictores como la
dopamina, según necesidad.
3. Monitoreo cardíaco, especialmente en pacientes con coronariopatía o enfermedad pulmonar previa, y
tratamiento de las arritmias según protocolo, pero recordar que la Lidocaína puede inducir
metahemoglobinemia y está contraindicada.
4. Tratar las convulsiones, si aparecen con diazepam.

Las medidas de decontaminación dérmica incluyen lavado con agua y jabón, cuando la exposición fue
cutánea. La decontaminación gastrointestinal, incluyen el vómito provocado, el lavado gástrico y la administración
de carbón activado, según lo expuesto en el capítulo respectivo.

El tratamiento específico, consiste en conseguir la reducción de la metahemoglobina a hemoglobina. El

ácido ascórbico o vitamina C, es un reductor no enzimático de la metahemoglobina. Está indicado en
intoxicaciones leves, con niveles de metahemoglobinemia menores al 30 % y en pacientes asintomáticos salvo por
la presencia de cianosis. La administración de vitamina C se realiza por vía endovenosa u oral, según la gravedad
del caso en dosis de 2 a 8 gr día.
El azul de metileno, es el antídoto de elección para intoxicaciones moderadas y severas. Actúa como un
cofactor de la metahemoglobina reductasa NADPH dependiente o diaforasa 2. En presencia de NADPH y diaforasa
2, el azul de metileno es reducido a azul de leucometileno, el cual reduce directamente la metahemoglobina. (Ver
figura). Esto resulta en la inducción de dicha enzima, acelerando la conversión de metahemoglobina en
hemoglobina. En ausencia de azul de metileno ésta reacción es limitada.
Los pacientes sintomáticos o los que tengan niveles de metahemoglobinemia mayores al 30 %, deben ser
tratados con éste antídoto.
La dosis de azul de metileno a administrar es de 1 mg/Kg en una solución al 1% por vía IV, a pasar en 5
minutos. Si los síntomas no resuelven en una hora, se puede repetir una segunda dosis.
Ante la falla del tratamiento con azul de metileno, se deben considerar las siguientes posibilidades:
1- El agente oxidante no ha sido removido por inadecuada decontaminación.
2- Estamos ante una deficiencia de G6PD o de diaforasa 2.
3- La causa de cianosis no es por la presencia de metahemoglobina sino
de sulfahemoglobina (algunas de las drogas que producen
metahemoglobinemia también pueden causar sulfahemoglobinemia)

Paradójicamente, el azul de metileno puede actuar como un agente oxidante y producir metahemoglobinemia o
anemia hemolítica. Ambas entidades son producidas por un daño oxidante en diferentes localizaciones dentro del
eritrocito. Pudiendo la metahemoglobinemia progresar o no a hemólisis.
La aparición de hemólisis, con la administración de azul de metileno puede presentarse especialmente en
pacientes con déficit de G6PD. Esto se debe a que el principal antioxidante celular, el glutation, necesita para
mantenerse reducido del NADPH generado en la vía de las pentosas. Este estado reducido le permite al glutation
actuar como agente protector contra la hemólisis y la metahemoglobinemia. Por lo tanto, los pacientes con déficit
de G6PD, no generaran la suficiente cantidad de NADPH, para reducir al glutation y al azul de metileno
exógenamente administrado, deplecionándose las reservas de glutation reducido. Esta competición por el NADPH,
entre el glutation y el azul de metileno es postulada como la causa de la hemólisis inducida por el azul de metileno.
Por lo expuesto anteriormente, cuando el tratamiento con azul de metileno falla, se debe sospechar la posibilidad
de deficiencia de G6PD y evitar la administración de dosis repetidas por el riesgo de producir una hemólisis inducida
por azul de metileno.

EFECTOS ADVERSOS DEL AZUL DE METILENO

Dolor precordial Disuria

Disnea Polaquiuria
Temblor Inquietud
Anemia hemolítica (con dosis altas en Metahemoglobinemia (con dosis altas)
pacientes con déficit de G6PD)

La exanguineotranfusión y la cámara hiperbárica, son las opciones terapéuticas ante la falta de respuesta al
tratamiento con azul de metileno, generando ambas indicaciones controversias.

3
Bibliografía

-ELLENHORN . “Medical toxicology diagnosis and treatment of human poisoning”. 1 y 2 edición.

- GOLDFRANK´S. “Toxicologic emergencies”.
-VICCELLIO, PETER. “Emergency toxicology”. 2 edición.
-BRYSON, PETER D. “Comprehensivs review in toxicology for emergency clinicians” 3 edición.
-DREISBACH. “Manual de toxicología clínica”. 6 edición.
-GIMENEZ, R.- VALLEJO, N. “ Manual de toxicología infantil”
-BARLOTTI - ALBIANO. “Metahemoglobinemia por nitratos y nitritos: ¿Una patología siempre diagnosticada? Boletín
de Farmacoterapéutica y toxicología. Año 96, abril, p 3.