FARMACOCINTICA: Conceitos Gerais Absoro

Introduo s Cincias Farmacuticas

FARMACOLOGIA
DOSE DE FRMACO ADMINISTRADO

FARMACOCINTICA

CONCENTRAO DE FRMACO NA CIRCULAO SISTMICA

FRMACO NOS TECIDOS FRMACO METABOLIZADO/ EXCRETADO

CONCENTRAO DE FRMACO NO LOCAL DE AO

EFEITO FARMACOLGICO FARMACODINMICA RESPOSTA CLNICA

TOXICIDADE

EFICCIA

FARMACOCINTICA
Farmacocintica: rea da farmacologia que estuda os processos e os fatores que determinam a quantidade de frmaco presente no organismo. Liberao Absoro Distribuio Metabolizao Excreo

FARMACOCINTICA
ABSORO, DISTRIBUIO, METABOLIZAO e EXCREO: frmacos atravessam membranas celulares;

tamanho e forma da molcula; grau de ionizao; lipossolubilidade relativa das formas no-ionizada e ionizada; ligao a protenas teciduais.

fatores que influenciam estes processos

Passagem de frmacos atravs de membranas celulares

Os frmacos atravessam as

membranas celulares atravs de... difuso passiva, transporte ativo, difuso facilitada, filtrao, exocitose ou endocitose.

Alguns conceitos...
Hidrofbico ou lipoflico: sem afinidade pela gua, apolar. Hidroflico ou lipofbico: afinidade pela gua, polar. Coeficiente de partio (p): razo entre a concentrao de frmaco na fase orgnica (lipoflica) e fase aquosa. Quanto maior o p, maior a lipofilia da molcula. Anfiflico: substncias facilmente solveis em gua e lipdeos. Anfiptico: substncias pouco solveis em gua e lipdeos.

Alguns conceitos...
membranas celulares so constitudas por uma matriz interna predominantemente lipdica e coberta por uma camada ou rede de protena;

Alguns conceitos...
O F OH N HN N O
O OH N H CH3 CH3

ciprofloxacino

OCH 3 metoprolol

O H2 N S O sulfadiazina NH

N N pKa = 6,48

Alguns conceitos...
Potencial de grupos funcionais orgnicos para formao de pontes de H

Alguns conceitos...
Potencial de solubilizao em gua de grupos funcionais orgnicos em mono ou polifuncionais molculas Grupo funcional lcool fenol ter aldedo cetona amina cido carboxlico ster amida uria, carbamato Molcula monofuncional 5 a 6 carbonos 6 a 7 carbonos 4 a 5 carbonos 4 a 5 carbonos 5 a 6 carbonos 6 a 7 carbonos 5 a 6 carbonos 6 carbonos 6 carbonos Molcula polifuncional 3 a 4 carbonos 3 a 4 carbonos 2 carbonos 2 carbonos 2 carbonos 3 carbonos 3 carbonos 3 carbonos 2 a 3 carbonos 2 carbonos

Solubilidade em gua definida como solubilidade maior que 1%.

Alguns conceitos...
Hydrophilic-lipophilic Values () for Organic Fragments Fragments C (aliphatic) Phenyl Cl O2NO (nitrate ester) IMHB (intramolecular hydrogen bond) S O == CO (carboxyl) O == CN (amide, imide) O (hydroxyl, phenol, ether) N (amine) O2N (aliphatic) O2N (aromatic) Value +0.5 +2.0 +0.5 +0.2 +0.65 0.0 0.7 0.7 1.0 1.0 0.85 0.28

Passagem de frmacos atravs de membranas celulares

- Difuso passiva frmaco penetra por difuso passiva ao longo de um gradiente de concentrao em funo de sua solubilidade na camada dupla lipdica; passagem proporcional ao gradiente de concentrao atravs da

membrana, ao coeficiente de partio do frmaco e rea de superfcie celular; celular estado de estabilizao:
mesma concentrao de frmaco em ambos os lados da membrana (no eletrlitos); eletrlitos (compostos inicos) concentrao depende da diferena de pH atravs da membrana.

Passagem de frmacos atravs de membranas celulares

- Difuso passiva -

Alguns conceitos...
o maioria dos frmacos apresentam carter cido ou bsico fraco em soluo apresentam-se dissociados e no-dissociados; o forma no-dissociada = lipossolvel = capaz de passar membranas; o Seqestro inico = em estado de equilbrio frmacos cidos concentram-se no lado mais bsico da membrana e frmacos bsicos no lado mais cido.

pKa

valor de pH em que
o o ionizada = dissociada = com carga; no-ionizada = no-dissociada = sem carga.

50% do frmaco encontra-se em sua forma ionizada;

Alguns conceitos...
Equao de Henderson-Hasselbach pKa = pH + log [forma cida] [forma bsica] equao para clculo do percentual de ionizao de frmacos cidos: % de ionizao () = 100 100 1 + antilog (pH pKa) equao para clculo do percentual de ionizao de frmacos bsicos: % de ionizao () = 100 100 1 + antilog (pKa - pH)

pH de alguns compartimentos biolgicos: plasma: 7,4 estmago: ~1 mucosa intestinal: ~ 5 urina: 5,4

Alguns conceitos...
OH O N S O N O CH3 H N H2 O S O N O CH3
-

N O

N
+ + H3 O

EXEMPLO: piroxicam AINE; carter cido; pKa = 6,3; dose diria = 20 mg

% de ionizao () = 100 100 = 0,0005% estmago 1 + antilog (1 - 6,3) % de ionizao () = 100 100 = 4,7% mucosa intestinal 1 + antilog (5 - 6,3) % de ionizao () = 100 100 = 92,6% plasma 1 + antilog (7,4 - 6,3) % de ionizao () = 100 100 = 4,7% tecido inflamado 1 + antilog (5 - 6,3)

Alguns conceitos...
HO O O O CH3

EXEMPLO: cido acetilsaliclico AINE; carter cido; pKa = 3,5; dose diria = 4 g
% de ionizao () = estmago % de ionizao () = mucosa intestinal % de ionizao () = plasma % de ionizao () = tecido inflamado

Grupos funcionais orgnicos cidos

Alguns conceitos...
Grupos funcionais orgnicos bsicos

Alguns conceitos...
Grupos funcionais orgnicos neutros

Passagem de frmacos atravs de membranas celulares

- Transporte ativo necessidade de energia - movimento contra um gradiente eletroqumico; transportador; saturao; seletividade; inibio competitiva; exemplos: sdio, potssio, acares, aminocidos, glicosdeos cardiotnicos, vitaminas do complexo B;

Passagem de frmacos atravs de membranas celulares

- Transporte ativo protenas carreadoras:

muitas vezes, so expressas no interior das membranas celulares em domnios especficos; fgado, membranas intestinal e tubular renal = transportadores com especificidade para diferentes substratos; glicoprotena P.

Vitamina B12

Passagem de frmacos atravs de membranas celulares

- Transporte ativo -

NH2 COOH

NH2 COOH
dopa descarboxilase

NH2

HO OH tirosina OH levodopa
MAO

HO OH dopamina

COOH

COMT

NH2 HO OH H3 CO OH HO OH noradrenalina COOH HO

NH2

Passagem de frmacos atravs de membranas celulares

- Difuso facilitada transporte mediado por carreador a favor do gradiente eletroqumico (= sem gasto de energia); pode ser altamente seletivo; transporte endgenas aminocidos vitaminas); sistema de barreira contra de e substncias simples, algumas
Legenda: Difuso facilitada. Passo 1 - ligao da molcula a transportar permease; (passos 2 e 3) alterao conformacional da permease, para permitir a passagem da molcula atravs da membrana.

(acares

substncias txicas.

Passagem de frmacos atravs de membranas celulares

- Filtrao passagem de molculas neutras de baixo peso molecular no unidas a protenas plasmticas atravs das fendas entre as clulas epiteliais; no necessita de energia; exemplos: filtrao glomerular.

Passagem de frmacos atravs de membranas celulares

- Exocitose e endocitose macromolculas; aminocidos, peptdeos, protenas, vitaminas lipossolveis.

ABSORO
absoro: descreve a taxa na qual um frmaco deixa seu local de administrao e o grau em que isto ocorre;

parmetros que definem a absoro:

tempo de meia-vida de absoro; constante de absoro; velocidade de absoro; biodisponibilidade; Cmx e Tmx.

ABSORO
fatores que influenciam a absoro de frmacos:
FATORES MAIOR ABSORO MENOR ABSORO

concentrao peso molecular solubilidade ionizao forma farmacutica dissoluo das formas slidas pH local - cido pH local - alcalino rea absortiva espessura da membrana absortiva circulao local condies fisiolgicas condies patolgicas

maior pequeno lipossolubilidade forma no ionizada lquida grande cidos fracos bases fracas grande menor grande menstruao, puerprio inflamao, ulcerao, queimaduras

menor grande hidrossolubilidade forma ionizada slida pequena bases fracas cidos fracos pequena maior pequena

edema, choque

Fonte: Fuchs, Wannmacher e Ferreira, 2004

ABSORO

constante de absoro (Ka)

probabilidade de uma molcula ser absorvida na unidade de tempo; ex.: Ka=0,05 h-1 significa que em 1h ser absorvido 5% das molculas disponveis;

tempo de meia-vida de absoro

tempo para reduzir-se metade o nmero de molculas disponveis para serem absorvidas; t1/2= 0,693/Ka

ABSORO
velocidade de absoro
nmero de molculas de frmaco que se absorvem na unidade de tempo; depende de Ka e do nmero de molculas que se encontram em soluo no local de absoro; Cmx e Tmx.

concentrao mxima (Cmx)

tempo mximo (Tmx): tempo que se leva para obter Cmx.

ABSORO x BIODISPONIBILIDADE
BIODISPONIBILIDADE (F)
indica quantidade de frmaco que atinge seu local de ao ou um lquido biolgico a partir do qual o frmaco tem acesso ao seu stio de ao; indica a velocidade e a extenso de absoro de um princpio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentrao/tempo na circulao sistmica ou sua excreo na urina; avaliada atravs de curvas de concentrao do frmaco, relacionadas ao tempo e obtidas em tecidos ou fludos orgnicos; expressa como a frao de frmaco administrada que tem acesso circulao sistmica;

ABSORO x BIODISPONIBILIDADE
fatores que influenciam biodisponibilidade:
grau de desintegrao e dissoluo das formas farmacuticas nos fluidos orgnicos;
soluo>emulso>suspenso>cpsula>comprimido>drgea;

fatores que influenciam absoro de frmacos; estabilidade qumica do frmaco; situaes clnicas que alteram farmacocintica; metabolismo de 1 passagem;

biodisponibilidade:
comparao de formas farmacuticas distintas de um mesmo frmaco, com objetivo de estabelecer eficcia teraputica de distintas formulaes; medicamentos genricos; resposta clnica, doses e via de administrao.

ABSORO x BIODISPONIBILIDADE

Metabolismo de 1a passagem:
absoro atravs da parede intestinal sangue porta sistmica; metabolizao na parede intestinal, no sangue porta e no fgado; fgado circulao

ABSORO
quantidade absorvida
avaliada a partir da rea sob a curva (ASC) (grfico que relaciona concentrao plasmtica x tempo); proporcional a quantidade de frmaco que entrou na circulao sistmica, considerando-se normalidade na excreo e distribuio.

ABSORO
velocidade de absoro:
relaciona concentrao mxima (Cmx) com o tempo em que se alcana esta concentrao (Tmx); forma farmacutica pode interferir; frmacos com valores iguais de ASC podem apresentar diferenas na velocidades de absoro;
CMT

o absoro

do

frmaco

janela teraputica

demasiadamente lenta: no obteno de nveis plasmticos adequados, mesmo que quantidade absorvida seja adequada (situao C)

ABSORO
biodisponibilidade absoluta:
comparao entre ASC ou a quantidade inalterada acumulada na urina aps dose extravascular, em relao dose endovenosa do mesmo frmaco; Fabs = ASCvo x Div ASCiv Dvo x 100

biodisponibilidade relativa:
comparao da frao absorvida de um forma farmacutica com outra considerada padro (no endovenosa);

estudos de bioequivalncia:
ASC Cmx e Tmx depurao, volume de distribuio e T1/2 biodisponibilidade

Aplicao dos estudos de bioequivalncia

medicamento genrico:
testes de equivalncia farmacutica; testes de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia.

Resoluo n 16, de 02/03/2007

o ser permitido ao farmacutico a substituio do medicamento de referncia prescrito, EXCLUSIVAMENTE, pelo genrico correspondente e, neste caso, deve apor seu carimbo, constando do seu nome, inscrio no CRF, datar e assinar. Todavia, as restries expressas pelo prescritor, de prprio punho, devero ser observadas. o Prescrio utilizando nome genrico: somente ser permitida dispensao do medicamento de referncia ou de genrico correspondente. o A substituio de medicamentos permitida somente entre o medicamento genrico e o de referncia, baseada na lista de medicamentos genricos aprovados pela Anvisa.

Resoluo no 16 de 02/03/2007: regulamento tcnico para medicamentos genricos

medicamento genrico: medicamento similar a um produto de referncia ou inovador, que genrico:
pretende ser com este intercambivel, geralmente produzido aps a expirao ou renncia da proteo patentria ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficcia, segurana e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua ausncia, pela DCI.

medicamento de referncia: medicamento inovador registrado no rgo federal responsvel referncia:

pela vigilncia sanitria e comercializado no Pas, cuja eficcia, segurana e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao rgo federal competente, por ocasio do registro.

medicamento similar: aquele que contm o mesmo ou os mesmos princpios ativos, similar:
apresenta a mesma concentrao, forma farmacutica, via de administrao, posologia e indicao teraputica, preventiva ou diagnstica do medicamento de referncia registrado no rgo federal responsvel pela vigilncia sanitria, podendo diferir somente em caractersticas relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veculos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca.

Lei 9787, de 10 de fevereiro de 1999: estabeleceu o medicamento genrico.

Legislaes sobre medicamentos genricos e medicamentos similares

Resoluo RDC no 17, de 02 de maro de 2007 Dispe sobre o registro de medicamento similar e d outras providncias. Resoluo RDC no 134, de 29 de maio de 2003 Dispe sobre a adequao de medicamentos j registrados. Resoluo RDC no 16, de 02 de maro de 2007 Regulamento tcnico para medicamentos genricos. Resoluo RE no 397, de 12 de novembro de 2004 Guia para provas de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia. Resoluo-RDC n 31, de 11 de agosto de 2010 - Dispe sobre a realizao dos Estudos de Equivalncia Farmacutica e de Perfil de Dissoluo Comparativo.

Fonte: http://www.anvisa,gov.br

VISALEGIS e HOTSITE GENRICOS