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ACTUALIZACIN

Hipoglucemia en la diabetes, fisiopatologa, clnica y tratamiento

J. Cabezas-Cerrato
Departamento Universitario de Medicina. Universidad de Santiago de Compostela. Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Clnico Universitario de Santiago. SERGAS-USC.

PUNTOS CLAVE Prevalencia. La hipoglucemia es el principal factor limitante para alcanzar los objetivos ms exigentes de control glucmico (HbA1c < 6%) en el diabtico, dada la eficacia incuestionable del arsenal teraputico disponible hoy da Su prevalencia difiere para el tipo 1 y 2 de diabetes mellitus, ambos en tratamiento intensivo (aunque tiende a igualarse cuando el diabtico tipo 2, en dficit absoluto de insulina, est bajo tratamiento intensivo hormonal: DCCT (62 hipoglucemias graves/100 pacientes/ao) y UKPDs (11,2 hipoglucemias graves/100 pacientes/ao). Fisiopatologa. Tres mecanismos han sido identificados como principales, aunque existen otros factores de riesgo: la potencia hipoglucemiante de los frmacos antidiabticos (a la cabeza de los mismos, la insulina, seguida de las sulfonilureas [SU] de larga duracin), la necesidad de un tratamiento intensivo con el objeto de mantener la HbA1c en el nivel ms arriba indicado, y el fallo en los mecanismos normales de contrarregulacin glucmica. Diagnstico. Se basa en dos elementos fundamentales: en la identificacin de la trada de Wipple y en la valoracin del contexto adecuado del paciente. Prevencin. La prevencin de las recurrencias se basa en evitar las hipoglucemias bioqumicas, y la prevencin de su falta de percepcin, en la de las propias recurrencias, esto es: la hipoglucemia genera hipoglucemia. Tratamiento. Se fundamenta en dos principios esenciales: en el aporte de glucosa al sistema nervioso (exgena: por va oral o intravenosa, y/o endgena: desde el hgado, inyectando glucagn) y en la inactividad fsica para reducir su consumo muscular La va, la cuanta, la duracin y el dnde depender de su grado, duracin y concurrencia de factores agravantes y de la existencia de complicaciones.

Introduccin
En la historia natural de la diabetes mellitus (DM) desde el momento de su diagnstico, se distinguen dos etapas distintas, aunque interdependientes. La primera etapa est caracterizada por la alteracin del metabolismo intermediario ocasionado por el dficit absoluto de la secrecin de insulina (DM tipo 1) o por su dficit relativo al grado de resistencia celular a la misma (DM tipo 2), y presidido por la hiperglucemia crnicamente mantenida. La segunda etapa est presidida por las complicaciones microvasculares especficas (retinopata, nefropata y neuropata, como representantes ms caracterizadas) (vase captulo de Complicaciones). Identificado el txico responsable: la hiperglucemia, la estrategia teraputica indiscutible de las ltimos 25 aos ha consistido y consiste en alcanzar y mantener un nivel de HbA1c menor del 7%, y an mejor menor del 6%1, estrategia que se ha mostrado efectiva en la prevencin de las complicaciones citadas2,3. Aun estando muy alejado del ideal, el arsenal teraputico con el que el mdico cuenta a travs de su uso intensivo es suficiente para alcanzar y mantener esos niveles de HbA1c en ambos tipos de DM (vase la actualizacin Tratamiento no farmacolgico y farmacolgico de la diabetes mellitus, publicado en la Unidad Temtica 16 correspondiente a Enfermedades Endocrinolgicas y Metablicas (IV). Sin embargo, esa meta que es tericamente posible, no se alcanza al menos en el 40% de los diabticos. Son varios los factores que lo impiden. Uno de ellos, la hipoglucemia yatrgena es, sin duda, el factor limitante principal4. Varios grupos se han ocupado de describir y analizar los mecanismos conducentes a la facilidad con la que las hipoglucemias, diurnas y nocturnas, recurren en el diabtico, y a la elevada
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frecuencia con la que no son percibidas por el paciente, dificultando su diagnstico y entorpeciendo un tratamiento precoz y ms efectivo.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (V)

Patogenia
El estudio comparativo con el sujeto no-diabtico ha puesto de manifiesto que los dos elementos diferenciales con l son la insulinopenia y la alteracin de la contrarregulacin. Por eso procede que se analice la respuesta glucorreguladora a la hipoglucemia en el sujeto sano y en el diabtico.

segundos con un mismo grado de hipoglucemia sta cae significativamente.

Paciente diabtico

En el diabtico tipo 1, los dos elementos esenciales son el dficit absoluto o casi absoluto de la secrecin de insulina y de glucagn. De modo que con el descenso glucmico no se produce el descenso parejo de la secrecin de insulina ni resSujeto sano ponde la clula con una mayor secrecin de glucagn. Pero existen otros fallos: la secrecin de adrenalina, de GH y cortisol, y los sntomas autonmicos y neuroglucopnicos clsiConforme desciende la glucemia, lo hace parejamente la incos tienen lugar a niveles glucmicos inferiores (dintel glusulina. Inmediatamente despus se eleva la secrecin de glucmico [DG] inferior)4. cagn y se activa el sistema simptico-adrenal, y se libera adrenalina, hormona del crecimiento (GH) y hormona adreEn esta situacin (yatrgena, inherente al tratamiento, nocorticotrpica (ACTH) que estimula la liberacin de coraunque se trate de un efecto no deseado, no corresponde a tisol (fig. 1). un efecto secundario, y fallo en la regulacin y contrarreguTodo un conjunto de glucosensores situados en la clulacin glucmica) es fcil comprender que las hipoglucemias la (probablemente el GLUT-2), en la vena porta (es porecurrentes sean acompaantes no deseadas del tratamiento sible que tambin el GLUT-2) y en varias reas cerebrales de la diabetes, especialmente si han de alcanzarse los crite(ncleo ventromedial del hipotlamo y reas adyacentes, rios de control glucmico vigentes en los ltimos 20 aos1; cuyas neuronas tambin poseen el transportador GLUT-2) con una frecuencia tres veces superior de hipoglucemias grason activados sucesiva o simultneamente, y coordinados ves (definidas como aquellas que precisan de ayuda para su por reas hipotalmicas anexas a los centros del hambre y la correccin). La resultante de las hipoglucemias recurrentes sed, con la finalidad de que la glucosa (sustrato oxidable imdiurnas, o nocturnas, clnicas o subclnicas, es un sndrome prescindible para el funcionamiento cerebral) llegue a ste con dos niveles de gravedad: el fallo autonmico relacionaen cantidades apropiadas5-7. La sensacin de hambre condo con la hipoglucemia4 y las hipoglucemias no percibiduce a la ingesta de alimentos en un comportamiento dedas8,9. En el primer grado, el diabtico no percibe los sntofensivo ms. mas autonmicos (fig. 2), en el segundo tampoco percibe los Es excepcional que en el sujeto no diabtico el descenso sntomas neuroglucopnicos, la disfuncin cognitiva es maglucmico llegue a alcanzar la profundidad y la duracin yor y son frecuentes la prdida de conciencia y las convulsuficiente como para originar disfuncin cognitiva, letarsiones. gia, coma y convulsiones. El estudio del grupo de Smith y El primer grado puede ser inducido por un escaso nmeAmiel8, adems de ser el primero realizado con la tomograro de recurrencias hipoglucmicas, aunque stas sean subclnicas; el segundo grado necesita probablemente un nmero fa por emisin de positrones (PET), aporta datos muy vamayor. Uno y otro grado, no obstante, son funcionales y reliosos y diferenciados entre aquellos pacientes que perciben versibles despus de unas semanas de evitar las hipoglucela hipoglucemia y aquellos que no lo hacen. En los primemias, tanto clnicas como subclnicas, ya fueran diurnas o ros, la captacin hipotalmica de fluorodesoxiglucosa (FDG) nocturnas4. durante la hipoglucemia no se modifica, mientras que en los En el diabtico tipo 2 de larga evolucin, Segel et al9, estudiando un grupo de pacientes prximos a la completa deficiencia insulnica Glucagn (2) (2) + (y, por lo mismo, ya tratados con la Adrenalina (2) Glucemia Glucemia Contrarregulacin GH (3) hormona), valindose de la tcnica Cortisol (4) (1) ms habitual del clamp hiperinsu(2) linmico para inducir hipogluce Insulina Sensacin hambre Sujeto mia, hallaron una respuesta de sano glucagn prcticamente ausente, similar al tipo 1. Y cuando induje+ ron la hipoglucemia y repitieron el P(HR)G estudio al da siguiente observaron CG-DI cmo la respuesta secretora de adrenalina y los sntomas tenan lugar con un DG ms bajo. Esto es, Fig. 1. Regulacin y contrarregulacin glucmica durante la hipoglucemia en el sujeto sano. Los nmeros indican la secuencia aproximada de eventos segn varias fuentes (referencias 4, 8, 9, 21). GH: hormona del creel diabtico tipo 2 en este tramo cimiento; P(HR)G: produccin hepatorrenal de glucosa; CG-DI: captacin de glucosa dependiente de la insuevolutivo corre el riesgo, al igual lina. que el de tipo 1, de desarrollar fallo
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HIPOGLUCEMIA EN LA DIABETES, FISIOPATOLOGA, CLNICA Y TRATAMIENTO

Hipoglucemia

Sntomas adrenrgicos Temblor de manos Tremor Taquicardia Extrasstoles Palidez Ansiedad

SNA

Sntomas colinrgicos Sudoracin Hipotermia Hormigueo (lengua, labios y dedos) Hambre

Sntomas neuroglucopnicos Debilidad Cansancio Irritabilidad Visin borrosa Habla smil-disrtrica Cefalea Convulsiones

SNC

Disfuncin cognitiva Dificultad de concentracin Somnolencia Confusin mental Inconsciencia Amnesia

para su correccin) por 100 diabticos del tipo 1/ao, sometidos a insulinoterapia intensiva. En el UKPDS3, el nmero de hipoglucemias en diabticos tipo 2 vari de acuerdo con el tipo de tratamiento. As, si fueron tratados con sulfonilureas (SU): 3,3/100 pacientes/ao; si lo fueron con metformina: 2,4/100 pacientes/ao, y si fue con insulina: 11,2/100 pacientes/ao. Ms recientemente un estudio britnico realizado sobre una cohorte de 215 diabticos tipo 2 advierte de que las hipoglucemias en este tipo constituyen tambin un aspecto importante a tener en cuenta en su tratamiento11. Treinta y dos de ellos (15%) presentaron una tasa de 0,28 episodios/paciente/ao (referido al grupo completo) de hipoglucemias graves. Ciento cincuenta y siete (73%) haban experimentado hipoglucemias ligeras y 13 (8%) referan una historia de hipoglucemias no percibidas y tuvieron una frecuencia de las formas graves 9 veces superior que aquellos que perciban los sntomas. Las hipoglucemias en su conjunto, y las graves y no percibidas, guardaron relacin directa con la duracin de la diabetes y el tratamiento insulnico, e inversa con el nivel de HbA1c.

Fig. 2. Tipificacin de los sntomas y signos de hipoglucemia fundamentada, principalmente, en los datos de Segel et al9. SNA: sistema nervioso autnomo; SNC: sistema nervioso central.

Hipoglucemias recurrentes y no percibidas

Los estudios del grupo de Cryer en EE.UU., el de Amiel en Gran Bretaa, el de Bolli en Italia, y algunas otras aportaciones meritorias aisladas, han desvelado los aspectos de mayor inters prctico que concurren en la hipoglucemia en el diabtico. As, el diabtico que percibe los sntomas de hipoglucemia, lo hace a niveles glucmicos inferiores que el individuo sano (DG inferior). Y an es inferior el DG para la contrarregulacin en aquellos pacientes que no la perciben. Son varios los factores de riesgo para las recurrencias de las hipoglucemias (tabla 1). En una observacin12 realizada en diabticos tipo 1, bastaron dos hipoglucemias discretas (50 mg/dl de 2 horas de duracin dos veces por semana durante 1 mes) para que se redujera en un 33% la respuesta secretora de adrenalina, as como la percepcin de los sntomas autonmicos13. En otra experiencia bast un solo episodio hipoglucmico anterior al estudio para detectar alteraciones en la contrarregulacin14. Particular atencin debe prestarse a las hipoglucemias bioqumicas nocturnas12, si bien es durante el sueo nocturTABLA 1

autonmico relacionado con la hipoglucemia e inapercepcin de las mismas. En ambos tipos de diabetes, por lo tanto, la hipoglucemia es el resultado conjunto de la administracin de unos frmacos de alto poder hipoglucemiante (insulina y -secretagogos) y de un fallo en la regulacin y contrarregulacin glucmica.

Expresividad clnica de la hipoglucemia

El grupo de Cryer et al10, en una investigacin seminal llevada a cabo en 10 sujetos sanos que fueron estudiados en 4 ocasiones con el clamp euglucmico o hipoglucmico y bloqueo adrenrgico, colinrgico y combinado, fijaron los mecanismos ms elementales implicados en la gnesis de los sntomas y de los signos de hipoglucemia, de la forma que hemos resumido en la figura 2.

Prevalencia de las hipoglucemias en el diabtico

Aunque los datos sean dispares de unos estudios a otros, sirven para comprender la realidad de que la hipoglucemia es el factor limitante ms importante al que el mdico se enfrenta para alcanzar y mantener una HbA1c, al menos, inferior al 7%. En el DCCT2 se comunicaron 62 hipoglucemias graves (definidas como aquellas que necesitaron de ayuda externa
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Factores de riesgo de recurrencia de hipoglucemias en la diabetes mellitus

El tiempo de evolucin de la DM El grado de dficit secretor de la clula (p-C []) Edad avanzada El tratamiento intensivo (con insulina y/o -secretagogos) La propia recurrencia de las hipoglucemias La existencia de NACV de grado moderado/grave El tratamiento con bloqueadores beta a dosis plena*
*Otros frmacos o toma de productos de parafarmacia, potenciadores de la accin de la insulina o del estmulo secretagogo de la clula . DM: diabetes mellitus; NACV: neuropata autonmica cardiovascular.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (V)

no donde pueden tener lugar los episodios ms graves de hipoglucemia2, y las hipoglucemias nocturnas asintomticas son an ms frecuentes y pueden prolongarse durante varias horas15, al menos en la diabetes tipo 1. El perodo ms crtico es el comprendido entre las 2 y las 4 de la madrugada. El estudio de Jones et al16 mostr que el sueo (tanto en el individuo sano como en el diabtico tipo 1) reduce la respuesta contrainsular a la hipoglucemia inducida durante el clamp hiperinsulinmico, particularmente la de adrenalina, noradrenalina y cortisol (no as la de GH). Y esto tiene su impacto posterior, puesto que como demostr el grupo de Cryer et al12 a la maana siguiente de haber inducido en diabticos tipo 1 una hipoglucemia nocturna subclnica, se necesit un DG inferior para evocar la contrarregulacin hormonal, los sntomas autonmicos, neuroglucopnicos y cognitivos. En otros trminos: las hipoglucemias nocturnas aunque sean subclnicas pueden estar en el origen del fallo autonmico relacionado con la hipoglucemia y con su inapercepcin.

4,4-4,7

Insulina

80-85

DG mmol/l

2,8-3,1 < 2,8

Sntomas autonmicos y algunos sntomas neuroglucopnicos Disfuncin cognitiva Letargia Coma

50-55 < 50 < 40 < 30

Fig. 3. Dintel glucmico (DG) expresado en mmoles/l y mg/dl, evocador de la secuencia reguladora y contrarreguladora glucmica segn varias fuentes (referencias 4, 8, 9, 21). GH: hormona del crecimiento.

Hipoglucemia y disfuncin cognitiva

Sobre la disfuncin cognitiva existe controversia, en el sentido de si aparece pronto o ms tardamente en el curso de la hipoglucemia; si existe sincrona o no en la alteracin de todas las funciones cognitivas (al menos de las investigadas), y sobre qu reas cerebrales son las que participan en esa disfuncin. Es importante tambin conocer qu cambios se registran en el DG bajo el tratamiento intensivo de la diabetes y en aquellos pacientes que no perciben la existencia de hipoglucemia. Lo que defienden varios autores17 es que la disfuncin cognitiva sobreviene a un DG ms bajo que lo hace la contrarregulacin y los sntomas autonmicos y neuroglucopnicos menores (como la sensacin de hambre, la debilidad, etc.); y que, cuando los sntomas autonmicos y neuroglucopnicos mencionados no son percibidos, an desciende ms el DG al que aparece la disfuncin cognitiva. Otros autores18,19, estudiando diabticos del tipo 1 en tratamiento convencional e intensivo, sometidos a hipoglucemia controlada y utilizando la prueba de funcin cerebral ms sensible (tiempo de reaccin a la eleccin de 4 posibilidades distintas), observan que en los diabticos en tratamiento intensivo los sntomas autonmicos y neuroglucopnicos menores y clsicos sobrevienen a un DG ms bajo, mientras que la disfuncin cognitiva lo hace a un DG aproximadamente 1 punto superior (no diferente de los controles o diabticos en tratamiento convencional) (fig. 3). Estos resultados vienen a alertarnos de que las hipoglucemias subclnicas (por muy bien que el diabtico parezca sobrellevarlas y encontrarse) no son inocentes, sino que deterioran las funciones cognitivas superiores. La resonancia magntica (RM) funcional20 realizada durante la hipoglucemia controlada en sujetos sanos diestros mientras respondan a determinados tests cognitivos permiti identificar las reas cerebrales cuya funcin se activaba, observndose cmo durante la realizacin del test ms complejo (el 4CRT: Four-Choice Reaction Time) se reclutaban sucesivamente reas cerebrales muy diversas (cerebelo, crtex
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visual, girus poscentral izquierdo, circunvolucin cingulada posterior, girus supramarginal, crtex premotor, crtex precentral y rea motora suplementaria) en un probable intento de limitar la disfuncin cognitiva.

Diagnstico
La trada de Wipple (tabla 2) contina siendo vlida para el diagnstico de la hipoglucemia en la DM, en la mayora de los casos percibidos por el paciente o sus familiares. Sin embargo, y desde la perspectiva del mdico de ordinario ausente del comienzo de la hipoglucemia, su diagnstico puede entraar dificultades cuando el paciente llega al servicio de urgencias, inconsciente o no, refiriendo sntomas y con niveles glucmicos recuperados o en trance de recuperacin. Es importante para el diagnstico la valoracin adecuada del contexto, lo que no siempre es fcil (incluso imposible si el paciente est confuso o inconsciente, o sin familiares que lo acompaen). Este contexto lo integran los elementos que se exponen en la tabla 3.

Tratamiento y prevencin de las hipoglucemias en la diabetes mellitus

Prevencin
El exquisito control glucmico, que impida tanto las hipoglucemias clnicas como bioqumicas, permite recuperar el nivel de percepcin de las mismas, aunque slo la recuperacin parcial del defecto en la contrarregulacin21.
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Glucemia mg/dl

3,6-3,9

Glucagn y adrenalina Cortisol y GH

65-70

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HIPOGLUCEMIA EN LA DIABETES, FISIOPATOLOGA, CLNICA Y TRATAMIENTO

TABLA 2

Trada diagnstica de Wipple

Clnica compatible con hipoglucemia Hipoglucemia bioqumica Correccin con la administracin (oral o intravenosa) de glucosa

Bibliografa

TABLA 3

Contexto, cuya valoracin facilitar el diagnstico de hipoglucemia en el diabtico

Diabtico del tipo 1 en tratamiento intensivo con insulina Diabtico del tipo 2 de larga duracin tratado con insulina, aisladamente o en combinacin Diabtico del tipo 2 tratado con beta-secretagogos (particularmente con clorpropramida, glibenclamida o glimepirida) Historia de hipoglucemias recurrentes percibidas o no Antecedentes de ejercicio fsico prximo Antecedentes de ingesta excesiva de alcohol* *Atencin!, el olor a alcohol puede inducir a error en algn caso: achacar al alcohol tomado en pequea cantidad, lo que es, en realidad, una hipoglucemia al margen del mismo.

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa 1. ADA. 27:(SupplClnicas Practice Recomendations. Diabetes Care 2004; 1). 2. The severe hypogly cemia inDCCT Research Group. Epidemiology of trial. Am J Med the Diabetes control and complications
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TABLA 4

Pacientes de alto riesgo en los que la hipoglucemia ha de ser evitada

Pacientes en insuficiencia cardaca Pacientes con estenosis intensa de las coronarias, cartidas y arterias cerebrales (y ms si ya hubieran padecido un evento grave: IM o ictus). Pacientes en los que existe el peligro de arritmias cardacas graves Pacientes con retinopata proliferante inestable Pacientes con epilepsia no controlada
IM: infarto de miocardio.

11. 12. 13.

Pero en qu medida es esto posible? Debemos insistir una vez ms en el hecho de que, como evidenciaron los estudios DCCT y UKPDS, el principal factor de riesgo de hipoglucemia en la DM es el tratamiento intensivo con insulina y/o -secretagogos orales. Pero el tratamiento intensivo es la condicin sin la cual no es posible alcanzar un nivel de HbA1c menor del 7%, si se quiere minimizar la aparicin y progresin de las complicaciones microvasculares, o menor del 6% si se desea colaborar eficazmente con el tratamiento antihipertensivo, antidislipidmico y antitromboflico, en la prevencin de la enfermedad cardiovascular (vase la actualizacin Tratamiento no farmacolgico y farmacolgico de la diabetes mellitus, en la Unidad Temtica Enfermedades endocrinolgicas y metablicas (IV). Se trata, pues, de un factor de riesgo no modificable hoy, al igual que otros como la edad, por ejemplo. Afortunadamente, otros s que lo son (tabla 1) y deben ser evitados o minimizados. Existen otros grupos de pacientes en los que las hipoglucemias, tanto clnicas como subclnicas, han de ser evitadas por otras razones (tabla 4).

14.

15. 16. 17. 18.

19. 20. 21.

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