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Informe especial

Haplotipos de la hemoglobina S:
importancia epidemiológica,
antropológica y clínica
Walter E. Rodríguez Romero,1 Germán F. Sáenz Renauld 1
y Mario A. Chaves Villalobos1

RESUMEN La relación entre la drepanocitosis y los diferentes haplotipos del gen que codifica la subunidad
s de la globina ha permitido llegar a entender mejor las manifestaciones clínicas de aquella
enfermedad. El uso de mejores técnicas de laboratorio permite descartar la presencia de otros
factores hereditarios capaces de ocultar el verdadero genotipo hemoglobínico. La heterogenei-
dad clínica de la drepanocitosis, afección caracterizada por la presencia de una hemoglobina
anormal denominada HbS, depende de las concentraciones de hemoglobina fetal (HbF), la
razón de cadenas G a cadenas A en la molécula de globina, las concentraciones de 2,3-
difosfoglicerato, la presencia de mutaciones ligadas, los haplotipos del gen s, la presencia
simultánea de -talasemia, y factores ambientales. En particular, los polimorfismos Senegal y
árabe-saudí o indio del conglomerado de genes que codifican la subunidad s se asocian con
una evolución clínica menos grave, mientras que los haplotipos de la República Centroafricana
(CAR) o Bantú, Camerún y Benín se asocian con drepanocitosis grave. De todos, el haplotipo
CAR es el de peor pronóstico (concentraciones de HbF de menos de 12% y razón de G:A
propia de la edad adulta).
Estos polimorfismos del ácido desoxirribonucleico, una vez caracterizados, adquieren
enorme importancia como marcadores antropológicos y genéticos. En las Américas, los haplo-
tipos s permiten entender mejor las raíces ancestrales africanas de las poblaciones de raza
negra. Se ha comprobado la presencia de variedad genética no solo entre las diferentes pobla-
ciones negras de las Américas, sino también dentro de un mismo país, como se observa en
Costa Rica.

Las hemoglobinas anormales S y C de tasas de mortalidad elevadas, ya (3–5). Estos avances vertiginosos han
(HbS y HbC), que prevalecen en el que constituyen variantes funcional- ayudado a dilucidar patrones electro-
África y partes de Europa y las Améri- mente anormales de la hemoglobina A foréticos convencionales que otrora
cas, y la hemoglobina E (HbE), que es (HbA) (1, 2). La importancia de las confundían el diagnóstico clínico, así
más común en Asia Sudoriental, son hemoglobinopatías en el ámbito de la como a clasificar perfiles hereditarios
responsables de diversos trastornos y salud pública ha suscitado un acele- complejos y a investigar diversas po-
rado desarrollo de tecnologías para su blaciones humanas desplazadas a nue-
1
análisis en el laboratorio, particular- vos continentes. Tal es el caso de los
Universidad de Costa Rica, Facultad de Microbio-
logía, San José, Costa Rica. Toda correspondencia mente de procedimientos diagnósticos haplotipos o segmentos de restricción
debe dirigirse a W. E. Rodríguez Romero a la si- rápidos y precisos. Entre ellos figuran polimórficos o de longitud variable del
guiente dirección postal: Centro de Investigación
en Hemoglobinas Anormales y Trastornos Afines algunos métodos que permiten detec- ácido desoxirribonucleico (ADN), cuya
(CIHATA), Departamento de Análisis Clínicos, tar directamente el trastorno genómico caracterización ha permitido descifrar
Facultad de Microbiología, Universidad de Costa
Rica, San José, Costa Rica. Correo electrónico: asociado con cada una de las diferen- los mosaicos culturales y étnicos de
werodrig@cariari.ucr.ac.cr tes alteraciones moleculares de la Hb ciertas poblaciones y explicar, al menos

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parcialmente, la heterogeneidad clínica terizado por un haplotipo específico. con zonas geográficas determinadas se
de la drepanocitosis, conocida también En cada grupo étnico se puede encon- han esgrimido como argumento a fa-
por anemia de células falciformes trar una asociación específica entre un vor de la teoría de que la mutación s
(6–8). haplotipo en particular y una muta- tuvo un origen multicéntrico en el con-
ción determinada. Cuando ello ocurre, tinente africano (14–16), noción que ha
se dice que la mutación está en de- desplazado a la teoría unicéntrica que
HAPLOTIPOS LIGADOS AL sequilibrio de asociación (linkage dise- prevaleció por muchos años (17).
GEN S Y POLIMORFISMOS quilibrium) con un haplotipo especí- La aparición del gen s está estre-
GENÉTICOS EQUILIBRADOS fico. Cabe destacar que la presencia chamente ligada a la evolución misma
de esta asociación no significa que un del ser humano. Se sabe, por ende, que
El análisis del ADN de diversos indi- haplotipo en particular siempre esté Australopithecus ramidius, el antecesor
viduos en distintas poblaciones ha ligado a determinada mutación. Más más primitivo del hombre y el más
puesto de manifiesto que existen muta- bien, el mismo haplotipo se puede de- recientemente descrito, data de hace
ciones productoras de polipéptidos tectar en individuos normales de la alrededor de 4,4 millones de años,
cuya secuencia de aminoácidos está misma población, lo cual indica sim- mientras que la especie que le sigue en
alterada (por ejemplo, variantes de la plemente que la mutación ocurrió en la escala evolutiva, Australopithecus afe-
Hb), y también diferencias en las se- un cromosoma caracterizado por ese rensis, tiene una edad estimada de
cuencias nucleotídicas que no alteran la haplotipo y, en la mayoría de los casos, cerca de 3,2 millones de años (18). Se
función del gen. Estas variantes “silen- sugiere que se encuentra con frecuen- cree que la evolución de los genes de la
ciosas” se definen como polimorfismos cia en esa población (9). Hb humana es aun más antigua y que
del ADN. Se ha calculado que aproxi- El estudio de los haplotipos ha sido todos los genes de globina se origina-
madamente una de cada 100 bases es especialmente útil para detectar dife- ron posiblemente en un gen que codi-
polimórfica —ello significa que en esa rencias genéticas entre los alelos de ficaba una proteína común, similar a la
posición puede haber nucleótidos dis- globina presentes en diferentes muta- asociada con el grupo hem en la molé-
tintos— y se ha demostrado que estas ciones que codifican alteraciones de la cula de hemoglobina (19). La diver-
variaciones se presentan casi exclusiva- síntesis de la molécula de Hb. En el gencia más antigua de este gen primi-
mente en las regiones adyacentes a los caso del gen de la globina , los seg- tivo hace alrededor de 700 millones de
genes y en los intrones, mientras que mentos polimórficos se ubican en el años llevó a la diferenciación entre la
las secuencias de los exones se mantie- brazo largo del cromosoma 11 (6) en mioglobina y la hemoglobina (Hb) (19,
nen prácticamente constantes. La pre- las regiones flanqueadoras del gen (10, 20). Otra divergencia posterior dio ori-
sencia o ausencia del sitio polimórfico 11). Desde la primera descripción de gen a la separación de los genes de las
produce los llamados fragmentos de estos fragmentos por Kan y Dozy (10) globinas  y  hace aproximadamente
restricción de longitud variable (en se han encontrado seis haplotipos 450 millones de años. A partir del gen
inglés, restriction fragment length poly- mayores o principales y varios haploti-  se desarrollaron dos genes ancestra-
morphisms, o RFLP). Ciertas enzimas pos menores, todos coheredados con les, uno para las globinas  y  y otro
“cortadoras” (cleavage enzymes) tienen la mutación s como alelos sencillos, para las globinas  y  (hace 200 millo-
afinidad exclusiva por los distintos demostrándose con ello sus orígenes nes de años). El gen ancestral / evo-
puntos polimórficos en la cadena de en zonas específicas de África y Asia. lucionó hace alrededor de 110 millones
ADN y por lo tanto se usan para divi- Los seis mayores se denominan, en de años hacia los actuales genes indivi-
dirla en sus diferentes RFLP (9). consecuencia, haplotipos Benín (Ben); duales. Finalmente, la separación más
Se han descrito polimorfismos “pú- República Centroafricana (CAR) o reciente de los genes de Hb tuvo lugar
blicos” que son comunes a todos los Bantú; Senegal (Sen); Camerún (Cam); en el período que transcurrió hace 85 a
grupos étnicos y otros denominados árabe-saudí, y asiático (indio) (11, 12). 100 millones de años y culminó con la
“privados” que son característicos de Cada haplotipo presenta patrones segregación de los genes  y  (19).
una raza determinada. Cuando se de restricción característicos, siendo Los datos obtenidos hasta la fecha
habla de haplotipos se hace alusión a mínimas las diferencias moleculares sugieren que la aparición de la muta-
los diversos patrones o fragmentos entre algunos de ellos. Tal es el caso de ción s es mucho más reciente, quizá
polimórficos de ADN a lo largo de una los haplotipos árabe-saudí y asiático: el de hace 30 000 años, debido a su estre-
misma región cromosómica. Se des- primero presenta en la posición 81 del cha relación con el inicio del sedenta-
prende que diferentes combinaciones intrón II una molécula de citosina (C) y rismo humano (20). Desde un punto
de sitios polimórficos constituyen los el segundo una timina (T), y en el de vista antropológico y epidemioló-
llamados haplotipos y que dichas nucleótido 101 de la región flanquea- gico, parece evidente que en el caso de
combinaciones pueden ser útiles para dora se observa una guanina (G) en el la hemoglobina anormal de la drepa-
detectar cualquier mutación que se haplotipo árabe-saudí y una C en el nocitosis (HbS), así como en el de otras
encuentre asociada con un haplotipo haplotipo asiático (7–13). La caracteri- variantes comunes de la Hb clínica-
en particular, es decir, que esté siem- zación de los cuatro haplotipos africa- mente importantes, la selección fue
pre presente en un cromosoma carac- nos principales y su relación directa una respuesta natural a la presión

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entonces ejercida por la malaria (20). frecuentes, la HbE en el Asia y la HbC del río Sanaga en la zona cen-
Esta mutación se convirtió en un en el África, sugiere la posibilidad de tral del Camerún.
importante factor selectivo a partir del que en el primer caso la mutación haya
momento en que se inició un contacto ocurrido un mínimo de dos veces en el La localización geográfica particular
estrecho entre el huésped humano, el llamado “triángulo de HbE”, que com- de estos haplotipos no se produjo al
parásito y el vector. Mientras el ser prende Tailandia, Viet Nam y Cam- azar, sino que se derivó de patrones
humano primitivo tuvo en la cacería y boya (6, 21, 22). En el segundo caso se migratorios ancestrales bien conoci-
la vida nómada sus principales activi- ha demostrado un origen único de la dos. Se postula, a la luz de ciertos
dades y la densidad poblacional se mutación en asociación con el tras- estudios antropológicos, que hace
mantuvo en escasamente una persona torno genético c y su posterior exten- aproximadamente 4 000 años todo el
por 29,7 km2, la malaria no adquirió sión a otros haplotipos por la vía de la continente africano, a exclusión de la
carácter holoendémico (transmisión recombinación meiótica de la subre- parte septentrional, estaba confor-
continua e invariable durante todo el gión 5’ al gen de la globina . Esto con- mado por tres grandes grupos étnicos
año) (20), pero cuando se desarrolló la firma de manera indirecta el origen denominados negros, pigmeos y bos-
agricultura y con ella aparecieron los independiente de los genes c y s (6, quimanos. Los primeros habitaban
primeros asentamientos humanos, la 10, 23). amplias zonas del África occidental;
malaria se convirtió en un factor selec- los segundos, el África ecuatorial y los
tivo muy importante. La mayor densi- últimos las partes australes del conti-
dad poblacional, la destrucción o aleja- ASPECTOS HISTÓRICOS, nente (6). Se cree que hace alrededor
miento de otros huéspedes mamíferos ANTROPOLÓGICOS Y de 2 000 años se iniciaron varios cam-
y la adaptación del mosquito vector EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS bios importantes en el equilibrio étnico
a las poblaciones humanas fueron HAPLOTIPOS S y cultural del continente: las tribus que
hechos decisivos para la consolidación conformaban el grupo de negros incre-
de la malaria endémica y la endemici- La identificación en el nivel gené- mentaron notoriamente su poder y
dad del gen s (20). tico-molecular de los polimorfismos ello desencadenó una emigración for-
La HbS se encuentra distribuida de del gen s ha permitido estudiar los zada de los otros dos grupos (6). De
manera bastante uniforme en el conti- patrones culturales y migratorios de esta manera, los pigmeos se establecie-
nente africano. No obstante, su fre- pueblos africanos, afroamericanos y ron en lugares boscosos ecuatoriales,
cuencia disminuye bruscamente en el asiáticos (12). En el África, por ejem- mientras que los bosquimanos se asen-
África meridional (6). Esta aparente plo, se definen claramente secuencias taron en territorios adyacentes al gran
contradicción se explica, en primer polimórficas muy específicas en cuatro desierto de Kalaharí. Los dos últimos
lugar, por el hecho de que el desierto regiones: el haplotipo Sen prevalece en grupos presentan hoy en día caracte-
de Kalaharí sirvió como barrera natu- el África del litoral atlántico; el Ben rísticas lingüísticas comunes y consti-
ral contra Plasmodium falciparum, man- se localiza predominantemente en el tuyen los pueblos de habla bantú (6).
teniéndose las regiones situadas al sur occidente centroafricano; el CAR pre- Esta cadena de migraciones ocasionó
habitualmente libres de malaria (6). domina en el África central y el frag- una dispersión no casual de los dife-
Otro factor digno de consideración se mento polimórfico Cam se circuns- rentes polimorfismos del gen s, que
asocia con el hecho de que la migra- cribe a una zona limitada de Camerún se circunscribieron principalmente a
ción de poblaciones de habla bantú (figura 1) (12, 15, 24). las zonas de asentamiento de estos
hace alrededor de 2 000 años no llegó La localización geográfica específica grupos étnicos (6, 12).
al extremo sur del continente —más de estos polimorfismos del ADN es la La dispersión geográfica del gen s
adelante este punto se examinará en siguiente: (y, por consiguiente, de sus haplotipos)
extenso—, limitándose por ese medio no permaneció circunscrita al África,
la diseminación de esta Hb anormal Sen: Se encuentra en Senegal, Gam- como se sabe, sino que se extendió por
(6). La HbS es, por lo tanto, muy co- bia, Guinea, Guinea-Bissau, lo menos a partes circundantes del
mún en las regiones ecuatoriales sub- Sierra Leona, Liberia y parte de Mediterráneo (25). En esa zona el ha-
saharianas, observándose con mayor la Côte d’Ivoire. plotipo más frecuente es el Ben, que
frecuencia (en 8% a más de 25% de la Ben: Abarca partes de la Côte llegó a Grecia y Sicilia por medio de
población) en tres zonas principales: d’Ivoire, Togo, Benín, Burkina las invasiones musulmanas y a Portu-
alrededor de los ríos de Gambia y Faso (Alto Volta) y el oeste de gal por el tráfico de esclavos (6, 12, 14,
Senegal en el África occidental del lito- Nigeria. 26–28). Los datos reunidos hasta la
ral atlántico; cerca de los ríos del bajo CAR: Se encuentra diseminado por la fecha sugieren que el gen de la HbS se
Níger y de Benín en la región occiden- zona meridional de Gabón, Re- originó en el occidente centroafricano
tal centroafricana; y alrededor del río pública Centroafricana, Congo, y que se introdujo en los territorios
Congo en el África central (8, 20). Zaire y Angola. que colindaban con el Mediterráneo
El análisis de los haplotipos asocia- Cam: Está circunscrito al grupo ét- mediante mecanismos de flujo gené-
dos con otras dos variantes de Hb muy nico eton, originario del valle tico (genetic drift) producidos por mi-

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FIGURA 1. Distribución de haplotipos del cromosoma s en el continente africano étnicamente puras de América del Sur
que actualmente viven en zonas infes-
tadas por Plasmodium también son
homocigóticas para la HbA (20).
Como el gen de la HbS se encuentra
distribuido amplia y heterogénea-
África
mente por todas las Américas como
resultado de diferentes movimientos
étnicos (12, 25) (cuadro 1), la capaci-
dad de determinar las frecuencias de
los polimorfismos s africanos ha lle-
vado a historiadores y antropólogos a
estudiar las raíces ancestrales de este
gen anormal en las Américas. Gracias
a la caracterización de cada haplotipo,
se sabe que de los 75 000 esclavos que
CAMERÚN llegaron a Jamaica entre 1655 y 1807,
10% provenían de países cercanos a
Senegal, 72% de regiones aledañas a
Sen
Benín y el 17% restante de zonas de
habla bantú (6, 12). Se calcula que en
Cuba, 42% de los africanos importados
Ben por traficantes europeos eran origina-

CAR

Cam CUADRO 1. Prevalencia de hemoglobina S


en las poblaciones negra y negroide de
América Latina

Individuos
País No. %

graciones a través del desierto del frar las intrincadas aventuras del tra- Barbados 912 7,0
Sahara en el norte del África (14, 25, 28). siego de esclavos negros del África al Belice 724 27,7
Los otros haplotipos s de interés nuevo continente durante siglos preté- Brasil 21 372 6,2
Colombia 1 184 11,9
son el árabe-saudí y el indio o asiático ritos (6, 12). Es bien sabido que el flujo
Costa Rica 1 830 8,1
(27, 29, 30). Es probable que estos genético de la HbS a las Américas pro- Cuba 6 996 6,1
hayan tenido un origen distinto del de viene exclusivamente del África, a Curaçao 2 499 10,7
los haplotipos africanos, estando estre- excepción de una pequeña fracción Dominica 1 000 13,1
chamente relacionados entre sí por las aportada por inmigrantes europeos Ecuador 1 734 17,8
Guadalupe 1 000 9,2
corrientes migratorias que se estable- (12, 33, 34). Prácticamente se acepta Guatemala 150 18,3
cieron entre territorios cercanos al río que las Américas, al estar libres de Haití 807 13,2
Indo (cuna de la civilización de malaria antes de la llegada de los Honduras 1 671 10,0
Harappa en el subcontinente indio) y Europeos, estaba exenta de hemoglo- Jamaica 100 000 10,0
pueblos originarios del Oasis del Este binopatías. Se han realizado estudios Martinica 213 9,4
México — 11,2
en la península arábiga, y de manera poblacionales en territorios fuera del Nicaragua 118 11,1
más concreta entre indios, árabes chií- anillo malárico mundial —Corea, Gro- Panamá 7 604 16,0
tas e iraníes (6, 31, 32). Fue aparente- enlandia, Islandia, Japón, Micronesia, Portugal 1 000 5,4
mente a orillas del río sagrado de la Polinesia y Siberia son algunos ejem- Puerto Rico 1 921 7,1
India donde se originó la mutación plos, más algunos estudios en nativos República Dominicana 798 7,0
San Vicente 748 8,7
asiática de la HbS, lo que sugiere, a australianos y en aborígenes america- Santa Lucía 825 14,0
diferencia de lo sucedido en el África, nos— y se ha determinado que prácti- Santo Tomás 1 769 9,1
que el origen del gen s en la India fue camente todos son homocigóticos para Suriname 1 058 17,1
de carácter unicéntrico (32). la HbA, siempre y cuando sean autóc- Trinidad y Tabago 379 11,1
Venezuela 2 132 8,7
En las Américas, el estudio de los tonos de la región (20). Cabe notar,
haplotipos s ha contribuido a desci- como dato excepcional, que las tribus Fuente: Referencia 32.

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rios del occidente centroafricano (ha- lio del caudillo cubano Antonio Maceo CUADRO 3. Prevalencia (por 100 habitan-
plotipo Ben), 54,8% de territorios ban- y de centenares de sus compatriotas a tes) de haplotipos s en diversas zonas
túes (haplotipo CAR) y una porción finales del siglo pasado. También es geográficas
insignificante de la costa occidental cierto que esta última zona del Pacífico
Zona Haplotipo (%)
africana (Sen) (6, 12). Pese al tamaño recibió el influjo migratorio de negros
reducido de la muestra, se puede infe- procedentes de Panamá y Nicaragua, África
rir de manera preliminar a partir de así como de los esclavos que acompa- Argelia Ben (100)
ciertos informes provenientes de Cen- ñaron a los conquistadores españoles Benín Ben (100)
Kenya CAR (98,3)
troamérica (excluida Costa Rica) que el en los albores de la colonia, factores Nigeria Ben (97,1)
haplotipo CAR es el predominante, lo que pueden contribuir a aclarar las Senegal Sen (83)
que sugiere que la principal corriente diferencias étnicas entre ambas costas Ben (14)
de esclavos importados provenía de (34, 35). Todo ello sugiere, cuando se CAR (1,8)
países como Gabón y Angola (12). suma a las diferencias significativas Europa y Asia
En Costa Rica, los resultados de demostradas en Costa Rica entre los Grecia Ben (>90)
Arabia Saudita Árabe (100)
estudios en las poblaciones negra y portadores de HbC de ambos litorales,
India (Este) Árabe (90)
negroide de las costas del Atlántico y que una parte importante de la pobla- Indio (8,6)
Pacífico, respectivamente, permiten ción negra del Atlántico provenía de Portugal CAR (43,8)
comprobar diferencias ancestrales zonas con una alta prevalencia del Sen (25)
entre individuos negros de ambos te- haplotipo Ben y HbC, como se observa Ben (12,5)
Sicilia Ben (>90)
rritorios (34, 35). En la costa del Caribe en Benín, Côte d’Ivoire y los territo-
(provincia de Limón) se observa un rios circundantes. Por otra parte, una Las Américas
Antillas Neerlandesas Ben (52)
predominio del haplotipo Ben (73,3%), buena proporción de los ancestros afri- CAR (36)
reflejo del caudal de esclavos que vino canos que llegaron a la zona norte del Sen (4)
del occidente centroafricano a Jamaica litoral pacífico (provincia de Guana- Estados Unidos Ben (60)
y de ahí a Costa Rica. Por otra parte, caste) eran originarios de lugares con CAR (25)
aunque el haplotipo Ben predomina una baja frecuencia de HbC y una alta Sen (10)
Carolina del Sur Sen (43)
en la provincia de Guanacaste (litoral incidencia del haplotipo CAR. Estas CAR (40)
pacífico), el haplotipo CAR se observa son condiciones genéticas heterocigó- Ben (17)
con mucha más frecuencia en ese terri- ticas que se concentran en zonas como Suriname Ben (52)
torio que en la costa atlántica (cuadro Angola, el sur del Gabón, la República CAR (36)
2) (35). Estos resultados sugieren que Centroafricana y el Zaire (33, 34) (cua- Sen (4)
el tráfico de esclavos africanos en el dro 2). Los datos obtenidos en otras Fuente: Referencia 12.
Caribe refleja lo acontecido en Jamaica partes de las Américas, África y Europa
y previamente en el occidente centro- figuran en el cuadro 3 (6, 12, 26, 36).
africano, aunque ya con los primeros
conquistadores y posteriormente en el
siglo XVI se produjo alguna migración RELACIÓN ENTRE HAPLOTIPOS lógicas y clínicas de la enfermedad, lo
directa de la raza negra (33). s Y LAS MANIFESTACIONES cual afecta a las tasas de morbilidad y
Por otra parte, la constitución gené- CLÍNICAS DE LA mortalidad de los pacientes con este
tica de los grupos de raza negra de DREPANOCITOSIS síndrome drepanocítico mayor en
Guanacaste responde, al menos en diferentes partes del mundo (7, 29, 37).
buena medida, al similar trasiego Las manifestaciones clínicas de la No es fácil explicar esta gama com-
español acaecido en Cuba, que afectó a anemia drepanocítica clásica han pleja de manifestaciones clínicas. Pue-
esta zona de Centroamérica tras el exi- sido bien definidas desde hace mucho den contribuir a ella ciertos factores
tiempo (1, 2, 17) y se han caracterizado ambientales (presencia de malaria,
por un conjunto de signos y síntomas tipo de nutrición, disponibilidad de
propios de una anemia hemolítica cró- servicios médicos), como también
nica grave, con incremento de la sus- algunas propiedades del eritrocito
CUADRO 2. Distribución porcentual de ceptibilidad a las infecciones, retraso anormal, como serían las concentracio-
haplotipos en Costa Rica, según zona del crecimiento y desarrollo, crisis de nes de Hb fetal; la herencia conjunta
geográfica dolor por oclusión vascular, cuadro de genes -talasémicos o de otras
Haplotipo Costa atlántica Costa pacífica
torácico agudo, síndrome de secuestro hemoglobinas anormales de tipo silen-
esplénico, daño tisular, trastornos del cioso; las concentraciones de 2, 3-difos-
Sen 20,0 16,6 sistema nervioso central, crisis aplási- foglicerato (2,3-DPG) y, particular-
Ben 73,3 58,3 cas y hemolíticas y asplenia funcional mente, la expresión de los diversos
CAR 6,7 25,0
(1, 2). Existe, sin embargo, gran varia- haplotipos del gen s (2, 7, 31, 37–43).
Fuente: Referencia 34. bilidad en las manifestaciones hemato- En este sentido, los polimorfismos s

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han cobrado especial importancia en el haplotipo Cam se encuentra en cuo también es característico de pa-
los últimos años, al asociarse su expre- zonas limitadas (12, 24). Los haploti- cientes que heredan los haplotipos
sión con la gravedad clínica de la en- pos Sen, árabe-saudí y asiático se aso- árabe-saudí o asiático (29, 37, 45).
fermedad homocigótica. De tal suerte, cian con concentraciones altas de HbF Por otra parte, el haplotipo Ben se
al incrementarse el número de pacien- y con la conservación de la razón G: relaciona con un cuadro clínico de gra-
tes drepanocíticos que alcanzan la A del período neonatal normal, 6:4 (7, vedad intermedia. Las principales
edad adulta, no solo debido a las mejo- 31, 37). Estos polimorfismos genómi- complicaciones halladas en adultos e
res condiciones sanitarias y a la medi- cos son muy similares entre sí, ya que individuos jóvenes con este marcador
cina preventiva (44), se ha venido acla- difieren únicamente en tres sitios de son la uremia y la insuficiencia o dis-
rando cada vez más la relación entre restricción (6, 11). Debido a su asocia- función de órganos importantes, tales
estos factores genéticos y las manifes- ción con el predominio de cadenas G, como cerebro, riñón e hígado. De estos
taciones hematológicas y sistémicas de cursan con concentraciones altas de pacientes, 90% presentan crisis de
la drepanocitosis (7, 11, 44, 45). Se ha HbF, alcanzándose porcentajes de 20% osteonecrosis importantes después de
observado que el principal beneficio o más cuando se heredan de forma los 20 o 25 años de edad (37, 45). Final-
conferido por algunos de estos haplo- homocigótica (7, 45). Hay pruebas de mente, en el caso del haplotipo Cam,
tipos en relación con la gravedad de la que el incremento de las concentracio- que es el menos común en África y, por
drepanocitosis se explica en términos nes de HbF en los haplotipos inocuos ende, en las Américas, la repercusión
de su relación directa con las concen- Senegal y árabe-saudí e indio está rela- sistémica en pacientes con drepanoci-
traciones sintéticas de Hb fetal, que cionado con la mutación de C a T en la tosis no está bien definida (24, 37, 45).
suele considerarse “antifalciforme” posición 158 de la región promotora Otro factor que influye en la tasa de
porque no copolimeriza con la HbS, a del gen de la hemoglobina G. La he- morbilidad por anemia drepanocítica
la que torna más soluble. En pocos rencia del haplotipo CAR o bantú se es la relación entre el rasgo de -talase-
campos de la medicina molecular se vincula, por el contrario, con concen- mia (-tal) y las diferentes clases de
palpa mayor interés por estudiar los traciones de HbF menores de 5% y con haplotipos s (8, 40, 42, 45). En general
factores responsables del control sinté- una razón de G:A muy baja (7, 45). se ha demostrado que la presencia
tico de la hemoglobina fetal (HbF) y Finalmente, los haplotipos Ben y Cam simultánea de -tal atenúa la enferme-
sus posibilidades terapéuticas que en se relacionan con concentraciones dad por HbSS (cuadro 4) (8). Los pa-
el del tratamiento de la anemia drepa- intermedias de HbF (5 a 15%), con una cientes drepanocíticos que coheredan
nocítica (11, 37, 41, 46). Además de razón G:A de 1:1 en el haplotipo Ben -tal muestran una supervivencia
estimular una mayor o menor síntesis y con una razón G:A en el haplotipo aumentada de células sin HbF debido
de HbF, los diferentes polimorfismos Cam (7, 11, 45). a una disminución de la concentración
del gen de la HbS modifican la propor- Las repercusiones clínicas de la de Hb corpuscular media (CHCM) y a
ción de las cadenas G y A de la HbF herencia de estas secuencias polimórfi- un menor grado de hemólisis, con el
en el adulto drepanocítico (11, 35, 37). cas de ADN se pueden resumir de la consiguiente incremento de las con-
En el neonato y en el niño de pocos siguiente manera: la herencia de un centraciones de Hb y del hematócrito y
meses hay más cadenas G que cade- cromosoma CAR, como mínimo, está con reticulosis más leves (8). No obs-
nas A (razón 6:4). En la medida en ligada a cuadros drepanocíticos más tante, y a pesar del efecto beneficioso
que se inactiva la síntesis de HbF en graves que los relacionados con la pre- sobre la anemia, la repercusión sobre
años posteriores, se activa un meca- sencia del haplotipo Ben, y este a su otras manifestaciones clínicas de la
nismo genético que favorece un des- vez se asocia con un trastorno más drepanocitosis no es tan clara. Los
censo más acelerado de la producción grave que los haplotipos Sen o arábe- datos obtenidos hasta el presente pare-
de cadenas G en relación con cadenas saudí (11). Un paciente drepanocítico cen indicar que los genes -tal-2 ejer-
A (7, 37), por lo que después del que hereda un cromosoma CAR pre- cen un efecto protector contra daño
cuarto o quinto mes de edad la razón sentará algún tipo de daño perma- tisular irreversible, mecanismo que
G:A empieza a ser 4:6, como en el nente en por lo menos uno de sus está presente cuando se hereda simul-
adulto (7). Ya que ciertos haplotipos órganos vitales durante los primeros táneamente un cromosoma Sen o Ben,
modulan genéticamente una elevada cuatro decenios de la vida (11). El en tanto que la expresión de un cro-
síntesis de HbF con un mantenimiento haplotipo Sen, por su parte, se vincula mosoma CAR parece incrementar el
paralelo de la relación G:A neonatal, con un menor número de episodios riesgo de este trastorno (45). En cam-
estos suelen aportar un notable benefi- “drepanocitémicos”, de síndrome to- bio, al heredarse simultáneamente
cio para el paciente enfermo (7, 11, 45), rácico agudo y de infarto esplénico y -tal-2 y cualquiera de los polimorfis-
aunque su valor pronóstico puede óseo. También se asocia con un menor mos s se aumenta de forma significa-
variar en cada individuo. riesgo de priapismo, necrosis papilar tiva el riesgo de osteonecrosis, princi-
En zonas de las Américas pobladas renal, enfermedad pulmonar crónica, palmente si el individuo con HbSS
por habitantes de raza negra, los glomerulonecrosis, ulceraciones, crisis presenta la combinación Sen/Ben. Este
haplotipos africanos Sen, Ben y CAR de secuestro esplénico, infarto óseo y riesgo disminuye ligeramente si los
son los que predominan, mientras que dactilitis. Este curso clínico más ino- haplotipos asociados son CAR/Ben o

6 Rodríguez Romero et al. • Haplotipos de la hemoglobina S: importancia epidemiológica, antropológica y clínica


CUADRO 4. Datos hematológicos (promedios) de 200 pacientes drepanocíticos, homocigó- festaciones clínicas de la drepanocito-
ticos para el haplotipo s Benín, con diferente genoma de globina  sis puede deberse, entre otros factores,
a concentraciones aumentadas de HbF;
Genes  Pacientes Edad Hb GR VCM HCM HbAs HbF
(No.) (No.) (años) g/dL 1012/L fl pg (%) (%)
a otras mutaciones ligadas, tales como
sitios polimórficos en el cromosoma
4 123 9,5 7,4 2,59 108,7 28,8 2,8 9,5 que posee la mutación s (haplotipos);
3 82 9,5 7,8 2,97 98,6 26,3 3,1 9,1 a la coexistencia del rasgo de -tal y a
2 15 12,8 8,2 3,76 85,7 21,3 3,6 7,6
factores ambientales. En el caso parti-
Fuente: Referencia 8. cular de los sitios polimórficos, la
Nota: Hb = hemoglobina; GR = glóbulos rojos; VCM = volumen corpuscular medio; HCM = hemoglobina corpuscular media; herencia de los haplotipos Sen, árabe-
HbA s = hemoglobina A s; HbF = hemoglobina fetal.
saudí o indio se correlaciona con un
cuadro clínico menos grave en compa-
ración con el que se asocia con los poli-
morfismos CAR, Cam o Ben. De los
Ben/Ben (8, 11, 37, 45). A manera de de raza negra del litoral atlántico últimos, el CAR o bantú es el impli-
recapitulación, se puede afirmar que (Limón), donde el haplotipo “inocuo” cado en la anemia drepanocítica más
pese al efecto deletéreo asociado con la Sen se encuentra en hasta 20% de la grave, posiblemente debido a la menor
osteonecrosis, se observa una morbili- población. síntesis de HbF (menos de 12%) y a la
dad más grave en pacientes drepano- persistencia de la razón sintética G:A
cíticos con haplotipos CAR o Ben y del tipo adulto. La caracterización de
genoma , al compararlos con pacien- CONCLUSIONES estos polimorfismos del ADN ha
tes que coheredan el tipo -tal-2 (8, 11, cobrado gran importancia por su utili-
37, 38). La relación entre los diversos haplo- dad como marcadores genético-antro-
Una valoración inicial de las carac- tipos del gen s y los síntomas hetero- pológicos y, en las Américas especial-
terísticas clínicas de la drepanocitosis géneos de anemia drepanocítica ha mente, está ayudando a descifrar las
en Costa Rica permite explicar por permitido elucidar, aunque tan solo raíces que vinculan a los americanos de
qué sus manifestaciones clínicas son parcialmente, la expresividad biológica raza negra con sus ancestros africanos.
especialmente graves en la zona de de esta enfermedad, que debe ser debi- En este sentido se ha demostrado la
Guanacaste (litoral pacífico), donde la damente diagnosticada con técnicas variabilidad genética existente entre
población negroide posee con mayor apropiadas para descartar otros facto- las poblaciones negras de los diversos
frecuencia los haplotipos CAR y Ben res capaces de enmascarar el verda- países de las Américas e incluso, como
perjudiciales, y por qué se observan dero genotipo hemoglobínico del en el caso de Costa Rica, entre diferen-
menos complicaciones en pacientes paciente. La variabilidad de las mani- tes puntos de un mismo país.

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ABSTRACT The link between s-gene haplotypes and sickle cell anemia has permitted a better
understanding of the biological manifestations of this disease. The use of better labo-
ratory methods can help rule out other hereditary factors that can camouflage the real
S hemoglobin haplotypes: hemoglobin genotype. The clinical heterogeneity of sickle cell disease, which is char-
their epidemiologic, acterized by the presence of S hemoglobin, can be explained in terms of fetal hemo-
anthropologic, and clinical globin (HbF) levels, ratio of G chains to A chains, 2,3-diphosphoglycerate levels,
linked mutations, s haplotypes, coexistence of -thalassemia, and environmental fac-
significance tors. The inheritance of Sen and Arab/Indian -gene cluster polymorphisms is asso-
ciated with a milder clinical course, whereas the Central African Republic (CAR) or
Bantu, Cameroon, and Benin haplotypes are linked with severe sickle cell disease. The
CAR haplotype carries the worst prognosis of all (less than 12% HbF levels and adult-
type G:A ratio).
Once characterized, these DNA polymorphisms also assume great importance as
anthropologic and genetic markers. In America, s haplotypes are contributing to a
better understanding of Black American roots and their African ancestry. There is
ample evidence of genetic variability not only between different Black populations in
America, but also within the same country, as is the case in Costa Rica.

8 Rodríguez Romero et al. • Haplotipos de la hemoglobina S: importancia epidemiológica, antropológica y clínica

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