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Disciplina: FARMACOLOGIA Professor: Edilberto Antonio Souza de Oliveira - www.easo.com.br Ano: 2011 APOSTILA N 05 RESUMO DOS ANTIBITICOS QUE ATUAM COMO ANTIBACTERIANOS
Introduo O termo microrganismo ou micrbio utilizado, geralmente, para descrever bactrias, fungos e vrus. E, a palavra parasita utilizada quando referimos, principalmente, a helmintos e protozorios, embora tambm este termo parasita possa ser utilizado para se referir a qualquer organismo capaz de provocar uma ou mais doenas. A palavra quimioterapia utilizada atualmente tanto para o uso de produtos qumicos, naturais ou sintticos, utilizados para inibir o crescimento de clulas malignas ou cancerosas no organismo humano, assim como, para as substancias produzidas por alguns microrganismos (principalmente bactrias e cogumelos) que tem a capacidade de destruir ou inibir o crescimento de outros microrganismos, sendo, nestes casos, denominados tambm de antibiticos, principalmente, quando agem contra as bactrias, pois, a maioria das doenas infecciosas so causadas por bactrias. O termo quimioterapia foi introduzido em 1907 por Paul Ehlich descrevendo os seus estudos iniciais sobre o parasita (Trypanosoma brucei) transmitido pela mosca conhecida como ts-ts, e, que causa a tripanosomase africana (doena do sono). Podem tambm ser usados outros termos como: antiinfecciosos (significando os frmacos que agem contra a infeco); bacteriostticos (agem contra os microrganismos inibindo o crescimento e a duplicao mas no provoca a destruio, podendo o microrganismo voltar a crescer com a suspenso do uso do antibitico); bactericidas (agem com efeito letal e irreversvel sobre os microrganismos sensveis); fungistticos (inibindo o crescimento e duplicao dos fungos mas no provoca a destruio, podendo o microrganismo voltar a crescer com a suspenso precoce do uso do antibitico); fungicidas (agem com efeito letal e irreversvel sobre os fungos sensveis). Em caso de tratamento com frmaco bacteriosttico, os nveis plasmticos devem ser mantidos em concentrao teraputica at que a populao bacteriana tenha sido reduzida a um nvel subclnico. Estrutura e funes da clula bacteriana Os agentes quimioterpicos devem ser txicos para os micrbios invasores, e, incuos para o organismo humano, sendo til o conhecimento das diferenas estruturais e bioqumicas entre o microrganismo e o hospedeiro. De acordo com o mtodo de Gram utilizado para corar os microrganismos, so classificados como Gram-positivos os micrbios que so corados por esse mtodo, e, so considerados como Gram-negativos os que no so corados pelo referido mtodo. O que determina a colorao ou no corresponde s diferenas estruturais entre as bactrias e as conseqentes implicaes em relao s aes dos antibiticos. A clula de uma bactria gram-positiva circundada pela parede celular onde se encontra o peptidioglicano em todas as formas de bactrias, com exceo dos micoplasmas. O peptidioglicano formado por cadeias dissacardicas, ligadas entre si atravs de pontes peptdicas. Internamente parede celular existe a membrana plasmtica formada por dupla camada de fosfolipdios e protena, onde toda a energia da clula produzida. No existe qualquer tipo de esterol na membrana plasmtica.

2 No interior da clula bacteriana existe o citoplasma contendo as protenas solveis, os ribossomos que participam da sntese de protenas, entretanto, a clula bacteriana no contm mitocndria, nem ncleo, nem histonas, existindo somente um cromossomo onde se encontra toda a informao gentica da bactria. A clula de uma bactria gram-negativa alm de apresentar as estruturas da gram-positiva, possui de fora para dentro, uma membrana externa parede celular com dupla camada de lipdios, contendo protena, semelhante membrana plasmtica, possuindo tambm polissacardeos que diferem nas diferentes cepas de bactrias, sendo importantes fatores que determinam a antigenicidade da bactria, constituindo as endotoxinas que podem desencadear reaes inflamatrias, ativar o sistema complemento, provocar a febre e/ou outros aspectos da inflamao. Entre a membrana externa e a membrana plasmtica existe o espao periplasmtico que contm enzimas e outros componentes. Portanto, a complexidade da membrana externa da bactria gram-negativa tambm dificulta a penetrao de antibiticos, sendo que alguns destes so menos ativos contra gram-negativos do que contra gram-positivos. Os antibiticos que apresentam problemas de penetrao na bactria gram-negativa, so: Penicilina G, meticilina, rifampicina, cido fusdico, vancomicina, bacitracina, novobiocina, e, os macroldeos. Os principais microrganismos gram-negativos so: Cocos: neisserias (gonococos meningococos). Bacilos: Bacteroides Enterobacter Escherichia Klebsiella Proteus Salmonella Shigella Providencia Acinetobacter Bordetella Brucella Haemophilus ducreyi Francisella tularensis. Os principais microrganismos gram-positivos so: Cocos: estafilococos estreptococos. Bacilos: Clostridium Bacillus Listeria Corynebacterium. So divididas em trs classes gerais, as reaes bioqumicas que envolvem a formao das bactrias gram-negativas e gram-positivas: Classe I corresponde a utilizao de glicose ou de alguma outra fonte de carbono para a produo de energia (ATP) e de compostos simples de carbono, que so utilizados como precursores na classe seguinte de reaes. Classe II compreende a utilizao da energia (adquirida na reao bioqumica classe I) e dos precursores para produzir todas as pequenas molculas, como os aminocidos, nucleotdeos, fosfolipdios, carboidratos, aminoacares, e, fatores de crescimento. Classe III as pequenas molculas produzidas na reao classe II so agrupadas em molculas maiores (macromolculas), como as protenas, RNA, DNA, polissacardios e peptidioglicano. A enzima denominada DNA girase ou topoisomerase II a responsvel pela iniciao da sntese de DNA na bactria. Portanto, o conhecimento dessas classes de reaes bioqumicas que ocorrem na bactria, tambm so importantes para o estudo das aes dos antibiticos. Resumo sobre DNA recombinante, plasmdios, transposons, e, biofilme O DNA recombinante consiste em um novo tipo de molcula de DNA construda a partir de dois ou mais segmentos diferentes de DNA, ou seja, consiste na habilidade de construir novas combinaes de molculas de DNA que no existiam na natureza. Novas tcnicas de recombinao de DNAs esto sendo desenvolvidas e cada vez mais, est sendo possvel manipular a engenharia gentica. Testes de DNA para determinao de paternidade so hoje em dia realizados por meio da tecnologia de PCR (polymerase chain reaction ou reao de polimerase em cadeia). O PCR consiste em fazer cpias de DNA in vitro, usando os elementos bsicos do processo de replicao natural do DNA.

3 Em exames clnicos a tcnica de amplificao de DNA pela reao da polimerase em cadeia (PCR, Polymerase Chain Reaction) muito utilizada. No diagnstico de infeco de um paciente por um determinado vrus, por exemplo, a tcnica permite a amplificao especfica de material gentico do vrus. A especificidade da reao garantida pelos oligonucleotdeos iniciadores, complementares seqncia do DNA viral. Frequentemente, as bactrias so utilizadas como hospedeiros para a manuteno e amplificao de molculas de DNA recombinante derivadas de bactrias ou at mesmo de organismos superiores. Mas existem diferentes mtodos para se criar molculas de DNA recombinante, onde cada um explora as propriedades de enzimas diferentes. O organismo recombinante corresponde ao que tem inserido em seu material gentico gene(s) de organismo(s) da mesma espcie a qual pertence (contrapondo-se ao organismo transgnico que recebe material gentico de organismo de espcie distinta). O organismo transgnico compreende o que tem inserido em seu material gentico gene(s) de organismo(s) de outra espcie. usado tambm de uma maneira mais ampla, abrangendo organismos que tm seu material gentico manipulado. Os plasmdeos (tambm denominados Plasmdios) so molculas de DNA circulares, covalentemente ligadas, com tamanhos variando entre a mil vezes menores a dez vezes menores que o cromossomo bacteriano. A maioria das bactrias conhecidas transporta um ou mais tipos de plasmdios. Os genes que transportam no so essenciais sobrevivncia da bactria, mas podem condicionar caractersticas adicionais tais como fatores de virulncia, resistncia a agentes antimicrobianos, bacteriocinas, toxinas, fixao de nitrognio e utilizao de fontes no usuais de carbono. Muitas das caractersticas condicionadas por genes plasmidianos contribuem para a adaptabilidade da bactria em condies especiais. As bactrias no constroem seus prprios plasmdios, mas os adquirem atravs do fenmeno da conjugao bacteriana, na qual uma bactria transportando um plasmdio o transfere para uma outra bactria, mantendo para si uma cpia deste. O transposon corresponde pequena seqncia de DNA que capaz de se mover dentro do genoma de uma localizao para outra, portanto, os transposons so fragmentos de DNA linear considerados elementos genticos mveis capazes de se inserirem em diferentes pontos do cromossomo bacteriano Aps inserir-se em um determinado stio do cromossomo, o transposon pode deixar uma cpia neste stio, e, inserir-se em outro ponto do cromossomo, um fenmeno denominado transposio. Os transposons codificam uma ou mais protenas que conferem caractersticas como resistncia a drogas antimicrobianas, enterotoxinas, e, enzimas degradativas. O Biofilme consiste na comunidade estruturada de clulas aderentes a uma superfcie inerte (abitica) ou viva (bitica). A maior parte da atividade bacteriana na natureza ocorre, no com as clulas individualizadas, mas com as bactrias organizadas em comunidades sob a forma de um biofilme. As bactrias esto presentes nos ambientes ou como clulas livres ou formando comunidades microbianas que variam em complexidade. Como clulas livres encontram-se em suspenso no ar, mergulhadas na gua, associadas a tecidos animais ou vegetais, sobre ou no interior de partculas de solo, sobre rochas e objetos. Contudo, a vida microbiana na forma de clulas isoladas no freqente na natureza, inclusive a maioria das bactrias encontradas em condies naturais ou em equipamentos clnicos ou industriais vivem em comunidades aderidas s suas superfcies. Comunidades microbianas complexas so responsveis pelos ciclos biogeoqumicos que mantm a vida no planeta. Os biofilmes tambm tm importncia clnica, por exemplo, a placa bacteriana que se forma sobre a superfcie dos dentes, a colonizao bacteriana de cateteres, e, implantes plsticos so exemplos de biofilmes que podem causar doenas. Infeces hospitalares em pacientes com cateteres urinrios ou venosos so geralmente precedidas pela formao de biofilmes nas paredes internas dos cateteres, pois, fragmentos liberados do biofilme podem penetrar na bexiga ou na corrente sangnea. Biofilmes tambm se formam sobre implantes plsticos contaminados como em vlvulas cardacas artificiais.

4 Instrumentos esterilizados podem ser contaminados com membros da microbiota orgnica durante sua insero. Se o cateter permanecer no local por um perodo de tempo, os biofilmes desenvolvem-se, e, servem de fonte de infeces duradouras por liberam clulas bacterianas continuamente. Os membros de biofilmes so mais refratrios a antibiticos que organismos livres, e, so parcialmente protegidos da ao destruidora dos fagcitos. Implantes plsticos contaminados com bactrias so removidos cirurgicamente ao invs de se tratar o paciente com antibiticos. Pesquisas so feitas para o desenvolvimento de plsticos que inibam a formao de biofilmes. Os fatores que contribuem para que as bactrias tenham grande capacidade de se aderir, e, colonizar quase qualquer tipo de superfcie com a qual entrem em contato incluem flagelos, fmbrias, adesinas e polmeros da cpsula bacteriana, alm de foras de adeso como atrao eletrosttica e hidrofbica, fora de Var der Walls, pontes de hidrognio, e, ligaes covalentes. Resistncia bacteriana A resistncia bacteriana ocorre quando a bactria evolui para combater o mecanismo de ao do frmaco. Acredita-se que o desenvolvimento da resistncia bacteriana a antibiticos foi acelerada pelo uso indiscriminado desses medicamentos tanto nos seres humanos, quanto no gado. Estudos tm mostrado que existem trs tipos de resistncia bacteriana: Resistncia intrnseca, resistncia por mutao, e, resistncia mediada por plasmdio. A resistncia intrnseca descrita quando a bactria evolui para a produo de uma enzima capaz de degradar o frmaco, por exemplo, a enzima b-lactamase, sendo uma resistncia intrnseca ao microrganismo. A resistncia por mutao ocorre com a evoluo, e, mutao que leve a alterao estrutural do microrganismo impedindo as aes do frmaco. A resistncia mediada por plasmdio a que envolve a passagem de informao da resistncia por mutao de um microrganismo para outro, assim, o DNA alterado, que confere a resistncia, envolvido (empacotado) dentro de um plasmdio que pode ser transferido a outros organismos. Sepse A infeco conceituada como a reproduo, e, o desenvolvimento de micrbios patognicos levando resposta do organismo. A palavra sptica vem do grego septikos que significa que causa putrefao, atualmente interpretado como o que causa infeco. A palavra sepsia tambm vem do grego sepsis significando podrido. A sepse conceituada como uma reao de adaptao inadequada infeco grave em que ocorre a liberao de uma variedade de mediadores inflamatrios (conhecidos tambm como agentes inflamatrios). Esses mediadores tanto podem ser produtos metablicos bacterianos, como citocinas produzidas pelos seres humanos durante a inflamao ou outra doena inflamatria. Assim, podem causar a falncia de vrios sistemas orgnicos, como por exemplo, a supresso da funo cardaca, e, a sndrome de angstia respiratria aguda, sendo comum o desenvolvimento de insuficincia renal, alm da possibilidade de provocar a coagulao intravascular disseminada. Antibiticos antibacterianos bacteriostticos e bactericidas Alguns antibiticos antibacterianos podem ser bactericidas ou bacteriostticos, na dependncia do microrganismo ou da associao com outros antibiticos, por exemplo, o cloranfenicol, que age como bacteriosttico contra muitos microrganismos, bactericida contra o Haemophilus influenzae. As sulfas e a trimetoprima, isoladamente, so bacteriostticas, entretanto, quando associadas tornam-se bactericidas.

5 Os principais antibiticos que so considerados bactericidas, so: Amoxicilina ampicilina bacitracina canamicina carbenicilina cefalosporinas estreptomicina gentamicina oxacilina - penicilina - polimixina - rifampicina. Os principais antibiticos que so considerados bacteriostticos so: cido nalidxico eritromicina lincomicina nitrofuranos tetraciclina. Sensibilidade da bactria ao antibitico A sensibilidade da bactria ao antibitico constitui fator importante para o sucesso teraputico da respectiva infeco bacteriana, e, o ideal que o antibitico a ser usado para o tratamento de determinada infeco seja selecionado aps a identificao e determinao de sua sensibilidade ao frmaco. No entanto, em pacientes crticos em que a espera possa ser fatal ou que faltem recursos para a realizao destes exames, deve ser indicada a terapia emprica imediata. Assim, a escolha do antibitico na ausncia de dados da sensibilidade deve ser fundamentada pela histria clinica, e, o respectivo local da infeco, alm de levar em considerao o estado geral do paciente, as condies do sistema imunolgico, da funo renal, da funo heptica, e, inclusive, em caso de mulher, deve ser observada se existe a contraindicao do uso do frmaco em caso de gravidez ou lactao. Quando se refere a um antibitico, o termo amplo espectro significa que o frmaco eficaz contra muitos micrbios, enquanto um antibitico considerado de espectro limitado quando a eficcia limitada a alguns microrganismos. A sensibilidade da bactria ao antibitico no deve ser confundida com a hipersensibilidade do individuo ao antibitico, o que corresponde a reao alrgica. O local e a natureza da infeco so fatores importantes na escolha do antibitico, por exemplo, uma infeco na pele causada por estafilococo pode responder bem ao uso de antibitico bacteriosttico, entretanto, se o mesmo microrganismo provocar uma septicemia, deve ser utilizado um antibitico bactericida, inclusive em altas doses. A resistncia microbiana aos antibiticos tem recebido cada vez mais a ateno do Sistema Pblico de Sade devido aos altos ndices presentes nos hospitais no Brasil. A determinao da sensibilidade de bactrias aos antimicrobianos uma das principais funes do microbiologista clnico. Vrios tipos de exames podem ser solicitados ao laboratrio para auxiliar a escolha teraputica, por exemplo, o teste laboratorial mais adequado para cada situao clnica como: 1 Em caso de paciente ambulatorial, mulher jovem, com sua primeira infeco urinria, tornase recomendvel o antibiograma de difuso em disco. 2 - Paciente com infeco hospitalar por bactria multirresistente deve ser verificada a concentrao mnima inibitria do antibitico. 3 Em caso de paciente com osteomielite crnica fazendo uso de antibiticos nefrotxicos, deve ser avaliado o poder bactericida do soro do paciente, durante tratamento Resumo sobre os Frmacos Antineoplsicos Estudos revelam que a quimioterapia antineoplsica comeou a ser utilizada no final do sculo XIX, com a descoberta da soluo de Fowler (arsenito de potssio) por Lissauer, em 1865, e, da toxina de Coley (associao de toxinas bacterianas), em 1890. Entretanto, foi a partir da observao dos efeitos da exploso de um depsito de gs mostarda em Bari, Itlia, em 1943, durante a Segunda Guerra Mundial, ocasionando mielodepresso intensa e morte por hipoplasia de medula ssea entre soldados expostos, foi estudada a administrao do gs mostarda em pacientes com linfoma de Hodgkin, e leucemia crnica, constituindo um projeto de pesquisa desenvolvido por farmacologistas do Pentgono, o que acelerou, ento, inmeras pesquisas buscando-se ampliar o potencial de ao, e reduzir a toxidade dessas drogas. As neoplasias recebem nomes diferentes de acordo com a localizao e forma: Tecido epitelial - CARCINOMA Tecido conjuntivo SARCOMA

6 Gnglios linfticos LINFOMA Glbulos brancos LEUCEMIA (que pode variar o nome de acordo com o quadro sangneo) Classificao dos Frmacos Antineoplsicos. AGENTES ALQUILANTES (so os que interferem principalmente na replicao do DNA): Mostardas nitrogenadas (Ciclofosfamida, clorambucila, ifosfamida, melfalano) Alquil sulfonatos (Bussulfano) Nitrosourias (Carmustina, fotemustina, lomustina, semustina, estreptozocina) Etileniminas (Tiotepa) Triazenos (Dacarbazina, temozolomida) ANTIMETABLITOS (inibem a reproduo celular pela interferncia na produo de protenas): Antagonista do folato (Metotrexato, ralitrexato) Anlogo das purinas (Cladribina, fludarabina, mercaptopurina, tioguanina) Anlogos das pirimidinas (Citarabina, capecitabina, fluorouracila, gencitabina) Compostos de platina (Carboplatina, cisplatina, oxaliplatina) ANTIBITICOS (so os frmacos antineoplsicos obtidos pela fermentao microbiana): Bleomicina, doxorrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina PRODUTOS VEGETAIS (so os extrados dos vegetais, e, tem a ao de inibir a diviso celular na metstase): Vincristina, vimblastina, vinorelbina, etopsido, tenipsido HORMNIOS E ANLOGOS (influenciam nos processos ligados sntese de RNA e protenas): Esterides adrenocorticais Andrognios Antiandrognios - Estrgenos - Antiestrgenos Progestinas Outros medicamentos antineoplsicos diversos: Hidroxiuria Procarbazina Hexametilamina BCG intravesical Extrato metanlico de BCG Imatinib Frmacos imunomoduladores Fatores do crescimento celular. Os profissionais de sade que manipulam estes frmacos devem lembrar das medidas de segurana (o uso equipamentos de proteo individual, por exemplo), devendo estar devidamente qualificados, e, cientes dos riscos, pois, as evidncias cientficas comprovam que os riscos advindos da manipulao de quimioterpicos antineoplsicos podem envolver a inalao de aerossis, o contato direto da droga com a pele, e, mucosas, alm de outras formas de contaminao que podem provocar danos sade dos trabalhadores, como mutagenicidade, infertilidade, aborto, malformaes congnitas, disfunes menstruais, assim como, sintomas imediatos como tontura, cefalia, nusea, alteraes de mucosas, e, reaes alrgicas em trabalhadores que manipularam essas drogas. CLASSIFICAO DOS AGENTES ANTIBACTERIANOS Os agentes antibacterianos so classificados nos seguintes grupos: Inibidores da sntese da parede celular antagonistas de folato inibidores da sntese de protenas quinolnicos e antisspticos do trato urinrio frmacos antimicobactrias antibiticos com ao predominante sobre protozorios. INIBIDORES DA SNTESE DA PAREDE CELULAR - constituem os bactericidas que interferem na sntese de peptidoglicanos que formam a parede celular dos microrganismos, sendo que este grupo se subdivide em: Antibiticos beta-lactmicos; Inibidores da beta-lactamase; Outros antibiticos que inibem a sntese da parede celular. Antibiticos beta-lactmicos (apresentam o anel beta-lactmico fundido com o anel tiazolidnico): correspondentes aos subgrupos das penicilinas, cefalosporinas, carbapanmicos, monobactmicos.

7 As penicilinas e as cefalosporinas possuem estruturas similares. PENICILINAS As penicilinas obtidas de culturas dos fungos Penicillium notatum e Penicillium chrysogenum, possuem em sua composio um cido penicilnico, e, tendo como ncleo o cido penicilnico (derivadas do cido 6-aminopenicilnico) So consideradas penicilinas naturais: Benzilpenicilina ou penicilina G; penicilina G procana; penicilina G benzatina; penicilina V ou Fenoximetilpenicilina. A benzilpenicilina usada nas formas livre, de sais sdico ou potssico. Todos os produtos naturais, aps sofrerem transformaes qumicas, originaram os derivados semi-sintticos. As principais indicaes da penicilina so: Infeces cutneas, articulares, sseas, vias urinrias, sendo tambm freqentemente utilizadas em casos de faringite, laringite, meningite, bronquite, sfilis, gonorria, endocardite. Constituindo a primeira escolha para muitas infeces, algumas vezes o tratamento com penicilinas iniciado de modo emprico quando se acredita que o microrganismo sensvel penicilina, enquanto so aguardados os resultados dos exames laboratoriais necessrios para a identificao do microrganismo responsvel pela infeco, e, a respectiva sensibilidade a antibiticos. A oxacilina, a nafcilina, a cloxacilina e a dicloxacilina so consideradas penicilinas antiestafiloccicas porque so resistentes as penicilinases. A ampicilina e a amoxicilina so eficazes contra bactrias gram-negativas sendo denominadas penicilinas de espectro ampliado. A amoxicilina menos afetada pela presena do alimento no trato gastrointestinal do que a ampicilina. A amoxicilina possui boa atividade contra a Salmonella, enquanto a ampicilina apresenta boa atividade contra a Shigella. Raramente so utilizadas as penicilinas no tratamento da meningite em funo da incapacidade de atravessar a barreira hematoenceflica. A carbenicilina, a ticarcilina, e, a piperacilina so denominadas penicilinas antipseudomonas porque tem ao contra Pseudomonas aeruginosa. Nomes de alguns frmacos Benzilpenicilina potssica (IM e IV em casos de infeces graves como meningite bacteriana, e, endocardite) Benzilpenicilina benzatina ou Penicilina G benzatina Benzilpenicilina procana ou Penicilina G procana Penicilina V ou fenoximetilpenicilina (oral) Ampicilina (oral, IM e IV) Amoxicilina (oral) Carnenicilina (IM e IV) Metampicilina Oxacilina (oral,IM e IV) Dicloxacilina (oral,IM e IV) Piperacilina (IM e IV) Mezlocilina (IM e IV) Ticarcilina (IM e IV) Nafcilina (IM e IV) Cloxacilina (oral) Alguns nomes comerciais: Cristalpen Megapen Benzetacil Longacilin Linfocilin Wycillin (so associaes com a potssica) Meracilina Pen-ve-oral Binotal Ampicil Amoxil Novocilin Carbenicilina Pravacilin Staficilin-N Dicloxacilina Tazocin Mezlin Ticar Unipen Tegopen

8 A benzilpenicilina no atravessa a barreira hematoenceflica quando no h inflamao no SNC porque a penicilina circula ligada a albumina do plasma, mas, em caso de inflamao do SNC, como meningite, a barreira hematoenceflica fica comprometida tornando as aberturas (da barreira) grandes o suficiente que viabilizam a passagem da penicilina. A ampicilina e a amoxicilina so consideradas aminopenicilinas, sendo que a amoxicilina menos afetada pela presena do alimento no trato gastrointestinal do que a ampicilina. A amoxicilina possui boa atividade contra a Salmonella, enquanto a ampicilina apresenta boa atividade contra a Shigella. Raramente so utilizadas as penicilinas no tratamento da meningite em funo da incapacidade de atravessar a barreira hematoenceflica. A penicilina G ineficaz na terapia das infeces causadas por organismos produtores de penicilinase como estafilococos, bacilos, E. coli, P. aeruginosa e M. tuberculosis. Pois, a penicilinase provoca a hidrlise do anel beta-lactmico da penicilina G originando o cido penicilico inativo. O uso das penicilinas resistentes penicilinase deve ser reservado para as infeces causadas por estafilococos produtores de penicilinase. A oxacilina (Staficilin-N) especfica para bactrias gram-positivas. Oxacilina, cloxacilina, nafcilina e dicloxacilina so resistentes penicilinase (produzida pelos microrganismos), sendo eficazes contra os estafilococos, principais produtores da penicilinase. Efeitos adversos das penicilinas Geralmente, as penicilinas apresentam elevado ndice teraputico e relativamente so atxicas para o organismo humano. As reaes alrgicas constituem os principais efeitos adversos do uso das penicilinas, freqentemente, a sensibilizao resultante do tratamento prvio com uma penicilina. A maioria das reaes alrgicas a penicilina resultante da sensibilidade ao anel beta-lactmico na estrutura da penicilina. A penicilina biotransformada em penicilola que se liga a albumina plasmtica, e, essa combinao ativa uma reao imune, o que resulta em grande quantidade de liberao de histamina. Quando as reaes ocorrem imediatamente so denominadas reaes imediatas, em at trinta minutos aps a administrao da penicilina, sendo as mais perigosas, e, os sintomas so provocados principalmente pela liberao de histamina e outras substancias produzidas por mastcitos e basfilos. Neste caso, os sintomas mais freqentes correspondem urticria, asma, rinite, angioedema, anafilaxia e edema de laringe. So denominadas de reaes aceleradas quando ocorrem entre uma e setenta e duas horas aps a administrao de penicilinas, sendo que, embora estas reaes, na maioria dos casos no provoque a morte, pode tambm causar o edema de laringe e levar ao bito. As reaes tardias so consideradas quando ocorrem aps as setenta e duas horas e at semanas aps a administrao da penicilina podendo tambm provocar erupo, artralgia, e, urticria. Em pacientes com insuficincia renal, podem ocorrer convulses ao serem administradas doses elevadas de penicilinas. As penicilinas no so nefrotxicas, porm, principalmente com o uso da meticilina pode ocorrer a nefrite intersticial alrgica. Geralmente, doses elevadas de penicilinas podem provocar prolongamento do tempo de sangramento devido prejudicar as funes das plaquetas. A meticilina deve ser administrada por via parenteral, no devendo ser administrada por via oral devido ser cido-lbil, ou seja, sofre a inativao pelo cido gstrico, sendo este antibitico efetivo contra praticamente todas as linhagens de S. aureus. CEFALOSPORINAS

9 As cefalosporinas apresentam maior atividade em geral contra bactrias gram-negativas em comparao com os compostos do tipo da penicilina G, sendo consideradas como segunda escolha para muitas infeces. As cefalosporinas possuem um cido cefalospornico, e, so obtidas por Cephalosporium acremonium e Streptomyces lactamdurans. As principais indicaes clnicas das cefalosporinas so: Pneumonia (causada por microrganismos sensveis; infeces das vias urinrias, principalmente na gravidez ou em pacientes que no respondem a outros antibiticos); sinusite (como exemplo, o cefadroxil por via oral); infeco do trato biliar; meningite, como a ceftriaxona (Rocefin) (Triaxin), e, a cefotaxima (Claforan); septicemia, por exemplo, a cefuroxima (Zinnat) (Zinacef). A cefazolina (Kefazol) (Cefamezin) o antibitico mais utilizado como profiltico na maioria das cirurgias. Os efeitos adversos das cefalosporinas consistem principalmente na hipersensibilidade, muito semelhantes s que ocorrem com a penicilina. Portanto, devem ser administradas com precauo a pacientes com histria de alergia penicilina. Principalmente com a cefradina (Velosef) foi relatada a ocorrncia de nefrotoxicidade. Atualmente, as cefalosporinas esto classificadas em quatro grupos: Cefalosporinas de primeira gerao de segunda gerao de terceira gerao de quarta gerao. Cefalosporinas de primeira gerao consistem nas primeiras cefalosporinas com espectro de atividade mais estreito do que as de 2 e 3 gerao, sendo eficazes contra micrbios como os estreptococos, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis. Embora possua boa atividade contra os cocos gram-positivos e algumas cepas de estafilococos, os enterococos e os estafilococos resistentes meticilina no so sensveis a este grupo de frmacos. Constituem alternativa s penicilinas antiestafiloccicas ou antiestreptoccicas quando o paciente alrgico penicilina, e, so tambm usadas em infeces leves a moderadas do trato respiratrio, do trato urinrio, da pele e sseas quando so provocadas por microrganismos sensveis. Nomes de alguns frmacos de 1 gerao Alguns nomes comerciais: Cefazolina (oral, IM e IV) (Cefamezin)(Kefazol) (antibacteriano mais usado como profiltico na maioria das cirurgias devido apresentar ao mais prolongada, com boa penetrao ssea via parenteral) Cefadroxil (oral) (Cefamox) (Drocef) Cefalexina (oral) (Cefalexin) (Keflex) Cefalotina (IM e IV) Keflin Cefapirina (IM e IV) Cefadyl Cefradina (oral, IM e IV) Velosef Cefaclor * (uso oral) (Ceclor) (Faclor) (Plecor) (tem sido associada doena do soro) *O cefaclor tem sido classificado por alguns autores como cefalosporina de primeira gerao, enquanto outros autores classificam como de segunda gerao, e, cefaclor tem sido utilizada principalmente para tratamento da otite mdia aguda e sinusite aguda. A ocorrncia de tromboflebite com a administrao endovenosa de cefalotina considerada quase universal. Cefalosporinas de segunda gerao alm do espectro semelhante as cefalosporinas de primeira gerao, so mais ativas contra bactrias gram-negativas, sendo tambm eficazes contra o Haemophilus influenzae que freqentemente provoca infeces no trato respiratrio e ouvido mdio. Entretanto, nenhuma destas cefalosporinas apresenta atividade contra Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter. Nomes de alguns frmacos de 2 gerao Alguns nomes comerciais: Cefonicida (IM e IV) Manocid Ceforanida (IM e IV) Precef Cefotetan (IM e IV) Cefotan

10 (pode apresentar intolerncia a bebida alcolica, o efeito tipo dissulfiram, e, tambm pode provocar hemorragia devido provocar a hipoprotrombinemia) Cefoxitina (IM e IV) (Utilizada em infeco intra-abdominal e ginecolgica, alm de apresentar boa atividade contra os anaerbios, como o Bacteroides fragilis Naftato de cefamandol (IM e IV) (apresenta os mesmos efeitos adversos do cefotetan) Cefprozila (oral) Cefuroxima (oral e parenteral)

Mefoxin

Mandol

Cefzil Zinnat

Cefalosporinas de terceira gerao consistem em um grupo que mais eficaz contra as bactrias gram-negativas do trato gastrintestinal e do trato respiratrio. Embora sejam menos ativas contra cocos gram-positivos do que as cefalosporinas de primeira e segunda gerao, as cefalosporinas de terceira gerao so mais potentes contra as Enterobacteriaceae, incluindo as cepas produtoras de beta-lactamases. Nomes de alguns frmacos de 3 gerao Alguns nomes comerciais: Ceftriaxona (IM e IV) (Ceftriax) (Rocefin) (Triaxin) (apresenta a meia-vida mais longa de todas as cefalosporina, podendo ser administrada uma vez ao dia, e, apresenta boa penetrao ssea) Cefotaxima (IM e IV) Claforan (apresenta boa penetrao no LCR) Ceftazidima (IM e IV) (Kefadim) (Fortaz) (Taziden) Ceftizoxima (IM e IV) Cefizox (possui atividade contra Pseudomonas aeruginosa) Moxalactama (IV) Moxam Cefetamet (oral) Globocef Cefixima (oral) (Cefnax) (Plenax) (Cefobid) (Tricef) Cefoperazona Orelox Cefpodoxima Neste grupo, a ceftazidima a que possui maior atividade contra a Pseudomonas aeruginosa. No tratamento da meningite e outras infeces provocadas por Haemophilus influenzae, tem sido eficazes a ceftazidima e a ceftriaxona (substituindo a associao penicilina+cloranfenicol no tratamento da meningite peditrica causada pelo Haemophilus). Cefalosporinas de quarta gerao apresentam espectro de ao semelhante aos da cefalosporinas de terceira gerao, entretanto, so mais ativas contra estafilococos, enterococos, Citrobacter, algumas Enterobacteriaceae e Pseudomonas aeruginosa. Este grupo apresenta ons dipolares e alteraes no cido carboxlico que contribuem para a penetrao mais rpida nas membranas dos microrganismos gram-negativos. As cefalosporinas de quarta gerao apresentam espectro mais amplo de atividade antibacteriana e so menos sensveis hidrlise por algumas beta-lactamases do que as de terceira gerao. Nomes de alguns frmacos de 4 gerao Alguns nomes comerciais: Cefepima (IM e IV) Maxcef Cefpiroma (IM e IV) Cefrom A cefepima ativa contra microrganismos gram-positivos, e, gram-negativos. Tambm a maioria das cefalosporinas apresenta baixa penetrao no sistema nervoso central, entretanto, a ceftriaxona (Rocefin) (Triaxin), que constitui uma cefalosporina de terceira

11 gerao, altamente eficaz no tratamento de meningite bacteriana em crianas, por exemplo, provocada pelo H. Influenzae. Em cerca de 5% dos pacientes que recebem cefalosporina ocorre uma reao de hipersensibilidade que se caracteriza por febre, eosinofilia, doena do soro, erupo, e, anafilaxia, sendo tambm freqente um resultado positivo do teste de Coombs, entretanto, raramente, ocorre associao com anemia hemoltica. As cefalosporinas so consideradas agentes potencialmente nefrotxicos. A administrao intravenosa de cefalotina (Keflin) freqentemente provoca a tromboflebite. Principalmente, quando o cefamandol (Mandol,) a Moxalactama (Moxam), a cefoperazona (Cefobid) Cefatriaxona (Rocefin), e, a cefradina (Velosef) so utilizados, os pacientes devem ser avisados sobre a ocorrncia do efeito dissulfiram, em caso de uso de bebida alcolica ou mesmo outro medicamento que contenha lcool (bloqueio da segunda etapa da oxidao do lcool, provocando o acmulo de acetaldedo). Tambm devido possibilidade do efeito dissulfiram deve ser recomendado evitar o uso de etanol a todos os pacientes que utilizarem qualquer frmaco do grupo das cefalosporinas. Tambm o cefamandol e a cefoperazona podem provocar a hemorragia devido aos efeitos antivitamina K, sendo necessria a suplementao desta vitamina. CARBAPANMICOS Constituem os antibiticos beta-lactmicos sintticos que diferem das penicilinas, sendo que um tomo de carbono substituindo o tomo de enxofre no anel tiazolidina. O antibitico imipenem ou imipenema constitui o principal representante deste grupo, administrado por via endovenosa, com atividade contra microrganismos gram-positivos e gram-negativos, e resistente hidrlise provocada pela maioria das beta-lactamases. A maioria das bactrias aerbicas so muito sensveis ao imipinem, como a Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae e Haemophilus influenzae. O imipenem considerado o antibitico beta-lactmico mais potente contra os anaerbios Bacterides, Fusobacterium e Peptococcus. A cilastatina, anlogo estrutural imipenem, encontra-se associada na preparao deste frmaco, formando a imipenem/cilastatina (Tienam) porque a cilastatina bloqueia a biotransformao renal do imipenem, aumentando sua concentrao no trato urinrio. O imipenem e a cilastatina so administrados unicamente por via parenteral, pois, no so completamente absorvidos por via oral. Os efeitos adversos do imipenem so: nuseas, vmitos, diarria, e, em alta concentrao pode provocar convulses. Outro exemplo de carbapanmico comercializado no Brasil o meropenem (Meronem). MONOBACTMICOS Constituem tambm outro grupo de antibiticos beta-lactmicos sintticos, com diferena qumica no anel beta-lactmico, sendo o aztreonam (Azactam) atualmente, o nico antibitico disponvel deste grupo, tendo sua principal atividade contra as enterobactrias (gram-negativas), entretanto, no possui atividade contra gram-positivos e anaerbios. Pode ser administrado por via intramuscular e endovenosa, e, embora seja considerado atxico, pode provocar urticria e flebite. Inibidores da beta-lactamase Alguns microrganismos provocam a hidrlise do anel beta-lactmico, destruindo a atividade antibitica, atravs da produo das enzima beta-lactamases (que provocam a hidrlise da ligao amida do anel beta-lactmico das penicilinas e cefalosporinas) ou produo de um cido, assim, este grupo de inibidores de beta-lactamase, embora no possua significativa ao antibitica, quando associado a um antibitico beta-lactmico, possui a propriedade de ligar-se enzima inibidora beta-lactamase existente em alguns micrbios, inativando esta enzima, e, conseqentemente, favorecendo a ao do antibitico beta-lactmico.

12 Os estafilococos so os principais produtores das enzimas beta-lactamases dentro do grupo das bactrias gram-positivas (inativando principalmente as penicilinas). No grupo das bactrias gram-negativas existem variados microrganismos produtores das enzimas beta-lactamases. Os principais representantes deste grupo de inibidores da beta-lactamase so: cido clavulnico, o sulbactam e o tazobactam. O antibitico cido clavulnico (produzido pelo Streptomyces clavuligerus) um potente inibidor das beta-lactamases, num processo de inibio irreversvel, tendo sido muito utilizado em associao com uma penicilina sensvel beta-lactamase para potencializar sua atividade. Como exemplos, temos a associao do cido clavulnico com a amoxicilina (Clavulin) (Novamox) que aumenta a ao deste ltimo contra a Escherichia coli produtora da enzima betalactamase, e, existem tambm outras associaes, como: Sulbactam+ampicilina (Unasyn); Piperacilina+tazobactam (Tazocin); Ticarcilina+Clavulanato de potssio (Timentin). Antibiticos polipeptdios que inibem a sntese da parede celular. Os principais antibiticos polipeptdios que inibem a sntese da parede celular so: a vancomicina (Vancocina) (Vancocid); bacitracina (Nebacetin) (Cicatrene); polimixina B (Lidosporin) (Otosynalar) (Elotin); teicoplanina (Targocid). A vancomicina (Vancocina)(Vancocid) isolada do Streptomyces orientalis,consiste em um frmaco txico, sendo indicado principalmente no tratamento de infeces graves provocadas por cocos Gram-positivos resistentes aos antibiticos que so comumente empregados, e, que so menos txicos. Principalmente em caso de infeco por Staphyloccocus aureus resistente meticilina, incluindo abscesso cerebral, meningite (estafiloccica e estreptoccica), septicemia bacteriana, endocardite bacteriana.Tem sido freqentemente utilizada no tratamento das enterocolites (associada a outros antibiticos) especialmente causadas por C. difficile. A vancomicina somente pode ser administrada por via intravenosa devido ser no ser absorvida pelo trato gastrointestinal, e, no existir preparao satisfatria para uso intramuscular. Entretanto, embora o uso oral da vancomicina no seja eficaz para infeces sistmicas, tambm tem sido utilizada para suprimir a flora intestinal, e, para combater a colite pseudomembranosa provocada por outros antibiticos. Inclusive pode provocar a denominada Sndrome do homem vermelho que consiste em provocar rubor em grande parte do corpo do paciente, devido a liberao da histamina, principalmente, quando a vancomicina administrada por via endovenosa rapidamente. A preveno desta sndrome consiste em administrar uma infuso mais lenta, e a administrao prvia de anti-histamnicos. Alguns cuidados de enfermagem que devem ser considerados para garantir a administrao segura da Vancomicina so: 1 - Reconstituir o medicamento em gua destilada; 2 Aspirar, e, rediluir em Soro Glicosado a 5% ou Soro Fisiolgico 0,9% ou Soluo de Ringer lactato; 3 Realizar a infuso. No associar com aminoglicosdeo. A toxicidade da vancomicina consiste em ototoxicidade com surdez, reaes alrgicas at mesmo reao anafiltica, e, segundo alguns pesquisadores, tem levado tambm nefrotoxicidade. O uso oral da vancomicina tem sido relatado para suprimir a flora intestinal, e, para combater a colite pseudomembranosa provocada por outros antibiticos. A bacitracina (Nebacetin) (Cicatrene), isolada do Bacillus subtilis e Bacillus licheniformis, utilizada somente por via tpica para infeces na pele e no olho, no devendo ser administrada por outras vias devido ser altamente txica. Os microrganismos sensveis bacitracina constituem a maioria das bactrias Gram-positivas, especialmente os estafilococos e estreptococos. Tem sido utilizada tambm associada a outros frmacos pouco absorvidos, como a neomicina e a polimixina B, com o objetivo de ampliar seu espectro antimicrobiano.

13 A polimixina B (Lidosporin) (Otosynalar) (Elotin) utilizada somente por via tpica, geralmente associada a outro frmaco, no tratamento de infeces da pele, dos olhos e dos ouvidos, pois, a polimixina ser extremamente nefrotxica e neurotxica. Como no absorvida de maneira significativa pela pele, pode ser utilizada por gestantes e lactantes para uso dermatolgico. A atividade principal da polimixina contra microrganismos gram-negativos, especialmente a Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Enterobacter aerogenes. A teicoplanina (Targocid) utilizada no tratamento de infeces bacterianas graves, e, como alternativa vancomicina no tratamento de infeces graves por microrganismos Grampositivos. Administrada unicamente por via parenteral, pode ocorrer dor, eritema e tromboflebite no local da administrao. ANTAGONISTAS DE FOLATO Os microrganismos tambm precisam do cido flico para crescer ou reproduzir, sintetizando o folato a partir do PABA (cido p-aminobenzico), da pteridina e do glutamato. (Enquanto o organismo humano no tem a capacidade de sintetizar o cido flico, devendo captar o folato pr-formado na forma de vitamina da dieta). Os antibiticos antagonistas de folato so considerados bacteriostticos, e, inibem a sntese do cido flico, constituindo, principalmente, os seguintes antibiticos: sulfonamidas e trimetoprima. Sulfonamidas: As sulfonamidas, primeiros agentes quimioterpicos eficazes usados no ser humano para a profilaxia e a cura de infeces bacterianas, e, comumente conhecidas como sulfas, apresentam semelhana estrutural com o PABA impedindo a formao do cido flico pelo microrganismo, pois, a sulfa compete com o PABA pela enzima diidropteroato sintetase, e conseqentemente inibe a sntese do precursor cido tetraidroflico. Geralmente, as sulfonamidas so utilizadas na forma de sais sdicos facilmente solveis em gua. As sulfas mais utilizadas so as de ao intermediria, com meia-vida de dez a doze horas, principalmente o sulfametoxazol que tem sido associado trimetoprima (Bactrim) (Infectrin). A sulfadiazina tambm utilizada associada ao trimetoprim (Triglobe). A trimetoprima tambm inibe a sntese do cido tetraidroflico atravs da inibio da enzima redutase do cido diidroflico. Esta associao sulfa + trimetoprima tambm denominada de cotrimoxazol, possui maior atividade antimicrobiana do que quantidades equivalentes de qualquer dos dois frmacos separadamente. A trimetoprima cerca de 20 a 50 vezes mais potente do que o sulfametoxazol, entretanto, observada resistncia trimetoprima em bactrias Gram-negativas. As principais indicaes clinicas desta associao so as seguintes: Infeces das vias urinrias e respiratrias; infeco pelo Pneumocystis carinii, que causa pneumonia em pacientes com AIDS. A trimetoprima indicada para o tratamento da prostatite bacteriana (muitos antibiticos no conseguem atravessar o epitlio prosttico e penetrar na prstata, como a penicilina), e, a trimetoprima concentra-se na prstata onde o frmaco torna-se ionizado no retornando de volta para o plasma. A sulfassalazina (Azulfin), considerada uma sulfonamida intestinal, utilizada no tratamento da colite ulcerativa e tambm na artrite reumatide, possuindo ao antiinflamatria atravs da inibio da enzima cicloxigenase. As sulfonamidas, em sua maioria, so rapidamente absorvidas no trato gastrintestinal, e, atingem concentraes plasmticas mximas em 4 a 6 horas, entretanto, no devem ser utilizadas em gestantes a termo em funo da permeabilidade da placenta a esses agentes e do contato com o feto podendo provocar efeitos txicos, inclusive as sulfonamidas no devem ser ministradas a recm-nascidos, especialmente prematuros, nem a crianas com menos de dois anos de idade, porque estes frmacos competem com a bilirrubina pela albumina srica, resultando em nveis aumentados de bilirrubina livre, o que provoca a ictercia. Neste caso, a bilirrubina livre pode penetrar no sistema nervoso central provocando o kernicterus.

14 O termo kernicterus vem do alemo significando ncleo ictrico consistindo no aumento de bilirrubina (impregnao bilirrubnica) nos gnglios da base, tronco cerebral, e, cerebelo. Clinicamente, corresponde a uma sndrome associada com hiperbilirrubinemia (altas concentraes sanguneas de bilirrubina no conjugada) que penetra no crebro, e, age como uma neurotoxina, geralmente em associao com condies que prejudicam a barreira hematoenceflica, por exemplo, em caso de sepse, provocando: Letargia, recusa alimentar, e, vmitos (principalmente nos recm-nascidos). A seguir, podem ocorrer opisttono, convulses, e, bito. Outros sinais do Kernicterus so: Atetose, espasticidade muscular ou hipotonia, olhar fixo na vertical, e, surdez. O opisttono consiste no espasmo grave e prolongado dos msculos causando a curvatura acentuada das costas, enquanto a cabea se inclina para trs sobre o pescoo; os braos e mos flexionam rigidamente nas articulaes; e, os calcanhares curvam-se sobre as pernas. A atetose consiste em uma discinesia (distrbio do movimento) caracterizada pela inabilidade em manter os dedos das mos e ps, lngua ou outras partes do corpo em uma posio estvel, resultando em movimentos involuntrios flutuantes, e, lentos. Outra condio clnica que pode provocar o kernicterus a eritroblastose fetal (tipo de anemia hemoltica, ou seja, a destruio rpida das hemcias resultante da reao antgeno-anticorpo em recm-nascidos devido incompatibilidade do grupo sangneo fetal-materno). Fisiologicamente, as hemcias quando so destrudas, parte dos anis pirrlicos (que existem na estrutura das hemcias) so aproveitados pelo fgado para formar a bilirrubina que importante para a formao da bile. Normalmente, existe bilirrubina na corrente sangnea, mas, em quantidade limitada. As sulfonamidas possuem tambm vrias aplicaes tpicas, seja em queimaduras contra microrganismos Gram-negativos e Gram-positivos, como a sulfacetamida associada trietanolamina (Paraqueimol), a sulfadiazina de prata (Dermazine); assim como em outras infeces como em otites, como a mafenida (4-aminometilbenzenossulfonamida) (Otosulf); no tratamento de vaginites, como o sulfatiazol + sulfabenzamida + sulfacetamida (Vagi-Sulfa). Os efeitos adversos das sulfonamidas consistem em nusea, vmitos, cefalia e depresso. Devendo ser observado o aparecimento de erupes cutneas alrgicas. Podendo tambm ocorrer de reaes de hipersensibilidade, inclusive o aparecimento de febre. Podem ocorrer tambm efeitos adversos graves, como a hepatite, depresso da medula ssea, e, cristalria que pode provocar a nefrotoxicidade. Para evitar a cristalria, torna-se necessrio que o paciente em uso de sulfas que mantenha ingesto adequada de lquidos, inclusive para tambm a manuteno de uma urina alcalina, pois, as sulfonamidas tendem a se cristalizar na urina, e, provocar depsitos nos rins devido precipitao de metablitos acetilados na urina, podendo lesar os tbulos renais, causar dores e riscos ao paciente. Embora acelere a excreo urinria da droga, a alcalinizao da urina com bicarbonato ou lactato reduz a tendncia em causar a cristalria. A trimetoprima tambm pode provocar alguns efeitos adversos como: nuseas, vmitos, distrbios hematolgicos e erupes cutneas. INIBIDORES DA SNTESE DE PROTENAS Os inibidores da sntese de protenas so podem divididos nos seguintes frmacos ou grupos de frmacos: 1. Aminoglicosdeos; 2. tetraciclinas; 3. macroldeos; 4. anfenicis; 5. lincosamidas. Aminoglicosdeos ou Aminociclitis: O termo aminoglicosideo (ou aminociclitol) originado da estrutura destes frmacos que possuem dois aminoacares unidos por ligao glicosdica a um ncleo central hexose (aminociclitol), e, so produzidos por espcies dos gneros Streptomyces e Micromonospora, sendo que alguns so semi-sintticos.

15 Todos os aminoglicosdeos no so bem absorvidos no trato gastrintestinal, pois so polictions altamente polares, sendo administrados por via parenteral, sendo rapidamente bactericidas. No atravessam a barreira hematoenceflica para o SNC. So transportados ativamente atravs da membrana celular bacteriana, unem-se irreversivelmente a uma ou mais protenas receptoras especficas dos ribossomos do microrganismo (unidade 30S), o que provoca leitura errada do DNA, resultando na biossntese de protenas no-funcionais, o que causa a morte do microrganismo, com ao bactericida, embora a maioria dos demais antibiticos que interferem na sntese de protenas sejam predominantemente bacteriostticos. Embora sejam eficazes contra muitos microrganismos aerbicos gram-negativos, e, alguns grampositivos, os microrganismos anaerbios so resistentes aos aminoglicosdeos (baixa atividade contra estreptococos e pneumococos). A resistncia aos aminoglicosdeos tem se tornado um problema, principalmente pela inativao do antibitico provocada por enzimas microbianas (calculadas em nmero de nove ou mais). Esta resistncia tem sido superada pelo uso simultneo de penicilina e/ou vancomicina. Os principais aminoglicosdeos so: estreptomicina (o mais antigo do grupo); gentamicina (Garamicina), amicacina (Novamin), tobramicina (Tobramina) (Tobrex), netilmicina (Netromicina), neomicina (Neomicina), espectinomicina (Trobicin). A estreptomicina que no passado foi um importante antibitico, atualmente tem sido pouco utilizada, pois, existem aminoglicosdeos mais eficazes contra outros microrganismos, inclusive vem sendo substitudo no tratamento da tuberculose por tuberculostticos mais eficazes. A gentamicina o mais comumente utilizado; a amicacina o que possui mais amplo dos espectros antibacterianos, e, assim como a netilmicina tem sido eficaz em infeces resistentes gentamicina e a tobramicina. A neomicina muito txica, no devendo ser administrada por via parenteral. A neomicina no significantemente absorvida no trato gastrintestinal, tem sido utilizada, por via oral, nos pacientes com coma heptico tendo efeito benfico devido reduzir a produo e excreo de amnia, conseqentemente, reduzindo os nveis de nitrognio livre na corrente sangnea devido ao da neomicina em reduzir os coliformes fecais, sendo que este antibitico excretado nas fezes. A espectinomicina (Trobicin) tem sido utilizada como segunda escolha no tratamento da gonorria endocervical, retal e uretral, quando o paciente alrgico penicilina ou a Neisseria gonorrhoeae penicilino-resistente. Em pneumonia provocada por cepas sensveis de Escherichia coli pode se utilizar a associao de um aminoglicosideo com uma ampicilina. No tratamento de infeces por Pseudomonas aeruginosa tem sido utilizada a tobramicina, gentamicina ou amicacina isolada ou em associao com uma penicilina que age contra Pseudomonas (piperaciclina ou ticarcilina). Todos os aminoglicosdeos so potencialmente txicos para ambos os ramos do oitavo nervo cranial, envolvendo, principalmente as pores sensrio-receptoras da orelha interna. Portanto, devido a ototoxicidade, que freqentemente irreversvel, pode ocorrer vertigem, ataxia e perda de equilbrio (nos casos de leso vestibular) e surdez (no caso de leso coclear). A nefrotoxicidade que tambm pode ocorrer, pode ser revertida com a suspenso do uso do antibitico. Tetraciclinas O nome tetraciclina est relacionado a existncia de quatro anis fusionados com um sistema de duplas ligaes conjugadas que formam estes compostos, derivados de diversas espcies de Streptomyces As substituies nestes anis levam s variaes farmacocinticas. O mecanismo de ao das tetraciclinas, que so bacteriostticas, consiste na ligao do frmaco com estruturas (subunidade 30S) do ribossoma inibindo a sntese de protena pelo microrganismo. Atualmente, as tetraciclinas so utilizadas no tratamento da Doena de Lyme, nas infeces por clamdia, e, por riqutsias. Os principais frmacos deste grupo so: tetraciclina (Tetrex), oxitetraciclina (Terramicina), doxiciclina (Vibramicina), minociclina (Minomax). A tetraciclina e a oxitetraciclina possuem

16 ao curta (entre 8 a 9 horas em pacientes normais), enquanto a doxiciclina e a minociclina apresentam ao longa (entre 11 a 23 horas em pacientes normais). As tetraciclinas devem ser administradas antes das refeies, pois, a absoro dificultada quando administrada nas refeies principalmente com a presena de leite e derivados, antcidos (contendo Ca, Mg ou Al), preparaes vitamnicas (contendo ferro), e, catrticos devido formao de quelatos no-absorvveis de tetraciclina com ons clcio. Sendo recomendado o uso de tetraciclina uma hora antes dos citados frmacos ou trs horas aps a administrao. A tetraciclina utilizada no tratamento da acne, e, possui atividade contra microrganismos que causam infeces no complicadas do trato geniturinrio, como Chlamydia trachomatis e Ureaplasma urealyticum, e, utilizada no tratamento de outras patologias como amebase extraintestinal (concomitante ou subseqentemente com metronidazol), conjuntivite. A maioria das cepas de estreptococos resistente s tetraciclinas. A minociclina til na erradicao do meningococo (Neisseria meningitidis) em portadores, pois, aparece na saliva e na lgrima, alm de penetrar no crebro onde alcana nveis mais elevados do que as demais tetraciclinas, entretanto, no eficaz em infeces do SNC. A toxicidade vestibular da minociclina limita o seu uso, devido se concentrar na endolinfa do ouvido interno e afetar sua funo, provocando tonturas, nuseas, e, vmitos. A maioria das tetraciclinas passa para a urina por filtrao glomerular, com exceo da doxiciclina, a nica destas que pode ser utilizada no tratamento de infeces em pacientes com comprometimento renal, pois, seu metablito eliminado preferencialmente pelas fezes, aps ser sercretada pela bile. As tetraciclinas no devem ser administradas por via intramuscular porque provoca muita dor, e, em qualquer apresentao no devem ser administradas durante a gestao ou a qualquer criana com a idade inferior a oito anos devido a tetraciclina alm de atravessar a barreira placentria, se concentrar nos ossos, dentes fetais, e, esmalte dos dentes em desenvolvimento, produzindo uma colorao marrom ou amarela, e, hipoplasia do esmalte. Principalmente com a tetraciclina e a doxiciclina pode ocorrer a fototoxicidade (queimaduras solares graves) se o paciente em tratamento com um destes frmacos se expe luz solar ou ao raio ultravioleta. Como a doxiciclina, e, a minociclina so lipoflicas, e, so excretadas pela bile, apresentam longa durao (sujeitas ao ciclo ntero-heptico) podendo ser utilizadas por pacientes com a funo renal comprometida, pois, no so eliminadas pelo rim. Qualquer microrganismo resistente a uma das tetraciclinas passa a ser resistente a todas, inclusive a maioria dos estafilococos produtores de penicilinase, e, a maioria das cepas de estreptococos so tambm resistentes s tetraciclinas. Macroldeos ou Macroldicos Produzidos por espcies de Streptomyces, os macroldeos ou macroldicos consistem em antibiticos que se caracterizam por apresentar cinco traos qumicos comuns: uma lactona macrocclica, um grupo cetnico, um ou dois aminoacares, um acar neutro e grupo dimetilamino no resduo de acar. Inibem a sntese de protenas pelos microrganismos, e, dependendo do tipo de microrganismo e do efeito da concentrao, podem ser bactericidas ou bacteriostticos. Os macroldeos no penetram no SNC, entretanto, todos os macroldeos no devem ser utilizados em gestantes nem em lactantes. Os macroldeos tambm no so recomendados em pacientes em uso de anticoncepcionais orais, pois, ocorrer interferncia com o citocromo P-450, e, provocar prurido e ictercia. Os principais macroldeos so: Eritromicina, claritromicina, azitromicina, roxitromicina, espiramicina, miocamicina, diritromicina. Possuem espectro bacteriano semelhante aos das penicilinas, principalmente a eritromicina sendo freqentemente o frmaco de escolha para pacientes alrgicos penicilina. A eritromicina (Pantomicina) (Ilosone) constitui a alternativa tetraciclina no tratamento das infeces no complicadas devido Chlamydia na uretra, endocrvix, reto e epiddimo.

17 Inclusive na gravidez, avaliando os riscos e benefcios, nas infeces urogenitais provocadas por este microrganismo, a eritromicina pode ser o frmaco de escolha, (no usar as tetraciclinas, nem as sulfonamidas devido s complicaes), assim como na pneumonia atpica (provocada por mycoplasma). Deve-se lembrar que a maioria das cepas de estafilococos que ocorrem em hospitais so resistentes a este frmaco. Existem formas comercializadas mais adequadas, pois, sendo a eritromicina destruda pelo cido gstrico, para a administrao oral, importante, com a a apresentao de comprimidos revestidos para absoro entrica ou em formas esterificadas, e, os alimentos interferem na absoro da eritromicina. O desconforto gstrico o efeito adverso mais freqente, levando suspenso do tratamento. A eritromicina pode estimular os receptores de motilina no intestino, e, pode provocar nuseas levando a recusa do paciente pela continuidade do tratamento com esse antibitico. Embora a eritromicina tambm possa ser administrada por via parenteral (intravenosa), as injees intravenosas podem provocar tromboflebite local, inclusive com alta incidncia, e, o uso parenteral da eritromicina tem sido muito criticado por alguns autores devido provocar a ototoxicidade. Em altas doses, a eritromicina pode provocar surdez temporria, e, pacientes com disfuno heptica no devem ser tratados com este frmaco devido a possibilidade de acmulo no fgado. A eritromicina no deve ser administrada a pacientes em uso de carbamazepina (Tegretol) devido possibilidade de ocorrer vmitos, torpor e ataxia. Paciente em uso de warfarin (anticoagulante) no recomendvel o uso de eritromicina devido ao risco de aumento da ao anticoagulante levando hemorragia. A claritromicina (Klaricid) (Lagur) derivada da eritromicina e penetra melhor a membrana externa das bactrias gram-positivas do que a eritromicina, sendo a claritromicina duas a quatro vezes mais potente, alm de ser resistente ao meio cido, inclusive o alimento aumenta a absoro da claritromicina. Embora tenha espectro semelhante ao eritromicina, a claritromicina possui maior atividade contra microrganismos intracelulares, como a Chlamydia, Legionella e Ureaplasma. Em pacientes com AIDS que freqentemente so acometidos pelo Mycobacterium avium, a claritromicina mais eficaz do que a azitromicina. A claritromicina administrada unicamente por via oral, e, seus efeitos adversos consistem em cefalia, dispepsia, nusea, dor abdominal, paladar anormal, podendo provocar em pacientes sensveis erupo cutnea trombocitopenia e hepatite. Em pacientes com funo renal comprometida, a dose deve ser ajustada, pois, a claritromicina eliminada por via renal e heptica. A eritromicina e a azitromicina so primariamente concentradas e eliminadas em forma ativa na bile. (Alguns autores contra-indicam o uso da eritromicina e das tetraciclinas em pacientes com disfuno heptica devido estes antibiticos se concentrarem no fgado). A azitromicina (Clindal) (Novatrex) (Zitromax), obtida por semi-sntese, considerada o primeiro membro da classe de antibiticos denominados azaldios. Os demais azaldios so: roxitromicina e diritromicina. Como possui um tomo de nitrognio (o que no existe na eritromicina), apresentando dois grupamentos amnicos bsicos, possui maior facilidade de atravessar as membranas celulares aumentando a concentrao nos tecidos, alm de possuir maior espectro contra os microrganismos Gram-positivos, tem maior atividade contra alguns Gram-negativos, como Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis. A azitromicina muito mais estvel em meio cido (os anticidos reduzem sua concentrao mxima), mas, menos ativa contra estreptococos e estafilococos do que a eritromicina. A via de administrao da azitromicina exclusivamente oral, e, seus efeitos adversos consistem em diarria, fezes amolecidas, flatulncia, desconforto abdominal, podendo em alguns casos provocar nuseas e vmitos, alm de erupes cutneas, angiodema, e, pode tambm levar a anafilaxia em pessoas sensveis. Roxitromicina (Floxid) (Rotram) (Rulid), outro derivado semi-sinttico da eritromicina, com espectro de ao semelhante ao eritromicina, administrado somente por via oral, a absoro diminui se ingerido depois da refeio, entretanto, utilizado antes da refeio no interfere na absoro. Os efeitos adversos so semelhantes aos da eritromicina.

18 A espiramicina (Rovamicina) consiste em mistura de trs antibiticos macroldicos isolada de culturas de Streptomyces ambofaciens, com ao antimicrobiana semelhante aos da eritromicina, entretanto, embora seja bacteriosttica nas concentraes sricas, pode ser bactericida nas concentraes altas. Administrada por unicamente via oral, absorvida irregularmente e parcialmente, devendo ser ingerida duas a trs horas antes das refeies. Em pessoas sensveis, pode apresentar os seguintes efeitos adversos: nuseas, vmitos, diarria, hepatotoxicidade, fadiga, epistaxe, opresso no trax. A miocamicina (Mecacin) (Midecamin) consiste em outro macroldeo semi-sinttico, bacteriosttico, e, apresenta atividade contra o Staphylococcus aureus inclusive contra cepas resistentes eritromicina. Administrado somente por via oral, utilizado no tratamento de amigdalites e outras infeces bacterianas do trato respiratrio provocadas por germes sensveis. Pode inibir a ao bactericida de penicilinas e cefalosporinas, e, tambm antagoniza os efeitos das lincosamidas. Os efeitos adversos da miocamicina consistem nuseas, vmitos, diarria, desconforto abdominal, podendo provocar em pacientes sensveis exantemas, prurido, urticria angioedema, fenmenos respiratrios. A diritromicina (Dynabac) derivado da eritromicina possui o mesmo mecanismo de ao, entretanto, mais lipossolvel permitindo concentraes teciduais mais altas e prolongadas do que a eritromicina, podendo inclusive ser administrada em dose nica diria, sempre exclusivamente por via oral. No recomendvel o uso em crianas menores do que cinco anos, e, os principais efeitos adversos so semelhantes aos da eritromicina. Anfenicis Compreende o grupo do cloranfenicol e seus anlogos embora seja bacteriostticos nas concentraes sricas, pode ser bactericidas nas concentraes altas. Devido ser lipossolveis, atravessam a membrana da clula das bactrias, ligando-se (de modo reversvel) aos ribossomos bacterianos (especialmente subunidade 50 S), impedindo a transferncia de aminocidos, e, conseqentemente bloqueando a biossntese protica pelos microrganismos. Os principais anfenicis so o cloranfenicol e o tianfenicol. Cloranfenicol (Farmicetina) (Quemicetina) (Sintomicetina). Inicialmente isolado do Streptomyces venezuelae, e, atualmente produzido por sntese, o cloranfenicol inibe a sntese protica nas bactrias atravs da ligao subunidade 50S do ribossoma bacteriano, sendo considerado um antibitico de amplo espectro, ativo tambm contra outros microrganismos, alm das bactrias, como as riqutsias. O cloranfenicol o frmaco de escolha em caso de febre tifide e tambm na meningite provocada por H.influenzae em crianas pequenas, especialmente quando a cepa resistente ampicilina. Pode ser administrado por via oral, parenteral e tpica (incluindo ocular e canal do ouvido). Entretanto, devido toxicidade, o uso sistmico, encontra-se restrito s infeces graves, principalmente, quando no existe outro frmaco para o respectivo tratamento. Portanto, no deve ser usado em infeces que no sejam graves, nem tambm como uso profiltico. Como efeitos adversos, alm de problemas gastrintestinais, pode ocorrer superinfeco com Candida albicans em membranas mucosas. Outros efeitos adversos do cloranfenicol consistem em anemias hemoltica e na freqentemente fatal anemia aplsica (devido a depresso idiossincrsica da medula ssea) independente da dose utilizada, e, mesmo aps ter sido suspenso o tratamento. Em recm-nascidos, devido baixa capacidade de conjugao heptica (glicuronidao) e as funes renais no se encontrarem completamente desenvolvidos, o cloranfenicol pode provocar a Sndrome cinzenta do recm-nascido (tambm denominada Sndrome do beb cinza ou Sndrome do beb cinzento) devido a cianose que pode ocorrer, alm de m alimentao, depresso da respirao (principal causa da cianose), colapso cardiovascular e morte, provocados pelo acmulo do antibitico nas mitocndrias. Deve ser evitado o uso por gestantes e lactantes porque o cloranfenicol atravessa a placenta e excretado pelo leite materno, e, deve ser evitado o uso de bebidas alcolicas devido ao efeito dissulfiram provocado pela interao das drogas.

19 O tianfenicol (Glitisol) (Flogotisol) embora possua atividade semelhante ao cloranfenicol, o tianfenicol mais eficaz contra a Neisseria e Haemophilus. Parece no provocar a anemia aplstica nem a sndrome cinzenta em recm-nascidos. A administrao pode ser por via oral, intramuscular, intravenosa e via retal (supositrios), devendo a dose ser reduzida em pacientes com insuficincia renal. Os demais efeitos adversos so semelhantes aos do cloranfenicol. Lincosamidas As lincosamidas so antibiticos derivados do aminocido propil-higrnico e, em suas estruturas contm uma funo bsica, o nitrognio pirrolidnico, pela qual formam facilmente sais hidrossolveis. So considerados bacteriostticos, entretanto, quando usados contra microrganismos muito sensveis ou em altas doses, podem ser bactericidas. Possuem mecanismo de ao semelhante ao observado para os macroldios, e, o cloranfenicol, inibindo a sntese protica pelos microrganismos. As lincosamidas so ativas contra a maioria das bactrias Gram-positivas e diversas Gramnegativas anaerbias. No devem ser usadas por gestantes e lactantes. O efeito adverso mais grave das lincosamidas a colite pseudomembranosa, causada pela toxina necrosante secretada por cepas de Clostridium difficile, ocorrendo principalmente em mulheres de meia-idade e idosas, muitas vezes aps interveno cirrgica. (A colite pseudomembranosa tambm pode ser provocada por ampicilina e cefalosporinas, e, tratada com a vancomicina). Atualmente, as lincosamidas devem ser somente utilizadas para as infeces graves em que os antimicrobianos menos txicos no so apropriados. As principais lincosamidas so: lincomicina e a clindamicina. A lincomicina (Frademicina) (Macrolin), obtida de culturas do actinomiceto Streptomyces lincolnensis, embora utilizada no tratamento de infeces graves causadas por cepas sensveis de estafilococos, estreptococos e pneumococos, tem sido considerada uma droga obsoleta, embora em casos restritos ainda possa ser ministrada, por via oral e parenteral, pois, a clindamicina (seu derivado) apresenta maior atividade contra os microrganismos e causa menos efeitos adversos. A clindamicina (Dalacin), derivado da lincomicina, considerado um frmaco antibacteriano e antiprotozorio, administrado por via oral, parenteral e em creme vaginal, ativo contra a maioria das bactrias Gram-positivas e diversas Gram-negativas anaerbias, incluindo a toxoplasmose do sistema nervoso central. QUINOLNICOS e ANTI-SPTICOS E ANALGSICOS DO TRATO URINRIO A enzima denominada DNA girase ou topoisomerase II a responsvel pela iniciao da sntese de DNA na bactria, enquanto os quinolnicos interferem na ao desta enzima, inibindo a duplicao do DNA necessria duplicao do microrganismo. Embora verifica-se uma elevada resistncia dos estafilococos, este grupo de frmacos so indicados principalmente em infeces complicadas das vias urinrias; e, so tambm indicados no tratamento de infeces provocadas pelo Pseudomonas aeruginosa como em infeces respiratrias e otite externa; osteomielite bacilar Gram-negativa crnica; e, erradicao de salmonelas em portadores. Os quinolnicos ou quinolonas so subdivididos em no fluorados, e, fluorados. Os quinolnicos no fluorados so: cido nalidxico (Wintomylon); cido oxolnico (Urilin); cido pipemdico (Balurol) (Pipram) Pipurol); e, rosoxacino (Eradacil). Os quinolnicos fluorados, tambm denominados fluoroquinolnicos ou fluorquinolonas, so: Ciprofloxacino (Ciflox) (Procin); gatinofloxacino (Tequin); levofloxacino (Levaquim) (Tavanic); lomefloxacino (Maxaquin); moxifloxacino (Avalox); norfloxacino (Floxacin) (Respexil); ofloxacino (Floxstat) (Oflox); pefloxacino (Peflacin). A presena do flor aumenta a atividade inibidora da DNA-girase e a atividade contra os estafilococos. A maioria destes frmacos administrada por via oral, mas, alguns destes so tambm administrados por via parenteral, como o ciprofloxacino, e, o levofloxacino Os frmacos quinolnicos (fluorados ou no) no devem ser utilizados na gravidez, nem em fase de lactao, e, inclusive a idade mnima para o uso dos frmacos fluoroquinolnicos de 18

20 anos, pois, pode provocar leses articulares permanentes, devido a eroso da cartilagem que tem ocorrido em crianas e adolescentes com estas drogas. Quanto terminologia, alguns autores referem que todos os quinolnicos devem escritos com a terminao em artigo masculino (o), como ciprofloxacino, rosaxacino, pefloxacino, embora possa ser tambm encontrada na literatura, a grafia destes frmacos no gnero feminino como ciprofloxacina, pefloxacina e demais drogas deste grupo. O norfloxacino e o ofloxacino tambm so utilizados no tratamento da gonorria; o norfloxacino no tratamento da prostatite bacteriana; e, o ofloxacino utilizado no tratamento da cervicite. Os quinolnicos no fluorados so administrados unicamente por via oral, concentram-se somente na urina, portanto, devem ser indicados apenas para o tratamento de infeces do trato urinrio. E, todos os quinolnicos (fluorados ou no), no devem ser administrados em gestantes e lactantes, nem recomendvel para pacientes com a idade inferior a quinze anos, nem como a pessoas com o histrico de crises convulsivas. Devido ao risco de fotossensibilizao, durante o tratamento deve-se evitar exposio aos raios ultravioletas. anti-spticos do trato urinrio. A cefalia, tontura e a dor abdominal podem como efeitos adversos com o uso de todos os quinolnicos. Estudos recentes revelam que alguns pacientes podem apresentar excitao do SNC (neuroexcitao) devido ao uso de ciprofloxacino levando a irritabilidade, confuso, agitao, e, at mesmo convulses. Estes efeitos adversos (quando ocorrem) so provocados devido a possibilidade do ciprofloxacino interferir de modo significativo na fisiologia normal do GABA. (O GABA corresponde ao cido gama-aminobutrico que consiste no principal transmissor inibitrio no crebro, possuindo uma distribuio bastante uniforme em todo o crebro, e, ocorre em quantidade muito pequena nos tecidos perifricos. O GABA formado a partir do glutamato pela ao do cido glutmico descarboxilase conhecido como GAD, e, que uma enzima encontrada somente em neurnios que sintetizam GABA no crebro. Possivelmente, cerca de 30% de todas as sinapses no SNC tem como transmissor o GABA). Os anti-spticos e analgsicos do trato urinrio mais utilizados, so: nitrofurantona (Macrodantina); e, metenamina (Neohexal); (Sepurin); e, fenazopiridina (Pyridium). A nitrofurantona apresenta atividade contra uma variedade de microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos que acometem s vias urinrias, com mecanismo de ao provavelmente sobre as flavoprotenas bacterianas podendo causar dano ao DNA das bactrias. Administrada somente por via oral, a nitrofurantona mais ativa na urina cida. Recomenda-se que a acidez urinria deve ser mantida a pH de 5,5 ou ainda mais baixo, o que pode ser obtido com o cido ascrbico (vitamina C), arginina, metionina e dieta rica em protenas. Podendo tambm ser utilizado o cloreto de amnio, lembrando que doses excessivas de acidificantes em pacientes portadores de insuficincia renal, podem provocar a acidose metablica. Para facilitar a acidificao da urina deve-se evitar anticidos base de carbonato de sdio ou de bicarbonato, a ingesto de frutas, de leite e derivados. Os principais efeitos adversos da nitrofurantona so: nuseas, vmitos e diarria. Tem sido tambm relatados pneumonite aguda e efeitos neurolgicos (cefalia, nistagmo e polineuropatias, provocando no paciente tendncia a tropear) com o uso da nitrofurantona. A metenamina utilizada em associao com o cido ascrbico (para a acidificao da urina) em infeces crnicas das vias urinrias, embora no seja um frmaco til em infeces agudas do trato urinrio. Deve-se evitar o uso prolongado de doses altas de metenamina porque pode provocar a liberao de formaldedo o que irrita a mucosa do trato urinrio. A fenazopiridina considerada apenas um analgsico sobre a mucosa do trato urinrio, e, pode ser utilizada em associao com a terapia antibacteriana, entretanto, no deve ser administrada por mais de 48 horas, nem deve usada por gestantes. O uso deste frmaco pode provocar colorao vermelha ou alanrajada da urina, assim como manchas da roupa. FRMACOS ANTIMICOBACTRIAS

21 Os frmacos antimicobactrias consistem nas drogas que agem contra o Mycobacterium tuberculosis (causa a tuberculose pulmonar e extrapulmonar), e, contra Mycobacterium leprae (que provoca a Doena de Hansen). Drogas utilizadas no tratamento da tuberculose. A resistncia bacteriana aos frmacos um importante problema na quimioterapia da tuberculose, por este motivo, recomendada a administrao de duas ou mais drogas para retardar o surgimento de cepas resistentes droga. Consideram-se frmacos de primeira linha os que possuem menor toxicidade e maior eficcia, enquanto os frmacos de segunda linha so o que possuem maior toxicidade, alm de menor eficcia. Os principais frmacos tambm denominados de primeira linha utilizados no tratamento da tuberculose so: Isoniazida, etionamida, pirazinamida, etambutol, rifampicina, e, estreptomicina. Os frmacos chamados de segunda linha para o tratamento da tuberculose so: Ciclosserina (CS), e, o cido amino-saliclico A isoniazida consiste na hidrazida do cido isonicotnico, um anlogo sinttico da piridoxina, que inibe a sntese da parede celular da micobactria por inibir a sntese do cido miclico. A isoniazida administrada por via oral, e, difunde-se para todos os lquidos orgnicos inclusive no LCR, sendo usada no tratamento de todos os tipos de tuberculose. Os frmacos mais utilizados no tratamento da Tuberculose no tm como contra-indicao a gravidez, inclusive imprescindvel o tratamento da gestante devido s complicaes da doena, embora deva ser evitada a lactao. A toxicidade da isoniazida ocorre mais freqentemente no nvel do SNC e perifrico devido competio entre esse antibitico, e, o fosfato de piridoxal pela enzima apoptriptofanase, provocando uma deficincia relativa de piridoxina, o que causa neurite perifrica, insnia e contrao muscular. Para evitar estes e outros efeitos adversos, a piridoxina deve ser administrada em doses suplementares aos pacientes submetidos a tratamentos prolongados com a isoniazida. Pode ocorrer tambm a hepatite provocada pela isoniazida, principalmente em pessoas idosas que pode ser fatal. Tem sido relatados tambm anormalidades mentais e convulses. Etionamida frmaco do grupo das amidas heterocclicas, age inibindo a sntese protica pelo bacilo de Koch. No recomendada em pacientes com diabetes mellitus, em lactantes, nem em crianas. Alguns autores recomendam a etionamida como frmaco de segunda linha devido toxicidade. Pirazinamida trata-se de outro frmaco do grupo das amidas heterocclicas, entretanto, pouco se conhece sobre o mecanismo de ao. Administrada por via oral, tambm est contra-indicado em crianas. Devido provocar a reteno de uratos no recomendvel o uso em pacientes com a doena Gota. Em altas doses pode provocar a hepatoxicidade. Etambutol ainda com mecanismo de ao desconhecido, o etambutol administrado por via oral. Como penetra no LCR utilizado tambm no tratamento da meningite tuberculosa. No so comuns os efeitos adversos, que podem ocorrer como distrbios gastrintestinais, artralgia, cefalia, e, neurite ptica. E, pode provocar a exacerbao da doena Gota, pois, diminui a excreo de uratos. A estreptomicina j foi estudada no grupo dos aminoglicosdeos, sendo raramente utilizada devido a otoxicidade, principalmente vestibular, e, tambm a nefrotoxicidade. A cicloserina constitui um frmaco tuberculosttico administrado por via oral, que age sobre inibindo a sntese da parede bacteriana. Pode ocorrer acmulo desta droga no rim, em caso de insuficincia renal. Os efeitos adversos incluem: Neuropatias perifricas, e, pode ocorrer exacerbao de crises convulsivas em pacientes com a epilepsia. Rifamicinas ou ansamicinas. Em 1959, as rifamicinas foram inicialmente isoladas do actinomiceto conhecido como Streptomyces mediterranei, entretanto, foi reclassificado em 1969 como Nocardia mediterrnea. As rifamicinas constituem o grupo de antibiticos que possuem um grupamento aromtico e uma longa ponte macrocclica aliftica (chamada ansa, que em latim, significa ala) entre duas

22 posies no adjacentes do ncleo aromtico. Possuem atividade contra bactrias grampositivas, gram-negativas,o Mycobacterium tuberculosis, e, o Mycobacterium leprae. Embora j existam cinco antibiticos diferentes que fazem parte desse grupo, no Brasil, atualmente, so comercializadas somente trs rifamicinas: Rifampicina, rifamicina, e, rifamida. A rifampicina principalmente utilizada na primeira fase do tratamento da Tuberculose. As mulheres que utilizam contraceptivos orais devem ser orientadas para utilizar outros mtodos anticoncepcionais, em caso de tratamento da Tuberculose, pois, a rifampicina estimula o sistema citocromo P-450 (sistema heptico) induzindo a biotransformao dos contraceptivos orais, o que pode resultar em ineficcia predispondo gravidez. Drogas utilizadas no tratamento da Doena de Hansen. No tratamento da Doena de Hansen tambm conhecida como Hansenase so recomendados os seguintes frmacos: Dapsona, clofazimina, e, rifampicina. A dapsona, quimicamente relacionada com as sulfonamidas, inibe a sntese de folato pela Mycobacterium leprae, sendo administrada por via oral, entretanto, os efeitos adversos so freqentes, como a hemlise, o que pode provocar a anemia, dermatite, neuropatia, anorexia, nuseas e vmitos. A clofazimina trata-se de um corante que no passa para o SNC, parece que tem ao sobre o DNA da micobactria, e. os efeitos adversos incluem a discromia marrom-avermelhada da pele, e distrbios gastrintestinais. A rifamicina j foi estudada como droga usada no tratamento da Tuberculose, sendo tambm utilizada no tratamento da Doena de Hansen. No tratamento da hansenase tubrculide so utilizadas a dapsona e a rifampicina. No tratamento da hansenase lepromatosa (com muitos bacilos) so utilizadas a dapsona, a rifampicina e a clofazimina. ANTIBITICOS COM AO PREDOMINANTE SOBRE PROTOZORIOS Os antibiticos mais utilizados com ao predominante sobre os protozorios so: Metronidazol, e, a furazolidona. O metronidazol (Flagyl) (Ginovagin) um composto de baixo peso molecular (5nitroimidazlico) que penetra em todos os tecidos e lquidos do corpo humano, considerado como frmaco de escolha para a tricomonase em mulheres, e, nos estados de portador em homens, sendo tambm utilizado no tratamento da giardase e amebase. Em relao s bactrias, o uso deve ser limitado s bactrias anaerbicas, incluindo o B. fragilis. Os Clostridium que provocam a colite pseudomembranosa podem ser tratados com o metronidazol. O metronidazol indicado tambm no tratamento da vaginite por Gardnerella vaginalis, assim como. na profilaxia de infeco ps-operatria, em pacientes que vo submeterse a cirurgia colorretal eletiva classificada como contaminada. Conforme a apresentao e necessidade, a administrao pode ser oral, parenteral e em creme vaginal. Os efeitos adversos mais comuns com o uso do metronidazol, so: nuseas, vmitos, desconforto abdominal, e, a sensao de gosto metlico. O efeito dissulfiram pode ocorrer, devendo o paciente ser advertido para evitar o uso concomitante com bebidas alcolicas. Em caso de parestesia deve ser suspenso imediatamente o tratamento. A furazolidona (Giarlam) corresponde oxazolidinona de derivado do 5-nitrofurano, com ao que provoca a formao de cidos livres nas clulas dos parasitas, entretanto, produz menos efeitos danosos s clulas dos mamferos. A furazolidona indicada no tratamento da giardase e de enterites e disenterias causadas por bactrias sensveis como Salmonella e Shigella. A furazolidona administrada unicamente por via oral, e, deve-se evitar a ingesto de lcool durante e at quatro dias aps o tratamento devido ao efeito dissulfiram. No deve ser usada por gestantes nem lactantes.

23 Os principais efeitos adversos so: nusea, vmitos, hipotenso, urticria, artralgia, cefalia e mal-estar. RESUMO DAS INTERAES MEDICAMENTOSAS DOS ANTIBITICOS COM ALIMENTOS Antibiticos que tm a absoro diminuda pela presena de alimentos Azitromicina - penicilina V estearato de eritromicina fosfomicina ampicilina norfloxacino - novobiocina lincomicina tetraciclina Antibiticos que no tm a absoro diminuda pela presena de alimentos Amoxicilina bacampicilina cefalosporinas estolato de eritromicina clindamicina cloranfenicol doxiciclina minociclina rifampicina

Geralmente, embora a amoxicilina possa ser administrada com alimentos, alguns estudos no recomendam o uso com cereja, pois, o corante vermelho pode interagir com este frmaco reduzindo a potncia. PROFILAXIA COM ANTIBITICOS ou QUIMIOPROFILAXIA. O uso profiltico com antibiticos (e, no propriamente para o tratamento de infeces) deve ser restringido s situaes em que os benefcios superem os riscos potenciais, lembrando que a durao da profilaxia deve ser restrita a durao do risco da infeco. O uso indiscriminado de antibiticos pode provocar a resistncia bacteriana e superinfeces. Assim, a quimioprofilaxia para doenas infecciosas refere-se ao uso de uma droga por um paciente com risco aumentado para o desenvolvimento de infeco, tendo por objetivo reduzir a incidncia de doena, e, de morte. As situaes clnicas mais frequentes em que o uso de antibitico torna-se necessrio com o objetivo da preveno de doenas, so: 1 Em pacientes com doena cardaca reumtica (Febre Reumtica) para a preveno de infeces estreptoccicas (estreptococo beta-hemoltico do grupo A). Nessa patologia, tambm a preveno importante at cinco anos aps a ltima crise de Febre Reumtica, mesmo sem a doena cardaca, principalmente em menores de 18 anos de idade, para evitar a cardite. A penicilina G benzatina (Benzetacil) a recomendada para o paciente que no alrgico penicilina, enquanto a eritromicina a droga de escolha para os alrgicos penicilina. Alguns autores no recomendam a sulfa devido ser bacteriosttica. 2 No pr-tratamento de pacientes que necessitam ser submetidos a procedimentos dentrios, principalmente que possuam prtese cardaca ou doena cardaca preexistente (como a estenose da valva mitral), sendo necessria a administrao prvia de antibiticos, por exemplo, a amoxicilina, inclusive em doses de ataques mais elevadas. 3 Preveno de doenas contagiosas bacterianas como a Doena de Hansen (Hansenase) Tuberculose, a Meningite meningoccica, e, em pessoas que tenham mantido contato ntimo com pacientes infectados. Nos contatos intradomiciliares, para a quimioprofilaxia em caso da Doena de Hansen indicada a vacina BCG-ID; em caso de contactantes com paciente com a Tuberculose pode ser utilizada a isoniazida (INH). A quimioprofilaxia da Tuberculose atualizada encontra-se nesse site www.easo.com.br (em Anexos) com o ttulo Manual de Recomendaes para o Controle da Tuberculose no Brasil (2010) publicada pelo Ministrio da Sade.

24 Quando se identifica um caso de Doena de Hansen tornam-se necessrios que todos os contactantes sejam submetidos a exame fsico realizando bipsias nas leses suspeitas. O Ministrio da Sade recomenda que a vacina BCG-ID deve ser aplicada nos contatos intradomiciliares, mesmo sem a presena de sinais, e, sintomas no momento da avaliao. Somente os contatos intradomiciliares com idade inferior a 1 ano, e, j vacinados com BCG no necessitam de outra dose da vacina. Todos os demais contatos com idade superior a 1 ano, e, que apresente apenas uma cicatriz vacinal da BCG dever ser prescrita mais uma dose da citada vacina. Nos contactantes de indivduos com Meningite meniingoccica (preveno e tratamento de portadores assintomticos de meningococo) utilizada a rifampicina (alguns autores tambm citam que a minociclina pode ser utilizada na profilaxia meningoccica). Resumo sobre a Meningite meningoccica. A doena meningoccica uma infeco bacteriana aguda, rapidamente fatal, causada pela Neisseria meningitidis. Esta bactria pode causar inflamao nas membranas que revestem o sistema nervoso central (meningite) e infeco generalizada (meningococcemia). Existem 13 sorogrupos identificados de N. meningitidis, porm os que mais freqentemente causam doena so o A, o B, o C, o Y e o W135. Estima-se a ocorrncia de pelo menos 500 mil casos de doena meningoccica por ano no mundo, com cerca de 50 mil bitos. uma doena de evoluo rpida e com alta letalidade, que varia de 7 at 70%. Mesmo em pases com assistncia mdica adequada, a meningococcemia pode ter uma letalidade de at 40%. Geralmente acomete crianas e adultos jovens, mas em situaes epidmicas, a doena pode atingir pessoas de todas as faixas etrias. A quimioprofilaxia, quando indicada, deve ser iniciada o mais precocemente possvel, de preferncia nas primeiras 24 horas, pois a chance de um indivduo evoluir com doena invasiva maior nos primeiros cinco dias aps a infeco. A eficcia da quimioprofilaxia, quando feita adequadamente, de 90 95%. Portanto, mesmo os contactantes que receberam a quimioprofilaxia podem vir a adoecer e devem estar alerta para o aparecimento dos primeiros sintomas, pois o retardo no incio do tratamento implica em maior letalidade A doena meningoccica tem incio sbito, e, evoluo rpida, podendo levar ao bito em menos de 24 a 48 horas. As manifestaes iniciais da meningite meningoccica so: Febre alta, prostrao, dor de cabea, vmitos, aparecimento na pele de pequenas manchas violceas (petquias) que inicialmente so semelhantes s picadas de mosquitos mas que rapidamente aumentam de nmero e de tamanho, dor e dificuldade na movimentao do pescoo (rigidez de nuca). Em crianas com menos de um ano de idade, as manifestaes da meningite podem ser mais inespecficas como febre, irritao, choro constante e abaulamento da fontanela (moleira) sem rigidez de nuca. Se no for rapidamente tratada com antibiticos, a doena pode evoluir com confuso mental, e, coma.

4 Preveno de infeco em pacientes de determinados procedimentos cirrgicos, por exemplo, substituio de articulao, cirurgia de bexiga urinria e algumas intervenes ginecolgicas. A escolha do melhor esquema do uso de antibiticos como profilticos deve ser fundamentada em trabalhos publicados, e, em dados fornecidos pelo laboratrio de microbiologia local. Muitas vezes no h consenso em relao aos protocolos, com diferenas de orientao entre diversas instituies, devendo a escolha ser feita, sempre que possvel, aps ampla discusso com os profissionais responsveis pela sua indicao. 5 Preveno de infeco em pacientes de determinados procedimentos cirrgicos, por exemplo, substituio de articulao, cirurgia de bexiga urinria e algumas intervenes ginecolgicas.

25 A escolha do melhor esquema do uso de antibiticos como profilticos deve ser fundamentada em trabalhos publicados, e, em dados fornecidos pelo laboratrio de microbiologia local. Muitas vezes no h consenso em relao aos protocolos, com diferenas de orientao entre diversas instituies, devendo a escolha ser feita, sempre que possvel, aps ampla discusso com os profissionais responsveis pela sua indicao. 6 Em gestantes infectadas pelo HIV. Recomenda-se a realizao do teste anti-HIV com aconselhamento, e, com consentimento para todas as gestantes na primeira consulta pr-natal. As gestantes infectadas pelo HIV devero sempre receber a profilaxia com drogas antiretrovirais com o objetivo de reduzir a transmisso vertical, sendo que a orientao do tratamento, e, assim como a profilaxia dependem de critrios clnicos e laboratoriais. O frmaco zidovudina (ou azidotimidina) conhecido tambm por AZT (Retrovir) devido sigla do nome qumico 3'-azido-2',3'-didesoxitimidina (as letras em negrito foram colocadas nessa Apostila para identificar a sigla) recomendado para a quimioprofilaxia, sempre que possvel, em gestantes infectadas com HIV para proteger o feto, a partir da 14 semana de gestao, e, continuar durante o trabalho de parto at o clampeamento do cordo umbilical. Estudos indicam que, sem qualquer interveno, a transmisso vertical do HIV situa-se em torno de 20%. Enquanto com a quimioprofilaxia adequada ocorre uma reduo de zero a 2% de risco para a citada transmisso vertical. Devendo lembrar tambm a necessidade de outras intervenes como a cesariana, e, a substituio do aleitamento materno. Se a oportunidade de profilaxia com drogas anti-retrovirais no incio da gestao for perdida, a referida quimioprofilaxia poder ser iniciada em qualquer idade gestacional, incluindo o momento do parto. A repetio da sorologia para HIV, seja ao longo da gestao ou na admisso para parto, dever ser considerada em situaes de exposio constante ao risco de aquisio do vrus ou quando a mulher se encontra no perodo de janela imunolgica. Janela imunolgica consiste no perodo de tempo entre a aquisio do vrus (da infeco), e, a presena de anticorpos na corrente sangnea (tambm chamada de janela biolgica). Lembrando que os testes diagnsticos mais precoces detectam a presena de anticorpos para o HIV, e, devem ser realizados somente aps este perodo. Denominamos de soroconverso a positivao da sorologia para o HIV (presena de anticorpos), que, muitas vezes, ocorre entre 6 a 12 semanas aps o contgio. Hoje, para fins de identificao de anticorpos anti-HIV no exame de sangue do doador, com os mtodos laboratoriais existentes no Pas, esse perodo fica entre 15 dias e 16 dias (aps o contgio do doador), mas, possivelmente, o Ministrio da Sade deve lanar at 2007 um novo mtodo que reduz de 15 dias para 11 dias. Assim, as vezes, as informaes obtidas na entrevista do doador constituem o nico mtodo para evitar a janela imunolgica, pois, se o doador for contaminado muito recentemente, por exemplo, cerca de dez dias antes de doar o sangue, e, no informar essa possibilidade, torna-se difcil (ou impossvel) a identificao de anticorpos no sangue doador, enquanto a quantidade do vrus ainda muito reduzida na corrente sangnea, o que pode levar contaminao do paciente que utilizar o respectivo sangue. Em recm-nascido de gestante com HIV tambm administrada a zidovudina na apresentao oral de modo profiltico nas primeiras oito horas aps o nascimento (preferencialmente nas primeiras duas horas aps o nascimento), e, mantida a medicao durante as primeiras seis semanas de vida (42 dias). Os principais efeitos colaterais da zidovudina so: Anemia, neutropenia, nusea, cefalia, insnia dores musculares, e, astenia. Obs: Objetivando reduzir o quantitativo de folhas a serem impressas pelo profissional de sade ou aluno(a), as referncias bibliogrficas de todas as Apostilas encontram-se separadamente na Bibliografia nesse site (www.easo.com.br)