Formas orales slidas especiales

1. Formas de liberacin inmediata

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1.1. CPs rpida disgregacin / fast-dissolving tablets

50% poblacin (ancianos, nios...) problemas deglucin: incumplimiento tratamiento, mala administracin: fallo teraputico - Solucin: formas que se puedan disolver/ dispersar en agua formas masticables formas rpida disolucin/ disgregacin en boca - Tiempos de residencia muy cortos: minimiza malos sabores durante tiempos largos (caso: chicles y disoluciones) - No hay que masticar Preparacin formas de disgregacin rpida A. Liofilizacin - Sublimacin agua o disolvente desde producto congelado - P.a.(s) procesados a baja temperatura - Velocidad disolucin inmediata: estructura amorfa porosa - Proceso largo (24-48 h) y caro (equipo, energa, locales) - Producto final con baja resistencia fsica - Problemas para acomodar C adecuadas de frmaco
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Objetivo: facilitar la deglucin / administracin de la forma slida por paciente

Ventajas formas disgregacin rpida - No requiere etapas previas de preparacin (caso efervescentes, CPs solubles)

Zydis (Basking Ridge, USA): Frmaco mezclado o atrapado fsicamente en una matriz soluble en agua (mezcla de sacrido + agua), que es dosificada en los alveolos de un blister. Este blister se coloca en tneles de congelacin con N2 lquido. Posteriormente los blisters se cierran con hojas Aluminio. Dosis limitada a 6 mg

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Qdis: se desintegra en la boca en aprox. 10-20 segundos Funde en la boca: fcil de tragar (ideal en geriatra, pediatra) Conveniente en tratamientos de dolor, migraas, alergias el CP es fuerte y robusto, facilitando su empaquetado Lyoc (CIMA Labs Inc): Forma galnica porosa y slida obtenida por liofilizacin de una emulsin O/A colocada directamente en un blister. Quicksolv (Janssen, B): Forma slida porosa obtenida por congelacin de una dispersin o solucin acuosa de una matriz conteniendo un p.a. Despus congelacin, se seca la matriz eliminado el agua mediante uso de exceso de alcohol (extraccin por disolvente) baja cantidad frmaco, con p.a. insolubles en disolvente extraccin

B. Moldeado / Extrusin a. Compresin de una mezcla de polvos previamente humectada con un dte. (EtOH / agua) en alvolos hasta formar una masa humedecida (moldeado + compresin) - Dispersiones slidas - Formas con baja resistencia a la ruptura b. Moldeado por calor: Matriz moldeada donde p.a. est disuelto/disperso Flashdose (Fuisz Techn., USA) La matriz se forma desde sacridos o polisacridos procesados mediante la accin simultnea de su fusin rpida y de la fuerza centrfuga (algodn de azcar). - Inconveniente: elevada temperatura C. Compresin directa Basados en la accin simple o combinada de superdisgregantes, excipientes solubles en agua y agentes efervescentes. Ziplets (Eurand, I) P.a. insolubles en agua + excipiente inorgnico insoluble en agua + 1 o varios desintegrantes. Elevada resistencia fsica y rpida desintegracin Otros: Flashtab (Ethypharm); Durasolv (CIMA Lab); Wowtab (Yamanouchi Pharm Technologies); Advatab (Eurand)
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Resumen de ventajas e inconvenientes

Disolucin inmediata (<5) Baja resistencia fsica Elevado coste Bajas dosis p.a. hidrosoluble Disolucin rpida (5-15) Alto coste produccin Moldeado Altas dosis Baja resistencia mecnica Problemas estabilidad Tamao y dureza limitan CPs standard Bajo coste producto Uso equipo standard capacidad desintegrar Altas dosis Buena resistencia fsica Uso equipo standard Operacin a baja humedad y CPs efervescentes Altas dosis controlada Buena resistencia fsica Blister totalmente Sensacin agradable impermeable efervescente en boca Bajo coste produccin No aplicable a p.a.(s) Ziplets Uso de equipo standard solubles en agua Buena resistencia fsica

Tecnologa
Liofilizacin

Ventajas

Inconvenientes

Inters - gran porosidad - gran hidroflia - facilita su dispersin en agua Controles - humedad residual - uniformidad de masa - ensayo disgregacin (< 5 min en 200 mL agua a 10-20C)

2. Formas orales de liberacin regulada/ controlada

Comprimidos bucodispersables Comprimidos no recubiertos destinados a ser colocados en la boca, donde se dispersan rpidamente antes de ser tragados.
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2.1. Sistemas matriciales

El principio activo es comprimido tras haber sido mezclado, recubierto y/o granulado con uno o ms excipientes insolubles en los lquidos digestivos. Tras la compresin tenemos un esqueleto alrededor del principio activo. -deben presentar resistencia mecnica suficiente -mantener cierta integridad en el organismo Clasificacin sistemas matriciales f(naturaleza qumica) soporte matrices inertes: minerales, plasticas matrices hidrfilas o hinchables de hinchamiento ilimitado de hinchamiento limitado matrices biodegradables o erosionables hidrfilas lipdicas

Constituidas por polmeros inertes e insolubles que tras compresin se forma esqueleto poroso no digerible e insoluble en jugos gstricos. Ninguna modificacin forma durante tratamiento Ventajas esqueleto poroso no influenciado por pH, tensioactivos, enzimas Polmeros (10-90% p/p): formar estructura porosa, estable minerales: SO4Ca (matrices minerales) plsticos: polietileno, etilcelulosa, cloruro polivinilo, siliconas, copolmeros acrlicos PVC/AC, poliamidas, copolmeros acetato y cloruro vinilo principio polmero excipientes Obtencin activo i) Compresin directa mezclar ii) Compresin tras granulacin por va hmeda
principio activo polmero excipientes diluyentes lubricantes mezclar comprimir principio activo polmero excipientes diluyentes lubricantes

2.1.1. Matrices inertes o insolubles

mezcla en polvo lquido humectante mezcla hmeda granular secar moler tamizar grano lubricantes comprimir

pesar

tamizar

soluciones acuosas aglutinantes solucin orgnica del p.a. dtes. orgnicos polmero EtOH acetona IsoPro ClMe

matrices
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matrices
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Factores que afectan a la liberacin

fuerza compresin naturaleza disolvente tamao granulado

2.1.2. Matrices hidrfilas o hinchables

penetracin de los fluidos digestivos por capilaridad a travs poros disolucin p.a. difusin p.a. a travs poros matriz
Aquellas constituidas por agentes gelificantes que al entrar en contacto con los fluidos gstricos se hidratan progresivamente, dando lugar a hidrogeles que permiten controlar la transferencia del principio activo. Polmeros (30-70% p/p) Viscotran MC Henkel Metilcelulosa Methocel A Dow Chemical Derivados celulsicos:EC, HPMC, Metolose USP SM Seppic CMC Na, MC
Carboximetilcelulosa
agua

% polmero

porosidad y tortuosidad de la matriz penetracin fluidos digestin disolucin p.a. en la matriz

presencia otros excipientes aglutinantes lubrificantes diluyentes

Hidroxietilcelulosa
difusin p.a. a travs canalculos matriz t=1 t>>1

p.a.

Hidroxipropilcelulosa Hidroxipropilmetil celulosa

aumenta distancia de difusin

Tylose M Hoechst AG Dehydazol Henkel Blanose Hercules Inc Cellulose Gum Hercules Inc Tylose C Hoeschst AG Viscontran HEC Henkel Natrosol 250 Hercules Inc Cellobond HEC Br. Petroleum Tylose H Hoeschst AG Klucel Hercules Inc Viscontran MHPC Henkel Methocel E Dow Chemical Metolose SM Shinetsu Chem.

Otros polisacridos: galactomanos, alginatos, agar-agar, gomas Polmeros del cido acrlico: Carbopol
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Obtencin i) Compresin directa Si agente gelificante (polmero) presenta propiedades cohesin y entrelazamiento suficiente. Ejemplo: HPMC con 50% KCl puede formar matriz hidrfila ii) Compresin tras granulacin por va hmeda Aglutinantes (5%): agua, sol. alcohlica (EtOH, IsoP) goma laca, gelatina Lubricantes (0,75%): estearato de magnesio, estearato de cinc Diluyentes (15%): lactosa, celulosas, fosfato Ca Liberacin a. disolucin dosis inicial principio activo externo naturaleza tamao fuerza b. hinchamiento de la matriz y formacin polmero granulado compresin barrera gelificada c. penetracin agua y disolucin principio activo HINCHAMIENTO d. difusin principio activo fuera matriz
agua

2.1.3. Matrices biodegradables o erosionables Matrices lipdicas (creas o hidrfobas)

Cadena PF IA Triglicridos Triestearina Glycowax C18 55-73 Tripalmitina C16 45-66 Aceite ricino H2 Cutina HR C18 70-80 Aceite algodn H2 Sterotex C18 59-63 Diglicridos Diestearina C18 74-78 Dipalmitina C18 69-70 Monoglicridos Monoestearina C18 59-79 Monopalmitina C18 74-79 Glicridos mixtos Mono-di-tri- palmitoestearina Precirol C18-C16 52-55 Acidos grasos Estrico C18 52-70 Palmtico C16 56-63 Larico C12 41-44 Alcoholes grasos Estearlico C18 56-60 Cetlico C16 46-51 Cetoestearlico C16-C18 41-44 Esteres diversos ME de PG C18 44 DE sacarosa C18 100 Indice Sensib. hidrox. lipasa + + + + + + + 200-220 220-235 215-220 150-170 385 -

El principio activo se encuentra suspendido o incrustado en una matriz lipfila. Excipientes

2,5 1,5

158 90 99

3 3 200 230 280 0,1 0,5 0,3 2

180-313 339 90-100

viscosidad Vliberacin
p.a.

C. Gelificante viscosidad

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Preparacin i) Tcnica de fusin

2.1.3. Matrices biodegradables o erosionables

Matriz plstica biodegradable

Otras matrices biodegradables - polmeros solubilidad pH dependiente: gastroresistentes - acetophtalato de celulosa, Eudragit L, Eudragit E, PVAP

- fusin masa de excipientes, adicin lenta p.a. - agitacin hasta enfriamiento, pulverizacin, tamizacin - dispersin y agitacin p.a en excipiente fundido - enfriamiento masa, tamizacin

ii) Tcnica de evaporacin

medio pH enzimas

Erosin

iii) Tcnica de congelacin tras pulverizacin iv) Tcnica del spray drying

- nebulizacin dispersin p.a. en excipiente, corriente aire fro - nebulizacin de suspensin del frmaco en solucin orgnica excipiente, dentro de corriente de aire caliente - mezcla seca lpido y p.a. se humecta con solucin aglutinante o dte, granulacin, secado, tamizacin

Gradumets

Sales de Fe + cido flico

v) Compresin tras granulacin por va hmeda vi) Compresin directa Liberacin

- p.a. mezclado en seco con lpido pulverizado y adyuvantes, compresin Dos fenmenos conjuntos: difusin lenta del principio activo a travs canalculos matriz y erosin continua de la superficie
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Geomatrix
Ncleo matricial hidroflico Una o dos cubiertas polimricas impermeables o semipermeables (mediante pelculas o capas comprimidas) que se aplican en 1-2 bases del ncleo Recubrimiento modifica velocidad hidratacin e hinchamiento Para frmacos con solubilidad muy baja: Geomatrix II (CP trilaminar) Aplicaciones: diltiazem, nifedipina, diclofenaco sdico
Dilacor XR-180

Sistema Geomatrix

Dilacor XR 240

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3. Minigrnulos
Pequeas esferas (1-2 mm) de sacarosa o sacarosa y maltodextrinas. - se utilizan como soporte - recubiertas por p.a. agente de recubrimiento o PVP (impregnacin), colorante - Lecho fluido (Top spray, bottom spray, wurster) Verelan SR - dosificadas en cpsulas de gelatina dura

4. Sistemas osmticos
dV/dt = A / /l dV/dt: flujo de agua a travs membrana A: rea de la membrana l: espesor de la membrana : permeabilidad osmtica (cm3.cm/cm2.h.atm) : diferencia de presin osmtica Ecuacin valida para membranas completamente impermeables al soluto En liberacin controlada, se utilizan p muy altas: 30-500 atmosferas
Presin osmtica (atm) Lactose-Fructose 500 Dextrose-Fructose 450 Sucrose-Fructose 430 Mannitol-Fructose 415 Sodium Chloride 356 Fructose 355 Lactose-Sucrose 250 Potassium Chloride 245 Mannitol-Dextrose 225 Dextrose-Sucrose 190 Sucrose 150 Mannitol-Lactose 130 Dextrose 82 Potassium Sulfate 39 Mannitol 38 Sodium Phosphate Tribasic . 12H 36 Sodium Phosphate Dibasic . 7H 31 Sodium Phosphate Dibasic . 12H 31 Sodium Phosphate Dibasic Anydrous 29 Sodium Phosphate Monobasic . H 28
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Cardizem CD

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4.1. Sistema Oros

Bomba Rose-Nelson (1955): precursor Posee tres cmaras: frmaco, sal, agua Velocidad de bombeo: dMt/dt = dV/dt x C dMt/dt = velocidad liberacin principio activo dV/dt = flujo de agua que entra en cmara de sal C = concentracin principio activo en su cmara Velocidad permeacin agua a travs membrana permanece constante mientras exista sal que permita mantener la solucin saturada

comprimido principio activo recubrimiento con membrana semi-permeable (acetato de celulosa) realizacin orificio (laser) Importante: p del p.a. disuelto sea mayor que p organismo

Sistema OROS (Alza Corp.)

(Q/t)z = cantidad principio activo liberado por (Q/ t) unidad de tiempo Pw = permeabilidad acuosa (1) (2) Am = superficie efectiva hm = espesor membrana ps = presin osmtica solucin saturada del p.a. o del sistema salino pe = presin osmtica fluido gastro intestinal t Sd = solubilidad del principio activo ii) cuando el p.a. disminuye a un nivel inferior a la solubilidad de saturacin se establece un comportamiento de liberacin que no es de orden 0 (Q/t)z = velocidad liberacin del frmaco segn mecanismo orden 0 Vt = volumen total del reservorio de principio activo tz = tiempo en el cual el sistema libera el frmaco con una cintica de orden 0. tr = tiempo de residencia de la forma
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Ecuaciones que rigen el proceso de liberacin i) formacin de gradiente osmtico donde el p.a. es continuamente bombeado durante un periodo prolongado de tiempo (orden 0) a velocidad determinada (1) (Q/t)z = Pw Am/hm (ps-pe) Sd

dQ/dt = (Q/t)z/{[1+(Q/t)z/Sd Vt](tr-tz)}2

(2)

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Caractersticas de membranas

4.1.1. Formulacin

4.1.2. Sistemas osmticos dos compartimentos

a. Sistemas con segunda cmara expandible (Push-pull) comprimido bicapa
- capa superior de frmaco + agentes osmticos - capa inferior de agente osmtico polimrico (elstica) - aplicable a principios activos con solubilidades muy limitadas - pelcula interna movible (diafragma, desde estado de reposo a expandido)

- si moderadamente soluble: adicin carbonatos y bicarbonatos para prevenir precipitacin y taponamiento orificio - si pequeas dosis: adicin material hidrofbico y/o adicin hidrogeles (hinchamiento)

Cmara del principio activo

- semipermeables (200-300 m espesor) - mezclas de ster y ter de celulosa, con baja permeabilidad al agua - puede usarse con frmacos muy solubles y p bajas - aumentar espesor membrana: formular p.a. muy soluble

Preparacin de estos sistemas

Ejemplos - Osmosin (Merck), indometacina - Volmax, salbutamol

- membrana semipermeable: optimizar propiedades - formacin del orificio

OROS/ efervescente, retirado del mercado S = 270 mg/ml en agua; S = 11 mg/ml en NaCl 0,9 % OROS + sal + exceso salbutamol aplicacin tratamiento asma nocturno
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Ejemplos: Procardia XL membrana externa de acetato de celulosa cmara p.a. : nifedipina, HPMC, polioxietileno, NaCl cmara hidrogel: HPMC, polioxietileno
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7.3. Otras

Preparaciones slidas, unidosis, cuya base se compone principalmente de goma, que estn destinadas a ser masticadas pero no tragadas. Contienen uno o ms p.a., que se liberan al masticar. Tras la disolucin o dispersin del o los p.a. en la saliva, las gomas de mascar estn destinadas a ser empleadas en: tratamiento local de enfermedades bucales, liberacin sistmica tras absorcin a travs mucosa bucal o del TGI Las gomas de mascar medicamentosas estn elaboradas con una base de goma masticatoria, inspida, que se compone de elastmeros naturales o sintticos. Pueden contener otros excipientes, tales como sustancias de relleno, ablandadores, sustancias edulcorantes, aromatizantes, estabilizantes y plastificantes, as como colorantes autorizados. Las gomas de mascar medicamentosas se fabrican por compresin, ablandamiento o fusin de la base de goma y adicin sucesiva de las dems sustancias. En el ltimo caso, las gomas de mascar se someten a un procesado posterior, a fin de obtener el aspecto de goma deseado. ENSAYOS Uniformidad de contenido: ensayo A. Uniformidad de masa CONSERVACIN Almacenar las gomas de mascar no recubiertas al abrigo de la luz y la humedad.

Gomas de mascar medicamentosas

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Preparaciones slidas con uno o ms p.a. Destinados a ser administrados por va oral a los rumiantes, y estn diseados para que sean retenidos en el rumen y liberen el p.a., de forma pulstil o continua. El perodo de liberacin puede variar de varios das a varias semanas, dependiendo del tipo de formulacin y del dispositivo de liberacin. Los dispositivos intrarruminales pueden administrarse con pistola aplicadora de medicacin oral a animales. Algunos estn destinados a flotar en la superficie del fluido ruminal y otros a permanecer en la base del rumen o redecilla. Para liberacin continua, el dispositivo se disea para que libere p.a. a una velocidad definida durante un perodo definido de tiempo. Esto puede lograrse por erosin, corrosin, difusin, presin osmtica o por cualquier otro mtodo adecuado de naturaleza fsica, qumica o fsicoqumica. Para liberacin pulstil, el dispositivo se disea para que libere una cantidad determinada del p.a. en un tiempo o tiempos determinados. Esto puede lograrse por corrosin de los elementos metlicos del dispositivo por los fluidos del rumen, lo que lleva a la liberacin secuencial de las unidades que lo constituyen, que normalmente estn en forma de comprimidos. ENSAYOS Uniformidad de contenido: ensayo A Uniformidad de masa La etiqueta indica: para dispositivos de liberacin continua, la dosis liberada por unidad de tiempo Para dispositivos de liberacin pulstil, la dosis liberada en tiempo especificado

Dispositivos intrarruminales

Mezclas de uno o ms p.a.(s), presentados en una base adecuada, que se preparan para facilitar la administracin de los p.a.(s) a animales por va alimentaria. Se emplean exclusivamente en la preparacin de alimentos medicamentosos. Se presentan en forma granulada, polvo, semi-slido o lquido. En polvo o grnulos fluyen fcilmente, son homogneas y los aglomerados eventuales se deshacen durante una manipulacin normal. En forma lquida, son suspensiones o disoluciones que pueden obtenerse a partir de geles tixotrpicos o lquidos estructurados. El tamao partculas y otras propiedades son tales que garanticen una distribucin uniforme del principio o principios activos en el alimento final. Salvo excepcin justificada y autorizada, las instrucciones de uso indican que la concentracin de una premezcla en forma granulada o polvo no es inferior al 0,5%. ENSAYOS Prdida por desecacin. Para premezclas que estn en forma granulada o en polvo, como mximo el 15,0%, determinada en 3 kg de muestra por desecacin en estufa a 100-105 durante 2 h. C, ETIQUETA: indica - Tipo de animal al que va destinado - Instrucciones para su preparacin - Tiempo a transcurrir entre interrupcin administracin y sacrificio para consumo
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Premezclas medicamentosas para piensos

Referencias
Textos Generales Vila Jato, J. L. (1997). Tecnologa Farmacutica. Formas Farmacuticas. Vol. II, Ed. Sntesis, Madrid. Aulton, M.E. (1988). Pharmaceutics. The science of dosage form design. Churchill Livingstone, New York Real Farmacopea Espaola. 2005. T. K. Ghosh, W. R. Pfister. Drug Delivery to the oral cavity. Molecules to Market. Taylor & Francis Informa. Boca Raton. USA. 2005

Referencias
Formas de disolucin rpida
Cardinal Health: http://www.cardinal.com/pts/ Janssen Cilag: http://www.quicksolv.be/ Biovail: http://www.biovail.com/ Eurand: http://www.eurand.it/

Sistemas de liberacin Controlada

Artculos

Skye Pharma: www.skyepharma.com/oral.html Elan Corporation: http://www.elan.com/EDT/oral%5Fcontrolled%5Frelease/ Concerta: http://www.concerta.net/html/concerta/difference/how.jsp Alza: http://www.alza.com/alza/about Volmax: http://medguides.medicines.org.uk/document.aspx?name=Volmax&use=asth ma&section=full

CMSP Medical Book-Volume Three: http://catalog.cmsp.com/datav3/im030034.htm Tic J.R., Garca-Montoya E., Miarro M., Orriols A., Prez Lozano P., Su J.M., Comprimidos Osmticos, El Farmacutico Hospitales, n 158, 32-44, http://www.edicionesmayo.es/fotos/efh/efh158/32-44.pdf
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