You are on page 1of 3

Farmakogenetyka w leczeniu depresji

Depresja-choroba afektywna, charakteryzujca si obnieniem nastroju, czsto te napdu oraz uszkodzeniem mechanizmu snu i rych rytmw biologicznych; mog towarzyszy jej lk i urojenia. Pomimo ogromnej rdostlekwnadal u oko3040% pacjentwpierwszy przepisany lek nie jest w peskuteczny, wi, efekt dzialeku jest znaczodroczony, a skuteczno leczenia mooceni po 6 tygodniach leku. Farmakoterapia lekami przeciwdepresyjnymi takzwiz wystobjawwniepo, czwiasiz odstawieniem leku przez pacjenta. W cigu ostatnich lat wielkie nadzieje pokada si w badaniach genetycznych, ktre mog by w przyszoci przydatne w decyzjach psychiatry, dotyczcych indywidualnego wyboru leku dla pacjenta. Wyniki bada sugeruj bowiem znaczenie czynnikw genetycznych w farmakoterapii lekami przeciwdepresyjnymi i tym samym s podstaw do podjcia bada farmakogenetycznych. Dodatkowo wystpujca u danego pacjenta polimorficzna forma genu bd genw moe by odpowiedzialna nie tylko za efekt leczenia, ale take za wystpowanie i nasilenie objaww ubocznych.

Badania z zakresu genetyki molekularnej dotyczce reakcji na leki przeciwdepresyjne koncentruj si na selektywnych inhibitorach wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i analizie genetycznej transportera serotoninowego, ktry stanowi prawdopodobnie najwaniejszy cel farmakologiczny tych lekw.
Transporter serotoniny (SERT) Transporter serotoniny (SERT) odpowiada za wychwyt zwrotny serotoniny z przestrzeni synaptycznej. Gen kodujcy SERT znajduje si na chromosomie 17q11.1-17q12. Najczciej badanym polimorfizmem tego genu jest polimorfizm w promotorze genu, ktry charakteryzuje si insercj lub delecj fragmentu wielkoci 44 par zasad. Polimorfizm ten, opisany jako 5-HTTLPR (serotonin transporter linked polymorphic region) jest zwizany ze zrnicowan aktywnoci transkrypcyjn genu.

5-HTTLPR ma charakter czynnociowy. Dwa allele (l i s) wywieraj inny wpyw na funkcjonowanie genu. W tym przypadku dugi allel 5-HTTLPR powoduje zwikszenie intensywnoci transkrypcji i wpywa na zwikszon produkcj biaek. Badania ekspresji SERT w pytkach krwi i w komrkach limfoblastw wykazay
trzykrotnie nisz aktywno transkrypcyjn allelu s (short) z delecj 44 par zasad, ni allelu l (long).

Stwierdzono, e pacjenci z jedn lub dwiema kopiami dugiego alellu 5-HTTLPR (homozygoty l/l I heterozygoty l/s) lepiej

Opisano korelacj polimorfizmu 5-HTTLPR z wynikami leczenia fluwoksamin.

reaguj na fluwoksamin ni osoby, u ktrych stwierdza si wystpowanie dwch kopii krtkiego allelu (homozygoty s/s) o maej aktywnoci. Efekt ten mona przezwyciy podajc pacjentowi dodatkowo pindolol.
Podobne wyniki otrzymano badajc zwizek allelu s z gorszym wynikiem leczenia fluoksetyn, paroksetyn, nortryptylin, sertralin i citalopramem (badania populacji hiszpaskiej). W badaniach asocjacyjnych 5HTTLPR wykazano te zwizek genotypu s/s z ryzykiem wystpienia zespou maniakalnego w czasie stosowania lekw przeciwdepresyjnych. Wyniki przedstawionych bada wskazuj na znaczenie polimorfizmu 5HTTLPR w farmakoterapii selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny w populacji kaukaskiej. Wyniki sprzeczne otrzymano badajc populacj koreask, gdzie wykazano zwizek pomidzy homozygotycznym genotypem (s/s) a pozytywnym efektem leczenia fluoksetyn i paroksetyn. Podobne wyniki opisaa grupa badaczy japoskich. Wykazali oni zwizek pomidzy allelem s a pozytywnym klinicznie dziaaniem fluwoksaminy w farmakoterapii depresji. Przyczyna rnic w wynikach bada europejskich i azjatyckich nie jest w peni zrozumiaa. Wskazuje si na istotne znaczenie rnic etnicznych badanych grup pacjentw. Rozkad genotypw w obu grupach jest zrnicowany, czsto allelu s w populacji kaukaskiej szacuje si na 50%, natomiast w populacji koreaskiej na 75%; w grupie japoskiej allel s wystpuje u 79% populacji. Hydroksylaza tryptofanu (TPH) Badano take znaczenie genu hydroksylazy tryptofanu (TPH) w patogenezie depresji i reakcji na leki przeciwdepresyjne. Hydroksylaza tryptofanu jest enzymem zwizanym z biosyntez serotoniny. Gen kodujcy TPH znajduje si na chromosomie 11p15.3-p14. Opisano dwa polimorfizmy, 218 (A218) i 779 (A779C) w rejonie intronu genu. Polimorfizm A218C wpywa na ekspresj genu TPH. Analizowano zaleno midzy polimorfizmem A218C a efektem leczenia paroksetyn. Zaobserwowano korelacj genotypu A/A z gorszymi wynikami leczenia zespou depresyjnego. Genotyp A/A jest zwizany ze zmniejszon syntez serotoniny. Receptor 5HT2A Kolejnym genem w badaniach farmakogenetycznych lekw przeciwdepresyjnych jest gen kodujcy receptor 5HT2A. Znajduje si on na chromosomie 13q14-q21. Niema substytucja T/C (substytucja niepowodujca zmiany w aktywnoci transkrypcyjnej genu) w kodonie 102 pozwala wyrni allel 1 (T) oraz allel 2 (C). Nie wykazano korelacji pomidzy polimorfizmem 5HTR2A a efektem leczenia przeciwdepresyjnego. Opisano jednak zwizek polimorfizmu 102T/C genu HTR2A z wystpowaniem objaww ubocznych w czasie stosowania paroksetyny. U osb charakteryzujcych si genotypem C/C czciej wystpoway objawy uboczne, tj. dolegliwoci ze strony przewodu pokarmowego. Mechanizm wystpowania objaww niepodanych, takich jak zaburzenia snu, zaburzenia ze strony ukadu pokarmowego, zaburzenia seksualne jest zwizany z receptorem 5HT2A. Czynnik wzrostu pochodzenia mzgowego (BDNF)

Czynnik wzrostu pochodzenia mzgowego BDNF Gen BDNF zlokalizowano w rejonie chromosomowym 11 p 13. W genie tym polimorfizm funkcjonalny Val66Met (substytucja guaniny adenin w pozycji 196 sekwencji kodujcej) na poziomie biaka prowadzi do substytucji aminokwasu waliny-66 metionin. Badania farmakogenetyczne polimorfizmu Val66Met wykazay czstsze wystpowanie genotypu ValMet u osb, u ktrych stwierdzono pozytywny wynik leczenia fluoksetyn. Cigy postp technologiczny w dziedzinie genetyki molekularnej daje nadziej na dalszy rozwj bada farmakogenetycznych depresji. Sugeruje si, e w przyszoci wyniki tych bada mog posuy jako narzdzie doboru leczenia celowanego dla danego pacjenta.

You might also like