Vrus da Imunodeficincia Humana - Introduo histrica

J. Miguel Azevedo Pereira

Departamento de Microbiologia, Faculdade de Farmcia de Lisboa Editado por Emlia Arranhado, 25 de Outubro de 2000

O Vrus da Imunodeficincia Humana (HIV), como agente patognico humano individualizado e caracterizado, tem uma histria curta. O seu protagonismo como agente causal dum conjunto de manifestaes clnicas e patolgicas no homem, remonta a 1981 quando surgiram, na Califrnia1,2,3, uma srie de doentes com um conjunto de patologias pouco comuns. A principal notoriedade destas patologias advinha do facto de serem consequncia de infeces por agentes que s extraordinariamente causavam manifestaes clnicas assinalveis na populao em geral. O aparecimento de infeces devidas a Pneumocystis carinii ou a Citomegalovrus e Toxoplasma gondii, em associao frequente com linfomas e sarcoma de Kaposi, num grupo de indivduos que epidemiologicamente tinham em comum o facto de serem homossexuais masculinos e/ou utilizadores de drogas intravenosas, despertou profunda curiosidade nos clnicos que os assistiram, e criou condies para a identificao e caracterizao desta nova doena. A este conjunto de patologias, que tinha por base uma marcada inoperncia do sistema imunolgico dos indivduos afectados, denominou-se Sndroma de Imunodeficincia Adquirida (SIDA). A SIDA a fase terminal da infeco pelo HIV a qual caracterizada por um longo perodo assintomtico cuja durao pode variar entre alguns meses e vrios anos. Estudos epidemiolgicos subsequentes indicaram que o agente infeccioso causal desta sndroma seria transmitido durante as relaes sexuais, atravs do sangue ou dos seus derivados, em consequncia do uso de drogas intravenosas e verticalmente da me para o filho4. Este tipo de transmisso era coincidente com o verificado relativamente ao Vrus da Leucemia Linfocitria das Clulas T tipo 1 (HTLV-1, na sua denominao em ingls: Human T-Cell Leukemia Virus) que tinha sido isolado e caracterizado em 19805, e que se provou ser o primeiro retrovrus claramente associado a uma situao patolgica na espcie humana. Este facto epidemiolgico, juntamente com os dados, j conhecidos na altura, apontando para o envolvimento de um outro retrovrus, com

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caractersticas genticas semelhantes ao HTLV-1, em casos de imunodeficincia e linfomas observados em gatosa, fez levantar com mais nfase a hiptese de se tratar dum retrovrus o agente etiolgico da imunodeficincia subjacente SIDA.
Protena de superfcie gp120 SU Protena transmembranar gp41 TM

Protena da matriz p17 MA

Protena da cpside p24 CA

ARN genmico 2 molculas

Transcriptase reversa

Figura 1- A- Microfotografia de uma partcula viral do HIV aps purificao e concentrao (barra 50 nm). B-Esquema da estrutura da partcula viral do HIV e localizao das principais protenas virais.

Dois anos mais tarde, em 1983, no Instituto Pasteur de Paris, um conjunto de investigadores liderados por L. Montagnier6, isolou um vrus a partir dum gnglio linftico proveniente dum doente com linfoadenopatias generalizadas e baixo nmero de linfcitos CD4+b. A razo para a escolha dum doente numa fase precoce da infeco sintomtica, antes do aparecimento das infeces oportunistas que caracterizam a situao de SIDA, prendeu-se com o facto de, desta forma, se evitar o isolamento dum agente infeccioso que seria uma consequncia e no a causa da imunodeficincia. Os estudos feitos com este vrus, inicialmente denominado de Vrus Associado a Linfoadenopatiasc mostraram tratar-se dum retrovrus que atingia altas taxas de replicao in vitro, e

O retrovrus aqui referido o FIV: Feline Immunodeficiency Virus (Vrus da imunodeficincia dos felinos). Manifestaes clnicas e laboratoriais que geralmente precedem a situao clnica de SIDA propriamente dita. c LAV, da sua denominao em ingls: Linfoadenopathy Associated Virus.
b

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que tinha um tropismo para os linfcitos CD4+ destruindo-os em consequncia do efeito citoptico caracterizado pela formao de sincciosa. Apesar das fortes evidncias indicando poder ser este retrovrus o agente causal da imunodeficincia observada, a sua associao com a SIDA foi durante muito tempo posta em causa, mesmo aps a identificao, por dois grupos independentes, de outros retrovrus similaresb a partir de doentes com SIDA, pertencentes a vrios grupos epidemiologicamente diferentes e, inclusivamente, a partir de indivduos assintomticos7,8,9. Todos estes retrovrus tinham caractersticas biolgicas comuns, nomeadamente: 1) serem facilmente cultivados in vitro em culturas de clulas mononucleadas do sangue perifrico (CMSP); 2) terem tropismo particular para as clulas CD4+; 3) destrurem os linfcitos CD4+ em consequncia da infeco.

Figura 2- Interaco do HIV-2 com um linfcito T. V - Partculas virais Barra 0,5 m.

Este conjunto de caractersticas biolgicas observadas in vitro, juntamente com o tipo de manifestaes clnicas a que estavam supostamente associados, distinguia-os claramente dos outros retrovrus humanos j entretanto isolados e que estavam associados a leucemias e linfomas: HTLVI e HTLV-II. O isolamento, em 198610, por uma equipa dirigida por L. Montagnier, onde se integrava um conjunto de investigadores portugueses, de um outro retrovrus a partir dum doente da frica Ocidental, veio definitivamente provar o envolvimento deste tipo de vrus como agentes causais da
a

Os sinccios - clulas gigantes multinucleadas constituem um efeito citoptico provocado por vrios tipos de vrus entre os quais se conta o HIV. b Denominados HTLV-III e ARV. Actualmente constituem estirpes do Vrus da Imunodeficncia Humana tipo 1 (HIV-1) ou Human Immunodeficiency Virus type1 (HIV-1) na nomenclatura inglesa.

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imunodeficincia caracterstica da SIDA. Estes dois vrus (HIV-1 e HIV-2) tm caractersticas morfolgicas e estruturais semelhantes, no entanto diferem entre si em cerca de 55% na sua sequncia nucleotdica. Antigenicamente estes dois vrus so semelhantes, induzindo respostas imunolgicas cruzadas para as protenas estruturais codificadas pelos genes gag e p o l. Relativamente s protenas constituintes do invlucro viral (gene env), esta identidade antignica no se verifica, em parte devido extraordinria variabilidade gentica caracterstica deste gene. Ambos os vrus pertencem famlia Retroviridae, Gnero Lentivrus, Sub-Gnero dos Lentivrus dos Primatas (Tabela 1). Este Gnero engloba os vrus com capacidade citoltica, conduzindo morte das clulas, Figura 3, que infectam e esto associados a doenas no neoplsicas, de evoluo lenta e degenerativas.

Figura 3- Microfotografia mostrando uma partcula viral do HIV-2 a sair da clula por gemulao (A). Notam-se ainda duas partculas virais recm-formadas, ainda imaturas (B). Barra 0,5m.

O seu genoma do tipo ARN de polaridade positiva e todos eles tm a propriedade nica de se replicarem atravs duma ADN-polimerase ARN-dependente (transcriptase reversaa) que se encontra associada s partculas virais.

A TR permite sintetizar uma cadeia de ADN complementar do ARN genmico durante as primeiras fases do ciclo de replicao.

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Tabela 1. Gneros e Sub-Gneros constituintes da famlia Retroviridae

Gnero
Retrovrus dos mamferos tipo B Retrovrus dos mamferos tipo C Retrovrus das aves tipo C Retrovrus do tipo D

Sub-Gnero
Oncovrus reptilianos tipo C Vrus da reticuloendoteliose Lentivrus dos bovinos Lentivrus dos equdeos Lentivrus dos felinos Lentivrus dos ovinos/caprinos Lentivrus dos primatas

Exemplos
Mouse Mammary Tumor Virus Retrovirus Viperino Virus da Reticuloendoteliose Avian Leukosis Virus Mason-Pfizer Monkey Virus Bovine Leukemia Virus Human T-Lymphotropic Virus Bovine Immunodeficiency Virus Equine Infectious Anemia Virus Feline Immunodeficiency Virus Caprine Arthritis Encephalitis Virus Visna/Maedi Virus Human Immunodeficiency Virus type 1 Human Immunodeficiency Virus type 2 Simian Immunodeficiency Virus Human Spumavirus

Retrovrus BLV-HTLV Lentivrus

Spumavrus

O que o sistema imunitrio?

O sistema imunitrio actua em todo o organismo defendendo-o dos microorganismos (bactrias, vrus, parasitas e fungos) capazes de causarem infeces, ou impedindo o desenvolvimento e proliferao de clulas malignas que podem conduzir formao de neoplasias. Deste sistema fazem parte os linfcitos (um tipo particular de glbulos brancos), que se encontram em circulao no sangue perifrico ou acumulados nos rgos linfticos: timo, gnglios linfticos e bao. Existem duas grandes famlias de linfcitos: - Os linfcitos B que so responsveis pela produo de anticorpos (produzidos especificamente para cada microorganismo e que conduzem sua neutralizao e destruio). - Os linfcitos T que atacam directamente o microorganismo invasor. Dentro destes linfcitos T existe uma classe, denominada T4 (T CD4+ ou T-auxiliadores) que tm um papel de extrema importncia no desencadear da resposta imunitria, e na coordenao dessa mesma resposta. O HIV, ao infectar os linfcitos T CD4+, conduz assim descoordenao do sistema imunitrio e sua progressiva inoperncia, acabando por se estabelecer uma imunodeficincia. Em consequncia dessa imunodeficincia o indivduo infectado acaba por ficar vulnervel a toda a espcie de invasores microbianos e com menor capacidade de controlo das clulas neoplsicas. Surgem assim as infeces oportunistas e as neoplasias (linfomas, Sarcoma de Kaposi), caractersticas da SIDA, e que so os verdadeiros responsveis pela morte do indivduo infectado com o vrus da SIDA.

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Agradecimentos: Ao Dr. Antnio P. Alves de Matos pela sua colaborao na execuo dos estudos de Microscopia Electrnica do isolado primrio HIV-2ALI, dos quais resultaram, entre outras, as figuras aqui apresentadas.
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