Stressul presupune in primul rand, modificarea unor componente mentale i comportamentale.

Crete brusc activitatea sistemului nervos central ce controleaza starea de veghe, alerta, starea psihica, atenia, concentrarea ateniei i este inhibata activitatea vegetativa care controleaza hranirea i reproducerea. In raspunsul la stress se produc modificari fizice ale sistemului circulator, care redirecioneaza nutrienii spre organele activate. O reactivitate prea mare sau prea mica la stress poate produce sau poate contribui indirect la manifestari patologice. Raspunsul la factorii de stress este mediat de factorul (hormonul) de eliberare a corticotropinei (CRH), de axa hipotalamo-hipofizo-corticosu-prarenala i de sistemul nervos simpatic. CRH este produs in primul rand in hipotalamus, dar i in alte arii ale creierului i in sistemul nervos periferic i are urmatoarele funcii: - controleaza starea de veghe, starea psihica i integreaza sistemele de raspuns la stress; - activeaza axa hipofizo-corticosuprarenala, stimuland secreia ACTH i a corticosteroizilor; - activeaza sistemul nervos simpatic, cu stimularea epinefrinei i norepinefrinei. CRH este activatorul starii de alarma, manifestata prin creterea glicemiei, a ritmului cardiac, a tensiunii arteriale, dar inhiba funcia imunitara i raspunsul inflamator. Efectul activator al CRH asupra sistemului nervos simpatic este mediat de locus ceruleus, care ii proiecteaza axonii in trunchiul cerebral i in hipotalamus, ceea ce contribuie direct la eliberarea mediatorilor simpatici (epinefrina i norepinefrina) in arii foarte largi ale SNC. Activarea sistemului nervos simpatic stimuleaza eliberarea CRH din neuronii nucleilor paraventriculari sub aciunea impulsurilor cu originea in locus ceruleus. Sistemul de raspuns la stress funcioneaza ca o bucla feedback pozitiva, bidirecionala. Activarea unui component al sistemului, activeaza pe celalalt. Serotonina i acetilcolina activeaza raspunsul la factorii de stress, iar MSH (hormonul stimulator al melanocitelor) i acidul gama aminobutiric sunt inhibitori. Corticosteroizii sunt componentele majore ale sistemului de raspuns la stress i inhiba cele doua componente majore ale raspunsului (secreia CRH i sistemul nervos vegetativ), dar i reactivitatea imunitara i raspunsul inflamator. Raspunsul activator la stress influeneaza axa hipotalamo-hipofizara cu componentele ei: hipotalamus-hipofiza-tiroida (HHT) i respectiv, hipotalamo-hipofizo-gonadala (HHG). Chiar daca stressul acut stimuleaza secreia hipofizara a hormonului de cretere, stressul cronic, prin intermediul CRH, stimuleaza secreia hipofizara a somatostatinei (inhibitor al creterii). Somatostatina, a carei secreie este stimulata de CRH, inhiba secreia de TSH, iar glucocorticoizii inhiba conversia tiroxinei, relativ inactiva, la triiodotiroxina. Aceste raspunsuri sunt adaptative i se coreleaza cu necesitatea limitarii pierderii energiei. Activarea raspunsului la stress inhiba axa HHG, la mai multe nivele. CRH inhiba sinteza factorului eliberator al hormonului luteinizant din nucleul arcuat hipotalamic, fie direct, fie prin intermediul corticosteroizilor. Corticosteroizii inhiba secreia hormonului luteinizant (LH) hipofizar i concomitent, producia hormonilor gonadali: estrogeni, progesterona, testosteronul. Hormonii tiroidieni i sexosteroizi influeneaza activitatea axei hipotalamo-hipofizocorticosuprarenale (HHC). Hipotiroidismul inhiba axa HHC. La organismele de sex feminin (oarece, obolan, om), axa HHC este mai activa decat la masculi, adica stressul induce un raspuns mai amplu, masurabil prin nivelul mai inalt al corticosteroizilor. Ovarectomia diminua eliberarea corticosteroizilor, iar orhiectomia marete rata sintezei corticosteroizilor la stress. Raspunsul integrat neuro-imuno-endocrin este mediat nu numai de hormoni, ci i de interleuchine, cele mai cunoscute fiind IL-1 i IL-6. IL-1 activeaza axa hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenala, stimuland eliberarea ACTH hipofizar, iar sinteza ei este inhibata de glucocorticoizi. Endotoxinele stimuleaza producerea IL-1 in hipofiza i astfel secreia ACTH este reglata local, in hipofiza. IL-1 este sintetizata local, in arii discrete ale SNC (hipotalamus, hipocamp). Aceste arii regleaza raspunsul la stress. Rolul corticosteroizilor in reglarea funciei imunitare Asemanarea dintre hormoni i imunoglobuline rezulta din similitudinea structurala i funcionala a celor doua categorii de molecule: ambele conin o regiune de legare la un receptor celular i o secvena cu rolul de a transmite semnale specifice la un sistem efector. Exista dovezi ca moleculele CMH I, implicate in prezentarea antigenelor, au rol de receptor pentru insulina. Corticosteroizii regleaza toate componentele raspunsului imunitar i inflamator, chiar i creterea i diferenierea timocitelor. Nivelul corticosteroizilor crete intr-un interval de ordinul minutelor, dupa expunerea la factorul de stress. Rolul lor este de a limita extensia raspunsului i a procesului inflamator. Amplitudinea lor prea mare poate sa produca leziuni, inclusiv maladii autoimune.

Administrarea corticosteroizilor, la rozatoare, produce moartea apoptotica a limfocitelor timice. Limfocitele T mature (periferice) umane sunt rezistente la corticosteroizi, dar cele timice sunt sensibile. Creterea nivelului plasmatic al corticosteroizilor, produsa de stress, induce apoptoza timocitelor. Corticosteroizii par a fi implicai in selecia timocitelor cu specificitate faa de antigenele nonself. Concepia dominanta presupune ca timocitele sunt selectate pentru apoptoza sau supravieuire, in funcie de capacitatea lor de a se asocia cu moleculele CMH. Timocitele cu receptori (RCT) de mare afinitate pentru moleculele CMH, sunt potenial generatoare ale maladiilor autoimune i sufera moartea apoptotica. Cele cu receptori de mica afinitate pentru moleculele CMH mor de asemenea prin apoptoza, sub aciunea corticosteroizilor. Supravieuiesc numai timocitele cu receptori de aviditate medie pentru moleculele CMH. Selecia limfocitelor in timus este controlata de hormonii sintetizai local. Astfel, timusul exprima activitai neuroendocrine multiple, inclusiv sinteza CRH i ACTH. CRH stimuleaza secreia ACTH, iar ACTH induce producerea corticosteroizilor in celulele corticosuprarenalelor. Sinteza neuropeptidelor (CRH) in timus este deosebit de interesanta, avand in vedere rezultatele care susin ca celulele timice epiteliale conin enzime steroidogene i sintetizeaza corticosteroizi, in special in perioada fetala i neonatala. Astfel, timusul poate sa sintetizeze toi hormonii produi prin activarea axei HHC. Corticosteroizii regleaza dezvoltarea subpopulaiilor Th1 i Th2 de limfocite, inhiband sinteza citochinelor Th1 (IL-2, IFN ). Rolul sexosteroizilor Hormonii steroizi sexuali influeneaza maturarea i diferenierea timocitelor. Timusul sufera modificari profunde in timpul sarcinii, dupa gonadectomie sau dupa administrarea exogena a hormonilor sexuali. Dupa gonadectomie, masa timusului crete, iar administrarea hormonilor sexuali (estrogen, testosteron) are efecte inverse. Factorul hipotalamic de eliberare a hormonului luteinizant (RFLH), regleaza atat funcia de reproducere, cat i funcia imunitara. Acest hormon se sintetizeaza nu numai in creier, ci i in gonade, in glandele mamare, in placenta, splina i timus, avand rol integrator al funciei neuroendocrine reproducatoare i al funciei imunitare. In timus, limfocitele T sintetizeaza RFLH i au receptori specifici pentru acest hormon. Îmbatranirea sistemului imunitar, la om, incepe dupa 30 de ani i se caracterizeaza prin creterea produciei de autoanticorpi i diminuarea capacitaii de a produce anticorpi faa de antigenele nonself. Diminua sinteza IL-2, dar crete rata sintezei IL-4, IL-5 i IL-6. Aceste schimbari sugereaza o cretere numerica a subpopulaiei de limfocite Th2, in raport cu subpopulaia Th1. Diminua funcia citotoxica. Crete nivelul plasmatic al IL-6, cu rol reglator al sintezei anticorpilor, dar i cu rol in progresia maladiilor autoimune sau a altor procese patologice, ca osteoporoza. Un rol important in procesul de imbatranire se atribuie dehidroepiandrosteronului (DHEA), secretat de corticosuprarenale, sub controlul ACTH. Este un intermediar al biosintezei altor hormoni (testosteronul i estradiolul). DHEA circula in forma inactiva, de sulfat. Hormonul se activeaza numai in esuturile care au DHEA-sulfataza, cu distribuie difereniala in organele limfoide. Nivelul plasmatic al sulfatazei scade odata cu imbatranirea sistemului imunitar i scade brusc in diferite boli cronice, inclusiv maladiile autoimune. Administrarea DHEA la rozatoare i om, restabilete funcia imunitara la organismele varstnice i are efect antagonic corticosteroizilor, care produc atrofia timica. Fig. 136. Organele i celulele influenate de hormonii steroizi sexuali. Aceti hormoni pot aciona in timpul dezvoltarii celulelor imunitare, dar i direct asupra celulelor mature efectoare. Hormonul de cretere, prolactina i hormonul tiroidian stimuleaza maturarea i diferenierea timocitelor. Hipofizectomia sau hiposecreia acestor hormoni hipofizari duce la imunodeficiena i hipoplazia timusului. Hormonul de cretere stimuleaza intens proliferarea celulelor precursoare ale timocitelor in maduva osoasa. Prolactina stimuleaza diferenierea celulelor T cu specificitate de antigen in organele limfoide periferice. Hormonul tiroidian stimuleaza creterea timusului i a splinei. oarecii hipotiroidieni au timus i splina hipoplazica, numar redus de celule TCD8. Interaciunile neuro-imuno-endocrine sunt bidirecionale. esuturile i celulele sistemului imunitar sintetizeaza un spectru larg de hormoni neuro-endocrini. Foarte importanta este sinteza CRH, un reglator esenial al raspunsului la stress, in timus, splina, hipofiza anterioara, corticosuprarenale, ovar, testicul, intestin, inima, plaman. In timus i splina, CRH este sintetizat de celulele T, unde exercita efecte reglatoare autocrine sau paracrine. CRH este de asemenea sintetizat local in focarele inflamatorii acute sau cronice, inclusiv in lichidul sinovial al pacienilor cu artrita reumatoida. Factori neuroendocrini favorizani ai maladiilor autoimune umane

Diferenele funcionale cu privire la intensitatea raspunsului axelor hipotalamo-hipofizocorticosuprarenaliene (HHC) i hipotalamo-hipofizo-gonadale (HHG) sunt importante pentru inelegerea manifestarilor autoimune. Maladiile autoimune sunt mult mai frecvente la femei decat la barbai. De exemplu, raportul pe sexe al tiroiditei autoimune este de 19/1, al lupusului de 9/1, iar al artritei reumatoide, de 3-4/1. Mai mult, maladiile autoimune tind sa se dezvolte, sa aiba intensitate maxima ori sa diminue, in perioadele de schimbare a activitaii axei HHG (pubertate, menstruaie, sarcina, perioada postpartum, menopauza sau in timpul unui stress psihologic de amploare). Toate aceste perioade sunt asociate cu modificari ale secreiei factorului hipotalamic de eliberare a LH, a LH hipofizar, a hormonilor sexuali i a altor hormoni. Frecvena fenomenelor autoimune crete cu varsta, corelata cu schimbarile neuroendocrine. Artrita reumatoida este asociata cu o insuficiena a sintezei corticosteroizilor. Nivelul corticosteroizilor plasmatici tinde sa se coreleze cu severitatea inflamaiei, dar pacienii cu afeciune de intensitate medie au nivele inferioare ale corticosteroizilor comparativ cu indivizii normali. Nivelul testosteronului la pacienii cu artrita reumatoida, in special la barbai, tinde sa aiba valori scazute, iar nivelul estrogenului este nemodificat. Terapia cu testosteron amelioreaza maladia. Estrogenii nu par sa produca o exacerbare a artritei reumatoide, iar contraceptivele orale incetinesc evoluia maladiei. Odata cu scaderea brusca a nivelului estrogenilor (perioada postpartum, intervalul care precede menstruaia, menopauza), artrita reumatoida se intensifica. In acelai timp diminua secreia de corticosteroizi, deoarece estrogenii influeneaza axa HHC. Nivelul prolactinei la pacienii cu artrita reumatoida este variabil(crescut, normal sau scazut). Artrita reumatoida se remite frecvent in timpul sarcinii i se reactiveaza sau se declaneaza in perioada postpartum, indeosebi la femeile care alapteaza. Alaptarea este insoita cu creterea marcata a secreiei de prolactina i cu supresia funciei axei HHC. Lupusul sistemic eritematos are o dominana neta la femei, ceea ce denota rolul hormonilor sexuali in declanarea i evoluia acestei maladii. În plasma pacienilor s-a relevat un dezechilibru intre nivelul androgenilor i estrogenilor. Dezechilibrul poate fi primar sau secundar, datorat unei enzime care convertete androgenii la estrogeni. Barbaii cu lupus sunt prevalent hipoandrogenici. Nivelul scazut al androgenilor favorizeaza imunitatea mediata humoral, iar estrogenii favorizeaza autoimunitatea, prin stimularea producerii de prolactina, care are efect activator asupra funciei imunitare. Pacienii cu lupus se caracterizeaza prin hiperprolactinemie. In timpul sarcinii, maladia se intensifica. Tiroidita autoimuna se declaneaza frecvent in perioada postpartum, caracterizata prin hipocortisolemie. Perioada sarcinii se caracterizeaza prin supresia imunitaii mediate celular i meninerea sau chiar creterea imunitaii humorale. Setul de citochine sintetizate de celulele Th1 diminua (IL-2 i IFN ), ceea ce elimina riscul avortului imunitar. Diminuarea sintezei IFN este eseniala pentru pastrarea sarcinii, deoarece cantitaile mari favorizeaza avortul. Nivelul plasmatic al corticosteroizilor, estrogenilor i progesteronei crete. Starea hormonala complexa in timpul sarcinii pare sa condiioneze remisia maladiilor autoimune dependente de imunitatea celulara, ca de exemplu artrita reumatoida i agravarea maladiilor dependente de procese ale imunitaii humorale, ca de exemplu, glomerulonefrita in lupusul eritematos. Postpartum, starea hormonala se modifica brusc. Corticosteroizii, estrogenii i progesterona scad la nivele subnormale, iar imunitatea mediata celular se restabilete, ceea ce permite declanarea sau activarea unor maladii autoimune, aa cum este artrita reumatoida, datorita creterii secreiei de prolactina. Perioadele de sarcina i postpartum se caracterizeaza prin modificari ample ale starii hormonale i sunt asociate frecvent cu declanarea sau activarea unor maladii autoimune, ceea ce ilustreaza rolul mecanismelor endocrine in reglarea funciei imunitare.