Revista

de

la

Sociedad la

de Betabloqueantes en Dr. Fried Guillermo F. * RESUMEN

Medicina Interna Buenos Aires insuficiencia cardaca- Ciencia y Arte

de

La hiperactividad neurohumoral, mediada principalmente por la noradrenalina, es capaz de inducir tempranamente en la IC por mltiples mecanismos dao miocrdico creando condiciones que favorecen la progresin de la enfermedad. Estos efectos, mediados por receptores , 1 y 2, son antagonizables con el uso de bloqueantes. La experiencia con estas drogas en ms de 10.000 pacientes en ms de 20 ensayos controlados publicados ha mostrado, que a largo plazo, los BB disminuyen la mortalidad y mejoran los sntomas y el bienestar de los pacientes con IC por lo que se constituyen en teraputica central en la IC con deterioro de la funcin sistlica del VI, tal como lo recomiendan las guas actuales. Sin embargo hay evidencias de que su uso es mucho menor que el que debera de acuerdo a la evidencia clnica del beneficio y a las recomendaciones actuales. Se revisan en este artculo las evidencias disponibles que respaldan el uso de BB en la IC y se sugieren recomendaciones prcticas para su manejo y para la resolucin de los problemas ms frecuentemente asociados con su uso. Palabras clave: Insuficiencia Cardaca - beta-bloqueantes SUMMARY Neurohumoral hyperactivity, mediated mainly by noradrenaline, can induce by several mechanisms,early in heart failure, myocardial damage favouring disease progression.These effects, mediated by , 1 and 2 adrenorreceptors can be counteracted by beta-blockers. The expierence with this kind of drugs in more than 10000 patients with heart failure in more than 20 controlled reported trials , has demonstrated that beta-blockers significantly reduce long term mortality and improve symptoms and patients wellbeing . This is the reason why these drugs should have a pivotal role in the therapeutic armamenatrium of heart failure cused by leftventricular systolic disfunction. Nevertheless, there is evidence indicating that BB are not as usually indicated as they should be according to the evidence of benefits and the actual reccomendations of recent guidelines. This article review the available evidence supporting the use of BB in heart failure and propose practical reccomendations for their management in this setting and for the resolution of the most common problems associated with their use. Key words: Heart Failure - beta-blockers La insuficiencia cardaca (IC) ha sido redefinida recientemente como un sndrome clnico complejo resultante de cualquier desorden cardaco funcional o estructural, que trastorne la capacidad de los ventrculos de llenarse o vaciarse de sangre1. Queda implcito que las manifestaciones cardiocirculatorias son slo una parte del sndrome y que componentes endocrinos, metablicos, neurohormonales e inflamatorios tambin

constituyen parte de su complejidad. A lo largo de las ltimas dcadas hemos ido comprendiendo a la IC a travs de diferentes modelos fisiopatolgicos. Antes de la dcada de 1970 prevaleca el modelo cardiorrenal, en el que la falla inotrpica del corazn conduca a una sobrecompensacin renal con aumento de la retencin de agua y sodio, que llevaban a un estado congestivo-edematoso, responsable de las manifestaciones clnicas. Las respuestas teraputicas a este paradigma fueron la digital y los diurticos. Ms adelante, las investigaciones sobre las condiciones de carga y los determinantes de la funcin ventricular y el advenimiento de tcnicas invasivas para monitorizarlas (catter de SwanGanz) dio paso al modelo hemodinmico. Las respuestas en el terreno teraputico fueron los inotrpicos y los vasodilatadores con los que podemos modificar los determinantes principales de la funcin ventricular y mejorar los sntomas y la tolerancia al ejercicio. Sin embargo, como qued claro en algunos ensayos2,3, con estas medidas, en especial con el uso de inotrpicos, podemos afectar en forma negativa la sobrevida y la progresin de la enfermedad a pesar de obtener una mejora transitoria de los parmetros hemodinmicos y de los sntomas. De ello se desprende que no necesariamente los efectos sobre los sntomas y los parmetros hemodinmicos son concordantes con los efectos sobre la progresin de la enfermedad y la sobrevida. Es acertado que los tratamientos en uso devengan de lo bien que encajen en nuestros conceptos fisiopatolgicos?. Estos conceptos tericos pueden cambiar con el tiempo. El paso de moda de las teoras arrastra consigo modalidades teraputicas que o cobran auge o lo pierden, en forma desproporcionada a la evidencia clnica que las respalda.Por ejemplo, la digital, que ha sido conocida en el ltimo siglo como la clsica droga inotrpica, se amolda bien a nuestro esquema de pensamiento hemodinmico de la IC, y ha sido y sigue siendo utilizada demasiado frecuentemente en relacin a la evidencia de beneficio clnico, la cual, paradjicamente se ha venido debilitando en los ltimos tiempos. Los tratamientos en medicina deberan sustentarse ms bien en sus resultados, adems de los modelos fisiopatolgicos de los que suelen surgir. En principio, la activacin neuroadrenrgica fue comprendida como un mecanismo central de compensacin: el aumento de la FC y la contractilidad determina una mejora de la funcin cardaca (Vol. Min). Hemos sido educados hasta los noventa en la conviccin de que la interferencia farmacolgica con la activacin neuroadrenrgica en la IC era perjudicial, ya que al afectar negativamente estos parmetros podra provocar empeoramiento clnico. En este marco, los BB, con sus efectos cronotrpico e inotrpico negativos, fueron considerados una contraindicacin clsica en la IC, y su administracin peligrosa. A partir de los noventa la atencin se centr en los mecanismos que motorizan la progresin de la enfermedad. El modelo resultante fue el neurohormonal, en el que el centro del problema se desplaz hacia la activacin del sistema reninaangiotensina- aldosterona y del eje neuroadrenrgico. Se documenta por primera vez una disminucin significativa de la mortalidad y de las reinternaciones con el uso de enalapril, en sintona con la mejora de los sntomas y la tolerancia al ejercicio observada4. Se comienzan a utilizar masivamente los agentes inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs). Por qu Beta-Bloqueantes en la IC? Las Bases fisiopatolgicas. La activacin neuroadrenrgica en la IC actuando inicialmente como un mecanismo compensador, se pone en marcha en etapas precoces, cuando el paciente se encuentra an asintomtico. Esta activacin a largo plazo ejerce un efecto deletreo sobre la progresin de la

enfermedad, que puede ser antagonizado farmacolgicamente con BB. El incremento de la actividad simptica produce vasoconstriccin perifrica y aumento renal de la retencin hidrosalina, aumentando los volmenes y la presin ventricular (precarga y poscarga). La noradrenalina (NA) puede inducir tambin hipertrofia mioctica sin un aumento proporcional del aporte sanguneo coronario, lo que junto con el aumento del consumo de O2 miocrdico que provoca a travs del aumento de la poscarga porvasoconstriccin y de la FC, favorece condiciones de isquemia miocrdica. Adems la NA puede promover necrosis y fibrosis miocrdica 5,6. La NA estimula el stress oxidativo y el crecimiento de clulas terminalmente diferenciadas induciendo de esta manera la muerte celular programada o apoptosis de los miocitos7(figura 1), lo que, junto con el incremento de las presiones y los volmenes ventriculares, favorece el remodelamiento cardaco hacia cavidades ms dilatadas y disfuncionantes. La activacin simptica puede tambin favorecer arritmias mediante el aumento del automatismo en clulas cardacas, de la actividad gatillada en clulas miocrdicas y a travs del desarrollo de hipokalemia (mediada por el aumento de la renina provocado por estimulacin del aparato yuxtaglomerular). Todos estos efectos son mediados por acciones sobre los receptores 1, 2 y , por lo tanto antagonizables con beta bloqueantes (figura 1). Figura 1. Efectos de la activacin adrenrgica en la Insuficiencia Por qu y para qu? Evidencia de los resultados - Objetivos del tratamiento cardaca.

Los BB en la IC han sido ya probados en ms de 10000 pacientes en ms de 20 ensayos controlados publicados. Esta enorme experiencia colectiva indica que el tratamiento a largo plazo mejora los sntomas, el status clnico y aumenta el bienestar de los pacientes. En general estos efectos son notables luego de 6 meses de tratamiento en la mayora de los ensayos8,9,10,11. Se observa mejora de la funcin sistlica del VI a los tres meses y signos de reversin del remodelamiento a los 4 meses del inicio del tratamiento. Por lo tanto la mejora clnica no es inmediata y demora, en general, meses. Los efectos sobre la mortalidad fueron evaluados en varios trabajos. Los principales se resumen en la Tabla I. MERIT-HF evalu al metoprolol en su formulacin de liberacin prolongada en casi 4000 pacientes en CF II-III , con Fr. Eyeccin < 40% que estaban recibiendo IECAs, digoxina y diurticos.

Se observ una reduccin de la mortalidad global de 34%, de muerte por IC de 49% y muerte sbita de 41%, siendo estos efectos ms pronunciados cuanto ms graves se encontraban los pacientes12. El estudio CIBIS II, realizado con bisoprolol en pacientes predominantemente en CF III, se asoci a una reduccin de la mortalidad de 34% y de las reinternaciones por IC de 32%13. El US Carvedilol Heart Failure Study Group14 hall una reduccin de la mortalidad significativa de 65% en el grupo tratado en comparacin con el grupo placebo a expensas tanto de la muerte sbita como de la muerte por IC). El riesgo de reinternacin por causa cardiovascular tambin disminuy un 27%. Por otro lado el estudio COPERNICUS11, que incluy los pacien-tes ms graves, la mayora en CF IV con fraccin de eyeccin marcadamente deprimida (20% en promedio) mostr que los beneficios en cuanto a reduccin de la mortalidad no solo se mantienen sino que parecen ser mayores en los pacientes ms graves. O sea, a mayor severidad de la disfuncin sistlica, mayor beneficio del tratamiento con BB. Combinando los resultados de 6 ensayos controlados de ms de 200 pacientes que incluyeron un total de ms de 9000 pacientes, la reduccin en la mortalidad global se ubic en 34%, siendo el

nmero promedio de pacientes necesario de tratar para salvar una vida de 2515. La tabla I resume los hallazgos sobre la mortalidad de los ensayos publicados ms importantes a la fecha. Por lo tanto, de acuerdo a estos resultados, los objetivos del tratamiento con betabloqueantes en la IC son: 1) Mejorar la sobrevida. 2) Mejorar la calidad de vida y el status funcional de los pacientes a largo plazo. 3) Disminuir las internaciones y reinternaciones. 4) Disminuir la progresin de la enfermedad. En la tabla II se comparan los efectos de los BB con los de otras drogas de uso en la IC.

A Quines? La evidencia de los ensayos americanos de Carvedilol, MERIT9, CIBIS II13, CARMEN24, CAPRICORN16 y COPERNICUS11 avala la utilizacin de betabloqueantes en todos los pacientes sintomticos con IC leve, moderada o severa, causada por disfuncin sistlica del VI, estables. En los pacientes asintomticos, en aquellos con disfuncin sistlica ventricular izquierda de etiologa isqumica (fr. Eyeccin < 40%); a menos que existan contraindicaciones o intolerancia manifiesta. En 2001 la AHA (American Heart Association) en conjunto con el ACC (American College of Cardiology) publicaron la actualizacin de las Guas para la evaluacin y el manejo de la IC Crnica1. En este documento se propone una clasificacin en estadios de la IC: Estadio A: pacientes en riesgo de IC,sin alteraciones cardacas estructurales (es decir con funcin sistlica del VI conservada), asintomticos (p.ej.: hipertensos, coronarios, diabticos, pacientes con antecedentes familiares de miocardiopatas) Estadio B: Con enfermedad estructural, asintomticos (p.ej.: disfuncin asintomtica del VI, post infarto, valvulopatas) Estadio C: Enfermedad estructural del corazn con sntomas previos o actuales de IC. Aqu se ubican los pacientes con IC en CF I a IV Estadio D: Insuficiencia Cardaca refractaria que requiere intervenciones especiales (trasplante, dispositivos de asistencia circulatoria, inotrpicos). El sentido de esta clasificacin es ms bien epidemiolgico y se asemeja a la de algunos tipos de cncer, en la medida que establece etapas asintomticas, tempranas, en las que la enfermedad se encuentra relativamente limitada o in situ

y en las que adquiere mximo sentido la adopcin de conductas que detengan la progresin a etapas siguientes, tardas, ms graves y con menos probabilidades de curacin o mejora. Es evidente la diferencia con la clasificacin ms conocida de la New York Heart Association en clases funcionales de acuerdo con el nivel de limitacin al ejercicio. Un paciente puede cambiar de clase funcional en ambos sentidos por factores circunstanciales (adecuacin del tratamiento, arritmias u otras intercurrencias). La progresin en estadios tiene un solo sentido, es irreversible y una vez que el paciente alcanza una etapa, no hay posibilidad de retorno a estadios previos. Queda claro que la clasificacin en estadios no se contrapone con la de la NYHA sino que la abarca y pone acento en el carcter progresivo de la enfermedad. Segn estas recomendaciones los BB constituyen una indicacin tipo I para pacientes seleccionados en estadios B (escencialmente aquellos con disfuncin asintomtica del VI de etiologa isqumica o postinfarto), y para todos los pacientes en estadios C y D (fig.2) A quines No? Son pocos los pacientes con IC que presentan contraindicaciones absolutas para el uso de BB. En primer lugar, los pacientes que presentan signos de retencin hidrosalina y congestin o que se encuentran bajo tratamiento con inotrpicos endovenosos o los acaban de abandonar (hace menos de 4 das) no son candidatos ideales para iniciar el tratamiento con BB por la elevada posibilidad que tienen de fracaso del tratamiento por empeoramiento crtico de la IC. Conviene optimizar las dosis de diurticos y vasodilatadores orales y controlar los sntomas congestivos antes de iniciar BB. Los pacientes que presenten signos de shock inminente o que se presuma que requerirn tratamiento con inotrpicos ev o alguna forma de asistencia circulatoria tampoco son candidatos a iniciar BB. En casos de broncoespasmo puede intentarse con un agente 1 selectivo a bajas dosis (metoprolol o bisoprolol). La hipotensin arterial severa (TAS < 85 mmHg.) puede impedir el uso o la progresin en las dosis. En estos casos conviene tener en cuenta que en presencia de ortostatismo conviene disminuir las dosis de diurticos y eventualmente IECAs para permitir el uso aunque sea de dosis bajas de BB. El carvedilol tiene ms efecto hipotensor que el bisoprolol o el metoprolol. La bradicardia sintomtica o la presencia de bloqueos cardacos avanzados contraindican el uso de BB, al menos sin el respaldo de un marcapasos. Las hipoglucemias frecuentes en pacientes diabticos constituyen una contraindicacin relativa para el uso de estas drogas. Deber valorarse en cada caso individual el riesgo de hipoglucemia enmascarada por los BB versus los beneficios del tratamiento. Figura 2. Tratamiento de la IC de acuerdo al estadio

Qu beta-bloqueante utilizar? De los ms de diez miembros que integran la familia de los BB, tres han demostrado en ensayos controlados su efectividad en el tratamiento de la IC: Metoprolol12, Bisoprolol13 y Carvedilol14.

Los dos primeros son agentes 1 selectivos sin actividad alfa-bloqueante ni propiedades antioxidantes (Tabla III). Carvedilol es un bloqueante 1, 2 y alpha con propiedades antioxidantes e inhibitorias de la proliferacin de clulas de msculo liso vascular in vitro. Adems ha demostrado poseer efectos sobre el endotelio vascular que incluyen el aumento de la concentracin de factores de crecimiento vascular y el antagonismo de la endotelina- 1, un potente vasoconstrictor plasmtico17,18.

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Como hemos visto los efectos adversos de la activacin neuroadrenrgica en la IC estn mediados por los receptores adrenrgicos 1, 2 y . Adems en el corazn insuficiente se han observado cambios en las poblaciones de receptores, con incremento de los 2 y disminucin de los 1. El estudio COMET19 compar en ms de 3000 pacientes seguidos durante ms de 5 aos, carvedilol con metoprolol observndose superioridad del carvedilol en cuanto a reinternaciones y mortalidad (17 % menor en el grupo carvedilol en comparacin con metoprolol). El estudio BEST20 evalu los efectos de bucindolol, un agente con efecto predominantemente bloqueante 2 y con actividad simpaticomimtica intrnseca, dicho estudio no logr demostrar una disminucin significativa de la mortalidad en comparacin con placebo en pacientes con IC. Por lo tanto, de acuerdo a la evidencia disponible, conviene no considerar a todos los BB iguales para el tratamiento de la IC. De acuerdo a la evidencia actualmente disponible, a partir del ya comentado estudio COMET debera preferirse,al menos por el momento, carvedilol como droga de eleccin. Cabe consignar que no existen hasta el momento estudios con atenolol en IC, el BB ms utilizado en Estados Unidos y en Argentina. Cundo? Cmo utilizarlos? Se recomienda iniciar BB cuanto antes lo permita el estado del paciente . Debido a que los BB pueden provocar al inicio del tratamiento retencin hidrosalina, hipotensin y un empeoramiento transitorio de los sntomas de IC, es conveniente que se haya superado la etapa crtica de la descompensacin y el paciente se encuentre estable antes de iniciar el tratamiento. Llamamos estabilidad, a estos efectos, siguiendo los criterios de inclusin del ya comentado estudio COPERNICUS, a la ausencia de signos congestivos (rales, edemas) y ausencia de necesidad de inotrpicos o vasodilatadores endovenosos en los ltimos 4 das11. Es importante, optimizar las dosis de IECAs y diurticos que aseguren la ausencia de signos de retencin hidrosalina (rales, edemas) antes del inicio del tratamiento ya que los BB pueden provocarla. Se sugiere comenzar el tratamiento con dosis muy bajas que se agregan a las dosis iniciales de IECAs y se incrementan progresivamente cada 2 semanas bajo supervisin mdica segn tolerancia (Tabla IV).

Es conveniente en la prctica alternar aumentos en las dosis de IECAs con aumentos en las dosis de los BB, permitiendo de esta manera que el paciente reciba ambos tratamientos ya que los beneficios de IECAs y BB en cuanto a la remodelacin ventricular, mejora de los sntomas y de la mortalidad son aditivos y la combinacin de ambos tipos de drogas, BB e IECAs es superior a los efectos de cada una aisladamente. Esta estrategia es preferible a incrementar los IECA hasta su dosis mxima antes de iniciar BB. Estudios recientes con metoprolol han mostrado que en los pacientes en quienes no se alcanz la dosis objetivo de 200 mg./da, la disminucin en la mortalidad observada fue muy similar a la del grupo que alcanz la dosis plena. Del mismo modo, con carvedilol el estudio MOCHA demostr una mejora consistente de la funcin ventricular a partir de dosis de 12,5 mg./da que fue mayor a medida que se incrementaron hasta 50 mg./d. Por lo tanto si bien es conveniente alcanzar las dosis propuestas en los ensayos para asegurar el mximo beneficio, las dosis ptimas sern las que los pacientes puedan tolerar. En la tabla IV se sugieren las dosis iniciales y las dosis objetivo para cada frmaco. Utilizados con estos criterios los BB son bien tolerados. En el estudio COPERNICUS, ya citado, que concentraba los pacientes ms graves con peor fraccin de eyeccin se observ que al ao de seguimiento solo 13 % de los pacientes haba suspendido el tratamiento por alguna intolerancia, contra 16 % en el grupo placebo. Como los objetivos del tratamiento pasan por controlar la progresin de la enfermedad y mejorar la sobrevida a mediano plazo (meses), puede ser necesario tolerar algn empeoramiento inicial en los sntomas y ajustar la medicacin concomitante de acuerdo a las circunstancias que se presenten. Los problemas ms comunes hallados con el tratamiento con BB en la IC y las posibles soluciones se resumen en la Tabla V. Puntos no aclarados Todos estos efectos de los BB fueron observados en pacientes con disfuncin sistlica de cualquier etiologa. Sin embargo los pacientes con hipotensin arterial (TAS <85), bradicardia (FC <65/m) o funcin sistlica conservada (IC diastlica) no han sido incluidos en estos estudios, as como tampoco los pacientes mayores de 80 aos. De esta manera los resultados no son extrapolables a estas poblaciones. Sin embargo, dado que el control de la FC y la isquemia miocrdica son centrales en el manejo de la IC diastlica es presumible que los betabloqueantes tengan un efecto beneficioso en este escenario. No es claro (ya que an faltan evidencias), si pacientes con disfuncin sistlica asintomtica del VI de origen no isqumico se beneficiaran con el uso de BB21. Datos provenientes de estudios como CARMEN, que muestran los efectos favorables del carvedilol sobre la remodelacin ventricular izquierda, sugieren que los betabloqueantes probablemente deberan ser indicados precozmente

en la disfuncin ventricular izquierda de cualquier etiologa .

Fe de erratas: con selectividad beta 1 Conclusiones Los BB han demostrado mejorar la sobrevida y la calidad de vida de pacientes con IC. Representan por lo tanto un recurso principal en el armamentario teraputico de esta enfermedad devastadora que ningn paciente debiera dejar de recibir. Sin embargo hay evidencias tanto en el mbito local como en encuestas recientes en Europa, que estn siendo subutilizados. La encuesta EuroHeart mostr que solo 37 % de los pacientes elegibles con IC reciben algn BB , en gran parte de los casos en dosis insuficientes. Probablemente debamos remodelar algunos conceptos con los que nos hemos ido formando, a medida que la evidencia lo indica, si pretendemos que los beneficios de estos recursos teraputicos tan valiosos se trasladen desde los grandes ensayos clnicos a nuestros pacientes. 3:331-4. BIBLIOGRAFA. 1-Hunt SA, Baker DW, Chin MH, Cinquegrani MP, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, Goldstein S, Gregoratos G, Jessup M, Noble RJ, Packer M, Silver MA, Stevenson LW. ACC/AHA guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult. 2001. American College of Cardiology en:http://www.acc.org/clinical/guidelines/failure/hf_index.htm. website. Disponible

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