Sealizacin

sinptica

La sinapsis es el proceso esencial en la comunicacin neuronal y constituye el lenguaje bsico del sistema nervioso. Afortunadamente, las semejanzas de los mecanismos sinpticos son mucho ms amplias que las diferencias, asociadas stas a la existencia de distintos neurotransmisores con caractersticas particulares. Elliot en 1904 fue el primero que sugiri la posibilidad de que la informacin era transferida de una neurona a otra por la liberacin de una sustancia qumica desde las fibras nerviosas; Loewi es, sin embargo, el primero que mostr la existencia de una sustancia qumica en el lquido perfundido con la estimulacin del nervio vago y fue su colaborador Navratil quien ms tarde demostr que esta sustancia era la acetilcolina. La sinapsis es un punto de machimbre o de enlace entre dos neuronas, la presinptica y la postsinptica. Las fibras nerviosas actan como terminales de bujas elctricas de los motores de explosin. Hay una luz o una brecha sinptica entre los terminales, brecha sinptica donde descargan vesculas sinpticas que difunden, ayudan a que ocurran reacciones fsicas y qumicas, recapturan los neurotransmisores ya usados y propagan potencial elctrico desde una pared o membrana de la brecha o hendidura, la de la neurona presinptica, a la pared o membrana de la otra, la postsinptica. En su extremo, el axon de los nervios se ramifica en muchos terminales pequeos que llegan a estar en contacto estrecho con las dendritas de otras neuronas. Al contacto entre dos neuronas se le llama sinapsis. El axon y la dendrita nunca se tocan. Siempre hay un pequeo vacio llamado hendidura sinaptica. Cuando la seal electrica llega a un terminal nervioso, hace que el nervio libere neurotransmisores. Los neurotransmisores son agentes quimicos que viajan una corta distancia hasta las dendritas mas prximas. A la neurona que libera el neurotransmisor se le llama neurona presinaptica. A la neurona receptora de la seal se le llama neurona postsinaptica. Dependiendo del tipo de neurotransmisor liberado, las neuronas postsinapticas

son estimuladas (excitadas) o desestimuladas (inhibidas). Cada neurona se comunica con muchas otras al mismo tiempo. Puesto que una neurona puede enviar o no un estimulo, su comportamiento siempre se basa en el equilibrio de influencias que la excitan o la inhiben en un momento dado. Las neuronas son capaces de enviar estimulos varias veces por segundo.La sinapsis es un hecho comunicativo entre dos neuronas, una presinptica y otra postsinptica. Es imprescindible la conduccin previa del impulso nervioso en la neurona presinptica y particularmente, en los denominados botones terminales, que son las ltimas estructuras de la ramificacin y diversificacin axnica de la neurona presinptica. Esta circunstancia es el primer punto de accin para los frmacos y drogas que afectan a la sinapsis, pues en concreto, la modificacin de la conductibilidad, aun no siendo un fenmeno tan asequible como otras etapas de la sinapsis, es uno de los caminos para la intervencin de anestsicos que infiltrados a distintas concentraciones bloquean o modifican la conductibilildad. Algunos neurotransmisores como acetilcolina (ACh), glicina, glutamato, aspartato y cido gamma-amino butrico (GABA), tienen una actividad biolgica directa aumentando la conductancia a ciertos iones por adherencia a canales inicos activados en la membrana postsinptica. Otros neurotransmisores, como la noradrenalina (NA), dopamina (DA) y serotonina (5-HT), no tienen actividad directa pero actan indirectamente va sistemas de segundo mensajero para causar la respuesta postsinptica. Estos sistemas implican adenosn-monofosfato-cclico (AMPc), guanidn-monofosfato-cclico (GMPc), inositol trifosfato (ITP), diacil glicerol (DAG), prostaglandinas (Pgs), leucotrienos, epxidos y Ca++. Clases de sinapsis. La funcin de la neurona es la comunicacin y la funcin del SN es generar un comportamiento, ambos en virtud de las conexiones interneuronales. Una neurona ejerce su influencia para excitar a otras neuronas mediante los puntos de unin o sinapsis. Cada unin sinptica est formada por una parte de una neurona (terminal sinptico) que conduce un impulso a la sinapsis y por otra, de otra neurona (estructura postsinptica) que recibe el impulso en la sinapsis (Barr, 1994). El impulso nervioso debe atravesar un espacio muy pequeo (20nm), denominado hendidura sinptica que separa las estructuras pre y postsinpticas y puede propagarse en cualquier direccin por la superficie de la neurona; sin embargo la direccin que toma en condiciones fisiolgicas se determina por una polarizacin constante que se hace en la sinapsis, donde la transmisin se efecta del axn de una neurona a la superficie de otra neurona (Darnell, 1993). La dinmica estructural y funcional para que se lleve a cabo una sinapsis entre

dos neuronas esta dada por el movimiento, descarga, recaptacin y reformacin (resntesis) de un neurotransmisor. Algunos neurotransmisores, como los pptidos, por ejemplo, son producidos en el soma, empaquetados en las vesculas que migran a travs del axn mediante flujo axoplsmico por medio de los microtbulos hacia el terminal presinptico donde se conocen con el nombre de vesculas sinpticas. La naturaleza del contenido de la vescula sinptica vara dependiendo de la regin cerebral de donde esta proceda. Cuando un impulso llega al terminal sinptico esta acompaado por la entrada de iones calcio en el citoplasma neuronal. El calcio proviene de los fluidos tisulares que estn fuera de la neurona (espacio extracelular), estos iones, que han atravesado la membrana celular se unen a la molcula transportadora. Los iones calcio impulsan la migracin de alguna de las vesculas sinpticas hacia la membrana presinptica, la membrana de cada vescula sufre un proceso de fusin como la membrana presinptica, lo cual esta seguido por una expulsin rpida exocitosis del neurotransmisor libre en la hendidura sinptica (Meyer, 1985). El neurotransmisor liberado en la hendidura sinptica interaccciona directamente con las molculas del receptor en la membrana postsinptica. Mediante este tipo de interaccin se abren un gran nmero de canales inicos especficos que permiten el flujo de una corriente elctrica, transportada por iones cargados a travs de la membrana postsinptica lo que afecta al estado electroqumico de la membrana en el rea inmediata al canal. De esta forma la excitabilidad elctrica de esta pequea porcin de membrana puede aumentar o disminuir mediante despolarizacin o hiperpolarizacin de la misma. Las alteraciones elctricas individuales de la membrana postsinptica ejercen un efecto en el potencial de membrana de la neurona, que puede llevar a la generacin del impulso nervioso (Barr, 1994). En algunos casos cuando se libera el neurotransmisor, este es inactivado generalmente por hidrlisis, los fragmentos que resultan del neurotransmisor se eliminan del sistema o se reciclan por endocitosis, en cuyo caso, los fragmentos se reincorporan a una nueva vescula formada en la membrana presinptica. Este tipo de vescula se conoce como vescula encapsulada y tiene apariencia diferente a la vescula sinptica. Los fragmentos que entran en la neurona por endocitosis son utilizados para la resntesis del neurotransmisor (Cooper, 1994). Existen algunos principios generales para la identificacin de dos tipo de sinapsis: excitadoras e inhibidoras. Datos electrofisiolgicos, muestran la distribucin de las sinapsis excitadoras a nivel de la porcin superior del rbol dendrtico de las neuronas centrales y de las sinapsis inhibidoras que habitualmente estn unidas a los segmentos iniciales de las dendritas o a los cuerpos celulares (Bradford, 1988). A partir de la excitabilidad de las neuronas, que es su propiedad especfica, se desencadenan distintos tipos de mecanismos que trascienden a la propia neurona y que establecen una clara comunicacin entre las mismas. Esto es a lo que denominamos sinapsis, una regin celular clara, concreta y muy estructurada definida por el mantenimiento de un espacio interneural, y cuyo significado final es el de la comunicacin interneural a la que nos referimos en trminos generales como sinapsis elctrica y sinapsis qumica. En el primer caso, se habla siempre de una comunicacin excitatoria con la continuidad de la conduccin de la excitabilidad o el impulso nervioso; en el segundo caso se

habla de una comunicacin excitatoria o inhibitoria mediada por una sustancia qumica que no es otra cosa que el neurotransmisor. La sinapsis es, sin lugar a dudas, la estructura ms lbil y accesible a las distintas sustancias qumicas como frmacos y drogas y, por tanto, el lugar y trmino de referencia ms importante en los mecanismos de accin de los distintos psicofrmacos. La sumatoria de los impulsos exitatorios e inhibitorios que llegan por todas las sinapsis que se relacionan con a cada neurona( 1000 a 200.000) determina si se produce o no la descarga del potencial de accin por el axn de esa neurona Las sinapsis suelen clasificarse en dos tipos segn la transmisin del impulso: sinapsis elctrica y sinapsis qumica. 4.2.3.2. elctrica. En este tipo de sinapsis los procesos pre y postsinptico son continuos (2 nm entre ellos) debido a la unin citoplasmtica por molculas de protenas tubulares a travs de las cuales transita libremente el agua, pequeos iones y molculas por esto el estmulo es capaz de pasar directamente de una clula a la siguiente sin necesidad de mediacin qumica (Barr, 1994). Corresponden a uniones de comunicacin entre las membranas plasmticas de los terminales presinptico y postsinpticos, las que al adoptar la configuracin abierta permiten el libre flujo de iones desde el citoplasma del terminal presintico hacia el citoplasma del terminal postsinptico. La sinapsis elctrica ofrece una va de baja resistencia entre neuronas, y hay un retraso mnimo en la transmisin sinptica porque no existe un mediador qumico. En este tipo de sinapsis no hay despolarizacin y la direccin de la transmisin est determinada por la fluctuacin de los potenciales de membrana de las clulas interconectadas (Bradford, 1988). 4.2.3.3. Sinapsis qumica. La mayora de las sinapsis son de tipo qumico, en las cuales una sustancia, el neurotransmisor hace de puente entre las dos neuronas, se difunde a Sinapsis

travs del estrecho espacio y se adhiere a los receptores, que son molculas especiales de protenas que se encuentran en la membrana postsinptica (Bradford, 1988). La energa requerida para la liberacin de un neurotransmisor se genera en la mitocondria del terminal presinptico. La unin de neurotransmisores a receptores de la membrana postsinpticas produce cambios en la permeabilidad de la membrana. La naturaleza del neurotransmisor y la molcula del receptor determina si el efecto producido ser de excitacin o inhibicin de la neurona postsinptica (Barr, 1994). Se han descrito varias formas de sinapsis segn las estructuras implicadas. (Bradford, 1988). Axosomtica: Sinapsis entre un axn y un soma. Axodendrtica: Sinapsis ocurrida entre un axn y una dendrita. Axoespinodendrtica: Sinapsis entre un axn y una espina dendrtica. Axoaxnica: Sinapsis entre dos axones. Dendrodendrtica: Sinapsis ocurrida entre dos dendritas. Somatosomtica: Sinapsis entre dos somas. Dendrosomtica: Sinapsis entre un soma y una dendrita. Existen dos clases de sinapsis qumica: la sinapsis asimtrica o tipo I se caracteriza por la diferencia en densidad de las membranas presinptica y postsinptica, siendo ms gruesa la ltima. Esta densidad consiste de un material proteico que puede estar asociado al receptor postsinptico; la sinapsis simtrica o tipo II se caracteriza porque las membranas presinptica y postsinptica poseen un grosor semejante (Bradford, 1988). 4.2.3.4. Mecanismos de exitacin e inhibicin sinaptica.

El lquido extracelular tiene una gran cantidad de concentracin de iones de sodio en cambio de la concentracin de iones potasio es baja, por otra parte en el citoplasma de la neurona hay una alta concentracin de iones potasio y una baja concentracin de iones sodio. En estado de reposo los iones sodio pueden salir de la clula por difusin mediante los canales de la membrana. Unicamente pequeas cantidades de sodio se difunden a travs de la membrana, la cual, en reposo, es poco permeable a estos iones, grandes cantidades de iones sodio penetran en el momento de la conduccin de los impulsos la entrada de sodio y la prdida de potasio intracelular encuentran la oposicin de distintas protenas de la membrana constituyendo la bomba de sodio-potasio. La bomba la produce la molcula rica en energa, el ATP, para transportar iones a travs de la membrana contra un gradiente de concentracin, as las concentraciones de iones en el citoplasma se mantienen mediante gasto de energa que se producen de manera importante por consecuencia de la actividad de la bomba. La diferencia que resulta de las concentraciones de iones producen en la membrana un potencial de reposo, con el interior de la neurona que alcanza aproximadamente menos 70 mV con respecto al exterior (Zimmermann, 1993). Durante la excitacin que se atribuye a una variedad de estmulos ya sean qumicos o fsicos, se presenta una reduccin del potencial de membrana y se dice que dicha membrana se despolariza. La reduccin del potencial se extiende en direccin lateral en la membrana disminuyendo su magnitud con la mayor distancia a partir del punto de iniciacin. Este cambio en el grado de potencial, es el tipo nico de sealizacin en las dendritas y en el cuerpo de la neurona (Darnell, 1993). La produccin de estmulos en cantidad e intensidad suficiente puede reducir el potencial de membrana en el segmento inicial del axn hasta 10 a 15 mV. Este es un valor que desencadena la abertura de los canales de sodio regulado por el voltaje de la membrana del axn, los iones aparecen localmente en la superficie exterior procedentes de la superficie interna disminuyendo el gradiente y la concentracin y atrados por el exceso de carga negativa en el axoplasma. El interior del axn es temporalmente de +40 mV respecto al exterior. Este cambio se llama el potencial de accin. Una vez que se gener este potencial se propaga por la membrana, en circuitos locales de corriente elctrica, que abren los canales cercanos de sodio. El potencial de accin al desplazarse produce un impulso nervioso (Meyer, 1985). Se dice que los estmulos que despolarizan la membrana de la neurona son excitatorios, debido a que cantidad suficiente de ellos iniciarn el potencial de accin. Algunos estmulos originan el efecto opuesto de hiperpolarizacin, en este caso el potencial de membrana excede la cifra del potencial de reposo 70mV. Los impulsos que causan hiperpolarizacin inhiben la generacin de

potenciales de accin, debido a que se oponen a los efectos de los estmulos despolarizantes (Zimmermann, 1993).

Primera etapa: Regulacin de la sntesis del neurotransmisor. Un botn terminal en equilibrio mantiene una polarizacin de su membrana y una regulacin de su capacidad de sntesis del neurotransmisor o de las protenas asociadas a la consolidacin de las vesculas sinpticas, de acuerdo con las exigencias funcionales de la neurona y de su propio control metablico sobre la disponibilidad de neurotransmisor. El neurotransmisor puede almacenarse en vesculas sinpticas, pequeos reservorios globulares que contienen receptores en su pared exterior y permiten que el neurotransmisor se libere en sitios especficos de la terminal presinptica. Se ha hecho la analoga de la terminal presinptica como un espacio donde las vesculas sinpticas, as como las mitocondrias y otras estructuras subcelulares, estn flotando. Slo en un lugar determinado de este espacio se localizan los sitios por donde el neurotransmisor puede liberarse hacia el exterior. Como si las vesculas fueran huevos que slo pudieran acomodarse en los huecos de sus cajas, que se encuentran en el piso de este espacio. Y slo a travs de los huecos de estas cajas se puede descargar el contenido hacia el exterior. En este caso, los huecos tienen receptores que reconocen los componentes de la cscara del huevo. La presencia de estas vesculas y de receptores en sus membranas, y de molculas de el neurotransmisor significa que existe todo lo necesario en el interior de la terminal para sintetizar todos estos componentes, y de mecanismos para la regulacin de esta sntesis y de la liberacin sinptica. La terminal presinptica tiene autorreceptores que le informan sobre los niveles del neurotransmisor en el exterior de la terminal. Si sus niveles son elevados, la terminal puede fabricar o liberar menos. Si stos son bajos, puede hacer lo contrario. La activacin, pues, de los autorreceptores puede tener efectos de estimulacin o, generalmente, de inhibicin de la liberacin sinptica. La membrana de la terminal presinptica tambin posee molculas transportadoras del mismo neurotransmisor que ellas liberan. Es un mecanismo de recaptacin que sirve no slo para ahorrar neurotransmisor al reutilizarlo, sino tambin contribuye a limitar sus efectos postsinpticos. Asumiendo esta condicin, la conduccin de un impulso nervioso, que rompe el esfuerzo fisiolgico para el mantenimiento de la polarizacin, produce una significativa movilizacin de las vesculas sinpticas que almacenan neurotransmisores, los cuales llegan a unirse a la propia membrana plasmtica; y la entrada de Ca++, como consecuencia de la despolarizacin, que abre los canales de Ca++, rompe la anastomosis vescula-membrana y libera al espacio sinptico el neurotransmisor. El aumento de la superficie de membrana que supone la ruptura de las vesculas sinpticas, es posteriormente restaurado por la pinocitosis interna, es decir, el desprendimiento interno de estas membranas que van a ser, desde luego, precursoras para la formacin de nuevas vesculas sinpticas. Asimismo, el Ca++ que ha intervenido en el proceso es transportado extracelularmente por las protenas transportadoras de Ca++ similares a la bomba de sodio-potasio, con lo que se vuelve al equilibrio en la neurona presinptica.

Segunda etapa: Liberacin del neurotransmisor. Una vez que el neurotransmisor ha sido liberado al espacio sinptico, se difunde por el mismo y puede seguir las siguientes rutas:

Fijacin en los lugares especficos de membrana tanto presinptica como postsinptica, que son los receptores. Dispersin en el espacio sinptico y actuacin fuera de la sinapsis como un neuromodulador. Recaptacin presinptica del neurotransmisor. Catabolizacin enzimtica del neurotransmisor y por tanto degradacin de la estructura. Tercera etapa: Activacin de receptores. Receptores postsinpticos Las estructuras de unin del neurotransmisor en la membrana postsinptica son protenas especficas de membrana que constituyen los receptores postsinpticos y que son la clave del reconocimiento de la liberacin de neurotransmisores presinpticos. Es decir, los receptores postsinpticos son la estructura bsica para interpretar la comunicacin interneuronal, constituyen, por tanto, autnticas estructuras de diferenciacin neuronal a la vez que son un claro exponente de la diversidad especfica. La afinidad del neurotransmisor como ligando por el receptor postsinptico es una caracterstica inherente a la diferenciacin y especializacin de las propias neuronas, hasta tal punto que un neurotransmisor determinado no produce efectos, por muy constante e intensa que sea su liberacin, si la membrana postsinptica no contiene en su diferenciacin los receptores especficos para ese neurotransmisor concreto. Una vez que el receptor potsinptico y neurotransmisor se unen, aparece inmediatamente una consecuencia en la membrana postsinptica. Indudablemente, hay una alteracin constitucional que puede ser suficiente para modificar los canales inicos de polarizacin de esa membrana, generando rpidamente una despolarizacin o una hiperpolarizacin, lo que conllevara un aumento de la activacin o inhibicin, respectivamente, de la membrana postsinptica. Normalmente, la activacin de los receptores postsinpticos por un neurotransmisor ejerce su efecto, es decir, es interpretada postsinpticamente, mediante la utilizacin de un neuromediador o de un segundo mensajero. En el primer caso, lo que ocurre es que la accin neurotransmisor-receptor es indirecta y necesita de una protena de membrana mediadora ante la modificacin de su permeabilidad inica, o lo que es lo mismo, hacia la alteracin de su polarizacin. En el segundo caso, bien por la neuromediacin, bien por el complejo especfico neurotransmisor-receptor, se activa un sistema enzimtico de membrana, normalmente la adenilato-ciclasa, cuya actuacin inmediata se realiza sobre el adenosn trifosfato (ATP) que se transforma en adenosn monofosfato cclico (AMPc). El AMPc no slo activa la apertura de los canales inicos sino que tambin conduce la informacin de la actividad de

membrana de la que procede, hacia las estructuras somticas y nucleares de la neurona, por lo que las consecuencias de una comunicacin interneuronal pueden perfectamente trascender a mecanismos bioqumicos que impliquen cambios estructurales y/o funcionales a partir de la utilizacin del segundo mensajero. Al igual que ocurra en la segunda etapa, es decir, la dependencia del Ca++ en la liberacin del neurotransmisor, todava aqu nos encontramos con una incuestionable dependencia del Ca++ que es tanto ms acusada cuanto mayor es la repercusin metablica del AMPc. Como resultado final de esta etapa, lo que ocurre localmente es una movilizacin de los canales inicos que afectan al Na+, K+, Cl- y Ca++. Como sabemos, la polarizacin de la membrana establece particularmente unas concentraciones de Na+ extracelular y de K+ intracelular. Si se abre el canal de Na+, aparece una nica entrada que genera automticamente una despolarizacin, es decir crea un potencial postsinptico excitador. Si lo que se activa es el canal de K+, se establece una acumulacin excesiva de K+ intracelular cuya consecuencia es la contraria, es decir, una hiperpolarizacin de la membrana y por tanto un potencial postsinptico inhibidor. La accin sobre el canal de Cl- tiene efecto cuando la membrana est ligeramente despolarizada, en cuyo caso la apertura de este canal se opone a la aparicin de un potencial postsinptico excitador. Cuando la membrana est polarizada, cuyo resultado final es una clara electronegatividad intracelular, la apertura de un canal de Cl- no tiene mayor repercusin al reafirmar la electronegatividad, y adems es rpidamente reequilibrada por difusin. Por su parte los iones Ca++ situados extracelularmente actan igual que los iones Na+; es decir, despolarizan la membrana y producen potenciales postsinpticos excitatorios, adems de ser un potente activador enzimtico. Receptores presinpticos o autorreceptores Es tambin enormemente transcendente la activacin de los receptores especficos de membrana, situados en la neurona presinptica, que responden a la liberacin del neurotransmisor con la misma eficacia y afinidad que los receptores postsinpticos. Ahora bien, el resultado de este mecanismo es un servomecanismo, es decir, la autorregulacin de la liberacin del neurotransmisor con el fin de que la comunicacin neuronal sea eficaz, ajustada y est adecuada a los niveles de excitabilidad que han provocado los potenciales de accin en los botones terminales. Estos receptores, a diferencia de los postsinpticos, no controlan canales inicos. Sin embargo, s que regulan la movilizacin de las vesculas, intervienen esencialmente en la disponibilidad del neurotransmisor y, por tanto, en su sntesis y en su liberacin. Normalmente, su control es por retroalimentacin y su activacin favorece los mecanismos de inhibicin presinptica que, lgicamente, se asientan en el funcionamiento de los segundos mensajeros. Cuarta etapa: Inactivacin del neurotransmisor Una vez cumplido el objetivo sinptico, es decir la comunicacin a la neurona postsinptica, se produce la inactivacin del neurotransmisor. El mecanismo de inactivacin ms importante es la recaptacin presinptica, que se produce no por la utilizacin de receptores especficos para su fijacin, sino por autnticos

transportadores de membrana que vuelven a incorporarlos al espacio presinptico. Estos transportadores de membrana actan bien sobre el neurotransmisor ntegramente liberado y reconocido por sus receptores o bien sobre metabolitos intermediarios fruto de la accin catablica de sistemas enzimticos postsinpticos. Indudablemente, la recaptacin o la degradacin catablica del neurotransmisor termina con la activacin de los receptores de membrana y desde luego termina con la actividad de los neurotransmisores. Quinta etapa: Difusin del neurotransmisor. La ultima etapa que podemos definir en la sinapsis es la difusin del neurotransmisor. Esto nos permite incluir el concepto de neuromodulador, que produce sus efectos a grandes distancias del lugar de secrecin, y que afecta a grupos neuronales y otras reas de intervencin. Este concepto es fundamental en la secrecin de neuropptidos ms que de neurotransmisores clsicos, y aunque los propios neuropptidos de secrecin sinptica pueden actuar como autnticos neurotransmisores, la propia estructura de la molcula favorece su difusin y alejamiento de su actuacin local, por lo que pueden ser considerados como neuromoduladores. La naturaleza de la materia transmisora no es en realidad quien define el efecto postsinptico de la neurotransmisin, sino que es la naturaleza de los canales inicos controlados por los receptores de membrana postsinpticos la que define el efecto excitatorio o inhibitorio; de ah que podamos encontrarnos con efectos claramente inhibitorios de un determinado neurotransmisor que en su generalidad es excitatorio.