CONDUTAS DO INCA/MS / INCA/MS PROCEDURES

LEUCEMIAS A GUDAS

NA

I NFNCIA

ADOLESCNCIA

Acute leukemia in childhood and adolescence

I - LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA (LLA) INTRODUO
Desde o ano de 1982, o Servio de Hematologia do INCA vem utilizando o protocolo do Grupo Europeu Berlim-FrankfurtMnster (BFM) para o tratamento da Leucemia Linfoblstica Aguda (LLA) da criana e do adolescente at 15 anos de idade. Obtendo uma sobrevida livre de doena de 64%, em mais de 6 mil dias, nos trs grupos de risco, com os Protocolos BFM-81, BFM-83 e BFM86, passou-se a adotar o Protocolo BFM-90. Este foi substitudo pelo BFM-95, pronto se divulgaram os piores resultados observados no grupo de alto risco com o BFM-90. Algumas modificaes, entretanto, foram feitas pelo Servio de Hematologia do INCA no atual protocolo: Reduo da dose de Methotrexato (MTX) de 5g/m2 para 2g/m2, substituio da Vindesina pela Vincristina e reduo da posologia da L-Asparaginase de 25.000 U/m2 em infuso venosa de 6 horas para 10.000 U/m2 por via intramuscular. Tambm, o Servio incluiu a infiltrao testicular ou do sistema nervoso central (SNC) e a faixa etria abaixo de 1 ano e igual ou mais de 10 anos como critrios de incluso no grupo de alto risco. Foi mantido o acompanhamento da dosagem do nvel srico de MTX, em todos os grupos de risco, e a utilizao do Fator de Crescimento de Colnias (G-CSF) a partir do terceiro dia aps o trmino de cada bloco teraputico do grupo de alto risco. Experimentalmente, visando a um maior ndice de cura, alm de um aprimoramento do diagnstico e do estudo da LLA da criana e do adolescente, o servio de hematologia do INCA vem participando do Grupo Brasileiro de Tratamento de Leucemia da Infncia (GBTLI) - LLA/99.

I. AVALIAO INICIAL
1. CONFIRMAO DIAGNSTICA E CARACTERIZAO BIOLGICA
feito atravs do exame citolgico do sangue perifrico, da medula ssea e do lquor (lquido cfalo-raquidiano - LCR). O diagnstico de LLA estabelecido, quando 25% ou mais das clulas nucleadas da medula ssea so linfoblastos. Os seguintes exames so procedidos: Citomorfologia e Citoqumica (PAS, Sudam Black e Fosfatase cida) do sangue perifrico ou da medula ssea. Imunofenotipagem do sangue perifrico ou da medula ssea. Citogentica convencional da medula ssea ou do sangue perifrico. NOTA: Exame de Biologia Molecular do NOT sangue perifrico ou da medula ssea tem sido procedido, servindo, posteriormente, como marcador da Doena Residual Mnima (DRM).

2. PROCEDIMENTOS DIAGNSTICOS NAS MANIFESTAES EXTRAMEDULARES

Exame fsico, pesquisando as cadeias ganglionares, tamanho do fgado, bao e testculos e alteraes neurolgicas. Radiografia simples (RX) de trax, com avaliao do mediastino. RX do local afetado, quando houver dor ssea, e Cintigrafia ssea. Ultra-sonografia dos testculos, quando houver aumento testicular. Bipsia testicular, se houver dvida quanto ao acometimento. Exame do fundo de olhos olho.

3. GRUPOS DE RISCO
3.1. Grupo de risco bsico:
Clulas leucmicas abaixo de 1.000/ l no sangue perifrico, no Dia 8, aps 7 dias de Prednisona e 1 injeo de MTX intratecal (IT).
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 Fator de Risco (FR)* < 0,8 (todos os oito critrios devem estar preenchidos). Remisso completa no Dia 33 (Medula M1). Ausncia de translocao t(9;22) respectivamente recombinao BCR/ABL. Ausncia de translocao t(4;11) respectivamente recombinao MLL/AF4. Idade > 1 ano e < 10 anos. Ausncia de imunologia T. Ausncia de infiltrao testicular ou do SNC. Clulas leucmicas abaixo de 1.000/ l no sangue perifrico no Dia 8, aps 7 dias de Prednisona e 1 injeo de MTX IT. Remisso completa no Dia 33 (Medula M1). Ausncia de translocao t(9;22) respectivamente recombinao BCR/ABL. Ausncia de translocao t(4;11) respectivamente recombinao MLL/AF4. FR > 0,8 e < 1,2 (ver 3.1 e 3.3). Ausncia de infiltrao testicular ou do SNC. Clulas leucmicas > de 1.000/ l no sangue perifrico, no Dia 8 aps 7 dias de Prednisona e uma injeo de MTX IT. Ausncia de remisso completa no D33 (Medula M2 ou M3). Translocao t(9;22) respectivamente recombinao BCR/ABL. Translocao t(4;11) respectivamente recombinao MLL/AF4. FR > 1,2 (cada critrio isolado classifica o paciente como Alto Risco). Infiltrao testicular ou do SNC. Idade < 1 ano e > 10 anos.

II. TRATAMENTO
1. FUNDAMENTOS DA DOSAGEM
A dosagem dos citostticos feita de acordo com a superfcie corprea que deve ser determinada a cada mudana de fase de cada protocolo. Profilaxia da cistite: Mesna - 1/3 da dose da Ciclofosfamida ou da Ifosfamida, endovenoso, no momento 0, 4 e 8 hs aps incio da quimioterapia. Lactentes recebem, de acordo com a idade, uma dose reduzida de citostticos: Do nascimento ao 6o ms de vida: 2/3 da dose calculada; do 7o ao 12o ms de vida: 3/4 da dose calculada. Dosagem de MTX IT ou intra-ventricular de acordo com a idade:
IDADE < 1 ano > 1 ano < 2 anos > 2 anos < 3 anos > 3 anos DOSE 6 mg 8 mg 10 mg 12 mg

3.2. Grupo de risco mdio:

3.3. Grupo de risco alto:

Dosagem do MADIT (Methotrexato/Ara-C/ Dexametasona IT):

IDADE < 1 ano > 1 < 2 anos > 2 < 3 anos > 3 anos MTX IT (mg) ARA C IT (mg) 6 8 10 12 16 20 26 30 DEXA IT (mg) 2 mg/m2 (mximo 2mg) 2 mg/m2 (mximo 2mg) 2 mg/m2 (mximo 2mg) 2 mg/m2 (mximo 2mg)

PLANO GERAL DO PRODUTO

*Fator de Risco (FR) baseado no nmero de blastos do sangue perifrico ao diagnstico e no tamanho do bao e do fgado, conforme Protocolos do Grupo Europeu BFM, anteriores ao Protocolo BFM 95.

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Leucemias Agudas na Infncia e Adolescncia

2. INDUO - PROTOCOLO I
Comum a todos os grupos de risco.
PROTOCOLO I Prednisona Vincristina Daunorubicina Asparaginase MTX IT, se SNC negativo MTX IT, se SNC positivo DOSES 60 mg/m VO
2

DIAS 1 a 28 8, 15, 22, 29 8, 15, 22, 29 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 e 33 1, 12, 33, 45 e 59 1, 12, 18, 27, 33, 45 e 59

1,5 mg/m IV
2

30 mg/m2 IV 5.000 U/m2 IM dose segundo idade dose segundo idade

3. PROTOCOLO M
No grupo de Risco Bsico e no grupo de Risco Mdio.
PROTOCOLO M Mercaptina MTX Resgate com Leucovorin (conforme nvel do MTX srico) MTX IT DOSES 25 mg/m2 VO 2.000 mg/m IV em
2

DIAS / OBS 1 a 56 8, 22, 36 e 50 (semanas pares) 36 horas ps MTX 48, 54, 60 horas ps MTX 8, 22, 36 e 50

infuso contnua por 24 horas 30 mg/m2 IV 15 mg/m IV

2

Dose segundo a idade

4. PROTOCOLO II
Aps o Protocolo M nos grupos de Risco Bsico e Risco Mdio e aps os Blocos HR do grupo Alto Risco:
PROTOCOLO II Dexametasona Vincristina Doxorubicina L-Asparaginase Ciclofosfamida com Mesna 6-Tioguanina Citarabina MTX IT DOSES 10 mg/m VO
2

DIAS / OBS 1 a 22, com reduo gradativa da dose. 8, 15, 22 e 29 8, 15, 22 e 29 8, 11, 15 e 18 36 36 a 49 38 a 41 e 45 a 48 38 a 45

1,5 mg/m2 IV 30 mg/m IV

2

10.000 u/m2 IM 1.000 mg/m2 IV 60 mg/m VO

2

75 mg/m2 IV Dose segundo a idade

5. BLOCO HR-1
Aps o Protocolo I no grupo Alto Risco.
BLOCO HR-1 MTX Ciclofosfamida com Mesna Vincristina Dexametasona Citarabina MADIT DOSE 2.000 mg/m2 IV em infuso contnua por 24 horas (com dosagem e resgate com Leucovorin conforme no Protocolo M) 200 mg/m2 IV 1,5 mg/m IV
2

DIAS / OBS 1 2a4 1 1a5 5 (de 12/12 horas) 1

20 mg/m VO
2

2.000 mg/m2 IV Dose segundo a idade

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6. BLOCO HR-2
BLOCO HR-2 Dexametasona Vincristina Daunorubicina MTX DOSE 20 mg/m VO
2

DIAS / OBS 1a5 1 1 1

1,5 mg/m2 IV 30 mg/m IV

2

2.000 mg/m IV em infuso contnua por 24 horas (com dosagem e resgate com Leucovorin conforme no Protocolo M)
2

Ifosfamida com Mesna Asparaginase MADIT

800 mg/m2 IV 10.000 U/m 2 IM Dose segundo a idade

2 a 4 (de 12/12 horas) 6 5

7. BLOCO HR-3
BLOCO HR-3 Dexametasona Citarabina Etoposido L-Asparaginase MADIT DOSE 20 mg/m VO
2

DIAS / OBS 1a5 1 e 2 (de 12/12 horas) 3 a 5 (de 12/12 hs - 5 doses) 6 5

2.000 mg/m2 IV 100 mg/m2 IV 10.000 U/m IM

2

Dose segundo a idade

8. IRRADIAO CRANIANA PROFILTICA

Somente na LLA-T e idade > 1 ano, com 12 Gy, aps o Protocolo II do Grupo de Risco Mdio e do Grupo de Risco Alto.

9. IRRADIAO CRANIANA TERAPUTICA

Pacientes com acometimento inicial do SNC recebem 18 Gy (12 Gy no 2o ano e 0 Gy no 1o ano de vida) aps o Protocolo II, bem como duas doses adicionais de MTX IT.

10. ACOMETIMENTO TESTICULAR INICIAL

No est previsto orquiectomia e nem radioterapia testicular. Se aps o 2o Bloco HR-3 permanecer dvida quanto normalizao testicular (por meio de exame fsico e ultra-sonogrfico), o caso dever ser discutido na Mesa Redonda do Servio. NOT NOTA: Levantamento feito no Servio de Hematologia do INCA, compreendendo o perodo de julho de 83 a dezembro de 98, incluiu 109 casos de LLA, com idade que variou entre 6 meses e 15 anos (idade mdia 5,6 anos) e mostrou que 59 (54,1%) dessas crianas eram do sexo masculino. Essas crianas foram tratadas com o Protocolo Europeu BFM/LLA- 81, 83, 86 e 90, e a
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grande maioria recebeu 500mg/m2 de MTX em infuso contnua por 24 horas. Com um tempo de observao de 6.000 dias, grfico de sobrevida global (SG) mediana de 3.483 dias e grfico de sobrevida livre de doena (SLD) mediana de 2.953 dias, a SG desses pacientes foi de 63,4% e a SLD foi de 60%. A literatura mostra que o ndice de recada testicular chegava at 8,8%, previamente ao tratamento com infuso contnua de MTX. Anlise feita a partir de diversos protocolos BFM (idntico ao levantamento feito no INCA) mostrou que o grupo que no recebeu MTX em infuso contnua apresentou um ndice de 6,7% de recada testicular, enquanto que o que havia recebido apresentou uma taxa de recada de 2,5%; e o grupo que foi tratado com altas doses (5 g/m2) de MTX, mostrou um ndice de recada semelhante (2,3%). Como a infuso do MTX contribuiu para a melhora dos resultados da LLA, a tendncia agora utilizar nas crianas com acometimento testicular o MTX em infuso contnua, deixando a radioterapia testicular apenas para os casos que no respondem ou para uma segunda recaida testicular. A persistncia de doena local indicativo de orquiectomia bilateral.

Leucemias Agudas na Infncia e Adolescncia

Um dos objetivos desse tratamento preservar a funo gonadal, j que a radioterapia testicular leva a uma futura infertilidade.

11. TRATAMENTO DE MANUTENO

A durao total do tratamento de manuteno de 24 meses (104 semanas), calculado a partir do incio do Protocolo I, para todos os grupos de risco, sendo dados: 6-Mercaptina - 50 mg/m2 - VO/dia, 2 horas aps o jantar (com gua). MTX - 20 mg/m2 - VO/semana. NOT NOTA: Crianas em 1a recidiva ou 2a remisso da LLA, crianas que no obtiveram remisso completa (que mantm mais do que 5% de blastos na medula ssea) no D33 da Induo e crianas com t(9;22) ou t(4:11) que no mostrem menos de 1.000 blastos/l no sangue perifrico com 7 dias de Prednisona e uma dose de MTX IT tm indicao de transplante de medula ssea alogenico aparentado ou no aparentado.

HTLV, Hepatite B e C e Sfilis. Ecocardiograma com Frao de Ejeo. Mielograma a cada mudana de fase (Protocolo I, Protocolo M, Protocolo II e Manuteno) do tratamento. Exame citolgico e bioqumico do LCR a cada puno lombar.

3. DURANTE A FASE DE MANUTENO

Sangue - Hemograma com plaquetometria, Transferases, cido rico, Uria e Creatinina mensalmente. Fezes - Parasitolgico a cada 3 meses.

4. AO TRMINO DO TRATAMENTO
Sangue - Hemograma com plaquetometria, Uria, Creatinina, cido rico, DHL e Beta2 Microglobulina. Mielograma Exame citolgico do LCR.

5. APS O TRMINO DO TRATAMENTO

O paciente dever ser avaliado a cada 2 meses no primeiro semestre, a cada 4 meses no 2o semestre, a cada 6 meses no 2o e 3 o anos e anualmente a partir do 4o ano fora de tratamento, por meio de: Exame fsico Exames de sangue: Hemograma com plaquetometria, Uria, Creatinina, cido rico, DHL e Beta2 Microglobulina. As sorologias para Sfilis, Chagas, Hepatite B e C, HIV e HTLV devero ser repetidas no 24 o ms aps a ltima transfuso de hemoderivado. NOT NOTA: A criana dever ser acompanhada por Endocrinologista, para preveno, avaliao e tratamento de possveis efeitos colaterais tardios do tratamento.

III. EXAMES DE ACOMPANHAMENTO

1. PRVIO AO TRATAMENTO
Sangue - Hemograma e plaquetometria Sangue - Estudo da Hemostasia (incluindo Fibrinognio) Sangue - Glicemia Sangue - Avaliao da funo renal com dosagem de Uria e Creatinina Sangue - Eletrlitos: Sdio, Potssio, Cloretos, Clcio e Fsforo. Sangue - Transferases (AST - Aspartatoamino-transferase e ALT- Alanina-aminotransferase) Sangue - cido rico Sangue - Desidrogenase Ltica (DHL) e Beta2 Microglobulina Fezes - Parasitolgico Eletrocardiograma

6. NOTA FINAL
Para o INCA, qualquer conduta aplicada em suas unidades hospitalares que se encontre fora das aqui especificadas considerada experimental ou irregular.

2. AO INCIO DO TRATAMENTO
Sangue - Hemograma, Estudo da hemostasia, Glicemia, Uria, Creatinina, cido rico, Eletrlitos, Transferases, Amilase e pesquisa sorolgica para HIV,

7. AGRADECIMENTO
O Instituto Nacional de Cncer agradece, penhoradamente, Dra. Norma Wollner por sua valiosa contribuio com a reviso do texto desta Conduta do INCA.
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IV. BIBLIOGRAFIA
Dordelmann M, Reiter A, Zimmermann M, Fengler R, Henze G, Riehm H, Schrappe M. Intermediate dose methotrexate is as effective as high dose methotrexate in preventing isolated testicular relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 1998 Sep-Oct;20(5):444-50. Protocolo original do Estudo Teraputico Multicntrico ALL-BFM 95 para o tratamento de crianas e adolescentes com Leucemia Aguda Linfoblstica - cedido pelo Prof. H. Riehm ( Medizinische Hochschule Hannover) e traduzido pela Dra. Lieselotte Laun.

Philadelphia Chromosome-Positive (Ph+) Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: Good Initial Steroid Response Allows Early Prediction of a Favorable Treatment Outcome - Martin Schrappe et al - Blood, Vol. 92 no. 8 (Oct 15), 1998: pp 2730-2741. Schrappe M, Reiter A, Henze G, Niemeyer C, Bode U, Kuhl J, Gadner H, Havers W, Pluss H, Kornhuber B, Zintl F, Ritter J, Urban C, Niethammer D, Riehm H. Prevention of CNS recurrence in childhood ALL: results with reduced radiotherapy combined with CNS-directed chemotherapy in four consecutive ALLBFM trials. Klin Padiatr 1998 JulAug;210(4):192-9.

II - LEUCEMIA MIELIDE AGUDA (LMA) INTRODUO

A Leucemia Mielide Aguda (LMA) representa cerca de 20% das leucemias agudas na infncia. Mesmo com os avanos verificados nos esquemas de tratamento e nas medidas de suporte, a expectativa de sobrevida livre de doena prolongada ainda varia de 35% a 60%. Atualmente, a associao de uma antraciclina com citarabina (ARA C) o esquema teraputico mais eficaz, observandose remisso em 75% a 80% dos casos. O acrscimo de outros quimioterpicos, como etoposido, tioguanina ou vincristina, tem sido utilizado por alguns grupos, porm permanece discutvel se eles melhoram esses percentuais de remisso. Apesar do elevado ndice de remisso, 90% dos pacientes apresentam recada, caso no recebam quimioterapia de consolidao e de intensificao. A consolidao/ intensificao tem como finalidade, portanto, a erradicao de clulas leucmicas residuais no detectadas pelos mtodos utilizados para avaliar a remisso.
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Algumas estratgias so utilizadas: O uso de quimioterpicos que no apresentam resistncia cruzada e altas doses de ARA C. Estes ciclos podem ser administrados por alguns meses, como no protocolo VAPA. J o grupo BFM utiliza sete diferentes quimioterpicos em 6 semanas, seguido por dois cursos de ARA C em altas doses. O tratamento de manuteno, tanto em adultos como em crianas, ainda discutvel. Em dois estudos realizados com pacientes adultos, a manuteno prolongada aps quatro cursos de consolidao intensiva no melhorou a sobrevida livre de doena (SLD). Por outro lado, Bcchern e col. demonstraram que a SLD em 5 anos de 25% para pacientes que receberam manuteno e de apenas 13% para os que no receberam esse tratamento. J o estudo CCG no indica o tratamento de manuteno aps consolidao e intensificao com altas doses de ARA C em regime sequencial de 7 dias. O tratamento profiltico do sistema nervoso central (SNC) nos pacientes com LMA feito geralmente com ARA C intratecal (IT) ou com ARA C em altas doses, porm o grupo BFM demonstrou que a probabilidade de SLD por 5 anos maior nos pacientes irradiados, se comparados com aqueles que no receberam radioterapia craniana.

Leucemias Agudas na Infncia e Adolescncia

Com isso, o esquema de tratamento adotado no INCA fundamentado nos protocolos do Grupo Europeu (BFM 83) e (BFM 87).

1. CRITRIOS DE INCLUSO
Pacientes com diagnstico de LMA, segundo a classificao FAB, idade > 12 meses e < 16 anos. Crianas com diagnstico de LMA secundria a Mielodisplasia sem doador para transplante de medula ssea. Leucemia mielide aguda secundria a quimioterapia e Leucemia Mielide Crnica Juvenil (LMCJ).

exceto citorreduo com Hidroxiuria ou ARA C por perodo no superior a 7 dias. Existncia de doenas graves associadas que impeam o uso de quimioterapia intensiva. LMA associada Sndrome de Down. Leucemia Promieloctica.

3. DIAGNSTICO E EXAMES INICIAIS

O diagnstico ser feito segundo critrios citomorfolgicos (estabelecidos na classificao FAB), citoqumicos; imunofenotpicos e de cariotipagem do aspirado de medula ssea ou do sangue perifrico. De acordo com a classificao FAB, distinguem-se oito subtipos morfolgicos de LMA:
Critrios Blastos com mnima diferenciao. Sudam Black e mieloperoxidase, negativos pela citoqumica. Blastos com alguma maturao e ocasionais bastes de Auer Mieloblastos com diferenciao (< 20% de monoblastos). Bastes de Auer mais proeminentes. Promielcitos anormais, hipergranulares com bastes de Auer e as vezes ncleo reniforme ou bilobulado. Mieloblastos e monoblastos com diferenciao M4Eo: variante que apresenta mais de 5% de eosinfilos displsicos. Monoblstica; sem diferenciao, M5a ou com diferenciao, M5b. Eritroleucemia com deseritropoese e fatores megaloblsticos. Megacarioblstica

2. CRITRIOS DE EXCLUSO
Tratamento anterior com quimioterapia,
Subtipo FAB M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 % 2 10-18 27-29 5-10 16-25 13-22 1-3 4-8

EXAMES INICIAIS:
Mielograma com coleta de material para exames de citoqumica, imunofenotipagem, citogentica e Biologia Molecular. Sangue - Hemograma completo e contagem de plaquetas Sangue - Coagulograma com dosagem do fibrinognio Sangue - Avaliao heptica: ALT, AST, GamaGT, DHL, Fosfatase Alcalina, Bilirrubinas Sangue - Glicose, Uria, Creatinina, cido rico, Protenas e fraes Sangue - Sdio, Potssio, Clcio, Magnsio, Cloretos, Fsforo Sangue - Exames sorolgicos para Hepatite, CMV, HIV, HTLV I Sangue - Imunoglobulinas Eletrocardiograma e Ecocardiograma Radiografia simples de trax (RX)

EXAMES ESPECIAIS:
Ao diagnstico dever ser encaminhado sangue perifrico ou de medula ssea, por aspirado, para estudo de Resistncia a Mltiplas Drogas (MDR). NOT NO TA : Outros exames como ultrasonografias e exames bacteriolgicos sero realizados de acordo com indicao mdica.

4. PLANO GERAL DE TRATAMENTO

Os pacientes sero estratificados para o tratamento segundo o Grupo de Risco. Todos os pacientes devero, ao diagnstico, ser encaminhados para realizao do HLA, mesmo que a indicao para transplante alogenico de medula ssea no seja absoluta para os pacientes do Risco Baixo. Os pacientes que preencham os fatores de risco do Grupo de Alto Risco sero
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considerados para Transplante Alogenico em primeira remisso e, caso no se disponha de doador HLA compatvel, devero ser includos em busca de doadores no relacionados. Para estes, o congelamento de medula ssea ou precursores de sangue perifrico poder ser feito na primeira remisso, e o contato com o Centro de Transplante dever ser feito to logo seja obtida a remisso completa, embora o coleta deva ser realizada aps a intensificao (com ARA C). Para os pacientes com leucemia secundria ao uso de Etoposido, o tratamento dever ser feito sem este quimioterpico. O esquema de tratamento baseia-se nos Protocolos do grupo BFM, com as seguintes modificaes: - substituio da daunorrubicina por idarrubicina na fase de induo; - antecipao da fase de intensificao para aqueles que no obtiveram remisso no D 15 de tratamento; e - antecipao da fase de intensificao para pacientes de Alto Risco.

Remisso no D 15 do tratamento ALTO RISCO Demais apresentaes Leucemias Secundrias J considerando-se tambm os critrios citogenticos, os grupos de risco so assim denominados: BAIXO RISCO FAB M1/M2 com bastes de Auer e t( 8;21) FAB M4 com eosinfilos e inv (16 ) Remisso no D15 da quimioterapia ALTO RISCO Todos os demais casos

6. CRITRIOS DE AVALIAO DE RESPOSTA

Resposta Completa: Medula ssea normocelular com < 5% de blastos. Sangue perifrico com > 1.500 neutrfilos/l e plaquetas > 100.000/l. Ausncia de qualquer sinal atribuvel LMA. R e s p o s t a P a r c i a l : Medula ssea Pa normocelular com 6%-25% de blastos ou acometimento orgnico pela LMA. Falha ou No Resposta: Para os pacientes Resposta: de Risco Baixo, demonstrao de doena clnica ou medula com > de 5% de blastos ao final da consolidao. Para os demais pacientes, demonstrao de doena clnica ou medula com > de 5% de blastos aps o primeiro ciclo de ARA C em altas doses.

5. FATORES E GRUPOS DE RISCO

A estratificao dos fatores de risco est baseada na anlise dos resultados dos protocolos BFM 78 e 83, pelos quais foi possvel identificar um grupo de pacientes que apresenta critrios de bom prognstico, com sobrevida livre de doena de 70%. Com base nos parmetros e resultados dos esquemas de tratamento do grupo BFM 78 e 83, os pacientes sero tratados de acordo com os seguintes Grupos de Risco: BAIXO RISCO FAB M1 - com bastonetes de Auer FAB M2 - com < de 10.000 leuccitos/mm3 FAB M4 - com Eosinfilos FAB M5 - Sem visceromegalias e com leucometria < 20.000/mm3

7. PROTOCOLO LMA 98 - CRIANA

Abreviaturas: ARA C - Citarabina IDA - Idarrubicina VP-16 - Etoposido PRED - Prednisona TG - Tioguanina VCR - Vincristina ADR - Doxorrubicina (adriamicina) CTX - Ciclofosfamida IT - Intratecal

INDUO
4
ARA C 100 mg/m2 em infuso contnua - D1 a D2 ARA C 100 mg/m2 12 / 12 h D3 a D8 IDA 12 mg/m2 D3, 4 e 5. VP 16 150mg/m2 em 60 min. D6, 7 e 8.

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Leucemias Agudas na Infncia e Adolescncia

CONSOLIDAO
PRED TG VCR ARA C ADR CTX ARA C IT 40 mg/m2 D1 - 28 60 mg/m2 D1 - 28 1,5 mg/m2 D1, 8, 15 e 22. 75 mg/m2 D3-D6, D10-D13, D17-D20, D24-D27, D31-34, D38-41 30 mg/m2 D1, 8, 15 e 22. 500 mg/m2 D29 e D43 (*) D1, 15, 29 e 43.

(*) Dose segundo a idade. A cada puno lombar, enviar liquor para exame citolgico.

ARA C/VP-16 (INTENSIFICAO)

ARA C VP 16 2 gr/m2 125 mg/m
2

12 / 12 h em 3 horas em 1 hora,

D1 a D3 D2 a D5. 1 hora antes da ARA C

NOT NOTA: As seguintes medidas devero ser observadas antes do incio do tratamento quimioterpico: Controle de processo infeccioso Acesso venoso profundo Encaminhamento de doadores de plaquetas ao Servio de Hemoterapia.

8. MEDIDAS NA HIPERLEUCOCITOSE
8.1. CITORREDUO
Utilizada para aqueles pacientes com grande massa de clulas leucmicas (leucometria > 50.000/mm 3 ou grandes visceromegalias), em que existe o risco de leucoestase, sangramento e sndrome de lise tumoral. A citoreduo ser feita com Citarabina 50 a 100 mg/m2 - IV/dia. Iniciar a induo quando a leucometria atingir 20.000/mm3 ou nos casos em que, aps 72 horas de quimioterapia, no se observe reduo da leucometria. Cuidados especiais e medidas de suporte: Hidratao venosa: Visando a prevenir a Sndrome de Lise Tumoral, 3.000 a

3.500 ml/m2 de soluo de glicose a 5%, com vigilncia cuidadosa do balano hdrico e de eletrlitos. Alcalinizao da urina com bicarbonato de sdio na hidratao. Dose: 20 mEq/500 ml da soluo glicosada Alopurinol: Inicialmente usar 400 mg/m2/dia - VO e, aps a citorreduo, 200 mg/m2/dia. Evitar nesta fase outras medidas, exceto as estritamente necessrias, como a coleta de sangue para hemograma, eletrlitos, gasometria. Evitar transfuses de concentrados de hemcias, de maneira que o citcrito (hematcrito + leuccrito) permanea < 30%. Transfundir plaquetas de acordo com o grau de plaquetopenia e risco de sangramento. Dose: 4 U/m 2, ou preferencialmente plaquetas de doador nico. Quimioterapia: Iniciar o mais precocemente possvel.

8.2. IRRADIAO CRANIANA

Indicada quando houver sintomas neurolgicos. Os casos sero individualmente analisados pela equipe mdica do Servio de Hematologia.
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8.3. LEUCOFERESE
Poder ser indicada nos pacientes com sintomas associados a hiperleucocitose, tais como sinais neurolgicos ou sndrome respiratria. Neste caso, discutir em equipe, considerando-se as dificuldades tcnicas, especialmente em crianas de baixa idade, para as quais geralmente se opta pela exsanguneo transfuso.

9. DETALHAMENTO DA QUIMIOTERAPIA
Induo:
O tratamento de induo consiste de: Citarabina - 100 mg/m 2 em infuso contnua por 48 horas, iniciando no D 1 Citarabina - 100 mg/m2 a cada 12 horas, infuso de 30 min. D3 a D8. Total de 12 doses. Idarubicina - 12 mg/m2 infuso em 30 min. D3 a D5 VP 16 - 150 mg/m2 em infuso de 60 min, D6, D7, D8. Citarabina Intratecal - Dose dependente da idade (ver a Tabela 1). Adiar este procedimento em casos de distrbios da coagulao e plaquetopenia grave. No 15o dia de tratamento deve ser feito um aspirado de medula ssea e segundo este resultado adotar as seguintes condutas:
Prednisona Tioguanina Vincristina Adriamicina Citarabina Citarabina intratecal 40 mg/m2 - VO 60 mg/m2 - VO

Aplasia e menos de 5% de blastos - Aguardar a recuperao hematolgica (neutrfilos >1.000/mm3 e plaquetas > 50.000/mm3) para dar continuidade ao tratamento. Esta recuperao dever acontecer at o 29o dia do tratamento. O mielograma dever ser repetido para confirmar a remisso. Medula ssea com mais de 10% de blastos Prosseguir com a quimioterapia. Nestes casos, se o aspirado de medula ssea mostrar-se intensamente hipocelular, recomendado repetir o mielograma dentro de cerca de 4 dias, para confirmar a ausncia de resposta completa. Quando a contagem de blastos for duvidosa ou estiver entre 5%10%, recomendvel a repetio do mielograma para evitar equvocos, decorrentes inclusive do uso do G-CSF.

Consolidao:
Utilizada logo aps a induo para os pacientes de Baixo Risco que tenham obtido a remisso no D15 de tratamento. Nos demais pacientes, esta fase ser feita aps as intensificaes com ARA em altas doses.

Fase 1 da Consolidao
Sempre que possvel esta fase deve ser feita sem pausas:
D1 a D28, suspender em 1 semana. D1 a D28 D1, 8, 15 e 22. D1, 8, 15 e 22. D3,4,5 e 6. D10, 11,12 e 13. D17, 18, 19 e 20. D24, 25, 26 e 27. D1 e D15

FASE 1 DA CONSOLIDAO

1,5 mg/m2 (mx. 2mg) 30 mg/m2 - IV 75 mg/m2 - IV Dose segundo a idade

NOT NOTA: Por ser um perodo de quimioterapia contnua, o uso do G-CSF s esta indicado no trmino da Fase 1 ou caso o paciente apresente neutropenia grave e infeco.

Fase 2 da Consolidao
Tioguanina Citarabina Ciclofosfamida Citarabina

Para o incio da Fase 2, poder ser feito um intervalo de no mximo 14 dias, e alguns parmetros devero ser observados para o incio da ARA C e da Ciclofosfamida, quais sejam Leuccitos > 1.500/m2 mm3 Plaquetas > 50.000/m2 mm3
D1 a D15 D3,4,5 e 6. D10, 11,12 e 13. D1 e D15 D1

FASE 2 DA CONSOLIDAO
60 mg/m2 - VO 75 mg/m2 - IV 500 mg/m2 - IV Dose segundo a idade

G- CSF - Iniciar 48 horas aps o trmino da quimioterapia, na dose de 5ug/kg de peso. Suspender quando houver recuperao medular .

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Leucemias Agudas na Infncia e Adolescncia

Intensificao:
Utilizada logo aps a consolidao, nos casos de pacientes de Baixo Risco que tenham obtido a remisso no D15 de tratamento. Nos demais pacientes, esta fase ser antecipada para aps a Induo, e consta de dois ciclos de ARA C em altas doses e VP 16. Os seguintes critrios devero ser observados para o incio da intensificao para os pacientes de RISCO BAIXO: - intervalo de pelo menos 2 semanas aps a consolidao - bom estado geral e ausncia de infeco - aspirado de medula ssea prvio - neutrfilos > 1.500/mm3 e plaquetas >100.000/mm3

Observao rigorosa de surgimento de sinais neurolgicos, especialmente manifestaes cerebelares. Caso isto ocorra, suspender a ARA C.

Profilaxia do acometimento do sistema nervoso central (SNC)

A radioterapia craniana deve ser iniciada aps a concluso da quimioterapia intensiva. A dose de irradiao ser de acordo com a idade (ver a Tabela 1) e a taxa de irradiao diria deve ser de 2 Gy ao dia, ou seja 10 Gy por semana.
Tabela 1 - Doses profilticas do acometimento do SNC IDADE > 1 - 2 anos > 2 - 3 anos > 3 anos ARA C IT 26 mg 34 mg 40 mg IRRADIAO CRANIANA 15 Gy 18 Gy 18 Gy

Fases 1 e 2 - Intensificao (Ver adiante os cuidados para administrao do ARA C).

Fases 1e 2 - Intensificao
Citarabina VP 16 2 gr/m - IV - 12/12 H
2

D1 a D3. Total de 6 doses. D2 a D5 Infuso de 1 H. Iniciar 01 hora antes do ARA C

Manuteno
Consiste no uso da associao de 6 TG (Tioguanina) e ARA C por um perodo total de 1 1/2 anos, a contar do primeiro dia de tratamento. Para o incio da manuteno, obrigatrio a realizao de mielograma, como tambm pesquisa a rearranjamentos genticos por Biologia Molecular, caso tenha sido realizada ao diagnstico. O tratamento de manuteno ser feito concomitante com a irradiao craniana e consiste de TG - 40 mg/m2 VO dirio e ARA C - 40 mg/m2 SC a cada 4 semanas por 4 dias consecutivos.

125 mg/m2

HLA Pacientes de Alto Risco e com doador HLA compatvel - Discutir o encaminhamento para o transplante alogenico aps a primeira intensificao, se estiverem em Resposta Completa. Critrios que devero ser observados para incio da Segunda Intensificao nos pacientes de Risco Baixo: - pausa de 1 semana aps a normalizao do hemograma - estado geral bom e ausncia de infeco - neutrfilos > 1.500/mm 3 e plaquetas > 100.000/mm 3. Cuidados especiais para administrao do ARA C em altas doses - Hidratao venosa - 3.000 a 3.500 ml/m2 de soluo de glicose a 5 %. Considerar a reposio de sdio e potssio. - Manter a hidratao venosa at pelo menos 48 horas aps a ltima dose de ARA C. - Colrio de dexametasona - 2 gotas em cada olho de 6/6 horas. - Vitamina B6 - 150 mg/m2 a cada 12 horas durante 7 dias.

Controle do uso de TG e ARA C na Fase de Manuteno

Tioguanina Leuccitos Leuccitos Leuccitos > 2.000/mm3 1.000 - 2.000/mm < 1.000/mm3
3

100% da dose de TG 50% da dose de TG ZERO

ARA C Iniciar somente se leuccitos >2.000/mm3 e plaquetas > 80.000/mm3

Tratamento do SNC
Nos pacientes com acometimento do SNC, manter a injeo de ARA C intratecal
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at a negativao do lquor e, aps, seguir com as punes previstas no Protocolo. A irradiao craniana (Tabela 2) dever ser feita 4 semanas aps o final da quimioterapia.
Tabela 2 - Doses teraputicas do acometimento do SNC Idade > 1 - 2 anos > 3 anos Dose de RT 24 Gy 30 Gy

Manuteno Hemograma + Plaquetas Creatinina Hepatograma cido rico Desidrogenase ltica Mensal Mensal Mensal Mensal Mensal

Ao Trmino do Tratamento:
Sangue - hemograma com plaquetometria, creatinina, hepatograma, cido rico e desidrogenase ltica. Mielograma com pesquisa de rearranjos citogenticos por Biologia Molecular, caso este tenha sido realizado ao diagnstico. Exame citolgico do liquor.

10. ORIENTAES GERAIS

Durante o perodo da quimioterapia intensiva, recomendvel a seguinte vigilncia:
Induo Hemograma + Plaquetas Eletrlitos Glicose Coagulograma Creatinina Hepatograma Exames bacteriolgicos cido rico Protenas A cada 1- 2 dias A cada 1 - 2 dias A cada 2 - 3 dias A cada 2 - 3 dias at normalizar e, aps, semanal. A cada 2 - 3 dias Semanal A critrio mdico Duas vezes por semana at normalizar Semanal

Aps o Trmino do Tratamento:

O paciente dever ser avaliado a cada 2 meses no primeiro semestre, a cada 4 meses no 2 semestre, a cada 6 meses no 2 e 3 anos e anualmente a partir do 4 ano fora de tratamento, por meio de: exame fsico; exames de sangue: hemograma com plaquetometria, uria, creatinina, hepatograma, cido rico e desidrogenase ltica. As sorologias para sfilis, hepatite B e C, HIV e HTLV devero ser repetidas no 24 ms aps a ltima transfuso de hemoderivados. Caso este protocolo de tratamento seja aplicado a lactentes, as doses de quimioterapia devero ser calculadas em mg/kg. preconizada Para isto, divida a dose preconizada por 30 e multiplique pelo peso do paciente.

Consolidao Hemograma + Plaquetas Eletrlitos Glicose Coagulograma Creatinina Hepatograma Ex. Bacteriolgicos Protenas A cada 2 - 3 dias 2 - 3 vezes por semana Semanal Por indicao clnica A cada 2 - 3 dias Semanal A critrio mdico Semanal

11. NOTA FINAL

Intensificao (VP 16 e altas doses de ARA C) Hemograma + Plaquetas Eletrlitos Glicose Coagulograma Creatinina Hepatograma Ex. Bacteriolgicos Protenas 2 - 3 vezes por semana 2 - 3 vezes por semana Ao iniciar a fase Ao iniciar a fase 2 - 3 vezes por semana Semanal Quando indicado Semanal

Para o INCA, qualquer conduta aplicada em suas unidades hospitalares que se encontre fora das aqui especificadas considerada experimental ou irregular.

12. AGRADECIMENTO
O Instituto Nacional de Cncer agradece, penhoradamente, Dra. Norma Wollner por sua valiosa contribuio com a reviso do texto desta Conduta do INCA.

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13. BIBLIOGRAFIA
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