Oxidacin de cidos grasos: cetognesis Introduccin Los cidos grasos son oxidados a acetil-CoA y sintetizados a partir de la misma.

Aunque la materia prima de un proceso es idntica al producto de otro y las etapas qumicas son comparables, la biosntesis de los cidos grasos no es simplemente la inversa de su oxidacin, sino un proceso enteramente distinto que tiene lugar en la clula en un compartimiento separado. La oxidacin de los cidos grasos separada de la biosntesis permite que cada proceso se regule e integre de manera individual de acuerdo a las necesidades tisulares. La oxidacin de los cidos grasos se lleva a cabo en las mitocondrias; cada paso comprende derivados acil-CoA catalizados por enzimas diferentes, utiliza NAD+ y FAD como coenzimas y genera ATP. Por el contrario, la biosntesis de los cidos grasos (lipognesis) se desarrolla en el citosol, comprende derivados acilo adheridos continuamente a un complejo multienzimtico, utiliza NADP+ como coenzima y requiere de iones bicarbonato y ATP. La oxidacin de cidos grasos es un proceso aerobio, que exige la presencia de oxgeno. Importancia biomdica El incremento de la oxidacin de los cidos grasos es tpico de la inanicin y de la diabetes sacarina, donde ocasiona la produccin de cuerpos cetnicos por el hgado (cetosis). Los cuerpos cetnicos son cidos, cuya produccin excesiva por perodos largos, como en la diabetes, causa cetoacidosis que finalmente es mortal. Debido a que la gluconeognesis depende de la oxidacin de los cidos grasos, cualquier alteracin de sta da lugar a hipoglucemia. sta se presenta en varios estados de deficiencia de carnitina o de las enzimas esenciales para la oxidacin de los cidos grasos (como la carnitina palmitoiltransferasa) o cuando la oxidacin es inhibida por venenos (por ejemplo la hiploglicina). LA CETOGNESIS SE PRESENTA CUANDO HAY UN NDICE ELEVADO DE OXIDACIN DE CIDOS GRASOS EN EL HGADO. En ciertas condiciones metablicas relacionadas con un ndice alto de oxidacin de cidos grasos, el hgado produce cantidades considerables de acetoacetato y de D(-)3-hidroxibutirato (beta hidroxibutirato). El acetoacetato continuamente se descarboxila de manera espontnea para dar acetona. Estas tres sustancias se conocen colectivamente como cuerpos cetnicos. El acetoacetato y el 3-hidroxibutirato son interconvertidos por la enzima mitocondrial D(-)-3-hidroxibutirato deshidrogenasa; el equilibrio es controlado por la proporcin mitocondrial del [NAD+ ] a [NADH], es decir, el estado redox. La concentracin de cuerpos cetnicos totales en la sangre de mamferos bien alimentados por lo comn no excede de 0,2 mmol/l. En los rumiantes es algo mayor debido a la formacin en la pared del rumen de 3-hidroxibutirato a partir del cido butrico. En general la prdida por orina es menor de 1 mg por 24 horas en el ser humano.

In vivo, el hgado parece ser el nico rgano en los no rumiantes que agrega una cantidad significativa de cuerpos cetnicos a la sangre. Los tejidos extrahepticos los utilizan como sustratos respiratorios. Las fuentes extrahepticas de cuerpos cetnicos, por ejemplo, en epitelio del rumen en los rumiantes, no contribuyen de manera importante a la produccin de cetosis en estas especies. El flujo neto de cuerpos cetnicos del hgado a los tejidos extrahepticos proviene de un activo mecanismo enzimtico en el hgado para la produccin de cuerpos cetnicos acoplado con una actividad muy baja de las enzimas encargadas de su utilizacin. La situacin inversa tiene lugar en los tejidos extrahepticos. 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) es un intermediario en la va de la cetognesis. Las enzimas que forman cuerpos cetnicos estn relacionadas principalmente con las mitocondrias. Al principio se crea que slo se formaba una molcula de acetoacetato a partir de los cuatro carbonos terminales de un cido graso despus de oxidacin. Ms tarde, para explicar tanto la produccin de ms de un equivalente de acetoacetato a partir de un cido graso de cadena larga, como la formacin de cuerpos cetnicos a partir del cido actico se propuso que las unidades C2 formadas en la beta oxidacin se condensaban entre s para formar acetoacetato. Esto puede ocurrir por una inversin de la reaccin de la tiolasa donde dos molculas de acetil-CoA se condensan para formar acetoacil-CoA, que es el material inicial para la cetognesis, ya sea directamente durante el curso de la beta oxidacin o como resultado de la condensacin de acetil-CoA. Esta va implica la condensacin de acetoacetil-CoA con otra molcula de acetil-CoA para formar 3-hidroxi-3metilglutaril-CoA catalizada por la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa. La presencia de otra enzima en las mitocondrias, la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa, separa a la acetil-CoA de la HMG-CoA, dejando acetoacetato libre. Los tomos de carbono separados de la molcula de acetil-CoA provienen de la molcula de acetoacetil-CoA original. Ambas enzimas deben estar presentes en las mitocondrias para que se lleve a cabo la cetognesis. Esto sucede exclusivamente en el epitelio del rumen y en el hgado. Aunque la actividad de la HMG-CoA aumenta durante el ayuno, los resultados no sugieren que esta enzima sea limitante de la velocidad en la cetognesis. El acetoacetato est en equilibrio con el D(-)-3-hidroxibutirato catalizados por la D(-)3-hidroxibutirato deshidrogenasa, que se encuentra en la mitocondria de muchos tejidos, incluyendo el heptico. El D(-)-3-hidroxibutirato es, cuantitativamente, el cuerpo cetnico predominante en la sangre y orina en la cetosis.

La cetoacidosis se debe a la cetosis prolongada La presencia en sangre u orina de cantidades de cuerpos cetnicos mayores de las normales constituye cetoanemia (hipercetonemia) o cetonuria, respectivamente. El trastonrno global se llama cetosis. Los cidos acetoactico y 3-hidroxibutrico son cidos moderadamente fuertes y necesitan ser amortiguados cuando se presentan en la sangre o en los tejidos. No obstante, su excrecin continua en cantidad produce cierta prdida de amortiguamiento catinico (a pesar de la produccin de amonaco en el rin) que agota de manera progresiva la reserva de lcali, causando cetoacidosis, que puede ser mortal en diabetes sacarina no controlada.

La forma ms simple de cetosis tiene lugar en la inanicin y se debe a la deplecin de los carbohidratos disponibles acoplada con la movilizacin de cidos grasos libres. Al parecer, ningn otro trastorno donde se presenta la cetosis difiere cualitativamente de este patrn general de metabolismo, aunque en el aspecto cuantitativo puede exagerarse para producir los estados patolgicos encontrados en diabetes sacarina, toxemia gravdica en ovejas y cetosis en vacas en lactancia. Formas no patolgicas de cetosis se encuentran en condiciones de alimentacin rica en grasas y despus de ejercicio extenuante durante el perodo posabsorcin. RESUMEN 1. La oxidacin de los cidos grasos en las mitocondrias produce cantidades abundantes de ATP por un proceso llamado beta oxidacin, el cual escinde en secuencia las unidades de acetil-CoA de las cadenas de cidos grasos. La acetil-CoA se oxida en el ciclo del cido ctrico, con formacin adicional de ATP. 2. La oxidacin de cidos grasos de un nmero impar de carbonos produce acetilCoA ms una molcula de propionil-CoA, que es glucognica. 3. Los peroxisomas tienen la propiedad de oxidar cidos grasos de cadena muy larga, pero slo hasta octanoil-CoA que luego debe ser transferido a las mitocondrias para oxidacin ulterior. 4. Los cuerpos cetnicos (acetoacetato, 3-hidroxibutirato y acetona) se forman en las mitocondrias hepticas cuando hay un ndice elevado de oxidacin de cidos grasos. La va de la cetognesis comprende la formacin y degradacin de 3-hidroxi-3metilglutarilCoA (HMG-CoA) por accin de dos enzimas cetognicas claves, HMG-CoA sintasa y HMG-CoA liasa. 5. Los cuerpos cetnicos son energticos importantes en los tejidos extrahepticos. 6. La cetognesis es regulada en tres etapas crticas: Control de la movilizacin de cidos grasos libres del tejido adiposo; Actividad de carnitina palmitoiltransferasa I en el hgado, la cual determina la proporcin del flujo de cidos grasos hacia oxidacin en lugar de esterificacin; Reparticin de acetil-CoA entre las vas de cetognesis y ciclo del cido ctrico. 7. Las enfermedades relacionadas con el deterioro de la oxidacin de cidos grasos conducen a hipoglucemia, infiltracin de grasa de rganos e hipocetonemia. 8. La cetosis es leve en la inanicin, pero grave en diabetes sacarina y enn la cetosis de rumiantes.

Sntesis, transporte y excrecin del colesterol. Introduccin El colesterol se encuentra en los tejidos y en las lipoprtotenas plasmticas como colesterol libre o, combinado con un cido graso de cadena larga, como ster de colesterilo. Es sintetizado en numerosos tejidos a partir de acetil-CoA y finalmente eliminado del cuerpo en la bilis, como colesterol o como sales biliares. Es el precursor de todos los dems esteroides del organismo, como los corticosteroides, las hormonas

sexuales, los cidos biliares y la vitamina D. Adems, es un producto tpico del metabolismo animal, por lo cual existe en los alimentos de este origen, como la yema del huevo, carne, hgado y cerebro. Importancia biomdica El colesterol, como lpido anfiptico, es un componente estructural esencial de membranas de la capa exterior de las lipoprotenas plasmticas. Adems, las lipoprotenas transportan en la circulacin colesterol libre, donde fcilmente se equilibra con el de otras lipoprotenas y de las membranas. El ster de colesterilo es una forma de almacenamiento de colesterol que se encuentra en la mayor parte de los tejidos. Es transportado como cargamento en el centro hidrfobo de las lipoprotenas. La LDL es mediadora de la captacin de colesterol y del ster de colesterilo en muchos tejidos. El colesterol libre es removido de los tejidos por las HDL y transportado al hgado para su conversin en cidos biliares en el proceso conocido como transporte inverso del colesterol. Es un importante constituyente de los clculos biliares. Sin embargo, su principal funcin en los procesos patolgicos es como factor de la gnesis de la arterosclerosis de arterias vitales, causando enfermedad cerebrovascular, coronaria y vascular perifrica. La arterosclerosis coronaria se relaciona con una alta proporcin plasmtica LDL:HDL colesterol. El colesterol deriva de la alimentacin y de la biosntesis por partes iguales Un poco ms de la mitad del colesterol del organismo se origina de su sntesis (cerca de 70 mg/da) y el resto es proporcionado por una alimentacin promedio. El hgado sintetiza ms o menos 10% del total en los seres humanos y los intestinos cerca de 10%. Prcticamente todos los tejidos que contienen clulas nucleadas son capaces de sintetizar colesterol. La fraccin microsmica (retculo endoplsmico) y el citosol se ocupan del proceso. La acetil-CoA proporciona todos los tomos de carbono para el colesterol La biosntesis del colesterol puede dividirse en 5 etapas: 1. La acetil-CoA forma HMG-CoA y mevalonato: La va a travs de HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA) sigue la misma secuencia de reacciones de la sntesis de los cuerpos cetnicos en las mitocondrias. No obstante, dado que la sntesis del colesterol es extramitocondrial, las dos vas son distintas. Inicialmente se condensan dos molculas de acetil-CoA para formar acetoacetil-CoA catalizadas por una enzima citoslica, la tiolasa. Como alternativa, en el hgado, el acetoacetato formado en el interior de la mitocondria en la va de cetognesis se difunde al citosol y puede ser activado a avetoacil-CoA por la acetoacil-CoA sintasa, que requiere ATP y CoA. La acetoacil-CoA se condensa con otra molcula de acetil-CoA, reaccin catalizada por la HMG-CoA sintasa para formar HMG-CoA. Este ltimo es convertido a mevalonato en una reduccin de dos etapas por NADPH, catalizada por la HMG-CoA reductasa, enzima microsmica considerada como la que cataliza el paso limitante de la velocidad en la va del colesterol y es el sitio de accin de la clase ms efectiva de frmacos reductores del colesterol, esto es, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, estatinas.

2. El mevalonato forma unidades isoprenoides activas: el mevalonato es fosforilado por el ATP para formar varios intermediarios activos. Por medio de una descarboxilacin, se obtiene la unidad isoprenoide activa, el isopentenil pirofosfato. 3. Seis unidades isoprenoides forman escualeno: esta etapa comprende la condensacin de tres molculas de isopentenil pirofosfato para formar farnesil pirofosfato. Esto sucede por la isomerizacin del isopentenil pirofosfato con desplazamiento de la doble ligadura que origina dimetilalil pirofosfato, seguido por la condensacin con otra molcula de isopentenil pirofosfato para formar el intermediario de 10 carbonos, geranil pirofosfato. La condensacin ulterior con isopentenil pirofosfato produce farnesil pirofosfato en una reaccin que comprenden primer lugar, la eliminacin del pirofosfato para formar pre-escualenpirofosfato, seguida por una reduccin con NADPH para eliminar el radical pirofosfato remanente. El compuesto resultante es el escualeno. 4. El escualeno se convierte en lanosterol: el escualeno tiene una estructura muy semejante a la del ncleo de los esteroides. Antes de que el anillo se cierre, el escualeno en el retculo endoplsmico se transforma en 2,3-xido de escualeno poor una oxidacin de funcin mixta, la escualeno epoxidasa. El grupo metilo del C14 es transferido al C13 y el del C8 al C14 cuando tiene lugar la ciclizacin, catalizada por la oxidoescualeno: lanosterol ciclasa. 5. El lanosterol se convierte en colesterol: en esta ltima etapa, la formacin del colesterol a partir del lanosterol, tiene lugar en las membranas del RE e implica cambios en el ncleo esteroide y en la cadena lateral. El grupo metilo del C14 es oxidado a CO2 para formar 14-desmetil lanosterol. De igual modo, se remueven otro dos grupos metilo del C4 para producir zimosterol. A partir de este ltimo se forma 7,24-colestadienol por la doble ligadura situada entre C8 y C9 que se mueve a la posicin entre C8 y C7. En este punto se forma desmosterol por un desplazamiento ulterior de la doble ligadura en el anillo B, para quedar entre C5 y C6, como en el colesterol. Finalmente, se obtiene el colesterol, mediante la reduccin de la doble ligadura de la cadena lateral, aunque sta puede presentarse en cualquier etapa de la conversin global. No se conoce con certeza el orden exacto en que se presentan los pasos descritos. Es probable que los intermediarios desde el escualeno al colestserol, estn adheridos a una protena portadora especial conocida como protena portadora de escualeno y esteroles, la cual se une a los esteroles y a otros lpidos insolubles, permitindoles reaccionar en la fase acuosa de la clula. Adems, es probable que sea en la forma colesterol-protena transportadora de esteroles que el colesterol reaccione para convertirse en hormonas esteroides y cidos biliares y participe en la formacin de membranas y lipoprotenas.