Copyright Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

Periodontology 2000 (Ed Esp), Vol. 18, 2008, 78-85

Copyright Blackwell Munksgaard

PERIODONTOLOGY 2000 (Ed Esp)

ISSN 1695-1808

PERIODONTOLOGY 2000
ISSN 0906-6713

Enfermedad cardiovascular, inflamacin e infeccin periodontal

DAVID W. PAQUETTE, NADINE BRODALA Y TIMOTHY C. NICHOLS
Las enfermedades cardiovasculares y periodontales son enfermedades inflamatorias frecuentes en la poblacin humana. En la aterognesis, la inflamacin desempea un papel constante, desde la expresin de clulas endoteliales de las molculas de adhesin al desarrollo de la estra adiposa, establecimiento de placa y, por ltimo, rotura de la placa. Se ha postulado que la exposicin a infecciones como la enfermedad periodontal perpeta los efectos inflamatorios en la aterognesis. Estudios observacionales y metaanlisis recientes siguen demostrando un riesgo moderadamente mayor pero significativo de sufrir enfermedad cardiovascular entre las personas expuestas a enfermedad o infeccin periodontal. Los experimentos con modelos animales indican, adems, que la infeccin periodontal puede aumentar la aterosclerosis en presencia o en ausencia de hipercolesterolemia. Aunque los datos preliminares disponibles de pacientes sugieren que las intervenciones periodontales pueden aumentar los marcadores biolgicos sricos indirectos y las respuestas vasculares asociadas a enfermedad cardiovascular, actualmente se desconoce el efecto de estas intervenciones en definidos episodios cardiovasculares, como el infarto de miocardio y el ictus. Sin embargo, mdicos y pacientes deben ser conscientes de la probada asociacin entre las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades periodontales, y de los posibles efectos preventivos de las intervenciones periodontales. La enfermedad cardiovascular es responsable del 29 % de las defunciones en todo el mundo y se clasifica como la segunda causa principal de mortalidad tras enfermedades infecciosas y parasitarias (100). La aterosclerosis, que es el principal componente de la enfermedad cardiovascular, afecta a una de cada cuatro personas y contribuye en un 39 % a la mortalidad anual en Estados Unidos (4). En la aterosclerosis, las arterias musculares de tamao entre mediano y grande, y las grandes arterias elsticas se ocluyen con lesiones fibrolipdicas llamadas ateromas. Las complicaciones o episodios terminales asociados con aterosclerosis son la trombosis coronaria, el infarto agudo de miocardio y el ictus. Los factores de riesgo tradicionales relacionados con la conducta, la dieta, el estilo de vida y los antecedentes familiares al parecer no explican por completo la aparicin de aterosclerosis. Adems, a pesar de los continuos esfuerzos preventivos para tratar los factores de riesgo modificables, la mortalidad debida a enfermedad cardiovascular se ha mantenido prcticamente igual a lo largo de la ltima dcada en los pases desarrollados. Mdicos e investigadores actualmente se dan cuenta de que la inflamacin desempea un papel primordial en la aparicin de aterosclerosis. Esto ha intensificado la bsqueda de exposiciones o infecciones crnicas que pueden causar inflamacin de los vasos. Las infecciones supuestamente existentes que, como mnimo, pueden exacerbar la aterosclerosis son los citomegalovirus, el virus del herpes simple, Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori y la enfermedad periodontal (71). El principal objetivo de este anlisis es proporcionar al lector una buena base para comprender la patogenia, los factores de riesgo y las intervenciones actuales en relacin con la enfermedad cardiovascular. Este anlisis tambin presenta los ltimos datos pertinentes, provenientes de investigaciones que implican relacin entre la enfermedad cardiovascular y la enfermedad periodontal.

La inflamacin y la patogenia de la enfermedad cardiovascular

La inflamacin desempea un papel central y continuo en la patogenia de la aterosclerosis, desde su inicio hasta la aparicin de complicaciones clnicas (tabla 1) (58, 60). Normalmente, las clulas endoteliales, que forman la superficie ms interna de la pared de las arterias, resisten la adhesin de leucocitos circulantes. Varias exposiciones o factores de riesgo de aterosclerosis alteran esta homeostasia. Factores tales como el tabaquismo, la hipertensin, una dieta con abundantes grasas saturadas, la hiperglucemia por obesidad y la resistencia a la insulina favorecen la expresin de clulas endoteliales de las molculas de adhesin que permiten la unin de leucocitos a la pared de las arterias, un efecto fundamental en la inflamacin. Una molcula de adhesin de este tipo es la molcula 1 de adhesin de clulas vasculares (VCAM-1), que se une a monocitos y linfocitos T, los tipos de leucocitos que aparecen en las placas aterosclerticas. Cybulsky y Gimbrone demostraron, en conejos alimentados con una dieta aterognica, que las clulas endoteliales expresaban VCAM-1 en determinadas reas vasculares propensas a la formacin de lesiones (18). En el mismo modelo animal, la expresin de VCAM-1 precede claramente la aparicin de macrfagos en la ntima de la arteria (la capa que hay debajo del endotelio) (56). Asimismo, en los ratones propensos a sufrir aterosclerosis (porque no pueden producir receptor de lipoprotenas de baja densidad o apolipoprotena E), pero genomanipulados para expresar una forma de VCAM-1 que funciona deficientemente, se observa una reduccin significativa de la aterosclerosis, en comparacin con los controles que producen VCAM-1 normal (19). Esta diferencia en la formacin de lesiones se verifica a pesar de que las concentraciones de colesterol, los perfiles de lipoprotenas y el nmero de leucoci-

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Tabla 1. Resumen de seales inflamatorias y efectos en la aterognesis. Modificado de Libby et al. (58)
Etapas de la aterognesis Expresin endotelial de molculas de adhesin Desarrollo de la estra adiposa Evolucin a placa compleja Rotura de la placa

Cambios celulares y Permeabilidad endotelial Diapdesis y migracin vasculares Movimiento y unin de de monocitos desde la luz monocitos a clulas de los vasos hasta la ntima endoteliales Maduracin a macrfagos Acumulacin de steres de colesterol y transformacin a clulas espumosas Seales y efectos inflamatorios VCAM-1 favorecida por oxidacin de lpidos, IL-1, TNF- alteracin del flujo sanguneo, activacin de las rutas del NF-k y reduccin de xido ntrico MCP-1 y MCSF

Migracin desde el msculo Alteracin fsica de lesin liso de la media a la ntima aterosclertica Produccin y acumulacin Engrosamiento y fractura de tejido fibroso en la ntima del casquete fibroso (lesin fibrolipdica) Formacin de trombos Formacin de casquete fibroso y ncleo necrtico PDGF, TGF-b, IL-1, IL-6, TNF-, MMP-1, MMP-8 y MMP-13 MCSF, MCP-1 y CD40 favorecidas por IL-1, ligando CD40 e IFN-

IFN-: interfern ; IL: interleucina; MCP-1: protena quimotctica de monocitos tipo 1; MCSF: factor estimulante de colonias de macrfagos; MMP: metaloproteinasas de la matriz; NF-B: factor nuclear B; PDGF: factor de crecimiento plaquetario; TGF-: factor transformador del crecimiento ; TNF-: factor de necrosis tumoral , VCAM1: molcula 1 de adhesin celular vascular

tos circulantes son similares en los ratones. Se ha identificado que la acumulacin de partculas modificadas de lipoprotenas en la ntima arterial constituye un iniciador molecular de la expresin de VCAM-1 en animales sometidos a una dieta aterognica. Otros iniciadores son los lpidos oxidados (a travs de rutas mediadas por el factor nuclear B [NF-B]) y citocinas inflamatorias tales como interleucina 1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral (TNF-) (85). Las lesiones aterosclerticas generalmente surgen en reas especficas en animales y seres humanos y ello depende de las caractersticas del flujo sanguneo. El flujo sanguneo laminar produce una fuerza de cizallamiento que coincide con varios mecanismos protectores en vasos, tales como la expresin de sintasa de xido ntrico (33). La produccin enzimtica del xido ntrico vasodilatador puede disminuir la expresin de VCAM-1, mediante la inhibicin de la activacin del NF-B y la agregacin plaquetaria (22). Por el contrario, en las reas de los vasos sanguneos propensas a sufrir aterognesis se observa alteracin del flujo sanguneo y una reduccin de estos mecanismos protectores. Por ejemplo, en las clulas endoteliales cultivadas sometidas a alteracin del flujo se observ un aumento de la expresin de NF-kB, en comparacin con las clulas expuestas a flujo laminar (30).

Desarrollo de la estra adiposa

La acumulacin de monocitos en la ntima de los vasos es un efecto caracterstico del desarrollo de la lesin aterosclertica precoz denominada estra adiposa. Tras la adhesin de endotelio arterial, los monocitos penetran la ntima de los vasos va diapdesis o migracin entre las clulas endoteliales (tabla 1). Este efecto celular requiere un gradiente quimiotctico, en gran parte a causa de expresar protena quimiotctica de monocitos tipo 1 (MCP-1). Los ratones con receptores de lipoprotenas de baja densidad inactivados y que tambin carecen de la capacidad para expresar MCP-1 presentan un 80 % menos de depsitos de lpidos y menos macrfagos en las paredes de la aorta, a pesar de consumir la misma dieta rica en grasas, en comparacin con los ratones que producen MCP1 (13). Al contrario, en los ratones homocigticos deficientes

para apolipoprotena E que tambin carecen de la capacidad para expresar el receptor de la MCP-1 (CCR2) se observa una aterognesis considerablemente menor que en los ratones con un gen CCR2 normal (11). En la ntima, los monocitos maduran y se convierten en macrfagos, expresan receptores de fagocitos y engullen lipoprotenas modificadas. Los steres de colesterol se acumulan en el citoplasma de estos macrfagos, que se transforman en clulas espumosas (es decir, macrfagos cargados de lpidos en la ntima de los vasos). Al mismo tiempo, los macrfagos se multiplican y liberan varios factores de crecimiento y citocinas, que amplifican y sostienen seales proinflamatorias. Un factor de crecimiento, el factor estimulante de colonias de macrfagos (MCSF), es al parecer un mediador importante de estos pasos de transformacin y proliferacin. Tambin est sobreexpresado en modelos animales y en placas aterosclerticas humanas (17, 79). En los ratones propensos a aterosclerosis, debido a la expresin reducida del receptor de lipoprotenas de baja densidad o el gen de la apolipoprotena E, y que tambin carecen de la capacidad para expresar MCSF, se observa menor aterognesis y menor acumulacin de macrfagos, en comparacin con ratones con expresin normal del MCSF (75, 90). Los linfocitos T tambin intervienen en la patogenia y en los efectos inflamatorios de la aterosclerosis. Estas clulas inmunitarias se introducen en la pared inflamada de las arterias y se unen a macrfagos mediante un nmero de quimiocinas inducibles por interfern (IFN-) (p. ej., -IP-10, MIG e I-TAC) que interaccionan con el receptor CXCR3 en los linfocitos T (64). Otras diversas molculas de adhesin, quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento participan en este proceso. Por ejemplo, la interaccin entre IL-8 y su receptor, CXCR2, tambin puede contribuir a la formacin de lesiones en ratones (10). Sin embargo, VCAM-1, MCP-1 y MCSF constituyen, al parecer, las seales inflamatorias clave en el inicio y el desarrollo de la estra adiposa (58).

Evolucin a placa compleja

Si la acumulacin de clulas espumosas es el rasgo distintivo de la estra adiposa, la acumulacin de tejido adiposo en

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los vasos tipifica la lesin aterosclertica avanzada denominada placa compleja. Las clulas de la musculatura lisa sintetizan la mayor parte de la matriz extracelular de las placas complejas; por lo tanto, su llegada y la creacin de matriz extracelular proporcionan la transicin a una lesin fibrolipdica. Los factores de crecimiento y las citocinas (p. ej., factor de crecimiento plaquetario, [PDGF]), liberados por monocitos endoteliales o infiltrantes, estimulan la migracin de la clula de musculatura lisa desde la membrana media del vaso hacia la ntima. Los mediadores, como el PDGF, el factor transformador del crecimiento (TGF-) y la IL-1, estimulan las clulas del msculo liso para que produzcan colgeno intersticial. La formacin de placas complejas puede tener lugar a una edad temprana, tal como demostraron los estudios clsicos sobre autopsias (99). En efecto, en Estados Unidos, en uno de cada seis adolescentes ya se observa engrosamiento patolgico de la ntima de las arterias coronarias (94). Las clulas endoteliales no responden al parecer de manera pasiva a los estmulos inmunolgicos de los leucocitos en la formacin de placas complejas. Por ejemplo, las clulas endoteliales humanas expuestas a endotoxina bacteriana expresan ARNm de IL-1 e IL-1 (59). Se han identificado otras citocinas expresadas por clulas de la pared vascular, entre ellas TNF-, TNF-, IL-6, junto con MCSF y MCP-1 (60). Otra citocinas proinflamatoria, el ligando CD40 (CD154), tambin puede contribuir a esta fase de la aterognesis, porque la interrupcin de la sealacin CD40/CD154 lentifica el inicio y la evolucin de la aterosclerosis (63). Por consiguiente, en ratones que carecen del receptor de lipoprotenas de baja densidad alimentados con una dieta rica en colesterol y tratados con anticuerpo contra CD154 se observan lesiones aterosclerticas considerablemente inferiores, en comparacin con grupos de control (tratados con inmunoglobulina de rata o nicamente con solucin salina) (82). Esta interesante observacin, notificada por Schonbeck et al., muestra que la inflamacin influye en la evolucin de la aterosclerosis y que los efectos inhibidores de la inflamacin no slo evitan la formacin de nuevas lesiones, sino que tambin lentifican la evolucin de la aterosclerosis existente.

Las placas que se han roto y han causado trombosis mortales tienen, en general, casquetes fibrosos delgados (61). La inflamacin interfiere con la integridad del casquete fibroso de dos maneras: en primer lugar, bloqueando la creacin de nuevas fibras de colgeno y, en segundo lugar, estimulando la destruccin del colgeno existente. Por ejemplo, el IFN- producido por los linfocitos T en la placa inhibe la produccin basal de colgeno y los efectos estimuladores que transforman el TGF-, el PDGF y la IL-1 (3). Los linfocitos T tambin favorecen la destruccin del colgeno existente en placas vulnerables, mediante la produccin de IL-1 y de ligando CD40. Estos mediadores en placas aterosclerticas estimulan macrfagos para producir enzimas o metaloproteinasas de la matriz (MMP) (MMP-1, MMP-8 y MMP-13) que degradan colgeno (42, 92). Adems, los mastocitos de las placas pueden liberar el inductor de metaloproteinasas de la matriz, as como proteinasas sricas, triptasa y quimasa que pueden activar proenzimas de metaloproteinasas de la matriz (53, 80). El ligando CD40 procedente de linfocitos T tambin puede favorecer trombogenicidad del lpido mediante estimulacin de la expresin del factor tisular de macrfagos. Cuando este potente procoagulante se expone a factor VII en la sangre, inicia la cascada de coagulacin y la formacin del trombo (62). En resumen, la inflamacin influye en todos los acontecimientos de la aterognesis, incluido el ltimo, la rotura de la placa.

Factores de riesgo e intervenciones con respecto a la enfermedad cardiovascular

Los principales factores de riesgo tradicionales de enfermedad cardiovascular son el tabaquismo, la hipertensin (> 140/90 mm Hg), altos valores de colesterol unido a lipoprotenas de baja densidad (c-LDL) (> 100 mg/dl), bajos valores de colesterol unido a lipoprotenas de alta densidad (cHDL) (< 40 mg/dl), la diabetes mellitus, los antecedentes familiares de arteriopata coronaria prematura, la edad (varones, > 45 aos, mujeres, > 55 aos), la obesidad (ndice de masa corporal > 30 kg/m2), la falta de ejercicio fsico y una dieta aterognica. Tambin se ha constatado que estos factores pueden interactuar para aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular en los pacientes (89). Por ejemplo, el Framingham Heart Study (n = 32.995) mostr que para diversos valores de colesterol entre 185 y 335 mg/dl, el riesgo se elevaba con la adicin de cada uno de los siguientes factores de riesgo: intolerancia a la glucosa, presin arterial sistlica elevada, tabaquismo e hipertrofia ventricular izquierda en la electrocardiografa (50). Datos del Framingham Heart Study y de otros dos estudios prospectivos de cohortes a gran escala, el Chicago Heart Association Detection Project in Industry (n = 35.642) y el Multiple Risk Factor Intervention Trial (n = 347.978), indican que la mayora de los pacientes con una arteriopata coronaria mortal o con infarto de miocardio no mortal presentan por lo menos uno de cuatro factores de riesgo: tabaquismo, diabetes mellitus, hiperlipidemia e hipertensin (35). En el caso de la arteriopata coronaria mortal, la exposicin a por lo menos un factor de riesgo oscil entre el 87 % y el 100 % en los tres estudios de cohortes. En el caso del infarto de miocardio no mortal de la cohorte del Framingham Heart Study, se observ exposicin anterior a por lo menos un factor de riesgo en el 92 % de los varones y en el 87 % de las mujeres de 40-59 aos en el momento inicial. Adems, en otro

Rotura de la placa
Mientras que las placas ateromatosas estrechan la luz de los vasos afectados y alteran el flujo sanguneo, las principales secuelas clnicas de la aterosclerosis (trombosis coronaria, infarto de miocardio e ictus) se producen a continuacin de la rotura de la placa y la trombosis (tabla 1). En las trombosis arteriales coronarias, la lesin aterosclertica subyacente a menudo no produce estrechamiento arterial importante (36). La mayora de las arterias coronarias pueden agrandarse y compensar la aparicin de placas (es decir, hasta un 40 % de estenosis), manteniendo de este modo flujo sanguneo hacia el miocardio (34). La alteracin fsica de la placa aterosclertica causa la mayor parte de los sndromes coronarios agudos, mediante la formacin de trombos y la expansin repentina de la lesin (58). En la placa no roturada, el casquete fibroso protege la sangre del ncleo lipdico de la placa. Un casquete fibroso intacto debe su fuerza y estabilidad biomecnicas al colgeno intersticial. Cuando el casquete fibroso se rompe, la sangre entra en contacto con el ncleo lipdico y se forma un trombo.

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Enfermedad cardiovascular, inflamacin e infeccin periodontal

anlisis reciente de 14 ensayos clnicos aleatorizados (n = 122.458) se observ presencia de uno de estos factores de riesgo convencionales en el 84,6 % de los varones y en el 80,6 % de las mujeres con arteriopata coronaria (52). Recientemente se ha centrado la atencin en la elevacin srica de la protena C reactiva, como factor de riesgo importante e independiente o factor predictivo de episodios cardiovasculares (68). La protena C reactiva es un reactivo de fase aguda producido principalmente por el hgado en respuesta a infeccin o traumatismo. Otros tejidos pueden intervenir en su sntesis, entre ellos, las clulas de la musculatura lisa de arterias coronarias normales y de las revascularizaciones coronarias enfermas (14, 47). Al parecer, la protena C reactiva participa directamente en el aumento de la respuesta inflamatoria innata mediante la induccin de factores protrombticos (p. ej., inhibidor 1 del activador del plasmingeno, molculas de adhesin proinflamatorias y MCP-1) y la interferencia con la sintasa de xido ntrico endotelial (26, 72, 97, 102). En el Physicians Health Study, un estudio epidemiolgico llevado a cabo con ms de 22.000 varones sanos de media edad, sin indicios clnicos de enfermedad, el aumento en las concentraciones sricas de protena C reactiva de elevada sensibilidad al inicio del estudio se asoci con una triplicacin del riesgo de infarto de miocardio nuevo y una duplicacin del riesgo de ictus isqumico (76). Cuando se compar con otros posibles marcadores biolgicos sricos (p. ej., homocistena, lipoprotena (a), IL-6, molcula 1 de adhesin intracelular y amiloide srico A) y con medidas lipdicas estndar, se vio que la protena C reactiva era el nico factor predictivo slido de riesgo cardiovascular en las participantes aparentemente sanas del Womens Health Study (n = 28.263) (77, 78). Por consiguiente, la proporcin de riesgo relativo para el cuartil ms alto frente al ms bajo de concentraciones de protena C reactiva fue de 4,4 (IC del 95 % 1,7-11,3). Adems, la adicin de la protena C reactiva srica al cribado tradicional de colesterol aument la prediccin de riesgo cardiovascular y demostr que era independiente del c-LDL. La peor supervivencia libre de efectos en mujeres se observaba en aquellas con valores elevados de cLDL y de protena C reactiva, y la mejor supervivencia libre de efectos en aquellas con valores bajos de c-LDL y de protena C reactiva. Los individuos con bajos valores de c-LDL pero con altos valores de protena C reactiva corran un mayor riesgo que aquellos con altos valores de c-LDL pero con bajos valores de protena C reactiva. Estos datos indican que los valores elevados de protena C reactiva pueden ser particularmente tiles para identificar a individuos asintomticos que pueden correr un riesgo elevado de futuros acontecimientos cardiovasculares pero que tienen valores medios de colesterol. Las intervenciones (primarias y secundarias) para prevenir enfermedad cardiovascular centran la atencin en identificar y reducir factores de riesgo modificables en los pacientes. Entre estos mtodos se incluyen cribado de la presin arterial, reduccin del peso, ejercicio, abandono del tabaquismo, modificacin de la dieta y asesoramiento y formacin de los pacientes. No es fcil para los pacientes iniciar y mantener estos cambios en el estilo de vida. La intervencin farmacolgica con la clase de frmacos estatinas sirve para reducir adems los lpidos sricos y las probabilidades de los episodios cardiovasculares, incluso en pacientes con concentraciones medias de lipoprotenas de baja densidad. Numerosos ensayos clnicos han demostrado de manera constante que las estatinas reducen los episodios cardiovasculares en

por lo menos un 25 % (55, 69, 85). En cambio, el efecto de las estatinas y de otros tratamientos para reducir lpidos en el rea de la estenosis de los vasos causada por una placa es mucho menor (13); de ah que las estatinas puedan tener efectos antiinflamatorios secundarios. En efecto, la concentracin de protena C reactiva disminuye un 15-50 % mediante el tratamiento con estatinas (2, 70, 93, 96). En pacientes con una enfermedad cardiovascular terminal, las intervenciones terciarias preventivas implican expandir los vasos estenosados mediante angioplastia, con endoprtesis (stents) o sin ellas, o efectuar una revascularizacin coronaria.

Asociacin entre enfermedad periodontal y enfermedad cardiovascular

Los pacientes con una enfermedad periodontal comparten muchos de los factores de riesgo de los pacientes con una enfermedad cardiovascular: la edad, el sexo (mayoritariamente, varones), un nivel socioeconmico bajo, estrs y tabaquismo (7). Adems, una gran proporcin de pacientes con enfermedad periodontal tambin sufre enfermedad cardiovascular (95). Estas observaciones indican que la enfermedad periodontal y la aterosclerosis comparten rutas etiolgicas parecidas o comunes. En el 2003, Scannapieco et al. llevaron a cabo un anlisis sistemtico de las pruebas que respaldaban o refutaban cualquier relacin (81). En respuesta a la pregunta: Influye la enfermedad periodontal en el inicio o la evolucin de aterosclerosis y, por lo tanto, de enfermedad cardiovascular, ictus y enfermedad vascular perifrica?, los investigadores identificaron 31 estudios en seres humanos. La tabla 2 enumera los principales estudios identificados en el anlisis, adems de otros estudios observacionales recientes de los que se comentar ms adelante en este artculo. Aunque los autores no realizaron ningn metaanlisis a causa de las diferencias observadas en los resultados, observaron una concordancia relativa (no absoluta) y concluyeron: La enfermedad periodontal puede asociarse moderadamente con aterosclerosis, infarto de miocardio y episodios cardiovasculares. Un informe de consenso relacionado, aprobado por la American Academy of Periodontology, recomienda: Los pacientes y los profesionales sanitarios deberan estar informados de que la intervencin periodontal puede prevenir el inicio o la evolucin de enfermedades inducidas por aterosclerosis. Despus de este anlisis y del informe de consenso, se han realizado y publicado por lo menos tres metaanlisis sobre la asociacin entre la enfermedad periodontal y la enfermedad cardiovascular. Meurman et al. observaron un aumento del 20 % en el riesgo de enfermedad cardiovascular entre los pacientes con una enfermedad periodontal (IC 95 % 1,08-1,32) y un cociente de riesgos incluso ms alto para el ictus, variando entre 2,85 (IC 95 % 1,78-4,56) y 1,74 (IC 95 %1,08-2,81) (67). Asimismo, Vettore y Khader et al. informaron riesgos relativos de 1,19 (IC 95 % 1,08-1,32) y 1,15 (IC 95 % 1,06-1,25), respectivamente (51, 98). Estos metaanlisis de los datos observacionales disponibles sobre seres humanos indican un aumento moderado pero estadsticamente significativo del riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular con una enfermedad periodontal. Observaciones recientes de estudios poblacionales de todo el mundo justifican la realizacin de un anlisis detallado. Entre estos estudios se incluyen el Atherosclerosis Risk in Com-

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Parmetros de valoracin periodontal o exposicin ndice de gravedad dental (suma de puntos para caries, enfermedad periodontal, patosis periapical y periocoronitis) ndice de gravedad dental* Diagnstico clnico de infarto de miocardio o confirmado mediante radiografa
*

Tabla 2. Resumen de estudios observacionales (de casos y controles y de cohortes) que investigan la asociacin entre enfermedad periodontal y enfermedad cardiovascular en poblaciones humanas
Parmetros de valoracin cardiovascular Observaciones y conclusiones Indicios de infarto de miocardio a partir del Salud dental considerablemente peor en pacientes con ECG y concentraciones enzimticas elevadas infarto de miocardio frente a controles, despus de (creatinina, fosfocinasa isoenzima MB) ajustar para tabaquismo, clase social, lpidos sricos y diabetes Asociacin considerable entre infecciones dentales y ateromatosis coronaria grave en varones (pero no en mujeres) Asociacin positiva entre enfermedad periodontal y arteriopata coronaria (OR 3,8 para prdida de insercin grave) despus de ajustar por edad, sexo, etnia, etc.) Periodontitis asociada con un ligero aumento del riesgo de arteriopata coronaria (RR 1,7) entre varones Enfermedad periodontal asociada a riesgo moderado de arteriopata coronaria (OR 1,5-1,9) e ictus despus de ajustar en funcin de la edad y los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (OR 2,9) Ligera asociacin entre la prdida de dientes y el riesgo de enfermedad periodontal en varones (RR 1,7)

Paquette et al.

Referencia

Diseo del estudio Poblacin

Matilla et al. (65)

Casos y controles

100 casos y 102 controles

Matila et al. (66)

Casos y controles

100 casos

Arbes et al. (5) Casos y controles

5.564 individuos Porcentaje de prdida de insercin en todos los Infarto de miocardio notificado por el propio (NHANES III) dientes (> 3 mm) y clasificacin segn cuatro niveles paciente Ingreso hospitalario o defuncin debida a arteriopata coronaria Incidencia de arteriopata coronaria y de ictus totales y mortales

DeStefano et al. (24) Porcentaje radiogrfico de prdida sea alveolar

Cohortes

9.760 individuos Individuos clasificados sin enfermedad periodontal, (NHANES I) con gingivitis, periodontitis ( 4 mm profundidad del sondaje) o sin dientes

Beck et al. (6) Cohortes

1.147 varones (Normative Aging Study) Infarto de miocardio mortal y no mortal o muerte repentina (excluidos los casos de revascularizacin)

Joshipura et al. (48)

Cohortes

44.119 individuos Nmero de dientes y antecedentes familiares de (Health enfermedad periodontal notificados por el propio Professionals paciente Follow-up Study)

Wu et al. (101) Cohortes

9.962 individuos Individuos clasificados con enfermedad periodontal, Pacientes con ictus nuevo (NHANES I y con gingivitis, periodontitis ( 4 dientes con bolsas seguimiento) manifiestas) o sin dientes Grosor pared ntima-media arterias cartidas 1 mm Defuncin u hospitalizacin debido a arteriopata coronaria o revascularizacin, segn historiales clnicos Primera presentacin de infarto de miocardio o ictus, mortales o no mortales Infarto de miocardio o ictus mortales y no mortales nuevos

En comparacin con el estado de salud periodontal, riesgo relativo de ictus con periodontitis es de 2,1 (significativo) La periodontitis puede influir en la formacin de atero ms (OR 1,3) La periodontitis no se asoci con aumento significativo del riesgo de arteriopata coronaria Ausencia de asociacin significativa entre enfermedad periodontal y episodios cardiovasculares notificados por el propio paciente En el caso de los varones con prdida de dientes, RR 1,36 de arteriopata En el caso de las mujeres con prdida de dientes, RR 1,64

Beck et al. (8) Cohortes (ARIC Study)

6.017 individuos Periodontitis grave definida como prdida de insercin clnica 3 mm en 30% de los sitios

Hujoel et al. (44)

Cohortes

8.032 adultos con Formacin de bolsas periodontales y prdida de dientes insercin (NHANES I)

Howell et al. (43)

Cohortes

22.037 varones Presencia o ausencia de enfermedad periodontal (Physicians al inicio del estudio, notificadas por el propio Health Study I) paciente

Hung et al. (45)

Cohortes

41.407 varones Prdida de dientes al inicio del estudio, notificada del HPFS y por el propio paciente 58.974 mujeres del NHS

Pussinen et al. (73)

Cohortes

6.950 individuos Anticuerpos sricos contra P gingivalis o . finlandeses del A. actinomycetemcomitans Mobile Clinic Health Survey

Ictus mortal o no mortal nuevo

En los individuos seropositivos, OR 2,6 para ictus

Beck et al. (9) Cohortes

15.792 individuos Anticuerpos sricos contra organismos patgenos (ARIC Study) periodontales

Grosor pared ntima-media de arterias cartidas Presencia de anticuerpos contra C. Rectus asociada a 1 mm aterosclerosis carotdea (OR 2,3)

Enfermedad cardiovascular, inflamacin e infeccin periodontal

munities Study, el Health Professional Follow-up Study, el Nurses Health Study y el Oral Infections and Vascular Disease Epidemiology Study, realizados en Estados Unidos. Otros estudios hacen referencia a poblaciones de Suecia, Finlandia y China. Beck et al. recogieron datos de sondaje periodontal de 6.017 personas, de 52-75 aos de edad, que participaban en el estudio Atherosclerosis Risk in Communities study (8, 9, 27). Estos investigadores evaluaron tanto la presencia de arteriopata coronaria clnica (infarto de miocardio o procedimiento de revascularizacin) como de aterosclerosis asintomtica (engrosamiento de la pared ntima-media de las arterias cartidas utilizando ultrasonidos en modo B) como variables dependientes en la poblacin. En los individuos que presentaban tanto una mayor prfida de insercin ( 10 % de los sitios con prdida de insercin > 3 mm) y una prdida elevada de dientes se verificaron posibilidades elevadas de prevalencia de arteriopata coronaria, en comparacin con los individuos con menor prdida de insercin y con poca prdida de dientes (cociente de posibilidades [odds, ratio, OR] 1,5; IC 95 % 1,1-2,0 y OR 1,8; IC 95 % 1,4-2,4, respectivamente) (27). Un segundo anlisis de regresin logstica indic una asociacin significativa entre la periodontitis grave y el engrosamiento de las arterias cartidas despus de ajustar para covariables como edad, sexo, diabetes, lpidos, hipertensin y tabaquismo (8). Por consiguiente, la OR para periodontitis grave (es decir, 30 % o ms de los sitios con prdida de insercin clnica 3 mm) y aterosclerosis asintomtica de la cartida fue de 1,31 (IC 95 % 1,03-1,66). En un tercer estudio, estos investigadores cuantificaron las concentraciones de anticuerpo contra la inmunoglobulina G srica especficos para 17 organismos periodontales, utilizando una tcnica de inmunotransferencia en damero para todas las bacterias (9). Al analizar el grosor medio de la pared intima-media de la cartida ( 1 mm) como parmetro de evaluacin y las concentraciones sricas de anticuerpo como exposiciones para esta misma poblacin, los investigadores observaron que la presencia de anticuerpo contra Campylobacter rectus aumentaba en dos veces el riesgo de aterosclerosis asintomtica (OR 2,3; IC 95 % 1,83-2,84). En particular, en individuos con ttulos elevados de anticuerpos contra C. rectus y Peptostreptococcus micros la prevalencia de aterosclerosis de la cartida era casi el doble de la observada en los que slo tenan ttulos elevados de anticuerpos contra C. rectus (8,3 % frente a 16,3 %). La estratificacin por tabaquismo indicaba que todos los modelos microbianos significativos para fumadores tambin lo eran para quienes nunca haban fumado, excepto en el caso de Porphyromonas gingivalis. De este modo, los signos clnicos de periodontitis estn asociados a arteriopata coronaria y a aterosclerosis asintomtica, en la poblacin del estudio Atherosclerosis Risk in Communities, y las exposiciones a organismos patgenos periodontales aumentan considerablemente el riesgo de aterosclerosis en individuos fumadores y no fumadores. Hung et al. evaluaron los resultados de enfermedad periodontal notificada por el propio paciente y de enfermedad cardiovascular nueva en dos bases de datos existentes, el Health Professional Follow-up Study (n = 41.407 varones sometidos a seguimiento durante 12 aos) y el Nurses Health Study (n = 58.974 mujeres sometidas a seguimiento durante 6 aos) (45). Tras controlar importantes factores de riesgo cardiovascular, en los varones con un nmero reducido de dientes ( 10 al inicio del estudio) era considerablemente mayor el riesgo de ar-

Disminucin tejido periodontal grave asociada independientemente con aterosclerosis carotdea (OR 3,64) Grosor pared ntima-media de arterias

Grosor de placa carotdea mediante ecografa Disminucin sea periodontal grave asociada independientemente a aterosclerosis carotdea (OR 3,64)

Parmetros de valoracin periodontal o exposicin Parmetros de valoracin cardiovascular

Incidencia de infarto de miocardio o ictus mortales

*

Prdida de dientes asociada a un aumento de las posibilidades de defuncin debida a infarto de miocardio (RR 1,29) e ictus (RR 1,12)
Dental Severity Index. ECG: electrocardiograma; OR: cociente de posibilidades (odds ratio); RR: riesgo relativo. Modificado de Scannapieco et al. (81)

Observaciones y conclusiones

Carga bacteriana subgingival cartidas 1 mm

Prdida sea alveolar, segn radiografa

Diseo del estudio Poblacin

Tabla 2. Continuacin

Cohortes de INVEST

Desvarieux et Cohortes al. (25)

Referencia

Engebretson et al. (29)

Abnet et al. (1) Cohortes

29.584 individuos Prdida de dientes de una poblacin rural China

1.056 individuos de INVEST

203 individuos

83

Paquette et al.

teriopata coronaria (riesgo relativo 1,36; IC 95 % 1,11-1,67), en comparacin con varones con un nmero elevado de dientes (25 o ms). En el caso de mujeres con el mismo nmero de dientes perdidos, el riesgo relativo de sufrir arteriopata coronaria era de 1,64 (IC 95 % 1,31-2,05), en comparacin con mujeres que tenan por lo menos 25 dientes. Los riesgos relativos para episodios de arteriopata coronaria mortal aumentaron hasta 1,79 (IC 95 % 1,34-2,40) en el caso de varones y hasta 1,65 en el caso de mujeres con prdida de dientes, respectivamente. En un segundo informe, los investigadores evaluaron transversalmente la asociacin entre enfermedad periodontal comunicada por el propio paciente y elevacin srica de los marcadores biolgicos en la enfermedad cardiovascular en un subconjunto de participantes del estudio Health Professional Follow-up Study (n = 468 varones) (49). Entre los marcadores biolgicos sricos se inclua protena C reactiva, fibringeno, factor VII, activador tisular del plasmingeno, c-LDL, factor de von Willebrand y receptores 1 y 2 solubles del TNF. En modelos de regresin multifactorial que controlaban la edad, el tabaquismo, el consumo de alcohol, el ejercicio fsico y la toma de aspirinas, la enfermedad periodontal notificada por el propio paciente se asociaba con valores considerablemente ms altos de protena C reactiva (30 % superior entre los casos periodontales, en comparacin con los controles), activador tisular de plasmingeno (11 % superior) y c-LDL (11 % superior). Estos anlisis revelan asociaciones significativas entre el nmero de dientes notificado por el propio paciente en el inicio del estudio y el riesgo de arteriopata coronaria, as como entre la enfermedad periodontal comunicada por el propio paciente y los marcadores biolgicos de disfuncin endotelial y dislipidemia. Se ha planificado a priori un estudio poblacional de cohortes, el Oral Infections and Vascular Disease Epidemiology Study (INVEST), el cual se realiz exclusivamente para evaluar la asociacin entre enfermedad cardiovascular y determinados criterios de valoracin periodontal. Engebretson et al. observaron que para un grupo de 203 individuos (5494 aos) sin ictus inicial, el grosor medio de la placa cartida (cuantificado con ultrasonidos en modo B) era considerablemente mayor entre los individuos dentados con grave prdida sea periodontal ( 50 %, evaluada radiogrficamente), en comparacin con aquellos con menor prdida sea (< 50 %) (29). Efectivamente, se observ una clara relacin dosis-respuesta al graficar los terciles de la prdida sea periodontal frente al grosor de la placa cartida. A continuacin, los investigadores obtuvieron placa gingival de 1.056 pacientes y la analizaron para comprobar la presencia de 11 bacterias periodontales conocidas, utilizando tcnicas de ADN (25). Los investigadores observaron que la carga bacteriana acumulada se relacionaba considerablemente con el grosor de la pared ntima-media de la cartida, despus de ajustar para factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. Mientras que los valores medios del grosor de la pared ntima-media eran parecidos para los terciles de carga de bacterias supuestamente asociadas con la salud (complejo naranja), los valores aumentaron con cada tercil de carga bacteriana de asociacin comprobada con la enfermedad dental (Actinobacillus ancinomycetemcomitans, P gingivalis, . Treponema denticola y Tannerella forsythia). Asimismo, la cantidad de leucocitos (pero no de protena C reactiva) aument en estos terciles de carga. Estos datos de INVEST proporcionan pruebas de una relacin directa entre la micro-

biologa periodontal y la aterosclerosis asintomtica, independiente de la protena C reactiva. Recientemente se han demostrado asociaciones entre criterios de valoracin periodontal y la aterosclerosis entre poblaciones de Europa y Asia. En el caso de 131 adultos suecos, los valores medios del grosor de la pared intima-media de la cartida eran considerablemente ms altos en individuos con indicios clnicos y/o radiogrficos de enfermedad periodontal, en comparacin con controles periodontalmente sanos (91). El anlisis de regresin logstica mltiple identific a la enfermedad periodontal como principal e independiente factor predictivo de aterosclerosis de la cartida, con una OR de 4,64 (IC 95% 1,64-13,10). Pussinen et al. controlaron respuestas de anticuerpos para A. actinomycetemcomitans y P gingivalis entre . 6.950 individuos finlandeses de los que durante 13 aos se obtuvieron parmetros de valoracin de su enfermedad cardiovascular (Mobile Clinic Health Survey) (73). En comparacin con los individuos que eran seronegativos para estos organismos patgenos, en los individuos seropositivos se constat una OR de 2,6 (IC 95 % 1,0-7,0) para ictus secundario. En un segundo estudio realizado con 1.023 varones (Kuopio Ischemic Heart Disease Study), Pussinen et al. observaron que los pacientes con infarto de miocardio o arteriopata coronaria eran ms a menudo seropositivos para A. actinomycetemcomitans que los controles que permanecan sanos (15,5 % frente a 10,2 %) (74). En el tercil ms alto de anticuerpos contra A. actinomycetemcomitans, el riesgo relativo de fallecer por infarto de miocardio o arteriopata coronaria era de 2,0 (IC 95 % 1,23,3), comparado con el tercil ms bajo. En el caso de respuestas de anticuerpos contra P gingivalis, el riesgo relativo era de . 2,1 (IC 95 % 1,3-3,4). Abnet et al. publicaron recientemente los datos de un estudio de cohortes llevado a cabo con 29.584 adultos sanos de una poblacin rural de China controlados durante hasta 15 aos (1). Se evalu la prdida de dientes como resultado de exposicin a enfermedad periodontal y se consider la mortalidad debida a cardiopata o a ictus como variable dependiente. En los individuos con prdida de dientes mayor a la prdida media para su edad se observ un riesgo considerablemente mayor de fallecer a causa de un infarto de miocardio (riesgo relativo 1,28; IC 95 % 1,17-1,40) o de ictus (riesgo relativo 1,12; IC 95 % 1,02-1, 23). Estos riesgos elevados se observaron tanto en varones como en mujeres, independientemente del tabaquismo. En conjunto, estas observaciones indican asociaciones firmes de la enfermedad periodontal y la exposicin a organismos patgenos con la enfermedad cardiovascular en poblaciones europeas y asiticas.

Verosimilitud biolgica y pruebas experimentales

Puesto que las infecciones periodontales producen bacteriemias y endotoxemias leves en pacientes afectados (83, 86), los efectos sistmicos en la fisiologa vascular mediante estas exposiciones son al parecer biolgicamente posibles. Se han propuesto cuatro rutas especficas para explicar la verosimilitud de un vnculo entre la enfermedad cardiovascular y la infeccin periodontal. Estas rutas (que actan independientemente o conjuntamente) son: Efectos bacterianos directos sobre las plaquetas. Respuestas autoinmunitarias.

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Enfermedad cardiovascular, inflamacin e infeccin periodontal

Invasin y/o reabsorcin de bacterias en clulas endoteliales y macrfagos. Efectos de tipo endocrino de los mediadores proinflamatorios. En respaldo de la primera ruta, dos bacterias bucales, P . gingivalis y Streptococcus sanguis, expresan factores de virulencia, las protenas asociadas a agregacin plaquetaria de tipo colgeno, que inducen agregacin plaquetaria in vitro e in vivo (39, 40). Con respecto a la segunda ruta, los mecanismos autoinmunitarios pueden tener alguna funcin, porque se han identificado anticuerpos que establecen reacciones cruzadas con bacterias periodontales y con protenas humanas de choque trmico (41, 87). Deshpande et al. han demostrado, en respaldo de la tercera ruta, que P gingivalis puede . invadir clulas endoteliales articas y cardacas mediante fimbrias (23). Varios grupos de investigadores han identificado independientemente organismos patgenos bucales especficos en tejidos ateromatosos (16, 37). Adems, los macrfagos incubados in vitro con P gingivalis y lipoprotenas de baja . densidad captan las bacterias intracelularmente y las transforman en clulas espumosas (31). En la ltima ruta posible, aumentan los mediadores proinflamatorios sistmicos y producen efectos de tipo endocrino en tejidos vasculares, y los estudios demuestran de manera constante elevaciones en la protena C reactiva y en el fibringeno entre individuos con enfermedad periodontal (88, 101). Los experimentos con modelos animales demuestran que infecciones especficas con organismos patgenos periodontales aceleran la aterognesis. Por ejemplo, en ratones heterocigticos y homocigticos con insuficiencia innata de apolipoprotena E se observa un aumento de la aterosclerosis artica cuando se los expone por va oral o intravenosa a cepas invasoras de P gingivalis (15, 32, 54, 57). Aunque la exposicin a P . . gingivalis aument la aterosclerosis artica en ratones con insuficiencia de apolipoprotena E slo en un entorno de hipercolesterolemia, recientemente se ha visto que los cerdos normocolesterolmicos sufran tanto lesiones coronarias como articas tras exposicin a P gingivalis (12). Estas observacio. nes sugieren que las bacteriemias por P gingivalis pueden ejer. cer un estmulo aterognico independiente del nivel elevado de colesterol en cerdos. Es oportuno aclarar que en estos estudios con animales se utiliz un amplio intervalo de dosis de P gingivalis. Aunque por ahora se desconoce la dosis clnica. mente significativa para individuos humanos, probablemente vara enormemente (21, 38, 46). Tambin es importante sealar que P gingivalis aumenta de manera considerable la ate. rosclerosis, a pesar de las distintas vas de administracin y posologas en la administracin, en ambas especies. Mediante reaccin en cadena de la polimerasa se ha detectado ADN ribosmico 16 de P gingivalis en ateromas de algunos de estos . ratones y cerdos mutantes, pero no en todos. Estos experimentos indican que tanto la respuesta del hospedador como la virulencia de las cepas especficas de P gingivalis son, al pa. recer, variables importantes en estos modelos de relacin entre infeccin y aterognesis. Las pruebas obtenidas en seres humanos demuestran que los efectos favorables del tratamiento periodontal sobre los parmetros de valoracin de la enfermedad cardiovascular son por ahora limitados e indirectos. DAuito et al. demostra-

ron recientemente que en los pacientes con periodontitis tratados con raspado y alisado radicular se observaban reducciones sricas considerables de los marcadores biolgicos de enfermedad cardiovascular, de protena C reactiva y de IL-6 (20). En particular, en los pacientes que respondieron clnicamente al tratamiento periodontal en trminos de reduccin de la profundidad de bolsas era cuatro veces ms probable observar disminuciones sricas en la protena C reactiva que en los pacientes con una mala respuesta clnica periodontal. Elter et al. tambin observaron disminuciones en estos marcadores biolgicos sricos, adems de una mejora de la funcin endotelial (es decir, dilatacin de la arteria braquial mediada por el flujo) en 22 pacientes con periodontitis sometidos a desinfeccin bucal completa (es decir, raspado y alisado radicular, ciruga periodontal con colgajo y extraccin de los dientes no salvables en un perodo de dos semanas) (28). Asimismo, Seinost et al. comprobaron la funcin endotelial en 30 pacientes con periodontitis grave y la compararon con 31 individuos de control periodontalmente sanos (84). Antes de las intervenciones, la dilatacin mediada por flujo era considerablemente inferior en pacientes con periodontitis que en individuos de control. En los pacientes con periodontitis con respuestas clnicas favorables al tratamiento periodontal quirrgico (es decir, raspado y alisado radicular, antimicrobianos tpicos y orales, y nuevo tratamiento mecnico) se observ una mejora concomitante de la dilatacin mediada por flujo de la arteria braquial y concentraciones sricas de protena C reactiva. Aunque todava no se han determinado los efectos del tratamiento periodontal sobre los episodios de enfermedad cardiovascular, los datos preliminares disponibles indican que los tratamientos periodontales pueden mejorar los indicadores indirectos de la enfermedad cardiovascular, como los marcadores biolgicos sricos y la disfuncin endotelial.

Conclusiones
En la aterognesis, la inflamacin desempea un papel central, desde la expresin de clulas endoteliales de las molculas de adhesin al desarrollo de la estra adiposa, el establecimiento de placa y, por ltimo, la rotura de la placa. Los estudios observacionales con seres humanos y los modelos experimentales con animales siguen considerando la infeccin periodontal como una exposicin sistmica que puede perpetuar estos efectos inflamatorios en los vasos. Aunque los tratamientos que tienen por objetivo reducir la infeccin y la inflamacin periodontal, pueden reducir los marcadores biolgicos inflamatorios sricos de enfermedad cardiovascular y mejorar las respuestas vasculares, todava se desconoce la importancia clnica de estos cambios indirectos en la reduccin del riesgo de infarto de miocardio o de ictus. Sin embargo, mdicos y pacientes deberan ser conscientes de esta comprobada asociacin y de los posibles efectos favorables preventivos de las intervenciones periodontales.
Periodontology 2000, Vol. 44, 2007, 113-126

Bibliografa disponible en la versin electrnica de la revista: www.ArsXXI.com/PERIO

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