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Lpez-Durn, Fred Alonso;Zamora-Romo, Efran;Alonso-Morales, Jos Luis;MendozaVsques, Guillermo TOMOGRAFA POR EMISIN DE POSITRONES: LOS NUEVOS PARADIGMAS Tip Revista Especializada en Ciencias Qumico-Biolgicas, Vol. 10, Nm. 1, junio-sin mes, 2007, pp. 26-35 Universidad Nacional Autnoma de Mxico Mxico
Disponible en: http://redalyc.uaemex.mx/src/inicio/ArtPdfRed.jsp?iCve=43211941004

Tip Revista Especializada en Ciencias QumicoBiolgicas ISSN (Versin impresa): 1405-888X revistatip@yahoo.com Universidad Nacional Autnoma de Mxico Mxico

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TIP Rev.Esp.Cienc.Qum.Biol.

Vol. 10, No. 1 ARTCULO DE REVISIN

D.R. TIP Revista Especializada en Ciencias Qumico-Biolgicas, 10(1):26-35, 2007

TOMOGRAFA LOS

POR

EMISIN

DE

POSITRONES:

NUEVOS PARADIGMAS

Fred Alonso Lpez-Durn*, Efran Zamora-Romo, Jos Luis Alonso-Morales** y Guillermo Mendoza-Vsques
Unidad PETCiclotrn, Facultad de Medicina, UNAM. Ciudad Universitaria, Av. Universidad # 3000, Coyoacn 04510, Mxico, D.F. E-mail: *fred@correo.unam.mx, **jlamorales@yahoo.com

RESUMEN
La tomografa por emisin de positrones (PET) es una sofisticada tcnica empleada en medicina nuclear para el diagnstico no invasivo de distintas enfermedades. En el PET estn fusionadas varias tecnologas para la generacin de informacin cuantitativa, espacial y funcional de los procesos biolgicos a travs de la obtencin de imgenes de los eventos moleculares y celulares tomadas directamente de los organismos vivos, empleando radiofrmacos PET.

Palabras Clave: Ciclotrn, imagen molecular, PET, radiofrmaco PET, tomografa por emisin de positrones.

A BSTRACT
Positron Emission Tomography (PET) is a sophisticated technique used in nuclear medicine for non-invasive diagnostic of several diseases. Several technologies that generate quantitative, spatial and functional information about biological processes are fused in PET. Such information is obtained through images of molecular and cellular events which are directly taken from living organisms by using radiochemicals PET.

Key Words: Cyclotron, molecular imaging, PET, radiopharmaceutical PET, positron emission tomography.

I NTRODUCCIN

a tomografa por emisin de positrones (PET) es una nueva modalidad de diagnstico por imagen que sin lugar a dudas ha llegado a ser una poderosa herramienta cientfica y clnica para el monitoreo de los procesos bioqumicos en el cuerpo humano principalmente. Este logro va de la mano, en gran medida, gracias a los avances en la instrumentacin, as como en la qumica sinttica. Las aplicaciones del estudio PET en el diagnstico e investigacin de las enfermedades permite el estudio de la cuantificacin in vivo del metabolismo del tejido local, su bioqumica, as como su farmacologa y consiste en la deteccin, visualizacin y cuantificacin de la distribucin radiactiva del radionclido emisor de positrones, los cuales son retenidos de forma selectiva como trazadores, en los sistemas biolgicos en estudio. La intencin de este artculo est encaminada a difundir los
Nota: Artculo recibido el 03 de abril de 2007 y aceptado el 21 de mayo de 2007.

conceptos bsicos de las distintas aplicaciones de una idea conceptual y multidisciplinaria como es el caso de la Tomografa por Emisin de Positrones. Historia Para que el estudio PET llegara a ser una realidad ms que una visin, tuvo que pasar por un largo periodo de tiempo, desde los primeros intentos para la obtencin de las primeras imgenes empleando emisores de positrones, hasta convertirse en la herramienta clnicamente til que es hoy en da. La historia del desarrollo del PET es rica e interesante, en donde investigadores de distintas disciplinas incluyendo fsicos, matemticos, qumicos, mdicos y bilogos, han jugado un papel muy importante en distintas pocas1. Un aspecto fundamental de la historia del estudio PET comienza con el descubrimiento terico y experimental del positrn. La existencia y propiedades del positrn fueron predichas en 1927 por un fsico francs P.A.M. Dirac2 (Figura 1a) Posteriormente, en 1932, C.D. Anderson (Figura 1b), fue el primero en detectar los positrones en los rayos csmicos3.

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Coincidence Processing Unit

Sinogram/ Listmode Data

Figura 1. a) Fotografa del fsico P. A. M. Dirac quien fuera descubridor del positrn. b) C. D. Anderson fue el primero en detectar los positrones en los rayos csmicos.

Annihilation

Image Reconstruction

El positrn es una partcula subatmica que posee la misma masa del electrn pero con carga elctrica opuesta, la cual es la antimateria del electrn. El positrn posee una caracterstica bsica y fundamental, que al encontrarse con el electrn se aniquila y el resultado es la generacin de dos fotones que viajan en direcciones opuestas. Muchos investigadores demostraron la ventaja de la imagen por positrones empleando tcnicas de deteccin4-9. En la Figura 2 se muestra una representacin esquemtica de la deteccin por coincidencia de los rayos gamma generados en la reaccin de aniquilacin de los positrones y su utilidad en la generacin de la imagen PET. Por consiguiente, estas propiedades causaron curiosidad en los investigadores para buscarles una aplicacin. Casi a finales del ao 1950 fue posible aplicar las propiedades de la aniquilacin de los positrones en la deteccin de los cnceres cerebrales, as como de otras enfermedades con la ayuda de sistemas de deteccin muy simples. En la Figura 3 se encuentra el primer instrumento para la generacin de imgenes tomogrficas y su creador el Dr. Brownell, quien fue el pionero en esta rea4-5. A pesar del hecho de que la instrumentacin y la generacin de imgenes empleadas no eran muy sofisticadas, las imgenes obtenidas con este equipo eran sensiblemente mejores que las obtenidas por otros instrumentos de imagen disponibles hasta entonces. Los mltiples detectores que rodeaban la cabeza del paciente fueron diseados para la medicin del flujo sanguneo cerebral regional. Hacia finales de 1960, se desarroll una nueva versin del tomgrafo en el que se logr incrementar la sensibilidad y se tuvo la posibilidad de obtener imgenes tridimensionales y grandes logros fueron alcanzados en los primeros estudios con radiofrmacos emisores de positrones6-11. El desarrollo de modernos equipos PET requiri del desarrollo de tcnicas matemticas necesarias para la reconstruccin de las imgenes tomogrficas.

Figura 2. Representacin esquemtica de la deteccin por coincidencia de los rayos gamma producidos en la reaccin de aniquilacin de radionclidos emisores de positrones y su correspondiente reconstruccin para la generacin de la imagen PET.

Figura 3. Primer instrumento para la generacin de imgenes clnicas.

No obstante que los logros alcanzados hasta entonces eran muy alentadores, los sistemas de deteccin generaban resultados con muy baja resolucin porque los mtodos de reconstruccin empleados no eran los adecuados. No fue sino hasta principios del ao de 1967 cuando se comenzaron a estudiar los procesos para la reconstruccin de las imgenes

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tomogrficas. Los avances del PET se dieron lentamente hasta antes del desarrollo de tcnicas ms avanzadas en la reconstruccin de imgenes que acompaaron el desarrollo de la tomografa computarizada, la cual empleaba los rayos X. En 1979, Godfrey Hounsfield y Alan Cormack fueron galardonados con el premio Nobel de medicina por su contribucin en el desarrollo de la tomografa computarizada12-13. La versin ms moderna del equipo PET finalmente lleg a ser una realidad y fue llevada a cabo por el Qum. Michael Phelps a mediados de 1975. Aunque esta nueva modalidad, hasta entones considerada como joven, tena un nuevo reto, el cual se centraba ahora en la disponibilidad de generar en grandes cantidades los radionclidos emisores de positrones necesarios para la produccin de los radiofrmacos PET14. La tomografa por emisin de positrones (PET) se ha desarrollado como una herramienta de imagen en la cuantificacin de la perfusin miocrdica y en la bsqueda de tejido viable en pacientes con enfermedad arterial coronaria avanzada; sin embargo, debido a su alto costo y poca disponibilidad en algunos pases, el PET no es una tcnica de fcil reproduccin a diferencia de la Tomografa Computarizada de Simple Emisin de Positrn (SPECT). Debido al rpido crecimiento de esta modalidad de imagen en el campo de la oncologa, la disponibilidad de instrumentacin PET en muchos departamentos de imagen est abriendo una nueva oportunidad para su aplicacin en la cardiologa. En los primeros equipos PET el uso de fuentes de radiacin externas (Ge68) para la adquisicin de las imgenes de transmisin, que se utilizaban para la correccin por atenuacin, hacan significativamente prolongado el tiempo de adquisicin de los estudios PET (60 minutos por estudio en promedio). En los equipos actuales la correccin por atenuacin se hace utilizando equipos de tomografa computarizada (CT), disminuyendo considerablemente el tiempo de adquisicin de los estudios (1421 minutos en promedio). Townsend y Cherry, fueron los primeros en realizar la combinacin de ambas modalidades en 200115. El PET-CT fue rpidamente aceptado en la prctica oncolgica, ya que no aporta nicamente mediciones eficientes de la atenuacin, tambin combina la integracin de informacin metablica y morfolgica para la deteccin, fase de estadio del tumor y control de la terapia. La combinacin de ambos estudios dentro de la cardiologa es altamente til para la evaluacin de la calcificacin coronaria, angiografa coronaria no invasiva y la definicin de tejidos cardiacos y vasculares16. Las nuevas cmaras PET-CT utilizan pequeos cristales, los cuales aportan una excelente resolucin espacial. En las imgenes cardiacas, esto juega un papel importante en la

minimizacin de efectos de volumen parcial, mejorando la resolucin espacial de 7.0 a 4.5 mm, resultando un incremento de aproximadamente el 30% en la recuperacin de cuentas; esto basado en el promedio de espesor de la pared ventricular que es de aproximadamente 10 mm. Por lo tanto, el uso de equipos PET-CT de alta resolucin permite la posibilidad de realizar mediciones de la distribucin regional del radiotrazador dentro del miocardio y la cuantificacin de mediciones fisiolgicas como el flujo sanguneo y el metabolismo cardiaco17. Tomografa computarizada multicorte Con la introduccin de los equipos de tomografa computarizada hace 30 aos fue posible la adquisicin de imgenes cardiacas. Esta tecnologa fue introducida primero, para medir la calcificacin intracoronaria regional como un rpido marcador de la Enfermedad Arterial Coronal (EAC). Sin embargo, a travs de mltiples estudios se ha investigado la validacin de este tipo de imgenes en el diagnstico y pronstico de la enfermedad arterial coronaria. La introduccin de la tomografa espiral en 1989 represent el primer paso en la adquisicin de imgenes tomogrficas cardiacas18. En 1998 se introdujo en el mercado el primer tomgrafo multicorte incrementando de manera exponencial la resolucin espacial y temporal de este tipo de equipos. La resolucin temporal de estos sistemas est determinado por el tamao del corte, el tiempo de rotacin del gantry y el pitch, que se define como la distancia que existe entre la cama de posicionamiento del paciente y el colimador del haz de rayos X19. Actualmente los equipos de CT ms recomendados para la adquisicin de imgenes cardiacas son los de 16 y 64 cortes. Los equipos de 64 cortes aportan una resolucin espacial de 0-4 mm, con un tiempo de rotacin de 0.33 s, y esto hace posible la adquisicin de imgenes de angiografa coronaria no invasiva que es una de las ms tiles y promisorias aplicaciones de la CT en estudios cardiacos. La resolucin espacial de los equipos CT se define como el tiempo requerido para adquirir los datos necesarios y reconstruir una imagen cardiaca que es de aproximadamente 100 ms o menos. La resolucin temporal depende primeramente de tiempo en que el scanner completa una rotacin del gantry pero puede ser modificado utilizando tcnicas de reconstruccin parcial. Con estas tcnicas de reconstruccin los datos adquiridos slo requieren de 240. Para la ptima utilizacin de algoritmos de reconstruccin se extraen datos en geometra paralela a 180 para su adquisicin y reconstruccin, mejorando la resolucin espacial con la mitad del tiempo de rotacin del gantry20. El efecto de la atenuacin es mayor para el PET que para el SPECT debido a la deteccin de coincidencia que utilizan (un par de fotones asociados a una aniquilacin de pares que atraviesan los tejidos incrementando la probabilidad de atenuacin). La correccin por atenuacin en el PET hace posible la interpretacin de los estudios.

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Las imgenes de CT en el trax requieren slo de pocos segundos utilizando equipos multicorte. La instrumentacin del CT y la baja dosis recibida pueden generar imgenes con buena resolucin espacial minimizando la dosis de exposicin del paciente. Sin embargo, debido a que los factores de atenuacin para 511 keV (energa del radionclido emisor de positrones) tienen que ser extrapolados a la relativa baja energa de los rayos X, debiendo utilizarse factores de conversin para diferentes densidades de tejidos (pulmn, corazn, cerebro, hueso). Esta nueva modalidad de diagnstico por imagen ha ido pulindose da a da hasta alcanzar lmites jams imaginados en el rea de la oncologa (i.e.: deteccin del cncer), cardiologa (i.e.: valoracin de tejido sano postinfarto) y neurologa (i.e.: enfermedades neurodegenerativas, tal es el caso del mal de Parkinson y Alzheimer). Actualmente, el estudio PET es el medio de diagnstico de vanguardia que emplea las propiedades especiales de la aniquilacin de los positrones creando as, con la ayuda de un software, imgenes tridimensionales de la biodistribucin de un radiofrmaco en el organismo. El PET actualmente es considerada como una avanzada tcnica de diagnstico por imagen de uso en medicina nuclear en la que se emplean radiofrmacos PET, los cuales son administrados al sujeto de diagnstico en cantidades traza, por lo que esta pequesima cantidad administrada (en algunos casos picogramos) no provoca ningn dao secundario al paciente, haciendo de esta tcnica un mtodo de diagnstico seguro, eficaz y de bajo costo.

Figura 4. a) Ernest Lawrence. b) Primer acelerador de partculas.

(i.e.: 3H, 14C, 32P), aunque el inters por el incremento en la produccin de los radionclidos emisores de positrones de vida media corta fue ganando terreno da a da16. Desde la invencin del acelerador de partculas tipo ciclotrn (Figura 4b), los aceleradores han jugado un papel importante en la produccin de distintos radionclidos de vida media corta, tiles para numerosas aplicaciones, as como en la produccin de grandes cantidades de radionclidos (> 10 000 mCi para el caso del fluor-18). Los radionclidos artificiales, como los que se emplean en la tcnica PET son producidos a travs de reacciones nucleares. Las reacciones nucleares suceden cuando un ncleo interacta con una partcula incidente, usualmente otro nuclen o un ncleo para generar un ncleo distinto. Un ejemplo es como el que sucede con la produccin del flor-18. La reaccin ocurre cuando un protn de alta energa interacta con un ncleo de oxgeno en un blanco de agua enriquecida. El oxgeno-18 (18O) captura el protn para formar al fluoruro-19, el cual est en un estado excitado. sto espontneamente emite un neutrn, produciendo al fluoruro-18. La reaccin es como sigue:
18

GENERALIDADES

Ciclotrones para la produccin de radionclidos emisores de positrones Algunos cientficos comenzaron a crear elementos radiactivos artificiales, radioistopos o radionclidos. En 1934, Irene Joliot-Curie y Frederic Joliet fueron los primeros en describir la produccin de la radiactividad en forma artificial empleando fuentes radiactivas naturales al bombardear blancos. No obstante, el uso de fuentes naturales hasta entonces tena aplicaciones limitadas. La invencin del ciclotrn hecha por el premio Nobel Ernest Lawrence en el ao de 1930 (Figura 4a), marc el inicio de una nueva era, ya que permiti la produccin de grandes cantidades de varios radioistopos de vida media corta21. Entre los primeros radionclidos emisores de positrones se encuentran el carbono-11 (11C) y nitrgeno-13 (13N) los cuales se emplearon con la finalidad de iniciar investigaciones bsicas en aplicaciones biolgicas y qumicas. Desafortunadamente, los distintos logros cientficos que se haban alcanzado hasta entonces fueron detenidos como consecuencia de la Segunda Guerra Mundial. Despus de la guerra, algunos radionclidos de vida media larga fueron producidos en reactores nucleares,

O + protn

19

18

F + neutrn

Esta reaccin puede reescribirse como 18O (p,n) 18F y es un ejemplo de una reaccin nuclear protn-neutrn (p,n). As, el ncleo de oxgeno-18 (18O) consiste de ocho protones y diez neutrones. En esta reaccin un protn es adicionado al ncleo y un neutrn es emitido, dejando al fluoruro-18, el cual posee nueve protones y nueve neutrones. Ningn protn o neutrn es creado o destruido en esta reaccin. Como ya se mencion, el positrn es la antimateria equivalente del electrn ordinario. Es bien conocido el hecho de que cada tipo de partcula subatmica posee su propia antimateria. Los protones tienen sus antiprotones, los electrones tienen sus antielectrones (positrones) y los neutrinos sus antineutrinos. El positrn tiene la misma masa que el electrn (9.11 x 10-31 Kg o 0.511 MeV/c2). Sin embargo, siendo antimateria, la carga del

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positrn es positiva, opuesta a aqulla del electrn. Actualmente, existen cuatro radioistopos emisores de positrones o radionclidos PET los cuales son considerados trazadores biolgicos, y son producidos de forma rutinaria con la ayuda de un acelerador de partculas tipo ciclotrn. Las aplicaciones clnicas han sido estudiadas extensivamente, estos radionclidos son el flor-18, carbono-11, nitrgeno-13 y oxgeno-15 (18F, 11C, 13N y 15O) cuyas vidas medias (T1/2) son: 110, 20, 10 y 2 min, respectivamente. Algunas propiedades fsicas de inters de estos radioistopos emisores de positrones de vida media corta se encuentran en la Tabla I y en la Tabla II con sus principales reacciones nucleares para su produccin. Las vidas medias cortas de los radionclidos PET presentan ciertas ventajas y desventajas. Las ventajas principales para el paciente incluyen: una dosis baja, absorbida en el tejido, adems de una baja tasa de exposicin de la radiacin lo que permite la posibilidad de realizar varios estudios en un mismo da. La mayor desventaja es que la mayora de los radionclidos PET tienen que producirse localmente. La razn principal por lo que estos istopos son tan comunes, es debido a que pueden sustituirse con relativa facilidad en las

biomolculas de inters. El carbono-11, nitrgeno-13 y oxgeno15 son elementos de la vida, el cuerpo humano est constituido casi al 100% por estos elementos. La sustitucin del carbono11 por el carbono no radiactivo, es decir por el elemento natural el carbono-12 (12C), no altera de forma significativa el tiempo de reaccin o los mecanismos de una molcula. Una situacin similar ocurre con el nitrgeno-13 y el oxgeno-15. El fluor-18 (18F) puede ser sustituido por un grupo hidroxilo en una molcula o situado en una posicin donde su presencia no altere significativamente el comportamiento biolgico de la molcula. Cuando un ncleo decae, el positrn emitido disminuye a energas trmicas, la interaccin de esta partcula con un electrn produce por aniquilacin dos rayos gamma de 511 keV emitidos a 180 aproximadamente uno del otro, esta caracterstica especial permite cuantificar distintos procesos fisiolgicos llevndose a cabo in vivo con la ayuda de detectores situados fuera del cuerpo, un fenmeno conocido como deteccin en coincidencia. En la Figura 2 se ejemplifica este fenmeno y su utilidad para la generacin de imgenes PET. En la actualidad el uso de los tomgrafos o cmaras PET (Figura 5) permiten realizar una exploracin del cuerpo entero en periodos de tiempo muy cortos

Radionclido

t 1/2

Decaimiento (min.) + (97%) EC* (3%) + (99%) + (99%) + (100%)

Energa Mxima (MeV) 0.635 0.96 1.19 1.72

Actividad especfica (Ci/mol) Terica Prctica 1.710 x 103 9.220 x 103 18.9 x 103 9.173 x 103 5-100 [18F]-F2-50

Flor-18 Carbono-11 Nitrgeno-13 Oxgeno-15

109.70 20.24 9.96 2.07

* EC, del vocablo del ingls: Electrn Capture (captura de electrones).

Tabla I. Propiedades fsicas de los radioistopos emisores de positrones de vida media corta empleados comnmente en la radioqumica PET

Radioistopo O 13 N 11 C 18 F 18 F
15
a b

Reaccin nuclear N(p,a) 15O 16 O(p,a) 13N 14 N(p,a) 11C 18 O(p,n) 18F 18 O(p,n) 18F
15

Material blanco N + 16O2(2.5%) 5 mM etanol en agua estril 14 N2 + 16O2(1%) H218Oa 18 O2

15

Forma qumica del precursor [15O] O2 [13N]NH4+ [11C]CO2 [18F]F[18F]F2b

Empleando una resina de intercambio, el material blanco es separado del istopo generado despus de la irradiacin y reciclado. Generado en 2 pasos. Despus de la irradiacin del 18O2, el gas blanco es recuperado criognicamente dejando al 18Fluoruro en las paredes del cuerpo del blanco y liberado posteriormente por una segunda irradiacin en la presencia de pequeas cantidades de 19F2 (~100 mol) en argn.

Tabla II. Principales reacciones nucleares para la produccin de los cuatro principales radionclidos emisores de positrones.

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Figura 5. Tomgrafo PET (ECAT EXACT HR + , Siemens).

Figura 6. Vista panormica del acelerador de partculas tipo ciclotrn (RDS 111 de 11 MeV).

(30 minutos). Durante los ltimos 35 aos grandes avances en la qumica sinttica y en la instrumentacin PET se han fusionado, haciendo del PET una poderosa herramienta de investigacin en el estudio de las trasformaciones bioqumicas y en el movimiento de las drogas en el cerebro humano y otras partes del cuerpo. Debido al reducido periodo de semidesintegracin (T1/2) de los radionclidos emisores de positrones empleados para el marcaje de los distintos radiofrmacos utilizados en el estudio PET, stos generalmente son producidos mediante un acelerador de partculas tipo ciclotrn como el que se muestra en la Figura 6, el cual por razones estratgicas puede instalarse junto a un laboratorio de radiofarmacia y as realizarse en lnea las correspondientes sntesis y controles de calidad de los radiofrmacos PET producidos y/o bien el acelerador puede estar situado de tal forma que los radiofrmacos PET sintetizados en los laboratorios de radiofarmacia puedan transportarse a otros centros PET. Un ejemplo es la 2-[18F]-fluoro-2-desoxi-Dglucosa o simplemente [18F]-FDG, la cual puede sintetizarse en una Unidad de Radiofarmacia Central y posteriormente distribuirse regionalmente a los distintos centros equipados con una cmara PET o bien con una gammacmara de coincidencia. Debido a que en un centro PET el mayor costo se debe al ciclotrn, a los laboratorios de sntesis y control de calidad, la existencia de los mencionados centros PET satlites ha permitido hacer de la tcnica PET un procedimiento de diagnstico cada da ms difundido no slo por la mayor disponibilidad de la tcnica, sino tambin por el favorable costo-beneficio que su aplicacin ha venido demostrando en la aplicacin de un sistema global de salud.

en la sntesis de molculas de inters biolgico. Este proceso puede ser simple o complejo, dependiendo del trazador. Las sntesis de dichos compuestos son generalmente realizadas con la ayuda de mdulos de sntesis automatizados. Debido a que los radionclidos PET son usualmente preparados con actividades especficas altas, las sntesis radioqumicas debern desarrollarse y efectuarse en forma remota y preferentemente en una celda caliente para reducir la exposicin a la radiacin. El nmero de radiofrmacos PET sintetizados hasta la fecha es muy elevado y la gran mayora de ellos son utilizados en estudios de investigacin. En la Tabla III se muestra tan slo una pequea seleccin de algunos radiofrmacos PET, as como su correspondiente aplicacin. No obstante, a pesar de la gran gama de posibilidades de diagnstico por imagen aplicando ciertos radiofrmacos PET, tan slo un reducido nmero de ellos han sido ampliamente empleados16-18. La principal aplicacin de la medicina prctica es mejorar la calidad de vida del paciente. Este xito puede ser alcanzado en conjunto con la utilizacin de los radiofrmacos PET los cuales son diseados para generar informacin en relacin del estado actual de la enfermedad. Los radiofrmacos son empleados generalmente para la evaluacin del diagnstico preliminar, en la evaluacin de la terapia (radioterapia y/o quimioterapia, etc.) o para determinar la agresividad de la enfermedad, entre otras cosas. Actualmente, el uso del estudio PET-[18F]-FDG, o PETCT-[18F]-FDG abarca ms del 90% de las exploraciones en el diagnstico de cncer, debido a esto se le conoce como el estndar de oro en la medicina nuclear por su uso como trazador del metabolismo de la glucosa en los tumores. Oncologa Quizs una de las reas que ms se ha beneficiado de esta nueva modalidad de imagen ha sido el rea de la oncologa. A mediados de 1950 Michael Ter-Pogossian demostr que el uso del agua marcada con el oxgeno-15 (15O), un radionclido

A PLICACIONES PET

CLNICAS DE LOS RADIOFRMACOS

Una vez que el radionclido PET ha sido producido, es empleado

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Radiofrmaco [11C]-acetato [11C]-carfentanil [11C]-cocana y anlogos [11C]-colina [11C]-deprenilo [11C]-flumazenil [11C]-harmina [11C]-hidroxiefedrina [11C]-MDL-100,907 [11C]-metilfenidato L-metil-11C-metionina [11C]-metil-L-triptfano [11C]-nicotina N-[11C]metilespiperona [11C]-NMPB [11C]-palmitato [11C]-raclopride R-[11C]-rolipram [11C]-SCH 23390 [11C]-timidina L-1-[11C]-tirosina [11C]-WAY 100635 [13N]-amonio [15O]-agua [15O]-butanol [15O]-CO [15O]-CO2 [15O]-O2 [18F]-fluoroestradiol [18F]-altanserina [18F]-epibatidina [18F]-FDG [18F]-FHBG 2-[18F]-fluoro-tirosina 3-[18F]-fluoro-a -metiltirosina N-[18F]-fluoroetilespiperona 6-[18F]-FDOPA [18F]-fluoromisonidazol [18F]-fluorouracilo [18F]-fluoruro de sodio [18F]-Fluoxetina [18F]-FP-TZTP [18F]-FTHA [18F]-halotano [18F]-fluorotimidina

Aplicacin Metabolismo b -oxidativo Receptores opiceos Transportador de dopamina Sntesis acetilcolina Sustrato MAO-B Receptores benzodiazepnicos Sustrato MAO-A Innervacin miocrdica Receptores serotonrgicos 5HT2A Transportador de dopamina Metabolismo aminocidos Sntesis serotonina Receptores nicotnicos Receptores dopaminrgicos D2 Receptores muscarnicos Metabolismo b -oxidativo Receptores dopaminrgicos D2 Fosfodiesterasa-4 (PDE4). Receptores dopaminrgicos D1 Proliferacin Metabolismo aminocidos Receptores serotonrgicos 5HT1A Flujo sanguneo Flujo sanguneo Flujo sanguneo Pool vascular Flujo sanguneo Consumo de oxgeno Receptores estrognicos Receptores serotonrgicos 5HT2A Receptores nicotnicos Metabolismo glicdico Expresin gnica Metabolismo aminocidos Metabolismo aminocidos Receptores D2; Expresin gnica Metabolismo dopaminrgico Hipoxia tumoral/isquemia Evaluacin terapia antitumoral Metabolismo seo Recaptacin serotonina Receptores muscarnicos Metabolismo beta oxidativo Biodistribucin anestsico Proliferacin

Posteriormente, este trazador se emple con gran xito en la medicin tanto del flujo como del volumen sanguneo cerebral y del corazn21-22. El uso del CO2 marcado con el oxgeno-15, fue aplicado satisfactoriamente en ciertos estudios preliminares y gener posteriormente las bases para la medicin tanto del flujo como del metabolismo regional del oxgeno y otras aplicaciones clnicas relevantes23-26. De nueva cuenta este trabajo experimental motiv a los cientficos de distintas universidades en la construccin de ciclotrones para las investigaciones mdicas. Un caso excepcional sin lugar a dudas sucede con el flor18 (T1/2 = 109 minutos) el cual debido a su vida media mayor, permite realizar sntesis complejas, adicionalmente los radiofrmacos marcados con este radionclido pueden transportarse a centros PET satlites ubicados a distancias considerables. En la Figura 7 se muestran dos estudios PET empleando este trazador. En el primer estudio (Figura 7a) se observa una biodistribucin normal del radiofrmaco con diagnstico negativo en la proliferacin celular de cncer y en el segundo estudio (Figura 7b) se observa un estudio positivo en la proliferacin celular de cncer con mltiples metstasis en el pulmn. El estudio PET sin lugar a dudas no podra haber tenido el impacto a nivel mundial alcanzado sin el desarrollo de los radiofrmacos PET. El xito de la sntesis de la 2-[18F]fluoro-2-desoxi-D-glucosa, o simplemente, [18F]-FDG marc el inicio de muchos logros que posteriormente se concretaran en la produccin de radiofrmacos PET para otras aplicaciones clnicas relevantes. La vida media del [18F]-flor permiti la generacin de valores precisos del metabolismo energtico por el cerebro, corazn y otros rganos27-31. Actualmente la 2-[18F]-fluoro-2-desoxi-D-glucosa es el nico radiofrmaco PET empleado de forma rutinaria. Desde las primeras aplicaciones de este trazador en la clnica prctica para el diagnstico de distintas neoplasias, en la evaluacin de la viabilidad miocrdica32-35 y en la evaluacin de tumores cerebrales36-38 recurrentes demostr ser de gran valor en la medicina nuclear. Gracias al desarrollo del escner con la capacidad de generar imgenes de alta calidad de una manera simple y rpida, la tecnologa PET ha jugado un papel muy trascendente en el campo de la oncologa nuclear. El flor-18 es considerado un radioistopo ideal para las imgenes PET debido a la baja energa del positrn (0.64 MeV), el cual no slo limita la tasa de dosis al paciente, sino que adems, resulta con un rango corto de alcance de la partcula en el interior del tejido, en consecuencia se obtienen imgenes de alta resolucin.

Tabla III. Algunos radiofrmacos marcados con emisores de positrones y sus aplicaciones.

emisor de positrones de vida media ultra corta (T1/2 = 2.0 minutos), podra ser empleado en la medicin del flujo cerebral sanguneo y en otros rganos aun cuando el PET no se haba desarrollado19-20.

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acuerdo al tipo de tumor. Adicionalmente, muchos parmetros influyen en el grado de captacin del [18F]-FDG por las clulas tumorales. La proliferacin tumoral, hipoxia, inflamacin y la cantidad de glucosa presente en sangre entre otros factores, modifican en gran medida la captacin del [18F]-FDG, en donde la aportacin especfica de estos factores en muchas ocasiones es difcil de evaluar en cada tipo de lesin tumoral5-10. El xito del [18F]-FDG cuyo poder de diagnstico es sensiblemente de gran utilidad en la caracterizacin y estadio de una amplia variedad de tipos de cncer, ha rejuvenecido a la medicina nuclear de nuestro pas y creado nuevas demandas y oportunidades. Un gran nmero de radiofrmacos PET marcados con el flor18 han sido propuestos39, o estn bajo investigacin para una mejor caracterizacin tumoral a travs de la imagen molecular. Los radiofrmacos marcados con este radionclido presentan la opcin ms atractiva, principalmente por la amplia disponibilidad del radionclido y la produccin automatizada de los radiofrmacos. Esta nueva clase de radiofrmacos puede dividirse en trazadores generales, i .e., evaluacin de los aspectos inespecficos del metabolismo tumoral, como la sntesis de protenas, transporte de aminocidos (aa), sntesis de cidos nucleicos y trazadores especficos para receptores de expresin de genes. El carbono-11 (11C) tiene una vida media de 20.24 minutos y ha sido empleado para la sntesis de numerosos compuestos entre los que destaca la preparacin de algunos aminocidos. La aplicacin de la [11C]-Metionina ha sido de gran apoyo en el diagnstico de tumores cerebrales de bajo grado, como es el caso de los gliomas. Actualmente es el segundo radiofrmaco ms usado a nivel mundial despus de la [18F]-FDG. En la Figura 8 se muestra un estudio de un astrocitoma de bajo grado. En el estudio del lado izquierdo, el cual fue obtenido mediante resonancia magntica demuestra una masa de baja intensidad en el rea temporal profunda derecha. En el estudio PET-[18F]FDG realizado al mismo paciente muestra una lesin hipometablica difusa, la cual es generalmente encontrada en los casos de los gliomas de bajo grado. Aun en este caso, la administracin de la [11C]-Metionina claramente ejemplifica el grado de la lesin tumoral en el cerebro40-41. Cardiologa Las imgenes del corazn han probado ser muy valiosas en el diagnstico clnico, tanto para la comprensin de la fisiologa del corazn como en pacientes sanos, as como en las enfermedades. Los procedimientos ms comnmente empleados con la ayuda de la tomografa por emisin de positrones (PET) son la cuantificacin de la perfusin cardiaca. Esta tcnica es empleada para evaluar la posibilidad de la enfermedad arterial coronaria y el progreso o eficacia de alguna terapia especfica. Las imgenes metablicas son llevadas a cabo con un anlogo de la glucosa, la 2-[18F]-fluoro-2-desoxi-D-glucosa o simplemente [18F]-FDG, este radiofrmaco puede distinguir entre tejido isqumico de un

Figura 7. Estudios PET de cuerpo completo radiofrmaco [ 18F]-FDG. a) Estudio normal negativo en la proliferacin celular de cncer y diagnstico positivo en la proliferacin celular mltiples metstasis localizados en pulmn.

empleando al y diagnstico b) estudio con de cncer con

En los estudios PET-[18F]-FDG, se observa un incremento en la gluclisis de las clulas tumorales, con un incremento en el metabolismo de la glucosa y la produccin de lactato y un decremento en las rutas oxidativas. El mecanismo simplificado de captacin de [18F]-FDG por las clulas es bien conocido: debido a que esta molcula es un anlogo de la glucosa, el [18F]FDG entra en la membrana celular empleando los mismos transportadores como glucosa (GLUT); posteriormente es fosforilada a [18F]-FDG-6-fosfato por la enzima hexoquinasa. Este metabolito no es un substrato para las enzimas posteriores y en consecuencia es capturado y acumulado en el interior de la clula, en proporcin al metabolismo de la glucosa. Tal acumulacin del radiotrazador fosforilado crea un gradiente entre el tumor y los tejidos que lo rodean, altamente favorable para la deteccin de las neoplasias. En las clulas tumorales, en las que existe una gluclisis elevada, el aumento del trasporte de la glucosa y [18F]-FDG, contribuye a la acumulacin intracelular del trazador. Primero: El incremento de la gluclisis resulta de dos fenmenos Pasteur, i. e., prdida de la retroalimentacin (feedback) diminuyendo la produccin de ATP a travs de la inhibicin de varias enzimas claves de la gluclisis. Segundo: una reorientacin de las rutas de la pentosa hacia la sntesis de nucletidos necesarios para la produccin de energa. Un incremento en el nmero de molculas transportadoras de glucosa (GLUT), en particular GLUT-1, presentes en la superficie de la membrana, es responsable del transporte de glucosa hacia las clulas tumorales. El gen que codifica para GLUT-1 y para una extensin del gen para GLUT3, estn sobreexpresados en las clulas cancergenas, en paralelo con la sobreexpresin de varios proto-oncogenes involucrados en la proliferacin celular. Aqu, la sobreexpresin de GLUT-1 se detiene alrededor de las transformaciones malignas, pero su relacin con la proliferacin es slo indirecta. La contribucin relativa de la gliclisis y transporte vara marcadamente de

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Estudio PET-[ 18F]-FDG muestra una lesin hipometablica scintigraphy and the application of cyclotron-produced difusa, la cual es generalmente encontrada en los casos de los positron emitters. in Proceeding of the Symposium on gliomas de bajo grado. En el estudio empleando a la [ 11C]-Metionina Medical Radioisotope Scintigraphy (Salzburg 6-15 claramente es ejemplificado el grado de la lesin tumoral en el August 1968, Vienna, IAEA) pgs. 163-176. cerebro. 7. Brownell, G.L. & Burnham, C.A. MGH positron camera. in Nerem 1972 Record 2, 117 (1972). tejido infartado y de tejido no viable. Recientemente, se han 8. Burnham, C.A. & Brownell, G.L. A multi-crystal positron camera. empleado radiotrazadores especficos para evaluar el papel IEEE Transactions on Nuclear Science NS-19, 201-205 (1972). simptico y parasimptico, as como los receptores muscarnicos 9. Brownell, G.L., Burnham, C.A., Hoop, B.Jr. & Bohning, D.E. y cmo difieren stos en la salud y en la enfermedad. Quantitative dynamic studies using short-lived radioisotopes and positron detection. in Proceedings of the Symposium on Otro radiofrmaco PET que es empleado extensamente para el Dynamic Studies with Radioisotopes in Medicine, Rotterdam estudio del corazn es el [13N]-Amonio, que est marcado con (August 31-September 4, 1970, IAEA, Vienna, 1971) pgs. el radionclido emisor de positrones nitrgeno-13 con una vida 161-172. media de 9.96 minutos (T1/2 = 9.96 minutos), que es empleado en 10. Chesler, D.A. Positron tomography and three-dimensional estudios de perfusin y viabilidad miocrdica. Este trazador es reconstruction technique. in Tomographic Imaging in Nuclear Medicine (ed. Freedman, G.S.) 176-183 (The Society of utilizado como trazador del flujo sanguneo de una forma 42 Nuclear Medicine, New York, 1973). anloga al Tl-201 que es empleado en SPECT . 11. Chesler, D.A., Hoop, B.Jr. & Brownell, G.L. Transverse section imaging of myocardium with 13NH4. Journal of Nuclear Y finalmente el oxgeno-15 que se emplea para estudios de Medicine 14, 623 (1973). perfusin miocrdica, aunque desafortunadamente no se ha 12. Hounsfield, G.N. Computerized transverse axial scanning utilizado ampliamente, debido a su vida media muy corta (2 min.). (tomography). Part I: Description of system. Part II: Clinical applications. British Journal of Radiology 46, 1016-1022 CONCLUSIONES (1973). 13. Cormack, A.M. Reconstruction of densities from their projections, El futuro de la imagenologa PET es promisorio debido a su with applications in radiological physics. Physics in Medicine impacto social y econmico. Nuevas tecnologas han sido and Biology 18, 195-207 (1973). desarrolladas con resultados realmente sorprendentes, uno de 14. Phelps, M.E., Hoffman, E.J., Mullani, N.A. & Ter-Pogossian, ellos es la fusin de imgenes, en donde las imgenes metablicas M.M. Application of annihilation coincidence detection to obtenidas en un estudio convencional mediante el PET son transaxial reconstruction tomography. J. Nucl. Med. 16, 210combinadas con las imgenes anatmicas obtenidas con la 224 (1975). ayuda de la tomografa computarizada proporcionando 15. Lawrence, E.O. The medical cyclotron of the Crocker Radiation informacin relevante. No obstante, quizs la necesidad ms Laboratory. Science 90, 407-408 (1939). importante para las futuras aplicaciones del estudio PET, es sin 16. Wolf, A.P. & Redvanly, C.S. Carbon-11 and radiopharmaceuticals. Int. J. Appl. Radiat. Isot. 28, 29-48 (1977). duda el desarrollo de nuevos radiofrmacos PET que permitan 17. Wolf, A. P. Fluorine-18 chemistry and its application to positron estudiar la complejidad del metabolismo del ser humano. emission tomography. J. Fluorine Chem. 23(5), 412 (1983). 18. Elsinga, P.H. Radiopharmaceutical chemistry for positron emission AGRADECIMIENTOS tomography. Methods 27, 208-217 (2002). El autor agradece a la Coordinacin de la Investigacin Cientfica 19. Ter-Pogossian, M.M. & Powers, W.E. The use of radioactive de la UNAM por las facilidades y recursos otorgados para la oxygen-15 in the determination of oxygen content in malignant ejecucin de las actividades de diagnstico, investigacin y neoplasms. Radioisotopes in Scientific Research, Pergamon desarrollo realizadas en la Unidad PET-Ciclotrn y tambin al Press: London (1958). 20. Ter-Pogossian, M.M., Eichling, J.O., Davis, D.O. & Welch, N.J. personal de la Unidad PET-Ciclotrn.

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