COLESTASIS CRONICAS INTRAHEPATICAS Concepto: lesin inflamatoria o destructiva de las vas biliares de pequeo dimetro o interlobulillares (< 100

m), o las de mediano calibre o septales (100400 m). Caractersticas clnicas comunes: Inicialmente marcada elevacin de gammaglutamil transpeptidasa (GGT) y fosfatasa alcalina srica (FAS) y moderada de las transaminasas (por el efecto detergente de las sales biliares). Tardamente ictericia, coluria y prurito, hipercolesterolemia. En fase avanzada insuficiencia hepatocelular y fibrosis progresiva. CLASIFICACION: Base inmunolgica: Cirrosis biliar primaria, Colangitis autoinmune, Colangitis esclerosante primaria, Colestasis crnica por medicamentos, Enfermedad de injerto contra husped, Sarcoidosis, etc. Causa vascular: Rechazo crnico injerto heptico, Infusin intraarterial de quimioterpicos. Causa neoplsica: Enfermedad de Hodgkin Causa qumica: Colangitis esclerosante castica

CIRROSIS BILIAR PRIMARIA (CBP)

Enfermedad crnica de etiologa desconocida, caracterizada por la inflamacin y destruccin de los conductos biliares intrahepticos, que produce colestasis crnica y finalmente una cirrosis heptica. La enfermedad suele diagnosticarse a los 50 aos de edad. Aunque se han referido casos dentro de la misma familia no hay evidencias epidemiolgicas de que la enfermedad sea hereditaria ni que afecte a determinados grupos tnicos o sociales. Hay un claro predominio por el sexo femenino (9:1). PATOGENIA La patogenia de la CBP es desconocida. Sin embargo, la presencia de autoanticuerpos, la frecuente asociacin con enfermedades autoinmunes, la contribucin de los linfocitos T en la lesin de los conductillos biliares, y numerosas alteraciones de la inmunoregulacin, sugieren que se trata de una enfermedad de naturaleza autoinmune. Han sido incriminados varios agentes etiolgicos como infecciones, txicos y factores ambientales. No hay ninguna evidencia clara que permita asegurar que un agente especfico pueda iniciar la lesin del epitelio biliar. Es posible que los anticuerpos antimitocondriales (AMA) que se encuentran en el suero de los pacientes con CBP estn inducidos por mutantes de enterobacterias grammnegativas que se pueden encontrar en el intestino. Existe una susceptibilidad gentica (casos familiares, aumento de la incidencia de AMA, anomalas inmunolgicas en familiares sanos de pacientes con CBP, y la asociacin con antgenos de histocompatibilidad como HLA-DR3, D4 Y DR8) que pueden ser importantes en el desarrollo de la enfermedad. En la CBP hay mltiples alteraciones inmunolgicas: Las ms significativas son alteraciones de la inmunidad humoral: aumento de IgM e IgG, alteraciones en el complemento, inmunocomplejos circulantes que aumentan con la progresin de la enfermedad.

Alteraciones de la inmunidad celular: anergia cutnea, as como presencia de granulomas y agregados linfoides en el hgado, y descenso de clulas T en sangre perifrica. Hay acmulo de clulas T citotxicas (T8+) alrededor de los conductos biliares. Trastorno de la regulacin inmune: dficit de funcin de clulas T supresoras, que contribuira al desarrollo del fenmeno de autoinmunidad en la CBP. Este dficit aumenta con el progreso de la enfermedad, por lo que es difcil que juegue algn papel. Tambin se han encontrado varios hallazgos de autoinmunidad, particularmente la presencia de AMA y otros autoanticuerpos. Solo los AMA parecen involucrados en la patogenia.

Por similitud de algunos aspectos con la enfermedad crnica del injerto contra el husped, se ha postulado que la citotoxicidad mediada por las clulas T contribuira a la lesin del conducto biliar y que la CBP podra ser una forma incompleta y crnica de esta. Hiptesis muy provocativa: se ha demostrado que las clulas de los conductos biliares de los pacientes con CBP poseen una expresin mayor de los antgenos de histocompatibilidad de clase I y II. Se podra sugerir que algunos agentes externos induciran cambios en el epitelio biliar lo que facilitara la expresin de los antgenos de histocompatibilidad de la clase II, por lo que estos conductos biliares alterados podran ser destrudos por las clulas T. Esta hiptesis es todava especulativa ya que no se ha podido demostrar de una forma fehaciente. As, una predisposicin gentica permitira que un agente externo, infeccioso o txico, inducir cambios en los conductos biliares. Consecuentemente, los antgenos de histocompatibilidad de la clase II se expresaran en las clulas de los conductos biliares de una forma aberrante y podran producir una respuesta autoinmune. Por otra parte, las clulas de los conductos biliares podran ser destruidas por las clulas T citotxicas, lo que producira la lesin caracterstica de la CBP. La progresin de la enfermedad podra ser debida a la retencin de cidos biliares, o a otras sustancias, como consecuencia de la colestasis crnica. ANATOMIA PATOLOGICA La histologa se caracteriza por la destruccin progresiva del epitelio biliar: las clulas epiteliales estn aumentadas de volumen, y son irregulares y ms eosinoflicas. Alrededor de los conductillos se aprecia inflamacin con clulas plasmticas y eosinfilos. Existe adems proliferacin pseudoconductillar y pueden verse granulomas. De acuerdo con los hallazgos, la histologa permite clasificar la enfermedad en cuatro estadios: En el estadio I hay una destruccin inflamatoria de los conductos biliares intrahepticos. El parnquima heptico no suele estar afectado. Durante el estadio II, la inflamacin se extiende desde el tracto portal hasta el parnquima heptico. Puede verse la destruccin de conductos biliares con proliferacin de conductillos biliares. En el estadio III la caracterstica ms importante es la fibrosis en puentes y cicatrizacin. El estadio IV es una cirrosis con tabiques fibrosos y ndulos regenerativos. En los estadios ms avanzados se observa la desaparicin de los conductillos biliares CLINICA: Existen varias fases: Fase preclnica: no hay sntomas ni alteraciones en los anlisis de hgado. Hoy la mayora de los pacientes (60%) son asintomticos al diagnstico, que se basa en el hallazgo de anticuerpos antimitocondriales (AMA) en la sangre.

 Fase asintomtica: se caracteriza por alteraciones en los anlisis que sugieren

colestasis (la ms precoz es la elevacin aislada de FAS). Los anlisis rutinarios hacen que la CBP se detecte con frecuencia y precozmente, hoy da el diagnstico se hace en esta fase. La duracin de esta fase es variable. Algunos pacientes estn asintomticos indefinidamente, otros desarrollan sntomas en unos 2 a 20 aos. Fase sintomtica: es progresiva, pero a velocidades muy variables. Los sntomas iniciales ms frecuentes son: o astenia o prurito, de predominio nocturno, incialmente en plantas y palmas, y posteriormente generalizado. Son frecuentes las lesiones por rascado. o ictericia y la coluria suelen presentarse en fases avanzadas, y una vez desarrollados no desaparecen. o Otras manifestaciones posibles son prdida de peso, molestias abdominales u seas, coloracin oscura de la piel, xantomas y xantelasmas (hipercolesterolemia) y manifestaciones por deficiencias de vitaminas liposolubles. Fase terminal: cirrosis descompensada, con sus complicaciones: ascitis, edemas, hemorragia digestiva por varices esofgicas, encefalopata, insuficiencia heptica progresiva y fallo heptico. La CBP puede asociarse a bacteriuria de repeticin (bacterias en la orina), acidosis tubular renal y a otras enfermedades, entre las que destacan la tiroiditis, la esclerodermia, el sndrome seco, el sndrome CREST, la artritis reumatoide y la enfermedad celiaca. Raras veces se manifiesta durante el embarazo o en relacin con la toma de anticonceptivos hormonales. DIAGNOSTICO Alteraciones de laboratorio: La anomala ms frecuente es el aumento de la FAS. Tambin se elevan otros marcadores de colestasis: 5-nucleotidasa y la GGT. gammaglutamiltransferasa tambin estn elevadas. La bilirrubina suele ser normal en el momento del diagnstico, aumenta al progresar la enfermedad. Tambin se elevan las sales biliares y colesterol. Las transaminasas estn ligeramente elevadas. La albmina y la tasa de protrombina suelen ser normales en las fases iniciales, y slo se deterioran con la progresin de la enfermedad. Hipergammaglobulinemia, debida a un notable aumento de la IgM. En ms del 90% de los casos se detectan anticuerpos antimitocondriales (AMA), los cuales son un marcador esencial de la enfermedad. Son anticuerpos rgano inespecficos que reaccionan frente a componentes lipoproteicos de la membrana interna de la mitocondria. Se han descrito 9 subtipos de AMA, los cuales se asocian a diferentes enfermedades. El ms frecuente en la CBP es el M2. La biopsia heptica confirmar el diagnstico. Este ser seguro si se objetivan lesiones de los conductillos biliares, que pueden estar presentes en todos los momentos de la enfermedad. En el resto de los casos, la biopsia no ser completamente diagnstica, pero s compatible, y el diagnstico se har junto con los datos clnicos y biolgicos: al menos 2 de los 3 criterios siguientes: 1. Deteccin de AMA superior a 1:40. 2. Incremento de FA de 2 a 10 veces el valor normal durante ms de 6 meses.

3. Histologa compatible. TRATAMIENTO Se basa en prevenir o aliviar los sntomas, las consecuencias de la colestasis y en corregir el dao de los conductos biliares. TRATAMIENTO SINTOMTICO: No es necesario seguir ninguna medida diettica especfica mientras el paciente este bien nutrido. 1) Tratamiento del prurito. Se han utilizado diferentes frmacos: La colestiramina, resina de intercambio inico. Efectiva a partir del tercer da. Se recomienda un intervalo de al menos 4 horas entre la ingesta de colestiramina y de cualquier otro frmaco que tambin pueda ser captado por la resina, especialmente cido ursodesoxiclico y anticonceptivos hormonales. Tiene mal sabor y frecuentemente produce estreimiento. El colestipol se administra siguiendo la misma pauta que la colestiramina. El fenobarbital, por su accin colertica e inductora enzimtica. Su eficacia es muy variable. La rifampicina es un antibitico con propiedades de induccin enzimtica (se identific de forma fortuita su accin antipruriginosa en la colestasis). Es mucho ms eficaz que el fenobarbital. Tiene riesgo de hepatotoxicidad por lo cual se recomienda la determinacin peridica de las transaminasas. Tambin reduce la colestasis. La naloxona produce una notable disminucin del prurito. Se ha probado el nalmefene por va oral. Este frmaco fue eficaz para el tratamiento del prurito pero se ha asociado a sntomas de deprivacin. Cuando el prurito no puede controlarse con ninguno de los procedimientos sealados la nica solucin es el trasplante heptico. 2) Tratamiento de la malabsorcin. En las colestasis ms intensas, pueden aparecer dficit de vitaminas liposolubles: administrar hidroxi-colecalciferol, calcio, vitamina A, E y K cuando hay una disminucin de la tasa de protrombina. 3) Tratamiento y profilaxis de la osteoporosis. La osteoporosis de la CBP es debida fundamentalmente a un trastorno de la funcin osteoblstica, se ha propuesto la administracin de fluoruro sdico, pero los bifosfonatos son todava ms eficaces para prevenir la prdida de masa sea. 4) Tratamiento de la hiperlipidemia. No hay una teraputica realmente eficaz, en casos extremos se recomienda la plasmafresis. TRATAMIENTOS ESPECFICOS: Se dividen en dos categoras: Frmacos inmunomoduladores: corticosteroides, azatioprina, ciclosporina y el metrotexato, y otros frmacos que adems de su accin antiinflamatoria tienen propiedades antifibrognicas como la D-penicilamina y la colchicina. Solo se usa hoy da los corticoides. Acido ursodesoxiclico (AUDC), cuyos efectos beneficiosos parecen derivarse de la capacidad para disminuir los cidos biliares txicos. a) Corticosteroides. Eficaces, su principal problema es el desarrollo de osteopenia. La budesonida parece que es eficaz y con menos efectos secundarios. b) Acido ursodesoxiclico (AUDC): aumenta los cidos biliares hidroflicos y disminuye los hidrofbos, que son los que ejercen el efecto txico. Tiene efecto hepatoprotector al estabilizar la membrana celular, inhibe la expresin de los

antgenos de histocompatibilidad de clase I en los hepatocitos, reduciendo la citotoxicidad mediada por linfocitos T. Adems de disminuir el prurito, reducen los niveles de FAS, GGT, BT y transaminasas, y parece que tambin la histologa. Es seguro y bien tolerado. Es ineficaz en pacientes con enfermedad avanzada. No es claro que mejore la historia natural de la enfermedad. c) Trasplante heptico. Cuando progresa la colestasis el nico tratamiento posible. Las variables que determinan la inclusin en la lista de trasplante son la hiperbilirrubinemia (> 6 mg/dl) y las consecuencia de la hipertensin portal. La supervivencia de los pacientes con CBP tras el trasplante es muy buena. Tras el trasplante, los pacientes mejoraran rpidamente. La CBP raramente reaparece en el hgado trasplantado y lo hace muy lentamente.

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA (CEP) Se caracteriza por la existencia de fenmenos inflamatorios y fibrticos del sistema biliar, intra o extraheptico, que dan como resultado la formacin de estenosis irregulares del sistema ductal, progresando hacia la obliteracin biliar y el desarrollo de cirrosis biliar, hipertensin portal e insuficiencia heptica. Mltiples enfermedades son capaces de producir lesiones similares a la CEP, seran colangitis esclerosante secundaria. El trmino de CEP se debe reservar para aquellos pacientes con colangitis esclerosante sin ninguna otra enfermedad (salvo EII, enfermedades fibrosantes sistmicas o enfermedades autoinmune como el LES o la artritis reumatoide. A veces, la CEP no puede diferenciarse de forma evidente de otras enfermedades biliares autoinmunes, formando parte de los sndromes de entrecruzamiento. EPIDEMIOLOGIA Ms frecuente en varones, siendo el promedio de edad en el momento del diagnstico de 40 aos (puede debutar tanto en la infancia como en la vejez). En Espaa, la prevalencia se sita entre 2,24 casos/105 habitantes. El 40-80% de los pacientes con CEP presentan una EII (colitis ulcerosa en la mayora de las ocasiones); por otro lado, el 2-4% de los pacientes con colitis ulcerosa tendrn una CEP. CLINICA Frecuentemente es asintomtica en las etapas iniciales de la enfermedad. Puede sospecharse frente a alteraciones de las enzimas hepticas en pacientes con CU (FAS). El prurito y la astenia suelen ser los sntomas de presentacin. Un 10 a 15% de los pacientes debutan con fiebre, ictericia y dolor abdominal en hipocondrio derecho, lo que se explica por episodios de colangitis recurrente. El curso de la enfermedad es variable, oscilando la supervivencia desde el diagnstico de 2 a 20 aos, con una media de 12 aos. En unos pacientes la enfermedad se manifiesta en forma de colangitis recidivante, mientras que otros presentan una colestasis progresiva con astenia, prurito e ictericia. DIAGNOSTICO a) Exmenes de laboratorio: Patrn colestsico, con elevacin de FAS y GGT. Otros alteraciones de laboratorio incluyen la presencia de anticuerpos anti-citoplasma de neutrfilo, con patrn perinuclear (p-ANCA), que ocurre aproximadamente en 50% de

los pacientes. Tambin observamos elevaciones de IgM, hipergamaglobulinemia y elevacin de cobre urinario con ceruloplasmina baja (hallazgo comn en enfermedades colestsicas). b) Imgenes: El diagnstico se realiza con la demostracin de las alteraciones tpicas del rbol biliar (estenosis y dilataciones). La tcnica de eleccin es colangiografa por resonancia magntica (CRM). Los principales hallazgos colangiogrficos son (dato aislado de mayor valor diagnstico): Irregularidad difusa de las vas biliares intra y/o extrahepticas consistente en estenosis multifocales de corta longitud, anulares, que delimitan zonas de conductos biliares normales o dilatados, dando lugar a un aspecto arrosariado del sistema biliar. Estenosis cortas difusamente distribuidas en el sistema biliar. Evaginaciones de aspecto diverticular. En la actualidad, el papel de la CPRE est restringido cuando hay dudas diagnsticas con la CRM y a la actuacin teraputica sobre la va biliar. La CPRE nunca est indicada para analizar la evolucin clnica. Las alteraciones en el pancreatograma de los pacientes con CEP son relativamente frecuentes, oscilando la prevalencia de stas entre cifras tan dispares como el 4% y el 80%. c) Biopsia heptica: La histologa heptica puede apoyar el diagnstico, pero no es necesaria para establecer el diagnstico. Contribuye a establecer la etapa de la enfermedad y pronstico. El hallazgo histolgico caracterstico es la presencia de tejido fibroso dispuesto en forma concntrica alrededor de los conductillos biliares (lesin en "piel de cebolla"). El resto de las lesiones es similar a las de la cirrosis biliar primaria. La fibrosis se etapifica habitualmente en 4 estados: Etapa I: Infiltrado mononuclear en la trada portal. Puede haber necrosis en sacabocado (hepatitis de interfase). Etapa II: Expansin de la fibrosis ms all de la trada portal, con extensin al parnquima heptico adyacente. Etapa III: Fibrosis en puente. Etapa IV: Cirrosis. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: Se debe considerar las colangitis bacterianas crnicas, isquemia de la va biliar, colangitis infecciosas (colangiopata asociada a SIDA) y la pancreato-colangitis esclerosante (tambin llamada pancreatitis autoinmune). COMPLICACIONES a) Colestasis: Prurito. Esteatorrea y dficit de vitaminas liposolubles. Osteoporosis. Los pacientes con CEP tienen mayor riesgo de fracturas, particularmente los pacientes que han sido sometidos a un trasplante heptico. b) Estenosis biliares dominantes: Producen ictericia obstructiva. El diagnstico diferencial con colangiocarcinoma es muy difcil.

c) Colangitis y litiasis: Mayor prevalencia de clculos biliares. La colangitis es una complicacin que en algunos casos es inducida por manipulacin de la va biliar (ERCP o biopsia heptica). Episodios repetidos son una de las indicacin de THO. d) Colangiocarcinoma: El riesgo es de 1,5% anual. Los pacientes con CU tienen un riesgo mayor. El diagnstico de colangiocarcinoma es muy difcil, debe sospecharse si hay prdida de peso inexplicable o ante cualquier estenosis dominante de la va biliar. Se eleva el CA 19-9 (mayor de 129 U/mL). La RNM y posiblemente el PET-scan, y los mtodos directos como la citologa de cepillados de la zona sospechosa, son los mejores medios diagnsticos. e) Cncer de colon: En los pacientes con CU y CEP, el riesgo de cncer de colon es ms elevado que en aquellos pacientes con una CU no asociada a CEP, y ste no desaparece tras el trasplante heptico, lo que obliga a una estrecha vigilancia endoscpica (colonoscopia anual). TRATAMIENTO No existe un tratamiento especfico de la CEP. La terapia debe abordar los siguientes aspectos: Cuidados generales y rgimen de vida: Mientras el paciente est asintomtico se debe recomendar la realizacin de una vida normal. No se debe contraindicar el embarazo en las fases iniciales de la enfermedad. Los anticonceptivos orales pueden inducir o agravar la colestasis. Evitar frmacos hepatotxicos. Tratamiento de la colestasis crnica y sus complicaciones: del prurito, malabsorcin, etc. Tratamiento de las complicaciones de la cirrosis: hipertensin portal, descompensacin hidrpica, peritonitis bacteriana espontnea y encefalopata heptica. TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES LOCALES: a) Complicaciones spticas de origen biliar: El riesgo de colangitis, bacteriemia y sepsis es elevado. Se debe realizar un adecuado tratamiento antibitico. Si hay colangitis de repeticin es til la profilaxis antibitica con norfloxacina. Si los episodios de colangitis no se controlan o recidivan, es preciso el tratamiento endoscpico, y si ste fracasa, el trasplante heptico. b) Clculos biliares: La CEP no excluye su diagnstico. Ante colangitis o ictericia de inicio brusco lo primero es descartar la existencia de coledocolitiasis. c) Estenosis del conducto biliar: Su manejo es difcil, hay varias posibilidades: Tratamiento endoscpico y/o radiologa intervencionista: esfinterotoma, colocacin de prtesis y drenajes de la va biliar. Las re-estenosis son frecuentes, obligando a sesiones de repeticin. Su principal efecto no deseado es la sepsis biliar. Ciruga. Se debe evitar, pues es un factor de mal pronstico para el trasplante Trasplante heptico. Indicado cuando fracasan otros tratamientos. d) Colangiocarcinoma: El riesgo oscila entre el 9-30%, mayor en las CEP de larga evolucin y colitis ulcerosa asociada. Se sospechar ante cualquier deterioro clnico, elevacin del Ca 19-9 y del CEA. El tratamiento tiene malos resultados y su presencia contraindica el trasplante.

CEP Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (EII): La evolucin de ambas enfermedades es independiente. La colectoma como terapia primaria de la CEP est contraindicada. El tratamiento de la EEI debe ser igual que si no hubiera CEP. Tras el trasplante, se produce la remisin de la EII en dos tercios de los pacientes. TRATAMIENTO MDICO ESPECFICO: No existe un tratamiento especfico, ningn frmaco ha demostrado modificar la historia natural de la enfermedad. El cido ursodesoxiclico: El nico utilizado en la clnica (al margen de un ensayo clnico). Debe mantenerse durante toda la vida o hasta el trasplante. Es esperable una mejora del prurito y de la astenia, de los niveles de FAS, GGT y bilirrubina. La mejora histolgica y colangiogrfica slo se consigue a largo plazo.El tratamiento con UDCA est desaconsejado durante el embarazo. Otros frmacos (azatioprina, corticoides, D-penicilamina, metotrexato, colchicina, ciclosporina, colestiramina, etc) son claramente ineficaces. TRASPLANTE HEPTICO: El THO es la nica opcin curativa. Se debe indicar en fases ms precoces que en cirrosis de otras etiologas, as: 1) Ante complicaciones tpicas de la cirrosis. 2) Episodios recurrentes de colangitis bacteriana. 3) Bilirrubina > 10 mg/dl, en ausencia de una estenosis tratable. 4) Prurito refractario al tratamiento. El colangiocarcinoma excluye la posibilidad de THO. El resto de las contraindicaciones son idnticas a las del resto de hepatopatas. Los pacientes que se transplantan por CEP precisan una coledoyeyunostoma, teniendo mayor morbilidad perioperatoria. La supervivencia es del 60-80% a los 5 aos. La CEP puede recidivar tras el trasplante, con baja frecuencia, normalmente a nivel de la anastomosis quirrgica.