SERVICIOS A LA INDUSTRIA FARMACUTICA

Daniel Vega, Griselda Polla, Ana Gabriela Leyva, Patricia Konig, Hilda Lanza y Alicia Petragalli GRUPO MATERIA CONDENSADA UNIDAD DE ACTIVIDAD FISICA CAC - CNEA

Formas Slidas en productos farmacuticos

Amorfo Cristalino
Polimorfos

Solvatos Hidratos

Sales Cristalinas Co cristales

LAS PROPIEDADES FSICAS DE UN COMPUESTO SE VEN AFECTADAS POR EL POLIMORFISMO

DE INTERS FARMACUTICO:
DENSIDAD FLUIDEZ HIGROSCOPICIDAD DUREZA PUNTO DE FUSIN REACTIVIDAD

PROPIEDADES PTICAS Y ELCTRICAS VELOCIDAD DE DISOLUCIN BIODISPONIBILIDAD SOLUBILIDAD BIOEQUIVALENCIA

Tcnicas analticas para el estudio y la caracterizacin de polimorfos

Microscopa ptica DRX, polvo y cristal nico Anlisis trmico (DSC, TG, DTA) Espectroscopa IR Espectroscopa Raman NMR Solubilidad HPLC

APLICACIONES
Materias primas Proceso de manufactura Recristalizacin Secado Molienda y micronizado Prensado y compactacin Producto Terminado Identificacin de principio activo y excipientes Identificacin forma cristalina Estabilidad

Leflunomida

Forma I

Forma II

Polymorphism on Leflunomide: Stability and Crystal Structures Daniel Vega, Alicia Petragalli, Daniel Fernndez, Javier Ellena J. Pharm. Sciences 95 (2006) 1075

Leflunomida

Forma I

Forma II

Leflunomida

Aplicaciones de DRX en Productos Farmacuticos

Identificacin de fases Reconocimiento de fases amorfas y cristalinas Deteccin e Identificacin de formas polimrficas Cuantificacin de mezclas de polimorfos Procesos de elaboracin Producto Terminado Estabilidad

IDENTIFICACIN
[% ] 100 64

36

16

0 5 2164 37- 1690 Pr ogest er one 10 15 20 25 30 35 [ 2 ] 40

EXCIPIENTES
p [% ] 100 _ 64

36

16

0 5 142 13 A_2 29- 17 58 27- 19 47 39- 17 62 - Lac t os e L ac t o s e Hy dr a t e L ac t o s e 10 15 20 25 30 35 [ 2 ] 40

COBERTURA DE COMPRIMIDOS
120 [% ] 100

80

60

40

20

0 5 G_J09_41 21- 1272 13- 0558 Ti O2 M g3Si 4O10( OH) 2 10 15 20 25 30 35 [ 2 ] 40

FASES AMORFAS Y CRISTALINAS

IDENTIFICACIN DE FASES AMORFAS

900 [ c ount s ] 625

400

225

100

25

0 10 2141.RD 20 30 [ 2 ] 4 0

FASES AMORFAS Y CRISTALINAS

6000 [ c ount s ] 5000

4000

3000

2000

1000

0 10 20 30 [ 2 ] 40

ATORVASTATN AMORFO Y CRISTALINO

Identificacin de Polimorfos
Anlisis cualitativo y cuantitativo

Identificacin de polimorfos
ANALISIS CUALITATIVO
25-Apr-2006 20:59 [ c o un t s ] 3 60 0 1 00 0 0 [ c ou nt s ] 81 0 0 25-Apr-2006 20:57

64 0 0 2 50 0 49 0 0 1 60 0

36 0 0

25 0 0 90 0 16 0 0

40 0

900

400 10 0 100

0 10 15 20 [ 2 ] 25

0 10 15 20 [ 2 ] 25

Forma I

Forma II

Identificacin de polimorfos
[ count s] 3600 2500

1600

900

400

100

0 10 15 20 [ 2 ] 25

Forma I

Forma II

Anlisis cuantitativo

Curva de calibracin

Calibracin por rea neta para zona 3

Calibracin por rea neta para zona 2

Estudiar el API (materia prima) para evaluar contenido de Forma II.

Difractograma de la materia prima comparado con los patrones de 5, 10, 15, 20 y 25% de forma II

Estudiar el API (materia prima) para evaluar contenido de Forma II.

Recta de calibracin para zona 2 (I= -330 + 44.0 * C) por mtodo de rea neta. En rojo el resultado obtenido para la muestra con 10% extra de forma II.

Recta de calibracin para zona 3 (I= -217 + 42.8 * C) por mtodo de ajuste de perfiles. En rojo el resultado obtenido para la muestra con 10% extra de forma II.

ESTUDIOS TRMICOS POR DRX

OLANZAPINA

Diagramas de difraccin de polvo de Olanzapina Forma I y Forma II.

OLANZAPINA
DSC Forma I
olanzapine form 1
5

DSC (mW)

-5

To = 193.5 +/- 0.8 C H= -143 +/- 8 J/g

-10

-15

-20 0 50 100
o

150

200

250

T ( C)

OLANZAPINA
DSC Forma II
olanzapine form 2
5

-5

DSC (mW)

To= 177.5+/- 0.7 C

-10

-15

To = 194.1 +/- 0.8C H= -134 +/- 8J/g

-20

50

100
o

150

200

250

T ( C)

DRX EN FUNCION DE LA TEMPERATURA

Diagramas de Forma II tomados en funcin de T, entre 60C y 180C. Se indican las reflexiones caractersticas de Forma I

OLANZAPINA
HLiq H(2) H(1)-Liq Energy H(2)-Liq H(1)

HLiq-(1)

G(2)

G(1) T2 Temperature [K] T1 GLiq

ESTABILIDAD

Estabilidad
Estudio de estabilidad de fase amorfa Los productos farmacuticos amorfos se obtienen frecuentemente por mtodos drsticos, lejos del equilibrio, tales como enfriamiento rpido, spray drying, rpida solidificacin a partir de un fundido, liofilizacin, precipitacin por cambio de pH, molienda, etc. Baja estabilidad qumica Tendencia a cristalizar

Comparaciomuestras liofilizadas n [ count s] 2500

12-Apr-2006 21:04

2000

1500

1000

500

0 10 HMG_2.RD

15 HMG_4.RD

20 14409A.RD

25

30 14213A_2.RD

35

[ 2 ]

40