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Daniel Abad Prez*, Carmen Surez Fernndez*, Alfonso Soto Gonzlez**, Julin Segura***
*Hospital Universitario de la Prncesa. Madrid. **Complejo Hospitalario A Corua. ***Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
3,8 CRDITOS
Actividad acreditada por la Comisin Nacional de Formacin Continuada del Sistema Nacional de Salud con
3,8 crditos
Test de evaluacin disponible en:
http://actualizaciones.elmedicointeractivo.com/diabetest2
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El nuevo papel del rin en la diabetes tipo 2
IMPORTANCIA DEL CONTROL DE LA DIABETES TIPO 2 Y SUS COMORBILIDADES ... 5
NDICE
Prevalencia e impacto de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ........ 5 Importancia de lograr un control ptimo de la glucemia en la diabetes tipo 2 ....................................................................................................... 7 Prevalencia, impacto e importancia del control de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) en la DM2 ......................................... 8 Puntos clave ....................................................................................................... 14 Bibliografa ............................................................................................................... 14
Introduccin .............................................................................................................. 33 Importancia de la reabsorcin renal de glucosa ................................. 33 Efectos de la hiperglucemia sobre la reabsorcin renal de glucosa ................................................................................................................ 35 Gluconeognesis renal ....................................................................................... 36 Descripcin de los transportadores renales de glucosa ................... 36 Anomalas en el transporte renal de glucosa ........................................ 39 Inhibicin farmacolgica de la reabsorcin renal de glucosa ..... 40 Conclusiones ............................................................................................................ 41 Puntos clave ....................................................................................................... 41 Bibliografa ............................................................................................................... 42
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Tolerancia alterada a la glucosa y complicaciones macrovasculares
100 75
50
25 0
Enfermedad cardiovascular
Enfermedad coronaria
Ictus
Adaptado de: DECODE Study Group, Arch Intern Med 2001; 161:397-404.
diabticos viven en pases en vas de desarrollo, incluidos muchos en frica, donde la diabetes causa unas 344.000 muertes anuales (Figura 2). En resumen, prevenir y tratar la diabetes y sus complicaciones debera constituir una prioridad de todos los sistemas de salud a nivel mundial, con especial atencin en los pases en vas de desarrollo.
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IMPORTANCIA DE LOGRAR UN CONTROL PTIMO DE LA GLUCEMIA EN LA DIABETES TIPO 2
En los ltimos aos se han llevado a cabo varios estudios que han demostrado una mejora del pronstico a medio-largo plazo entre los diabticos con control intensivo de los factores de riesgo vascular (FRCV), ya sea la propia DM [UKPDS (3), DCCT (4)], pero tambin la hipertensin (HTA) (5) o la dislipemia (6). Sin embargo, todos ellos han sido estudios de intervencin sobre un nico FRCV, si bien lo que se ha demostrado ms eficaz es su control precoz, pero de forma conjunta (7). Por lo tanto, es ste el enfoque que se requiere en el manejo del paciente diabtico: una visin global que tenga en cuenta todos los FRCV modificables, junto con el control y seguimiento de las alteraciones secundarias a la propia diabetes (nefropata, retinopata, neuropata, etc.) y la educacin diabetolgica, incluyendo dieta, ejercicio y autocontrol de la enfermedad. Respecto a los objetivos glucmicos, en los ltimos aos se ha publicado gran cantidad de informacin sobre los efectos a largo plazo de su control estricto, con resultados a menudo contradictorios. As, en la dcada de los 90, los ms importantes fueron el DCCT (4), en pacientes con DM1, y el UKPDS (3) (Figura 3), en DM2. Ambos son ensayos clnicos de control intensivo de la glucemia con objetivos muy exigentes, en pacientes con y sin retinopata en el primero, y recin diagnosticados en el segundo. Los dos con resultados similares: disminucin significativa y clnicamente relevante de las complicaciones, microvasculares a corto-medio plazo (sobre todo retinopata y nefropata), y macrovasculares en el seguimiento (especialmente cardiopata isqumica) (8). Sin embargo, en la primera dcada del siglo XXI se publicaron 3 estudios en DM2 que pusieron en duda los resultados anteriores: ADVANCE (9), ACCORD (10) y VADT (11). Todos ellos de diseo similar entre s y respecto a los anteriores, con ramas de control intensivo y convencional de la glucemia. Al contrario que en los citados previamente, en estos 3 trabajos los resultados respecto a la mortalidad global y la tasa de eventos cardiovasculares fueron peores de lo esperado y, de hecho, el ACCORD hubo de ser suspendido antes de su finalizacin, al comprobarse una mayor mortalidad en el grupo de intervencin. Tratando de explicar estos resultados se ha llegado a la conclusin de que ambas poblaciones no son comparables; de hecho, la mayora de los pacientes incluidos en estos ltimos eran mayores de 60 aos, con 9-10 aos de evolucin de la DM, y muchos de ellos con enfermedad cardiovascular establecida, mientras que en el UKPDS se incluyeron diabticos recin diagnosticados y en torno a los 50 aos. Este dato es muy relevante y, de hecho, se est empezando a tener en cuenta en las guas clnicas (12,13), estableciendo objetivos de control casi individualizados para cada diabtico. As, pacientes jvenes, recin
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diagnosticados y con escasa comorbilidad, son los que ms se beneficiaran de un control intensivo de la glucemia, con objetivos de hemoglobina glicosilada (HbA1c) por debajo del 6,5%; sin embargo, aquellos ms aosos, con enfermedad evolucionada y mayor comorbilidad, podran no mejorar su pronstico con un control estricto y, por lo tanto, habra que ser ms laxo, permitiendo valores de HbA1c hasta 7-7,5%; incluso mayores en aquellos pacientes en los que el objetivo fundamental debe ser evitar la sintomatologa aguda (descompensaciones hipo o hiperglucmicas) ms que el control a largo plazo.
PREVALENCIA, IMPACTO E IMPORTANCIA DEL CONTROL DE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR (FRCV) EN LA DM2
1.- Hipoglucemia
Las hipoglucemias constituyen, sin lugar a dudas, el factor que ms limita el tratamiento y ms empeora la calidad de vida de los diabticos, con alto riesgo vital y probabilidad de secuelas a largo plazo, tanto neurolgicas como traumatolgicas, si acontecen cadas durante los episodios (Figura 3). Por lo tanto, evitarlas, especialmente por las noches, debe ser uno de los objetivos fundamentales del tratamiento. Su presencia se asocia a una mayor mortalidad cardiovascular, admitindose hoy que es ms un marcador de riesgo que un factor de riesgo. No todos los frmacos tienen el mismo riesgo de hipoglucemia; as, el que ms se relaciona es la propia insulina, seguido de sulfonilureas y glinidas. Menos frecuentemente se dan en tratamientos con frmacos sensibilizadores (metfor-
110 100
5 90 80
70 60
Neuroglucopenia progresiva 2
3 50 40 2
30
Prolongacin anmala de Deterioro cognitivo la repolarizacin Comportamiento inusual cardiaca: QTc y QTd Crisis comicial Coma Muerte sbita Muerte cerebral
mmol/L
1 20
mg/dL
10
1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299-307. 2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4): 868-870.
Figura 3. Complicaciones y efectos de la hipoglucemia grave. Adaptado de Landsted-Hallin L, et al. J Intern Med 1999 y de Cryer PE. J Clin Invest. 2007.
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mina o glitazonas), con las incretinas (anlogos del pptido similar al glucagn 1 GLP-1 o inhibidores de la DPP-4) o con los inhibidores de las -glucosidasas, aunque son posibles con cualquiera de ellos. Para su tratamiento se recomienda la ingesta de azcares de absorcin rpida, siempre y cuando el paciente tenga un buen nivel de conciencia, acompandolo de alimentos que contengan hidratos de carbono de absorcin ms lenta para evitar una nueva cada tras la elevacin inicial (en pacientes tratados con acarbosa o miglitol hay que administrar glucosa simple y no azcar comn, ya que est inhibida la enzima necesaria para su absorcin). Si est inconsciente, se debe usar glucagn intramuscular en el medio extrahospitalario, y suero glucosado intravenoso a nivel hospitalario. Especial atencin hay que poner a la presencia de hipoglucemias entre los pacientes con neuropata autonmica, en los que la sintomatologa puede aparecer en niveles ya graves. Lo mismo le ocurre a quienes sufren episodios de repeticin, porque desarrollan cierta tolerancia, a menudo reversible si se evitan una temporada, por lo que en ellos estara indicado un objetivo de control menos estricto, al menos durante unas semanas. La mejor forma de reducir las hipoglucemias es a travs de la educacin diabetolgica, para que dieta, ejercicio y administracin de la medicacin se lleven siempre a cabo de la forma adecuada, evitando periodos de ayuno o ejercicio intenso tras la insulina o los secretagogos, educando en autoajuste de dosis segn glucemias capilares (sin esperar a la consulta) o usando el mejor sistema de administracin de insulina para cada paciente.
2.- Hipertensin
La hipertensin (HTA) constituye el FRCV ms frecuentemente asociado con la DM2 (a menudo en formas refractarias o de difcil control), y uno de los que ms potencia su riesgo. Hasta el 80% de los diabticos sern hipertensos a lo largo de su vida (14), y hasta el 75% del la enfermedad cardiovascular de los diabticos podra ser atribuible a la HTA (15). Por lo tanto, la presin arterial (PA) debe controlarse no menos de una vez al ao y, deseablemente, en todas las consultas del paciente. Adems, hay que buscar activamente la presencia de ortostatismo, habitual en DM por la neuropata autonmica que a menudo asocian (Figura 4). Las cifras objetivo para el control de la PA estn siendo causa de controversia en los ltimos aos ya que, si bien el valor para la PA diastlica (PAD) tiene una evidencia cientfica slida (3,5), no es tan potente la existente para el lmite de PA sistlica (PAS), basada nicamente en estudios de cohortes. As, aunque se recurre frecuentemente a la cifra de 130/80 mmHg como valor mximo deseable, establecida desde el JNC-7 (16) y apoyada posteriormente por la
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Prevalencia de hipertensin en los pacientes con diabetes tipo 2
Normoalbuminuria (n = 323) Microalbuminuria (n = 151) 100 90
71
50
0
HTA definida como 140/90 mm Hg.
Figura 4. Prevalencia de HTA en DM2 (Adaptado de Tarnow L, et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.
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Sociedad Europea de Cardiologa (ESC) (17) o la Asociacin Americana de Diabetes (ADA) (12), algunas guas, como la NICE, son ms permisivas, y aconsejan cifras siempre inferiores a 140/80 mmHg, pero lo ms prximas posibles a 130/80 (130-135/80-85 mmHg) (18). En los ltimos aos se han publicado dos estudios que han tratado de clarificar este valor (19,20). En el primero, se compar una reduccin de la PAS por debajo de 120 mmHg con el control convencional de la misma (<140 mmHg), sin que se demostrara una mejora de la mortalidad y s una leve reduccin en la tasa de ictus, a costa de mayores efectos adversos, incluido un menor filtrado glomerular. En el segundo, aunque menos potente (es un subestudio en pacientes con cardiopata isqumica), tampoco se demostr que valores de PAS<130 mmHg mejorasen el pronstico respecto a 140 mmHg; de hecho, hubo mayor mortalidad entre aquellos con PAS <110 mmHg, lo que incide en la existencia de una curva en J de la PA. Por lo tanto, y a la espera de nuevas recomendaciones, podra ser razonable un objetivo por debajo de 140/80 para aquellos sin lesin de rgano diana, mientras que 130/80 podra reservarse para aquellos con enfermedad macro o microvascular establecida. Respecto al frmaco de inicio, s hay consenso de la necesidad de bloqueo del eje renina-angiotensina, con un IECA (primera opcin, al ser ms econmico) o un ARA-II en los que no toleren el anterior. Como segundo frmaco, necesario en la mayora, se puede usar un calcio-antagonista o una tiazida, con preferencia por las coformulaciones.
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3.- Sobrepeso/obesidad
El sobrepeso y la obesidad, preferentemente la obesidad central, es uno de los factores de riesgo ms importantes para el desarrollo de diabetes, por varios motivos: conlleva un incremento de la resistencia perifrica a la accin de la insulina y favorece la aparicin simultnea de otros FRCV, como la HTA (Figura 5). A la vez, es uno de los problemas que ms dificulta el adecuado control de la glucemia. As, la pandemia de obesidad, especialmente en los pases desarrollados, tiene una gran relacin con la rpida expansin de la diabetes. Por lo tanto, su adecuado manejo se debe plantear desde ambas perspectivas de prevencin: primaria y secundaria. Aunque est comprobado que una prdida de peso significativa es capaz de normalizar por s misma la glucemia en algunos casos, tambin es conocida la gran dificultad que existe para conseguirla y, sobre todo, para mantenerla a largo plazo. Por ello, en los ltimos aos se ha puesto especial inters en la ciruga baritrica, como medida teraputica eficaz en los casos de obesidad, al menos grado II. En 2009 se public un metanlisis de varios trabajos sobre ciruga baritrica en DM2, en el que se demostraba la curacin de la diabetes en alrededor del 80%, con las mejores proporciones al utilizar tcnicas de by-pass (21) frente a otras de reduccin del tamao del estmago. As, en la ltima gua de la ADA (12) ya se recomienda como tratamiento de eleccin para DM2 y para el ndice de masa corporal (IMC) superior a 35 kg/m2, sobre todo si es un paciente de difcil control; tambin, aunque no de forma generalizada, podra plantearse en IMC entre 30-35 kg/m2. En cualquier caso, es importante implementar una dieta ajustada a las necesidades del paciente, evitando el exceso de grasas saturadas (<7% del total) y los azcares de absorcin rpida; adems, es fundamental el ejercicio fsico, caminando rpido un mnimo de 30 minutos diarios, aunque siempre adaptado a las condiciones del paciente.
OBESIDAD CENTRAL
HTA
RESISTENCIA A LA INSULINA
DIABETES
Figura 5. Relacin entre obesidad central, HTA y DM. Grfico elaborado por el autor sobre la relacin entre obesidad central, HTA y DM.
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Entre los frmacos que pueden ayudar a perder peso, slo se recomienda el orlistat en el momento actual, tras la retirada de la sibutramina por las agencias reguladoras, despus de comprobarse un aumento del riesgo cardiovascular (RCV) asociado a su utilizacin. Por otra parte, algunos antidiabticos pueden ayudar o, al menos, son neutros respecto al peso, mientras que otros se asocian con ganancia ponderal. Los primeros son los anlogos del GLP-1 (con prdidas de 2-3 kg) y los inhibidores del DPP-4 o la metformina (neutros); al contrario, insulina, sulfonilureas, glinidas y glitazonas conllevan incrementos de peso.
4.- Dislipemia
Aparte del abandono del hbito tabquico como medida no farmacolgica ms eficaz en la reduccin del RCV global, el control lipdico es, de todos los FRCV modificables, el que ms favorablemente repercute sobre el pronstico del paciente. Por lo tanto, conseguir que el paciente alcance el umbral deseado debe constituir una prioridad del tratamiento; de hecho, las principales guas (12,18) ya recomiendan iniciar tratamiento con estatinas, independientemente de los niveles lipdicos, en todos los diabticos mayores de 40 aos y con algn otro FRCV. Por el momento, y aunque se hacen recomendaciones sobre el control de triglicridos (TG) y de lipoprotenas de alta densidad (HDL), el principal objetivo sigue siendo reducir las lipoprotenas de baja densidad (LDL) por debajo de 100 mg/dl [<70 mg/dl en diabticos con enfermedad cardiovascular (ECV) establecida], dejando los anteriores como objetivos secundarios. Al igual que en el caso de la HbA1c y de la PA debe realizarse al menos un control anual lipdico en el diabtico (Figura 6). En el control lipdico, como en el del sobrepeso, son especialmente importantes la dieta y el ejercicio fsico, puesto que a veces pueden ser suficientes; sin embargo, y a pesar de hacerlos de forma correcta, en la mayora ser necesario el uso de frmacos. De eleccin siguen siendo las estatinas, mientras que fibratos (mejor fenofibrato para la combinacin), ezetimibe, cido nicotnico y otros productos, como el cido omega 3, tienen su lugar en combinaciones o intolerantes a las estatinas. En el ao 2010, como parte del ACCORD, se publicaron los resultados del subestudio de control lipdico (6); en l se aada fenofibrato al tratamiento con sinvastatina a 2.765 diabticos de alto RCV, comparndolo frente a sinvastatina sola. Si bien no se pudo demostrar una mejora de la supervivencia o una disminucin de la tasa de eventos cardiovasculares, s se objetiv una menor aparicin de albuminuria; adems, en el anlisis por subgrupos, se consigui una mejora de la supervivencia que roz el nivel de significacin, entre aquellos con TG >204 mg/dl y HDL <38 mg/dl. Por lo tanto, aunque no se puede hacer una recomendacin generalizada, podra estar indicado el uso de fenofibrato asocia-
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Recomendaciones de la ADA para despistaje y control de la dislipidemia en el diabtico
Control lipdico anual en todos los pacientes
do a una estatina en los pacientes con mayor alteracin lipdica, especialmente si persiste un aumento significativo de HDL o TG tras controlar el LDL. En la Tabla 1 se muestran las recomendaciones clnicas a conseguir para reducir el RCV del diabtico.
Tabla 1
ADA (12)
<7%
NICE (18)
<153 mg/dl
>39 mg/dl
<140/80 mmHg <100 mg/dl >40 mg/dl (H) <70 mg/dl si ECV >50 mg/dl (M) establecida
HbA1c: hemoglobina glicosilada; PA: presin arterial; LDL: lipoprotenas de baja densidad; HDL: lipoprotenas de alta densidad; TG: triglicridos. ECV: enfermedad cardiovascular; H: hombre; M: mujer.
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Puntos Clave
Se estima una prevalencia mundial de DM2 del 8,3%, con 366 millones de afectados en 2011 y un rpido crecimiento, especialmente en los pases en desarrollo. Las guas clnicas establecen objetivos de control casi individualizados para cada diabtico. As, pacientes jvenes, recin diagnosticados y con escasa comorbilidad, son los que ms se beneficiaran de un control intensivo de la glucemia, con objetivos de HbA1c por debajo del 6,5%; sin embargo, aquellos ms aosos, con enfermedad evolucionada y mayor comorbilidad, podran no mejorar su pronstico con un control estricto y, por lo tanto, habra que ser ms laxo, permitiendo valores de HbA1c hasta 7-7,5%; incluso mayores en aquellos pacientes en los que el objetivo fundamental debe ser evitar la sintomatologa aguda ms que el control a largo plazo. Las hipoglucemias constituyen, sin lugar a dudas, el factor que ms limita el tratamiento y ms empeora la calidad de vida de los diabticos, con alto riesgo vital y probabilidad de secuelas a largo plazo, tanto neurolgicas como traumatolgicas, si acontecen cadas durante los episodios. Por lo tanto, evitarlas debe ser uno de los objetivos fundamentales del tratamiento. En el manejo del paciente diabtico se requiere una visin global que tenga en cuenta todos los factores de riesgo cardiovascular modificables, junto con el control y seguimiento de las alteraciones secundarias a la propia diabetes (nefropata, retinopata, neuropata, etc.) y la educacin diabetolgica, incluyendo dieta, ejercicio y autocontrol de la enfermedad.
(4) DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329:97786. (5) Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlf B, Elmfeldt D, Julius S, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet. 1998;351:1755-62. (6) The ACCORD study group: Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362: 156374.
Bibliografa
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Hormona del crecimiento, glucagn y adrenalina cidos grasos libres Depsito de grasa y glicerol en el plasma
Insulina Insulina Hidratos de carbono en la dieta Glucagn y adrenalina Glucosa sangunea Gluconeognesis Sntesis de glucgeno Glucogenlisis HGADO
glucosa por casi todos los tejidos del organismo, pero sobre todo por los msculos, el tejido adiposo y el hgado. Si bien, sus efectos son ms evidentes en la regulacin de la homeostasis de la glucosa, tambin tiene un papel fundamental en la metabolizacin de aminocidos, cidos grasos y lipoprotenas.
Figura 2. Transporte y metabolismo de la glucosa en una persona no diabtica. Grfico elaborado por el autor en base a Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in health and disease. J Int Med 2007;261:32-43.
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Tabla 1
Anticatablicos Lipolisis
Metabolismo de la glucosa en el msculo: En el tejido muscular la insulina estimula el transporte de glucosa a travs de la membrana y aumenta la oxidacin de la glucosa al activar la pirvico dehidrogenasa. Durante casi todo el da el msculo no depende de la glucosa para obtener energa, sino de los cidos grasos. Sin embargo, el msculo consume grandes cantidades de glucosa en situaciones de actividad fsica y despus de las comidas. Qu pasa con la glucosa que no es consumida por el msculo? Si los msculos no practican ejercicio despus de una comida y la glucosa es transportada en abundancia al interior de las clulas musculares, la mayor parte de esta glucosa se almacena en forma de glucgeno muscular al estimular la actividad del glucgeno sintetasa (glucosa glucgeno). El glucgeno puede consumirse despus para suministrar energa (ATP) al msculo (glucgeno glucosa ATP). Metabolismo de la glucosa en el hgado (Figura 3): En el hgado, en donde el transporte de glucosa es independiente de insulina, esta ltima
Despus de la comida
INSULINA
En ayuno disminuye El glucgeno heptico se transforma en glucosa, que se libera a la sangre
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activa la glucokinasa y el glucgeno sintetasa, favoreciendo su oxidacin y el depsito como glucgeno. Deprime la glucogenolisis y la neoglucogenia y en consecuencia, la produccin heptica de glucosa. Inhibe la glucosa fosfatasa que regula la glucogenolisis. La neoglucogenia se reduce porque frena el catabolismo muscular y el flujo de alanina hacia el hgado e inhibe las enzimas responsables del paso de fosfoenolpirvico a glucosa (3). Entre las comidas, cuando no se dispone de alimento y los niveles de glucosa en sangre comienzan a bajar, la secrecin de insulina cae rpidamente y el glucgeno heptico se transforma otra vez en glucosa que vuelve a liberarse hacia la sangre para mantener la glucemia y evitar que caiga a niveles demasiado bajos. De esta manera, el hgado retira la glucosa de la sangre cuando est presente en exceso (despus de la comida) y la libera hacia ella cuando necesita entre las comidas. Qu pasa con el exceso de glucosa absorbida por el hgado y que no es transformada en glucgeno heptico? Cuando la cantidad de glucosa que penetra en la clula heptica es mayor de la que puede almacenarse como glucgeno, la insulina promueve la conversin de todo el exceso de glucosa en cidos grasos. Estos cidos grasos son integrados como triglicridos (TG) y son transportados al tejido adiposo donde se depositan como grasa.
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el glucagn estimula la glucogenlisis en el hepatocito y la gluconeognesis, activando la produccin heptica endgena de glucosa. Activa la lipolisis y el transporte de cidos grasos hacia el hgado. Tiene un rol fundamental en la cetognesis heptica, incrementando los niveles de carnitina y reduciendo los niveles de malonil CoA. Con ello se acelera el paso de los cidos grasos a la mitocondria y en condiciones de dficit insulnico, su transformacin en cetocidos. A nivel muscular, favorece la degradacin de protenas a aminocidos, su salida hacia el hgado y su posterior transformacin a glucosa (neoglucogenia) (Tabla 2).
Tabla 2
Sntesis de glucgeno
LPIDOS Sntesis de TG Transporte de TG Aumenta la sntesis de TG Aumenta el transporte de TG hacia los adipocitos Estimula la lipolisis en el tejido adiposo con liberacin de AG y glicerol para su utilizacin en la gluconeognesis
PROTENAS Transporte de los aa Sntesis de protenas Aumenta el transporte de aa Aumenta el transporte de aa hacia el interior de las clulas hacia el interior de las clulas Aumenta la sntesis de protenas mediante el incremento de la transcripcin del mRNa Aumenta la degradacin de las protenas con formacin de aa para su utilizacin en la gluconeognesis
Degradacin de protenas Reduce la degradacin de las Aumenta la conversin de aa protenas mediante la en precursores de la glucosa utilizacin de glucosa y AG como combustibles
*Adaptado de Hormonas pancreticas. Ctedra de Bioqumica-Facultad de Medicina- U.N.N.E; TG: triglicridos; AG: cidos grasos; aa: aminocidos.
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Papel de las incretinas en la regulacin de la glucosa
Bajo condiciones fisiolgicas, la secrecin de insulina es potenciada en respuesta a un aumento de la glucemia. Sin embargo, cada hiperglucemia no estimula la secrecin de insulina de la misma manera. Este fenmeno indica la existencia de un mecanismo estimulador adicional de la clula el cual est asociado al tracto gastrointestinal y es independiente de los niveles de glucosa sricos. El efecto incretina en personas sanas consiste en el aumento de la secrecin de insulina posprandial total, aproximadamente entre 60 y 70%, estimulada por la glucosa por mediacin de pptidos intestinales, los cuales se liberan en presencia de glucosa o nutrientes en el intestino (5,6). Este efecto se lleva a cabo fundamentalmente por accin de dos hormonas: GIP (polipptido insulinotrpico dependiente de glucosa) y GLP-1 (pptido relacionado al glucagn tipo 1) (6). El GLP-1 ejercen sus acciones a travs de receptores localizados en las clulas y de los islotes pancreticos y en tejidos perifricos (7), incluyendo sistema nervioso central y perifrico, el corazn, los riones, los pulmones y el sistema gastrointestinal, lo que da lugar a un aumento de la secrecin de insulina de las clulas , dependiente de glucosa; un aumento de la secrecin de somatostatina de las clulas y una disminucin de la secrecin de glucagn de las clulas . Estas acciones contribuyen a la disminucin de la produccin de glucosa heptica. As mismo, estudios realizados tanto in vivo como in vitro han mostrado que el GLP-1 favorece la proliferacin y la supervivencia de las clulas y disminuye la apoptosis, as como tambin la produccin de la glucosa heptica (8).
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Tabla 3
GLUT13 GLUT14
* Adaptado de Hormonas pancreticas. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. U.N.N.E. Edicin 2011. SNC: sistema nervioso central.
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1) Transporte de glucosa-dependiente de Na+ tambin denominado SGLT (Cotransportadores sodio-glucosa): Los transportadores de glucosa dependientes de Na+ estn localizados principalmente en la membrana luminal de las clulas epiteliales encargadas de la absorcin (intestino delgado) y la reabsorcin (tbulo contorneado proximal) de nutrientes (9). El transporte de glucosa en contra de sus gradientes de concentracin, es promovido por el cotransporte con Na+ (transporte activo secundario) (Figura 4). Esta familia incluye a los transportadores de glucosa intestinal y renal SGLT1 y SGLT2, al SGLT3, el cual se considera un sensor de la glucosa en teji-
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LUMEN CAPILAR
K+
ATPasa
GLUT2
Na+
GLUCOSA
Figura 4. Mecanismo de accin de SGLT2. Adaptado de G. Prez Lpez, O. Gonzlez Albarrn, M. Cano Megas. Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2): de la glucosuria renal familiar al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Nefrologia 2010;30:618-25. SGTL2- Cotransportador sodio-glucosa tipo 2.
dos como el muscular. Esta familia tambin incluye a los transportadores de inositol SGLT4, de yodo SGLT5 y de multivitaminas SGLT6 (9). Se diferencian en diferentes aspectos (afinidad por la glucosa y el sodio; el grado de inhibicin frente a la florizina; la capacidad para transportar glucosa o galactosa y la ubicacin tisular) (10). Todos los SGLT tienen una estructura secundaria similar, con catorce dominios transmembranales en orientacin hlice. El SGLT1 es un transportador de baja capacidad y de alta afinidad. Se expresa principalmente en el intestino delgado pero en tambin se puede encontrar en el segmento S3 del tbulo proximal renal; en este ltimo, por sus caractersticas cinticas, se encarga de la reabsorcin de la glucosa filtrada que no se reabsorbi en los segmentos S1 y S2, aunque su impacto en el rin es menos importante; representa alrededor del 10% de la reabsorcin de la glucosa (11). El SGLT2 es un transportador de alta capacidad y de baja afinidad. Se expresa en el rin, en los segmentos S1 y S2, pero no en el intestino. Es el encargado de reabsorber el 90% de la glucosa filtrada por el rin (12). Un tercer miembro de esta familia, SGLT3, se encuentra ampliamente en el msculo esqueltico y el sistema nervioso. Se cree que SGLT3 no es un transportador de glucosa, sino que acta como sensor Aunque se han identificado otros miembros de esta familia (SGLT4, SGLT5 y SGLT6), su funcin en humanos se desconoce en estos momentos (12) (Tabla 4).
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Tabla 4
Baja Alta Absorcin intestinal de glucosa Reabsorcin renal de glucosa y galactosa Reabsorcin renal de glucosa
En el rin, el transportador SGLT2 se encarga del 90% de la reabsorcin tubular de glucosa, mientras que SGLT1 se encarga del 10% restante. * Adaptado de G. Prez Lpez, O. Gonzlez Albarrn, M. Cano Megas. Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2): de la glucosuria renal familiar al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Nefrologia 2010;30:618-25.
2) Transporte facilitado: Los transportadores de glucosa por transporte facilitado, que no utilizan Na+, estn localizados del lado seroso y del lado luminal de la clula. La glucosa se absorbe a favor de gradiente de concentracin, desde altas concentraciones dentro de la clula, hasta bajas concentraciones en la sangre, sin necesidad de aporte de energa. Varios tipos de transportadores facilitados para glucosa, se encuentran en la membrana plasmtica de los diferentes tipos celulares. Se han identificado catorce transportadores diferentes, enumerados desde GLUT 1 hasta GLUT 14, que se han ido numerando segn su orden de descubrimiento (9). La galactosa entra a las clulas del intestino por los mismos mecanismos que la glucosa. La fructosa, en cambio, entra y sale de las clulas abortivas del intestino delgado, testculos y en el rin por transporte facilitado va GLUT5 (9).
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circunstancias normales, casi toda esta glucosa se reabsorbe, con participacin de varios mecanismos de transporte, en el tubo proximal y slo inferior al 1% se excreta en la orina (12). Pero existe un umbral porque una concentracin de glucosa por arriba de 180 mg/dl causa glucosuria y la magnitud de sta se relaciona en forma proporcional con el nivel de hiperglucemia. El rin tambin lleva a cabo la gluconeognesis, es importante en ste debido a que se encarga aproximadamente del 20% de la produccin de glucosa endgena y es responsable aproximadamente del 40% de glucosa liberada secundaria a la gluconeognesis (12). El 90% de la glucosa filtrada se reabsorbe por la alta capacidad del transportador SGLT2 en el segmento contorneado del tbulo proximal, y el 10% restante de la glucosa filtrada se reabsorbe por el transportador SGLT1 en el segmento recto del tbulo proximal descendente (13). El resultado es que no aparece glucosa en la orina.
MECANISMOS FISIOPATOLGICOS RESPONSABLES DE LA HIPERGLUCEMIA EN LOS PACIENTES CON DM 2: RESISTENCIA A LA INSULINA; DEFICIENCIA DE INSULINA; AUMENTO DE LA PRODUCCIN HEPTICA DE GLUCOSA Y DISFUNCIN DEL TEJIDO ADIPOSO (2 PARTE)
Introduccin
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un trastorno metablico multifactorial. La prevalencia de DM2 est aumentando en todo el mundo en gran parte debido al incremento de la obesidad y a la alta frecuencia de sedentarismo en la poblacin (14). Se caracteriza por hiperglucemia crnica y existe pleno consen-
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so en relacin a reconocer que las alteraciones del metabolismo de la glucosa, se relacionan a cuatro eventos perfectamente identificables: la deficiente accin de la insulina en los tejidos perifricos como el msculo, tejido adiposo y especialmente hgado; la deficiente secrecin de la hormona al estmulo con glucosa; la secrecin aumentada de glucosa por el hgado y la disfuncin del tejido adiposo o un efecto combinado de estas cuatro caractersticas.
OBESIDAD
Resistencia a la insulina
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Figura 5. Etiologa y fisiopatologa de la diabetes melitus tipo 2. Grfico elaborado por el autor.
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Funcin de las clulas
Sensibilidad a la insulina
Figura 6. La relacin hiperblica existente entre la secrecin y la accin de la insulina. Adaptado de Fisiopatologa de la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina. Autor Dr. Carlos Alberto Aguilar Salinas. 2008.
a) Aparicin de un estado de RI perifrica, generalmente asociada a valores de normoglucemia. b) Una segunda fase asociada a una RI ms marcada a nivel de tejidos perifricos (msculo, tejido adiposo) donde existe una sobreproduccin de insulina que no alcanza a controlar la homeostasis de glucosa (hiperglucemia postprandial). c) Una fase final, asociada a una declinacin en el funcionamiento de las clulas beta pancreticas, donde disminuye la sntesis de la hormona (los eventos asociados estn en plena discusin, uno de ellos es la apoptosis por gluco y/o lipotoxicidad) apareciendo la hiperglucemia en ayuno, fenmeno que se traduce como la totalidad del fenotipo DM2.
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Mecanismos asociados a la disfuncin de la clula (19)
La disminucin en el nmero de clulas pancreticas funcionales es uno de los principales factores contribuyentes en la fisiopatologa de la DM2 (20). Sin embargo, a pesar de que esta destruccin de la clula es un factor etiolgico importante en el desarrollo y la progresin de la enfermedad, no es menos cierto que tambin hay evidencia concreta que indica que existe un defecto secretorio intrnseco (21) (Figura 7).
Progresin de la apoptosis
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contina, la clula pancretica activa el sistema mtPTP celular poniendo en marcha el proceso de apoptosis, y generando por tanto diabetes dependiente de insulina (28).
Plasticidad de la clula
Otro aspecto que ha generado un importante foco de discusin en los ltimos aos tiene relacin con la capacidad o incapacidad que tendra la clula pancretica (plasticidad) para responder con mayor o menor eficiencia a los cambios del ambiente metablico (estrs, inflamacin y adipocitoquinas entre otros) (29). Esta plasticidad celular es el resultado de dos mecanismos celulares habituales como son el equilibrio entre expansin (replicacin, la hipertrofia y la neognesis) e involucin celular (apoptosis, atrofia y necrosis). La homeostasis que se genera entre estos dos procesos permite mantener un control entre proliferacin y muerte celular (30). En el caso de la DM2 se ha establecido con bastante claridad que la hiperglucemia es un factor preponderante en desviar este equilibrio (31). La Figura 8, muestra tres fases hipotticas de balance celular que impactan en la respuesta de la clula frente a la dinmica de los cambios metablicos.
DM TIPO 2
APOTOSIS NECROSIS
HOMEOSTASIS CELULAR
GLUCOSA PLASMTICA
Figura 8. Plasticidad de la clula en respuesta a los aumentos de glucosa plasmtica. DM: Diabetes Mellitus (28).
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Defectos funcionales en la sealizacin de la insulina: el papel del tejido adiposo
Pese a que la grasa no juega un papel importante en la utilizacin de glucosa inducida por la insulina, el tejido adiposo modula la sensibilidad a la insulina de otros tejidos (32). La resistencia a la insulina que acompaa a los estados en que existen adipocitos disfuncionales (como la obesidad abdominal o las lipodistrofias) puede ser explicada por al menos tres mecanismos (33). El primer mecanismo por el que la disfuncin del adipocito es causa potencial de resistencia a la insulina resulta del efecto txico de los cidos grasos provenientes del tejido adiposo o de la dieta. Las concentraciones altas de cidos grasos aumentan la sntesis de lpidos, lipoprotenas y de glucosa en el hgado, ya que favorecen la resistencia heptica a la accin inhibitoria de la insulina sobre la produccin heptica de glucosa. El segundo de los mecanismos por el que la disfuncin de los adipocitos puede ser causa de resistencia a la insulina es su incapacidad para impedir el depsito de lpidos en tejidos anormales. Los depsitos de TG se localizan en forma difusa en la clula muscular; su presencia se asocia con un menor nmero de mitocondrias, las cuales son pequeas y disfuncionales (con una reduccin de 30 a 50% de su capacidad oxidativa), lo cual podra explicar la menor capacidad del msculo para utilizar los lpidos y la glucosa circulante. El tercer mecanismo que explica la asociacin entre la resistencia a la insulina y los adipocitos disfuncionales se explica por variaciones en las concentraciones sanguneas de las hormonas producidas en el tejido graso. El adipocito produce mltiples hormonas con funciones variadas. La produccin hormonal vara significativamente dependiendo de la localizacin del adipocito. Las hormonas derivadas de la clula adiposa de mayor inters son la adiponectina, la interleucina 6, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa), RBP4 y la leptina. La mayora de los autores reconocen que la adiponectina participa en la gnesis de la resistencia a la insulina asociada a la obesidad. Existe una relacin inversa entre la cantidad de grasa corporal y la concentracin de la hormona. Se desconocen los mecanismos que explican los valores bajos de la hormona en la obesidad. Por otra parte, el tejido adiposo (en especial, la grasa visceral) es el rgano donde se produce el 30% de la IL-6, la cual juega un papel central en el proceso inflamatorio crnico de bajo grado que existe en la obesidad. Es el determinante mayor de la sntesis heptica de la protena C reactiva. La hormona producida en el adipocito ms recientemente identificada como causa de resistencia a la insulina es la protena 4 de transporte de retinol (34), su concentracin sangunea es mayor en humanos con obesidad o DM2.
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Puntos Clave
La concentracin de glucosa en la sangre se mantiene dentro de estrechos lmites que oscilan entre los 70 y los 99 mg/dl gracias a la accin orquestada por varias hormonas, como el glucagn, la adrenalina, el cortisol, la insulina e incretinas, entre otras. La diabetes mellitus tipo 2 es un trastorno metablico multifactorial. Se caracteriza por hiperglucemia crnica y existe pleno consenso en relacin a reconocer que las alteraciones del metabolismo de la glucosa, se relacionan a cuatro eventos perfectamente identificables: la deficiente accin de la insulina en los tejidos perifricos como el msculo, tejido adiposo y especialmente hgado; la deficiente secrecin de la hormona al estmulo con glucosa; la secrecin aumentada de glucosa por el hgado y la disfuncin del tejido adiposo o un efecto combinado de estas cuatro caractersticas. El rin, histricamente, no ha sido considerado como uno de los principales rganos responsables de la homeostasis de la glucosa. Sin embargo, ahora entendemos que el rin desempea un papel importante en la homeostasis de la glucosa.
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Tabla 1
~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~
450 g/da 250 g/da 125 g/da 125 g/da 180 g/da 70 g/da 180 g/da 90 mg/dl 4-5 gramos
to de la concentracin plasmtica de glucosa y la tasa de filtrado glomerular (TFG) (2). [Glucosa filtrada=glucemia*TFG]. A modo de ejemplo, para una TFG de 125 mL/min y una glucemia de 100 mg/dL, la carga de glucosa filtrada es de 125 mg/min (lo que supone 180 g de glucosa al da) (5). A medida que la concentracin plasmtica de glucosa aumenta, la carga de glucosa filtrada se incrementa de forma lineal (Figura 1) (2,6). En condiciones fisiolgicas con una TFG normal, toda la glucosa filtrada es
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Figura 1. Manejo renal de la glucosa. La tasa de filtracin de la glucosa en el glomrulo es proporcional a la concentracin plasmtica de glucosa. Cuando se alcanza el transporte mximo (Tm) de glucosa en el tbulo aparece la glucosuria. (Modificada de ref 6).
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reabsorbida cuando la glucemia es inferior a 180 mg/dl (5,7). Sin embargo, cuando la glucemia excede dicha concentracin, el rin empieza a excretar glucosa en la orina. Dicha concentracin es conocida como el umbral renal de la glucosa (5,7). Adems, cuando la reabsorcin de glucosa alcanza su mxima capacidad (Tm Glucosa) en el tbulo proximal, aparece la glucosuria (6,7). En los sujetos sanos no diabticos, el Tm Glucosa se sita alrededor de los 375 mg/min (7,8). Cuando se supera el umbral renal de glucosa se produce una diferencia entre la reabsorcin real de glucosa y la terica, con el consiguiente aplanamiento de la curva de glucosa reabsorbida (8). Adems, este fenmeno se produce de forma heterognea, ya que el Tm no es igual en todas las nefronas, y depende de la longitud de la misma y del nmero de transportadores de glucosa. La glucosuria tambin puede aparecer en presencia de concentraciones plasmticas de glucosa ms bajas en situaciones de hiperfiltracin, como ocurre por ejemplo durante el embarazo (2).
Glucotoxicidad
Dao celular
Resistencia a la insulina
Captacin de glucosa
Figura 2. Efectos de reabsorcin de glucosa sobre la hiperglucemia (Ref. 11,12).
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Los efectos del aumento de la reabsorcin renal de glucosa en situaciones de hiperglucemia han sido motivo de varios estudios animales y con modelos celulares humanos. Las ratas diabticas hiperglucmicas presentan un incremento de la expresin gnica de SGLT2 y GLUT2, lo que conlleva un aumento de la reabsorcin renal de glucosa (8,13-16). Adems, se ha descrito un incremento de la expresin de RNA mensajero de SGLT2 y GLUT2, y un aumento de la actividad transportadora en cultivos de clulas de tbulo proximal humano de pacientes con diabetes tipo 2 en comparacin con las de sujetos sanos (17). Dicha sobreexpresin est regulada por la propia hiperglucemia, ya que tras la correccin de la misma se ha descrito una reduccin de la expresin gnica de SGLT2 (8,13-16).
GLUCONEOGNESIS RENAL
La liberacin de glucosa al torrente circulatorio en el organismo se produce a travs de dos mecanismos fundamentales: la glucogenolisis, fundamentalmente en el hgado, y la gluconeognesis, tanto heptica como renal. Mediante la gluconeognesis, se sintetiza glucosa-6-fosfato a partir de precursores como el lactato, el glicerol y diversos aminocidos. Posteriormente, tras la accin hidroltica de la glucosa-6-fosfatasa se obtiene glucosa libre (18). La utilizacin de la glucosa por el rin se produce fundamentalmente en la mdula renal, mientras que la liberacin de glucosa se produce en la corteza. Esta separacin es debida a las diferencias en la distribucin de las enzimas implicadas a lo largo de la nefrona (18). En la mdula renal hay una importante actividad fosforilativa y glucoltica, pero las clulas medulares carecen de glucosa-6-fosfatasa, por lo que no pueden liberar glucosa libre a la circulacin. Por el contrario, las clulas de la corteza renal s disponen de dicha enzima (18). La gluconeognesis renal consiste en la sntesis de novo de glucosa a partir de precursores no carbohidratos como lactato, glutamina, alanina y glicerol. Aunque es difcil de determinar, se ha estimado que la contribucin renal a la liberacin de glucosa corporal es aproximadamente del 20%. Teniendo en cuenta que la gluconeognesis supone aproximadamente el 50% de toda la glucosa liberada, puede estimarse que la gluconeognesis renal es responsable del 40% del total (18).
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liza mediante la participacin de dos tipos de transportadores: los facilitadores del transporte de glucosa (GLUTs) y los cotransportadores de glucosa acoplados a los canales de sodio (SGLTs) (19). Estos transportadores controlan el transporte y la reabsorcin de glucosa en varios tejidos, incluyendo el tbulo proximal renal, el intestino delgado, la barrera hematoenceflica y otros tejidos perifricos (19). GLUTs participan en el transporte pasivo de glucosa a travs de las membranas celulares, por lo que facilita el equilibrio de concentracin a ambos lados de la membrana (19). Por el contrario, SGLTs median el transporte de glucosa contra un gradiente de concentracin gracias al cotransporte de sodio (20). La energa necesaria para este proceso es aportada por el gradiente transmembrana de sodio, que se mantiene por la actividad de la bomba sodio-potasio ATPasa (19). La Tabla 2 recoge un listado descriptivo de los principales transportadores GLUT y SGLT expresados en el tejido renal (21). Adems, la mayora de ellos se expresan en otros tejidos. La mayora de las clulas expresan ms de un transportador de glucosa. Los requerimientos energticos de cada tejido se reflejan en el tipo de transportadores de glucosa expresados (20). De los cuatro transportadores SGLT expresados en el rin (SGLT1, SGLT2, SGLT4, y SGLT6), SGLT2 es el ms importante (19,22). SGLT2 se expresa de forma predominante en la superficie luminal de las clulas de la primera parte del tbulo proximal (segmentos S1 y S2). Se trata de un transportador de baja afinidad y alta capacidad, con un ratio sodio:glucosa de 1:1 (Figura 3) (20,23). Varios estudios experimentales sugieren que SGLT2 es el responsable de la reab-
Tabla 2
Distribucin y propiedades de los principales transportadores GLUT y SGLT identificados en el tejido renal*
Transportador SGLT1 SGLT2 SGLT4 SGLT6 GLUT1 GLUT2 Distribucin Intestino, tbulo proximal renal (segmento S3) Tbulo proximal renal (segmentos S1 y S2) Intestino, rin, hgado, cerebro, pulmn, trquea, tero, pncreas Cerebro, rin, intestino Muy extendido, sobre todo en eritrocitos y endotelio vascular Funcin en el rin Reabsorcin de la glucosa no reabsorbida por SGLT2 Reabsorcin de la mayor parte de la glucosa ? ? Liberacin a la circulacin de la glucosa reabsorbida por SGLT1
Hgado, pncreas, intestino, tbulo Liberacin a la circulacin de la glucosa reabsorbida por SGLT2 proximal renal
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Segmento S1
1Na+
Segmento S3
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sorcin del 90% de la glucosa filtrada por el glomrulo (24). El 10% restante es reabsorbido por SGLT1, que presenta elevada afinidad y baja capacidad, con un ratio sodio:glucosa de 2:1, y se expresa en la superficie luminal del segmento S3 del tbulo proximal (20,23). GLUT2 es el principal transportador pasivo de glucosa expresado en el rin. Est presente en la membrana basolateral de las clulas epiteliales de los segmentos S1 y S2 del tbulo proximal, tiene menor afinidad por la glucosa en comparacin con los dems transportadores de tipo GLUT (20,24). La funcin de GLUT2 es liberar al torrente circulatorio de la glucosa reabsorbida en el tbulo proximal por los transportadores SGLTs (20). En el segmento S3 dicha funcin es realizada por el transportador GLUT1 (24,25).
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El papel predominante del transportador SGLT2 en la reabsorcin renal de glucosa ha determinado que su bloqueo selectivo sea una de las potenciales estrategias teraputicas en desarrollo en pacientes con diabetes (26).
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glucosa es fundamental, ya que participa en el aporte intestinal de glucosa, la reabsorcin renal, los sensores pancreticos de glucosa y el manejo heptico de la glucosa (Tabla 2). Las mutaciones genticas del gen que codifica este transportador producen el sndrome de Fanconi-Bickel, una rara enfermedad autosmica recesiva incluida en el grupo de glucogenosis (tipo XI), que se caracteriza por una intolerancia a la glucosa y la galactosa, hiperglucemia postprandial, hipoglucemia en ayunas, una nefropata tubular tpica, con nefromegalia y hepatomegalia por acmulo de glucgeno, raquitismo y retraso en el crecimiento (20,36,37). En este caso, puesto que GLUT2 est implicado en la reabsorcin tubular de glucosa, la glucosuria es un signo constante (20). La amplia participacin de GLUT2 en el metabolismo de la glucosa determina que la alteracin de este transportador se traduce en numerosas consecuencias clnicas. Algo similar se produce en los casos con mutaciones del SGLT1, que pueden afectar a ms de un sistema orgnico. Por el contrario, el SGLT2 est presente casi de forma exclusiva en el rin, por lo que su alteracin se traduce solamente en manifestaciones renales. Tanto la GRP, como la MGG y el sndrome de Fanconi-Bickelse acompaan de mutaciones de genes que codifican los diferentes transportadores de glucosa. No obstante, tambin hay evidencias de que algunos trastornos del manejo renal de glucosa pueden ser adquiridos. De hecho, en animales diabticos se ha descrito un incremento de la expresin de GLUT2 y la presencia anormal de dicho transportador en la superficie de las clulas tubulares renales (38-42). Igualmente, en pacientes con diabetes tipo 2, se ha descrito un aumento de la entrada de glucosa y de la expresin de SGLT2 y GLUT2 en clulas epiteliales del tbulo proximal (43).
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CONCLUSIONES
El rin participa de forma clave en diversos procesos fisiolgicos como el mantenimiento de una adecuada hidratacin, el equilibrio hidroelectroltico y cido-base y el balance de glucosa, entre otras. En el glomrulo se produce un filtrado masivo de agua y solutos que despus son reabsorbidos de forma selectiva por el tbulo proximal. Cada da los riones filtran unos 180 g de glucosa, que son reabsorbidos en su totalidad en el tbulo. Aproximadamente el 90% de la glucosa es reabsorbida en el segmento S1, donde se localizan los transportadores SGLT2 y GLUT2, mientras que el 10% restante es reabsorbida en el segmento S3, donde predominan SGLT1 y GLUT1. En pacientes con hiperglucemia, el rin contina reabsorbiendo glucosa, por lo que contribuye a perpetuar la hiperglucemia. La mayor parte de la reabsorcin renal de glucosa est mediada por transportadores SGLT2. Varios estudios experimentales y clnicos sugieren que el bloqueo farmacolgico de estos transportadores podra aportar beneficios en el manejo de la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2.
Puntos Clave
El rin est implicado en la homeostasis de la glucosa a travs de tres mecanismos principales: la liberacin de glucosa en el torrente sanguneo mediante la gluconeognesis, el consumo de glucosa para satisfacer las necesidades energticas renales, y la reabsorcin de glucosa en el tbulo proximal. En condiciones fisiolgicas, toda la glucosa filtrada es reabsorbida cuando la glucemia es <180 mg/dl. Sin embargo, cuando la glucemia excede dicha concentracin, el rin empieza a excretar glucosa en la orina. En pacientes con hiperglucemia, el rin contina reabsorbiendo glucosa, por lo que contribuye a perpetuar la hiperglucemia. El SGLT2 es el responsable en el tbulo proximal de la reabsorcin del 90% de la glucosa filtrada por el glomrulo.
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Actividad acreditada por la Comisin Nacional de Formacin Continuada del Sistema Nacional de Salud con
3,8 crditos
Test de evaluacin disponible en:
http://actualizaciones.elmedicointeractivo.com/diabetest2
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