Farmakokinetyka Farmakokinetyka bada zwizek pomidzy podaniem leku, czasem trwania jego dystrybucji i eliminacji, a steniem osignitym w rnych

czciach ustroju. Model jednokompartmentowy

Podanie doustne Absorpcja kabs

Podanie doylne

Objto Vd kwyd Wydalanie kmet Metabolizm

Uproszczony model jednokompartmentowy zakada istnienie w organizmie jednego kompartmentu o objtoci Vd. Jeli podamy do niego, za pomoc szybkiej iniekcji doylnej, dawk leku Q, to ulegnie ona z czasem procesom metabolizmu i wydalania. Wikszo lekw wykazuje farmakokinetyk pierwszorzdow (czyli szybko eliminacji leku jest wprost proporcjonalna do stenia). Stenie leku obnia si wykadniczo, zgodnie ze wzorem: C ( t ) = C ( 0 ) e K t C(t) C(0)e K stenie po czasie t od podania stenie pocztkowe staa logarytmw naturalnych staa eliminacji (wydalanie + metabolizm)

10 Stenie w osoczu (mol/l) 8 6 4 2 a 0 3,5 warto t dla a

(K = 0,2 h-1)

(za: Rang 2000, Pharmacology, Churchil Livingstone, Edinburgh) (K = 0,05 h-1) (K = 0,05 h-1)

b b

13,9 warto t dla b i b

25 Godziny (h)

50

Leki a i b rni si tylko staymi eliminacji K Krzywa b wykazuje zaleno stenia w osoczu od czasu dla mniejszej dawki b t (linie przerywane) nie zaley od dawki leku

Zlogarytmowanie doprowadzi rwnanie do postaci: ln C ( t ) = ln C (0) K t Co pozwoli uzyska wykres w skali plogarytmicznej:
10 Stenie w osoczu (mol/l) (skala logarytmiczna) 5 2 1 0,5 a (za: Rang 2000, Pharmacology, Churchil Livingstone, Edinburgh) 25 Godziny (h) 50

b b

0,2 0

Prosta oznaczajca stenie leku ma nachylenie zalene od staej eliminacji leku K.

2

Okres ptrwania leku Biologiczny okres ptrwania (t0,5) jest to czas wymagany do eliminacji poowy wprowadzonej dawki leku. Wzr na t0,5 wyprowadzamy z rwnania: K t = ln C (0) ln C ( t ) czyli: ln t= C (t) C (0)

K To rwnanie stanie si rwnaniem na t0,5, jeli w miejsce C(t), wstawimy C(0)/2 czyli poow stenia pocztkowego: 2C ( 0 ) ln C (0) ln 2 t 0 ,5 = = K K ln 2 = 0,693, wic 0,693 t 0 ,5 = K Sta eliminacji K oblicza si za pomoc wzoru: CL K= Vd CL klirens leku Vd objto dystrybucji Tak wic okres ptrwania leku mona obliczy rwnie znajc jego klirens i objto dystrybucji: 0,693 Vd t 0 ,5 = CL Jak wic wida okres ptrwania leku jest stay, o ile stae s objto dystrybucji i klirens. Wiek, choroby i inne czynniki mog jednak zmienia zarwno objto dystrybucji jak i klirens leku przyczyniajc si do skrcenia lub wyduenia okresu jego ptrwania u rnych pacjentw.

Wpyw czasu wchaniania na stenie leku w osoczu Jeli lek wchania si powoli z jelit lub innego miejsca podania to cakowita dawka nie pojawia si w osoczu natychmiast, jak przy podaniu doylnym. Przejcie leku z miejsca podania do kompartmentu centralnego zaley od staej absorpcji. Na potrzeby modelu jednokompartmentowego mona jednak przyj, e lek podaje si bardzo powoli, doylnie:
10 (za: Rang 2000, Pharmacology, Churchil Livingstone, Edinburgh) Stenie w osoczu (jednostki arbitralne) t absorpcji 0h 1h 3h 6h

stenie efektywne 0 0 8 Godziny (h) 16 24

Krzywe pokazuj wchanianie tej samej dawki leku przy rnych szybkociach wchaniania. W kadym przypadku lek wchaniany jest w caoci. Naley zauway, e im czas wchaniania duszy tym: mniejsze jest stenie szczytowe w osoczu (Cmax) pniej osigane jest stenie szczytowe w osoczu (tmax) duszy jest czas dziaania Wykorzystujc powyszy wykres mona wykaza rwnie, e pole powierzchni pod wszystkimi krzywymi stenia (AUC Area Under Curve) jest takie same, a wic niezalene od szybkoci wchaniania. Warto AUC jest: wprost proporcjonalna do cakowitej dawki leku wprowadzonej do kompartmentu centralnego niezalena od szybkoci przechodzenia leku do osocza (przy zaoeniu, e lek wchania si w caoci)
4

Biodostpno Biodostpno (F) jest to odsetek podanej dawki leku, ktry osiga krenie systemowe. W przypadku podania doylnego biodostpno rwna jest wic 100%. Przy podaniu leku innymi drogami biodostpno jest zmniejszana przez niekompletn absorpcj, efekt pierwszego przejcia lub dystrybucj w innych tkankach zanim lek osignie krenie systemowe. Poniewa dawka leku osigajca krenie systemowe jest wprost proporcjonalna do AUC, biodostpno leku oznacza si dzielc AUC leku po podaniu dan drog (doustn, dominiow) przez AUC po podaniu doylnym: F(%) =
10 AUC i.v.

AUC p.o. AUC i.v.

Stenie w osoczu (jednostki arbitralne)

5 AUC p.o.

0 0 8 Godziny (h) 16 24

(za: Katzung BG 2001, Basic & Clinical Pharmacology, 8th ed. McGraw-Hill)

Dawkowanie wielokrotne Niewiele lekw podaje si w jednej dawce. Zwykle lek podawany jest przez duszy czas kilka razy na dob.
10 Stenie w osoczu (mol/l) cigy wlew 200 mol/24 h iniekcja 100 mol 2 x dziennie 5 iniekcja 200 mol 1 x dziennie

Dni (za: Rang 2000, Pharmacology, Churchil Livingstone, Edinburgh)

Na wykresie zaznaczono krzyw stenia w osoczu leku podawanego w tej samej dawce w postaci cigej infuzji doylnej, raz, albo dwa razy na dob. W przypadku podawania w infuzji cigej, stenie leku w osoczu ronie do chwili uzyskania stanu nasycenia, kiedy to szybko infuzji rwna jest szybkoci eliminacji leku. Dawki wielokrotne s bardziej skomplikowane, ale wykres jest analogiczny stenie ronie skokami do pewnego stanu wysycenia, oscylujc wok wartoci redniej (ktr wyznacza stenie leku podawanego cigle) Dawki nisze i podawane czciej powoduj mniejsze wahania stenia leku we krwi ni wiksze dawki podawane rzadziej Z wykresu wida rwnie wyranie, e sposb dawkowania leku nie wpywa ani na redni warto stanu nasycenia, ani na szybko jego osignicia Praktycznie przyjmuje si, e stan nasycenia dla danego leku osiga si po podawaniu go w okrelonej dawce przez trzy do piciu okresw ptrwania.
6

Dawka podtrzymujca i dawka nasycajca Poniewa po osigniciu stanu nasycenia szybko podawania leku jest rwna szybkoci jego eliminacji, dawka podtrzymujca zalena jest od klirensu leku: CL C p Dawka podtrzymujca = F Cp podane stenie w osoczu CL klirens leku F biodostpno leku (Naley pamita, e klirens podawany jest zwykle w ml/min wic wynik wyjdzie w mg/min. To oznacza e jeli otrzymamy wynik np. 0,5 mg/min oznacza to inaczej 180 mg leku co 6 godzin) Niekiedy stenie terapeutyczne leku w osoczu musi zosta osignite w przecigu krtkiego okresu czasu. Wtedy stosuje si tzw. dawk nasycajc pierwsz, du dawk leku, ktra od razu prowadzi do uzyskania stenia terapeutycznego leku w osoczu. Jej wielko mona obliczy ze wzoru: Vd C p Dawka nasycajaca = F Cp podane stenie w osoczu Vd objto dystrybucji leku F biodostpno leku Jak wida, w przypadku dawki nasycajcej nie jest istotny klirens leku tylko objto dystrybucji. Naley pamita, e jeli objto dystrybucji leku wielokrotnie przekracza objto osocza to lek naley podawa powoli, aby unikn zbyt wysokiego stenia maksymalnego leku w osoczu podczas fazy dystrybucji.

Okno terapeutyczne Okno terapeutyczne to bezpieczna przestrze, pomidzy: minimalnym steniem terapeutycznym leku w osoczu (poniej ktrego odpowied farmakologiczna pacjenta jest zbyt maa, by wywoa podany efekt) a minimalnym steniem toksycznym

Pojcia okna terapeutycznego uywa si aby dokadnie okreli zakres dopuszczalnego stenia leku w osoczu krwi. Wwczas: minimalne stenie terapeutyczne okrela najnisze dopuszczalne stenie leku we krwi minimalne stenie toksyczne okrela najwysze dopuszczalne stenie leku we krwi
Minimalne stenie toksyczne Okno terapeutyczne

Stenie w osoczu (mg/l)

20

10

Minimalne stenie terapeutyczne 0 0 5 10 15

Godziny (h) (za: Katzung BG 2001, Basic & Clinical Pharmacology, 8th ed. McGraw-Hill)

Na wykresie wida okno terapeutyczne teofiliny dla 13-letniego pacjenta. Minimalne stenie terapeutyczne wynosi 8 mg/l; minimalne stenie toksyczne wynosi 16 mg/l. Czas ptrwania teofiliny wynosi 7,5 h wic co tyle godzin stenie bdzie spada o poow.

Model dwukompartmentowy Model dwukompartmentowy procesw farmakokinetycznych zakada istnienie, obok kompartmentu osoczowego, dodatkowego obwodowego kompartmentu, w skad ktrego wchodz pozostae tkanki organizmu, dziki czemu model ten jest bliszy rzeczywistoci.
Podanie doustne Absorpcja kabs k12 k21 kmet Metabolizm Kompartment obwodowy (2)

Podanie doylne

Kompartment centralny (1) kwyd Wydalanie

Dodanie drugiego kompartmentu wprowadza drugi czynnik wykadniczy wpywajcy na zmiany stenia leku w czasie. W ten sposb uwzgldnia si tzw. szybk i woln faz w farmakokinetyce lekw. Fazy te moa stwierdzi najlepiej na wykresie przedstawiajcym stenie leku w osoczu w skali plogarytmicznej.
5 Stenie diazepamu w osoczu (mol/l) Dane dowiadczalne 2 1,0 0,5 0,2 0 12 24 Szybka faza t = 1,2 h Wolna faza t = 30 h

Godziny (h)

Kinetyka eliminacji diazepamu u czowieka po podaniu jednorazowej dawki 105 mol doustnie (za: Curry S.H. 1980 Drug disposition and
pharmacokinetics. Blackwell, Oxford)
9

Ocena wykresu stenia leku w osoczu po podaniu doylnym w modelu dwukompartmentowym pozwala obliczy wane wartoci farmakokinetyczne: Faza szybka odpowiada redystrybucji leku lek przechodzi z kompartmentu centralnego do obwodowego, doprowadzajc do szybkiego spadku stenia w osoczu. Stenie leku pod koniec fazy szybkiej pozwala na ocen objtoci dystrybucji obydwu kompartmentw. Ocena okresu ptrwania leku w fazie wolnej pozwala z kolei na oszacowanie staej eliminacji leku. Nie zawsze jednak dane te daj si atwo odczyta. Jeli lek ma bardzo szybki metabolizm fazy szybka i wolna nie s oddzielone od siebie. Dla lekw dobrze rozpuszczalnych w tuszczach z kolei zaoenie tylko jednego kompartmentu obwodowego jest nierealistyczne. Kinetyka pierwszego i zerowego rzdu Dla znakomitej wikszoci lekw proces zmniejszania si ich stenia w osoczu przebiega wykadniczo. To znaczy, e szybko ich eliminacji zalena jest od stenia a czas eliminacji leku (t) jest stay, niezaleny od dawki. Tak kinetyk wydalania nazywamy kinetyk pierwszego rzdu. Etanol, fenytoina i kwas salicylowy wydalane s ze sta szybkoci, niezalenie od ich stenia w osoczu. Tak kinetyk nazywamy kinetyk zerowego rzdu (wysyceniow).

10

Stenie alkoholu we krwi (mol/l)

20 Podanie Dawka (mmol/kg) 14,1 10 10,9 7,6 Absorpcja 0 0 60 90 Czas po spoyciu (min.) 4,3 120

(za: Drew G.C i wsp. 1958 Br Med. J 2: 5103)

Na powyszym wykresie wida, e spadek stenia etanolu jest stay (ok. 4 mmol/l/h) i niezaleny od jego stenia w osoczu. Taki efekt mona wytumaczy faktem, i alkohol wysyca ca dostpn pul enzymu dehydrogenazy alkoholowej ju przy niskim steniu we krwi. Kinetyka rzdu zerowego ma wiele wanych nastpstw: czas dziaania leku zaley od dawki nie mona atwo przewidzie zalenoci midzy dawk a steniem wysycenia

11