You are on page 1of 12

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE GnRH EN REPRODUCCIN ASISTIDA Dr.

Claudio Chillik

Resumen La administracin de los anlogos de GnRH (tanto agonistas como antagonistas) produce la supresin del eje hipfiso-gonadal con la consiguiente inhibicin en la secrecin de LH, FSH y de los esteroides sexuales. Por esta razn, los anlogos de GnRH estn indicados en todas aquellas situaciones clnicas en las que se desea una supresin, ya sea de las gonadotrofinas (pubertad precoz, contracepcin), como de los esteroides sexuales (endometriosis, hiperplasia de prstata, cncer hormonodependiente, miomatosis uterina). Por muchos aos los agonistas de GnRH han sido utilizados, en conjunto con las gonadotrofinas, para la estimulacin ovrica en reproduccin asistida, con el objeto de controlar los picos prematuros de LH, y para reducir la tasa de cancelacin con un aumento en la tasa de embarazo por ciclo. Este efecto es logrado luego de 2 semanas de administracin del agonista. La supresin inmediata de la hipfisis obtenida por los antagonistas de GnRH sin el efecto estimulador inicial, es la principal ventaja de estos compuestos en comparacin con los agonistas. La prevencin del pico prematuro de LH con los antagonistas, puede ser obtenida con un esquema de dosis mltiples o con una dosis nica. Ambos esquemas tienen la ventaja sobre los agonistas en que requieren de menor cantidad de ampollas de gonadotrofinas, menos das de estimulacin, la hipfisis mantiene preservada su respuesta a la GnRH, hay menor riesgo de hiperestimulacin ovrica y la fase ltea parece ms preservada. Los antagonistas de GnRH probablemente reemplacen a los agonistas en la estimulacin de la ovulacin para tcnicas de reproduccin asistida. Introduccin El factor liberador de gonadotrofinas (LHRH o GnRH) fue aislado en 1971 por Schally y Guillemin. GnRH es un decapptido sintetizado por las neuronas ubicadas en el ncleo arcuato y en el rea preptica del hipotlamo. A travs de los axones de estas neuronas es transportado y liberado en forma pulstil en el sistema portal de la hipfisis, donde se liga a los receptores especficos de los gonadotropos. La unin de GnRH con el receptor produce la liberacin de gonadotrofinas por parte del gonadotropo. Poco tiempo despus de haberse conocido la estructura qumica de la molcula de GnRH, comenzaron a desarrollarse anlogos de GnRH, tanto agonistas como antagonistas. Los agonistas son
22 Revista de Endocrinologa Ginecolgica y Reproductiva

potentes estimuladores de la secrecin de gonadotrofinas, y los antagonistas son supresores de la funcin gonadotrfica de la hipfisis. Los agonistas fueron desarrollados como "superovuladores", pero al demostrarse que la estimulacin sostenida de la hipfisis por parte de los agonistas produce supresin de las gonadotrofinas, pasaron a ser utilizados para todas aquellas situaciones en las que se desea lograr la inhibicin en la secrecin de gonadotrofinas. Agonistas de GnRH Los agonistas de GnRH son substancias que tienen una gran afinidad por el receptor de GnRH de la hipfisis y una vida media prolongada, lo que los hace ms potentes que la GnRH endgena. Luego de su administracin inicial, los agonistas de GnRH producen la liberacin de gonadotrofinas (efecto flare-up), y la administracin continua produce, luego de 1 a 2 semanas, una cada en los niveles de FSH y de LH por un mecanismo de down-regulation. Las modificaciones de la molcula de GnRH responsables de la accin agonista de los anlogos, estn a nivel de los aminocidos ubicados en las posiciones 6 y 10 (Tabla 1). La substitucin de la glicina (Gly) en posicin 10 por un terminal NH2etilamida aumenta la potencia de la GnRH. La degradacin de la molcula de GnRH ocurre por accin de una endopeptidasa, que escinde la molcula entre los aminocidos 5 y 6. El reemplazo del aminocido glicina en posicin 6 por D-aminocidos, disminuye la degradacin enzimtica aumentando la vida media de la molcula. Estas modificaciones aumentan adems la afinidad del agonista con el receptor, especialmente cuando los D-aminocidos incorporados en la posicin 6 son ms hidrofbicos y lipoflicos. Todas estas modificaciones en la molcula de GnRH producen substancias de accin ms potente, con mayor afinidad por el receptor pituitario, con mayor resistencia a la degradacin enzimtica y con una vida media ms prolongada. Vas de administracin: Todos los anlogos de GnRH son pequeas molculas polipeptdicas que deben ser administradas por va parenteral, ya que por va oral seran degradadas por las enzimas proteolticas gastrointestinales. La va subcutnea es una de las ms utilizadas, y se caracteriza por una alta biodisponibilidad con baja variacin entre individuos. Luego de la inyeccin subcutnea el agonista es rpidamente absorbido, y los niveles plasmticos se

Tabla 1 Estructura de la GnRH y de los principales Agonistas


Compuesto GnRH Leuprolide Buserelin Goserelin Histrelin Nafarelin Triptorelin Ser Ser D-His 2Nal Trp 1 Glu 2 His 3 Trp 4 Ser 5 Tyr 6 Gly 7 Leu Leu 8 Arg 9 Pro 10 Gly-NH2 NH-Et NH-Et AzaGly-NH2 AzaGly-NH2 Gly-NH2 Gly-NH2

mantienen durante horas, por lo que una sola administracin diaria es suficiente. Los agonistas que se utilizan por esta va incluyen leuprolide, buserelin, triptorelin, histrelin y goserelin. Otra va de administracin es la intranasal, la cual es utilizada por aquellos agonistas ms hidrofbicos como el nafarelin y el buserelin; la desventaja de esta va es la variabilidad en la absorcin entre individuos, y la prdida de parte de la droga por protelisis o por deglucin; adems la droga debe ser administrada 2 a 4 veces por da. La supresin de la hipfisis es ms profunda con la administracin continua de los agonistas, por lo que los sistemas de liberacin sostenida permiten una exposicin continua del agonista, con el consiguiente aumento de la eficacia y consistencia en la supresin pituitaria y gonadal. Adems es ms confortable para la paciente, al reducir la frecuencia de la administracin de la droga. Estas preparaciones Depot son especialmente convenientes cuando se desea una supresin durante un perodo prolongado de tiempo. Las formulaciones Depot que se utilizan, incluyen una suspensin de agonistas en microcpsulas de 3,75 o 7,5 mg (triptorelin, leuprolide) para ser utilizados por va intramuscular, o agonistas dispersos en implantes que se inyectan por va subcutnea (goserelin, 3,6 mg). Antagonistas de GnRH A diferencia de los agonistas de GnRH, los antagonistas tienen un efecto inhibitorio directo sobre la secrecin de gonadotrofinas. La molcula del antagonista ocupa el receptor de GnRH de la hipfisis, bloqueando en forma competitiva el acceso de GnRH endgena, evitando la unin y estimulacin del receptor. La accin inhibitoria de los antagonistas es inmediata, y para mantener dicha inhibicin se requiere que los receptores se mantengan ocupados, es decir, que siempre exista presencia del antagonista, ya que esto no ocasiona prdida del receptor. Por este motivo, la dosis de antagonistas necesaria para lograr

y mantener la supresin pituitaria, es mucho mayor que la de los agonistas de GnRH. El efecto supresor puede ser revertido con la administracin de GnRH endgena, tanto en monas (Chillik, 1987) como en mujeres (Felberbaum, 1995), y esta reversibilidad de su accin inhibitoria parece ser otra ventaja de su uso. Adems de su accin competitiva con la GnRH endgena por los receptores pituitarios, el tratamiento prolongado con antagonistas de GnRH lleva al downregulation de los receptores de GnRH; tanto los receptores ocupados como los desocupados, estn disminuidos luego del tratamiento in-vitro de ratas con cetrorelix. Debido a que los antagonistas de GnRH estn libres de cualquier actividad agonista, probablemente reemplacen a los agonistas ya que no inducen la liberacin inicial de gonadotrofinas, la cual no es deseable en la mayora de las indicaciones para el uso de los anlogos de GnRH. Los primeros antagonistas fueron sintetizados poco tiempo despus de haberse descubierto la estructura de la GnRH; a pesar de lo cual recin ahora, luego de ms de 25 aos de investigacin, estn siendo utilizados en forma clnica. Uno de los principales motivos de esta demora fue que los primeros antagonistas producan una importante liberacin local de histamina, aparentemente por la presencia de aminocidos bsicos en posicin 6. La substitucin con D-aminocidos ha permitido la sntesis de nuevas generaciones de antagonistas con muy escasa liberacin de histamina; dos de estos compuestos, cetrorelix y ganirelix, estn siendo actualmente utilizados (Tabla 2). Al igual que la mayora de los agonistas, los antagonistas tambin presentan modificaciones en la posicin 6 y 10, pero adems tienen modificaciones en las posiciones 1, 2, 3 (los aminocidos ubicados en estas posiciones son los responsables de la activacin del receptor) y en la posicin 8. Esto les confiere una larga vida media debido a su resistencia a la protelisis, especialmente cuanto ms hidrofbica es la molcula.
Revista de Endocrinologa Ginecolgica y Reproductiva

23

Aplicaciones clnicas de los anlogos de GnRH La administracin crnica de los anlogos de GnRH (tanto agonistas como antagonistas) produce la supresin del eje hipfiso-gonadal, con la consiguiente inhibicin en la secrecin de LH, FSH, y de los esteroides sexuales. Es por ello que los anlogos estn indicados en todas aquellas situaciones clnicas en las que se desea obtener la supresin, ya sea de gonadotrofinas (pubertad precoz), o de los esteroides sexuales (endometriosis, hiperplasia de prstata y cncer hormonodependiente). En este artculo desarrollaremos nicamente el uso de Anlogos de GnRH en la induccin de la ovulacin para reproduccin asistida. Induccin de la Ovulacin para Reproduccin asistida En la estimulacin de la ovulacin con gonadotrofinas se produce, en un porcentaje variable de mujeres, un pico prematuro de LH, el cual puede producir una ovulacin prematura as como un ascenso preovulatorio de progesterona, con probable efecto deletreo sobre el ovocito, el embrin y el endometrio. Estos problemas fueron solucionados con la incorporacin de los agonistas de GnRH en forma rutinaria en los protocolos de estimulacin de la ovulacin para FIV, con una dramtica cada en los porcentajes de cancelacin y una mejor programacin de los ciclos de estimulacin. Los agonistas de GnRH son utilizados en reproduccin asistida desde 1984 (Porter); actualmente son usados para evitar el pico endgeno de LH, reduciendo de esta manera, las cancelaciones de los ciclos de estimulacin. Tambin preparan los ovarios para un desarrollo folicular sincrnico en respuesta a las gonadotrofinas, mejorando as la respuesta folicular, la tasa de fertilizacin e implantacin y, por ende, la tasa de embarazo por ciclo (Hughes, 1992). Estas razones hacen que los anlogos de GnRH, junto con las gonadotrofinas, sean las drogas ms empleadas en la mayora de los centros de reproduccin asistida. Las principales desventajas de los agonistas en los protocolos de induccin de la ovulacin son: el requerimiento de varios das (7 a 14) para lograr la supresin pituitaria, los posibles efectos adversos del

"flare-up" tales como la formacin de quistes funcionales en los ovarios, y el riesgo, cuando son administrados en la fase ltea media, de que su administracin coincida con la presencia de un embarazo incipiente. Existen diferentes drogas, vas de administracin y protocolos en el empleo de anlogos de GnRH, los cuales sern descriptos a continuacin. Dos tipos de protocolos empleando anlogos de GnRH son actualmente los ms indicados: protocolo largo y protocolo flare-up. Protocolo largo En este tipo de protocolo la administracin de gonadotrofinas comienza una vez lograda la supresin ovrica, luego de recibir anlogos de GnRH durante 10 a 14 das. La supresin ovrica se confirma cuando el estradiol se encuentra por debajo de 35 pg/ml, y se descarta la presencia de actividad folicular por ecografa transvaginal. Administracin ltea vs folicular: En el protocolo largo o supresor, los agonistas pueden ser iniciados en la fase folicular temprana o en la fase ltea media. El comienzo de los anlogos en la fase ltea (da 21 del ciclo) tiene la ventaja de ser ms prctico, ya que la supresin ovrica se consigue al tiempo de la aparicin de la menstruacin, y que la incidencia de quistes foliculares es menos frecuente que en la administracin folicular, debido a que la progesterona parecera ejercer una accin beneficiosa, evitando la aparicin de este tipo de quistes. La principal desventaja del protocolo lteo es que se necesita la confirmacin de la ovulacin en pacientes oligoanovuladoras, ya que la administracin en la fase ltea temprana podra llegar a tener un efecto deletreo sobre la respuesta folicular. Otro riesgo inherente a la administracin ltea de los anlogos consiste en que su administracin coincida con un embarazo. Esto puede ser riesgoso para el embrin, ya que podra haber un efecto directo de los anlogos de GnRH sobre el mismo (Raga, 1999). Sin embargo, en ms de 340 embarazos reportados en la literatura en asociacin con la administracin de agonistas de GnRH (incidencia alrededor del 0,8%), el riesgo de abortos y de otras alteraciones del embarazo no parece estar

Tabla 2 Estructura de la GnRH y de los principales Antagonistas


Compuesto GnRH Cetrorelix Ganirelix 1 Glu Ac-D-Nal(2) Ac-D-Nal(2) 2 His 3 Trp 4 Ser Ser Ser 5 Tyr Tyr Tyr 6 Gly D/Cit D/h Arg 7 Leu Leu Leu 8 Arg Arg L-h Arg 9 Pro Pro Pro 10 Gly-NH2 D-Ala-NH2 D-Ala-NH2

D-Phe(4CI) D/Pal D-Phe(4CI) D/Pal

24 Revista de Endocrinologa Ginecolgica y Reproductiva

aumentado. Se han descrito diferentes tipos de anomalas congnitas en estos embarazos, pero la incidencia de las mismas no parece ser diferente a la de la poblacin general, salvo un posible aumento en la incidencia de alteraciones del desarrollo neurolgico de estos nios (Lahat, 1999). La administracin folicular de los anlogos elimina el riesgo de exposicin a un embarazo inadvertido, pero la incidencia de quistes ovricos podra aumentar el tiempo requerido para lograr la supresin ovrica. A travs de su accin sobre los ovarios los anlogos induciran la formacin de quistes foliculares con persistentes niveles de estradiol. Esta accin directa de los anlogos sobre los ovarios se debe a la presencia de receptores de GnRH en los mismos, as como tambin a la estimulacin de la esteroideognesis demostrada en cultivos de clulas de la granulosa, y al efecto flare-up de los agonistas. La incidencia de quistes funcionales se ha reportado entre 2-40 %, siendo mayor en mujeres de mayor edad, cuando la administracin del agonista comienza en la fase folicular en lugar de la ltea, y en aquellas mujeres con niveles basales elevados de FSH, situaciones stas en las cuales parecera existir un efecto agonista ms marcado. La presencia de un quiste puede tener un efecto perjudicial sobre el ciclo de reproduccin asistida por accin endocrina, mecnica o angiognica, que pudiese interferir con la respuesta ovrica a la estimulacin con gonadotrofinas (Segal, 1999). El tratamiento para estos quistes funcionales puede ser, o bien esperar hasta su desaparicin continuando con la administracin del anlogo, o bien aspirando su contenido. Se han comparado los resultados con ambas conductas (Fiszbjan, 2000), en 59 pacientes que desarrollaron quistes funcionales luego de la administracin en fase ltea media de agonistas de GnRH, y no se han hallado diferencias entre pacientes

que continuaron con el agonista hasta lograr la supresin ovrica (n=45), y aquellas a las cuales se les practic la aspiracin del contenido de los quistes (n=14) (tabla 3). La administracin previa de anticonceptivos o progestgenos podra disminuir la formacin de estos quistes funcionales. Aunque algunos estudios sugieren que no existe diferencia en el momento de administracin de hCG en las pacientes que emplean el protocolo lteo, hemos encontrado que la tasa de implantacin embrionaria se correlaciona con el tamao del folculo mayor el da de administracin de hCG, reportndose tasas de embarazo y de implantacin de 33,3% y 15,3 %, en pacientes que recibieron hCG cuando el tamao folicular se encontraba entre 16-19mm, 25 % y 10,1 % cuando el tamao era 20-21 mm, y 17,2 % y 6,5 % en pacientes que recibieron hCG con el folculo mayor entre 22-23 mm de dimetro (Fiszbajn, 1998). Vas de administracin: En un estudio prospectivo y randomizado se compararon dos vas diferentes de administracin de anlogos de GnRH (Chillik, 1998). Un grupo (n=43) recibi anlogos en una nica dosis intramuscular de depsito el da 21 del ciclo. El otro grupo (n=39) recibi el anlogo diariamente por va subcutnea en una dosis inicial de 1 mg hasta confirmacin de la supresin ovrica, momento en el cual se disminuy la dosis a 0,5 mg hasta la administracin de hCG. Los resultados fueron similares en ambos grupos (tabla 4). La administracin de anlogos de depsito se recomienda en pacientes en las cuales se prefiere una profunda supresin de la hipfisis y de los ovarios, tales como pacientes con ovarios poliqusticos o con endometriosis. Cuando la supresin ovrica es demasiado profunda, los niveles de LH endgena pueden no ser suficientes (menor a 0,5 mUI/ml) para

Tabla 3 Aspiracin versus conducta expectante de los quistes foliculares funcionantes luego de la administracin de agonistas de GnRH (Fiszbajn, 2000)
Conducta expectante n=45 Edad FSH basal (mUI/ml) LH basal (mUI/mL) Estradiol el da de hCG (pg/ml) Ovocitos aspirados Tasa de fertilizacin (%) Embriones de buena calidad Tasa de embarazo/transferencia (%) Tasa de implantacin (%) 32,91 3,94 6,77 3,63 5,18 2,13 1148,74 932,68 11,16 8,50 61,55 27,66 2,58 1,14 24,44 13,79 Aspiracin de quistes n=14 33,43 4,33 4,94 2,65 3,61 1,17 1080,64 680,50 11,46 8,22 55,71 35,77 2,43 1,34 35,71 23,53

Revista de Endocrinologa Ginecolgica y Reproductiva

25

la sntesis de androstenediona y aromatizacin de la misma a estradiol, en el caso que la estimulacin ovrica sea efectuada con FSH recombinante. Esto podra resultar en una alteracin en la esteroideognesis folicular, con efectos perjudiciales sobre el ovocito y el endometrio, por lo cual se aconseja el empleo de hMG para la estimulacin ovrica en lugar de FSH recombinante, a menos que sta se asocie a LH recombinante. Dosis de anlogos: Los anlogos agonistas de GnRH fueron inicialmente desarrollados para el tratamiento del cncer de prstata, en el cual es prioritaria la absoluta supresin de la LH para lograr el efecto deseado, es decir, evitar los efectos perjudiciales de los andrgenos para la enfermedad. Cuando los anlogos se introdujeron en otros terrenos teraputicos, tales como la reproduccin asistida, se asumi que las mismas dosis podran aplicarse en otras indicaciones. La cantidad de anlogos de GnRH necesaria para lograr la supresin ovrica es menor que la necesaria para mantenerla, por lo tanto la dosis puede ser disminuida o incluso suspendida cuando comienza la estimulacin ovrica con gonadotrofinas, sobre todo en pacientes con pobre respuesta a la estimulacin. La dosis recomendada por varios aos de acetato de leuprolide era de 1 mg subcutneo en forma diaria. En un estudio prospectivo randomizado (Chillik, 1998), se compararon los resultados en dos grupos de pacientes, en los cuales el acetato de leuprolide se inici en fase ltea media en dosis de 1 mg o bien de 0,5 mg; en ambos grupos, al confirmarse la supresin ovrica, la dosis fue disminuida a la mitad y se comenz con la estimulacin ovrica. Aunque los resultados fueron similares, parecieron observarse varias ventajas con el uso de menores dosis del anlogo (tabla 5), tales como

menor efecto directo del agonista sobre el ovario y el ovocito, menor costo del agonista, menor cantidad de gonadotrofinas usadas y una mejor respuesta folicular, sobre todo en pacientes con reserva ovrica disminuida. El uso de bajas dosis del anlogo, puede tener la desventaja de necesitar ms das para lograr la supresin deseada en algn grupo de pacientes. La administracin prolongada de agonistas de GnRH tiende a reducir la respuesta ovrica, particularmente en mujeres mayores de 36 aos, pero no parece afectar la tasa de embarazo (Ravhn, 2000). La supresin ovrica con altas dosis del anlogo se recomienda en mujeres jvenes, mujeres con ovarios poliqusticos, en aquellas que en intentos previos presentaron picos prematuros de LH, y en pacientes con endometriosis. Protocolo corto ( flare-up ) El efecto flare-up inicial de los agonistas de GnRH, lleva a que en 12 horas los niveles basales de FSH aumenten hasta 5 veces y los de LH hasta 10 veces, mientras que el estradiol puede aumentar hasta 4 veces. El ascenso inicial de FSH es til para el reclutamiento folicular y, luego de 3 das de administracin de los agonistas, se comienza con la estimulacin con gonadotrofinas, para continuar con el desarrollo folicular, mantenindose los agonistas de GnRH para evitar el pico endgeno de LH; este protocolo es el llamado corto o flare-up. El ascenso inicial de estradiol permite establecer un pronstico acerca de la respuesta folicular a la estimulacin, y diagnosticar la reserva ovrica de la paciente. Un aumento de 2 veces el nivel basal de estradiol en el da 4 del ciclo, se considera como una respuesta favorable, asocindose a una mejor tasa de embarazo clnico por ciclo; como contrapartida, la ausencia de este aumento en el nivel de estradiol luego de la administracin de GnRH, suele asociarse a mal pronstico y permite

Tabla 4 Administracin diaria versus de depsito de los agonistas de GnRH (Chillik, 1998)
Depsito N=40 Tasa de cancelacin (%) Estradiol el da de hCG (pg/ml) Da de aspiracin Ampollas de gonadotrofinas Ovocitos metafase II Embriones de buena calidad Embriones de regular calidad Tasa de embarazo (%) 4,65 1458 1140 15,1 1,7 33,6 9,4 8,9 5 2,7 1,2 1,4 0,6 30,7 Diaria N= 37 2,56 2036 1247 14,7 1,2 30,3 4,8 9,1 5,1 2,8 1,6 1,6 0,8 24,2

26 Revista de Endocrinologa Ginecolgica y Reproductiva

Tabla 5 Altas dosis (1mg) versus bajas dosis (0,5 mg) de agonistas de GnRH en reproduccin asistida (Chillik, 1998)
Leuprolide 1 mg/da N= 25 Edad Ampollas de gonadotrofinas Da de aspiracin Estradiol el da de hCG (pg/ml) Ovocitos aspirados ( metafase II ) Embriones de buena calidad Embriones de regular calidad Tasa de embarazo/transferencia (%) Tasa de implantacin (%) 31 2,82 29 1,41 16 4,24 1008 14,14 5 1,41 1,5 2,2 2 1,41 37,5 13,97 Leuprolide 0,5 mg/da N= 25 35 2,82 26 5,65 12,5 2,12 1463 193,04 5,5 0,70 3,5 2,12 0,5 0,70 50 17,07

identificar a una paciente como pobre respondedora. Una breve pero significativa elevacin de los niveles de estradiol, seguidos de una transitoria cada de los mismos, suele identificar a la mayora de los pacientes que tienen un buen pronstico en un ciclo de reproduccin asistida. El ascenso de LH en la fase folicular temprana puede tener un efecto perjudicial sobre el ovocito y el endometrio, debido a una luteinizacin de las clulas de la granulosa con la consiguiente secrecin temprana de progesterona. Estos efectos descriptos con el esquema de flare-up, lo convierten en un protocolo no sugerido para todas las pacientes que deben realizar una tcnica de reproduccin asistida. Las principales ventajas del protocolo de flare-up son la menor cantidad de gonadotrofinas necesarias para la estimulacin ovrica, y una posible mejor respuesta en las pacientes con baja reserva ovrica. En las pacientes pobres respondedoras, las gonadotrofinas pueden comenzarse en el da 3 para favorecer el reclutamiento folicular, e incluso, en este grupo de pacientes, los agonistas pueden administrase solamente por los primeros 3 das, dando lugar a los as llamados protocolos ultracortos. Otro protocolo sugerido para las pacientes con pobre respuesta, es la administracin de microdosis de agonistas de GnRH durante la fase folicular, logrndose bajar la tasa de cancelacin, mejorar la calidad del ciclo y las tasas de embarazo (Scott, 1994). En pacientes con respuesta normal, el protocolo de microdosis no ha sido til comparado con el protocolo largo de fase ltea (Leondires, 1999). El ascenso indeseable inicial de LH en fase folicular temprana con los protocolos de flare-up, puede ser atenuado con el empleo de anticonceptivos en el ciclo previo. Varios estudios prospectivos randomizados han comparado protocolos largos y cortos, y la mayora han

mostrado mejores resultados con los protocolos largos (Tan, 1994). En un estudio observacional (Cramer, 1999), se compararon los resultados utilizando el protocolo corto (n=980) o el largo (n= 650); las mujeres que recibieron los agonistas de GnRH en un protocolo de flare-up, tuvieron 11 % menos ovocitos recuperados y un 35% menos en la tasa de embarazo clnico, no justificado por factores inherentes a las pacientes. Otros usos de los agonistas de GnRH en induccin de ovulacin Descarga ovulatoria: En la induccin de ovulacin con gonadotrofinas, la administracin de hCG se usa como reemplazo de LH para lograr la maduracin final del ovocito y la ovulacin. Como la vida media de la hCG es prolongada, su administracin puede resultar, en pacientes con alto riesgo, en el desarrollo del sndrome de hiperestimulacin ovrica. Una alternativa a la descarga ovulatoria inducida con hCG sera el uso de los agonistas de GnRH, ya que estos compuestos inducen una liberacin sostenida de LH de la hipfisis, que efectivamente induce la maduracin ovocitaria y la ovulacin, evitando el sndrome de hiperestimulacin ovrica. La principal limitacin en el uso de los agonistas de GnRH en la descarga ovulatoria, es que son inefectivos en mujeres con baja reserva de gonadotrofinas, o en quienes se ha empleado un rgimen de desensibilizacin con anlogos de GnRH, ya que la hipfisis es incapaz de responder con la liberacin de LH. En humanos, una administracin simple en bolo de 0,2 mg de triptorelin, ha permitido descargar un pico de LH adecuado en ciclos de estimulacin ovrica con el empleo de antagonistas de GnRH (Itskovitz-Eldor, 2000).
Revista de Endocrinologa Ginecolgica y Reproductiva

27

Uso de Antagonistas de GnRH en la Induccin de la Ovulacin Como los antagonistas de GnRH suprimen completamente la secrecin de gonadotrofinas a las pocas horas de su administracin, sin producir una liberacin inicial de LH y FSH, deberan ofrecer un esquema ms fisiolgico que los agonistas en la estimulacin de la ovulacin controlada. Los antagonistas pueden ser administrados con un esquema supresor similar al utilizado con los agonistas, o con un esquema destinado nicamente a prevenir el pico endgeno de LH. Esquema supresor: En este esquema las gonadotrofinas son comenzadas luego que la hipfisis ha sido completamente suprimida con el antagonista, en forma similar a los protocolos largos que se utilizan en la actualidad con agonistas de GnRH. Debido a que la supresin de la hipfisis es lograda a las pocas horas de administrado el antagonista, la estimulacin con gonadotrofinas puede iniciarse al da siguiente de la primera administracin del antagonista, en el da 2 o 3 del ciclo menstrual. Las principales ventajas tericas de este esquema son: I. Excelente supresin pituitaria y ovrica; II. Permite la programacin de los ciclos, al poder iniciar la estimulacin con gonadotrofinas en cualquier momento una vez lograda la supresin; III. Sincrona folicular en la respuesta ovrica; IV. Mayor nmero de ovocitos y de embriones; V. Ausencia de LH aumentada en la fase folicular temprana, especialmente en mujeres PCO smiles; VI. Posibilidad de descarga del pico endgeno de LH con GnRH; VII.Debido a que el antagonista tiene, en dosis bajas (0,25 mg), una vida media corta, no posee un efecto inhibitorio sobre la esteroidognesis (Felberbaum, 1999). Por lo tanto no sera imprescindible el soporte de la fase ltea con progesterona exgena. La principal desventaja de este esquema, y el motivo principal por el que an no es utilizado, es que requiere mayor cantidad de antagonistas y probablemente mayor nmero de ampollas de gonadotrofinas. Tambin cuando la estimulacin ovrica es realizada con FSH recombinante, debido a la profunda supresin de la LH endgena (<0,5-1 UI/l) por el antagonista, es posible observar una cada en la sntesis de androstenediona necesaria como sustrato para estradiol; esta cada puede afectar la calidad del ovocito y del endometrio, y esta situacin puede ser corregida con el uso de hMG o con la suplementacin de la FSH con LH recombinante. Esquemas para prevenir el pico de LH: La administracin de un antagonista de GnRH en la
28 Revista de Endocrinologa Ginecolgica y Reproductiva

fase folicular tarda en mujeres normales, es capaz de suprimir el pico endgeno de LH (Dittkoff, 1991). Basado en esta observacin, los antagonistas de GnRH estn siendo utilizados para prevenir el pico de LH, luego de ciertos das de estimulacin con gonadotrofinas en la estimulacin de la ovulacin controlada para reproduccin asistida. Existen en la actualidad dos tipos de esquemas con antagonistas de GnRH, con el objeto de prevenir el pico endgeno de LH: el de dosis mltiples y el de dosis simple. Esquema de dosis mltiple Este esquema consiste en la administracin del antagonista de GnRH en forma diaria desde el da 7 del ciclo, con la administracin concomitante de gonadotrofinas (hMG o FSH) desde el da 2 3 del ciclo. Para conocer la dosis ideal de antagonista, se compararon pacientes tratadas con 0,1, 0,25, 0,5, 1 y 3 mg de cetrorelix (Albano, 1997). La dosis de 0,1 mg result insuficiente para bloquear completamente el pico de LH, por lo que la dosis mnima efectiva de cetrorelix se considera en 0,25 mg. sta tambin parece ser la dosis mnima efectiva de ganirelix, administrado en forma diaria a partir del da 6 del ciclo (Ganirelix Dose-Finding Study Group, 1998). La ventaja de la inyeccin diaria de 0,25 mg del antagonista, es que es suficiente para suprimir adecuadamente el pico endgeno de LH; la desventaja de esta baja dosis, radica en que se pueden observar aumentos de LH y de progesterona en la fase folicular tarda. Con dosis mayores del antagonista puede producirse un aumento de los requerimientos de gonadotrofinas, adems de la posibilidad de observar niveles menores de estradiol plasmtico cuando se utiliza FSH recombinante sin suplemento de LH. Con altas dosis de antagonistas hay una cada en la tasa de embarazo, y esto puede ser una consecuencia del efecto del antagonista en la calidad ovocitaria y/o embrionaria. Tambin el efecto deletreo del antagonista puede ejercerse sobre el endometrio, ya que cuando los embriones obtenidos con esquemas de dosis alta (2 mg) de ganirelix son congelados y transferidos en ciclos subsiguientes, la tasa de embarazo que se obtiene de ellos no difiere de los embriones congelados y transferidos obtenidos con dosis menores del antagonista (Kol, 1999). En un estudio prospectivo y randomizado (Albano, 2000), 188 pacientes recibieron 0,25 mg diarios de cetrorelix desde el da 6 del tratamiento con hMG hasta el da de administracin de hCG, y 85 pacientes recibieron dosis diarias de 600 microgramos de buserelin por va nasal, comenzando en la fase ltea media del ciclo menstrual precedente. Ambos grupos fueron estimulados con 150 UI de hMG; hubo 181 pacientes (93,6%) en el grupo con cetrorelix, y 77 (90,6%) en el grupo con buserelin que llegaron a la

administracin de hCG. El nmero promedio de ampollas de hMG utilizadas y el nmero promedio de das de estimulacin con hMG, fue significativamente menor en el grupo con cetrorelix que en el grupo con buserelin. Se observ un aumento en los niveles de LH y de progesterona en 3 de las 188 pacientes (1,6%) que recibieron cetrorelix, y en otras 5 pacientes se detect un aumento transitorio de estas hormonas que no fue confirmado; interesantemente ninguna de estas pacientes se embaraz. En el da de administracin de hCG, las pacientes que recibieron buserelin tuvieron mayor nmero de folculos de pequeo dimetro (1114 mm), y niveles ms elevados de estradiol plasmtico que en el grupo con cetrorelix. Las tasas de fertilizacin, clivaje y de embarazo fueron similares en ambos grupos. Hubo mayor incidencia de hiperestimulacin ovrica en el grupo con buserelin (6,5%) que en el grupo con cetrorelix (1,1%) (Tabla 6). El Grupo Europeo de Estudio de Cetrorelix (Felberbaum, 2000) public la experiencia con el

antagonista en un esquema de dosis mltiple (Tabla 7). Un total de 346 mujeres fueron estimuladas con hMG a partir del da 2 o 3 del ciclo. Luego de 6 das de estimulacin, las pacientes recibieron 0,25mg por da de cetrorelix hasta el da de administracin de hCG. El cetrorelix se administr durante un tiempo promedio de 5,7 das. La tolerancia a la medicacin fue excelente, y ninguna paciente debi ser excluida por reacciones alrgicas o de hipersensibilidad demostrando, por lo tanto, la falta de liberacin de histamina por parte del antagonista. La incidencia de elevaciones prematuras de LH, seguidas de luteinizacin prematura, fue del 0,9%. Este valor es similar al esperado con el uso de los agonistas en un protocolo largo. Hubo muy pocos folculos pequeos e intermedios, lo que refleja un desarrollo folicular homogneo, y sta puede ser la causa de la baja incidencia (0,6%) de sndrome de hiperestimulacin ovrica severo. Se utilizaron un promedio de 25,2 ampollas de hMG durante un promedio de 10,4 das.

Tabla 6 Estimulacin comparando cetrorelix con buserelin (Modificado de Albano, 2000)


Cetrorelix Nmero de pacientes Edad Tasa de Cancelacin Nmero de ampollas de hMG Das de administracin de hMG Estradiol en el da de hCG (pg/ml) Ovocitos por paciente Ovocitos fertilizados Embarazos clnicos Bebs nacidos por embrin transferido 188 31,9 3,7 3,7% 23,6 8,5 10,6 2,3 1625 836 8,0 4,9 4,5 3,3 22,3% 12,2% Buserelin 85 31,6 3,8 9,4% 25,6 7,6 11,4 1,8 2082 1049 10,6 6,6 6,0 4,1 25,9% 14,3% NS NS <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 NS NS p

Tabla 7 Resultados del Protocolo de dosis Mltiple (Modificado de Felberbaum 2000)


IVF Pacientes Ovocitos Tasa de Fertilizacin Embriones Excelentes Buenos Malos Tasa de Embarazo Abortos 149 1279 60,4% 211 34,9% 46,4% 18,7% 22,4% 20% ICSI 173 1692 58,2% 219 33,8% 46,1% 20,1% 24,5% 15% Total 322 2971 59,2% 430 34,3% 46,2% 19,4% 23,6% 17,1%

Revista de Endocrinologa Ginecolgica y Reproductiva

29

Los resultados de acuerdo al nmero de ovocitos, tasa de fertilizacin, nmero y calidad de embriones y tasa de embarazo fueron satisfactorios. En un estudio prospectivo randomizado (Chillik, 2002), se evaluaron los resultados en pacientes normorrespondedoras con el uso de antagonistas de GnRH y sin el uso de anlogos. En los dos grupos el nmero de ampollas de gonadotrofinas recombinante fue similar, al igual que el nmero de ovocitos aspirados, la tasa de fertilizacin normal, el nmero de embriones transferidos por paciente y la calidad embrionaria. Sin embargo el grupo que utiliz anlogos antagonistas, mostr una tendencia hacia un mejor resultado en trminos de tasa de embarazo clnico (41,66%), que el grupo que no emple ningn tipo de anlogo (6,25 %), y una tasa de implantacin significativamente mayor (20 % vs 3,84 %) (Tabla 8). Esquema de administracin simple En este esquema (Olivennes, 1998), una dosis nica de 2 o 3 mg de antagonista es administrada cuando los niveles de estradiol alcanzan un valor de

150-200 pg/ml y el dimetro folicular es >14 mm; o sea alrededor del da 9 del ciclo. Si luego de 3 das de dicha administracin an no se lograron los criterios para dar hCG, se vuelve a repetir la dosis del antagonista. La administracin de cetrorelix en el da 8 puede interrumpir un pico de LH que ya ha comenzado. No hubo diferencias en los resultados en relacin a la concentracin de LH en el da de administracin del antagonista. La administracin nica del antagonista tiene la ventaja de ser ms fisiolgica; ya que individualiza el da de inyeccin del antagonista de acuerdo a la cercana que se encuentre la paciente en desencadenar un pico endgeno de LH (Byrd, 1992). Por el otro lado, tiene la desventaja que la administracin de dosis altas del antagonista requiere un monitoreo del estradiol plasmtico, en particular cuando la estimulacin se realiza con FSH recombinante. Esto es necesario para evitar niveles descendentes de estradiol en la fase folicular tarda, mediante la administracin de dosis mayores de gonadotrofinas. Se observaron picos prematuros de LH en dos pacientes en el grupo de 2 mg.

Tabla 8 Comparacin entre el uso o no uso de Antagonistas de GnRH (Chillik, 2002)


Grupo I (con Cetrotide) Medicacin previa Anticonceptivos (n=) Noresteroides (n=) Estradiol el 5 da de est. (pg/mL) LH el 5 da de est. (UI/L) N folculos > 10 mm el 5 da de est. Estradiol el da de hCG ( pg/mL) LH el da de hCG (UI/L) N folculos > 10 mm el da de hCG N de amp. de gonadotrofinas (150 UI ) N de das de estimulacin con FSH N de aspiraciones foliculares N de ovocitos aspirados Tcnica realizada FIV ICSI Tasa de fertilizacin normal (%) N de embriones totales por paciente N de embriones transferidos por paciente N de embriones de buena calidad N de embriones de regular calidad Tasa de embarazo clnico (%) Tasa de implantacin (%) Grupo II (sin anlogo) p

6 7 549 373,4 2 1,03 5,5 4,1 1399,2 957,55 1,5 1,31 13,1 5,49 14,4 3,91 8,6 1,44 13 15 7,2 4 9 71,87 3,4 0,86 3,4 0,86 2,5 1,12 2 0,6 41,66 20

10 7 587,4 496 3,4 3,69 5,8 4,75 1816,1 1141,10 7,8 5,76 12,6 6,1 12,3 2,94 7,6 1,14 16 11,9 7,17 5 11 73,61 3,4 1,31 3,3 1,16 2,3 1,18 2,2 1,31 6,25 3,84

NS NS NS NS p=0,001 NS NS NS NS

NS NS NS NS NS p=0,0573 p=0,018

30 Revista de Endocrinologa Ginecolgica y Reproductiva

Este esquema tambin ha sido utilizado en ciclos naturales en los que 0,5 o 1 mg de cetrorelix fueron administrados en una sola inyeccin, cuando los niveles de estradiol eran de 100 a 150 pg/ml, y exista la presencia de un folculo de 12-14 mm de dimetro. Para evitar una cada en la concentracin de estradiol luego de la administracin del antagonista, 150 UI de hMG fueron administrados desde el da de la inyeccin del antagonista hasta el da de aplicacin de la hCG. Con la administracin de este esquema los autores (Rongires-Bertrand, 1999) observaron una muy baja tasa de cancelacin (9%), en comparacin con otros estudios que reportan una tasa de cancelacin del 30% para ciclos naturales. Tambin los antagonistas han sido utilizados (Craft, 1999) en forma conjunta con citrato de clomifeno y gonadotrofinas, en pacientes bajas respondedoras y con poliquistosis ovrica, con buenos resultados. Riesgo de sndrome de hipere s t i m u l a c i n ovrica El sndrome de hiperestimulacin ovrica es una complicacin de la estimulacin ovrica que puede poner en peligro la vida de la paciente. Uno de los principales objetivos de los nuevos protocolos, debera ser el de minimizar el riesgo de este sndrome. La incidencia de hiperestimulacin fue significativamente menor usando un protocolo de dosis mltiples con cetrorelix (1,1%), en comparacin con los resultados utilizando el protocolo largo (6,5%). Adems, con el protocolo largo, ms pacientes (5,9% versus 1,6%) no recibieron la dosis ovulatoria de hCG por presentar un riesgo aumentado de desarrollar el sndrome. Este efecto podra deberse a un crecimiento folicular con el antagonista ms homogneo, y con menor formacin

de folculos pequeos en el da de administracin de hCG (Ludwig, 2000). Fase ltea luego de la administracin de los antagonistas Luego de suspender la administracin en la mitad del ciclo de Nal-Glu en mujeres que ciclan normalmente, se reestablece la ovulacin espontnea con cierta demora y con una fase ltea normal. Por este motivo es cuestionable la necesidad de soporte de la fase ltea luego de la estimulacin ovrica con gonadotrofinas y antagonistas de GnRH. A pesar de esto, Albano (1998) observ una fase ltea acortada en tres de seis mujeres que no recibieron suplementacin alguna, y ninguna de las pacientes logr el embarazo. En la ausencia de evidencia que pruebe lo contrario, parece ser que el suplemento de la fase ltea es todava mandatorio en la estimulacin ovrica con el uso concomitante de gonadotrofinas y de antagonistas de GnRH. Pueden los antagonistas de GnRH afectar la tasa de implantacin? Hasta ahora, en todos los estudios clnicos con antagonistas de GnRH, las gonadotrofinas han sido exitosamente suprimidas, el sndrome de hiperestimulacin ovrica ha sido disminuido, se han necesitado menos ampollas de gonadotrofinas, sin que existan diferencias en el nmero de ovocitos aspirados, tasa de fertilizacin y calidad embrionaria en comparacin con el uso de agonistas de GnRH. Sin embargo, una disminucin en los niveles de estradiol, en la tasa de embarazo y de embarazo evolutivo parecen sugerir que los antagonistas de GnRH pueden reducir la tasa de implantacin. Este problema ha sido

Tabla 9 Ventajas y desventajas de los antagonistas de GnRH


Ventajas - Ausencia de efecto flare-up - Ausencia de picos de LH - Menos ampollas de gonadotrofinas - Menos duracin de la estimulacin - Preservacin de la respuesta de la hipfisis a la GnRH - Menos riesgo de sndrome de hiperestimulacin ovrica - Esquemas de estimulacin ms suaves con clomifeno o con ciclo natural - Preservacin de la fase ltea? - Ausencia de efectos residuales sobre el embrin Desventajas - Falta de programacin de los ciclos - Necesidad de dosis altas - Tasa de implantacin reducida? - Inicio luego de haberse iniciado el reclutamiento folicular? - Cada en los niveles de estradiol

Revista de Endocrinologa Ginecolgica y Reproductiva

31

recientemente analizado por Hernndez (2000), quien sugiere que esta accin puede estar relacionada a la nocin que los antagonistas de GnRH son potentes inhibidores del ciclo celular, al disminuir la sntesis de factores de crecimiento producidos localmente, de una manera dosis-dependiente. Esta posible accin de los antagonistas, puede ser ejercida a travs de la unin con receptores de GnRH localizados en las clulas ovricas, en el ovocito, en el embrin y en las clulas endometriales, afectando la programacin mittica de estas clulas. Esta accin deletrea de los antagonistas puede ser atenuada mediante: I. El uso de bajas dosis, ya que las dosis mnimas efectivas del antagonista en inhibir la secrecin de LH, no parecen afectar la tasa de implantacin; II. La descarga ovulatoria con GnRH en vez de hCG con el objeto de desplazar al antagonista de los receptores de GnRH; III. La utilizacin del antagonista durante menos das de tratamiento. Los trabajos recientes sugieren que las menores tasas de embarazo reportadas en los trabajos preliminares, podran ser simplemente un reflejo de la curva de aprendizaje del uso de los antagonistas. Resumen de las ventajas y desventajas de los antagonistas de GnRH El protocolo largo con el uso de agonistas de GnRH, era hasta ahora el esquema ideal para la estimulacin de la ovulacin para tcnicas de reproduccin asistida. El desarrollo de antagonistas de GnRH en la prctica clnica, ofrece la posibilidad de nuevos protocolos con numerosas ventajas para las pacientes. Sin embargo, an existen algunas desventajas potenciales de los antagonistas que necesitan ser evaluadas, con el objeto de ser utilizados en forma regular y sistemtica. Los antagonistas de GnRH probablemente reemplacen a los agonistas en la estimulacin de la ovulacin para reproduccin asistida, debido a las ventajas en su mecanismo de accin en comparacin con los agonistas (Tabla 9).

Referencias - Albano, C.; Smitz, J.; Camus, M. et al. (1997) Comparison of different doses of gonadotropin releasing hormone antagonist Cetrorelix during controlled ovarian hyperstimulation. Fertil. Steril. 67, 917-922. - Albano, C.; Grimbizis, G.; Smitz, J. et al. (1998) The luteal phase of nonsupplemented cycles after ovarian superovulation with human menopausal gonadotropin and the gonadotropin-releasing hormone antagonist Cetrorelix. Fertil Steril 70:357-359. - Albano, C.; Felberbaum, R.; Smitz, J. et al. (2000) Ovarian stimulation with HMG: results of a prospective randomized phase III European study comparing the luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH)-antagonist cetrorelix and the LHRH-agonist buserelin. Hum. Reprod., 15, 526-531.

- Byrd, S.; Itskovitz, J.; Chillik, C. et al. (1992) Flexible (FLEX) protocol for administration of human follicle stimulating hormone (FSH) with gonadotropin-releasing hormone antagonist (GnRHant). Fertil. Steril. 57: 209-214. - Chillik, C.; Itskovitz, J.; Hahn, D. et al. (1987) Characterizing pituitary response to a gonadotropinreleasing hormone (GnRH) antagonist in monkeys: Tonic follicle-stimulating hormone/luteinizing hormone secretion versus acute GnRH challenge tests before, during and after treatment. Fertil Steril 48: 480-486. - Chillik, C.; Papier, S.; Kopelman, S.; Borghi, M.; Cortizo, M.; Fiszbajn, G.; Nodar, F.; Brugo Olmedo, S. (1998) Prospective randomized study comparing subcutaneous versus depot administration of leuprolide acetate in assisted reproduction. Journal Brasileiro de Reproducao Asistida; 2:6-10 - Chillik, C.; Kopelman, S.; Fiszbajn, G.; Papier, S.; Brugo Olmedo, S.; Nodar, F.; Acosta, A. (1998) Prospective randomized study comparing two different doses of leuprolide acetate in assisted reproduction. 6 World congress of Gynaecological Endocrinology. Crans Montana, Switzerland - Chillik, C.; Kopelman, S.; Fiszbajn, G.; Grabia, A.; De Vincentiis, S.; Brugo Olmedo, S.(2002) Estudio comparativo entre antagonistas de GnRH vs ciclo sin empleo de anlogos de GnRH en reproduccin asistida. VII Congreso de la Federacin Latinoamericana de Sociedades de Esterilidad y Fertilidad, FLASEF, 2002, Montevideo, Uruguay - Craft, I., Gorgy, A., Hill, J. et al. (1999) Will GnRH antagonists provide new hope for patients considered "difficult responders" to GnRH agonist protocols?. Hum. Reprod. 14, 2959-2962. - Cramer, D.W.; Powers, D.R.; Oskowitz, S.P.; Liberman, R.F.; Hornsterin, M.D.; Mcshane, P.M.; Barbieri, R.L. (1999) Gonadotropin hormone agonist use in assisted reproduction cycles: the influence of long and short regimens on pregnancy rates. Fertil Steril; 72: 83-89 - Dittkoff, E.; Cassidenti, D.; Paulson, R. et al. (1991) The gonadotrophin-releasing hormone antagonist (Nal-Glu) acutely blocks the luteinizing hormone surge but allows for resumption of folliculogenesis in normal women. Am. J. Obstet. Gynaecol:, 165, 1811-1817. - Felberbaum, R.; Reissmann, T.; Kpker, W. et al. (1995) Preserved pituitary response under ovarian stimulation with hMG and GnRH-antagonists (Cetrorelix) in women with tubal infertility. Eur. J. Obstet. Gynaecol. Reprod. Biol., 61:151-155. - Felberbaum, R.; Germer, U.; Ludwig, M. et al. (1998) Treatment of uterine fibroids with a slow-release formulation of the gonadotrophin releasing hormone antagonist Cetrorelix. Hum. Reprod. 13: 1660-1668. - Felberbaum, R.; Diedrich, K. (1999) The use of GnRH antagonists in IVF. In Female Infertility Therapy, Ed Shoham, Z.; Howles, C.; Jacobs, H. (1999), pag. 203-214. - Felberbaum, R.; Albano, C.; Ludwig, M. et al. (2000) Ovarian stimulation for assisted reproduction with HMG and concomitant midcycle administration of the GnRH antagonist Cetrorelix according to the multiple dose protocol: a prospective uncontrolled phase III study. Hum Reprod 15:1015-1020. - Fiszbajn, G.; Grabia, A.; Doncel, G.; Papier, S.; Brugo Olmedo, S.; Chillik, C. (1998) Follicular diameter on the day of hCG administration and its role in assisted

32 Revista de Endocrinologa Ginecolgica y Reproductiva

reproduction results. 16 World Congress of in Vitro Fertilization and 54 Annual Meeting of the American Fertility Society, San Francisco. Fiszbajn, G.; Lipowicz, R.; Elberger, L. et al. (2000) Conservative management versus aspiration of functional ovarian cysts before ovarian stimulation for assisted reproduction. J Assist. Reprod. Genet. 17: 260-263. Ganirelix Dose-Finding Study Group (1998) A doubleblind, randomized, dose-finding study to assess the efficacy of the GnRH-antagonist ganirelix (Org 37462) to prevent premature luteinizing hormone surges in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation with recombinant follicle stimulating hormone. Hum. Reprod. 13: 3023-3031. Hernandez, E. R. (2000) Embryo implantation and GnRH antagonists. Embryo implantation: the Rubicon for GnRH antagonists. Hum Reprod 15: 1211-1216. Hughes, E.G.; Fedorkow, D.M.; Daya, S.; Sagle, M.A.; Van de Koppel, P.; Collins, J.A. (1992) The routine use for gonadotrophin-releasing hormone agonists prior to in vitro fertilization and gamete intrafallopian transfer: a metaanalysis of randomized controlled trials. Fertil Steril; 58: 888-892 Itskovitz-Eldor, J.; Kol, S.; Manaerts, B. (2000) Use of a single bolus of GnRH agonist triptorelin to trigger ovulation after GnRH antagonist ganirelix treatment in women undergoing ovarian stimulation for assisted reproduction, with special reference to the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: preliminary report. Hum Reprod; 15: 1965-1968 Kol, S.; Lightman, A.; Hillensjo, T. et al. (1999) High doses of gonadotrophin-releasing hormone antagonist in in-vitro fertilization cycles do not adversely affect the outcome of subsequent freeze-thaw cycles. Hum. Reprod. 14, 22422248. Lahat, E.; Raziel, A.; Friedler, S. et al. (1999) Long-term follow-up of children born after inadvertent administration of a gonadotrophin-releasing hormone agonist in early pregnancy. Hum. Reprod. 14, 2656-2660. Leondires, M.P.; Escalpes, M.; Segars, J.H.; Scott, R.T.; Miller, B.T. (1999) Microdose follicular phase gonadotropin-releasing hormone agonista (GnRH-a) compared with luteal phase GnRh-a for ovarian stimulation at in vitro fertilization. Fertil Steril; 72: 1018-1023

- Ludwig, M.; Felberbaum, R.; Kpker, W.; Diedrich, K. (2000) The development and applications of LHRH antagonists. Reproductive Medicine Review 8:41-56. - Olivennes, F.; Alvarez, S.; Bouchard, P. et al. (1998) The use of a GnRH antagonist (Cetrorelix) in a single dose protocol in IVF-embryo transfer: a dose finding study of 3 versus 2 mg. Hum. Reprod. 13, 2411-2414. - Porter, R.N.; Smith, W.; Craft, I.; Abdulwahid, N.; Jacobs, H. (1984) Induction of ovulation for in vitro fertilization using buserelin and gonadotrophins, Lancet ii; 1284-1285 - Raga, F.; Casan, E.; Kruessel, J. et al. (1999) The role of gonadotropinreleasing hormone in murine preimplantation embryonic development. Endocrinol. 140:3705-3712. - Ravhon, A.; Aurell, R.; Lawrie, H.; Margara, R.; Winston, R.M.L. (2000) The significance of delayed suppression using buserelin acetate and recombinant follicle-stimulating hormone in a long protocol in vitro fertilization program Fertil Steril; 73: 325-329 - Rongires-Bertrand, C.; Olivennes, F.; Riguini, C. et al. (1999) Revival of the natural cycle in in-vitro fertilization with the use of a new gonadotrophin-releasing hormone antagonist (cetrorelix): a pilot study with minimal stimulation. Hum. Reprod., 14, 683-688. - Schally, A. (1999) LH-RH analogues: I. Their impact on reproductive medicine. Gynecol. Endocrinol. 13: 401409. - Scott, R.T.; Navot, D. (1994) Enhancement of ovarian responsiveness with microdoses of gonadotropin-releasing hormone agonist during ovulation induction for in vitro fertilization. Fertil Steril; 61: 880-885 - Segal, S.; Cifren, J.L.; Isaacson, K.B.; Leykin, L.; Chang, Y.; Pal, L.; Toth, T.L. (1999) Effect of baseline ovarian cyst on the outcome of in vitro fertilization-embryo transfer. Fertil Steril; 71:274-277 - Tan, S.L.; Maconochie, N.; Doyle, P. (1994) Cumulative conception and live birth rates after in vitro fertilization with and without the use of long, short, and ultrashort regimens of the gonadotropin-releasing hormone agonist buserrelin. Am J. Obstet. Gynecol; 171: 513-520 - Weissman, A.; Shoham, Z. (1999) GnRH and its agonistic analogues: basic knowledge. In Female Infertility Therapy. Current practice. Edited by Shoham, Z.; Howles, C.; Jacobs, H. Pag 157-166.

Revista de Endocrinologa Ginecolgica y Reproductiva

33

You might also like