18 JUN 12 | Actualizaci n para mdico s generales

Adenocarcinoma pancretico
Una revisin y actualizacin completa sobre su f orma de presentacin, mtodos diagnsticos y tratamientos posibles.

Este artculo especial contiene un podcast (archivo de audio gratuito, que puede descargar y escuchar en su PC o en un reproductor MP3) con un resumen de su contenido.

Introduccin: Se calcula en que 2009 hubo 217.000 casos nuevos de cncer de pncreas (CP) en todo el mundo. En el Reino Unido, cada ao se diagnostican 8.000 casos nuevos. La incidencia del CP es la 13 en todo el mundo pero esta neoplasia ocupa el 8 lugar en trminos de muerte por cncer. En el Reino Unido, es la 5 causa de muerte por cncer ms comn en ambos sexos, a pesar de ocupar el lugar nmero 11 entre todos los cnceres. Esto se debe en gran parte a que los sntomas de alarma aparecen solamente cuando la enfermedad ya ha progresado y compromete a otras estructuras. En consecuencia, solo el 10-20% de los pacientes tienen un cncer con posibilidad de ser resecado. El trmino CP comprende tanto a los tumores exocrinos como endocrinos, de los cuales el 80% son adenocarcinomas. Cmo se presenta el cncer de pncreas? Casi el 50% de los casos de CP son diagnosticados en el departamento de urgencias en pacientes que consultan por dolor abdominal inespecfico o ictericia, o ambos. Solo el13% es diagnosticado por los mdicos generales durante el lapso de 2 semanas que en el Reino Unido el paciente espera hasta ser atendido por el especialista. La incidencia pico del CP ocurre entre la sptima y octava dcada de la vida, sin diferencias entre ambos sexos. El signo de Courvoisier, descrito como la vescula biliar palpable en presencia de ictericia ocurre en menos del 25% de los pacientes. La mayora de los pacientes sufre sntomas inespecficos. Los pacientes que consultan ms tardamente tienen sntomas secundarios a la diseminacin metastsica. En aproximadamente el 80%, la enfermedad no es resecable en el momento del diagnstico. El dolor abdominal y la ictericia son los sntomas de presentacin ms comunes. El dolor abdominal est presente en los dos tercios de los pacientes, y se localiza habitualmente en el epigastrio con irradiacin hacia la espalda, pero puede presentarse solo como dolor de espalda, el cual puede ser atribuido a la invasin directa del plexo celaco o secundario a una pancreatitis. El 13% de los pacientes puede presentar ictericia sin dolor y el 46% dolor e ictericia. Se ha informado que los pacientes con ictericia sin dolor tienen
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mejor pronstico que los que solo se quejan de dolor. El CP se halla entre los diagnsticos diferenciales de cualquier paciente anciano que tiene un primer episodio de pancreatitis aguda, en particular en ausencia de factores precipitantes conocidos como la litiasis vesicular o el abuso de alcohol. La prdida de peso inexplicable puede ocurrir como resultado de la anorexia o la malabsorcin debida a la insuficiencia pancretica exocrina, la cual suele deberse a la oclusin del conducto pancretico y manifestarse como esteatorrea. Los pacientes describen anosmia y heces aceitosas difciles de higienizar. El edema peripancretico o un tumor de gran tamao pueden comprimir el duodeno o el estmago causando obstruccin o retardo de la evacuacin gstrica, con nuseas y saciedad rpida. El desarrollo de cualquiera de estos sntomas en presencia de un comienzo tardo de diabetes es un signo de alerta para el mdico sobre la posibilidad de un CP. Los pacientes que comienzan su diabetes alrededor de los 50 aos tienen 8 veces ms riesgo de desarrollar CP dentro de los 3 aos siguientes al diagnstico. El mdico debe estar alerta al diagnstico presuntivo de CP en los pacientes >50 aos con prdida de peso inexplicable, dolor abdominal o de espalda persistentes, dispepsia, vmitos o cambios en el ritmo evacuatorio. En la actualidad no existe un algoritmo diagnstico especfico para el CP en las guas del National Institute for Health and Clinical Excellence y deben ser derivados a un centro altamente especializado. Tipos de cncer de pncreas Cnceres del pncreas exocrinos Adenocarcinoma Carcinoma de clulas acinares Carcinoma adenoescamoso Tumor de clulas gigantes Neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN) Cistoadenocarcinoma mucinoso Pancreatoblastoma Cistoadenocarcinoma seroso Tumores slidos y seudopapilar Cnceres de pncreas endocrino pancreticos neuroendocrinos) s (tumores

Gastrinoma Glucagonoma Insulinoma Tumor no funcional de las clulas de los islotes Somatostatinoma Ttumor liberador del pptido intestinal vasoactivo (VIPoma)

Cul es la patologa del cncer de pncreas? El 95% de los CP se origina en la porcin exocrina de la glndula. Un mecanismo propuesto para el desarrollo del adenocarcinoma pancretico invasivo es la progresin paso a paso gentica e histolgicamente bien definidas de lesiones precursoras no invasivas, denominadas neoplasias intraepiteliales pancreticas (LIP). Son lesiones microscpicas en los pequeos conductos pancreticos (<5mm), y se clasifican en 3 grados. La comprensin de las alteraciones moleculares en las LIP ha dado
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lugar al desarrollo de biomarcadores precoces y con objetivo teraputico. Factores de riesgo de cncer de pncreas Factores de riesgo Cigarrillos Alcohol Aumento del ndice de masa corporal Diabetes mellitus Pancreatitis crnica Antecedentes familiares decncer de pncreas Sndromes familiares de cncer BRCA1, BRCA2 Poliposis adenomatosa familiar (PAF) Sndrome de Peutz-Jeghers Sndrome de melanoma mole mltiple familiar atpico Sndrome de Lynch Enfermedad de von Hippel-Lindau Neoplasia endocrina mltiple tipo I Sndrome de Gardner Otras condiciones mdicas Enfermedad inflamatoria intestinal Cmo se investiga y diagnostica el cncer de pncreas? La herramienta de investigacin ms importante para el diagnstico del CP es la tomografa computarizada (TC). Sin embargo, ciertas pruebas sanguneas tambin ayudan al manejo y pueden realizarse mientras el paciente espera la consulta con el especialista.

La herramienta de investigacin ms importante para el diagnstico del cncer de pncreas es la tomografa computarizada (TC).

Pruebas sanguneas y marcadores tumorales El hemograma completo puede revelar anemia normocrmica o trombocitosis, o ambas. Los pacientes con ictericia obstructiva presentan hiperbilirrubinemia importante (conjugada y total), aumento de la fosfatasa alcalina y de la -glutamiltransferasa. La aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT) sricas tambin pueden estar elevadas pero en menor medida. Las metstasis hepticas por s mismas no suelen asociarse con ictericia clnica evidente pero a menudo pueden ir acompaadas por una elevacin relativamente baja de los niveles sricos de la fosfatasa alcalina srica y las transaminasas. El carbohidrato 19-9 (CA19-9), tambin denominado antgeno sialil Lewis, fue el primero antgeno identificado en los pacientes con CP en 1981 y ahora es uno de los marcadores tumorales ms utilizados. Con frecuencia, el CA19-9 se halla en las clulas del tracto biliar y por lo tanto, cualquier enfermedad que afecte a esas clulas, como la pancreatitis, la cirrosis y la colangitis, puede provocar su elevacin en el suero. El 5% de la poblacin carece del antgeno Lewis y no es capaz de producir CA19-9, lo que hace
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que su sensibilidad sea del 80% y su especificidad del 73% para el CP. De este modo, actualmente no se recomienda como mtodo de deteccin. Sin embargo, el CA19-9 es til para evaluar la respuesta a la ciruga y la quimiorradioterapia, y como mtodo de vigilancia de la respuesta al tratamiento. Con el advenimiento de las tcnicas de alto rendimiento (anlisis de ADN y protemica), se han identificado otros marcadores moleculares potenciales para el CP, pero hasta el momento no se ha comprobado que sean ms especficos que el CA 19-9. Imgenes Las imagines no solo son el mtodo diagnstico ms importante para el CP sino que tambin orientan al equipo multidisciplinario para determinar si la enfermedad es quirrgicamente curable. La ecografa abdominal es segura, no invasiva y barata. Su indicacin principal es hacer el diagnstico diferencial entre las posibles causas de la ictericia obstructiva. El conducto biliar (>7 mm o >10 mm si hay una colecistectoma previa) con dilatacin de conducto pancretico (>2 mm) puede ser un signo indirecto de CP (denominado signo del doble conducto). La ecografa abdominal no es tan sensible como la TC para obtener imgenes del pncreas, de manera que los tumores pequeos (<3 cm) suelen pasar desapercibidos. Las metstasis hepticas y la ascitis son hallazgos importantes cuando se sospecha el CP y pueden ser visualizadas mediante la ecografa. La TC de triple fase precedida por una TC sin contraste es actualmente la mejor tcnica para detectar las neoplasias pancreticas y evaluar su posibilidad de ser resecadas. Sus fases son arterial, del parnquima pancretico y de la vena porta. La TC multidetector tiene hasta un 90% de efectividad para predecir la posibilidad de reseccin del CP. Existen informes de que la TC solo puede la pancreatitis, la cirrosis y la colangitis en forma confiable cuando las lesiones son >3 cm. Tipos de neoplasia intraepitelial pancretica(PanIN) PanIN1 (de bajo grado) Grado mnimo de atipia, subclasificado en: PanIN 1 A: ausencia de repliegues micropapilares del epitelio PanIN 1 B: presencia de repliegues del epitelio PanIN 2 (grado intermedio) Grado moderado de atipia, incluyendo la prdida de la polaridad, el hacinamiento nuclear, ncleos grandes, seudoestratificacin e hipercromatismo Mitosis (raras) PanIN 3 (de alto grado/carcinoma in situ) Atipia severa, con diversos grados de formacin de tamices o cribas, necrosis luminal y mitosis atpicas Contenido dentro dela membrana basal La ecografa endoscpica (EcE) est adquiriendo cada vez mayor importancia en los estudios por imgenes. Un metaanlisis reciente mostr que posee una sensibilidad del 96% para diagnosticar el CP. En comparacin con la TC, la sensibilidad diagnstica fue significativamente favorable para la EcE, en especial para los tumores pequeos (<3cm). La EcE tambin puede detectar con precisin el compromiso de los ganglios linfticos regionales. Adems se emplea para guiar la aspiracin con aguja fina (AAF) para evaluar las lesiones con diagnstico es dudoso. La sensibilidad de la AAF guiada por EcE oscila entre el
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35% y el 90%, con una tasa de resultados negativos falsos de 15%. Por lo tanto, la AAF guiada por EcE sistemtica de todos los tumores pancreticos es controvertida. En un paciente con un CP resecable que se considera que no est en condiciones fsicas de ser operado, la necesidad de la AAF es discutible, ya que un resultado negativo no descartara la neoplasia y podra retrasar un procedimiento potencialmente curable. El beneficio de la AAF se obtiene principalmente en aquellos pacientes con enfermedad no resecable, ya que los resultados pueden servir de gua para el manejo oncolgico, o en aquellos pacientes con comorbilidades importantes en quienes la relacin riesgo/beneficio de la intervencin quirrgica es menos clara. Hasta el momento, el papel de las imgenes por resonancia magntica (IRM) sigue siendo incierto. Su uso para detectar las lesiones pequeas y determinar si un tumor es o no resecable va en aumento con las nuevas tcnicas de IRM, ms rpidas y de mayor resolucin. En un estudio del papel diagnstico de la IRM comparado con el de la EcE y la TC en los pacientes con sospecha de CP, las respectivas sensibilidades fueron 94%, 69% y 83%. La tomografa por emisin de positrones (PET) usa la 18F-fluorodeoxiglucosa (FDG) para tomar imgenes del tumor primario y establecer la presencia de enfermedad metastsica. Para la deteccin del CP y de las metstasis extrahepticas la PET combinada con una TC simultnea TC (PET-TC) es ms sensible que las imgenes convencionales. Sin embargo, su utilidad en la estadificacin de la enfermedad todava no ha sido completamente establecida. Similar a la EcE, la colangiopancreatografa retrgrada endoscpica (CPRE) con citologa por cepillado o con pinzas de biopsia es una manera efectiva (90-95% de sensibilidad) de confirmar el diagnstico de adenocarcinoma pancretico. Sin embargo, la CPRE es un procedimiento invasivo que entraa un 5-10% de riesgo de complicaciones significativas, como la pancreatitis y la perforacin gastrointestinal o biliar, y por lo tanto, suele reservarse como un procedimiento teraputico para la obstruccin biliar o el diagnstico de una neoplasia pancretica rara. Estadificacin y tratamiento del adenocarcinoma pancretico

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En la actualidad, el nico tratamiento curativo es la reseccin quirrgica. La ciruga con objetivo curativo se asocia a una supervivencia a los 5 aos del 10-15% y una supervivencia media de 11 a 18 meses. Para los pacientes que rechazan la ciruga o no estn en condiciones mdicas de someterse a una ciruga mayor, otras alternativas son la quimioterapia, la quimiorradioterapia, los sistemas radioquirrgicos estereotcticos guiados por imgenes (como el CyberKnife), la ciruga de bypass, las terapias de ablacin y la colocacin de stents en la va biliar y el tracto gastrointestinal. Estos procedimientos son paliativos y pueden mejorar la calidad de vida debido a alivio de los sntomas relacionados con el tumor (como el dolor y el prurito). La funcin del equipo multidisciplinario es determinar cules son los pacientes pueden ser sometidos a la ciruga curativa y si hay que indicar un tratamiento preoperatorio (neoadyuvante) o posoperatorio (coadyuvante) o, decidir cul es el tratamiento paliativo ms apropiado. Cmo se identifica el cncer pancretico resecable del no resecable? Las contraindicaciones absolutas para la reseccin del CP son: la presencia de metstasis en el hgado, el peritoneo o los ganglios linfticos distantes o, que el paciente no est en condiciones mdicas de soportar una ciruga mayor. La edad del paciente, el tamao del tumor, las metstasis ganglionares locales y la invasin del estmago o el duodeno no son contraindicaciones para la reseccin. Los avances en las tcnicas quirrgicas y cuidados periopertorios permitieron que el compromiso tumoral de los grandes vasos que rodean al pncreas ya no sea una contraindicacin absoluta para la ciruga curativa del CP, aunque posiblemente el aislamiento de las arterias hepticas, mesentrica superior y tronco celaco haga que la ciruga no prolongue la supervivencia. La pancreaticoduodenectoma con reseccin de las venas porta, mesentrica superior o ambas, es segura y practicable, con una mortalidad y morbilidad similares a la pancreaticoduodenectoma sin reseccin vascular. Sin embargo, solo debera realizarse si la reseccin lograra mrgenes libres de enfermedad (R0) (N. del T: R0, reseccin completa de la lesin). En este caso, la supervivencia media mejora mucho comparada con las resecciones sin mrgenes seguros (13 meses vs. 6 meses).

Las contraindicaciones absolutas para la reseccin del cncer de pncreas son: la presencia de metstasis en el hgado, el peritoneo o los ganglios linfticos distantes o, que el paciente no est en condiciones mdicas de soportar una ciruga mayor.

Quimioterapia neoadyuvante y quimiorradiacin El objetivo del tratamiento neoadyuvante es aumentar la incidencia de resecciones R0, preparar al tumor para que sea ms resecable y reducir la recurrencia loco-regional, pero no hay grandes estudios multicntricos aleatorizados y controlados para el CP. Un metaanlisis de los datos disponibles muestra que
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un tercio de los pacientes con la enfermedad avanzada localmente pero sin metstasis a distancia puede tener una respuesta oncolgica favorable frente al tratamiento neoadyuvante, aumentando la posibilidad de lograr una reseccin R0, y por lo tanto, reduciendo la recurrencia local y potencialmente mejorando la supervivencia libre de enfermedad. Reseccin curativa Pancreaticoduodenectoma La mayora de los adenocarcinomas pancreticos (78%) afecta la cabeza, el cuello y el proceso uncinado del pncreas y requiere la pancreaticoduodenectoma. Descrita en la dcada de 1930, comprende la reseccin en bloque del pncreas proximal, junto con el estmago distal, el duodeno, el conducto biliar distal y la vescula biliar. La continuidad intestinal se restaura a travs de una gastroyeyunostoma, coledocoyenunostoma, pancreaticoyeyunostoma o una pancreaticogastrostoma. La morbilidad posquirrgica puede llegar al 40%; las complicaciones ms comunes son el retardo del vaciamiento gstrico, la formacin de fstulas y la insuficiencia pancretica. La operacin tiene una gran mortalidad dentro de los 30 das, en parte dependiendo del volumen de casos operados en el centro donde se realiza el procedimiento. Pancreatectoma distal Este procedimiento se aplica a los tumores del cuerpo y la cola del pncreas y se asocia a una morbilidad y mortalidad del 28,1% y 1,2%, respectivamente. La complicacin ms importante es la formacin de una fstula pancretica debida a la prdida de lquido pancretico desde el conducto pancretico, en el margen de la reseccin. La pancreatectoma distal laparoscpica puede hacerse en forma segura en los centros altamente especializados con experiencia en ciruga laparoscpica y pancretica. Este procedimiento tiene menor prdida de sangre intraoperatoria y tiempo de espera hasta la recuperacin de la ingesta oral y una estancia ms corta en el hospital que la operacin a cielo abierto. En la actualidad, los centros con experiencia en pancreatectoma distal laparoscpica tambin estn haciendo la pancreaticoduodenectoma, aunque en casos muy seleccionados. Quimioterapia adyuvante y quimiorradiacin luego de la reseccin curativa Los regmenes teraputicos han empleado el fluoruracilo y la radioterapia. El estudio ESPAC-1, realizado en 2004 mostr que en los pacientes con CP resecado, la quimioterapia adyuvante mostr una clara ventaja sobre la quimiorradioterapia, la cual tuvo un impacto deletreo sobre la supervivencia. El ESPAC-3 no hall diferencias entre el 5-flurouracil/cido folnnico y la gemcitabina, la cual es ahora muy utilizada como agente quimioteraputico. El estudio ESPAC-4 se halla en este momento en la fase 3 de la investigacin y compara la gemcitabina sola con la terapia combinada de gemcitabina ms capecitabina dentro del ao de la ciruga potencialmente curativa. Tratamiento paliativo La obstruccin del tracto biliar o duodenal puede resolverse quirrgicamente, por va endoscpica o por tcnicas radiolgicas. A menudo la quimioterapia paliativa aplica regmenes con gemcitabina. En la actualidad, estn en vas de investigacin los anticuerpos monoclonales y la vacuna telomerasa GV1001 (estudio TeloVac) para prolongar la supervivencia en los pacientes con tumor no resecable o CP metastsico. Cmo son los problemas posoperatorios y paliativos comunes? La enfermedad localmente avanzada y la ciruga pancretica pueden provocar la insuficiencia exocrina de la glndula causando la malabsorcin de las grasas, manifestada por exceso de flatulencia, diarrea, olor nauseabundo de las heces o prdida de peso progresiva. Estos sntomas pueden mejorar mucho con la prescripcin de enzimas pancreticas (pancreatina). Esta enzima es inactivada por el cido gstrico y su
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prescripcin de enzimas pancreticas (pancreatina). Esta enzima es inactivada por el cido gstrico y su accin mejora cuando se ingiere con las comidas. No hay una relacin lineal entre la dosis y los sntomas de la insuficiencia exocrina, de modo que no hay una dosis de comienzo definida. Comnmente, se comienza con dosis de 25.000 a 40.000 unidades por comida y se vara de acuerdo con el efecto obtenido en cada paciente. El retardo del vaciamiento gstrico es comn, provoca un gran di confort y puede prolongar la hospitalizacin. El tratamiento general incluye el drenaje nasogstrico a largo plazo, la correccin de las anormalidades hidroelectrolticas, la indicacin de un inhibidor de la bomba de protones o un antagonista H2 y, suplementos nutricionales. Tambin se pueden considerar los procinticos (como la metoclopramida), que mejoran el vaciamiento gstrico. El comienzo del retardo del vaciamiento gstrico enseguida de la ciruga (o un episodio de pancreatitis) puede indicar una coleccin de lquido intraabdominal y debe ser investigado mediante una ecografa o una TC. Las fstulas pancreticas pueden provenir de la prdida a nivel de la anastomosis, lo que es un problema difcil de resolver; se ha reportado una incidencia de 0-25%. El reconocimiento precoz de las fstulas pancreticas es muy importante ya que pueden ir asociadas a una sepsis abdominal, la formacin de un seudoaneurisma y posible hemorragia. En este ltimo caso, suele producirse un sangrado precursor que requiere un estudio angiogrfico urgente para identificar y controlar el origen de la hemorragia, mediante embolizacin con espiral endovascular. El manejo de la fistulizacin pancretica simple todava es tema de debate. Algunos aconsejan el tratamiento conservador que contempla el manejo de la sepsis, el drenaje de las colecciones intraabdominales, la aspiracin nasogstrica, la nutricin parenteral total y la reduccin de las secreciones pancreticas, mientras que otros estn a favor de la reoparacin. Consejos para mdicos generales En el Reino Unido, los pacientes con sospecha de CP deben ser derivados a un centro especializado. Ante un paciente anciano, con prdida de peso inexplicable, el CP siempre debe entre dentro de los diagnsticos diferenciales, aun en ausencia de dolor abdominal o ictericia. En los pacientes con sospecha de CP, la TC multidetector es el estudio de eleccin para iniciar la investigacin. Todos los pacientes con CP deben ser evaluados y tratados en un centro altamente especializado
Traduccin y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

Bibliograf a
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