AO DE LA INTEGRACIN NACIONAL Y EL RECONOCIMIENTO DE NUESTRA DIVERSIDAD

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA DEPARTAMENTO DE CLINICA Y PATOLOGIA CURSO DE GERIATRIA Y GERONTOLOGIA

MONOGRAFIA: ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

DOCENTE ALUMNO CICLO

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Dr. Alfredo Valdiviezo Quispe Orozco Darko Ernesto IX 2012

PIURA, 12 DE JUNIO DEL 2012

RESUMEN El constante aumento en la expectativa de vida en la poblacin mundial ha incrementado la preocupacin hacia la bsqueda de la comprensin de la Enfermedad de Alzheimer (EA), as como de su diagnstico temprano y tratamiento. Actualmente la etiopatogenia que conduce al desarrollo de la EA es an difusa, pero se ha llegado a comprender que la exposicin a una serie de distintos factores de riesgo, o seales de dao, est asociada al desencadenamiento de la EA. Esto es muy importante no solo para la prevencin de esta devastadora enfermedad sino tambin para la bsqueda de avenidas efectivas para su tratamiento. En efecto, la activacin de la inmunidad innata en el sistema nervioso central (SNC), esencialmente por las clulas microgliales, son un elemento clave en el proceso neurodegenerativo, cuando stas son expuestas por perodos prolongados a seales de dao. Entre stas estn la hiperlipidemia, hiperglicemia, estrs oxidativo, traumatismos, infecciones recurrentes, oligomeros de -amiloide, agregados de tau, entre otros factores, los que desencadenaran una respuesta pro-inflamatoria persistente que conduce a la cascada neurodegenerativa. En base a esto, hemos postulado la teora de la neuroinmunomodulacin en la EA, y proponemos que la activacin a largo plazo del sistema inmune innato por un conjunto de seales de dao constituye un mecanismo unificado que gatilla una cascada inflamatoria que conduce a alteraciones irreversibles en el citoesqueleto. Estos mecanismos anmalos de sealizacin molecular llevaran a una va final comn que es la hiperfosforilacin de la protena tau, su autoagregacin y formacin de los PHFs, como desencadenantes claves en la neurodegeneracin y desarrollo de la EA.

INTRODUCCION

En 1906 el Dr. Alois Alzheimer describi el caso de una paciente de 51 aos correlacionando el cuadro clnico neuropsiquitrico con lesiones caractersticas a la AP: los ovillos neurofibrilares. En 1910, Kraepelin denominara este cuadro en su Manual de Psiquiatra como Enfermedad de Alzheimer (EA). Se concibe como una enfermedad neurodegenerativa correspondiente a la ms comn de las demencias (50-60% de stas) que cursa con prdida neuronal selectiva a nivel hipocampal, corteza entorrinal y ncleos de Meynert y tiene lesiones caractersticas: placas seniles y ovillos neurofibrilares. La EA afecta a 15 millones de personas en el mundo. Con un claro perfil etreo, 5% en mayores de 65 aos y 20% en mayores de 80 aos. A los 90 aos, un 50% desarrollar la enfermedad. Existe una forma familiar, de herencia autosmica dominante con distintos grados de penetrancia (<5% de las EA), y una forma espordica (mayoritaria). El objetivo de la presente revisin es describir de manera breve los principales mecanismos de dao cerebrales vinculados a la EA en la actual. La relevancia del hallazgo de un modelo de dao cerebral que d sustento a la enfermedad se encuentra en la posibilidad de generar un blanco teraputico que optimice el tratamiento de la enfermedad.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia en los adultos mayores y se ha asociado, entre otros factores, al aumento en las expectativas de vida y longevidad de las personas en pases industrializados, pero tambin en el mundo en desarrollo. Esta patologa se caracteriza por una progresiva prdida de memoria, deterioro cognitivo y cambios en la personalidad. La prevalencia de la EA es de un 1% en individuos entre 60-64 aos, y se ha visto que aumenta exponencialmente con la edad, tanto que en segmentos etreos que superan los 85 aos la prevalencia de la EA llega a un 50%. Slo en EE.UU. los casos de EA son alrededor del 70% del total de los casos de demencia en personas que superan los 71 aos. Este panorama plantea un gran problema para la salud pblica de los pases y genera un gran desafo para la ciencia mdica. Por otra parte, el aumento en el promedio de la expectativa de vida otorga preponderancia a la esfera de la prevencin, considerando, la gran preocupacin actual por mejorar la calidad de vida de los adultos mayores. La EA es una enfermedad multifactorial, generalmente de tipo espordica, pues solo el 2% de los casos corresponden al denominado Alzheimer de tipo familiar relacionado a mutaciones puntuales especficas. Esta enfermedad neurodegenerativa se caracteriza por la formacin de dos tipos de agregados de protenas en el cerebro: las placas seniles y los ovillos neurofibrilares (NTFs), formados por amiloide (A) y tau alterada, respectivamente. Evidencias histolgicas indican que los NTFs formados por la autoagregacin de la protena tau hiperfosforilada y agregada en filamentos helicoidales pareados (PHFs), son patognomnicos de la enfermedad, y que la patologa de tau se correlaciona directamente con su evolucin clnica. Entre los factores de riesgo de la EA encontramos la vulnerabilidad y/o susceptibilidad gentica debida a polimorfismos entre determinados grupos de sujetos. Por otro lado, tambin existen antecedentes de diversos factores que incrementan el riesgo de desarrollar EA como traumatismos craneoenceflicos, una dieta rica en grasas, alteraciones en la homeostasis del colesterol, deficiencias de vitamina B12, infecciones recurrentes y sobrecarga de hierro redox en el cerebro, entre otros. Ninguno de los anteriores parece ser un factor etiolgico directo, sino que ms bien actuaran como seales de dao, que se traducen molecularmente en: estrs oxidativo, cambios en la respuesta inmune, activacin de las clulas gliales (involucrando la produccin de citoquinas proinflamatorias y de sealizacin anmalas), anormalidades proteicas (alteraciones postraduccionales y agregacin de la protena tau y formacin de agregados de pptido-amiloide), alteraciones sinpticas y factores neurotxicos. Uno de los grandes problemas en la investigacin actual sobre la EA reside en la carencia de un paradigma conceptual integrado y coherente que explique su patognesis. Esta carencia ha dificultado la bsqueda de nuevas drogas para una adecuada terapia farmacolgica, considerando que toda nueva droga debe orientarse hacia blancos bien definidos para atacar molecularmente blancos teraputicos relevantes para la fisiopatologa de la EA desde sus estadios iniciales. As, considerando esta necesidad de un marco terico confiable y recogiendo abundante evidencia de diversos grupos de investigacin a nivel mundial, hemos propuesto como hiptesis central que,

una activacin de largo plazo en el sistema inmune innato, producto de un conjunto de alteraciones individuales de factores de riesgo, constituye un mecanismo unificado capaz de gatillar una cascada inflamatoria que converge en alteraciones en el citoesqueleto (agregacin de tau, formacin de PHFs) con consecuencias neurodegenerativas.

Diferentes factores de dao desencadenan la neurodegeneracin del tipo Alzheimer La EA se ha transformado en el caso ms comn de demencia y podra alcanzar proporciones epidmicas, si es que no se encuentra cura o tratamiento efectivo en la prxima dcada. Esta enfermedad se proyecta como el mayor problema de salud pblica y una de las ms costosas de la sociedad moderna por el aumento en la expectativa de vida, sin considerar adems, la desgastante sobrecarga econmica y la responsabilidad emocional que sta significa para los parientes de quienes la padecen. Por ello se hace urgente la bsqueda de conocimientos que descifren las bases moleculares y celulares de esta devastadora enfermedad, para desarrollar mecanismos de prevencin y tratamientos efectivos para combatir su patologa. Aunque en mucho de los casos, las causas que detonan la EA son mas bien desconocidas, los expertos coinciden en que en la EA, as como en otras condiciones crnicas, se desarrolla como un resultado de mltiples factores que convergen en la misma causa, pero tambin declaran que el mayor factor de riesgo para la enfermedad es el aumento de la edad y esto se evidencia en que la enfermedad la padecen principalmente individuos mayores de 65 aos. Por otro lado, 2 a 5% de los casos de EA son causados por una rara variacin gentica, mutaciones descritas en un pequeo nmero de familias alrededor del mundo. Estos individuos pueden desarrollar la enfermedad antes de los 65 aos o incluso en algunos casos, antes de los 30 aos. Un ejemplo de la relacin entre factores genticos de susceptibilidad y la EA es la presencia del alelo apolipoprotena 4 (Apo4). Esta es una de las formas allicas del gen ApoE que aumenta el riesgo de desarrollar EA. Si bien, este polimorfismo aumenta el riesgo de desarrollar la

enfermedad, sta no se manifiesta necesariamente, a diferencia de las mutaciones en los genes de PSI, PS2 o la protena APP donde si hay correlacin con la aparicin temprana de la enfermedad. Se cuenta con abundante evidencia de la relacin entre factores metablicos y el riesgo de desarrollar EA. El rol del metabolismo lipdico queda de manifiesto al considerar que la apolipoprotena E (incluido el genotipo 4/4) cumple importantes funciones en la movilizacin del colesterol en el torrente sanguneo, al igual que ocurre con otras lipoprotenas. Se ha relacionado el desarrollo de algunos desordenes neurodegenerativos con la alteracin en la actividad de lipoprotenas neuronales as como tambin en la homeostasis del colesterol y otros lpidos de importancia en la actividad neuronal. El cerebro es el rgano humano ms rico en colesterol, y ste es cerca del 20-25% del total de los lpidos en la membrana plasmtica de las neuronas6. El colesterol cerebral es principalmente sintetizado localmente en el SNC. Se estima que durante el desarrollo del SNC las neuronas sintetizan ms colesterol del que necesitan para su crecimiento y sus procesos sinaptognicos, pero una vez que maduran las neuronas se reduce la sntesis endgena y la neurona comienza a depender del colesterol sintetizado y secretado por los astrocitos. El colesterol influye en la actividad de las enzimas involucradas en el metabolismo de la protena precursora del amiloide (APP) y en la produccin de pptidos-amiloide. El alto contenido de colesterol en las balsas lipdicas de las membranas celulares, facilita la ruptura de la protena precursora del amiloide, induciendo la produccin de A que se ha relacionado al desarrollo de EA. Por su parte, el metabolismo glucdico tiene una clara relacin con el funcionamiento enceflico, tanto en condiciones normales como en diversas patologas. El cerebro humano utiliza la glucosa como fuente de energa y, por ende, la homeostasis de este sustrato es clave para la mantencin celular, la neurognesis, la regulacin de neurotransmisores, la supervivencia celular y la plasticidad sinptica, entre otros procesos claves en el desarrollo cognitivo de la persona. Por lo que, en un cuadro diabtico, niveles txicos de insulina influirn negativamente en la funcin y la sobrevivencia neuronal. La presencia de cuadros de hiperinsulinemia se correlaciona con la remocin anormal de A conduciendo a alteraciones en la protena tau, traducidos en la hiperfosforilacin de sta por efecto del aumento en la actividad de las protenas quinasas cdk5 y GSK3-. Estas alteraciones celulares convergeran en cascadas de degeneracin neuronal involucradas en el desarrollo de EA. Estudios recientes demuestran que el estrs oxidativo tambin constituye un motivo en el desarrollo de la EA. La capacidad redox de metales tales como hierro, cobre y zinc sirve como mediador en el desarrollo de condiciones neurodegenerativas8. El estrs oxidativo, que se define por la generacin de una gran cantidad de especies reactivas de oxgeno (ROS), es altamente daino ya que conduce a la alteracin en la estructura de protenas, lpidos y cidos nucleicos, conduciendo a la muerte celular. Altos niveles de cobre y de hierro han sido detectados en el plasma sanguneo de personas con EA. Estos metales catalizan la produccin de ROS por la reaccin de Fenton originando radicales hidroxilos altamente reactivos, por lo que la reactividad de estos metales puede estar relacionada a dao celular y neurodegeneracin.

Por ltimo, deseamos destacar el rol que pueden jugar factores externos, tales como una historia de traumatismos enceflicos, pues se ha demostrado que estos tambin aumentan el riesgo de desarrollar demencias de tipo neurodegenerativas, como se ha observado en el caso de la demencia pugilistica, en donde se han descrito casos de formacin difusa de placas seniles y la presencia de NTFs. Los efectos extracelulares de tau Por otra parte, la protena tau es una protena citoslica que cumple un papel fundamental en el mantenimiento de los microtbulos de la clula neuronal y como componente del transporte axonal, por lo que cualquier alteracin que sufra esta protena se traduce en serias repercusiones en la estabilidad del citoesqueleto. Actualmente se sabe que, en la EA, la protena tau es modificada producto de hiperfosforilacin que conduce a su auto-agregacin, desencadenando la desarticulacin de los microtbulos, lo que se traduce en trastornos en la actividad neuronal, provocando una prdida en su capacidad de transmitir mensajes nerviosos y ocasionando finalmente el proceso neurodegenerativo. Si bien se han planteado diversas hiptesis para explicar la patognesis de la EA y, an hoy, este tema persiste en el foco central del debate cientfico, se ha llegado a concluir que las diferentes alteraciones en los mecanismos de sealizacin neuronales convergen en una ruta central comn: la hiperfosforilacin de tau, como agente gatillante de la degeneracin neuronal6. Si bien los agregados de tau, que originan estructuras mayores como PHFs y posteriormente NFTs, son el agente clave en la neurodegeneracin desencadenada desde el interior celular, es vlido cuestionarse que efecto tendra tau en forma monomrica o en sus distintos estadios de modificacin y agregacin, una vez ocurrida la muerte celular, al entrar en contacto con otras clulas en el espacio extracelular.

Imagen microscpica de un enredo neurofibrilar, conformado por una protena tau hiperfosforilada.

Estudios en cultivos celulares en lneas de neuroblastoma expuestos a protena tau han evidenciado que sta se vuelve nociva para las clulas, sugiriendo que la acumulacin de tau extracelular encontradas en patologas como la EA podra ser un agente de propagacin de la muerte celular. Eventualmente, el estado de agregacin de la protena en el medio extracelular seria una variable ms con efecto daino sobre las clulas y su toxicidad, parecera ser

dependiente de los receptores muscarnicos involucrados en el aumento del calcio intracelular. Por lo que sus efectos, a nivel de la alteracin en la homeostasis del calcio intracelular, conllevaran a la hiperfosforilacin de tau, lo cual estara directamente relacionado con el explosivo deterioro celular en la EA. Actualmente en nuestro laboratorio se encuentran en curso estudios de la respuesta de cultivos celulares microgliales frente a la exposicin de distintas variantes de tau y oligmeros de sta. Resultados preeliminares a partir de estudios morfolgicos y ensayos bioqumicos muestran que las clulas microgliales seran activadas por agregados de protena tau, lo que explicara los efectos de variantes modificadas de tau que son liberados al extacelular como resultado de la muerte de ciertas poblaciones neuronales. Activacin microglial e hiptesis de la Neuroinmunomodulacin Las clulas microgliales descritas por primera vez en 1932 por Del Ro Hortega representan entre el 5-15% del total de la poblacin celular cerebral, distribuyndose mayoritariamente en el hipocampo y en la sustancia nigra. Este tipo celular es considerado el macrfago del cerebro, capaz de realizar fagocitosis y presentacin de antgenos, lo que lo convierte en la clula representante del sistema inmune en el SNC. Bajo condiciones fisiolgicas estas clulas presentan una morfologa ramificada con una minima expresin de molculas asociadas con su funcin macrofgica, estado celular que se ha denominado como inactivado. Estas clulas pueden permanecer en su estado inactivado por largos perodos de tiempo, pero pueden, repentinamente, modificar su comportamiento ya que son altamente sensibles a los cambios del entorno, por lo que cuando reciben un estimulo fisiolgico o patolgico son capaces de migrar a la zona de la lesin e inducir su activacin, la que esta asociada con el incremento en su proliferacin. Una enorme variedad de seales tales como estructuras bacterianas, virales y fngicas, protenas endgenas anormales, factores del complemento, anticuerpos, citoquinas y quimioquinas, entre otros, son sensados por los receptores de las clulas microgliales lo que conduce a su activacin. La activacin microglial, adems de aumentar la proliferacin, induce cambios drsticos en su morfologa celular la cual pasa de un estado altamente ramificado a un fenotipo ameboideo. Con la activacin, tambin se induce la expresin de marcadores de superficie como el MHC II, la secrecin de sustancias citotxicas (radicales libres de oxgeno, xido ntrico, etc) y la liberacin de una variedad de citoquinas y factores de crecimiento. Todas estas molculas permiten la comunicacin regulada de la clula activada con otras clulas microgliales inactivadas, con clulas cerebrales y del sistema inmunolgico. Actualmente hay evidencias de que existe una serie de seales de dao innatas que estaran involucradas en la detonacin de la activacin microglial y, dado su carcter constante, conllevaran a la activacin permanente de las clulas provocando en ellas una sobre activacin.

Cuando se gatilla la sobre activacin microglial, la constante liberacin de factores citotxicos y citoquinas pro-inflamatorias origina un fenmeno neuroinflamatorio el cual se ha evidenciado estar directamente relacionado con la degeneracin neuronal, principalmente por efecto de las molculas pro-inflamatorias, lo cual implica a las microglias y las citoquinas como agentes claves en el desarrollo de desordenes neurodegenerativos como la EA. Estudios clnicos en pacientes que han recibido sistemticamente drogas antiinflamatorias no esteroidales (NSAIDs) muestran que estos presentan una disminucin en la incidencia de EA, sugiriendo que el aminorar la inflamacin cerebral ayudara a prevenir o mantener baja la posibilidad de desarrollar EA. Este ltimo punto pone de manifiesto la importancia del papel que juegan las citoquinas proinflamatorias liberadas dada la activacin glial, por efecto de las seales de dao, como un agente principal en la patognesis de la EA. Por otra parte, como ya hemos descrito, factores tan diversos como traumatismos y golpes en la cabeza, alteraciones en la regulacin del colesterol, cuadros diabticos,, constantes infecciones, un alto consumo de grasas, deficiencia de vitamina B12, etc., incrementan el riesgo de padecer la EA, pero cmo se podra relacionar esto con la neuroinflamacin?. Todos estos factores que se arrastran por un tiempo prolongado en las personas se transforman, a largo plazo, en seales de dao que pueden ser sensadas por las clulas microgliales, es decir son traducidas en el organismo en una mayor produccin de especies reactivas de oxgeno, oxLDL, AGEs, protenas anormales y formacin de agregados proteicos, entre otros. Todas estas seales internas activan la clula microglial mediante los receptores para productos finales de glicacin avanzada (RAGEs) o bien por los receptores del tipo Toll like receptors (TLRs). Por otro lado traumatismos inducen la produccin de oligomeros de A, productos finales de glicacin avanzada (AGEs) y protena S-100 lo que se suma al estimulo detonante de la activacin microlgial. Finalmente, la activacin microglial se traduce en la deteccin de las seales de dao que inducen un aumento en la actividad del factor de transcripcin NF el que a su vez estimula la produccin sustancias citotxicas y citoquinas pro-inflamatorias, tales como TNF-, IL-1, IL-6, entre otras, que desencadenan la degeneracin neuronal por diferentes vas, pero todas convergentes en la alteracin de la protena tau. Una representacin esquemtica que ilustra la accin de las denominadas seales de dao en va hacia la neurodegenracin se muestra en la siguiente figura:

Con estos antecedentes, hemos propuesto la hiptesis de la Neuroinmunomodulacin, que explica el fenmeno de la activacin de largo plazo del sistema inmune innato por un conjunto de factores de riesgo, constituyendo un mecanismo unificado que determina la detonacin de la cascada inflamatoria que converge en alteraciones en el citoesqueleto (auto-agregacin de tau y formacin de PHFs) que confluye en la EA como un final comn. Por otro lado, ocurrida la neurodegeneracin, son liberados al medio extracelular los agregados de protena tau alterada, los cuales estaran asociados a la mantencin del estado activado de la clula microglial, adems de ser agregados proteicos de carcter neurotxico.

MECANISMOS VINCULADOS EN LA EA Teora de la Cascada de Beta-Amiloide (BA) El origen de esta teora radica en el hallazgo de que la EA familiar y espordica tiene en comn la formacin de depsitos de BA. El mecanismo propuesto plantea que las placas seniles contienen productos del procesamiento de la Protena precursora del amiloide (APP, del ingls Amiloyd precursor protein) la cual es una protena de membrana cuya funcin no est completamente clara, pero se cree podra ser factor de crecimiento. APP bajo la accin de secretasas, moduladas por presenilinas, se cliva formando -entre otras protenas de menor peso molecular- el BA, el cual agrega en placas y contribuira al dao celular. Las secretasas son alpha, beta y gamma secretasas. Las dos ltimas estaran mayormente ligadas a la gnesis del BA; particularmente la gamma secretasa, cuya estructura pareciera corresponder a una presenilina. Si bien no est claro, al menos se acepta que es presenilinadependiente. Por su parte, las presenilinas son el foco en la EA familiar, puesto que mutaciones a este nivel llevan en ltima instancia a la acumulacin de BA; por otra parte, tambin se han descrito mutaciones a nivel de APP en las regiones de corte de las secretasas.

En las formas espordicas, las alteraciones se encuentran principalmente a nivel del alelo APOE4, lo cual se traduce en reduccin de los niveles de APOE, facilitando el depsito de BA. Los mecanismos propuestos para esto son que podra funcionar como chaperona patolgica, adems del dao generado al disminuir la eficiencia en la reparacin neuronal y el rol como transportador de colesterol a nivel cerebral.

Enzimas actuando sobre la protena precursora de Amiloides (APP) cortndola en fragmentos de beta-amiloide, los cuales son indispensables para la formacin de las placas seniles del Alzheimer.

Cabe destacar que las placas seniles pueden encontrarse en pacientes ancianos que no presentan EA, por lo cual son marcadores de senilidad. Se puede depositar BA en el cerebro de los ancianos sin desarrollar la enfermedad, ya que sta se encuentra determinada por el dao citotxico que produce un tipo especfico de BA (Beta Amiloide 1-42) el cual a su vez depende de los factores mencionados previamente. En la molcula de BA 1-42 existe metionina en la posicin 35 la cual es clave en las reacciones de estrs oxidativo. Puede haber manifestacin de enfermedad de Alzheimer en ausencia de placas seniles; adems, su densidad no se correlaciona a severidad de la enfermedad. Los mecanismos de citotoxicidad por los que acta el BA son la activacin inmune (microgla) lo cual se traduce en inflamacin, liberacin de citoquinas, neurotoxicidad directa y estrs oxidativo. Adems, puede inducir apoptosis a travs de una enzima, la A-binding alcohol dehydrogenase (ABAD), unindose a la mitocondria. Esto se asocia a muerte cerebral. Se han encontrado altos niveles de ABAD en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Por otra parte, el BA puede dificultar la perfusin mediante su acumulacin en arteriolas y capilares, y afectar los contactos sinpticos. Este ltimo mecanismo de dao sera producto de la acumulacin de oligmeros pequeos de BA, involucrando disfuncin de las sinapsis colinrgicas y glutamatrgicas. Por excitotoxicidad, se produce gran liberacin de Glutamato desde las clulas gliales lo que se traduce en activacin exagerada de R-NMDA, esto genera aumento del calcio intracelular, lo cual a su vez activa la Oxdo Ntrico sintetasa llevando a dao oxidativo. Protena Tau y EA. Se trata de una protena asociada a microtbulos, esencial en la estabilidad de stos y en transporte axonal. La agregacin de Tau genera filamentos helicoidales pareados conocidos como ovillos neurofibrilares, esto disminuye la estabilidad de los microtbulos y desemboca en muerte neuronal.

Relacin Tau-BA: El Beta Amiloide activa protenas kinasa (Glicgeno sintasa kinasa 3, GSK3, y kinasa dependiente de ciclina 5, CDK5); las cuales a su vez dependen de casena kinasa, calmodulina y PK dependiente de calcio, entre otras, para llevar a la hiperfosforilacin de Tau. Esto redunda en oligomerizacin y nucleacin de la protena, seguido de un proceso de glicolizacin no enzimtica mediante el cual se generan enlaces covalentes que estabilizan la estructura llevando a la formacin de los ovillos neurofibrilares. Datos de investigacin bsica sugieren que la inhibicin farmacolgica de CDK5 disminuye la neurotoxicidad de BA. Por otra parte, en ratones que no expresan protena Tau no se genera neurotoxicidad, sugiriendo que la hiperfosforilacin de sta secundaria a la accin de kinasas dependientes de la activacin por BA constituye uno de los mecanismos fundamentales de dao cerebral y afirmando la idea de un modelo integrado en el que diversas teoras confluyen para explicar cmo se determinan las bases de la enfermedad.

En la enfermedad de Alzheimer, los cambios en la protena tau producen la desintegracin de los microtbulos en las clulas cerebrales.

Dao Oxidativo. La respiracin mitocondrial es un proceso bioqumico caracterstico de las clulas con metabolismo aerbico. Este proceso lleva, inevitablemente, a la produccin de radicales libres. Dicho fenmeno se encuentra aumentado en los procesos inflamatorios, las alteraciones vasculares y en el envejecimiento, debido a la esperable falla en los mecanismos de reparacin antioxidante.

El estrs oxidativo es an ms importante a nivel del SNC. Esto, debido al gran consumo de oxgeno que demanda y la alta concentracin de lpidos (en la forma de cidos grasos poliinsaturados) susceptibles de ser oxidados. La peroxidacin lipdica se vinculara a dao cerebral, considerando las funciones de componente estructural, moduladores celulares y segundos mensajeros que los lpidos poseen. Las primeras evidencias que ponen al estrs oxidativo como unos de los responsables en la etiopatogenia de la Enfermedad de Alzheimer fueron aportadas por Stadtman, quien postul la presencia de un aumento de protenas oxidadas (como carbonilos) en EA. Sin embargo, hasta ahora no ha sido posible aclarar si tales procesos son un mecanismo causal o slo forman parte de la propagacin del dao celular. Este modelo propone que el xido ntrico (NO) en grandes cantidades, facilitara su unin a anin superxido (O2-) para formar peroxinitrito (ONOO-), siendo este ltimo el causante del estrs oxidativo y nitrosatrivo que llevara, en ltimo trmino, al dao mitocondrial. A su vez, el BA bloquea la cadena respiratoria I, disminuye ATP, lleva a disfuncin mitocondrial y estrs oxidativo. En suma, se produce disminucin de ATP y disminucin de la remocin de agregados de BA. Por otra parte, el estrs oxidativo sera secundario al dao mitocondrial previo (en etapas tempranas de la EA). Estudios de anlisis mitocondriales por hibridacin in situ e inmunohistoqumica daran cuenta de polimorfismos en el DNA mitocondrial en neuronas de pacientes con EA. En dichas neuronas, la cantidad de DNA mitocondrial y protenas mitocondriales sera 3 a 4 veces superior comparado con mitocondrias de neuronas de pacientes sin EA, siendo el nmero de mitocondrias similar en ambos casos. Anlisis ultraestructurales (por microscopa electrnica) mostraron presencia de DNA mitocondrial en lisosomas de clulas de pacientes con EA. Mitocondrias y retculo endoplsmico eran fagocitados, liberando metales (Fe, Cu) al citoplasma, lo que aumentara los procesos de xido-reduccin. Adems, metales en combinacin con cidos nucleicos formaran cidos nucleicos de una hebra, sensibles a nucleasas. Por ltimo, se plantea que NADPH oxidasa u otra xantina oxidasa (aumentada en pacientes con EA) contribuira a incrementar el aporte de oxgeno reactivo de otras especies generadoras, como el perxido de hidrgeno (H2O2) producido por la mitocondria. Inflamacin. Desde fines de los 80 ha aparecido cierta evidencia epidemiolgica respecto de que el tratamiento crnico con AINEs disminuira la incidencia de EA en la poblacin. Aunque las neuronas secretan citoquinas en forma constitutiva, seran la microgla (macrfagos del SNC encargados de comandar la muerte celular programada o apoptosis de neuronas durante el desarrollo cerebral) y los astrocitos los generadores principales de factores proinflamatorios (IL1, IL-6, TNF, etc.). El A activara la microgla, produciendo activacin de la fagocitosis y dao sobre neuronas vecinas (mecanismo directo) y liberacin de citoquinas, NO y neurotoxinas (mecanismo indirecto). En este sentido, se especula que los AINEs contribuiran a frenar a esta microgla activada por A.

Cabe mencionar que, en relacin a la edad, se ha demostrado que IL-6 y TNF aumentaran su produccin con el paso de los aos. Asimismo, personas portadoras de Sndrome de Down presentaran un riesgo aumentado de desarrollar EA hacia la senectud, debido en parte a que en estos pacientes hay aumento de IL-1 y de niveles de microgla activada; aunque no se debe dejar de mencionar en este subgrupo la influencia de la alteracin gentica por s misma, pues existe un locus ligado a la EA en el cromosoma 21. Existen ciertas evidencias a favor de mecanismos inmunolgicos. Por ejemplo, el ao 2001 se inici el uso de inmunoterapia en EA con inmunizacin pasiva (anticuerpos anti BA) y activa. Debi suspenderse el ao 2002 por la alta tasa de encefalitis en los pacientes tratados. El ao 2003 se public el resultado de la autopsia de una paciente fallecida por TEP, sta arroj disminucin de placas de BA en corteza cerebral en relacin a 7 pacientes controles de caractersticas similares no inmunizados, siendo relevante el hecho de que las regiones sin placas contenan gran cantidad de microglas que co-localizaban con la inmunodeteccin para BA, lo que sugiere que la inmunizacin contra BA promovi la fagocitosis de la microgla. Tambin se ha demostrado mejora cognitiva en modelos animales inmunizados, lo que permite plantear que en fases tempranas de la enfermedad existiran mecanismos reversibles que anteceden a la muerte neuronal, ya sean stos a nivel de sinapsis, de traduccin de seales o de conduccin neural. Finalmente, existe un reporte de Canadian Study of Health and Aging del ao 2001, en el cual mediante anlisis estadstico de pacientes mayores de 65 aos con deterioro cognitivo se encontr que aquellos vacunados contra difteria, ttanos, polio e influenza presentaron menor riesgo de desarrollar EA. Otros mecanismos propuestos. La hiptesis cerebrovascular plantea dao definido por disminucin del clearence de BA cerebral y disminucin en el flujo de nutrientes por disfuncin de vasos sanguneos cerebrales. Existe evidencia de que los pacientes con antecedentes de AVE isqumico tienen aumentada la expresin de APP seguido de aumento en depsito de BA. Se ha vinculado el dao vascular a hiperhomocisteinemia, sin que quede claro si sta es factor de riesgo o marcador de enfermedad, pues el aumento de homocistena en el plasma precede temporalmente las manifestaciones de alteraciones cognitivas.

Esquema resumen de los mecanismos ETIOPATOGENIA La etiologa de la enfermedad es desconocida. En funcin de la edad de aparicin de los sntomas se clasifica en: Enfermedad de Alzheimer de inicio precoz, si el comienzo es ante de los 65 aos. Enfermedad de Alzheimer de inicio tardo, si comienza despus de los 65 aos. A su vez estas dos formas se clasifican en dos subtipos: Familiar, si hay historia familiar. Espordica, si no hay antecedentes familiares.

Factores de riesgo de enfermedad de Alzhemier

Anatoma Patolgica Hay una estrecha correlacin entre el grado de demencia y la densidad de placas seniles y de neuronas con degeneracin neurofibrilar. El tejido cerebral muestra "nudos neurofibrilares" (fragmentos enrollados de protena dentro de las neuronas que las obstruyen), "placas neurticas" (aglomeraciones anormales de clulas nerviosas muertas y que estn muriendo, otras clulas cerebrales y protena) y "placas seniles" (reas donde se han acumulado productos de neuronas muertas alrededor de protenas). Aunque estos cambios ocurren en cierto grado en todos los cerebros con la edad, se presentan mucho ms en los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer.

Imagen histopatolgica de placas seniles vista en la corteza cerebral de un paciente con la enfermedad de Alzheimer. Impregnacin con plata

Cuadro Clnico El Alzheimer pasa por diferentes fases. La enfermedad se puede dividir en tres etapas: Inicial, con una sintomatologa ligera o leve, el enfermo mantiene su autonoma y slo necesita supervisin cuando se trata de tareas complejas. Intermedia, con sntomas de gravedad moderada, el enfermo depende de un cuidador para realizar las tareas cotidianas. Terminal, estado avanzado y terminal de la enfermedad, el enfermo es completamente dependiente. Los sntomas ms comunes de la enfermedad son alteraciones del estado de nimo y de la conducta, prdida de memoria, dificultades de orientacin, problemas del lenguaje y alteraciones cognitivas. La prdida de memoria llega hasta el no reconocimiento de familiares o el olvido de habilidades normales para el individuo. Otros sntomas son cambios en el comportamiento como arrebatos de violencia. En las fases finales se deteriora la musculatura y la movilidad, pudiendo presentarse incontinencia de esfnteres. Las alteraciones neuropsicolgicas en la enfermedad de Alzheimer son:

Memoria: deterioro en la memoria reciente, remota, inmediata, verbal, visual, episdica y semntica. Afasia: deterioro en funciones de comprensin, denominacin, fluencia y lectoescritura. Apraxia: tipo constructiva, apraxia del vestirse, apraxia ideomotora e ideacional. Agnosia: alteracin perceptiva y espacial. Este perfil neuropsicolgico recibe el nombre de Triple A o Triada afasia-apraxiaagnosia. No todos los sntomas se dan desde el principio sino que van apareciendo conforme avanza la enfermedad. Enfermedad de Alzheimer leve A medida que la enfermedad va avanzando, la prdida de la memoria contina y surgen cambios en otras capacidades cognitivas. Los problemas pueden incluir perderse, dificultad para manejar el dinero y pagar las cuentas, repetir las preguntas, tomar ms tiempo para completar las tareas diarias normales, juicio deficiente y pequeos cambios en el estado de nimo y en la personalidad. Las personas frecuentemente son diagnosticadas durante esta etapa. Enfermedad de Alzheimer moderada En esta etapa, el dao ocurre en las reas del cerebro que controlan el lenguaje, el razonamiento, el procesamiento sensorial y el pensamiento consciente. La prdida de la memoria y la confusin aumentan, y las personas empiezan a tener problemas para reconocer a familiares y amigos. Tal vez no puedan aprender cosas nuevas, llevar a cabo tareas que incluyen mltiples pasos (tales como vestirse) o hacer frente a situaciones nuevas. Es posible que tengan alucinaciones, delirio y paranoia, y quizs se comporten impulsivamente. Enfermedad de Alzheimer severa Al llegar a la etapa final, las placas y ovillos se han extendido por todo el cerebro y los tejidos del cerebro se han encogido considerablemente. Las personas que padecen de una enfermedad de Alzheimer severa no pueden comunicarse y dependen completamente de otros para su cuidado. Cerca del final, la persona quizs pase en cama la mayor parte o todo el tiempo a media que el cuerpo va dejando de funcionar.

DIAGNOSTICO En la actualidad, no existe una sola prueba diagnstica para la Enfermedad de Alzheimer. Se debe obtener una evaluacin fsica, psiquitrica y neurolgica completa: - Examen mdico detallado - Pruebas neuropsicolgicas. - Pruebas de sangre completas.

- Electrocardiograma - Electroencefalograma. - Tomografa computarizada

La nica forma de confirmar un diagnostico de Enfermedad de Alzheimer es con un examen de tejido de cerebro, que se hace postmortem. El diagnstico diferencial de la enfermedad de alzheimer hay que establecerlo con: * Depresin * Toma de medicamentos * Demencia vascular * Enfermedad de Parkinson y atrofias multisistmicas * Enfermedad con cuerpos de Lewy * Demencia frontotemporal o demencia con cuerpos argirfilos Los criterios para el diagnstico de EA de uso mas actual son los criterios del National Institute of Comunicative Disorders and Stroke and Alzheimer Disease and Related Disorders Ascociation (NINCDS-ADRDA) que de forma resumida se presenta a continuacin: ENFERMEDAD DE ALZHEIMER PROBABLE 1. Demencia establecida por el examen clnico y documentada por el miniexamen del estado mental u otras pruebas similares. 2. Evidencia de dficits en 2 o mas areas de la cognicin. 3. Deterioro progresivo de la memoria y otras funciones cognoscitivas. 4. No hay trastornos de la conciencia. 5. Comienzo entre los 40 y 90 aos, mas frecuentemente despus de los 65.

6. Ausencia de enfermedad sistmica y de otras enfermedades cerebrales que pudieran producir los trastornos mencionados. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER POSIBLE 1. Demencia establecida 2. Variaciones en el comienzo o en el curso clnico. 3. Presencia de enfermedad sistmica o de otra enfermedad cerebral capaz de producir demencia, pero que no se considere causa de la misma. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER DEFINIDA 1. Presencia adems del cuadro clnico tpico, de evidencia histopatolgica obtenida por biopsia o autopsia.

TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER En este artculo nos referiremos slo a los medicamentos de ms amplia y reconocida utilizacin. La percepcin de que la enfermedad de Alzheimer es una condicin mdica que puede ser tratada con objetividad, contin a sin ser familiar a la mayora de los mdicos. Los avances recientes y los medicamentos disponibles, permiten la estabilizacin y la mejora del funcionamiento cognitivo, e incluso de manifestaciones conductuales y de las habilidades funcionales del paciente, cuando estos tratamientos se inician en las fases tempranas de la enfermedad. Desafortunadamente transcurrirn aos antes que se alcance la cura de la enfermedad. Los inhibidores de la colinesterasa son en la actualidad las drogas ms utilizadas en el tratamiento sintomtico de la enfermedad y con mejores resultados. La acetilcolina es sintetizada en las neuronas presinpticas de sus precursores colina acetil colina, por la enzima colina acetiltransferasa (ChAT); cuya actividad se encuentra reducida en los cerebros de pacientescon EA. La reduccin de la actividad de la colina acetiltransferasa y de la sntesis de acetil colina, se correlacionan fuertemente con el deterioro cognitivo en los pacientes.

Los inhibidores de la acetil colinesterasa (de primera generacin: fisostigmina y tacrina; de segunda generacin: donepezil, metrifonate, exelon) incrementan la concentracin y duracin de la acetil colina en la sinapsis neuronal. La tacrina (tetrahidroaminoacridina o cognex), el primer inhibidor de la colinesterasa, aprobado por la FDA, en 1993 para el tratamiento de la EA, ha demostrado mejora clnica en el 20 al 30 % de pacientes con formas ligeras a moderadas de la enfermedad. Sin embargo, los efectos colaterales que incluyen hepatoxicidad y pobre tolerancia gastrointestinal limitan su uso en algunos pacientes. Por otra parte, requiere su administracin 4 veces al da comenzando con una dosis mnima de 10 mg cada 6 h , que se incrementa progresivamente cada 4 a 6 sem hasta alcanzar los niveles teraputicos (120-160 mg/d). El donepezil (aricept, E2D2D), aprobado para el tratamiento de los estadios iniciales y moderados en un mayor nmero de pases incluidos EE. UU. y Europa, es un inhibidor especfico y reversible de la acetil colinesterasa, con un mnimo de efectos indeseables y la ventaja de su utilizacin en dosis nica. Su larga vida media en plasma (aproximadamente de 70 h) permite adems que se

alcance de forma gradual su concentracin estable usualmente en 14-21 d. Despus de 6 sem, el porcentaje de inhibicin de la acetil colinesterasa en la membrana del eritrocito es de 63,7 y de 77,3 % con 5 y 10 mg/d, respectivamente. Diversos estudios reportan efectos beneficiosos del empleo de los estrgenos en la memoria de las mujeres posmenopusicas. Estudios epidemiolgicos demuestran que la prevalencia de EA es significativamente menor en mujeres con terapia hormonal sustitutiva, y que aqullas que ingieren sexoesteroides tienen un riesgo menor de desarrollar la enfermedad o la presentan en edad ms tarda y con menor severidad. A pesar del efecto neuroprotector de los estrgenos, su uso en la EA se ha visto limitado por los efectos adversos (ejemplos, carcinoma uterino, feminizacin en hombres, entre otras). TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CONDUCTUALES Por su complejidad, nos hemos apoyado en la Gua Prctica para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer y otras demencias de la vida tarda de la Asociacin Americana de Psiquiatra.Las intervenciones para las manifestaciones conductuales deben ser guiadas por el grado de distrs y del riesgo de pacientes y cuidadores; si hay poco distrs o peligro, reaseguracin y distraccin a menudo es lo nico que se requiere. Si el paciente u otros estn en peligro se necesita tratamiento farmacolgico. La primera prioridad en estos casos es una correcta evaluacin mdica, ya que la agitacin, la ansiedad, el insomnio, la agresividad y la confusin, entre otros, puede deberse a un problema mdico oculto, disconfort fsico, hambre, constipacin, medicacin inadecuada, cambios en el entorno familiar, etc. Otro principio til es comenzar y mantener la dosis mnima necesaria, para el alivio o desaparicin de los sntomas, recordar la coexistencia de otras patologas crnicas y medicaciones en el anciano y los efectos colaterales e interacciones de los medicamentos empleados. Los antipsicticos ms utilizados incluyen la tioridazina, el haloperidol, la clorpromacina y los agentes ms recientes como la clozapina y la risperidona. Se necesitan ms estudios y experiencia clnica para su uso en la poblacin geritrica y demencial, con medicamentos como la clozapina, el sertindole y la quetiapina. Las benzodiacepinas pueden tener ms alta probabilidad de efectos colaterales y ms baja probabilidad de beneficios que los antipsicticos, sin embargo, pueden ser de ayuda tratando la agitacin en aquellos pacientes en que la ansiedad es prominente.

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