Dokowanie z uwzgldnieniem indukowanego dopasowania

w badaniu selektywnoci receptorw estrogenowych

Pawe Ksiek, Krzysztof Bryl Materiay i Metody
Struktury ER oraz ER pobrano z bazy Protein Data Bank (PDB). Do receptorw zadokowano grup wybranych zwizkw speniajcych zaoenia farmakofora zaproponowanego przez grup Katzenellenbogen [3] (Obraz 2).

Uniwersytet Warmisko-Mazurski w Olsztynie, Katedra Fizyki i Biofizyki

Wprowadzenie
Ligandy zdolne do selektywnej aktywacji receptorw -estrogenowych (ER), dostarczaj obiecujcych rezultatw w leczeniu niektrych nowotworw, endometrioz, chorb zapalnych, a take mog poprawia prac ukadu krenia oraz ukadu nerwowego [1]. ER pozostaj jednak nieatwym celem dla selektywnych ligandw, poniewa ich kiesze wica jest bardzo podobna do kieszeni ER [2]. Dodatkowo miejsca wice ER i ER cechuj si du elastycznoci i w zalenoci od charakteru zwizanego liganda ksztat ich ulega znaczcym zmianom. Pomimo tych trudnoci w ostatnim czasie poczyniono znaczce postpy w opracowaniu nowych selektywnych ligandw ER. Grupa Katzenellenbogen z Uniwersytetu Illinois zaprojektowaa kilkanacie agonistw [3], ktre mog stanowi uyteczne narzdzie do badania efektw biologicznych selektywnej stymulacji ER. Mog take sta si podstaw do stworzenia nowych lekw.

Wyniki
Dokowanie badanych ligandw dostarczyo struktur IFD dla obu podtypw ER. Wybrano struktury o najniszym wyniku funkcji oceniajcej. Uzyskane kompleksy porwnywano, w celu okrelenia strukturalnych rnic w oddziaywaniu selektywnych agonistw na oba podtypy ER. Zaobserwowano elastyczno kieszeni receptora.

Obraz 2. Model farmakofora ER.

Tradycyjne metody dokowania oparte o sztywn moleku receptora, dostarczaj dostatecznie dobrych wynikw w przypadkach, gdzie ksztat molekuy receptora nie ulega istotnym zmianom na skutek zwizania liganda. Skuteczno tej metody dla receptorw estrogenowych jest ograniczona ze wzgldu na du elastyczno receptora [4]. W badaniach zastosowano procedur dokowania z uwzgldnieniem indukowanego dopasowania (ang. Induced Fit Docking, IFD) zaimplementowan w pakiecie Schrdinger (Obraz 3). Metoda dostarcza wynikw uwzgldniajcych elastyczno liganda i molekuy receptora [5].

Obraz 4. Wynik dokowania 10 agonistw do receptora -estrogenowego po superpozycji atomw biaka.

Wnioski
Procedura dokowania z uwzgldnieniem indukowanego dopasowania uwidocznia zmiany konformacyjne w obbie kieszeni wicej ER w zalenoci od zwizanego liganda. Badane ligandy mog indukowa rne konformacje kieszeni wicej receptora. Zmiany te mog by przekazywane na pozosta cz biaka, co moe mie wpyw na aktywno receptora. Elastyczno kieszeni wicej ER utrudnia projektowanie selektywnych agonistw ER. Wprowadzane modyfikacje struktury ligandw mog wywoywa nieoczekiwane zmiany konformacji receptora.

Obraz 1. Struktura domeny wicej ligand receptora estrogenowego (ER) w kompleksie z naturalnym mediatorem 17-estradiolem (PDB ID: 2J7X).

Cel bada
Celem bada jest zbadanie strukturalnego podoa selektywnoci oddziaywania wybranych agonistw receptora -estrogenowego zaproponowanych przez grup Katzenellenbogen. Zdobyta wiedza uatwi poszukiwanie nowych zwizkw charakteryzujcych si wysok specyficznoci wobec receptorw -estrogenowych, ktre w przyszoci bd mogy sta si lekami.
Obraz 3. Procedura dokowania z uwzgldnieniem indukowanego dopasowania. E to rnica pomidzy struktur o najniszj energii.

Literatura
1. Erin K. Shanle, Wei Xu, 2010, Selectively targeting estrogen receptors for cancer treatment, Advanced Drug Delivery Reviews. 2. Ashley C.W. Pike, Andrzej M. Brzozowski, Roderick E. Hubbard, 2000, A structural biologists view of the oestrogen receptor, Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology. 3. Filippo Minutolo, Marco Macchia, Benita S. Katzenellenbogen, John A. Katzenellenbogen, 2009, Estrogen Receptor Ligands: Recent Advances and Biomedical Applications, Medicinal Research Reviews. 4. Francesca Spyrakis, Pietro Cozzini, 2009, How Computational Methods Try to Disclose the Estrogen Receptor Secrecy - Modeling the Flexibility, Current Medicinal Chemistry. 5. Woody Sherman, Tyler Day, Matthew P. Jacobson, Richard A. Friesner, Ramy Farid, 2006, Novel Procedure for Modeling Ligand/Receptor Induced Fit Effects, Journal of Medicinal Chemistry.